JP5711814B2 - キナーゼ阻害剤の結晶形態 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の結晶形態、該結晶形態を調製する方法、それの医薬製剤および癌を治療する方法に関する。

有糸***は、複製ゲノムの完全複製物が微小管紡錘体装置によって２つの娘細胞に分離されるプロセスである。ゲノム安定性のために必要な主要な***調節因子のオーロラキナーゼは、ヒトの腫瘍の中で過剰に発現することが見出されている。それ故、治療技術においては、オーロラキナーゼを阻害する化合物、その阻害物質を含む組成物およびオーロラキナーゼが未制御である、または過剰発現している間の疾患を治療する方法に対する必要性が現存している。

タンパク質の可逆的リン酸化は、真核細胞シグナル伝達を仲立ちする主要な生化学的機構の１つである。この反応は、タンパク質キナーゼによって触媒作用を受けてＡＴＰのｇ−リン酸基を標的タンパク質のヒドロキシル基に移動する。５１８種のかかる酵素がヒトゲノム中には存在し、そのうちの約９０種がチロシンヒドロキシル基のリン酸化に選択的に触媒作用を及ぼす。細胞質のチロシンキナーゼは、細胞内に存在し、一方、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞外および細胞内ドメインの両方を所有し、膜貫通の細胞表面受容体として機能する。そのため、ＲＴＫは、細胞応答を環境シグナルに媒介し、増殖、遊走および残存を含めた多様な細胞プロセスを促進する。

ＲＴＫシグナル伝達経路は、通常は高度に制御されているが、それにもかかわらず、それらの過剰活性化は、癌細胞の増殖、生存および転移を促進することが示されている。調節不全のＲＴＫシグナル伝達は、遺伝子過剰発現または変異を通して起こり、さまざまなヒト癌の進行と関連づけられている。

ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーは、３つのＲＴＫ、ＫＤＲ（キナーゼ挿入ドメイン含有受容体（ｋｉｎａｓｅ ｉｎｓｅｒｔ ｄｏｍａｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＶＥＧＦＲ２）、ＦＬＴ１（Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ（Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ；ＶＥＧＦＲ１）およびＦＬＴ４（ＶＥＧＦＲ３）から構成される。これらの受容体は、異なる親和性を有するＶＥＧＦ受容体を結合するホモ二量体糖タンパク質のファミリーである血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ−Ａ、−Ｂ、−Ｃ、−Ｄ、−Ｅおよび胎盤成長因子（ＰｌＧＦ））の生物学的機能を媒介する。

ＫＤＲは、ＶＥＧＦ−Ａの***促進、血管新生および透過性を高める効果の主要媒介物であり、以後ＶＥＧＦと称する。多くの異なる細胞種類がＶＥＧＦを生ずることができるが、それにもかかわらず、その生物学的活性は、主に、ＫＤＲの内皮細胞選択性の発現を経て脈管構造に限定される。当然のことながら、ＶＥＧＦ／ＫＤＲ軸は、血管新生の主要な媒介物であり、それによって新たな血管が前から存在する血管から形成される。

ＦＬＴ１は、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂおよび胎盤成長因子に結合する。ＦＬＴ１は、内皮細胞に加えて平滑筋細胞、単球および造血幹細胞の表面に発現される。ＦＬＴ１シグナル伝達の活性化は、腫瘍に補充される骨髄由来の内皮前駆細胞の動態化をもたらし、それらは新たな血管新生の一因となる。

ＦＴＬ４は、腫瘍と関連するリンパ管の形成（リンパ管形成）を媒介するＶＥＧＦ−ＣおよびＶＥＧＦ−Ｄのシグナル伝達を媒介する。リンパ管は、癌細胞が、転移の間に固形腫瘍から広まる経路の１つである。

ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）ファミリーは、５つのＲＴＫ、ＰＤＧＦＲ−ａおよび−ｂ、ＣＳＦ１Ｒ、ＫＩＴおよびＦＬＴ３からなる。

ＣＳＦ−１Ｒは、レトロウイルス性癌遺伝子ｖ−ｆｍｓの細胞ホモログによってコードされ、マクロファージ発生の主要な制御因子である。マクロファージは、頻繁に現れる腫瘍間質の成分であり、腫瘍増殖および転移に有利な形で細胞外基質を変化させることが示されている。

ＫＩＴは、造血前駆細胞、肥満細胞、生殖細胞によって、および腸内のペースメーカー細胞（カハールの間質細胞）によって発現される。ＫＩＴは、２つの一般的な機構、すなわち、その幹細胞因子（ＳＣＦ）であるリガンドによる機構と、リガンド非依存性のキナーゼ活性をもたらす変異を経る自己分泌刺激とによって腫瘍進行に寄与する。

ＦＬＴ３は造血幹細胞上に通常は発現し、そこでそのＦＴＬ３リガンド（ＦＬ）との相互作用が、幹細胞の生存、増殖および分化を刺激する。さまざまな白血病細胞において過剰発現されることに加えて、ＦＴＬ３は、しばしば、活性化突然変異を含む急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者のほぼ３分の１で血液系腫瘍において変異している。

したがって、チロシンキナーゼの活性を調節して異常なまたは不適切な細胞増殖、分化または代謝を制御および調節することによってシグナル伝達および細胞増殖を明確に阻止する効果的な小分子の識別が望ましい。特に、血管新生のプロセスまたは浮腫、腹水、滲出、滲出物および巨大分子血管外漏出と基質の沈着ならびに関連障害を引き起こす血管透過性亢進の形成にとって極めて重要であるチロシンキナーゼの機能を明確に阻止する方法および化合物の識別が有利である。

オーロラキナーゼならびにＶＥＧＦＲおよびＰＤＧＦＲファミリーのキナーゼ等のタンパク質キナーゼを抑制する化合物が、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を含めて確認されている。これらの化合物およびそれらを製造する方法は、その全体が、参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願第１２／６３２１８３号（以後「’１８３出願」）に開示されている。

Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、癌治療における活性医薬品成分として有利に使用され得る結晶形態に転化され得ることが今や見出された。その目的に対して、これらの結晶形態は医薬製剤に転化される。

結晶形態は、お互いに対する分子の位置が三次元の格子形態に従って組織化されている形態である。多形は、固体状態の分子の異なる配列に起因する同じ化合物の異なる結晶形態である。多形は、それらの物理的性質においては互いに異なるがそれらの化学的組成はそうでなく同じである。

多形性は、適切な医薬品の剤形の開発において特に興味深いものである。特定の多形形態は、優れた安定性および貯蔵性を示すことができ、医薬製品の高められた貯蔵有効期間をもたらす。加えて、特定の多形形態は、大量に高純度でより容易に製造される。決定的に、活性医薬品成分の多形は、異なる水溶性および溶出速度を有することができ、それにより、同じ化合物の多形の間で見込まれるバイオアベイラビリティの違いによる治療の結果を有することができる。

米国特許出願公開第２０１２／６３２１８３号明細書

本発明は、次の特性：医薬品の剤形中に配合され得ること、医薬品の剤形における十分な貯蔵有効期間、および／または医薬品の剤形で効果的に投与され得ること、の１つまたは複数において有利な特性を有するＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の結晶形態を提供する。

一実施形態において、本発明は、固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において特性化され、遊離塩基形態Ｉと名づけられるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の結晶多形を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、一水和物の形態を含めた遊離塩基形態Ｉの水和した形態を提供する。

さらなる実施形態において、本発明は、本明細書において特性化され遊離塩基形態ＩＩと名づけられるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の結晶多形を提供する。
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態ＩまたはＩＩおよび１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物がさらに提供される。

Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水およびテトラヒドロフランを含み、前記Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素が該共溶媒中に完全に溶解している混合物を準備するステップと、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態Ｉを前記混合物中に生じさせるステップとを含むＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態Ｉを調製するための方法がさらに提供される。

形態Ｉの一水和物を脱水するステップを含むＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態ＩＩを調製するための方法がさらに提供される。

さらなる実施形態において、本発明は、治療有効量の、結晶形態が形態ＩまたはＩＩの遊離塩基である固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、あるいは、（ｂ）結晶形態が形態ＩまたはＩＩの遊離塩基である固体の結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物を、疾患を有する患者に投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法を提供する。上記の癌の例としては、骨髄異形成症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌が挙げられる。

結晶形態が形態ＩまたはＩＩの遊離塩基である固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を医薬として許容される溶媒または溶媒の混合物に溶解して、治療有効量の得られた溶液を、疾患を有する患者に投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法がなおもさらに提供される。

結晶形態が形態ＩまたはＩＩの遊離塩基である固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を医薬として許容されるポリマー担体に分散させ、治療有効量の得られた固体分散体を、疾患を有する患者に投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法がなおもさらに提供される。

上で提供されたものよりさらに詳しい態様を含む本発明のさらなる実施形態は、以下の詳細な説明の中で見つけられるか、またはそこから明らかとなろう。

結晶多形形態ＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基のＰＸＲＤスキャンの図である。 結晶多形形態ＩＩのＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基のＰＸＲＤスキャンの図である。

本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の結晶形態を範囲に含む。Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基は、実例として、その全体の開示が参照により本明細書に組み込まれる上記の米国特許出願第１２／６３２１８３号の実施例１に記載されているようにして調製される。

用語「遊離塩基」は、便宜上、本明細書ではＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）をその任意の塩と区別した親化合物を指すために使用される。

当業者であれば、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を指しているときの用語「一水和物」は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素のそれぞれの分子に１つの水分子が存在すること意味することも理解する。

一実施形態において、本発明は、結晶形態が、本明細書では形態Ｉと定義される粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：７．２０、８．３７、１１．３８、１６．７５、１６．９５、１９．６０、２２．０４および２２．８６°の２θ（±０．２° ２θ）の任意の１つまたは複数にあることを少なくとも特徴とする、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の結晶形態を範囲に含む。

本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：７．２０、８．３７、１１．３８、１６．７５、１６．９５、１９．６０、２２．０４、および、２２．８６°の２θ（±０．２° ２θ）のそれぞれに少なくともあることを特徴とする、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素形態Ｉ遊離塩基を範囲に含む。

本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：４．３６、７．２０、８．３７、１１．３８、１４．４０、１４．８６、１５．０２、１６．７５、１６．９５、１９．６０、２１．６６、２２．０４、２２．３１、および、２２．８６°の２θ（±０．２° ２θ）のそれぞれに少なくともあることを特徴とする、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素形態Ｉ遊離塩基を範囲に含む。

別の実施形態において、本発明は、一水和物の形態の遊離塩基形態Ｉを範囲に含む。

別の実施形態において、本発明は、結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：７．３０、８．８１、１１．３２、１５．０８、１６．７９、１９．４６、２２．２２、２２．７０、２３．３７、２４．２９、２４．６１、２５．０７°の２θ（±０．２° ２θ）の任意の１つ以上に少なくともあることを特徴とする、形態ＩＩ遊離塩基である固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を範囲に含む。

本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：７．３０、８．８１、１１．３２、１５．０８、１６．７９、１９．４６、２２．２２、２２．７０、２３．３７、２４．２９、２４．６１、２５．０７°の２θ（±０．２° ２θ）のそれぞれに少なくともあることを特徴とする、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素形態Ｉ遊離塩基を範囲に含む。

本発明の別の態様は、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：４．５１、７．３０、８．３９、８．８１、１１．３２、１４．６３、１５．０８、１５．８２、１６．７９、１９．４６、２２．２２、２２．７０、２３．３７、２４．２９、２４．６１、２５．０７°の２θ（±０．２° ２θ）の少なくともそれぞれにあることを特徴とする、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素形態Ｉ遊離塩基を範囲に含む。

別の実施形態において、本発明は、結晶形態が遊離塩基形態Ｉである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を調製するための方法を提供する。

この方法は、ａ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水およびテトラヒドロフランを含み、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素が該共溶媒中に完全に溶解している混合物を準備するステップと、ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素結晶形態Ｉを前記混合物中に生じさせるステップとを含む。

この方法は、結晶形態が形態Ｉ遊離塩基である固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を単離するステップをさらに含み得る。

別の実施形態において、本発明は、結晶形態が、脱水化した形態Ｉを含む遊離塩基形態ＩＩである固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を調製するための方法を提供する。

本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態Ｉおよび１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに含む。

本発明は、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態ＩＩおよび１つ以上の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物をさらに含む。

Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の結晶形態、例えば、形態ＩまたはＩＩは、それらを必要とする患者に経口を含めた任意の投与の経路に適する医薬組成物を調製するための医薬品有効成分（ＡＰＩ）として有用であり得る。投与のその他の経路としては、限定せずに、非経口、舌下、頬側、鼻腔内、肺、局所、経皮、皮内、眼、耳、直腸、膣、胃内、頭蓋内、滑膜内または関節内経路が挙げられる。

例えば、経口または非経口投与のための液剤において、溶液製剤のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を提供することが所望される場合、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基は、勿論、結晶形態でかかる製剤中には存在せず、実際に、結晶の存在はかかる製剤中には一般に望ましくない。しかしながら、本発明の結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基は、それにもかかわらず、かかる製剤を調製する方法におけるＡＰＩとして重要であり得る。

所望される製剤が、非晶形のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基を含有するもの、例えば固溶体製剤である場合でさえ、結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基は、かかる製剤を調製する方法におけるＡＰＩとして依然有用であり得る。

ＡＰＩとして、結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩは、非晶形態より多くの利点を有する。例えば、ほとんどの監督機関によって要求されるＡＰＩの高純度までの精製は、より効率的であり、したがって、ＡＰＩが結晶形態の場合、非晶形態とは対照的に費用がかからない。物理的および化学的安定性も、それ故ＡＰＩ固体の保管寿命も、結晶形態については非晶形態より一般的に良好である。取り扱いの容易さは、油状または粘っこい傾向のある非晶質形態以上に改善されている。乾燥は、明確な乾燥または脱溶媒温度を有する結晶質材料の場合、有機溶媒に対するより大きい親和性および不明確な乾燥温度を有する非晶質材料よりも、より直接的であり、より容易に制御される。結晶質のＡＰＩを使用する後処理プロセスは、高度のプロセス制御を可能にする。これらの利点は説明のためでこれらに限定されない。

Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素は、本発明の医薬組成物がそれを必要としている患者に適切な投与計画に従って投与されるときに治療効果があり得る量で該組成物中に存在する。一般的には、適切な頻度、例えば、日に２回から週１回で投与され得る単位用量（１回に投与される量）は、化合物に応じて、約１０から約１，０００ｍｇである。投与の頻度が１日１回（ｑ．ｄ．）である場合、単位用量と１日量は同じである。実例として、単位用量は、一般的には約２５から約１，０００ｍｇ、より一般的には約５０から約５００ｍｇ、例えば、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇである。

賦形剤としては、例えば、封入材料および添加剤類、例えば、吸収促進剤、抗酸化剤、結合剤、緩衝剤、担体、コーティング剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味料、流動促進剤、保湿剤、潤滑剤、香料、保存料、噴霧剤、離型剤、滅菌剤、甘味料、可溶化剤、湿潤剤、これらの混合物などが挙げられるがこれらに限定はされない。

固形の剤形で、経口で投与される結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含むかまたはそれらで作られる製剤を調製するための賦形剤としては、例えば、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、ココアバター、コポビドン、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロスポビドン、ジグリセリド、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセロール、ラッカセイ油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等張食塩水、ラクトース、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マンニトール、モノグリセリド、オリーブ油、ポビドン、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩、ジャガイモデンプン、プロピレングリコール、リンゲル液、サフラワー油、ゴマ油、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸ナトリウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビトールナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ダイズ油、ステアリン酸、フマル酸ステアリル、スクロース、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド、ビタミンＥおよびこれらの誘導体、水、これらの混合物などが挙げられる。

液体の剤形で、点眼でまたは経口で投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、コーンオイル、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、ラッカセイ油、グリセロール、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ゴマ油、水、これらの混合物などが挙げられる。

浸透圧的に投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、クロロフルオロ炭化水素、エタノール、水、これらの混合物などが挙げられる。

非経口的に投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、コーンオイル、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、ラッカセイ油、リポソーム、オレイン酸、オリーブ油、ピーナッツ油、リンゲル液、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、米国薬局方または等張の生理食塩水、水、これらの混合物などが挙げられる。

直腸または膣に投与されるＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含むかまたはそれらで作られる組成物を調製するための賦形剤としては、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ワックス、これらの混合物などが挙げられるがこれらに限定はされない。

組成物は、治療効果のある１日量の薬剤を提供する量で通常は投与される。用語「１日量」とは、投与の回数に関係なく１日あたりに投与される薬剤の量を本明細書では意味する。例えば、患者が１５０ｍｇの単位用量を１日に２回受ける場合、１日量は３００ｍｇである。用語「１日量」の使用は、特定された投薬量が必ずしも１日に１回投与されるという意味は含まないと理解される。しかしながら、特定の実施形態において、投薬回数は１日１回（ｑ．ｄ）であり、この実施形態においては１日量と単位用量は同じことである。

治療有効用量を構成するものは、特定の化合物、患者（患者の種および体重を含む）、治療されるべき疾患（例えば、独特のタイプの癌）、疾患の段階および／または重症度、その化合物に対する個々の患者の忍容性、その化合物が単独療法で投与されるのかまたは１つまたは複数のその他の薬剤、例えば、癌の治療のためのその他の化学療法薬との組合せで投与されるのか、およびその他の要因に依存する。したがって、１日量は、幅広い限度の中で、例えば約１０から約１０００ｍｇまで変化し得る。特定の状況においては、より多いかより少ない１日量が適切であり得る。当然のことながら、本明細書における記述の本明細書中の「治療有効」用量は、上記単一用量のみが投与される場合、その薬剤は治療効果があることを必ずしも必要とせず、一般的には、治療効果は、投与の適切な頻度および持続期間を含む投与計画に従って繰り返し投与される組成物に依存する。選択される１日量は、癌を治療することに関しては利点を提供するのに十分でありながら、それが、受け入れられないかまたは耐えられない程度までの不都合な副作用を引き起こすのに十分であってはならないことが強く優先される。適切な治療有効用量は、通常の技量の医師によって、本明細書の開示および本明細書に引用されている技術に基づき、上記のことのような要因を考慮に入れて、必要以上の実験なしで選択され得る。医師は、不都合な副作用のリスクを減らすために、例えば、比較的低い１日量での癌患者の治療過程に取り掛かり、数日または数週間の時間をかけて上向きに用量設定をする。

実例として、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の適切な用量は、一般に約１０から約１，０００ｍｇ／日、より一般的には、約５０から約５００ｍｇ／日または約２００から約４００ｍｇ／日、例えば約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約３５０、約４００、約４５０または約５００ｍｇ／日であり、３から１０日または約４から８日、または約７日の平均投与間隔で投与される。

本発明の結晶質のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、単独療法においてまたは例えばその他の化学療法薬または電離放射線との併用療法に適している。

結晶質のＮ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗体、代謝拮抗物質、有糸***阻害薬、抗増殖剤、抗ウイルス剤、オーロラキナーゼ阻害剤、その他のアポトーシスプロモーター類（例えば、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗおよびＢｆｌ−１阻害剤）、細胞死受容体経路の活性化因子、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞結びつけ（ｂｉ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ−ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ））抗体、抗体医薬抱合体、生体応答修飾物質、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害因子、細胞周期阻害剤、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）阻害剤、双対変数ドメイン結合タンパク質（ＤＶＤ）、ヒト上皮成長因子受容体２（ＥｒｂＢ２またはＨＥＲ／２ｎｅｕ）受容体阻害剤、増殖因子阻害剤、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、ホルモン療法、免疫系治療薬、アポトーシスタンパク質の阻害剤（ＩＡＰ）、挿入抗生物質、キナーゼ阻害剤、キネシン阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）阻害剤、ミクロＲＮＡ、マイトジェン活性化細胞外シグナル制御キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、多価結合タンパク質、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＡＳＩＤ）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤、白金化学療法剤、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害剤、ホスホイノチシド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プリン類似薬、ピリミジン類似薬、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、レチノイド、三角筋、植物性アルカロイド、低分子阻害リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、トポイソメラーゼ阻害剤、ユビキチンリガーゼ阻害剤などを含むがこれらには限定されない１つまたは複数の治療薬との組合せで投与することができる。

ＢｉＴＥ抗体は、同時に２つの細胞と結合することによりＴ細胞に癌細胞を攻撃させる二重特異性抗体である。Ｔ細胞はそのとき標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例としては、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ ＭＴ１０３）などが挙げられるがこれらに限定されない。理論に制限されるものではないが、Ｔ細胞が標的癌細胞のアポトーシスを誘発する機構の１つはパーフォリンとグランザイムＢを含む細胞溶解性顆粒成分のエキソサイトーシスによる。この点で、Ｂｃｌ−２はパーフォリンとグランザイムＢの両方によるアポトーシスの誘導を低下させることが分かっている。これらのデータは、癌細胞を標的とした場合にＢｃｌ−２の阻害がＴ細胞により誘発される細胞毒性作用を強化し得ることを示唆している（Ｓｕｔｔｏｎら、（１９９７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５８：５７８３−５７９０）。

ＳｉＲＮＡは、内在ＲＮＡ塩基または化学的に修飾されたヌクレオチドを有する分子である。修飾は細胞活性を損なわず、高い安定性および／または高い細胞力価を付与する。化学修飾の例としては、ホスホロチオエート基、２’−デオキシヌクレオチド、２’−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド、２’−Ｆ−リボヌクレオチド、２’−メトキシエチルリボヌクレオチド、その組合せ等が挙げられる。ｓｉＲＮＡは種々の長さ（例えば１０から２００ｂｐ）と形態（例えばヘアピン、１本／２本鎖、バルジ、ニック／ギャップ、ミスマッチ）をとることができ、活性遺伝子サイレンシングを生じるように細胞内で処理される。２本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は各鎖のヌクレオチド数が同一（平滑末端）でもよいし、不斉末端（オーバーハング）でもよい。１から２個のヌクレオチドのオーバーハングがセンスおよび／またはアンチセンス鎖上に存在してもよいし、所定鎖の５’−末端および／または３’−末端に存在してもよい。例えば、Ｍｃｌ−１を標的とするｓｉＲＮＡはさまざまな腫瘍細胞株中でＡＢＴ−２６３またはＡＢＴ−７３７の活性を増すことが示されている（Ｔｓｅら、（２００８）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６８：３４２１−３４２８とその引用文献）。

多価結合性タンパク質は２個以上の抗原結合部位を含む結合性タンパク質である。多価結合性タンパク質は３個以上の抗原結合部位をもつように操作され、一般に天然に存在しない抗体である。用語「多重特異性結合性タンパク質」とは、２個以上の関連または非関連ターゲットと結合することが可能な結合性タンパク質を意味する。二重可変領域（ＤＶＤ）結合性タンパク質は、２個以上の抗原結合部位を含む４価以上の結合性タンパク質である。このようなＤＶＤは単一特異性（すなわち１個の抗原と結合可能）でもよいし、多重特異性（すなわち２個以上の抗原と結合可能）でもよい。２本の重鎖ＤＶＤポリペプチドと２本の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合性タンパク質をＤＶＤＩｇと言う。ＤＶＤＩｇの各半分は重鎖ＤＶＤポリペプチドと、軽鎖ＤＶＤポリペプチドと、２個の抗原結合部位を含む。各結合部位は重鎖可変領域と軽鎖可変領域を含み、抗原結合部位当たり合計６個のＣＤＲが抗原結合に関与する。

アルキル化剤としては、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコン、ベンダムスチン、ブロスタリシン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、Ｃｌｏｒｅｔａｚｉｎｅ（商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イフォスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、窒素マスタードＮ−オキシド、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン、トロフォスファミドなどが挙げられる。

血管新生阻害剤としては、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、内皮細胞特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害剤、インスリン増殖因子２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ２（ＭＭＰ−２）阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ９（ＭＭＰ−９）阻害剤、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害剤、トロンボスポンジン類似体、血管内皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害剤などが挙げられる。

抗代謝薬としては、Ａｌｉｍｔａ（商標）（ペメトレキセド二ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、Ｘｅｌｏｄａ（商標）（カペシタビン）、カルモフール、Ｌｅｕｓｔａｔ（商標）（クラドリビン）、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エテニルシチジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）単剤またはロイコボリンとの組合せ、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、Ａｌｋｅｒａｎ（商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキサート、ミコフェノール酸、ネララビン、ノラトレキセド、オクフォスファート、ペリトレキソール、ペントスタチン、ラルチトレキセド、リバビリン、Ｓ−１、トリアピン、トリメトレキサート、ＴＳ−１、チアゾフリン、テガフール、ビダラビン、ＵＦＴなどが挙げられる。

抗ウイルス薬としては、リトナビル、ヒドロキシクロロキンなどが挙げられる。

オーロラキナーゼ阻害剤としては、ＡＢＴ−３４８、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、オーロラＡ特異的キナーゼ阻害剤、オーロラＢ特異的キナーゼ阻害剤および汎オーロラキナーゼ阻害剤などが挙げられる。

本明細書におけるＡＢＴ−２６３または式Ｉの化合物以外のＢｃｌ−２ファミリーのタンパク質阻害剤としては、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｇ３１３９またはオブリメルセン）、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、ＧＸ−０７０（オバトクラックス）などが挙げられる。

Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害剤としては、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）などが挙げられる。

ＣＤＫ阻害剤としては、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−３８７０３２、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２またはＲ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などが挙げられる。

ＣＯＸ−２阻害剤としては、ＡＢＴ−９６３、Ａｒｃｏｘｉａ（商標）（エトリコキシブ）、Ｂｅｘｔｒａ（商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ−３４７０７０、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、Ｄｅｒａｍａｘｘ（商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、Ｖｉｏｘｘ（商標）（ロフェコキシブ）などが挙げられる。

ＥＧＦＲ阻害剤としては、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗ＥＧＦＲイムノリポソーム、ＥＧＦワクチン、ＥＭＤ−７２００、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、Ｉｒｅｓｓａ（商標）（ゲフィチニブ）、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）などが挙げられる。

ＥｒｂＢ２受容体阻害剤としては、ＣＰ−７２４７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラツズマブ）、Ｔｙｋｅｒｂ（商標）（ラパチニブ）、Ｏｍｎｉｔａｒｇ（商標）（２Ｃ４、ペルツズマブ）、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（ロナファーニブ）、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳ ＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢ ＡＲ−２０９、ｍＡＢ ２Ｂ−１などが挙げられる。

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤としては、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロン酸などが挙げられる。

ＨＳＰ−９０阻害剤としては、１７ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、Ｍｙｃｏｇｒａｂ（商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ｎａｂ−１７ＡＡＧ、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラディシコール、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０、ＶＥＲ４９００９などが挙げられる。

アポトーシスタンパク質の阻害剤としては、ＨＧＳ−１０２９、ＧＤＣ−０１４５、ＧＤＣ−０１５２、ＬＣＬ−１６１、ＬＢＷ−２４２などが挙げられる。

抗体薬剤コンジュゲートとしては、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＦ、抗ＣＤ２２−ＭＣ−ＭＭＡＥ、抗ＣＤ２２−ＭＣＣ−ＤＭ１、ＣＲ−０１１−ｖｃＭＭＡＥ、ＰＳＭＡ−ＡＤＣ、ＭＥＤＩ−５４７、ＳＧＮ−１９Ａ、ＳＧＮ−３５、ＳＧＮ−７５などが挙げられる。

細胞死受容体経路の活性化因子としては、ＴＲＡＩＬおよびＴＲＡＩＬまたは細胞死受容体（例えばＤＲ４およびＤＲ５）を標的とする抗体または他の物質、例えば、アポマブ、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５（レキサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２、トラスツズマブなどが挙げられる。

キネシン阻害剤としては、ＡＺＤ−４８７７およびＡＲＲＹ−５２０等のＥｇ５阻害剤、ＧＳＫ−９２３２９５Ａ等のＣＥＮＰＥ阻害剤などが挙げられる。

ＪＡＫ２阻害剤としては、ＣＥＰ−７０１（レスタウルチニブ）、ＸＬ０１９、ＩＮＣＢ−０１８４２４などが挙げられる。

ＭＥＫ阻害剤としては、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などが挙げられる。

ｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムス、ＰＩ−１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０およびトリン１を含めたＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤などが挙げられる。

非ステロイド性抗炎症薬としては、Ａｍｉｇｅｓｉｃ（商標）（サルサレート）、Ｄｏｌｏｂｉｄ（商標）（ジフルニサル）、Ｍｏｔｒｉｎ（商標）（イブプロフェン）、Ｏｒｕｄｉｓ（商標）（ケトプロフェン）、Ｒｅｌａｆｅｎ（商標）（ナブメトン）、Ｆｅｌｄｅｎｅ（商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、Ａｌｅｖｅ（商標）およびＮａｐｒｏｓｙｎ（商標）（ナプロキセン）、Ｖｏｌｔａｒｅｎ（商標）（ジクロフェナク）、Ｉｎｄｏｃｉｎ（商標）（インドメタシン）、Ｃｌｉｎｏｒｉｌ（商標）（スリンダク）、Ｔｏｌｅｃｔｉｎ（商標）（トルメチン）、Ｌｏｄｉｎｅ（商標）（エトドラク）、Ｔｏｒａｄｏｌ（商標）（ケトロラク）、Ｄａｙｐｒｏ（商標）（オキサプロジン）などが挙げられる。ＰＤＧＦＲ阻害剤としては、ＣＰ−６７３４５１、ＣＰ−８６８５９６などが挙げられる。

白金系化学療法薬としては、シスプラチン、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（商標）（カルボプラチン）、ピコプラチン、サトラプラチンなどが挙げられる。

ポロ様キナーゼ阻害剤としては、ＢＩ−２５３６などが挙げられる。

ホスホイノシチド３キナーゼ阻害剤としては、ワートマニン、ＬＹ−２９４００２、ＸＬ−１４７、ＣＡＬ−１２０、ＯＮＣ−２１、ＡＥＺＳ−１２７、ＥＴＰ−４５６５８、ＰＸ−８６６、ＧＤＣ−０９４１、ＢＧＴ２２６、ＢＥＺ２３５、ＸＬ７６５などが挙げられる。

トロンボスポンジン類似体としては、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＡＢＴ−８９８、ＴＳＰ−１などが挙げられる。ＶＥＧＦＲ阻害剤としては、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（商標）（血管新生を阻害するリボザイム（リボザイム医薬品（Ｂｏｕｌｄｅｒ，ＣＯ）およびＣｈｉｒｏｎ（エメリービル、カリフォルニア州））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７６３２、ＩＭ−８６２、Ｍａｃｕｇｅｎ（商標）（ペガプタニブ）、Ｎｅｘａｖａｒ（商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７またはＺＫ−２２２５８４）、Ｓｕｔｅｎｔ（商標）（スニチニブまたはＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、Ｚａｃｔｉｍａ（商標）（バンデタニブまたはＺＤ−６４７４）などが挙げられる。

抗生物質としては、挿入抗生物質、例えば、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）、Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、Ｃａｅｌｙｘ（商標）およびＭｙｏｃｅｔ（商標）（リポソームドキソルビシン）、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ネモルビシン、ネオカルジノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、Ｖａｌｓｔａｒ（商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどが挙げられる。

トポイソメラーゼ阻害薬としては、アクラルビシン、９−アミノカンプトテシン、アモナフィド、アムサクリン、ベカテカリン、ベロテカン、ＢＮ−８０９１５、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトテシン、Ｃａｒｄｉｏｘａｎｅ（商標）（デクスラゾキシン）、ジフロモテカン、エドテカリン、Ｅｌｌｅｎｃｅ（商標）およびＰｈａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、ギマテカン、ルルトテカン、ミトキサントロン、オラセシン、ピラルビシン、ピクサントロン、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド、トポテカンなどが挙げられる。

抗体としては、Ａｖａｓｔｉｎ（商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異的抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）（セツキシマブ）、Ｈｕｍａｘ−ＣＤ４（商標）（ザノリムマブ）、ＩＧＦ１Ｒ特異的抗体、リンツズマブ、Ｐａｎｏｒｅｘ（商標）（エドレコロマブ）、Ｒｅｎｃａｒｅｘ（商標）（ＷＸ Ｇ２５０）、Ｒｉｔｕｘａｎ（商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ、トラスツズマブ、ＣＤ２０抗体タイプＩおよびＩＩなどが挙げられる。

ホルモン療法としては、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）（アナストロゾール）、Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）（エキセメスタン）、アルゾキシフェン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｃｅｔｒｏｔｉｄｅ（商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン、Ｄｅｓｏｐａｎ（商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、Ｄｒｏｇｅｎｉｌ（商標）、（フルタミド）、Ｅｖｉｓｔａ（商標）（ラロキシフェン）、Ａｆｅｍａ（商標）（ファドロゾール）、Ｆａｒｅｓｔｏｎ（商標）（トレミフェン）、Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）（フルベストラント）、Ｆｅｍａｒａ（商標））（レトロゾール）、ホルメスタン、糖質コルチコイド、Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標）（ドキセルカルシフェロール）、Ｒｅｎａｇｅｌ（商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、Ｍｅｇａｃｅ（商標）（メゲストロール）、Ｍｉｆｅｐｒｅｘ（商標）（ミフェプリストン）、Ｎｉｌａｎｄｒｏｎ（商標）（ニルタミド）、Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）（クエン酸タモキシフェン）、Ｐｌｅｎａｘｉｓ（商標）（アバレリックス）、プレドニゾン、Ｐｒｏｐｅｃｉａ（商標）（フィナステリド）、リロスタン、Ｓｕｐｒｅｆａｃｔ（商標）（ブセレリン）、Ｔｒｅｌｓｔａｒ（商標）（トリプトレリン）を含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）、Ｖａｎｔａｓ（商標）を含むヒストレリン（ヒストレリン移植片）、Ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ（商標）（トリロスタン）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）などが挙げられる。デルトイドおよびレチノイドとしては、セオカルシトール（ＥＢ１０８９またはＣＢ１０９３）、レクサカルシトール（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）、Ａｔｒａｇｅｎ（商標）（リポソームトレチノイン）を含むトレチノイン、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などが挙げられる。

ＰＡＲＰ阻害剤としては、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などが挙げられる。

植物アルカロイドとしては、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどが挙げられる。プロテアソーム阻害剤としては、Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などが挙げられる。

免疫剤の例としては、インターフェロンおよび他の免疫増強剤が挙げられる。インターフェロンとしては、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（商標）（インターフェロンγ−１ｂ）、インターフェロンγ−ｎ１、これらの組合せなどが挙げられる。他の薬剤としては、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、Ｂｅｒｏｍｕｎ（商標）（タソネルミン）、Ｂｅｘｘａｒ（商標）（トシツモマブ）、Ｃａｍｐａｔｈ（商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞障害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン、デニロイキン、エプラツズマブ、Ｇｒａｎｏｃｙｔｅ（商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＬＴＡ−４）、黒色腫ワクチン、ミツモマブ、モルグラモスチム、Ｍｙｌｏｔａｒｇ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、Ｏｖａｒｅｘ（商標）（オレゴボマブ）、ペムツモマブ（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（商標）（シプロイセルＴ）、サルグラモスチム、シゾフィラン、テセロイキン、Ｔｈｅｒａｃｙｓ（商標）（ＢＣＧまたはカルメットゲラン菌）、ウベニメクス、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）（免疫治療薬、Ｌｏｒｕｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチンまたはＳＳＭ）、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシドまたはＴＣＤＯ）、Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ（商標）（アルデスロイキン）、Ｚａｄａｘｉｎ（商標）（サイマルファシン）、Ｚｅｎａｐａｘ（商標）（ダクリズマブ）、Ｚｅｖａｌｉｎ（商標）（９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン）などが挙げられる。

生物学的応答調節物質は、生体の防御機構または組織細胞の生存、成長または分化などの生物学的応答を調節して抗腫瘍活性を有するように誘導する薬剤であり、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどが挙げられる。

ピリミジン類似体としては、シタラビン（シトシンアラビノシド、アラＣまたはアラビノシドＣ）、ドキシフルリジン、Ｆｌｕｄａｒａ（商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（商標）（ラルチトレキセド）、トリアセチルウリジン、Ｔｒｏｘａｔｙｌ（商標）（トロキサシタビン）などが挙げられる。

プリン類似体としては、Ｌａｎｖｉｓ（商標）（チオグアニン）およびＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標）（メルカプトプリン）などが挙げられる。

有糸***阻害剤としては、バタブリン、エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ−２４７５５０）、パクリタキセル、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、ラロタキセル（ＰＮＵ−１００９４０、ＲＰＲ−１０９８８１またはＸＲＰ−９８８１）、パツピロン、ビンフルニン、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などが挙げられる。ユビキチンリガーゼ阻害剤としては、ヌトリン等のＭＤＭ２阻害剤、ＭＬＮ４９２４等のＮＥＤＤ８阻害剤などが挙げられる。

結晶質のＮ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態Ｉを含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、また、放射線治療の効果を高める放射線増感剤としても使用することができる。放射線治療の例としては、外部ビーム放射線治療（ＸＢＲＴ）、遠隔療法、近距離照射療法、密封線源放射線治療、非密封線源放射線治療などが挙げられるがこれらに限定されない。

加えて、または、別法では、結晶質のＮ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態Ｉを含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（商標）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファネルシル基転移酵素阻害薬）、Ａｄｖｅｘｉｎ（商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチンまたはコンツスゲンラデノベク）、Ａｌｔｏｃｏｒ（商標）またはＭｅｖａｃｏｒ（商標）（ロバスタチン）、Ａｍｐｌｉｇｅｎ（商標）（ポリ（Ｉ）−ポリ（Ｃ１２Ｕ）、合成ＲＮＡ）、Ａｐｔｏｓｙｎ（商標）（エクシスリンド）、Ａｒｅｄｉａ（商標）（パミドロン酸）、アルグラビン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドルスタ−１，４−ジエン）、Ａｖａｇｅ（商標）（タザロテン）、ＡＶＥ−８０６２（コンブレタスタチン誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、Ｃａｎｖａｘｉｎ（商標）（メラノーマワクチン）、ＣｅａＶａｃ（商標）（癌ワクチン）、Ｃｅｌｅｕｋ（商標）（セルモロイキン）、Ｃｅｐｌｅｎｅ（商標）（ヒスタミン二塩酸）を含めたヒスタミン、Ｃｅｒｖａｒｉｘ（商標）（ＡＳ０４アジュバント吸着ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）ワクチン）、ＣＨＯＰ（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標）（シクロホスファミド）＋Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）（ドキソルビシン）＋Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標）（ビンクリスチン）＋プレドニゾン）、コンプレタスタチンＡ４Ｐ、Ｃｙｐａｔ（商標）（シプロテロン）、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（ヒスチジン−アラニンリンカーによってヒト上皮増殖因子に融合されたジフテリア毒素の触媒および転位ドメイン）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、Ｄｉｍｅｒｉｃｉｎｅ（商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、ディスコデルモリド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカンメシル酸塩）、エニルウラシル（エチニルウラシル）、Ｅｖｉｚｏｎ（商標）（スクアラミンラクテート）を含めたスクアラミン、エンザスタウリン、ＥＰＯ−９０６（エポチロンＢ）、Ｇａｒｄａｓｉｌ（商標）（四価ヒトパピローマウイルス（タイプ６、１１、１６、１８）遺伝子組み換え型ワクチン）、Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ（商標）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（商標）（オブリメルセン）、ＧＭＫ（ガングリオシド結合型ワクチン）、ＧＶＡＸ（商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキンベスドトックス）、ＩＬ−１３−緑膿菌外毒素、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、Ｊｕｎｏｖａｎ（商標）およびＭｅｐａｃｔ（商標）（ミファムルチド）、ロナファーニブ、５，１０−メチレンテトラヒドロフォレート、ミルテホシン（ヘキサデシルホスホクロリン）、Ｎｅｏｖａｓｔａｔ（商標）（ＡＥ−９４１）、Ｎｅｕｔｒｅｘｉｎ（商標）（トリメトレキサートグルクロネート）、Ｎｉｐｅｎｔ（商標）（ペントスタチン）、Ｏｎｃｏｎａｓｅ（商標）（ランピルナーゼ、リボヌクレアーゼ酵素）、Ｏｎｃｏｐｈａｇｅ（商標）（ビテスペン、メラノーマワクチン治療）、ＯｎｃｏＶＡＸ（商標）（ＩＬ−２ワクチン）、Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ（商標）（ルビテカン）、Ｏｓｉｄｅｍ（商標）（抗体に基づく細胞薬）、Ｏｖａｒｅｘ（商標）ＭＡｂ（マウスモノクロナール抗体）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子、パクリタキセル、Ｐａｎｄｉｍｅｘ（商標）（２０（Ｓ）−プロトパナキシジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）−プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含むアグリコンサポニン）、パニツムマブ、Ｐａｎｖａｃ（商標）−ＶＦ（治験用癌ワクチン）、ペグアスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ（ＰＥＧインターフェロンＡ）、フェノキソジオール、プロカルバジン、レビマスタト、Ｒｅｍｏｖａｂ（商標）（カツマキソマブ）、Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（商標）（レナリドミド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル）、Ｓｏｍａｔｕｌｉｎｅ（商標）ＬＡ（ランレオチド）、Ｓｏｒｉａｔａｎｅ（商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトマイセススタウレスポレス）、タラブロスタット（ＰＴ１００）、Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ（商標）（ドコサヘキサン酸（ＤＨＡ）＋パクリタキセル）、Ｔｅｌｃｙｔａ（商標）（カンフォスフアミド、ＴＬＫ２８６）、Ｔｅｍｏｄａｒ（商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン、テトランドリン、サリドマイド、Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ（商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨワクチン）、Ｔｈｙｍｉｔａｑ（商標）（ノラトレキセドジヒドロクロリド）、ＴＮＦｅｒａｄｅ（商標）（アデノベクター：腫瘍壊死因子α遺伝子含有ＤＮＡキャリア）、Ｔｒａｃｌｅｅｒ（商標）またはＺａｖｅｓｃａ（商標）（ボセンタン）、ＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標）（ＫＳＢ−３１１、ジフテリア毒素）、トレチノイン（ｒｅｔｉｎ−Ａ）、Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（商標）（三酸化ヒ素）、Ｕｋｒａｉｎ（商標）（オオクサノオウ植物体からのアルカロイドの誘導体）、Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ（商標）、Ｖｉｔａｘｉｎ（商標）（抗αｖβ３抗体）、Ｘｃｙｔｒｉｎ（商標）（モテクサフィンガドリニウム）、Ｘｉｎｌａｙ（商標）（アトラセンタン）、Ｘｙｏｔａｘ（商標）（モテクサフィンガドリニウム）、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（商標）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６（Ｎ−アセチルコルヒノール−Ｏ−ホスフェート）、Ｚｉｎｅｃａｒｄ（商標）（デクスラゾキサン）、ゾレドロン酸、ゾルビシンなどから選択される１つまたは複数の抗腫瘍または化学療法剤との併用療法において投与され得る。

一実施形態において、結晶質のＮ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、癌を治療するためにそれらを必要としている患者に治療有効量で投与される。

例としては、以下に限定されないが、哺乳動物における聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮内膜癌、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）；膀胱、***、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の悪性腫瘍および過増殖性障害；Ｔ細胞またはＢ細胞起源リンパ性悪性腫瘍；白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍が挙げられる。

より特定的な実施形態において、結晶質のＮ−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態ＩまたはＩＩを含む（またはＡＰＩとして用いて調製される）組成物は、骨髄形成異常症候群、急性骨髄性白血病、結腸直腸癌、非小細胞肺癌および卵巣癌を治療するためにそれらを必要としている患者に治療有効量で投与される。

本発明のなおもさらなる実施形態においては、結晶形態が形態ＩまたはＩＩの遊離塩基である固体結晶形態でＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を薬剤的に許容できる溶媒または溶媒の混合物に溶解し、治療有効量の得られた溶液を、疾患を有する患者に投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法が提供される。

本発明のなおもさらなる実施形態においては、結晶形態が形態ＩまたはＩＩの遊離塩基である固体結晶形態でＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を薬剤的に許容できるポリマー担体に分散させ、治療有効量の得られた固体分散体を、疾患を有する患者に投与することを含む哺乳動物における癌を治療するための方法が提供される。

以下の実施例は、ただ単に説明のためであり、本開示を多少なりとも限定はしない。

ＰＸＲＤデータは、湾曲した位置有感検出器および平行ビーム光学系を装備したＧ３０００回折計（Ｉｎｅｌ Ｃｏｒｐ．、アルトネ、フランス）を用いて集めた。この回折計は、銅陽極管（１．５ｋＷ高精度焦点）により４０ｋＶおよび３０ｍＡで操作した。入射ビームゲルマニウムモノクロメータが単色放射線を提供した。この回折計は、減衰直接光線束を用いて１度の間隔で目盛をつけられた。目盛は、シリコン粉末線位置参照基準（ＮＩＳＴ６４０ｃ）を用いてチェックした。装置はＳｙｍｐｈｏｎｉｘソフトウェア（Ｉｎｅｌ Ｃｏｒｐ．、アルトネ、フランス）を用いてコンピューター制御され、データはＪａｄｅソフトウェア（バージョン６．５、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｄａｔａ， Ｉｎｃ．、リバーモア、カリフォルニア州）を用いて分析した。試料はアルミニウムの試料保持器に入れ、スライドガラスで平らにした。

Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態Ｉの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基固体（１００ｍｇ）を、ＴＨＦ／水混合物（８０／２０体積比、５００μＬ）中に懸濁させた。周囲温度での３日間の平衡の後、遠心濾過によって固体を集めた。

Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態ＩＩの調製
Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基形態Ｉ一水和物固体（１０ｍｇ）を１３０℃で脱水した。脱水後新たな多形の無水の遊離塩基が観察された。

本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる２０１０年６月９日に出願された米国特許仮出願第６１／３５３，０５８号の優先権を主張する。

Claims (10)

1. 結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：７．２０、８．３７、１１．３８、１６．７５、１６．９５、１９．６０、２２．０４、および２２．８６°の２θ（±０．２° ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉの遊離塩基である、固体結晶形態である化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素。
2. 結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：４．３６、７．２０、８．３７、１１．３８、１４．４０、１４．８６、１５．０２、１６．７５、１６．９５、１９．６０、２１．６６、２２．０４、２２．３１、および２２．８６°の２θ（±０．２° ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態Ｉの遊離塩基である、固体結晶形態である化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素。
3. 結晶形態が、一水和物である、請求項１または２に記載の化合物。
4. 請求項１から３のいずれかに記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
5. ａ）（ｉ）完全に助溶剤内に溶解している、Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素、水およびテトラヒドロフランを含む混合物を準備するステップ、
   ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素の結晶形態Ｉを前記混合物中に生じさせるステップ、
   を含む、結晶形態が請求項１から３のいずれかに記載の形態Ｉの遊離塩基である固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を調製する方法。
6. 結晶形態が形態Ｉの遊離塩基である、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を単離するステップをさらに含む、請求項５に記載の方法。
7. 結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：７．３０、８．８１、１１．３２、１５．０８、１６．７９、１９．４６、２２．２２、２２．７０、２３．３７、２４．２９、２４．６１、２５．０７°の２θ（±０．２° ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩの遊離塩基である、固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素。
8. 結晶形態が、粉末Ｘ線回折ピークが以下の位置：４．５１、７．３０、８．３９、８．８１、１１．３２、１４．６３、１５．０８、１５．８２、１６．７９、１９．４６、２２．２２、２２．７０、２３．３７、２４．２９、２４．６１、２５．０７°の２θ（±０．２° ２θ）のそれぞれにあることを少なくとも特徴とする、形態ＩＩの遊離塩基である、固体結晶形態の化合物Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素。
9. 請求項７または８に記載の化合物および１つまたは複数の医薬として許容される賦形剤を含む医薬組成物。
10. ａ）（ｉ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態Ｉの一水和物を準備するステップ、および
    ｂ）Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素遊離塩基の形態Ｉの一水和物を脱水するステップ、
    を含む、結晶形態が請求項７または８に記載の形態ＩＩの遊離塩基である、固体結晶形態のＮ−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル｝フェニル）−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）尿素を調製する方法。

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