KR20130018548A - 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-엔-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드 화합물의 전구약물 - Google Patents
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-엔-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드 화합물의 전구약물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 신규의 화학식 I 화합물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물의 전구약물로서 사용되며, 이는 가치있는 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비하여 1,000~20,000배 이상 우수한 용해성을 가지므로 생체 이용률을 높일 수 있으며, 화학식 Ⅱ 화합물보다 AUC0 -120 min가 3~5배, Cmax가 10~20배 증가된 농도로 생체 내에 흡수되어 약물동력학적 성질을 크게 개선시킴으로서 난소암, 위암을 포함하는 여러 종양을 치료하는 데 매우 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비하여 1,000~20,000배 이상 우수한 용해성을 가지므로 생체 이용률을 높일 수 있으며, 화학식 Ⅱ 화합물보다 AUC0 -120 min가 3~5배, Cmax가 10~20배 증가된 농도로 생체 내에 흡수되어 약물동력학적 성질을 크게 개선시킴으로서 난소암, 위암을 포함하는 여러 종양을 치료하는 데 매우 효과적으로 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R1과 R2는 모두 PO(OH)2 또는 
이거나, R1 또는 R2가 수소일 때 다른 R1 또는 R2는 
, PO(OH)2 또는 
이며, M은 Na+, K+, Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n은 1 또는 2이고; n은 1일 때 M은 Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n은 2일 때 M은 Na+ 또는 K+이다.
상기 화학식 Ⅰ 화합물은, WO 2011/102660호에 개시되어 있는 HSP90 활성을 저해하는 하기 화학식 Ⅱ 화합물인 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-엔-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 전구약물로 사용될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
<화학식 Ⅱ>
전구약물은 대부분의 경우 활성 약물을 방출하기 위해 체내에서 자발적 또는 효소적 변형이 요구되며 모체 약물 분자보다 전달 특성이 개선된 모체 약물 분자의 생물학적 불활성 유도체이다. 표적 부위에서 목적하는 치료 반응을 유도하기 위한 물리화학적 특성 및 최적의 구조 배위를 갖는 분자에서는, 그의 궁극적인 작용점으로의 전달을 위해 최고의 분자 형태 및 특성을 가질 필요가 없는 것으로 나타났다. 통상적으로, 단지 투여된 투약량의 최소량만이 표적 부위에 도달할 뿐이며, 대부분의 제제가 또한 표적 이외의 부위와도 상호작용을 하기 때문에, 비효율적인 전달은 원하지 않는 부작용을 초래할 수 있다. 많은 약물 분자에 있어 전달시와 제자리(in-situ)의 효과 특징이 상이하다는 이러한 사실은, 약물의 생체-가역성(bioreversible) 화학적 유도화, 즉 전구약물 형성이 약물의 전반적인 효능면에서 실질적인 개선을 종종 달성할 수 있는 수단이라는 기본적인 이유가 된다. 전구약물은 모체 약물 분자와 관련된 약물 동력학에 기초한 문제를 해결하도록 설계된다.
최근, 전구약물을 설계하는데 사용하기 위해 여러 유형의 생체-가역성 유도체가 개발되어 왔다. 약물을 위한 유형으로서 카복실 또는 하이드록실 작용기를 함유하는 에스테르를 사용하는 것이 가장 보편적이다. 또한 펩타이드, 4-이미다졸리디논 등의 전구약물 유도체(Drugs of the Future, 1991, 16(5), 443-458), N-산화물의 전구약물 유도체(미국특허 제5,691,336호)가 공지되어 있다.
한편, 분자 샤페론(molecular chaperone)은 단백질의 기능적 고차구조의 형성을 촉진하기 위해서 표적 단백질과 일시적으로 복합체를 형성하는 단백질의 총칭이다. 분자 샤페론은 단백질의 접힘이나 회합을 돕고, 응집을 억제하는 활성을 가진다.
일반적으로 열, 알콜, 중금속과 산화성 장애를 포함한 여러 환경 장애에 대한 세포의 노출은 통상적으로 열충격 단백질(heat shock proteins, HSPs)로 알려져 있는 많은 샤페론에 세포 축적을 가져온다. 이러한 열충격 단백질(HSPs)은 분자량에 따라 HSP70, HSP90, HSP27 등으로 분류되며, 초기 장애 손상에 대하여 세포를 보호하고 장애 내성 상태의 유지와 회복유도를 강화한다. 또한 어떠한 열충격 단백질(HSPs)은 중요한 세포 단백질의 접힘, 분해, 집적과 기능을 조절한다.
사람의 몇 가지 질병은 잘못 접힌 단백질의 결과에 따라서 유발될 수 있다. 예를 들어, 알츠하이머, 프리온과 헌팅톤 질병에서 잘못 접힌 단백질은 신경 변성의 질병을 가져오는 단백질 응집을 일으킬 수 있다([Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796]). 또한, 열충격 단백질(HSPs) 특히 HSP90은 세포증식 또는 세포사멸(apoptosis)에 관여하는 각종 클라이언트 단백질의 활성화를 통해 종양에 영향을 끼친다. 이러한 병리 증상에서 샤페론 기능의 억제를 통한 병의 치료가 가능하며, 특히 HSP90의 기능을 저해하는 것이 종양치료에 유용하다는 것이 보고되었다([Moloney A. and Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24]; [Choisis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888]).
HSP90(Heat Shock Protein 90)은 HSP90α, HSP90β, GRP94, HSP75/TRAP1 로 이루어져 있으며, 총 세포 단백질 질량의 약 1-2% 를 차지한다. 이것은 세포내에서 이량체 형태이고, 다양한 단백질 소위, 공-샤페론과 결합되어 있다. HSP90은 열충격과 같은 외부 스트레스로 인해 원래 접힘이 변형된 많은 단백질들과의 상호작용을 통해, 원래의 접힘으로 회복시키거나 또는 단백질의 응집을 예방한다([Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513]). 또한 HSP90은 돌연변이로 야기된 부정확한 단백질 접힘의 수정을 통해서, 돌연변이에 대한 완충제로서 중요 작용을 한다([Rutherford and Lindquist, 1998]). 생리학적 조건하에서 HSP90 은 소포체 내의 그 동족체인 GRP94와 함께, 다양한 클라이언트 단백질(예를 들어 EGFR R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3, 돌연변이 형태의 p53, Akt, 서바이빈 (survivin), CDK4, Plk, Wee1, VEGF-R, FAK, HIF-1, hTert, c-Met 등)의 배열의 안정성을 보장하고, 성숙시키기 위해 세포내 균형을 잡는 역할을 수행한다. 이들 클라이언트 단백질은 종양 진행의 6가지 메카니즘 i) 성장 인자의 부재 하에 증식시키는 능력(EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 등); ii) 아팝토시스를 회피하는 능력(돌연변이 형태의 p53, Akt, 서바이빈 (survivin) 등); iii) 증식 중지 신호에 대한 둔감성(Cdk4, Plk, Wee1 등); iv) 신생혈관형성 (angiogenesis)을 활성화시키는 능력(VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt 등); v) 어떠한 복제 한계도 없이 증식시키는 능력(hTert 등); vi) 새로운 조직을 회피하여 전이시키는 능력(c-Met)에 관여한다(Hanahan D. and Weinberg R.A., Cell (2002), 100, 57-70). 따라서 HSP90 활성 억제를 통하여 이들 클라이언트 단백질에 의한 종양 형성을 억제 할 수 있다.
현재 알려진 HSP90 억제제는 최초로 보고된 안사마이신(ansamycin)군의 화합물, 특히 젤다나마이신(geldanamycin) 및 헤르비마이신 A (herbimycin A)가 있다. X선 연구 결과, 젤다나마이신은 HSP90의 N-말단 도메인의 ATP 부위에 결합하며, 이때 젤다나마이신이 샤페론의 ATPase 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다([Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75]). 현재, NIH 및 코산 바이오사이언시스는 젤다나마이신에서 유래된 17AAG에 대해 임상 진행 중이다.
라디시콜(radicicol)은 천연의 HSP90 억제제이다([Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999),42, 260-66]). 라디시콜은 현재까지 최고의 시험관내 HSP90 억제제이지만, 황-함유 친핵체에 대해 대사적으로 불안정하기 때문에 생체 내에서 사용하기가 어렵다. 천연 HSP90 억제제인 노보바이오신(novobiocin)은 단백질의 C-말단 도메인에 있는 다른 ATP 부위에 결합한다([Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703]). 또한, 저분자 HSP90 저해제로 퓨린 계열의 화합물인 PU3([Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299])가 HSP90 억제제로서 보고되었다.
그 외에도, 8-헤테로아릴-6-페닐이미다조[1,2-a]파이라진(WO 2004/072080호),파이라졸 유도체(WO 2004/050087호), 아릴아이속사졸 유도체(WO 2004/072051호) 및 벤조페논 유도체(WO 2005/00778호)가 종양을 치료하는 데 유용한 HSP90 억제제로서 보고되어 있다.
현재 알려진 대부분의 HSP90 저해제는 HSP90의 N-말단 도메인의 ATP 부위에 결합하여 ATPase 활성을 저해하며, 공동-샤페론의 점증을 방지하고, 종양 관련 클라이언트 단백질이 세포 내 단백질 분해 기구인 프로테아솜(proteasome)에 의해 분해되도록 유도한다. 임상에 사용하기 위한 HSP90 저해제를 개발하는 매력적인 이유는 다양한 종양과 이를 유발하는 단백질을 동시에 억제시킴으로써 강한 항종양 효과를 얻을 수 있고, 암과 정상 세포에 대한 선택성을 가지고 있어 치료적 이점을 성취할 수 있는 것이다.
본 발명에서 인용되는, HSP90 활성을 저해하는 화학식 Ⅱ 화합물인 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-엔-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드는 WO 2011/102660호에 기재되어 있다.
상기 화학식 Ⅱ 화합물은 시험관 시험에서 좋은 활성을 나타내지만 물에 거의 용해되지 않아 생체이용률이 떨어질 뿐만 아니라, 약물 동력학적 파라미터가 극히 저조하여 의약품 개발에 많은 문제점이 있다.
그런데 화학식 Ⅰ 화합물은 우수한 전구약물로서 모든 요건을 충족시키는 것으로 나타났다. 특히, 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비해 우수한 용해성, 뛰어난 약물 동력학적 성질을 개선시킨다.
본 발명은 HSP90 활성에 저해 작용을 갖는 화학식 Ⅱ 화합물인 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-엔-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드의 약물동력학적 성질을 개선하기 위한 전구약물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규한 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물을 제공한다.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R1과 R2는 모두 PO(OH)2 또는 
이거나, R1 또는 R2가 수소일 때 다른 R1 또는 R2는 
, PO(OH)2 또는 
이며, M은 Na+, K+, Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n은 1 또는 2이고; n은 1일 때 M은 Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n은 2일 때 M은 Na+ 또는 K+이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 Ⅰ 화합물로서 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트); (I-1)
(S)-2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 2,6-다이아미노헥사노에이트 다이하이드로클로라이드; (I-2)
소듐 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트; (I-3)
2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트; (I-4)
소듐 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-5)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트; (I-6)
소듐 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-7)
칼륨 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트; (I-8)
칼륨 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-9)
칼륨 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-10)
칼슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트; (I-11)
칼슘 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-12)
칼슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-13)
마그네슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트; (I-14)
마그네슘 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-15)
마그네슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트; (I-16)
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 의한 화학식 Ⅰ 화합물의 제조방법을 하기 반응식 1에 나타내었다.
<반응식 1>
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물은 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 모약물인 화학식 Ⅱ 화합물로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
상기 제조 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.
1) 화학식 Ⅱ 화합물의 제조
출발물질로 사용되는 화학식 Ⅱ 화합물은 WO 2011/102660에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
2) 화학식 I 화합물의 제조
첫째, 메틸렌 클로라이드 용매에서 화학식 Ⅱ 화합물을 4 위치에 Boc(터트-뷰톡시카보닐)로 에스테르화 반응시켜 보호화된 라이신을 도입한 중간체 화합물을 합성한 후 염산을 이용하여 탈보호화 하여 R1 또는 R2가 
인 하기 화학식 Ia 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 Ⅰa>
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 다르게 선택되는 수소 또는 
이다.
하기 반응식은 상기 제조방법에 따른 일 실시예를 나타낸 것이다.
둘째, 물 또는 다이옥산 용매에서 화학식 Ⅱ 화합물을 테트라메틸포스포로다이아미딕 클로라이드와 치환 반응을 통해 비스(테트라메틸포스포로다이아미데이트) 중간체 화합물을 합성한 후 트라이플루오로 아세트산 또는 염산을 이용하여 가수분해 반응시켜 R1 및/또는 R2가 PO(OH)2인 하기 화학식 Ib 화합물을 제조할 수 있다.
<화학식 Ⅰb>
상기 식에서,
R1과 R2는 모두 PO(OH)2 이거나 서로 다르게 선택되는 수소 또는 PO(OH)2이다.
하기 반응식은 상기 제조방법의 일 실시예를 나타낸 것이다.
셋째, 상기 화학식 Ib 화합물을 NaOH, KOH, Ca(OH)2 또는 Mg(OH)2 중에서 선택되는 무기 염기와 반응시켜 R1 및/또는 R2가 
인 하기 화학식 Ic 화합물을 제조할 수 있다. 상기 염 화합물인 화학식 Ic 화합물은 본 발명의 화학식 I 화합물의 범주에 포함된다.
<화학식 Ⅰc>
상기 식에서,
R1과 R2는 모두 
이거나 서로 다르게 선택되는 수소 또는 
이며; M은 Na+, K+, Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n은 1 또는 2이고; n은 1일 때 M은 Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n은 2일 때 M은 Na+ 또는 K+이다.
하기 반응식은 상기 제조방법의 일 실시예를 나타낸 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 화학식 Ⅱ 화합물의 전구약물로서 사용될 수 있으며, 이는 가치있는 약리학적 특성을 갖는다.
이들 화합물은 이후 본 발명에서 주어진 시험에 따라 조사되었다. 화학식 Ⅰ 화합물이 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물의 전구약물로서 사용될 수 있다는 증거는, 이후 본 발명에서 주어지는 설명에 따라 제시된다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비하여 1,000~20,000배 이상 우수한 용해성을 가지므로 생체 이용률을 높일 수 있으며, 화학식 Ⅱ 화합물보다 AUC0 -120 min가 3~5배, Cmax가 10~20배 증가된 농도로 생체 내에 흡수되어 약물동력학적 성질을 크게 개선시킬 수 있다.
모체화합물인 화학식 Ⅱ 화합물은 HSP90 활성의 저해에 반응하는 질병, 즉 면역 억제 또는 류마티스성 관절염, 천식, 다발성 경화증, 타입1 당뇨병, 낭창, 건선과 염증과 장질병과 같은 염증성 질병, 바이러스성 질병; 당뇨병성 망막병증, 혈관종과 자궁내막증; 또는 화학요법-유도 독성에 대한 정상 세포의 보호; 심장과 뇌에서 HSP70의 상승으로 인한 저산소증-허혈성 상해로부터의 보호를 위하여 사용하는 용도를 포함한 HSP90 활성이 관련되는 질병; 스크래피/CJD, 헌팅턴 또는 알츠하이머 질병을 치료하는데 적합하다. 특히 암을 치료하는 용도를 나타낸다.
따라서 본 발명에 따른 화학식 I 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물의 레조시놀기에 여러 작용기를 도입시킨 전구약물로서 여러 암종에 대해 유효한 항암 활성을 나타낸다.
본 발명의 항암용 약학조성물은 어떤 편리한 경로, 예를 들면 경구, 비경구, 구강, 설하, 비강, 직장 또는 피하내로 투여될 수 있으며, 상기 화학식 Ⅰ 화합물과 적합한 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하여 제제화 할 수 있다.
더불어, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 구체적인 구성 약물의 복용량은 성인 기준으로 화학식 Ⅰ 화합물을 0.1~1,000㎎을 1회 내지 수회에 나누어 복용할 수 있다.
본 발명은 신규한 화학식 Ⅰ 화합물을 제공한다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물의 전구약물로서 사용되며, 이는 가치있는 약리학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비하여 1,000~20,000배 이상 우수한 용해성을 가지므로 생체 이용률을 높일 수 있으며, 화학식 Ⅱ 화합물보다 AUC0 -120 min가 3~5배, Cmax가 10~20배 증가된 농도로 생체 내에 흡수되어 약물동력학적 성질을 크게 개선시킴으로서 난소암, 위암을 포함하는 여러 종양을 치료하는 데 매우 효과적으로 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예를 통해 더욱 상세히 설명될 수 있으나, 이들은 본 발명을 예시하고자 하는 것일 뿐이지 본 발명이 이에 국한되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트)의 제조 (I-1)
단계 1: 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 비스(테트라메틸포스포로다이아미데이트)의 제조
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(250㎎, 0.67mmol)를 메틸렌 클로라이드(7㎖)에 녹인 후, 여기에 테트라메틸포스포로다이아미딕 클로라이드(0.35㎖, 2.35mmol), 4-(다이메틸아미노)피리딘(41㎎, 0.34mmol)을 차례대로 가하였다. 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔(0.25㎖, 1.68mmol)을 적가한 후 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 종료하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 이를 감압 하에 농축한 다음 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(테트라메틸포스포로다이아미데이트)(428㎎, 0.67mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.97 (br t, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.27 (sept, 1H), 2.80 (s, 6H), 2.77 (s, 6H), 2.66 (s, 6H), 2.63 (s, 6H), 2.61 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.19 (d, 6H)
단계 2: 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(428㎎, 0.67mmol)을 트라이플루오로아세트산(1.8㎖), 물(0.2㎖) 혼합용매에 녹인 후 실온에서 밤새 교반하였다. 감압 하에 용매를 모두 제거하고, 얻어진 잔사를 메탄올로 희석하였다. 이 때 생성된 불용성 물질을 여과 과정으로 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 수층을 감압 하에 농축하였다. 이렇게 얻어진 물질을 물에 녹인 후 Dowex?50WX4 양이온 교환 수지에 통과시켜 부산물을 제거하고, 진공 건조하여 상기 목적 화합물(250㎎, 0.47mmol, 70%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.35 (q, 2H), 3.24 (sept, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.14 (t, 3H), 1.11 (d, 6H)
< 실시예 2> (S)-2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4- 아이소프로필페닐 2,6- 다이아미노헥사노에이트 다이하이드로클로라이드의 제조 (I-2)
단계 1: (S)-2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4- 아이소프로필페닐 2,6-비스(( 터트 - 뷰톡시카보닐 )아미노) 헥사노에이트의 제조
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(138㎎, 0.37mmol)를 DMF(3.0㎖)에 녹여 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(248㎎, 1.29mmol)와 4-(다이메틸아미노)피리딘(22㎎, 0.19mmol), Boc-Lys(Boc)-OH(384㎎, 1.11mmol)를 적가한 후, 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 (S)-2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 2,6-비스((터트-뷰톡시카보닐)아미노)헥사노에이트(200㎎, 0.19mmol, 53%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.21 (br, 2H), 4.55 (br, 2H), 4.40 (br, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.18-3.06 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.98 (br, 2H), 1.84 (br, 1H), 1.48 (m, 18H), 1.28-1.23 (m, 9H)
단계 2: (S)-2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4- 아이소프로필페닐 2,6- 다이아미노헥사노에이트 다이하이드로 클로라이드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(50㎎, 0.05mmol)를 염산의 4.0M 다이옥산 용액(0.4㎖, 1.46mmol)을 CH3CN(0.5㎖)에 녹인 후, 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 농축하여 상기 목적 화합물(28㎎, 0.05mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.41 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 3.04-2.95 (m, 5H), 2.61 (s, 3H), 1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.28-1.21 (m, 9H)
< 실시예 3> 소듐 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 다이포스페이트의 제조 (I-3)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트)(4.90g, 9.20mmol)를 물(350㎖)에 녹여 1N NaOH(36.59㎖, 36.59mmol)을 적가한 후, 상온에서 30분간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 목적 화합물 (5.63g, 9.08mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 4> 2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4- 아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트의 제조 (I-4)
단계 1: 5-(4-( 에톡시메톡시 )-2- 하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(5.00g, 13.4mmol)를 아세톤(300㎖)에 녹인 후, 0℃ 하에서 트리에틸아민(2.25㎖, 16.1mmol)와 에톡시메틸 클로라이드(1.31㎖, 14.1mmol) 순으로 적가한 뒤 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거한 뒤 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2-(에톡시메톡시)-4-하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(1.40g, 3.26mmol, 24.3%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (s, 1H), 6.99(brt, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.54-3.45 (m, 4H), 3.10 (sept, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.38-1.21 (m, 12H).
단계 2: 5-( 에톡시메톡시 )-2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-4- 아이소프로필페닐테트라메틸 포스포로다이아미데이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(1.40g, 3.26mmol)를 메틸렌 클로라이드(40㎖)에 녹인 후, 여기에 4-(다이메틸아미노)피리딘(199㎎, 1.63mmol), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔(0.56㎖, 3.91mmol), 테트라메틸포스포로다이아미딕 클로라이드(0.56㎖, 3.91mmol)을 차례대로 적가한 후 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 종료하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 이를 감압 하에 농축한 다음 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(에톡시메톡시)-2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-4-아이소프로필페닐테트라메틸 포스포로다이아미데이트(1.82g, 3.23mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (brt, 1H), 4.93 (s, 2H), 3.52-3.43 (m, 4H), 3.26 (sept, 1H), 2.77 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.27-1.22 (m, 9H), 1.18(t, 3H)
단계 3: 2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4- 아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물 (1.82g, 3.23mmol)을 1,4-다이옥산(100㎖)에 녹인 후, 12N 염산(100㎖)을 적가한 뒤 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매 및 염산을 제거한 다음 얻어진 잔사를 역상크로마토그래피로 분리하여 상기 목적 화합물을 (1.10g, 2.42mmol, 75%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.33 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.30 (q, 2H), 3.07 (sept, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.04(d, 6H)
< 실시예 5> 소듐 2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4-아 이소프로필페 닐 포스페이트의 제조 (I-5)
2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(60㎎, 0.13mmol)를 물(4.8㎖)에 녹인 후, 1N NaOH(0.26㎖, 0.26mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 상기 목적 화합물(66㎎, 0.13mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.33 (q, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.02 (d, 6H)
< 실시예 6> 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2- 아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트의 제조 (I-6)
단계 1: 5-(2-( 에톡시메톡시 )-4- 하이드록시 -5- 아이소프로필페닐 )-N-에틸-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -3- 카복사마이드의 제조
5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(5.00g, 13.4mmol)를 아세톤(300㎖)에 녹인 후, 0℃ 하에서 탄산세슘(5.25g, 16.1mmol), 에톡시메틸 클로라이드(1.31㎖, 14.1mmol) 순으로 적가한 뒤 밤새 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거한 뒤 에틸 아세테이트와 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고 감압 하에 농축하여 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(2-(에톡시메톡시)-4-하이드록시-5-아이소프로필페닐)-N-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드(3.02g, 7.01mmol, 52.3%)를 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 3.52~3.44 (m, 4H), 3.15~3.09 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.35~1.05 (m, 16H), 0.90~0.82 (m, 2H).
단계 2: 5-( 에톡시메톡시 )-4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-2- 아이소프로필페닐테트라메틸 포스포로다이아미데이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 중간체 화합물(3.02g, 7.01mmol)을 메틸렌 클로라이드(80㎖)에 녹인 후, 여기에 4-(다이메틸아미노)피리딘(428㎎, 3.50mmol), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-운덱-7-엔(1.21㎖, 8.41mmol), 테트라메틸포스포로다이아미딕 클로라이드(1.21㎖, 8.41mmol)를 차례대로 적가한 후 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 종료하고 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 이를 감압 하에 농축한 다음 얻어진 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 중간체 화합물 5-(에톡시메톡시)-4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-2-아이소프로필페닐테트라메틸 포스포로다이아미데이트(3.95g, 6.99mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (brt, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.52-3.44 (m, 4H), 3.26 (sept, 1H), 2.78 (s, 6H), 2.74 (s, 6H), 2.60 (s, 3H), 1.27-1.22 (m, 9H), 1.17(t, 3H)
단계 3: 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2-아 이소프로필페 닐 다이하이드로젠 포스페이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 중간체 화합물(3.95g, 6.99mmol)을 1,4-다이옥산(200㎖)에 녹인 후, 12N 염산(200㎖)을 적가한 뒤 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매 및 염산을 제거한 다음 얻어진 잔사를 역상크로마토그래피로 분리하여 상기 목적 화합물(2.53g, 5.59mmol, 80%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.30 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.26 (q, 2H), 3.08 (sept, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.08 (t, 3H), 1.00(d, 6H)
< 실시예 7> 소듐 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2-아 이소프로필페 닐 포스페이트의 제조 (I-7)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(177㎎, 0.39mmol)를 물(3.91㎖)에 녹인 후, 1N NaOH(0.78㎖, 0.78mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거한 다음 얻어진 잔사를 물에 녹인 뒤 동결 건조 하여 상기 목적 화합물(196㎎, 0.39mmol, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.27 (q, 2H), 3.14 (sept, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.01(d, 6H)
< 실시예 8> 칼륨 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 다이포스페이트의 제조 (I-8)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트)(1.00g, 1.87mmol)를 물(70㎖)에 녹여 1N KOH(7.46㎖, 7.46mmol)을 적가한 후, 상온에서 30분간 동안 교반 하였다. 반응액을 농축하여 목적 화합물(1.11g, 1.63mmol, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 9> 칼륨 2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4-아 이소프로필페 닐 포스페이트의 제조 (I-9)
2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(60㎎, 0.13mmol)를 물(4.8㎖)에 녹인 후, 1N KOH(0.26㎖, 0.26mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 상기 목적 화합물(64㎎, 0.12mmol, 94%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.33 (q, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.02 (d, 6H)
< 실시예 10> 칼륨 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2- 아이소프로필페닐 포스페이트의 제조 (I-10)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(150㎎, 0.33mmol)를 물(3.31㎖)에 녹인 후, 1N KOH(0.66㎖, 0.66mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거한 다음 얻어진 잔사를 물에 녹인 뒤 동결 건조 하여 상기 목적 화합물(162㎎, 0.30mmol, 93%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.27 (q, 2H), 3.14 (sept, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.01(d, 6H)
< 실시예 11> 칼슘 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 다이포스페이트의 제조 (I-11)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트)(1.00g, 1.87mmol)를 물(70㎖)에 녹여 1N Ca(OH)2(3.73㎖, 3.73mmol)을 적가한 후, 상온에서 30분간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 목적 화합물 (1.01g, 1.66mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 12> 칼슘 2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4- 아이소프로필페닐 포스페이트의 제조 (I-12)
2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(60㎎, 0.13mmol)를 물(4.8㎖)에 녹인 후, 1N Ca(OH)2(0.13㎖, 0.13mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 상기 목적 화합물(52㎎, 0.11mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.33 (q, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.02 (d, 6H)
< 실시예 13> 칼슘 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2- 아이소프로필페닐 포스페이트의 제조 (I-13)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(100㎎, 0.22mmol)를 물(2.2㎖)에 녹인 후, 1N Ca(OH)2(0.22㎖, 0.22mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거한 다음 얻어진 잔사를 물에 녹인 뒤 동결 건조 하여 상기 목적 화합물(96㎎, 0.19mmol, 89%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.27 (q, 2H), 3.14 (sept, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.01(d, 6H)
< 실시예 14> 마그네슘 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-6- 아이소프로필 -1,3- 페닐렌 다이포스페이트의 제조 (I-14)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트)(100㎎, 0.187mmol)를 물(7㎖)에 녹여 1N Mg(OH)2(0.37㎖, 0.37mmol)을 적가한 후, 상온에서 30분간 동안 교반 하였다. 반응액을 감압 하에 농축하여 목적 화합물 (79.8㎎, 0.14mmol, 74%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 3.46 (q, 2H), 3.38 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.26 (t, 3H), 1.16 (d, 6H)
< 실시예 15> 마그네슘 2-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -4- 아이소프로필페닐 포스페이트의 제조 (I-15)
2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(40㎎, 0.087mmol)를 물(3.2㎖)에 녹인 후, 1N Mg(OH)2(0.087㎖, 0.087mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거하여 상기 목적 화합물(28.5㎎, 0.06mmol, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.22 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.33 (q, 2H), 3.06 (sept, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.12 (t, 3H), 1.02 (d, 6H)
< 실시예 16> 마그네슘 4-(3-( 에틸카바모일 )-4-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -3-일) 아이속사졸 -5-일)-5- 하이드록시 -2- 아이소프로필페닐 포스페이트의 제조 (I-16)
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트(62㎎, 0.14mmol)를 물(1.36㎖)에 녹인 후, 1N Mg(OH)2(0.14㎖, 0.14mmol)을 적가한 뒤 실온에서 30분 동안 교반하였다. 감압 하에 농축하여 용매를 제거한 다음 얻어진 잔사를 물에 녹인 뒤 동결 건조 하여 상기 목적 화합물(42㎎, 0.11mmol, 81%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, D2O) δ 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.27 (q, 2H), 3.14 (sept, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.07 (t, 3H), 1.01(d, 6H)
<
실험예
1>
용해도 시험
본 발명의 화학식 Ⅰ 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물보다 우수한 용해성을 가지는지 확인하기 위해 용해도를 측정하고 표 1에 나타내었다.
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물과 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물을 각각 물에 넣고 20 ± 5 ℃에서 5 분마다 30 초간씩 세게 흔들어 섞어서 30 분 이내에 녹는 정도를 확인하였다.
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물 1g을 녹이는 데에 필요한 물의 양은 10,000㎖ 이상으로서 대한약전 용해도 평가에 따르면, 화학식 Ⅱ 화합물은 물에 거의 녹지 않는 난용성 약물이나, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 물에 대한 용해도가 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비해 1,000~20,000배 증가된 용해도를 나타내어 본 발명에 따른 화학식 Ⅱ 화합물의 전구약물인 화학식 Ⅰ 화합물은 매우 우수한 용해성을 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비하여 매우 우수한 용해도를 나타내어 용이하게 제제화 될 수 있도록 물리화학적 성질을 크게 개선 시켰을 뿐만 아니라, 높은 생체 이용률을 나타낼 것으로 예측된다.
<
실험예
2>
마우스에서의 약물 동력학적 시험
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물이 생체 내에서 화학식 Ⅱ 화합물(모약물)로 전환되는지와 효력이 발생되는 화학식 Ⅱ 화합물(모약물) 혈중 약물 농도가 증가 되는지 확인하기 위해 약물 동력학적 시험을 실시하였다. 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 Balb/c 수컷 마우스에 경구 삽입관을 이용하여, ㎏ 당 10㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다.
혈액 샘플은 투여 시간 기준으로 투여 후 10, 20, 30, 60, 120분에 채혈하였으며, 리튬 헤파린이 코팅된 튜브에 모았다. 이렇게 얻은 혈액은 원심분리 후 상층액(혈장)을 분리하여 분석 전까지 냉동 보관하였다.
혈장 샘플은 내부표준물질을 첨가한 후 에틸 아세테이트를 이용한 액상 추출법으로 준비하였다. 정량 분석은 선택된 화합물에 특화된 조건으로 LC-MS/MS 방법을 통해 실시하였으며, 선택된 화합물이 투여된 시험 동물에 대해 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물과 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물 관련 분석을 진행하였다. 약물 동력학적 파라미터는 WinNonLin?non-compartmental 분석 소프트웨어를 통해 구하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물은 AUC0 -120 min (혈중농도하 곡선면적, Area under the plasma concentration-time curve)가 33,529 ng·min·㎖-1, 그리고 Cmax(혈중 최고 농도)가 420 ng/㎖를 나타내었으나, 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물보다 투여 용량 및 분자량에 비해 AUC0 -120 min가 3~5배, Cmax가 10~20배 증가된 농도로 생체 내에 흡수되고 있어 본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비해 매우 우수한 약물 동태를 보여주어 약물동력학적 성질이 크게 개선되었음을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화학식 Ⅰ 화합물들은 화학식 Ⅱ 화합물의 전구약물로서 항암용 약학조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
3>
생체 내 항암활성 측정 시험
본 발명에 따른 화학식 Ⅰ 화합물의 생체 내 항암 효능을 평가하기 위해 다음과 같은 시험을 수행하였다.
A2780 난소암 세포주를 8 × 106 농도로 Balb/c 암컷 누드 마우스에 피하로 이종 이식한 후, 적당한 크기(50-200 ㎣)의 종양을 가지고 있는 마우스를 시험 동물로 선택하였다(n=3~6/시험군). 본 발명에 따른 화학식 I 화합물(I-1, I-2, I-3, I-7)은 멸균물로 용해하여 각각 200㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 대조군에는 기제 자체만을 경구 투여하였다. 투여 일정은 2주 동안 하루에 한 번 5일 연속(월요일부터 금요일까지)이었다.
시험 동물의 몸무게 및 종양 크기는 일주일에 두 번 측정하였으며, 특히 종양 크기는 디지털캘리퍼스를 이용하여 종양의 장축(l)과 단축(w)을 측정하고 [l×w2]/2(㎣)의 식으로 계산하였다. 각 군의 평균 종양 크기를 계산한 뒤, 시험군의 크기 변화 수치에서 대조군의 크기 변화 수치를 나누고 100을 곱한 다음 100%에서 감하여 종양 성장 억제율(%TGI)을 구하여 표 3에 나타내었다. 식으로 표현하면 다음과 같다.
종양 성장 억제율(%TGI) = (1-약물처리군/대조군) x 100
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 높은 종양 성장 억제율(%TGI)을 보여주었다.
그러므로 상기 실험예 1, 2 및 3으로부터 본 발명에 의한 신규의 화학식 Ⅰ 화합물은 모체 화합물인 화학식 Ⅱ 화합물에 비하여 1,000~20,000배 이상 우수한 용해성을 가지며, 화학식 Ⅱ 화합물보다 투여 용량 및 분자량에 비해 AUC0 -120 min가 3~5배, Cmax가 10~20배 증가된 농도로 생체 내에 흡수되어 약물동력학적 성질을 크게 개선시킴으로서 항암용 약학조성물로 매우 유용하게 이용될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (11)
- 하기 화학식 Ⅰ 화합물.
<화학식 Ⅰ>
상기 식에서,
R1과 R2는 모두 PO(OH)2 또는
이거나, R1 또는 R2가 수소일 때 다른 R1 또는 R2는
, PO(OH)2 또는 이며, M은 Na+, K+, Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n은 1 또는 2이고; n이 1일 때 M은 Mg2 + 또는 Ca2 +이고, n이 2일 때 M은 Na+ 또는 K+이다.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 수소 또는가 서로 다르게 선택되는 하기 화학식 Ⅰ화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1과 R2는 모두 PO(OH)2 이거나 수소 또는 PO(OH)2가 서로 다르게 선택되는 화학식 Ⅰ화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1과 R2는 모두이거나 서로 다르게 선택되는 수소 또는
이며; n 및 M은 상기 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅰ화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 Ⅰ화합물.
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 비스(다이하이드로젠 포스페이트);
(S)-2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 2,6-다이아미노헥사노에이트 다이하이드로클로라이드;
소듐 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트;
2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트;
소듐 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트;
4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 다이하이드로젠 포스페이트;
소듐 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트;
칼륨 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트;
칼륨 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트;
칼륨 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트;
칼슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트;
칼슘 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트;
칼슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트;
마그네슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-6-아이소프로필-1,3-페닐렌 다이포스페이트;
마그네슘 2-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-4-아이소프로필페닐 포스페이트;
마그네슘 4-(3-(에틸카바모일)-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-5-일)-5-하이드록시-2-아이소프로필페닐 포스페이트
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ 화합물과 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 항암용 약학조성물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 Ⅰ 화합물을 유효성분으로 함유함을 특징으로 하는 항암제.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화학식 Ⅰ 화합물을 포함하는, 하기 화학식 Ⅱ 화합물인 모체 화합물에 대한 전구약물:
<화학식 Ⅱ>
- 메틸렌 클로라이드 용매에서 하기 화학식 Ⅱ 화합물을 Boc(터트-뷰톡시카보닐)와 에스테르화 반응시켜 화학식 Ⅱ 화합물의 Boc으로 보호화 된 라이신을 도입한 중간체 화합물을 합성한 후 염산을 이용하여 탈보호화 하여 청구항 2에 기재된 화학식 Ⅰ 화합물을 제조하는 방법.
<화학식 Ⅱ>
- 물 또는 다이옥산 용매에서 하기 화학식 Ⅱ 화합물을 테트라메틸포스포로다이아미딕 클로라이드와 치환 반응을 통해 비스(테트라메틸포스포로다이아미데이트) 중간체 화합물을 합성한 후 트라이플루오로 아세트산 또는 염산을 이용하여 가수분해 반응시켜 청구항 3에 기재된 화학식 Ⅰ 화합물을 제조하는 방법.
<화학식 Ⅱ>
- 하기 화학식 Ib 화합물을 NaOH, KOH, Ca(OH)2 또는 Mg(OH)2 중에서 선택되는 무기 염기와 반응시켜 청구항 4에 기재된 화학식 I 화합물을 제조하는 방법.
<화학식 Ⅰb>
상기 식에서,
R1과 R2는 모두 PO(OH)2 이거나 서로 다르게 선택되는 수소 또는 PO(OH)2이다.
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|---|---|---|---|
| PCT/KR2012/006043 WO2013015661A2 (en) | 2011-07-28 | 2012-07-27 | Novel prodrugs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-n-ethyl-4-(5-methyl1-1,2,4-oxadiazol-3-yl)isoxazole-3-carboxamide |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020120082521A KR20130018548A (ko) | 2011-07-28 | 2012-07-27 | 5-(2,4-다이하이드록시-5-아이소프로필페닐)-엔-에틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-3-일)아이속사졸-3-카복사마이드 화합물의 전구약물 |
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