KR20130111932A - 조합 방식을 이용하여 안구 조직을 치료하는 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

치료 방식의 맞춤화를 위한 수술기 주위 피드백 측정, 안구 조직 표면 열 제어/냉각 기구 및 자외선 방사선의 존재 하에 안구 조직을 표적화하는 전달 시스템 내의 중수소화수/ 리보플라빈 용액의 공급원 등과 같은 하나 이상의 특정 시스템 개량과 함께, 수중 높은 흡수율을 지니는 파장 범위에서 가동되는 열 방사선 공급원(CW 적외선 섬유 레이저 등), 및 광화학적 콜라겐 가교결합(CXL)을 비롯한 둘 이상의 치료 방식의 이용을 포함하는 조직-스페어링 방식으로 안구 조직의 표적 영역을 치료하는 장치 및 방법이 제공된다. 가교결합(CXL) 요법을 열 요법과 더욱 조합시킬 수 있는 신속 가교결합(RXL)의 부가적인 방법이 제공된다.

Description

조합 방식을 이용하여 안구 조직을 치료하는 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS FOR TREATMENT OF OCULAR TISSUE USING COMBINED MODALITIES}

본 발명은 안구 조직을 치료하기 위한 장치 및 방법에 관한 것으로, 특히 다른 치료 방식과 조합(즉, 병용)하여 연속파(continuous wave: CW) 적외선 레이저의 사용으로 표적 안구 조직의 광-기계적 특성을 변경시키는 것에 관한 것이다. 본 발명은 굴절 교정을 위한 각막 조직의 정밀한 재형성(reshaping)과 이러한 조직이 그의 원래의 형상으로 퇴행하는 것을 방지하기 위하여 열적으로 치료된 각막 조직을 가교 결합(cross-linking)시키는 신규한 기술의 양쪽 모두를 포함한다.

현재의 가교 결합 기술의 개요

가교 결합은 중합체 소재를 경화시켜 살아있는 조직을 안정화시키는데 이용되는 보편화된 방법이다. 특히, 의료 부문에서, 콜라겐 가교 결합(collagen cross-linking: CXL)과 접합 기술은 치과, 정형외과 및 피부과에서 다년간 이용되어 왔다.

1998년에, 스위스의 취리히에 거주하는 의학박사인 Theo Seiler가 중증의 원뿔 각막(조직이 얇고 전방으로 불거져 나온 각막의 진행성의 퇴행성 질환)을 치료하는데 CXL을 이용했을 때 안과학에서는 돌파구를 찾게 되었다. 2000년에, 의학박사인 Dr. Seiler, Gregor Wollensak과 박사인 Eberhard Spoerl(독일)에 의한 이 절차의 안전성 관점에 대한 상당한 연구 후, CXL은 미국 이외에 세계적으로 외과의에 의해 채택되었다(미국에서는, CXL의 현재 버전에 대한 임상 시험이 진행 중이다). 2007년에, CXL은 유럽 연합에서 절차로서 규제 승인을 받았다.

안과학을 위한 CXL의 적용에서의 최대 역점은 원뿔 각막의 치료에 두었고, 이는 미국에서 2,000명의 사람 중 약 1명에게 보급되어 있다.

이 병태는 너무 탄성적이고 늘어지게 된 약한 각막에서 일어나, 바깥쪽으로 불거지게 된다. 이 병태는 각막의 곡률을 변화시켜, 거의 언제나 (안경 및/또는 소프트 컨택트 렌즈에 의해 교정될 수 없는) 나쁜 시력을 초래하여 강고한 기체 투과성 렌즈의 사용을 필요로 한다. 따라서, 각막이 그의 형상을 잃기 시작할 때(즉, 구형 대신에 원뿔 형상으로 될 때), 근시안(근시) 및 불규칙 난시를 유발하여 시력 혼탁을 일으킨다. 이 상태가 진행됨에 따라서, 흉터형성 및 매우 불규칙한 각막 곡률이 초래될 수 있다. 만약 사람이 강고한 컨택트 렌즈의 도움을 받을 수 없다면, 각막 이식이 필요할 수 있다.

각막이 늘어져서 변형될 수 있는 기타 병태/각막 질환, 예를 들어, 수술적으로 유발된 난시 등이 있다. CXL이 교정을 위해 현재 이용되고 있는 경우, 이들 중 또 다른 것은 각막 확장증이다. 이 병태는 레이저 각막 절삭술(laser in situ keratomileusis: LASIK) 또는 굴절 교정 각막절제술(photo-refractive keratectomy: PRK) 등과 같이, 굴절교정수술 후 일어나는 각막(콜라겐 조직)의 늘어짐과 관련된다. CXL 치료가 성공적으로 시도된 바 있는 기타 각막 질환은 각막 궤양(박테리아, 바이러스 혹은 진균 감염에 대한 가능한 후유증) 및 수포각막병(각막 부종을 일으키는 과도한 유체 축적)을 포함한다.

증가된 각막 강도의 생체 역학적 기초(즉, 안정성 및 강직도(stiffness))는 광감작제인 리보플라빈(비타민 B-2)이 각막의 탈상피면(de-epithelialized surface)에 적용된 경우 일어나는 공유 가교결합의 형성의 결과이다. UVA에 의한 리보플라빈의 이 자극은 인근의 콜라겐 분자 내의 아미노산과 상호작용하여 강력한 화학 결합을 형성하는 자유 라디컬의 형성을 야기한다.

공지된 CXL 절차들은 효과적이지만, 이들은 침습성이고 시간 소모적이어서, 이들은 잠재적인 안전성 문제를 지닐 수 있다. 공지된 절차에 있어서, 0.1% 리보플라빈은 덱스트란 등과 같은 많은 글루코스 분자로 만들어진 다당류로 조제된 후, 각막의 표층(상피)이 수술적으로 제거되므로 리보플라빈이 각막의 간질(stroma)(콜라겐 층) 속으로 통과(즉, 흡수)될 수 있다. 리보플라빈은 치료(침수전(pre-soak) 절차) 전 총 30분 동안 매 3 내지 5분마다 수동적으로 점안기기(eye dropper)로 가해진다. 침수전 절차에 이어서, 연속 UVA광(대략 365 내지 370㎚ 파장)이 대략 30분 동안 각막 상에 투사되며, 조사(irradiation) 깊이를 측정하는 기구는 없다. UVA 조사 동안, 리보플라빈은 점안기기를 이용해서 매 3 내지 5분마다 수동으로 계속해서 가해진다.

기존의 CXL의 제한

공지의 절차에 있어서, 치료 동안 얼마나 많은 리보플라빈이 간질에 있는지에 대한 측정법은 없고, 또한, 생체 각막 윤부 줄기세포를 포함하는, 각막 내피에서 혹은 가장자리에서 세포 손상의 예방을 확고히 하는 수단은 없다.

요컨대, CXL을 이용하는 기존의 절차는 안전한 것으로 (유럽에서) 임상적으로 입증되어 있다. 그러나, 그의 현재의 형태에서, 그 절차는 매우 대충적이고, 즉, 절차에 너무 긴 시간(합해서 대략 1시간)이 걸림; 수술 중 환자에 대해 그리고 수술후 3 내지 4일 동안 불쾌하고 절차가 침습적이어서 각막 상피의 제거가 필요함 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다수의 상당한 제한을 보인다. 이들 제한은 각막을 강직화시키고 안정화시키는 신속하고도 고도로 정확한 과정을 필요로 하는 많은 각막 치료에 대해서 CXL의 이용을 명백하게 못하게 한다.

각막 열 재형성의 개요

각종 레이저 장치를 이용한 각막의 열 치료는 굴절 교정에 대해서 각막을 재형성할 수 있다고 알려져 있다. 공지의 열 치료의 몇몇은 미국에서 FDA의 승인을 받은 바 있지만, 그 전체는 각막의 그의 원래의 형상으로의 자연 퇴행 때문에 결국 승인받는데 실패하였다. 이 퇴행은 수개월에서 수년의 시간 기간에 걸쳐서 일어날 수 있다. 이 업계에서 왕성하게 가동되고 있는 것으로 알려진 기업들로는 Refractec(전도성 각막성형술(Conductive Keratoplasty) - CK), Avedro(케라플렉스(Keraflex))라고도 알려진 Thermal Vision, Rodenstock(다이오드 열 각막성형술(Diode Thermal Keratoplasty) - DTK 철회됨(withdrawn)) 및 Sunrise(레이저 열 각막성형술(Laser Thermal Keratoplasty) - LTK 철회됨)가 있다. 그러나, 장기 성공률을 증가시키기 위하여, 열 치료 후 각막을 예상대로 재형성하고 안정화시킬 필요가 여전히 남아 있다.

상기 열 치료 중 어느 것도 표면 스페어링(surface sparing)되고 있지 않은 바, 이는 각막의 외층(상피 및 보우만 막(Bowman's membrane))이 이들 치료에 의해 손상될 수 있다는 것을 의미한다. 이러한 손상으로부터 일어날 수 있는 다음과 같은 다수의 부정적인 결과가 있다: (1) 각막 혼탁을 유발하여 감염에 취약한 각막을 남길 수 있는 고통과 상처 치유가 있다; (2) 각막의 구조적 무결성이 부정적으로 영향받는다; (3) 굴절 성과의 단기 예측성(near-term predictability)이 불량하다. 이들 부정적인 결과는 상피 및 보우만 막을 스페어링하는 열 절차에 의해 완화될 수 있다. 표면-스페어링 방식에서 열 방사선(thermal radiation)의 전달은 표면 치료를 위한 피부과 응용에서 수행되어 왔다. 이들 응용은 피부 상의 냉각된 주문 제작된 컨택트 창을 통해 열 방사선을 통과시킨 결과로서 일어나, 상피층을 보호하는 열 전달(heat transfer)을 포함한다.

본 발명의 실시형태들은 안구 조직의 표적 영역에 대해서 치료를 제공하는 장치 및 방법을 포함하는 조합 치료 방식을 포함한다. 본 발명의 이들 실시형태는 수중 높은 흡수를 지니는 파장 범위에서 가동되고, 표면 열 추출 기구를 이용해서 전달될 수 있는 열 방사선 공급원(CW 적외선 레이저 등); 온도 혹은 열 제어 기구; 또는 냉각 기구(예컨대, 사파이어 렌즈를 이용하는 안구 조직 표면 열 제어/냉각 장치 등)를 포함하는 2 이상의 치료 방식의 이용을 포함한다. 열 치료 방식은, 특히, 치료적 방식의 맞춤화를 위하여, 광학 단층 촬영기술(optical coherence tomography: OCT), 모니터링을 이용하는 피드백 측정법 등과 같은 하나 이상의 선택적인 특정 시스템 개량법과 함께, 광화학적 콜라겐 가교 결합과 조합된다. 다른 치료 방식은, 콜라겐 가교 결합 촉진제, 특히, 자외선 방사선의 존재 하에 안구 조직을 표적화하는 전달 시스템에 있어서 중수소화수(deuterated water)와 리보플라빈 용액(+ 다른 가능한 부형제)의 제형이다. 비침습적인 실시형태에서 또한 기존의 CXL에 의해 일어나는 것보다 더 신속하게 가교결합하는 새로운 방법이 제공된다. 신속한 가교결합(rapid cross-linking)(여기서는 "RXL")이 본 명세서에 기재된 열 표면(여기서는 "TS") 기술과 조합될 때, 이 조합은 TS-RXL이라 정의된다.

이 TS-RXL 처리에 따르면, 열 제어/열 교환/냉각 방식은, 안구의 표면에 적용되는 한편 신속한 가교 결합에 의해 수반되는 각막 재형성을 촉진시키는 간질내(intra-stromal) 열 효과(즉, 수축)를 유발하도록 적외선 방사선을 주입한다. 열 제어/냉각 기구는, 안구 조직에 나란히 놓인, 사파이어 등과 같은, 고도의 열 전도성 재료의 표적-표면-장착가능한 렌즈일 수 있다. 본 발명에 따라 조작되는 방법은 의도된 표면하 병변(즉, 병소)을 발생하여 안구 조직을 재형성하여 안정적인 형태로 되며, 따라서 그의 퇴행을 방지하는데, 그 이유는 이 열 재형성에 이어서 RXL의 적용이 행해지기 때문이다.

본 발명은 첨부 도면과 관련하여 이하의 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 참조하면 더욱 잘 이해될 것이다.

도 1은 본 발명에 따라서 이용될 수 있었던 파장의 범위 및 흡수 파라미터들을 도시한 스펙트럼 그래프;
도 2는 각막의 각종 층과, 병소 적용에 바람직한 특정 영역 및 표면에 대한 병소의 범위를 예시한 표면하 병소의 개략도;
도 3은 예시적인 병소-유래 근시 교정의 개략적인 표현의 측면 단면도;
도 4는 인간 각막 적용에 있어서 열 적용후 표면하 병소의 측단면 광학 단층 촬영기술(OCT)의 화상(image);
도 5는 본 발명에 따른 TS 시스템 블록도;
도 6은 주요 구성요소를 상세히 설명하는, 본 발명을 실행하기에 적합한 전체의 전형적인 장치의 복합 도면;
도 7은 각막 압평화(applanation)용의 구성요소들을 수용하는 환자 인터페이스 조립체 콘(patient interface assembly cone)의 측면도 및 단면도;
도 8은 이하의 광학 시스템: 배율 조정용 망원경, XY 스캐너, 콜리메이터, 아이 뷰잉 및 동공 모니터링 카메라(Eye viewing and pupil monitoring camera)의 평면도;
도 9는 열 전달 시간에 냉각된 렌즈의 사용과 함께 또는 사용 없이 가교결합으로부터 얻어진 각막 강직도의 비교를 예시한 차트;
도 10은 본 명세서에 기재된 바와 같은 피드백을 통해서뿐만 아니라, 치료된 환자의 구체적인 특성에 따라서 더욱 개인화될 수 있는, 각종 치료 조건에 대해서 전달될 수 있는 예시적인 열 패턴을 도시한 도면;
도 11은 TS 수술 셋업 및 치료 동안 이용된 PC 화면의 일례를 도시한 도면;
도 12는 시스템 CAD 모델에 있어서의 열 레이저 빔 경로를 도시한 도면;
도 13은 사파이어 메니스커스 렌즈 - 안구 계면에서 광선 추적 시뮬레이션을 도시한 도면;
도 14는 사파이어 렌즈 상의 선택된 스팟의 시뮬레이션된 위치를 도시한 도면;
도 15는 XY 스캐너를 통해서 사파이어 렌즈로 열 레이저와 동일 선상에 있는 시뮬레이션된 OCT 빔 경로를 나타낸 도면.

본 발명은 조합 치료 방식의 적용 동안 각막의 외층(상피 및 보우만 막)을 스페어링하는 안구 조직을 치료하기 위한 방법 및 장치를 포함한다. 이 조합 치료 방식은 표면하 열 리모델링(subsurface thermal remodeling) 및 신속한 콜라겐 가교 결합(TS-RXL)을 포함한다. 제1치료 방식인 열 리모델링은 열 에너지의 이용으로 표적화된 안구 조직의 형상을 바람직하게는 프로그래밍가능한 XY-스캐닝 연속파(CW) 적외선 섬유 레이저의 형태로 변경하는 것에 관한 것이다. 이 레이저는 수중 고흡수를 지니는 파장 범위(침투 깊이 0.1㎜ 내지 1㎜, 0.2㎜ 내지 0.6, 또는 0.4 내지 0.5㎜, 예를 들어, 전형적으로 침투 깊이 0.5㎜, 도 1 참조)에서 가동되고 이에 따라 또한 내피를 보호한다. 제2치료방식은, 치료된 조직의 강직도, 형상 및/또는 안정성을 높여, UVA 및 리보플라빈을 이용하는 광화학적 과정을 통해서 영향받을 수 있는 수술기 주위(peri-operative)(여기에서는 열 방사선의 적용 전, 적용 중 및/또는 적용 후로서 정의됨)를 포함한다.

본 발명의 주된 특성으로서, 열 및 광화학적 에너지 및 선량은 지형, 파면, 및/또는 광학 단층 촬영기술(OCT) 측정법 등과 같은 수술기 주위 측정 시스템으로부터 일체화된 피드백 및 제어에 의거해서 프로그래밍가능한 맞춤화가 실시된다. 열 및 UVA 치료 방식은 모두 맞춤화된 치료를 위한 이들 각종 측정법을 이용함으로써 더욱 증대될 수 있다. 이러한 측정법은 특정 조건 혹은 특정 환자 요구를 위하여 치료 방식을 더욱 정밀하게 맞춤화하도록 피드백을 제공할 수 있다. 예를 들어, 지형, 형광(자가형광 포함) 및/또는 OCT 측정법은 두 치료 방식의 선량, 온도, 위치, 강도, 기간 혹은 에너지 패턴을 맞춤화하는데 이용될 수 있다.

열 및 광화학적 치료 방식과 피드백 제어의 조합에 부가해서, 본 발명은 치료의 관대함(최소 혼탁화(opacification) 등)을 제공하게 될 하나 이상의 기본적이고도 가능한 개량을 포함한다. 예를 들어: 1) 상피-스페어링 열 치료를 가능하게 하는, 열 치료와 연관된 각막의 표면 냉각/열 제어; 2) 치료의 맞춤화를 위하여 열 레이저 빔의 제어된 파워와 스캔 속도의 조합; 및 3) 실시간 OCT 유도된 열 전달. 표면(상피와 보우만 막의 양쪽 모두를 포함함) 냉각/열 제어/스페어링 적용으로 인해 가교 결합이 더욱 효과적으로 되는 것은 유의하고 놀라운 것이다(도 9 참조). 수술기 주위 제어 정보는 열 시술과 신속한 가교결합(본 명세서에서 기재됨)의 양쪽 모두에 대해서 제공된다. 이들 조합된 방식의 최종 결과는 성과의 안정성 내성과 함께 고도로 정확한 열 각막 재형성을 제공하는 것이며; 이에 부가해서, 이 절차는 최소 침습 방식으로 수행된다.

신속 가교결합(RXL)은 본 명세서에서는 5 내지 15분 미만에서 콜라겐 가교 결합의 효과적인(적어도 50%만큼 강직도를 증가시키는) 수준으로서 규정된다. 수개의 기술은 더욱 신속한 가교결합에 기여할 수 있다. RXL의 하나의 방법은, 추가의 조합에 있어서, 각막 표면에 리보플라빈의 중수소화수 용액의 적용의 존재 하에(이러한 특성은 WO 2011/019940에 기재되어 있고, 이 공보의 내용은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 병합됨) 펄스화, 분할화 자외선 방사선(이러한 특성은 미국 특허 공개 제2009-0149923-A1호로서 공개된 미국 특허 출원 제12/273,444호에 기재되어 있고, 이 출원은 참조로 그의 전문이 본 명세서에 병합됨)의 적용에 의해서 각막 조직의 더욱 신속한 안정화를 포함하며, 이 조합은 RXL의 효율적인 실시형태이다.

열 치료 방식 및 전달

열 방사선 기술에 있어서, 바람직한 실시형태가 도 6의 전형적인 장치에 도시되어 있으며, 여기서 CW 적외선 섬유 레이저 빔은 열 방사선의 공급원이고, 섬유 결합된 XY 스캐너를 통해서 안구 조직으로 전달되고, 이 스캐너는 상기 열 방사선을 안구 조직 상에 전달하기 위한 사전 선택 패턴을 투사한다. 이 전형적인 장치의 XY 스캐너는 도 8에 도시되어 있다. XY 스캐너의 주된 유익은 각종 안구 병태에 대해서 열 에너지 패턴을 맞춤화하기 위하여 유연성을 상당히 증가시키는 것이다. 이러한 스캐너는 각종 안구 병태(근시, 난시, 녹내장, 노안, 원시, 원추각막 및 확장증)를 치료하도록 설계되고 프로그래밍된 고도의 일체화된 (속도 + 파워 + 위치 + 깊이) 및 정확한 패턴의 내포를 허용한다. 이들 패턴은, 이하에 상세히 설명되는 바와 같은, 외과의에 의해 및/또는 피드백 기구의 이용을 통해서 주어진 치료 동안 사전 프로그래밍되거나 조절될 수 있다. 도 10은 이러한 패턴의 예들을 예시하고 있다. 또한, 새로운 혹은 환자-개인화된 패턴 선택을 발생하도록 장치를 개입시키고 방향전환시키는 옵션을 외과의에게 허용하기 위하여 유연성이 장치에 내장된다. 이 개인화 능력은 치료의 이점과 효능을 예시한다.

이 방법의 전형적인 장치에서의 열 방사선은 온도 제어된/냉각된 맞춤화 압평 렌즈(applanation lens)를 통해서 조정가능한 스캔 속도 및 레이저 파워와 함께 전달된다. 이 렌즈는, 높은 열 전도도, 높은 열 용량 및 광학 투과도를 제공하는 사파이어, 다이아몬드 코팅된 유리, 또는 투명한 YAG 등과 같은 재료로, 혹은 액체질소분사법(cryospray) 등과 같이, 표면을 열 제어/냉각시키기 위한 기타 수단에 의해 만들어질 수 있다. 이 열 제어/냉각은 각막 간질 내에 낮은 콜라겐 영향/파괴를 초래하여, 단지 적절한 표면하 열 온도 증가(즉, 약 85℃ 미만)를 생성한다. 이 열 제어/냉각의 결과는 또한 열 적용으로부터 각막의 상피 및 보우만 층(Bowman's layer)에 대한 보호를 제공한다. 전형적인 장치의 열 콘 특성(thermal cone features)의 예시는 도 7 및 도 13에 도시되어 있다. 도 7은 각막 압평화 온도를 위한 구성요소를 수용하는 환자 인터페이스 조립체 콘의 측면도 및 단면도를 도시한다. 도 7은 열 레이저 창뿐만 아니라 OCT 광 전달 창인 사파이어 렌즈, 사파이어 렌즈의 온도를 제어하는데 이용되는 냉각수용 수로, 사파이어 렌즈의 흐림을 방지하기 위한 렌즈 디포거(lens defogger)(펌핑식 에어 노즐), 진공로(vacuum channel)로서 표기된 흡인 링, 카메라 조명을 위한 조명기, 및 상기 흡인 링에 의해 그 초과량으로 안구에 상기 콘에 의해 인가된 힘을 감지하는 힘 센서(force sensor)를 도시하고 있다.

전형적인 장치는, 2013㎚(Tm:YAG) 범위의 파장을 지니는, CW 적외선 섬유 레이저 등과 같은 열 방사선 공급원을 이용한다. 그러나, 이 장치는 장래에 변경되거나 업그레이드될 수 있고, 이에 따라서, CW 적외선 섬유 레이저는 조율가능한 파장을 제공할 수 있다. 조율가능한 CW 섬유 레이저의 이 유형은 1.4㎛ 내지 1.54㎛ 또는 1.86㎛ 내지 2.52㎛의 파장 선택을 가능하게 할 것이다. 이들 광 파장은 200㎛ 내지 600㎛ 범위에 수중 흡수 길이를 제공하며, 이는 의도된 용도를 위해 적합하며, 또한 안구 조직의 이러한 침투 깊이 범위를 제공할 수 있다. 도 1은 이용될 수 있는 흡수 파라미터 및 파장 범위를 나타낸다. 하나 이상의 고정 파장을 지닐 수 있거나 조율가능한 기타 레이저가 이 시스템에 포함될 수 있었다. 이들 레이저 특성은 현재 상기 Tm:YAG 레이저 결정을 이용해서 고체상태 레이저에 내포되거나, 이러한 레이저 특성은 또한 전기 혹은 광 여기를 갖춘 Tm 섬유 레이저 혹은 반도체 레이저를 이용해서 얻어질 수 있다. 이 파장 선택 특성을 지니는 주된 목적은 레이저 빔의 침투 깊이를 변화시키는 것이다.

당업자라면, 기타 레이저, 마이크로파, 무선 주파수(radio-frequency: RF)를 망라하는, 열 방사선의 기타 방법이 이용가능하고 당해 분야에서 공지되어 있으며, 또한 본 발명은 여기에서 상기 CW 적외선 섬유 레이저로 제한되도록 의도되어 있지 않음을 알 수 있을 것이다.

열 전달에 대한 주된 설계 인자

이하는 전형적인 장치의 열 전달을 임의의 종래 기술로부터 구별하는 설계 인자이며, 이러한 특성 중 하나 이상은 본 발명의 실시에 필요하다:

(1) 각막-정형화된, 맞춤식 압평 렌즈(두께 대략 1㎜ 내지 5㎜ 및 직경 4㎜ 내지 20㎜의 평요(Plano-concave) 또는 메니스커스 등)가 안구 조직 상에 끼워맞춤된다(렌즈의 예시 및 적용에 대해서는 도 13 참조);

(2) 열 방사선 공급원(예컨대, CW 적외선 섬유 레이저)이 적용되는 전체 시간 혹은 그 시간의 일부 동안, 안구 조직 표면 및 간질 콜라겐 조직은, 바람직하게는 사파이어 컨택트 렌즈에 의해 온도 제어된다. 렌즈 표면은 열 방사선 치료 과정 동안 0℃ 내지 20℃, 혹은 8 내지 18℃, 바람직하게는 약 8 내지 11℃ 범위의 온도에서 유지될 수 있다. 상피 및 간질의 근방 및 열 전도도로 인해, 표면 열 제어/냉각의 효과는 간질의 온도의 정확한 제어를 가능하게 하는 것이다. 표면 온도는 지속적으로 모니터링되고 PC 화면 상에 표시된다. 본 발명은 이 방법의 온도 제어로 제한되지 않는다. 조직 표면의 가열된 혹은 냉각된 고체, 액체 혹은 기체와의 직접적인 열 접촉뿐만 아니라, 열 방사선 공급원의 이용을 통하는 등과 같은 간접적인 방법을 비롯한 기타 방법의 온도 제어도 이용될 수 있고, 또한 이는 본 발명에 이용될 수 있다.

(3) 맞춤형 흡인 링은 안구 조직을 열 처리 전, 열처리에 걸쳐서 그리고 열처리 후에 온화한 방식으로 사파이어 렌즈로 압평화시켜, 보호될 최내측 막(상피 및 보우만 막, 그리고 결막 혹은 혈관 등) 상에 정밀한 열 제어/냉각 효과를 가능하게 한다. 흡인 링은 또한 환자 새카드형 안구운동(patient saccadic type movement)에 대한 보다 큰 내성 및 레이저 정합을 제공한다(진공 흡인 링 조립체를 구비한 전형적인 콘의 예시에 대해서는 도 7 참조).

열적 병소의 비침습적 적용

전술한 설계 인자에 의거해서, 전형적인 장치는 상피 및 보우만 막(또는 공막(scleral) 치료 동안, 결막)을 통해 전방 안구 조직(간질 혹은 공막 등) 내로 열 방사선을 투과시킬 수 있는 한편, 이들 막을 최소로 파손시킨다. 그 결과, 이러한 신규한 제어된 열 방사선이 이들 보호된 막 밑의 콜라겐 섬유에 도달할 수 있으므로, 저감된 상처 치유율, 이환율, 흉터형성 및 감염에 대한 감수성 혹은 혼탁 형성 등과 같은 부작용으로부터 상피를 스페어링하는 것이다.

도 2는 각막의 각종 층, 및 병소 적용에 바람직한 간질 내 특정 영역 및 표면에 대한 병소의 영역을 예시하는 표면하 병소의 개략도이다. 이에 대해서는, 문헌[Vangsness, C, et al., Clinical Orthopaedics and Related Research, Number 337, pp 267-271; Gevorkian, S.G., et al, 102, 048101 (2009)]을 참조할 수 있으며, 이들 문헌은 참조로 본 명세서에 병합된다. 열 방사선은 콜라겐 섬유에 표면하 병소를 생성하며, 이는 바람직하게는 표면 아래 대략 80㎛ 내지 100㎛에서 시작하도록 제어된다. 병소에 의해 영향받는 표적 콜라겐 섬유는 이 표면 하 수준에서 시작되고, 대략 300㎛(및 바람직하게는 100㎛ 내지 400㎛ 범위 내)의 전형적인 깊이까지 계속될 수 있다. 열 방사선의 환형 스캔에 의해 형성되는 전형적인 환형 병소는 대략 0.2㎜ 내지 1㎜의 환형의 두께 혹은 폭을 지닐 수 있다. 병소의 주된 영향은 표적 안구 조직 내의 목적으로 하는 깊이 및 폭에서 제어되고, 병소를 유발하지 않거나 혹은 데스메막 혹은 내피막에 악영향을 미칠 것이다.

이러한 열적 병소의 깊이, 형상 및 크기의 정확한 제어는 본 발명의 주된 유익이다. 이러한 정확한 제어는 이전의 방법에 비해 결정적인 이점이다. 표적 병소 체적에 대해서, 상기 장치는 콜라겐 섬유의 단지 제어된 제한된 수축을 제공하는 병소를 형성하기 위하여 (노모그램, 실시간-OCT 및 온도 피드백을 통해서) 사전 설정된다.

본 발명의 시스템은 표면층을 스페어링하면서 각막 표면의 형상의 변화 혹은 열 리모델링을 유발하기 위하여 깊이의 함수로서 온도를 제어한다. 온도는 또한 환자에 대한 치료 시간을 저감하기 위하여 단시간 프레임에 목적으로 하는 리모델링을 얻도록 제어된다. 열 리모델링은 표면하 영역, 구체적으로는, 간질에 콜라겐의 열적으로 유발된 수축을 통해 유발된다. 콜라겐 수축은 열 치료(즉, 가열 혹은 온도 증가)에 의해 유발되는 것이 알려져 있다. 콜라겐의 변형 방법 및 수축률 혹은 일반적인 시간 의존성은 온도 범위에 의존하는 것이 공지되어 있다. 40℃ 혹은 50℃ 이하에서 콜라겐 수축은 거의 혹은 전혀 일어날 것으로 예상되지 않는다. 콜라겐 수축은 50℃ 이상에서, 그러나 50 내지 60℃ 범위에서 일어날 수 있고, 그 수축은 비교적 느린 속도로 일어난다. 또한, 열적으로 유발된 콜라겐 수축은 약 70 내지 75℃까지 선형일 수 있다. 약 75 내지 80℃ 이상에서 콜라겐 수축은 신속하고 비선형이어서, 콜라겐 3중 나선성을 흐트러뜨린다.

본 발명에 있어서, 상피 및 보우만 층의 온도는 바람직하게는 40℃ 미만, 40 내지 50℃, 혹은 더욱 좁게는 18℃ 미만으로 제어된다. 그 결과, 이들 영역에서는 일어나는 콜라겐 수축은 예상되지도 않고 바람직하지도 않다. 그러나, 이들 표면층 내의 온도는 몇몇 실시형태에서는 최소 수축으로 40℃ 이상일 수 있다.

몇몇 실시형태에서, 개선된 단기 예측성을 위하여 느리지만 선형 방식으로 국소 수축을 유발하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명에 있어서, 간질은 바람직하게는 50 내지 75℃, 또는 더욱 좁게는, 60 내지 65℃, 65 내지 70℃, 또는 70 내지 75℃의 온도에 노출된다. 이러한 실시형태에서, 선형 방식으로 콜라겐 수축을 얻기 위하여 충분히 낮게 온도를 제어하고 또한 짧은 치료 시간에 목적으로 하는 열 리모델링을 얻기 위하여 충분히 높게 온도를 제어하는 것이 바람직하다. 그러나, 본 발명은 75 내지 80℃ 이상의 온도로 간질을 노출시키는 것을 더 포함할 수 있고, 신속하고도 비선형 방식으로 수축을 유발하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 간질, 내피 및 데스메 층 아래쪽의 층들의 온도는 수축이 거의 혹은 전혀 없도록, 예를 들어 50℃, 또는 40℃ 미만이 되도록 제어된다. 또한, 병소 경계("에지")의 형성은 타이트하게 집속된 CW 적외선 섬유 레이저 빔을 이용함으로써 더욱 정확하게 규정될 수 있다. 예를 들어, 고품질 빔을 지닌 레이저를 이용하면 목적으로 하는 작업 거리에서 약 100㎛ 내지 약 1㎜의 초점 거리를 허용한다.

표면하 병소의 기능

안구 조직 내 표면하 병소는 이하의 효과들 중 하나 혹은 조합을 생성하도록 설계된다:

1) 열적 병소는 그 조직의 구체적인 프로그래밍된 재형성을 일으키는 콜라겐 수축을 발생한다. 구체적으로는, 상기 재형성은 각각 디옵터(diopter) 증감의 특정 범위에 대응하는 각막을 편형화(flattening)시키거나 경사화(steepening)시키는 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 재형성은 각막을 (5 디옵터까지 혹은 그 이상으로) 평탄화시키거나 (5 디옵터까지 혹은 그 이상으로) 경사화시킬 수 있다. 또한, 고위 수차(High Order Aberration: HOA)는 (예컨대, 2um 이상만큼) 유발될 수 있다. 도 3은 대응하는 단면 및 병소 위치를 나타내는 근시 교정으로 인해 예시적인 전방 각막 표면 변화를 예시한다. 도 10은 이러한 근시 치료에 대한 굴절 방사선 에너지 치료 패턴의 예를 예시한다.

2) 열적 병소는 (1㎜ 이상으로) 제어되고 지향된 조직 전위(controlled directed tissue translocation)를 유발시킬 수 있는 순차적 패턴에 적용될 수 있다.

3) 열적 병소는 조직 탄성을 조절(즉, 그의 수술전 상태의 90% 이상만큼 안구 조직을 연화)할 수 있다.

4) 열적 병소는 슐렘관 등과 같은 인접한 배수로의 개방을 강제로 시킬 수 있는 안구 조직(콜라겐 섬유)의 수축을 유발할 수 있고, 이에 따라서 안내압(intra-ocular pressure: IOP)을 감소시킬 수 있다.

요약하면, 표면하 병소는 안구 조직에 발생될 수 있고, 이는 대칭적으로 균일하고, 이에 따라 안구 조직의 대형 면적에 걸쳐서 응력을 분포시킨다. 이러한 분포는 생체 역학적 응력의 "핫 스팟"(hot spot)을 최소화한다. 이들 병소의 상기 효과는 장치에 가변성을 부여함으로써, 근시, 원시, 노안, 난시, 고위 수차 및 녹내장을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 눈의 병태에 대한 치료를 제공하는 것이 가능해진다.

열적 병소 및 혼탁도에 대한 OCT 및 수술기 주위 피드백

전형적인 장치는 실시간(real time: RT)에 각막의 임의의 부분을 스캔하여 표시할 수 있는 결상(혹은 화상형성) 능력을 제공하는 내장된 실시간 광학 단층 촬영기술(OCT) 엔진(토랩스 칼리스토(ThorLabs Callisto) 930㎚ 등)을 포함한다. "실시간"이란, 시각적으로 즉시 피드백으로 이용가능하도록 허용가능한 시간 프레임 내에 혹은 밀리초 내에 입력 데이터를 처리하는 시스템의 혹은 해당 시스템에 관한 및/또는 처리 혹은 이벤트가 일어나는 동안의 실제 시간을 지칭한다. 도 4는 본 발명에 따른 인간 각막에 적용되는 열 방사선에 기인하는 표면하 병소의 OCT 화상을 나타낸다. 열 레이저가 적치된(deposited) 에너지를 지니는 각 표면 위치에서 병소의 깊이와 크기 및 혼탁화의 정도는, 치료의 다음 노출 패턴을 맞춤화하는 추출을 위하여 OCT에 의해 신속하게 샘플링된다. 이러한 스캔으로부터의 데이터는 매우 정확한 조직 특성을 전달할 목적으로 동시에 분석될 수 있다. 더욱 구체적으로는, 이 OCT 특성은 다음을 수행하는 특정 능력을 제공한다:

1) 수술 전과 수술 후 양쪽 모두에서 또한 각막두께 측정의 경우에 심지어 수술 중에 안구 표면의 지형(topography) 및 각막두께 측정법(즉, 각막의 두께를 측정하는 방식)을 나타내는 맵을 생성할 수 있다;

2) 수술 중에(RT에서) 안구의 동공(중심)을 추적함으로써 치료의 적절한 정렬(센터링)를 확인할 수 있으며; 도 8에 도시된 실시형태는 또한 독립적인 안구 동공 중심 추적 카메라를 도시한다.

3) 치료의 정확성과 안전성 프로파일의 양쪽 모두를 증대시키기 위하여 열적 병소의 크기, 표면 이하의 깊이 및 혼탁도를 수술 중에 모니터링할 수 있다.

또한, 본 발명은 치료 계획을 돕기 위하여 외부 지형 기술과 파면 맵핑 기술의 양쪽 모두를 이용할 수 있다. 수술전 맵의 이러한 생성 및/또는 이용은 안구의 임의의 불규칙적인 대칭 상태를 정확하게 재형성하도록 치료 계획의 정확한 개발을 용이하게 할 수 있다. 당업계에 공지된 열 치료 기술은 병소 크기 및/또는 병소 위치를 조작하는 매우 제한된 능력을 지닌다. 공지된 열 기술과 달리, 본 발명의 TS 시스템은 콜라겐 조직의 매우 정밀하게 크기조절, 위치결정 및 가열된 체적을 생성할 수 있다. 또, 이것은 적절한 시간 프레임 내에(예를 들어, 각막에서 1 내지 2분 사이에) 연속된 방식으로 행해진다.

콘 조립체(Cone Assembly)

전형적인 TS 장치는 제거가능하고 멸균가능한 콘 조립체를 포함한다. 도 7은 콘 조립체의 구성요소들을 예시하고 있다. 이하의 특성이 도 7에 예시되어 있다: 1) 사파이어 렌즈; 2) 사파이어 렌즈의 온도의 제어/설정을 위한 수로; 3) 안구 진공 흡인 링; 4) 사파이어 렌즈 디포거; 5) 안구 조명기; 6) 안구 부하/힘 센서. 사파이어 렌즈는 바람직한 메니스커스 형상(컨택트 렌즈와 유사, 도 13 참조)으로 설계되고, 수개의 기능을 수행한다: 이것은 각막에 압평화를 부여함으로써 안구의 표면에 대한 온도 제어로서 역할하는 한편, 2.01 마이크론 레이저 방사선을 효율적으로 전달한다. 또한, 사파이어 렌즈는 930㎚ OCT 방사선뿐만 아니라 가시광 방사선도 투과시킨다. 수로는 열 치료 동안 사파이어 렌즈에 대해서 프로그래밍가능한(즉, 사전설정가능한) 온도(1 내지 40℃ 사이)를 제공하도록 열-교환기로서 역할한다. 안구 흡인 링은 이하의 3가지 치료 단계: (a) 약 30초 동안 각막 사전 설정된 치료 온도 안정화; (b) 약 60초 혹은 그 이하 동안 레이저 열 전달 동안 각막 열 제어; 및 (c) 약 15초 동안의 각막 후속-냉각 동안 안구를 적소에 유지한다. 링의 흡인은 약 300mBar의 진공의 이용에 의해 환자의 안구로부터 용이하게 분리되도록 설계된다. 사파이어 렌즈 디포거는 사파이어 렌즈 표면으로부터 수분을 제거한다. 조명기는 수술 동안 치료 안구의 최적 카메라 시야를 제공하기 위하여 콘/사파이어 렌즈에 직접 섬유로부터의 가시광을 전달하고, 이러한 광의 강도는 최적 시야를 달성하기 위하여 조정가능하다. 부하 힘 센서는 안구 상에의 콘에 의한 임의의 과도한 압력에 대해서 수술의에게 경고하도록 하는 안전 대책으로서 작용한다. 콘 특성은 도 5에 있어서의 시스템 블록 다이어그램에 예시된 바와 같이 제어되고, 제어 버튼을 도시한 전형적인 사용자 인터페이스 치료 PC 화면이 도 11에 도시되어 있다.

TS 광학 시스템의 주된 기능

전형적인 실시형태의 광학계가 4개의 기본적인 기능을 지닌다(도 6 및 도 8 참조). 첫번째 기능은 안구 조직의 특정 영역으로 열 방사선을 적치시키는 능력을 지니는 XY 스캐너의 내포이다. 이 제어된 에너지 적치는 장치의 사용자가 목적으로 하는 깊이, 온도 범위 및 기간에 안구 조직(치료를 위해 표적화됨)의 열 프로파일을 생성할 수 있게 한다. 이 열 방사선(즉, 제어된 열 전달)의 주된 양상은 상피 및 보우만 막 또는 내피 혹은 결막(열 변성으로 인한 혼탁화가 이들 구조 및 장벽 보호층에서 가시적인 곳)의 임의의 파괴를 상당히 최소화하는 것이다. (광학계의 일부로서 XY 스캐너의 실시형태를 도시한 도 8 참조). XY 스캐너는, 바람직하게는 직경 200㎛ 내지 1㎜의 영역, 더욱 바람직하게는 직경 약 600㎛에서, 조직 표면에 열 방사선을 전달함에 있어서 적절하게 작은 "화소" 크기를 가능하게 한다. 또한, 바람직한 실시형태에서, XY 스캐너는 초 당 0.1 내지 10㎜의 속도에서 조직을 가로질러 이 영역을 스위핑할 수 있고, 일반적으로 2 내지 20㎜ 직경의 범위에 이르는 원형 영역으로 스위핑한다(원형 및 비원형 패턴의 예에 대해서는 도 10 참조). 이러한 파라미터는 치료를 맞춤화하기 위하여 열 방사선 공급원의 에너지 출력에 의거해서 조정될 것이다. 전형적인 열 방사선 공급원은 500㎽ 내지 2와트의 에너지를 전달하는 CW 적외선 섬유 레이저(대략 2013㎚에서)이다. 파워 출력, XY 스위프 속도, 경로 패턴 및 화소 직경의 조정은 주어진 조직 표면적에 전달된 에너지에 영향을 미칠 것이다.

TS 광학계의 두번째 기능은 굴절 교정을 그의 표면에 형성하기 위하여 각막에의 CW 적외선 레이저 방사선의 전달이다. 기타 열 전달 시스템(전술한 것)에 비해서 본 발명의 TS 열 전달의 기본적인 이점은 최적화된 안정한 유량률(fluence rate)에서 연속 패턴의 자동적인 형성을 가능하게 하는 (XY 스캐너 등과 같은 스캐너에 의해 형성된) 신속한 스캔 레이저 빔(통상 "플라잉 스팟"(flying spot)이라 지칭됨)의 이용이다. 이전의 열 전달 시스템은 일련의 콘 형상의 치료 스팟만을 이용하였다. 그러나, TS 시스템에 의해 각막(간질 영역)에 위치된 연속 패턴은 국소 각막 곡률의 훨씬 균일하게 분포되고 보다 평활한 변화를 초래함으로써, 향상된 시력을 생성한다. 게다가, TS 광학계는, 1) 레이저 포커스의 크기 및 위치; 2) 방사선 패턴의 형상(원형 혹은 타원형) 및 치수; 3) 레이저 스팟이 이동하는 속도; 및 4) 난시 교정 패턴의 형성을 위한 듀티 사이클의 제어를 포함하는 각종 치료 파라미터의 선택과 조정을 허용한다.

TS 광학계의 세번째 기능은 TS 열 절차를 위한 필수적인 안전성을 제공하는 것이다. 이러한 안전 시스템은 각막 표면에 흡인 링이 적용된 경우 정확하게 중심 위치에 각막을 놓는 것을 확실하게 하는 홍채 및 동공 촬상 카메라를 포함한다. 동공 상의 흡인 링의 정확한 센터링을 달성하는데 대한 실패는 예측불가능하고 시야를 위협하는 악영향을 초래할 수 있었다. 적외선 카메라는 동공의 중심을 결정하는데 이용되며, 이어서 목적으로 하는 치료 패턴은 환자 동공 중심에 대해서 자동적으로 정렬된다. 이 과정은 재형성될 각막 표면적에 걸쳐서 치료 패턴을 위치시키거나 위치결정시키는 목적으로 하는 빔에 의해 수행된다. 이 영역은 모니터 상에 표시되어 수술의에 의한 검사 및 평가를 허용한다.

TS 광학계의 네번째 기능은 열 조사 동안 광학 단층 촬영기술(OCT)의 이용이다. 이 OCT 적용은 치료의 진행의 RT에서 정확한 화상을 제공하며, 필요하거나 요망될 경우 RT 정보에 의거하여 수술의에 의해 즉각적인 조정을 허용한다. 또, 스캔 위치 및 레이저 파워는 OCT에 의해 RT에서 항상 모니터링될 수 있다. 프로그래밍된 노모그램 혹은 레이저 고장으로부터의 편차의 이벤트에서, 레이저는 기계적 셔터에 의해 수동으로 혹은 자동적으로 혹은 수동으로 스위치 오프(예컨대, 1밀리초)될 수 있다. 또한, 목표 빔은 TS 열 절차가 비디오 기록되게 할 수 있다.

광학 및 열 시스템 모델링

광학 모델링(ZEMAX 소프트웨어를 이용함)은, 안구 조직에 도달하는 열 레이저 빔이 성공적인 치료(열 리모델링)를 제공하는데 필요한 모든 특성을 지니는 것을 확실하게 하기 위하여 본 발명의 실시형태에서 이용되었다. 모델은, 조절가능한 크기를 지니는 레이저 빔이 상이한 유형의 굴절 교정을 위하여 목적으로 하는 패턴(균일성 혹은 품질을 희생하는 일없이)을 생성하도록 미리 결정된 위치에서 안구 조직에 도달할 수 있는 것을 입증하였다. 도 12는 열 레이저 빔 크기 및 위치를 제어하는 중요한 광학 요소를 모델링한다. 이 빔은 1.2㎜의 직경을 지니는 섬유 콜리메이터(부호 1)를 출발한다. 3-렌즈 망원경(부호 2.1 내지 2.3)은 빔의 배율을 감소시켜, 안구 조직의 앞쪽에서 압평 렌즈(부호 4) 상에 치료 스팟을 집속시킨다. 스팟 크기는 광축을 따라서 중간 렌즈(부호 2.2)를 변위시킴으로써 조정될 수 있다.

일단 스팟 직경의 범위가 평가되면, 모델은 망원경 및 XY-스캐너를 통해서 이동하는 빔 경로를 분석한다. 스캐너는 안구 조직 상의 정확한 개소로 빔을 안내하는데 이용되는 금속면 미러(mirror)(부호 3)를 지닌다. 이들 미러는 연속 방식으로 원형, 타원형 혹은 계란형 패턴을 생성하도록 신속하게 (1㎑까지) 이동할 수 있다. 도 12에 있어서의 중앙 빔 경로는 스캔 미러의 중립 위치를 도시한다. 중요하게는, 이 위치는 단지 모델링 목적을 위하여 도시되었을 뿐, 실제 치료에 이용되도록 의도된 것은 아니다. 이것은 또한 도 13 및 도 14에서의 중앙 스팟에도 적용된다.

도 13은 상이한 스캔 위치에서 안구 조직 내로 입사되는 열 레이저 빔의 모델링을 도시한다. 빔들이 안구 조직에 이르기 전에, 이들은 안구와 접촉한 사파이어 렌즈를 통하여 이동한다. 이 렌즈의 특정 메니스커스 형상(가파른 외부 곡률)으로 인해, 빔들이 대략 90° 각도로 안구 조직에 입사된다. 이 입사 각도는 조직 내에서의 열의 균일한 분포를 제공하며, 이 결과 더욱 안정적이고 예측가능한 응고 패턴으로 된다. 이 모델에서의 빔들은 안구 조직을 통한 침투를 묘사한 것임에 유의해야 한다. 이것은 모델링 목적으로 도시된 것인 바, 일어나는 것은 아니다. 안구 조직 내로의 레이저 에너지의 실제 흡수와 달리, 도 13에서, 모델은 안구 조직을 통한 광선 자취를 도시한다. 그러나, 실제 치료에서, 열 레이저 빔의 침투 깊이는 안구 조직 내로 200㎛ 내지 500㎛ 뻗는다.

TS 시스템에서의 컴퓨터 제어된 XY-스캐너는 안구 조직 상의 임의의 위치로 열 레이저 빔을 신속하게 안내할 수 있다. 도 14는 모델링 목적을 위하여 안구 조직의 주변에서 8개의 스팟 개소를 도시하고 있다. 이 모델링은 본 명세서에서 언급된 각종 안구 병태를 위해 요구되는 모든 패턴의 수행을 위한 치료 직경의 범위 및 빔 품질 특성을 전달하는 본 실시형태의 능력을 입증한다.

TS 시스템의 다른 신규한 특성은 열 치료 빔과 공축으로 작용하는 독립적인 광학 단층 촬영기술(OCT) 결상 시스템의 병합이다(도 15 참조). 현재, OCT는 고해상도를 제공하는 원격 스캔 능력을 수용한다. 횡방향 해상도는 10 내지 15㎛ 정도로 표준 현미경의 것과 견줄만하다. OCT 시스템은 생체 조직 내로 목적으로 하는 침투(밀리미터 범위로)를 허용하는 근적외선 범위(λ = 930㎚)의 파장을 이용한다. 이들 특성 모두는, OCT를, TS 치료에서의 특정 패턴의 광응고의 진행의 온라인 시각적 관찰에 대한 바람직한 방법이 되게 한다. 광응고가 이미 일어난 영역은 OCT 화상 내에서 밝은 회색 영역으로서 명백하게 보인다.

열 적외 방사선에 대해서 고도로 투명하고 또한 OCT 광에 대해서 고도로 반사성인 색선별 미러(dichroic mirror)가, 도 15에 도시된 바와 같이, 이용되어, 상이한 두 파장의 조합을 가능하게 한다. 이와 같이 해서, 이러한 유형의 미러는 치료 과업과 관찰 과업의 양쪽 모두의 동축 조작을 허용한다. 도 15를 참조하면, OCT 광은 색선별 미러에서 에드먼즈 비디오 렌즈(Edmunds Video lens)를 통해서 유도되고 해당 미러에 의해 90° 반사된다. 열 방사선은 입사되는 OCT 광에 대하여 90°각도로 색선별 미러에서 유도되고, 각도 변화 없이, 미러를 통과한다. 반사된 OCT 광과 미러를 통과한 열 방사선은 동축이며, 따라서 공통 축을 지닌다. OCT 광은 각각 사파이어 렌즈를 통과함에 따라서 열 방사선과 혹은 열 방사선 둘레에 동심으로 된다. 이와 같이 해서, 변형 없는 OCT 결상이 확보된다. 다르게는, 동축 방사 없이도, OCT는, 열 방사선의 것과는 상이한 치료 개소 상에 소정 각도에서 등과 같이, 독립적인 경로를 이용한다면 왜곡된 뷰를 제공할 수 있다. 일 실시형태는 독립 스캔이 아니라 동시 스캔으로 동축 OCT 및 CW 파이버 레이저의 양쪽 모두에 대해서 적절하게 위치된 단일의 XY 스캐너 및 색선별 미러를 포함할 수 있었다. OCT 화상은 외과의에 의한 치료의 진행의 정성적인 조사를 위하여, 또한 마이크로미터 범위에서 정량적인 3D-측정을 위하여 이용될 수 있다.

본 발명의 실시형태는 열 방사선에 의한 안구 조직을 치료하는 단계와, 안구 조직 상에 대한 열 방사선의 영향을 모니터링하는 측정 시스템으로부터 측정치들을 얻는 단계를 포함하는, 안구 조직의 치료 방법을 포함하되, 이 측정 시스템은 형광 모니터링, 지형 측정 및 광학 단층 촬영기술(OCT)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 방법은 상기 측정치들에 의거해서 열 방사선 치료의 파라미터들을 조절하는 단계를 더 포함한다. 파라미터들은 방사선량, 안구 조직의 온도, 방사선의 강도, 방사선 조사 기간, 혹은 안구 조직에 대한 노출 방사선의 패턴일 수 있다. 위에서 논의된 바와 같이, 각종 층에서의 표적 온도와 열 리모델링 성과 표적은 레이저 파장, 레이저 파워, 레이저 스캔 속도, 레이저 빔 스팟 직경 및 사파이어 온도 등과 같이 독립적이거나 연결된 수개의 변수 혹은 파라미터의 함수이다. 이들 변수의 각종 예시적인 범위는 이하를 포함한다:

레이저 파장: 1.8㎛ 내지 6㎛;

레이저 파워: 2와트(2.0lum에서) 이하;

레이저 스캔 속도: 10㎜/sec 이하;

레이저 빔 스팟 직경: 200um 내지 1㎜;

사파이어 온도: 1℃ 내지 40℃, 8℃ 내지 18℃.

본 발명은 각종 변수의 이들 범위의 임의의 조합을 포함할 수 있다.

예시적인 표적 온도는 이하를 포함할 수 있다:

a) 치료 동안 대략 50℃ 이하까지 가열된 사파이어 렌즈로부터 적어도 100㎛까지의 깊이에서의 조직,

b) 순차적으로 3㎜, 4㎜ 및 5㎜ 직경 환 형상을 조사할 경우 60초 하의 시간 기간에 유발되는 간질 내 표면하 체적에서 대략 75℃ 이하의 피크 온도 상승, 및

c) +/- 0.5 디옵터 제어에 대해서 미세한(대략 50㎛ × 50㎛ 미만) 정밀도로 조절가능한 병소 체적.

또한, 안전성 제약은 다음을 포함할 수 있다: i) 조사는 사파이어 렌즈로부터 임의의 깊이에서 75℃ 이상으로 조직을 가열하지 못함, 및 ii) 스캔 이동에 수직인 방향으로의 병소 폭은 다수 링에 대해서 적절함(필요하다면 저감된 고위 수차에 대해서는 연속적, 또는 필요하다면 다초점에 대해서는 불연속적).

각종 파라미터에 대한 영향은 3차원 열 모델링(thermal modeling) 기술을 이용해서 연구되었다. 열 모델링은 0.5㎜의 침투 깊이를 지니는 2.01㎛ 레이저 파장으로 위에서 논의된 파라미터의 각종 조합을 이용해서 인간의 안구 파라미터에 의해 수행되었다.

실시예 1:

파라미터들: 레이저 빔 스캔 속도는 0.4㎜/sec였고, 열 파워는 500㎽, 스팟 직경은 0.5㎜, 사파이어는 8℃에서였다.

성과:

사파이어로부터 200㎛ 깊이에서의 병소 중심 피크 온도는 62℃ 정상 상태임;

사파이어로부터 100㎛에서의 병소 피크 온도는 51℃임;

이동 방향의 병소 폭은 이동 방향에 대해 수직으로 45㎛ 및 30㎛임; 및

50℃를 넘는 체적 가열(volumetric heating)은 110㎳(밀리초) 동안 일어남.

실시예 2:

파라미터들: 레이저 빔 스캔 속도 0.5㎜/sec, 열 파워 500㎽, 스팟 직경 0.5㎜, 사파이어 8℃.

성과:

사파이어로부터 200㎛ 깊이에서의 병소 중심 피크 온도는 55℃ 정상 상태임;

사파이어로부터 100㎛에서의 병소 피크 온도는 47℃임;

이동 방향의 병소 폭은 이동 방향에 대해 수직으로 45㎛ 및 25㎛임; 및

50℃를 넘는 체적 가열은 50㎳ 동안 일어남.

실시예 3:

보다 빠르게 이동하는 레이저 빔이 치료 시간을 단축하기 위하여 이용되었다. 레이저 파워를 증가시키는 일없이 온도를 상승시키기 위하여, 사파이어 온도는 18℃로 증가되었다.

파라미터들: 레이저 빔 스캔 속도 0.7㎜/sec, 열 파워 500㎽, 스팟 직경 0.5㎜, 사파이어 18℃.

성과:

사파이어로부터 200㎛ 깊이에서의 병소 중심 피크 온도는 55℃ 정상 상태임;

사파이어로부터 100㎛에서의 병소 피크 온도는 51℃임;

이동 방향의 병소 폭은 이동 방향에 대해 수직으로 45㎛ 및 30㎛임; 및

50℃를 넘는 체적 가열은 50㎳ 동안 일어남.

실시예 4:

보다 큰 빔 직경의 효과가 조사된다. 빔 직경은 0.7㎜로 증가된다. 조사량(irradiance)은 일정하게 유지되므로, 빔 파워는 1000㎽로 된다.

파라미터들: 레이저 빔 스캔 속도 0.7㎜/sec, 열 파워 1000㎽, 스팟 직경 0.7㎜, 사파이어 8℃.

성과:

사파이어로부터 200㎛ 깊이에서의 병소 중심 피크 온도는 60℃ 정상 상태임;

사파이어로부터 100㎛에서의 병소 피크 온도는 50℃임;

이동 방향의 병소 폭은 이동 방향에 대해 수직으로 75㎛ 및 40㎛임;

50℃를 넘는 체적 가열은 100㎳ 동안 일어남.

실시예 5:

보다 큰 빔 직경 및 훨씬 빠른 스캔 속도의 효과가 분석된다. 저감된 체적 가열을 보상하기 위하여, 사파이어 온도는 18℃까지 상승된다.

파라미터들: 레이저 빔 스캔 속도 1㎜/sec, 열 파워 1000㎽, 스팟 직경 0.7㎜, 사파이어 18℃.

성과:

사파이어로부터 200㎛ 깊이에서의 병소 중심 피크 온도는 60℃ 정상 상태임;

사파이어로부터 100㎛에서의 병소 피크 온도는 50℃임;

이동 방향의 병소 폭은 이동 방향에 대해 수직으로 75㎛ 및 40㎛임;

50℃를 넘는 체적 가열은 100㎳ 동안 일어남.

1㎜/sec의 스캔 속도는 3㎜, 4㎜ 및 5㎜ 직경 링이 약 40초의 총 치료 시간에 순차적으로 전달되게끔 허용한다. 50℃ 내지 70℃의 온도에서, 콜라겐은 최대 정도로(그의 원래의 길이-선형 위상 I의 30%까지) 수축되는데 약 10초 내지 60초 소요된다. 직선적으로 약 45㎛×25㎛×200㎛에서 약 75㎛×40㎛×300㎛까지의 범위에 이르는 콜라겐 간질 조직의 출발 체적은 임의의 패턴(예를 들어 선택가능한 직경의 환형) 표면하(예를 들어 간질 내 선택가능한 깊이)에 약 10초 기간까지의 시간 기간 동안 선택적으로 수축될 수 있다. 이것은 전술한 안전성 기준(예를 들어 이러한 치수의 병소의 외관을 검출하기 위하여 수술 중 OCT의 능력을 포함함)을 모두 충족시키면서 달성된다.

광화학적 가교결합 치료 방식

안구 조직을 재형성하기 위한 열 방사선 전달(전술됨)에 부가해서, 본 명세서에서의 본 발명은 전술한 열 방사선 절차 전, 동안, 후 혹은 이들의 임의의 조합에서 각막 조직을 가교결합하는 적용을 포함한다. 이러한 가교결합은 열 절차 전 6개월 이내의 임의의 시간에 혹은 열 절차 후 6개월 내 임의의 시간에 수행될 수 있었다. 본 발명의 주된 특성은 본 발명으로부터의 성공적인 결과를 얻기 위하여 가교결합과 함께 열 치료를 조합한다는 점이다. 각막 콜라겐 조직의 열 재형성은 거의 그의 원래의 상태로 퇴행되는 것이 문헌에서 공지되어 있다. 그러나, 본 명세서에서의 본 발명은, 이러한 콜라겐 조직의 가교결합이 수행되면, 퇴행 속도가 상당히 감소되거나 제거될 것으로 상정한다. 가교결합은 다년의 기간 동안 콜라겐 조직에 안정성/강성을 제공할 수 있다. 임상적으로 시험된 바 있지만, 가교결합과 함께 열 방사선 재형성(TS)의 조합은 위에서 언급된 질환 및 병태에 대한 성공적인 치료를 제공할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명에 따르면, 안구 콜라겐 조직의 광화학적(리보플라빈-UVA 등) 최소 침습적 가교결합이 안정성을 확보하고(즉, 강직도/강성을 유지하기 위하여) 연장된 기간에 걸쳐서, 바람직하게는 2 내지 20년의 기간 동안 치료된 조직의 퇴행을 예방하거나 지연시킬 목적으로 제공된다.

조직-스페어링 신속 가교결합(TS-RXL) 과정

본 발명의 신속 가교결합(RXL) 기술은 현행의 가교결합 절차(CXL)의 단점에 대처한다. 본 발명의 일부로서 효율적으로 사용될 수 있는 RXL 기술의 몇몇은 이하를 포함한다: 1) WO 2011/019940에 기재된, 증대된 리보플라빈 제형(중수소화수 및/또는 약리학적 침투 증강제와 함께 이들을 포함함); 2) 마이크로-니들 어레이(micro-needle arrays: MNA)(미국 특허 출원 제61/443,191호에 기재, 이 문헌은 참조로 본 명세서에 병합됨)를 이용해서 또는 레이저 유래 응력파(Laser Induced Stress Waves: LISW)를 이용해서 각막 간질 내로의 광감작제(리보플라빈) 상피-스페어링 전달; 3) 미국 특허 출원 제61/443,191호에 기재된 바와 같은, 눈꺼플 밑에 끼워맞춤되는 컨택트 렌즈의 형상의 UVA 전달 매트; 4) 펄스화 및 분할화를 이용한 UVA 에너지 패턴; 5) 안구 조직 가스 주입을 위한 산소-풍부 분위기 환경(안구 마스크 혹은 산호 분배관)의 작성.

상기 기술의 일부 혹은 전부는 다음과 같은 RXL 처리의 주된 유익을 달성하기 위하여 이용될 수 있다:

1) 비침습성; RXL 절차는 각막 상피의 제거 및/또는 창상절제를 필요로 하지 않아, 수술중 혹은 수술후 통증과 시력 회복의 지연을 저감시킨다;

2) 속도; RXL 절차는 CXL에 대해서 한쪽 눈당 대략 1시간 대 양쪽 눈에 대해 15분 하일 수 있다;

3) 정밀도; 본 발명에 따른 RXL은 (a) UVA에 대한 보다 양호한 환자 정렬; (b) 침투 피드백에 의한 정밀하게 시간조정된 자동화된 리보플라빈 전달로 인한 더욱 정밀한 치료를 제공한다;

4) 균일성; UVA의 RXL 빔 프로파일(시간 및 공간)은 CXL 가우스 빔 프로파일과는 대조적으로 균일하다. 전자는 더욱 정확하고 재현가능한 균일한 가교결합 결과를 달성한다.

5) 증가된 에너지 출력.

3mW㎠의 기본적인 고정된 CXL 강도와 비교해서 9 내지 100㎽㎠의 UVA 강도를 증가시키기 위하여 RXL에 유연성이 있다. 증가된 강도를 이용해서 환자의 치료 시간을 극적으로 감소시킬 수 있다.

6) 증가된 에너지 맞춤화. 보다 높은 UVA 조사량으로 인해, RXL 빔은 펄스화되고 분할될 수 있어, 가교결합을 더욱 효율적으로 시행할 수 있다.

7) 공막 전달. RXL은 공막 전달을 위해 구성될 수 있다(도 10 참조).

RXL용의 리보플라빈 침수전 준비

앞서 설명된 바와 같이, 현재의 CXL 처리에 있어서는, UVA 조사 전에 30분(안구 당) 동안 리보플라빈 점안약(매 3분)의 이용을 통해서 각막 조직을 사전 침수시키는 것이 정상이다. 그러나, 본 발명의 RXL 처리는 침수전 시간을 크게 감소시킨다. RXL 발명은 가교결합을 위하여 충분한 리보플라빈을 각막 간질 내로 신속하게(2 내지 15분 이내) 전달하기 위하여 MNA 혹은 LISW의 이용을 상정한다.

증대된 리보플라빈 제형

RXL은 간질에서 리보플라빈의 필요한 흡수 및 활성화를 요구한다. 이들 흡수 및 활성화 조건을 달성하기 위하여, 신규한 리보플라빈 제형이 RXL에 이용된다(온도를 모니터링하는 형광의 설명에 있어서 위에서 언급된 바와 동일함). 이 제형은 염화벤잘코늄(BAC) 등과 같은 약리학적 침투 증강제 및 중수소화수(D₂O) 등과 같은 산소 라디칼 수명 증강제를 함유할 수 있다. RXL과 열 방사선의 조합의 예상 밖의 유익은 중수소화 용액이 종래의 용액보다 조직 표면에 대해서 보다 큰 열 장벽으로서 역할한다는 점이다.

간질 산소 풍부

가교결합 UVA 전달 단계 동안, 용존 산소는 반응성 산소종(reactive oxygen species: ROS)의 형성에 의해 소비된다. 이것은 가교결합(즉, 제II형 광감작제 반응)을 활성화하는 ROS이다. 이와 같이 해서, 용존 산소는 결과적으로 공유결합을 생성하는 콜라겐 조직 내의 분자 반응을 발생하기 위하여 중요하다. 용존 산소가 존재하지 않는다면, 이 과정은 정지된다. 유의하게는, 중수소화 리보플라빈 제형은 고농도의 용존 산소의 사전 장입을 허용하는 신규한 능력을 지닌다. 이 능력은 ROS 처리가 조금도 누그러지지 않고 진행되는 것을 보증한다.

전술한 내용은 본 발명을 제한하는 것을 의미하는 것은 아니고, 각막 표면으로 이러한 산소 가스를 전달하는 장치의 사용을 포함하는, 간질 내로 산소 가스를 확산시키는 기타 수단이 있음에 유의할 필요가 있다. 이 산소 가스는 이어서 간질 내로 (비록 서서히 일지라도) 확산됨으로써, 용존 산소를 증가시킨다.

요약하면, 간질 내로 용존 산소를 증가시키는 능력은 콜라겐 조직에 대한 보다 높은 UVA 조사량 노출을 이용하는 것을 가능하게 한다. 이어서, 이것은 보다 단시간에 최적의 가교결합이 달성될 수 있는 것을 의미한다.

UVA 분할화 및 펄스화

각막 간질 내에서 콜라겐을 둘러싸고 있는 리보프라빈에의 UVA 조사의 적용은 (UVA 조사의 강도에 비례하는 비율로) 저산소증을 유발한다. 과잉의 저산소증(장기간의 UVA 조사에 의해 초래될 수 있음)은 내피 및 각막세포의 세포독성을 초래할 수 있고, 이러한 과잉은 콜라겐 조직의 가교결합을 증대시키지 못한다. 저산소증을 방지하는 유일한 직접적인 수단의 하나는 분위기(또는 보조적인 병에 담긴) 산소를 간질 내로 확산시키는 것이지만, 이것은 느린 과정이다. 30초 내지 2분의 치료는 분위기 산소가 간질을 통해서 확산 및 통과하는 것을 필요로 한다.

가교결합의 효과를 최적화시키기 위한 더욱 효과적인 시스템을 제공(즉, 각막 내에서 가교결합을 더욱 신속하게 수행)하기 위하여, 그리고 동시에 과도한 세포자멸사를 방지하기 위하여, 본 발명의 장치는 본 명세서에서 분할화라 불리는 광역학적 요법(photo dynamic therapy: PDT) 기술(여기서 UVA 조사는 미리 선택된 간격, 예컨대, 30초에서 온/오프 전환됨)을 이용하는 능력을 지닌다. 이 기술이 중수소화수 혹은 D₂O(리보플라빈 제형 내 신규한 성분들 중 하나)의 존재 하에 적용될 경우, 상당한 저산소증을 유발하는 일없이 가교결합 밀도의 10배까지의 증가를 달성할 수 있다. 유의하게는, RXL 과정은 그의 콜라겐 가교 결합 경로 내에서 제II형 광감작제 반응을 생성하고, 이에 의해서 단일항 반응성 산소종(ROS)을 발생할 수 있다.

가교결합 절차 동안 UVA로 연속적으로 조사되는 것은 비효율적이다. 사실상, 그렇게 함으로써 용존 산소는 회수 없이 고갈되게 된다. 간질 내에서 발생된 ROS의 농도는 UVA 조사(다른 모든 것은 동일함)에 직선적으로 상관 관계에 있다. 따라서, 상기 장치는 펄스화 기술을 이용하며, 이에 따라서 50마이크로초 펄스가 이용되어 RXL 시스템이 발생하는 ROS의 양을 유지한다. 이것은 해당 시스템이 전형적인 가교결합 적용에 의해 이용되는 것보다 적은 총 UVA 선량으로 기능하게끔 한다. 이와 같이 해서, RXL 시스템에 의해 이용되는 펄스화 및 분할화는 가교결합을 CXL보다 훨씬 더 효율적으로(예컨대, 노출 시간, 가교결합 밀도 및 각질/내부 세포자멸사의 예방) 또한 더욱 효과적으로 만들기 위하여 동기화될 수 있다.

표면하 열 제어/냉각을 수반하는 RXL의 유익을 입증하는 실험적 증거

도 9의 차트는 시험관내 열 전달을 수반하는 돼지 안구 조직의 안정성(강직도)을 도시한다. 이것은, 열적 병소에 의해 초래될 수도 있는 상피 및 보우만 막에 대한 손상을 예방하도록, 열 제어/냉각 장치로서 맞춤식 압평 렌즈를 이용하여 표면 열 제어/냉각의 값을 입증한다. 그러나, TS 사파이어 렌즈 등과 같은 열 제어/냉각 기술이 본 발명에 따른 열 치료 동안 이용된 경우, RXL 가교결합이 수행되며, 테스트는 80%까지의 강직도가 안구 조직에 유지될 수 있는 것을 보여준다. 반면에, 열 전달과 함께 표면 열 제어/냉각이 없다면, 강직도 인자의 가교결합은 10% 이하로 상승된다.

전형적인 절차적 단계

이하의 설명은 본 발명을 수행하기 위한 하나의 가능한 절차를 나타낸다. 환자 동의서가 입수되었고, 기구가 검정된 것으로 가정하고, 치료될 환자의 안구 혹은 안구들이 특정되었고, 치료 계획 혹은 템플레이트가 특정되었다. 본 발명은 이 절차로 제한되지 않고, 이 절차로부터의 변형도 본 발명이 범위 내이다.

수술전 준비:

국소 마취제, 즉, 프로파라케인 혹은 테트라케인을 주입시킨다. 침수전으로 진행하기 전에 5분 대기한다.

리보플라빈 침수전: 마이크로-니들 어레이 혹은 레이저 유래 응력파(LISW)를 이용해서, 리보플라빈 제형이 간질내에 전달된다.

그 후 침수 시간 5분이 적절한 분산을 위하여 할당된다.

UVA 단계: 검정된 컨택트 렌즈 매트가 각 안구에 삽입되고 PC 화면 상에서 10분 카운트다운 타이머가 개시된다. 환자 눈꺼풀은 감기거나 부분적으로 감길 수 있다.

TS 수술 절차

국소 마취제인 프로파라케인 혹은 테트라케인을 주입한다. 정렬 및 커플링 단계로 진행하기 전에 5분 대기한다. "홈"(Home) 위치에 XYZ 조절가능한 치료 콘 및 콘 렌즈 온도를 8℃로 설정한다.

중앙-횡방향 안구를 패치(patch)한다

정렬 및 커플링:

(1) 환자는 TS 시스템 베드에 반듯이 누이고, 눈꺼플 검경을 삽입한다.

(2) 치료 안구가 콘으로부터 1㎝ 미만이 되도록 베드 높이를 조절한다; 가시화의 원조가 PC 화면 상의 2개의 라이브 비디오 카메라에 의해 제공된다.

(3) 환자 동공에 대해서 센터링하기 위하여 XYZ 제어에 의해 콘 위치를 조절한다; 동공 중심은 수술의가 치료 중심을 선택할 수 있도록 PC 화면 상에 표시될 것이다.

(4) 안구를 적소에 고정시키기 위하여 흡인 링을 온상태로 전환시킨다.

열 전달:

(1) 각막의 냉각을 허용하기 위하여 압평화 후 시스템은 30초를 강제로 대기한다.

(2) PC 표시 화면 상에서 치료 패턴/정렬을 사전 검토한다

(3) 터치 스크린 디스플레이 상에 "치료 준비"를 누름으로써 단계 #2를 확인한다

(4) 발로 밟는 스위치를 누르기 시작하여 치료의 종료 때까지(대략 60초) 계속 누른다

(5) 시스템은 단계 #4가 냉각을 위해 완료된 후에 15초 강제로 대기한다

(6) 시스템은 냉각 후 흡인 링에 대한 진공을 자동적으로 정지시킨다.

중앙-횡방향 안구를 치료한다: 전술한 바와 같이 인공 눈물을 주입하고, 치료된 안구를 패치하며, 마킹하고, 정렬시키며, 커플링시키고, 중앙-횡방향 안구를 치료한다.

쌍방향 동시 당일 가교결합(Bilateral Simultaneous Same Day Cross-linking)(RXL)

UVA 치료:

(1) 환자는 TS-RXL 베드 상에 반듯이 누운 채로 있는다,

(2) 양안에 국소 마취제 1점적을 주입시킨다

(3). TS-RXL 시스템의 치료 부문에서 UVA 콘을 삽입한다

(4) 대기 UVA 조명을 이용해서 UVA 콘을 각각의 각막 중심에 정렬 및 압평화시킨다

(5) PC 표시화면 상에 시각적 카메라 피드백에 의한 정렬 및 압평화를 확인한다

(6) 펌프를 개시시킴으로써 RF 전달을 시작한다

(7) 10분 동안 UVA 노출을 개시한다

(8) 시스템은 UVA를 자동적으로 오프 전환시킨다

1회용 선글라스 및 인공 눈물을 포함하는 휴대용 팩과 함께 설명서를 빼낸다.

요약하면, 본 발명은 이러한 조직을 재형성하고 형상 변화를 안정화(즉, 퇴행을 예방)시킬 목적으로 안구 조직의 치료를 공동으로 가능하게 하는 방식의 조합을 망라한다. 일반적으로, 이러한 조합은, 병소를 지니는 안구 조직을 치료하여 병소가 배치된 조직의 형상을 매우 정확하게 변경시킬 수 있도록 CW 적외선 섬유 레이저 등과 같은 열 방사선의 이용을 포함한다. 또한, 이 조합은 병소 주변의 영역에서 콜라겐 조직을 가교결합하는 적용을 포함한다. 이들 조합된 방식의 많은 새로운 양상이 있다. 열 치료는 특히 이하를 포함하는 기술을 이용한다: 1) 열 방사선을 표면하 수준에서 조직 내로 전달함으로써 조직의 구조적으로 생체 표면층을 스페어링할 수 있는, 사파이어 렌즈 등과 같은 표면 열 제어/냉각 시스템; 2) 미리 결정된 깊이에서 맞춤화된 적응성 패턴으로 병소를 배치하는 능력; 3) 안구 조직 내측의 패턴 적용으로부터 균일한 수축을 유도하기 위하여 조직 온도를 조절하고 제어하는 능력; 4) 성과의 정확성과 균일성을 제공하기 위한 실시간 OCT-가이드 절차의 이용.

이들 조합된 방식에 대한 가교결합 적용은 특히 이하를 포함하는 기술을 이용한다: 1) 표적 조직의 외층(상피 등)의 파괴 없이 안구 조직 내로 광화학적 가교결합제(리보플라빈)를 신속하게 스며들게 하기 위하여 마이크로-니들 어레이 및/또는 레이저 유래 응력파(LISW)의 이용; 2) 적용의 속도 및 균일성을 증가시키기 위하여 리보플라빈과 다른 제제(D2O 등)의 이용; 3) 펄스화 및 분할화 기술의 이용을 통한 UVA 활성화 과정; 4) 컨택트 렌즈 정형화, 섬유-결합된 플라스틱 매트를 통하여 UVA를 전달하는 능력.

상기 조합된 방식의 적용들 내 및 그들 사이의 유연성에 유의하는 것이 중요하다. 이러한 유연성은 절차, 즉, 시술의 효능의 손실 없이 열 적용 전 혹은 후에 가교결합이 수행될 수 있는 시술을 포함한다. 본 명세서에 기재된 발명은 굴절성 질환 혹은 질병, 예를 들어 근시 혹은 녹내장을 치료하는데 유용할 것으로 예상된다.

열적 병소 깊이 열 제어/냉각 관점에서, 조직 표면 온도 및 열 방사선 치료 방식은 간질 내 열적 병소가 상피와 보우만 막을 보존하는 깊이에 있도록 효율적인 수준에서 유지된다. 병소의 최소 깊이는 바람직하게는 상피의 외표면 아래쪽의 대략 80 내지 100㎛이다. 일반적으로, 병소는 상피의 외표면 아래쪽으로 100㎛ 내지 400㎛ 떨어져 있을 수 있다. 조직 표면 온도는 1℃ 내지 16℃ 사이에서 유지되어야 한다. 바람직하게는, 조직 표면 온도는 대략 8℃이어야 한다. 온도는 외부 적용된 형광단(fluorophore)과 함께 형광 모니터링에 의해 모니터링될 수 있다. 병소 깊이는 OCT에 의해 모니터링될 수 있다.

2차원 스캔 해상 관점에서, 열 방사선 치료 방식 XY 스캐너는 200 ㎛ 내지 1㎜ 사이의 조직 표면에서 레이저 빔 직경을 이용할 수 있고, 여기서 바람직한 빔 직경은 대략 600㎛이다.

본 발명의 특정 실시형태가 표시되고 설명되었지만, 본 발명으로부터 벗어나는 일없이 그의 광범위한 양상으로 변화와 수정이 행해질 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 첨부된 특허청구범위는 본 발명의 진정한 사상과 범위 내에 들어가는 바와 같은 이러한 모든 변화와 수정을 그들의 범위 내에 포함시키기 위한 것이다.

Claims (26)

1. 안구 조직을 치료하기 위한 장치로서,
   안구 표면을 조사하여(irradiating) 해당 안구 표면 아래쪽의 표면하 영역(subsurface region)에 병소를 유발시키기 위하여 수중 높은 흡수 영역에서 가동되는 레이저;
   상기 레이저가 조사된 상기 안구 표면의 온도를 제어하기 위하여 구성된 안구 표면 냉각 기구; 및
   상기 병소에 혹은 해당 병소 근방에서 상기 안구 표면 아래쪽에 안구 조직의 가교결합을 유발시키기 위하여 상기 안구 표면 및 상기 표면하 영역을 조사하도록 구성된 자외선 방사선 공급원(ultraviolet radiation source)을 포함하는, 안구조직의 치료장치.
2. 제1항에 있어서, 상기 안구 표면의 표면 아래쪽에 전달하기 위한 용액 공급원(solution source)을 더 포함하되, 용액은 안구 조직의 가교결합을 촉진시키는 것인, 안구조직의 치료장치.
3. 제2항에 있어서, 상기 용액은 중수소화수 리보플라빈 용액(deuterated water riboflavin solution)인 것인, 안구조직의 치료장치.
4. 제1항에 있어서, 상기 레이저는 연속파 적외선 섬유 레이저인 것인, 안구조직의 치료장치.
5. 제1항에 있어서, 상기 냉각 기구는 상기 안구 표면 상에 압평화(applanate)시키도록 구성된 사파이어 렌즈를 포함하는 것인, 안구조직의 치료장치.
6. 제1항에 있어서, 상기 냉각 기구는 상기 안구 표면 상에 압평화시키도록 구성된 고도의 열 전도성 재료로 만들어진 렌즈를 포함하는 것인, 안구조직의 치료장치.
7. 제1항에 있어서, 상기 냉각 기구는 상기 안구 표면 상에 압평화시키도록 구성된 렌즈의 온도를 제어하기 위하여 냉각수를 이송시키는 수로(water channel)를 포함하는 것인, 안구조직의 치료장치.
8. 제1항에 있어서, 상기 안구 표면은 각막 표면이고 상기 표면하 영역은 간질(stroma)을 포함하는 것인, 안구조직의 치료장치.
9. 안구 조직을 치료하기 위한 방법으로서,
   수중 높은 흡수 영역 내의 레이저 방사선을 안구 표면 및 해당 안구 표면 아래쪽의 표면하 영역으로 유도시키는 단계로서, 상기 레이저 방사선이 상기 안구 표면의 형상을 변형시키는 것인, 상기 유도시키는 단계;
   상기 표면하 영역에서 혹은 해당 표면하 영역 근방에서 상기 안구 조직의 조사된 표면 아래쪽의 깊이에 가교결합제를 전달하는 단계; 및
   상기 안구 표면으로 자외선 방사선을 유도시켜 상기 표면하 영역에서 혹은 해당 표면하 영역 근방에서 콜라겐 가교 결합을 촉진시켜서 상기 안구 표면의 변형된 형상을 안정화시키는 단계를 포함하되,
   상기 가교결합제는 가교 결합을 촉진시키는 것인, 안구조직의 치료장치.
10. 제9항에 있어서, 상기 안구 표면은 각막 표면인 것인, 안구조직의 치료방법.
11. 제9항에 있어서, 상기 레이저 방사선에 의해 유발된 상기 표면하 영역의 열 리모델링(thermal remodeling)은 상기 안구 표면의 형상을 변형시키는 것인, 안구조직의 치료방법.
12. 제9항에 있어서, 상기 표면 영역의 열 리모델링을 방지하고 상기 표면하 영역의 온도를 제어하기 위하여 상기 안구 표면을 냉각시키는 단계를 더 포함하는, 안구조직의 치료방법.
13. 제9항에 있어서, 상기 자외선 방사선은 안구 조직에 대한 외상을 최소화하고 해당 안구 조직의 투과율을 증대시키기 위하여 펄스화 및 분할화 방식(pulsed and fractionated format)으로 전달되는 것인, 안구조직의 치료방법.
14. 제9항에 있어서, 상기 레이저 조사 동안, 상기 레이저 조사 후, 또는 이들 양쪽 모두에서 0℃ 내지 20℃의 범위에서 상기 안구 표면의 온도를 제어하는 단계를 더 포함하는, 안구조직의 치료방법.
15. 제9항에 있어서, 상기 레이저 방사선은 연속파 적외선 레이저에서 나온 것인, 안구조직의 치료방법.
16. 제9항에 있어서, 상기 안구 표면은 각막 표면이고, 상기 레이저 방사선은 상피, 보우만 층(Bowman's layer), 데스메막(Descemet's membrane) 및 내피막에서 병소를 유발하는 일없이 상기 간질 내에 열적 병소들을 선택적으로 유발시키는 것인, 안구조직의 치료방법.
17. 제9항에 있어서, 상기 레이저 방사선은, 열적 병소들 위쪽 및 아래쪽에 해당 열적 병소들을 유발하는 일없이, 100㎛ 내지 400㎛ 사이의 상기 안구 표면 아래쪽의 깊이에서 상기 표면하 영역에 열적 병소들을 선택적으로 유발시키는 것인, 안구조직의 치료방법.
18. 제9항에 있어서, 상기 레이저 방사선은 0.2㎜ 내지 1㎜ 사이의 선택된 환 형상 폭을 지니는 상기 표면하 영역에 병소를 유발시키는 것인, 안구조직의 치료방법.
19. 안구 조직을 치료하기 위한 장치로서,
    안구 표면을 조사하여 해당 안구 표면 아래쪽의 표면하 영역에 병소를 유발시키기 위하여 수중 높은 흡수 영역에서 가동되는 레이저; 및
    상기 안구 표면 상에 압평화시키기 위한 렌즈를 포함하는 안구 표면 냉각 기구를 포함하되,
    상기 냉각 기구는 상기 레이저가 조사된 상기 안구 표면의 온도를 제어하기 위하여 구성된 것인, 안구조직의 치료장치.
20. 제19항에 있어서, 상기 레이저는 연속파 적외선 섬유 레이저인 것인, 안구조직의 치료방법.
21. 제19항에 있어서, 상기 압평화 렌즈는 사파이어 렌즈를 포함하는 것인, 안구조직의 치료장치.
22. 안구 조직을 치료하기 위한 방법으로서,
    수중 높은 흡수 영역 내의 레이저 방사선을 안구 표면 및 해당 안구 표면 아래쪽의 표면하 영역으로 유도시키는 단계; 및
    콜라겐 수축을 방지하는 한편, 상기 표면하 영역 내의 콜라겐 수축은 허용하도록 상기 안구 표면 상의 온도를 제어하는 단계를 포함하되.
    상기 표면하 영역 내의 콜라겐 수축은 상기 안구 표면의 형상을 변형시키는 것인, 안구조직의 치료방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 안구 표면은 각막 표면이고, 상기 표면하 영역은 상피 및 보우만 층을 포함하며, 상기 표면하 영역은 간질을 포함하는 것인, 안구조직의 치료방법.
24. 제22항에 있어서, 상기 표면 영역의 온도는 조사 동안, 조사 후, 또는 이들 양쪽 모두에서 40℃ 미만의 범위에서 제어되는 것인, 안구조직의 치료방법.
25. 안구 조직을 치료하는 방법으로서,
    열 방사선 및 OCT(optical coherence tomography) 광을 포함하는 동축 빔을 안구 조직에서 유도시키는 단계로서, 상기 열 방사선은 안구 조직을 변형시키고, 상기 OCT 광은 상기 안구 조직의 변형의 화상(image)을 제공하는 것인, 상기 유도시키는 단계; 및
    상기 OCT 화상에 의거해서 안구 조직의 치료의 파라미터들을 조절하는 단계를 포함하는, 안구조직의 치료방법.
26. 안구 조직을 치료하는 시스템으로서,
    색선별 미러(dichroic mirror);
    상기 색선별 미러를 고도로 투과하는 방사선을 방출시킬 수 있는 열 방사선 공급원; 및
    상기 색선별 미러에 의해 반사되는 광을 방출하도록 구성된 OCT 광원을 포함하되,
    상기 열 방사선 공급원, 상기 OCT 광원 및 상기 미러는 상기 미러를 투과한 상기 방사선과 상기 미러에 의해 반사된 광이 동축이 되도록 배열된 것인, 안구조직의 치료 시스템.

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