KR20130112855A

KR20130112855A - 키나제 억제제의 결정형

Info

Publication number: KR20130112855A
Application number: KR1020137000509A
Authority: KR
Inventors: 제프 지. 제트. 장; 폴 제이. 브라케메이어; 아마드 와이. 셰이크
Original assignee: 아보트 러보러터리즈
Priority date: 2010-06-09
Filing date: 2011-06-08
Publication date: 2013-10-14
Also published as: TW201204736A; US8357804B2; CN103025741A; RU2012157471A; WO2011156461A1; EP2580219B1; US20120149726A1; MX2012014385A; ES2537708T3; SG186249A1; CA2802064A1; NZ605436A; JP5711814B2; AU2011264899B2; BR112012031469A2; US8592589B2; HK1182384A1; JP2013528220A; EP2580219A1; AU2011264899A1

Abstract

N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 및 이의 결정형은 질환, 예를 들면, 암의 치료시 유용한 약제학적 조성물용으로 적합한 약제학적 성분이다.

Description

키나제 억제제의 결정형{CRYSTALLINE FORMS OF KINASE INHIBITORS}

관련 출원의 전후 참조

본원은, 2010년 6월 9일자로 출원된 미국 가특허원 제61/353,058호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전문은 본원에 참조로 인용된다.

발명의 분야

본 발명은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 결정형, 당해 결정형의 제조 방법, 이의 약제학적 제형, 및 암의 치료방법에 관한 것이다.

유사분열은, 중복된 게놈(duplicated genome)의 완전한 카피가 미소소관 방추체 장치(microtuble spindle apparatus)에 의해 2개의 딸 세포(daughter cell)로 분리되는 과정이다. 게놈 안정성에 요구되는 주요 유사분열 조절인자인, 아우로라-키나제(aurora-kinase)는 사람 종양에서 과발현되는 것으로 밝혀져 왔다. 따라서, 아우로라-키나제를 억제하는 화합물, 억제제를 포함하는 조성물 및, 아우로라-키나제가 조절되지 않거나 과발현되는 동안 질환을 치료하는 방법에 대한 치료 분야에서의 요구가 존재하고 있다.

단백질의 가역적인 포스포릴화는 진핵세포 시그날링을 매개하는 주요한 생화학적 메카니즘들 중 하나이다. 당해 반응은 ATP의 g-포스페이트 그룹을 표적 단백질 상의 하이드록실 그룹으로 전달하는 단백질 키나제에 의해 촉매된다. 518개의 이러한 효소들은, 이의 대략 90개가 티로신 하이드록실 그룹의 포스포릴화를 선택적으로 촉매하는 사람 게놈내에 존재한다. 세포질성 티로신 키나제는 세포내적으로 존재하는 반면 수용체 티로신 키나제(RTK)는 세포외 및 세포내 도메인 둘다를 소유하며 막 스패닝(membrane spanning) 세포 표면 수용체로서 기능한다. 이로써, RTK는 환경적 시그날에 대한 세포 반응을 매개하며 증식, 이주 및 생존을 포함하는 광범위한 세포 과정을 촉진시킨다.

RTK 시그날링 경로는 일반적으로 고도로 조절되어 있지만, 이들의 과-활성화는 암 세포의 성장, 생존 및 전이를 촉진하는 것으로 밝혀졌다. 조절되지 않은(dysregulated) RTK 시그날링은 유전자 과-발현 또는 돌연변이를 통해 발생하며 각종 사람 암의 진행과 관련되어 있다.

VEGF 수용체(VEGFR) 계열은 3개의 RTK, KDR(키나제 삽입 도메인-함유 수용체; VEGFR2), FLT1(Fms-유사 티로신 키나제; VEGFR1), 및 FLT4(VEGFR3)로 이루어진다. 이들 수용체는 친화성이 다양한 VEGF 수용체에 결합하는 단독이합체 당단백질의 계열인, 혈관 내피 성장 인자(VEGF-A, -B, -C, -D, -E 및 태반 성장 인자(PlGF))의 생물학적 기능을 매개한다.

KDR은 이후 VEGF로 언급된 VEGF-A의 분열촉진성, 혈관형성 및 투과성-향상 효과의 주요 매개인자이다. 많은 상이한 세포 유형은 VEGF를 생산할 수 있으며, 여전히 이의 생물학적 활성은 KDR의 내피 세포-선택적인 발현의 방식으로 혈관화에 주로 제한된다. 놀랍지않게도, VEGF/KDR 축은, 신규 혈관이 기존 혈관으로부터 형성되는 수단인, 혈관형성의 주요 매개인자이다.

FLT1은 VEGF, VEGF-B 및 태반 성장 인자에 결합한다. FLT1은 내피 세포 외에 평활근세포, 단핵세포 및 조혈 줄기 세포의 표면에서 발현된다. FLT1 시그날링의 활성화는, 이들이 새로운 혈관 형성에 기여하는 종양으로 보충되는 골수-기원한 내피 후대세포의 이동을 초래한다.

FLT4는 종양-관련된 림프관의 형성[림프관형성(lymphangiogenesis)]을 매개하는, VEGF-C 및 VEGF-D의 시그날링을 매개한다. 림프 혈관은, 암세포가 전이 동안 고형 종양으로부터 전파되는 경로 중 하나이다. PDGF 수용체(PDGFR) 계열은 5개의 RTK, PDGFR-a 및 -b, CSF1R, KIT, 및 FLT3로 이루어진다.

CSF-1R은 레트로바이러스 종양유전자 v-fms의 세포 동족체에 의해 암호화되며 대식구 발달의 주요 조절인자이다. 대식구는 종양 간질의 흔한 성분이며 종양 성장 및 전이에 유리한 방식으로 세포외 매트릭스를 변형시키는 것으로 밝혀져 왔다.

KIT는 조혈 후대 세포, 비만세포, 생식 세포 및, 위(gut)내에서 심박조율 세포(pacemaker cell)[카잘(Cajal)의 사이질 세포]에 의해 발현된다. 이는 이의 리간드인, 줄기 세포 인자(SCF)에 의해서, 및 리간드-독립적인 키나제 활성을 생성하는 돌연변이를 통해 2개의 일반적인 대사, 즉 자가분비 자극에 의해 종양 진행에 기여한다. FLT3은 일반적으로 조혈 줄기 세포에서 발현되며, 여기서 FLT3 리간드(FL)와 이의 상호작용은 줄기 세포 생존, 증식 및 분화를 자극한다. 각종 백혈병 세포에서 과-발현되는 것 외에, FLT3는 활성화 돌연변이를 지닌 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 대략 1/3에서 혈액학적 악성 암으로 흔히 돌연변이된다.

따라서, 티로신 키나제의 활성을 조절함으로써 시그날 형질도입 및 세포 증식을 특이적으로 억제하여 비정상적이거나 부적절한 세포 증식, 분화 또는 대사를 조절하고 조정하는 효과적인 소 화합물(small compound)을 확인하는 것이 바람직하다. 특히, 부종, 복수액, 삼출물(effusion), 삼출액(exudate), 및 거대분자 유출 및 매트릭스 침착을 초래하는 혈관 과투과성의 형성 또는 혈관형성 과정에 필수적인 티로신 키나제의 기능을 특이적으로 억제하는 화합물 및 방법 뿐만 아니라 관련 장애의 확인이 유리할 수 있다.

아우로라-키나제와 같은 단백질 키나제, 및 VEGFR 및 PDGFR 계열의 단백질 키나제를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아가 확인되어 있다. 이들 화합물, 및 이들을 제조하는 방법은, 이의 전문이 참조로 본원에 인용된 미국 특허원 제12/632183호(이후 "183 출원"으로 언급함)에 기재되어 있다.

본 발명에 이르러, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아가 결정형으로 전환될 수 있으며, 이는 암 치료요법에서 활성 약제학적 성분으로 유리하게 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 이러한 목적을 위해, 이들 결정형은 약제학적 제형으로 전환된다.

결정형은, 서로에 대한 분자들의 위치가 3-차원 격자 구조에 따라 편성된 형태이다. 다형체(polymorph)들은 고체 상태의 분자들의 상이한 배열로부터 생성되는 동일한 화합물의 상이한 결정형들이다. 다형체들은 이들의 물리적 특성에 있어 서로 상이하지만 이들의 화학적 조성에서는 상이하지 않다.

다형성(polymorphism)은 적합한 약제학적 용량형의 개발에 있어 특히 관심을 집중시키고 있다. 특정의 다형체 형들은 우수한 안정성 및 저장성을 나타낼 수 있으며, 약제학적 제품의 향상된 저장 수명(shelf-life)을 수득할 수 있다. 또한, 특정의 다형체 형들은 고순도로 대량으로 보다 용이하게 제조된다. 결정적으로, 활성 약제학적 성분의 다형체들은 상이한 수용성 및 해리 속도를 가질 수 있으며, 이들은 동일한 화합물의 다형체들 사이의 생체이용율(bioavailability)에 있어서의 잠재적인 차이에 기인하는 치료학적 결과들을 가질 수 있다.

본 발명은, 다음 특징들: 약제학적 용량형으로 제형화되는 능력, 약제학적 용량형에 있어서 적절한 저장 수명 및/또는 약제학적 용량형으로 효과적으로 투여되는 능력 중 하나 이상에 있어서 유리한 특성들을 갖는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 결정형을 제공한다.

발명의 요약

하나의 양태에서, 본 발명은 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기를 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 본원에서 특성확인되고 유리 염기 제I형으로 지정된 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기의 결정 다형체를 제공한다. 추가의 양태에서, 본 발명은 일수화물 형태를 포함하는, 유리 염기 제I형의 수화된 형태를 제공한다.

추가의 양태에서, 본 발명은 본원에 특성확인되고 유리 염기 제II형으로 지정된 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 결정 다형체를 제공한다. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 또한, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아, 물, 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 혼합물[여기서, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아는 조-용매(co-solvent) 속에 완전히 용해된다]을 제공하는 단계, 및 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형이 혼합물 속에 존재하도록 하는 단계를 포함하는, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형을 제조하는 방법이 제공된다.

또한, 제I형 일수화물을 탈수시킴을 포함하는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제II형을 제조하는 방법이 제공된다.

추가의 양태에서, 본 발명은 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, 상기 질환을 갖는 대상체에게, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제I형 또는 제II형 유리 염기이다)을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하거나 (b) N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제I형 또는 제II형 유리 염기이다), 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 암의 예는 척수형성이상 증후군, 급성 골수 백혈병, 결장직장암, 비-소세포 폐암, 및 난소 암을 포함한다.

추가로 또한 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제I형 또는 제II형 유리 염기이다)을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 속에 용해시키는 단계, 및 치료학적 유효량의 수득되는 용액을, 상기 질환을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

추가로 또한 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제I형 또는 제II형 유리 염기이다)을 약제학적으로 허용되는 중합체 담체 속에 분산시키는 단계, 및 치료학적 유효량의 수득되는 고체 분산액을, 상기 질환을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

위에서 제공한 것들의 보다 특수한 국면들을 포함하는, 본 발명의 추가의 양태는 다음의 상세한 설명에서 발견되거나 이로부터 명백할 것이다.

도 1은 결정성 다형체 제I형 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기의 PXRD 스캔이다.
도 2는 결정성 다형체 제II형 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기의 PXRD 스캔이다.

상세한 설명

본 발명은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기의 결정형을 포함한다. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기는, 이의 전체 교시내용이 본원에 참조로 인용된, 위에 인용된 미국 특허원 제12/632183호의 실시예 1에 기술된 바와 같이, 설명적으로 제조된다.

용어 "유리 염기"는 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 모 화합물을 이의 모든 염과 구별하여 언급하기 위해 본원에서 편리하게 사용된다.

당해 분야의 숙련가들은 또한, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 언급하는 경우, 용어 "일수화물"이, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 분자 마다에 대해 하나의 물 분자가 존재함을 의미한다는 것을 또한 이해할 것이다.

하나의 양태에서 본 발명은 적어도, 다음 위치들: 7.20, 8.37, 11.38, 16.75, 16.95, 19.60, 22.04, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ 중 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형으로서 본원에 정의된 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 결정형을 포함한다.

본 발명의 다른 국면은 적어도, 다음 위치들: 7.20, 8.37, 11.38, 16.75, 16.95, 19.60, 22.04, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ 의 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 제I형 유리 염기 결정형을 포함한다.

본 발명의 다른 국면은 적어도, 다음 위치들: 4.36, 7.20, 8.37, 11.38, 14.40, 14.86, 15.02, 16.75, 16.95, 19.60, 21.66, 22.04, 22.31, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ의 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 제I형 유리 염기 결정형을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 일수화물 형태의 유리 염기 제I형을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도, 다음 위치들: 7.30, 8.81, 11.32, 15.08, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제II형 유리 염기이다) 화합물을 포함한다.

다른 국면에서, 본 발명은 적어도, 다음 위치들: 7.30, 8.81, 11.32, 15.08, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 제I형 유리 염기 결정형을 포함한다.

본 발명의 다른 국면은 적어도, 다음 위치들: 4.51, 7.30, 8.39, 8.81, 11.32, 14.63, 15.08, 15.82, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 제I형 유리 염기인 결정형을 포함한다.

다른 양태에서, 본 발명은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 유리 염기 제I형이다)을 제조하는 방법을 제공한다. 당해 방법은 a) (i) N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아, 물, 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 혼합물[여기서, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아는 조-용매 속에 완전히 용해된다]을 제공하는 단계; b) N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 결정 제I형이 혼합물 속에 존재하도록 하는 단계를 포함한다.

당해 방법은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제I형 유리 염기이다)을 분리하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명은 제I형을 탈수시킴을 포함하는, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 유리 염기 제II형이다)를 제조하는 방법을 제공한다.

본 발명은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다.

본 발명은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제II형 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 결정형, 예를 들어, 제I형 또는 제II형은 이를 필요로 하는 대상체에게 경구를 포함하는 어떠한 투여 경로에도 적합한 약제학적 조성물의 제조를 위한 API로서 유용할 수 있다. 다른 투여 경로는 비경구, 설하, 볼내, 비강내, 폐내, 국소, 경피, 피내, 안구내, 귀내, 직장내, 질내, 위내, 두개내, 윤활막내 및 동맥내 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 용액 형태, 예를 들면, 경구 또는 비경구 투여용 액체 제형으로 제공하는 것이 바람직한 경우, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기는 물론 이러한 제형 속에 결정형으로 존재하지 않을 것이며; 실제로, 결정들의 존재는 일반적으로 이러한 제형에서 바람직하지 않다. 그러나, 본 발명의 결정성 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기는 그럼에도 불구하고 이러한 제형을 제조하기 위한 방법에서 API으로 중요할 수 있다.

바람직한 제형이 예를 들면, 고체 분산액 제형으로서 무정형 형태인 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기를 함유하는 것인 경우에도, 결정성 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기는 이러한 제형을 제조하기 위한 방법에서 API로서 여전히 유용할 수 있다.

API로서, 제I형 또는 제II형과 같은 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 결정형은 무정형과 비교하여 장점들을 갖는다. 예를 들면, 대부분의 조절성 권한에 의해 요구되는 고도의 순도로 API를 정제하는 것이 보다 효율적이므로, API가 무정형과 대조적으로 결정성인 경우 비용이 거의 들지 않는다. API 고체의 물리적 및 화학적 안정성, 및 따라서 저장 수명은 무정형보다 결정성에 있어 전형적으로 더 우수하다. 취급 용이성은 무정형보다 개선되며, 이는 오일성이거나 점성이 되는 경향이 있다. 건조는 보다 용이하며 결정성 물질의 경우보다 더 용이하게 조절되고, 이는 무정형 물질의 경우에서보다 잘-정의된 건조 또는 용해 온도를 가지며, 유기 용매에 대해 보다 큰 친화성을 가지며 잘-정의된 건조 온도를 갖지 않는다. 결정성 API를 사용하는 다운스트림 프로세싱(downstream processing)은 향상된 공정 조절을 허용한다. 이러한 장점들은 비-제한적으로 설명된다.

조성물이 적절한 치료계획에 따라 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 경우 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아는 본 발명의 약제학적 조성물 속에 치료학적으로 효과적일 수 있는 양으로 존재한다. 전형적으로, 적절한 횟수, 예를 들면, 1일 2회 내지 주당 1회로 투여될 수 있는 단위 용량(1회 투여되는 양)은 문제의 화합물에 따라 약 10 내지 약 1,000 mg이다. 투여 횟수가 1일 1회(q.d.)인 경우, 단위 투여량 및 1일 투여량은 동일하다. 예시적으로, 단위 용량은 전형적으로 약 25 내지 약 1,000 mg, 보다 전형적으로 약 50 내지 약 500mg, 예를 들면, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 mg이다.

부형제는 예를 들면, 봉입 물질(encapsulating material) 및 흡수 촉진제, 항산화제, 결합제, 완충제, 담체, 피복제, 착색제, 희석제, 붕해제, 유화제, 증량제, 충전제, 풍미제, 활주제, 습윤제, 윤활제, 향수, 방부제, 추진제, 방출제(releasing agent), 안정화제, 감미제, 가용화제, 습윤제, 이의 혼합물 등과 같은 첨가제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

고체 용량형으로 경구 투여될 결정성 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형을 포함하거나 이를 사용하여 제조된 제형의 제조용 부형제는 예를 들면, 아가(agar), 알긴산, 수산화알루미늄, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 1,3-부틸렌 글리콜, 카보머, 피마자유, 셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 코코아 버터, 코포비돈, 옥수수 전분, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 크로스-포비돈(cross-povidone), 디글리세라이드, 에탄올, 에틸 셀룰로즈, 에틸 라우레이트, 에틸 올레이트, 지방산 에스테르, 젤라틴, 배아 오일(germ oil), 글루코즈, 글리세롤, 땅콩 오일, 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 이소프로판올, 등장성 염수, 락토즈, 수산화마그네슘, 스테아르산마그네슘, 맥아, 만니톨, 모노글리세라이드, 올리브 오일, 포비돈, 낙화생 오일, 인산칼륨 염, 감자 전분, 포비돈, 프로필렌 글리콜, 링거액, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 이산화규소, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 인산나트륨 염, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 소르비톨, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 대두 오일, 스테아르산, 스테아릴 푸마레이트, 수크로즈, 표면활성제, 활석, 트라가칸트, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 트리글리세라이드, 비타민 E 및 이의 유도체, 물, 이의 혼합물 등을 포함한다.

액체 용량형으로 안내 또는 경구 투여될 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 제I형 또는 제II형을 포함하거나 이를 사용하여 제조된 조성물의 제조용 부형제는 예를 들면, 1,3-부틸렌 글리콜, 파마자 오일, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 에탄올, 소르비탄의 지방산 에스테르, 배아 오일, 땅콩 오일, 글리세롤, 이소프로판올, 올리브 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 참깨 오일, 물, 이의 혼합물 등을 포함한다.

삼투적으로 투여될 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형을 포함하거나 이를 사용하여 제조된 조성물의 제조용 부형제는 예를 들면, 클로로플루오로하이드로카본, 에탄올, 물, 이의 혼합물 등을 포함한다.

비경구적으로 투여될 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형을 포함하거나 이를 사용하여 제조된 조성물의 제조용 부형제는 예를 들면, 1,3-부탄디올, 피마자 오일, 옥수수 오일, 면화씨 오일, 덱스트로즈, 배아 오일, 땅콩 오일, 리포좀, 올레산, 올리브 오일, 낙화생 오일, 링거액, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 대두 오일, U.S.P. 또는 등장성 염화나트륨 용액, 물, 이의 혼합물 등을 포함한다.

직장내 또는 질내 투여될 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형을 포함하거나 이를 사용하여 제조된 조성물의 제조용 부형제는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 이의 혼합물 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

조성물은 일반적으로 치료학적 유효 1일 용량의 약물을 제공하는 양으로 투여된다. 본원에서 용어 "1일 용량"은 투여 횟수와 상관없이 1일당 투여된 약물의 양을 의미한다. 예를 들면, 대상체가 1일 2회 150mg의 단위 용량을 제공받는 경우, 1일 용량은 300mg이다. 용어 "1일 용량"의 사용은, 명시된 용량의 양이 1일 1회 필수적으로 투여됨을 내포하지 않는 것으로 이해될 것이다. 그러나, 특수 양태에서 용량 횟수는 1일 1회(q.d.)이고 1일 용량 및 단위 용량은 당해 양태에서 동일한 것이다.

치료학적 유효 용량을 구성하는 것은, 화합물이 단독치료요법으로 또는 하나 이상의 다른 약물, 예를 들면, 암의 치료용 다른 화학치료제와 함께 투여되는 것에 상관없이, 특수 화합물, 대상체(대상체의 종 및 체중 포함), 치료될 질환(예를 들면, 특수 유형의 암), 질환의 단계 및/또는 중증도, 화합물의 개개 대상체의 내성 및, 기타 인자들에 의존한다. 따라서, 1일 용량은 광범위한 범위내에서 예를 들면, 약 10 내지 약 1,000mg에서 변할 수 있다. 보다 많거나 보다 적은 1일 용량이 특수 상황에서 적절할 수 있다. 본원에서 "치료학적 유효" 용량의 본원의 인용은, 단일의 이러한 용량만이 투여되는 경우 약물이 치료학적으로 효과적임이 필수적으로 요구되지 않으며; 전형적으로 치료학적 효능은 투여의 적절한 횟수 및 투여 기간을 포함하는 치료계획에 따라 반복적으로 투여되는 조성물에 의존함이 이해될 것이다. 선택된 1일 용량이 암을 치료하는 측면에서 이점을 제공하기에 충분하지만, 허용되지 않거나 견딜수 없는 정도로 부작용을 유발하기에 충분하지 않아야 함이 매우 바람직하다. 적합한 치료학적 유효 용량은 위에서 언급한 것들과 같은 인자들을 고려하여, 본원의 교시내용 및 본원에 인용된 당해 분야 기술을 기준으로 과도한 시험없이 통상의 기술을 가진 의사가 선택할 수 있다. 의사는 예를 들면, 암 환자에 대해 비교적 적은 1일 용량을 사용하는 치료요법의 과정으로 출발하여 수일 또는 수주의 기간에 걸쳐 투여량을 상향으로 적정하여 부정적인 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다.

예시적으로, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아의 적합한 용량은 일반적으로 약 10 내지 약 1,000 mg/일, 보다 전형적으로 약 50 내지 약 500 mg/일 또는 약 200 내지 약 400 mg/일, 예를 들면, 약 50, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 약 450 또는 약 500 mg/일이며, 3 내지 10일, 또는 약 4 내지 8일, 또는 약 7일의 평균 투여량 간격으로 투여된다.

본 발명의 결정성 N-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형(또는 API로서 사용하여 제조됨)을 포함하는 조성물은 단독치료요법 또는 예를 들면, 다른 화학치료제 또는 이온화 방사선을 사용한 조합 치료요법에서 사용하기에 적합하다.

결정성 N-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형(또는 API로서 사용하여 제조됨)을 포함하는 조성물은 알킬화제, 혈관형성 억제제, 항체, 항대사제, 항유사분열제, 항증식제, 항바이러스제, 아우로라 키나제 억제제, 다른 세포자멸사 프로모터(예를 들면, Bcl-xL, Bcl-w 및 Bfl-1 억제제), 사망 수용체 경로의 활성화제, Bcr-Abl 키나제 억제제, BiTE[이-특이적인 T-세포 인게이저(engager)] 항체, 항체-약물 접합체, 생물학적 반응 개질제, 사이클린-의존성 키나제(CDK) 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 이중 가변 도메인 결합 단백질(DVD), 사람 상피 성장 인자 수용체 2(ErbB2 또는 HER/2neu) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, 열 쇼크 단백질(HSP)-90 억제제, 히스톤 데아세틸라제(HDAC) 억제제, 호르몬 치료요법, 면역제, 세포자멸사 단백질의 억제제(IAP), 인터컬레이팅 항생제(intercalating antibiotic), 키나제 억제제, 키네신 억제제, JAK2 억제제, 라파마이신의 포유동물 표적(mTOR) 억제제, 마이크로RNA, 유사분열물질-활성화된 세포외 시그날-조절된 키나제(MEK) 억제제, 다가 결합 단백질, 비-스테로이드성 소염 약물(NSAID), 폴리-ADP(아데노신 디포스페이트)-리보스 폴리머라제(PARP) 억제제, 백금 화학치료제, 폴로-유사 키나제(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나제(PI3K) 억제제, 프로테아좀 억제제, 푸린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나네 억제제, 레티노이드, 델토이드, 식물 알칼로이드, 작은 억제성 리보핵산(siRNA), 토포이소머라제 억제제, 유비퀴틴 리가제 억제제 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는 하나 이상의 치료제와의 조합 치료요법으로 투여될 수 있다.

BiTE 항체는 2개의 세포에 동시 결합함으로써 암 세포를 공격하기 위해 T-세포를 지시하는 이-특이적인 항체이다. 이후에, T-세포는 표적 암 세포를 공격한다. BiTE 항체의 예는 아데카투무마브[마이크로메트(Micromet) MT201], 블리나투모마브(마크로메트 MT103) 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 이론으로 한정되지는 않지만, T-세포가 표적 암 세포의 세포자멸사를 유발하는 메카니즘들 중 하나는 그란자임 B 및 페르포린을 포함하는, 세포분해성 과립 성분의 세포외배출에 의한다. 이와 관련하여, Bcl-2는 페르포린 및 그란자임 B 둘다에 의해 세포자멸사의 유도를 약화시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 데이타는, Bcl-2의 억제가 암 세포에 대해 표적화하는 경우 T-세포에 의해 유발된 세포독성 효과를 향상시킬 수 있음을 제안한다[참조: Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790].

SiRNA는 내인성 RNA 염기 또는 화학적으로 변형된 뉴클레오타이드를 갖는 분자이다. 변형은 세포 활성을 폐지하지 않지만, 오히려 증가된 안정성 및/또는 증가된 세포 효능을 부여한다. 화학적 변형의 예는 포스포로티오에이트 그룹, 2'-데옥시뉴클레오타이드, 2'-OCH₃-함유 리보뉴클레오타이드, 2'-F-리보뉴클레오타이드, 2'-메톡시에틸 리보뉴클레오타이드, 이의 조합물 등을 포함한다. siRNA는, 길이가 다양하며(예를 들면, 10 내지 200 bp) 구조가 다양하고[예를 들면, 헤어핀(hairpin), 일본쇄/이본쇄, 돌출(bulge), 닉(nick)/갭(gap), 미스매치(mismatch)] 세포내에서 프로세싱되어 활성 유전자 사일런싱을 제공할 수 있다. 이본쇄 siRNA(dsRNA)는 각각의 쇄 상에 동일한 수의 뉴클레오타이드[평활 말단(blunt end)] 또는 비대칭 말단[오우버행(overhang)]을 가질 수 있다. 1 내지 2개의 뉴클레오타이드의 오우버행은 센스 및/또는 안티센스 쇄 상에 존재할 수 있을 뿐만 아니라, 제공된 쇄의 5'- 및/또는 3'-말단에도 존재할 수 있다. 예를 들면, siRNA 표적화 Mcl-1는 각종 종양 세포주내에서 ABT-263 또는 ABT-737의 활성을 향상시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Tse et al. (2008) Cancer Res . 68:3421-3428 및 이에 인용된 참조문헌들].

다가 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 결합 단백질이다. 다가 결합 단백질은 3개 이상의 항원 결합 부위를 가지도록 가공되며 일반적으로는 천연적으로 존재하는 항체가 아니다. 용어 "다특이적인 결합 단백질"은 2개 이상의 관련되거나 관련되지 않은 표적에 결합할 수 있는 결합 단백질을 의미한다. 이중 가변 도메인(DVD) 결합 단백질은 2개 이상의 항원 결합 부위를 포함하는 4가 또는 다가 결합 단백질이다. 이러한 DVD는 일특이적(즉, 하나의 항원에 결합할 수 있는)이거나 다특이적(즉, 2개 이상의 항원에 결합할 수 있는)일 수 있다. 2개의 중쇄 DVD 폴리펩타이드 및 2개의 경쇄 DVD 폴리펩타이드를 포함하는 DVD 결합 단백질은 DVD Ig로 언급된다. DVD Ig의 각각의 1/2은 중쇄 DVD 폴리펩타이드, 경쇄 DVD 폴리펩타이드, 및 2개의 항원 결합 부위를 포함한다. 각각의 결합 부위는 항원 결합 부위당 항원 결합에 관여된 총 6개의 CDR을 갖는 중쇄 가변 도메인 및 경쇄 가변 도메인을 포함한다.

알킬화제는 알트레타민, AMD-473, AP-5280, 아파지쿠온, 벤다무스틴, 브로스탈리신, 부설판, 카르보퀴온, 카르무스틴(BCNU), 클로람부실, Cloretazine™ (라로무스틴, VNP 40101M), 사이클로포스파미드, 다카르바진, 에스트라무스틴, 포테무스틴, 글루포스파미드, 이포스파미드, KW-2170, 로무스틴(CCNU), 마포스파미드, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 질소 무스타드 N-옥사이드, 라니무스틴, 테모졸로마이드, 티오테파, 트레오설판, 트로포스파미드 등을 포함한다.

혈관형성 억제제는 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 내피-특이적인 수용체 티로신 키나제(Tie-2) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 (MMP-9) 억제제, 혈소판-기원한 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘 유사체, 혈관 내피 성장 인자 수용체 티로신 키나제(VEGFR) 억제제 등을 포함한다.

항대사제는 Alimta™(페메트렉스드 이나트륨, LY231514, MTA), 5-아자시티딘, Xeloda™(카페시타빈), 카르모푸르, Leustat™(클라드리빈), 클로파라빈, 사이타라빈, 사이타라빈 옥포스페이트, 사이토신 아라비노시드, 데시타빈, 데페록사민, 독시플루리딘, 에플로르니틴, EICAR (5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카복사미드), 에노시타빈, 에테닐사이티딘, 플루다라빈, 5-플루오로우라실(5-FU) 단독 또는 류코보린과 함께, Gemzar™(겜시타빈), 하이드록시우레아, Alkeran™(멜팔란), 머캅토푸린, 6-머캅토푸린 리보사이드, 메토트렉세이트, 마이코페놀산, 넬라라빈, 놀라트렉세드, 옥포스페이트, 펠리트렉솔, 펜토스타틴, 랄티트렉세드, 리바비린, S-1, 트리아핀, 트리메트렉세이트, TS-1, 티아조푸린, 테가푸르, 비다라빈, UFT 등을 포함한다.

항바이러스제는 리토나비르, 하이드록시클로로퀸 등을 포함한다.

아우로라 키나제 억제제는 ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, 아우로라 A-특이적인 키나제 억제제, 아우로라 B-특이적인 키나제 억제제, 판-아우로라 키나제 억제제 등을 포함한다.

ABT-263 또는 본원의 화학식 1의 화합물 외의 Bcl-2 계열 단백질 억제제는 AT-101((-)고시폴), Genasense™ Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오타이드(G3139 또는 오블리머센), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-클로로(1,1'-비페닐)-2-일)메틸)피페라진-1-일)벤조일)-4-(((1R)-3-(디메틸아미노)-1-((페닐설파닐)메틸)프로필)아미노)-3-니트로벤젠설폰아미드)(ABT-737), GX-070(오바토클락스) 등을 포함한다.

Bcr-Abl 키나제 억제제는 다사티니브(BMS-354825), Gleevec™(이마티니브) 등을 포함한다.

CDK 억제제는 AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, 플라보피리돌, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클리브(CYC-202 또는 R-로스코비틴), ZK-304709 등을 포함한다.

COX-2 억제제는 ABT-963, Arcoxia™(에토리콕시브), Bextra™(발데콕시브), BMS-347070, Celebrex™(셀레콕시브), COX-189(루미라콕시브), CT-3, Deramaxx™(데라콕시브), JTE-522, 4-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)-1-(4-설파모일페닐)-1H-피롤, MK-663(에토리콕시브), NS-398, 파레콕시브, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Vioxx™(로페콕시브) 등을 포함한다.

EGFR 억제제는 ABX-EGF, 항-EGFR 임뮤노리포좀, EGF-백신, EMD-7200, Erbitux™(세툭시마브), HR3, IgA 항체, Iressa™(게피티니브), Tarceva™(에를로티니브 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, Tykerb™(라파티니브) 등을 포함한다.

ErbB2 수용체 억제제는 CP-724714, CI-1033(카네르티니브), Herceptin™(트라스투주마브), Tykerb™(라파티니브), Omnitarg™(2C4, 페투주마브), TAK-165, GW-572016(이오나파미브), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024(HER2 백신), 항-HER/2neu 이특이적인 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 삼기능성 이특이적인 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 포함한다.

히스톤 데아세틸라제 억제제는 뎁시펩타이드, LAQ-824, MS-275, 트라폭신, 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA), TSA, 발프로산 등을 포함한다. HSP-90 억제제는 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, 겔다나마이신, IPI-504, KOS-953, Mycograb™(HSP-90에 대한 사람 재조합체 항체), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, 라디시콜, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 등을 포함한다.

세포자멸사 단백질의 억제제는 HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 등을 포함한다.

항체-약물 접합체는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 등을 포함한다.

사망 수용체 경로의 활성화제는 TRAIL 및, TRAIL 또는 사망 수용체(예를 들면, DR4 및 DR5)를 표적화하는 항체 또는 다른 제제, 예를 들면, 아포마브, 코나투무마브, ETR2-ST01, GDC0145(렉사투무마브), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, 트라스투주마브 등을 포함한다.

키네신 억제제는 Eg5 억제제, 예를 들면, AZD-4877 및 ARRY-520, CENPE 억제제, 예를 들면, GSK-923295A 등을 포함한다.

JAK2 억제제는 CEP-701(레사우르티니브), XL019, INCB-018424 등을 포함한다.

MEK 억제제는 ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 포함한다.

mTOR 억제제는 AP-23573, CCI-779, 에베롤리무스, RAD-001, 라파마이신, 템시롤리무스, ATP-경쟁적 TORC1/TORC2 억제제, 예를 들면, PI-103, PP242, PP30 및 토린 1 등을 포함한다.

비-스테로이드성 소염 약물은 Amigesic™(살살레이트), Dolobid™(디플루니살), Motrin™(이부프로펜), Orudis™(케토프로펜), Relafen™(나부메톤), Feldene™(피록시캄), 이부프로펜 크림, Aleve™ 및 Naprosyn™(나프록센), Voltaren™(디클로페낙), Indocin™(인도메타신), Clinoril™(술린닥), Tolectin™(톨메틴), Lodine™(에토돌락), Toradol™(케토롤락), Daypro™(옥사프로진) 등을 포함한다. PDGFR 억제제는 CP-673451, CP-868596 등을 포함한다.

백금 화학치료제는 시스플라틴, Eloxatin™(옥살리플라틴), 엡타플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, Paraplatin™(카보플라틴), 피코플라틴, 사트라플라틴 등을 포함한다.

폴로-유사 키나제 억제제는 BI-2536 등을 포함한다.

포스포이노시티드-3 키나제 억제제는 워르만닌(wortmannin), LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 등을 포함한다.

트롬보스폰딘 유사체는 ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 등을 포함한다. VEGFR 억제제는 Avastin™(베바시주마브), ABT-869, AEE-788, Angiozyme™[혈관형성을 억제하는 리보자임(제조원: 콜로라도주 보울더 소재의 Ribozyme Pharmaceuticals 및 캘리포니아주 에머리빌 소재의 Chiron], 악시티니브(AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Macugen™(페갑타니브), Nexavar™(소라페니브, BAY43-9006), 파조파니브(GW-786034), 바탈라니브(PTK-787 또는 ZK-222584), Sutent™(수니티니브 또는 SU-11248), VEGF 트랩, Zactima™(반데타니브 또는 ZD-6474) 등을 포함한다.

항생제는 아클라루비신, 악티노마이신 D, 암루비신, 안나마이신, Adriamycin™(독소루비신), Blenoxane™(블레오마이신), 다우노루비신, Caelyx™ 및 Myocet™(리포좀 독소루비신), 엘사미트루신, 에피루비신, 글라루비신, 이다루비신, 미토마이신 C, 네모루비신, 네오카르지노스타틴, 페플로마이신, 피라루비신, 레벡카마이신, 스티말라머, 스트렙토조신, Valstar™(발루비신), 지노스타틴 등과 같은 인터컬레이팅 항생제를 포함한다.

토포이소머라제 억제제는 아클라루비신, 9-아미노캄프토테신, 아모나피드, 암사크린, 베카테카린, 벨로테칸, BN-80915, Camptosar™(이리노테칸 하이드로클로라이드), 캄프토테신, Cardioxane™(덱스라족산), 디플로모테칸, 에도테카린, Ellence™ 및 Pharmorubicin™(에피루비신), 에토포시드, 엑사테칸, 10-하이드록시캄프토테신, 기마테칸, 루르토테칸, 미톡산트론, 오라테신, 피라르부신, 픽산트론, 루비테칸, 소부족산, SN-38, 타플루포시드, 토포테칸 등을 포함한다.

항체는 Avastin™(베바키주마브), CD40-특이적인 항체, chTNT-l/B, 데노수마브, Erbitux™(세툭시마브), Humax-CD4™(자놀리무마브), IGFlR-특이적인 항체, 린투주마브, Panorex™(에드레콜로마브), Rencarex™(WX G250), Rituxan™(리툭시마브), 티킬리무마브, 트라스투주마브, CD20 항체 제I형 및 제II형 등을 포함한다. 호르몬 치료요법은 Arimidex™(아나스트로졸), Aromasin™(엑세메스탄), 아르족시펜, Casodex™(비칼루타미드), Cetrotide™(세트로렐릭스), 데가렐릭스, 데슬로렐린, Desopan™(트릴로스탄), 덱사메타손, Drogenil™(플루타미드), Evista™(랄록시펜), Afema™(파드로졸), Fareston™(토레미펜), Faslodex™(풀베스트란트), Femara™(레트로졸), 포르메스탄, 글루코코르티코이드, Hectorol™(독세르칼시페롤), Renagel™(세벨라메르 카보네이트), 라소폭시펜, 류프롤라이드 아세테이트, Megace™(메게스트롤), Mifeprex™(미페프리스톤), Nilandron™(닐루타미드), Nolvadex™(타목시펜 시트레이트)를 포함하는 타목시펜, Plenaxis™(아바렐릭스), 프레드니손, Propecia™(피나스테라이드), 릴로스탄, Suprefact™(부세렐린), Trelstar™(트립토렐린)을 포함하는 황체화 호르몬 방출 호르몬(LHRH), Vantas™(히스트렐린 이식체)를 포함하는 히스트렐린, Modrastane™(트릴로스탄), Zoladex™(고세렐린) 등을 포함한다. 델토이드 및 레티노이드는 세오칼시톨(EB1089 또는 CB1093), 렉사칼시톨(KH1060), 펜레티니드, Panretin™(알리트레티노인), Atragen™(리포소옴 트레티노인)을 포함하는 트레티노인, Targretin™(벡사로텐), LGD-1550 등을 포함한다.

PARP 억제제는 ABT-888, 올라파리브, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한다.

식물 알칼로이드는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈 등을 포함한다. 프로테아좀 억제제는 Velcade™(보르테조미브), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 포함한다.

면역제의 예는 인터페론 및 다른 면역-증진제를 포함한다. 인터페론은 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, Actimmune™(인터페론 감마-1b), 인터페론 감마-nl, 이의 조합물 등을 포함한다. 다른 제제는 알파페론(IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), Beromun™(타소네르민), Bexxar™(토시투모마브), Campath™(알렘투주마브), CTLA4(세포독성 림프구 항원 4), 다카르바진, 데닐류킨, 에프라투주마브, Granocyte™(레노그라스팀), 렌티난, 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드, MDX-010 (항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모마브, 몰그라모스팀, Mylotarg™(겐투주마브 오조가미신), Neupogen™(필그라스팀), OncoVAC-CL, Ovarex™(오레고보마브), 펨투모마브(Y-muHMFG1), Provenge™(시풀류셀-T), 사르가라모스팀, 시조피란, 테셀류킨, Theracys™(BCG 또는 바실러스 칼메테-구에린), 우베니멕스, Virulizin™(면역치료제, 제조원: Lorus Pharmaceuticals), Z-100(마루야마 또는 SSM의 특이적인 물질), WF-10(테트라클로로데카옥시드 또는 TCDO), Proleukin™(알데슬류킨), Zadaxin™(티말파신), Zenapax™(다클리주마브), Zevalin™(90Y-이브리투모마브 티욱세탄) 등을 포함한다.

생물학적 반응 개질제는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응 또는 살아있는 유기체의 방어 메카니즘을 변형시켜 이들이 항-종양 활성을 가지도록 지시하는 제제이며 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐, PF-3512676(CpG-8954), 우베니멕스 등을 포함한다.

피리미딘 유사체는 사이타라빈(사이토신 아라비노시드, ara C 또는 아라비노시드 C), 독시플루리딘, Fludara™(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록수리딘, Gemzar™(겜시타빈), Tomudex™(랄티트렉세드), 트리아세틸우리딘, Troxatyl™(트록사시타빈) 등을 포함한다.

푸린 유사체는 Lanvis™(티오구아닌), Purinethol™(머캅토푸린) 등을 포함한다.

항유사분열제는 바타불린, 에포틸론 D(KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(BMS-247550), 파클리탁셀, Taxotere™(도세탁셀), 라로탁셀(PNU-100940, RPR-109881 또는 XRP-9881), 파투필론, 빈플루닌, ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 포함한다. 유비퀴틴 리가제 억제제는 누틀린과 같은 MDM2 억제제, MLN4924와 같은 NEDD8 억제제 등을 포함한다.

결정성 N-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형(또는 API로서 제조됨)을 포함하는 조성물은 또한 방사선치료요법의 효능을 향상시키는 방사선감작화제로서 사용될 수 있다. 방사선치료요법의 예는 외부 빔 방사선치료요법(external beam radiotherapy: XBRT), 원격방사선치료, 근접치료, 밀봉된-공급원 방사선치료요법(sealed-source radiotherapy), 비밀봉된-공급원 방사선치료요법(unsealed-source radiotherapy) 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

추가로 또는 대안적으로, 결정성 N-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형(또는 API로서 제조됨)을 포함하는 조성물은, Abraxane™(ABI-007), ABT-100(파르네실 트랜스퍼라제 억제제), Advexin™(Ad5CMV-p53 백신 또는 콘투수겐 라데노벡), Altocor™ 또는 Mevacor™(로바스타틴), Ampligen™(폴리(I)-폴리(C12U), 합성 RNA), Aptosyn™(엑시술린드), Aredia™(파미드론산), 아르글라빈, L-아스파라기나제, 아트메스탄(1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), Avage™(타자로텐), AVE-8062(콤브레스타스타틴 유도체), BEC2(미투모마브), 카첵틴 또는 카첵신(종양 괴사 인자), Canvaxin™(흑색종 백신), CeaVac™(암 백신), Celeuk™(셀모류킨), Ceplene™(히스타민 디하이드로클로라이드)를 포함하는 히스타민, Cervarix™(AS04 보조제-흡착된 사람 파필로마 바이러스(HPV) 백신), CHOP(Cytoxan™(사이클로포스파미드) + Adriamycin™(독소루비신) + Oncovin™(빈크리스틴) + 프레드니손), 콤브레타스타틴 A4P, Cypat™(사이프로테론), DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 사람 상피 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매적 및 전좌 도메인), 다카르바진, 닥티노마이신, Dimericine™(T4N5 리포좀 로션), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 디스코데르몰라이드, DX-8951f(엑사테칸 메실레이트), 에닐루라실(에티닐우라실), Evizon™(스쿠알라민 락테이트)를 포함하는 스쿠알라민, 엔자스타우린, EPO-906(에포틸론 B), Gardasil™(4가 사람 파필로마 바이러스(제6형, 제11형, 제16형, 제18형) 재조합체 백신), Gastrimmune™, Genasense™(오블리메르센), GMK(강글리오사이드 접합체 백신), GVAX™(전립선 암 백신), 할로푸기논, 히스테렐린, 하이드록시카르바미드, 이반드론산, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, Junovan™ 및 Mepact™(미파무르티드), 로나파르니브, 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(헥사데실포스포콜린), Neovastat™(AE-941), Neutrexin™(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), Nipent™(펜토스타틴), Onconase™(란피르나제, 리보뉴클레아제 효소), Oncophage™(비테스펜, 흑색종 백신 치료), OncoVAX™(IL-2 백신), Orathecin™(리비테칸), Osidem™(항체-계 세포 약물), Ovarex™ MAb(뮤린(murine) 단클론 항체), 파클리탁셀 알부민-안정화된 나노입자, 파클리탁셀, Pandimex™[20(S)-프로토파낙사디올(aPPD) 및 20(S)-프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼으로부터의 아글리콘 사포닌], 파니투무마브, Panvac™-VF(시험용 암 백신), 페가스프라가제, 페그인터페론 알파(PEG 인터페론 A), 페녹소디올, 프로카르바진, 레비마스타트, Removab™(카투막소마브), Revlimid™(레날리도미드), RSR13(에파프록시랄), Somatuline™ LA(란레오티드), Soriatane™(악시트레틴), 스타우로스포린[스트렙토마이세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)], 탈라보스타트(PT100), Targretin™(벡사로텐), Taxoprexin™[도코사헥사에노산(DHA) + 파클리탁셀], Telcyta™(칸포스파미드, TLK-286), Temodar™(테모졸로미드), 테스밀리펜, 테트란드린, 탈리도미드, Theratope™(STn-KLH 백신), Thymitaq™(놀라트렉세드 디하이드로클로라이드), TNFerade™(아드레노벡터: 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), Tracleer™ 또는 Zavesca™(보센탄), TransMID-107R™(KSB-311, 디프테리아 독소), 트레티노인(레틴-A), Trisenox™(아르세닉 트리옥시드), Ukrain™(보다 큰 셀란딘 식물로부터의 알칼로이드의 유도체), Virulizin™, Vitaxin™(항-αvβ 3 항체), Xcytrin™(모텍사핀 가돌리늄), Xinlay™(아트라센탄), Xyotax™(파클리탁셀 폴리글루멕스), Yondelis™(트라벡테딘), ZD-6126(-아세틸콜치놀-O-포스페이트), Zinecard™(덱스라족산), 졸렌드론산, 조루비신 등으로부터 선택되는 하나 이상의 항종양제 또는 화학치료제로 조합 치료요법으로 투여될 수 있다.

하나의 양태에서, 결정성 N-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형(또는 API로서 사용하여 제조됨)을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량으로 투여하여 암을 치료한다.

예는 포유동물에서 청신경종, 급성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 급성 골수세포 백혈병(단핵구, 골수모구, 샘암종, 혈관육종, 별아교세포종, 골수단핵구 및 전골수세포), 급성 t-세포 백혈병, 기저 세포 암종, 담즙관 암종, 방광암, 뇌암, 유방암, 기관지원성 암종, 경부암, 연골육종, 척삭종, 융모막암종, 만성 백혈병, 만성 림프세포 백혈병, 만성 골수세포(과립세포) 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 결장암, 결장직장암, 두개인두종, 낭샘암종, 미만성 거대 B-세포 림프종, 이상증식성 변화(dysproliferative change)(이형성증 및 화생증), 배아 암종, 자궁내막암, 내피육종(endotheliosarcoma), 뇌실막종, 상피암종, 적백혈병, 식도암, 에스트로겐-수용체 양성 유방암, 본태성 혈소판증가증, 유윙 종양(Ewing's tumor), 섬유육종, 소포림프종, 배아 세포 고환암, 신경아교종, 중쇄 질환, 혈관모세포종, 간암, 간세포암, 호르몬 비민감성 전립선 암, 평활근육종, 지방육종, 폐암, 림파지오엔도텔리오육종(lymphagioendotheliosarcoma), 림프관육종, 림프모구백혈병, 림프종[호지킨(Hodgkin) 및 비-호지킨(non-Hodgkin)], 방광, 유방, 결장, 폐, 난소, 췌장, 전립선, 피부 및 자궁의 악성암 및 과증식성 장애, T-세포 또는 B-세포 기원의 림프구 악성 암, 백혈병, 림프종, 수질암종, 속질모세포종, 흑색종, 수막종, 중피종, 다발골수종, 골수성 백혈병, 골수종, 점액 육종, 신경모세포종, 비-소세포 폐암, 희소돌기아교세포, 경구암, 골육종, 난소 암, 췌장암, 유두모양샘암종, 유두모양암종, 송과체종, 진성적혈구증가증, 전립선암, 직장암, 신장 세포 암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 피부기름샘 암종, 고환종, 피부암, 소 세포 폐 암종, 고형 종양(암종 및 육종), 소 세포 폐암, 위암, 편평세포 암종, 윤활막종, 땀샘 암종, 갑상선 암종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 고환 종양, 자궁 암 및 윌름스 종양(Wilms' tumor)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.

보다 특수한 양태에서, 결정성 N-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 또는 제II형(또는 API로서 사용하여 제조됨)을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 치료학적 유효량으로 투여하여 골수형성이상증후군, 급성 골수성 백혈병, 결장직장암, 비-소세포 폐암, 및 난소 암을 치료한다,

본 발명의 또다른 추가의 양태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제I형 또는 제II형 유리 염기이다)을 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 속에 용해하고, 생성되는 용액을 치료학적 유효량으로 상기 질환을 가진 대상체에게 투여하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 또다른 추가의 양태에서, 포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 고체 결정형(여기서, 결정형은 제I형 또는 제II형 유리 염기이다)을 약제학적으로 허용되는 중합체성 담체 속에 분산시키고, 수득되는 고체 분산액을 치료학적 유효량으로 상기 질환을 가진 대상체에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법이 제공된다.

실시예

다음 실시예들은 단지 설명하는 것이며, 어떠한 방식으로도 당해 기재내용을 제한하지 않는다.

PXRD 데이타는 곡선 위치 민감성 검출기(curved position sensitive detector) 및 평행 빔 광학(parallel beam optics)이 장착된 G3000 회절계[제조원: 프랑스 아테나(Artenay) 소재의 Inel Corp.]를 사용하여 수집하였다. 회절계는 구리 양극 튜브(1.5 kW 미동 나사)를 40 kV 및 30 mA에서 사용하여 작동시켰다. 입사 빔 게르마늄 분광기는 단색 방사선을 제공하였다. 회절계를 약화된 직접 빔을 사용하여 1-도 간격으로 조정(calibration)하였다. 조정을 규소 분말 선 위치 참조 표준(NIST 640c)을 사용하여 점검하였다. 장치는 심포닉스 소프트웨어(Symphonix software)(제조원: 프랑스 아테나 소재의 Inel Corp.)을 사용하여 조절된 컴퓨터였고 데이타는 제이드 소프트웨어(Jade software)(버젼 6.5, 제조원: 캘리포니아주 리버모어 소재의 Materials Data, Inc.)를 사용하여 분석하였다. 시료를 알루미늄 시료 홀더 위에 로딩하고 유리 슬라이드로 평평하게 만들었다.

N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H- 피라졸 -4-일] 티에노 [3,2-c]피리딘-3-일} 페닐 )- N' -(3- 플루오로페닐 ) 우레아 유리 염기 제I형의 제조

N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 고체(100 mg)를 THF/물 혼합물(80/20 v/v, 500μL) 속에 현탁시킨다. 고체를 3일 후 원심분리 여과에 의해 주위 조건에서 평형 후 수집하였다.

PXRD 피크 목록: N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형

피크 위치(°2θ)
4.363
7.197
8.369
11.380
14.398
14.857
15.019
16.748
16.950
19.598
21.663
22.039
22.307
22.861

N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제II형의 제조

N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 일수화물 고체(10 mg)를 130℃에서 탈수시켰다. 무수 유리 염기인 신규 다형체가 탈수 후 관찰되었다.

PXRD 피크 목록: N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제II형

피크 위치(°2)
4.510
7.293
8.390
8.807
11.318
14.626
15.084
15.817
16.793
19.457
22.220
22.702
23.367
24.290
24.610
25.073

Claims

적어도, 7.20, 8.37, 11.38, 16.75, 16.95, 19.60, 22.04, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 화합물.
제1항에 있어서, 상기 결정형이, 상기 위치들 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 적어도 특성확인되는, 제I형 유리 염기인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 결정형이, 적어도, 다음 위치들: 4.36, 7.20, 8.37, 11.38, 14.40, 14.86, 15.02, 16.75, 16.95, 19.60, 21.66, 22.04, 22.31, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ의 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 결정형이 일수화물인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
a) (i) N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아, 물 및 테트라하이드로푸란을 포함하는 혼합물[여기서, N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아는 조-용매(co-solvent) 속에 완전히 용해된다]을 제공하는 단계;
b) N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 결정성 제I형이 상기 혼합물 속에 존재하도록 하는 단계를 포함하는,
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 따른 제I형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 제조하는 방법.
제6항에 있어서, 제I형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 분리하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서,
상기 질환을 갖는 대상체에게,
(a) 적어도, 다음 위치들: 7.20, 8.37, 11.38, 16.75, 16.95, 19.60, 22.04, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 치료학적 유효량으로 투여하거나, (b) 적어도, 다음 위치들: 7.20, 8.37, 11.38, 16.75, 16.95, 19.60, 22.04, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 결정성 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 제I형 유리 염기 또는 약제학적 조성물이 경구, 비경구, 설하, 볼내, 비강내, 폐내, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀내, 직장내, 질내, 위내, 두개내, 윤활막내 또는 동맥내 경로로 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 암이 척수형성이상 증후군, 급성 골수 백혈병, 결장직장암, 비-소세포 폐암, 및 난소 암인, 방법.
포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서,
적어도, 다음 위치들: 7.20, 8.37, 11.38, 16.75, 16.95, 19.60, 22.04, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 속에 용해시키는 단계, 및 생성되는 용액을 치료학적 유효량으로 상기 질환을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서,
적어도, 다음 위치들: 7.20, 8.37, 11.38, 16.75, 16.95, 19.60, 22.04, 및 22.86°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 약제학적으로 허용되는 중합체 담체 속에 분산시키는 단계, 및 생성되는 고체 분산액을 치료학적 유효량으로 상기 질환을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
적어도, 다음 위치들: 7.30, 8.81, 11.32, 15.08, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제II형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 화합물.
제13항에 있어서, 상기 결정형이, 적어도, 상기 위치들 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인, 화합물.
제13항에 있어서, 상기 결정형이, 적어도, 다음 위치들: 4.51, 7.30, 8.39, 8.81, 11.32, 14.63, 15.08, 15.82, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 각각에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제I형 유리 염기인, 화합물.
제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따른 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
a) N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 일수화물을 제공하는 단계; 및
b) N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 유리 염기 제I형 일수화물을 탈수 시키는 단계를 포함하는,
제13항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 따르는 제II형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 제조하는 방법.
포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서,
상기 질환을 갖는 대상체에게
(a) 적어도, 다음 위치들: 7.30, 8.81, 11.32, 15.08, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제II형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 치료학적 유효량으로 투여하거나, (b) 적어도, 다음 위치들: 7.30, 8.81, 11.32, 15.08, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제II형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여함을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
제18항에 있어서, 상기 결정성 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아 제II형 유리 염기 또는 약제학적 조성물이 경구, 비경구, 설하, 볼내, 비강내, 폐내, 국소, 경피, 피내, 안구, 귀내, 직장내, 질내, 위내, 두개내, 윤활막내 또는 동맥내 경로로 투여되는, 방법.
제8항에 있어서, 상기 암이 척수형성이상 증후군, 급성 골수 백혈병, 결장직장암, 비-소세포 폐암, 및 난소 암인, 방법.
포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서,
적어도, 다음 위치들: 7.30, 8.81, 11.32, 15.08, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제II형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 약제학적으로 허용되는 용매 또는 용매들의 혼합물 속에 용해시키는 단계, 및 생성되는 용액을 치료학적 유효량으로 상기 질환을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
포유동물에서 암을 치료하는 방법으로서,
적어도, 다음 위치들: 7.30, 8.81, 11.32, 15.08, 16.79, 19.46, 22.22, 22.70, 23.37, 24.29, 24.61, 25.07°2θ, ± 0.2°2θ 중의 어느 하나 이상의 위치에서의 분말 X-선 회절 피크에 의해 특성확인되는, 제II형 유리 염기인 고체 결정형의 N-(4-{4-아미노-7-[1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]티에노[3,2-c]피리딘-3-일}페닐)-N'-(3-플루오로페닐)우레아를 약제학적으로 허용되는 중합체 담체 속에 분산시키는 단계, 및 생성되는 고체 분산액을 치료학적 유효량으로 상기 질환을 가진 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.