KR20120124599A - 광학적으로 순수한 (ｓ)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-페닐아미노산 유도체를 담지된 금속 담지 촉매 하에서 연속적으로 수소화하여 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법을 개시한다. 본 발명은 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 고수율, 고순도로 제조할 수 있는 친환경적이면서도 경제적인 방법이다.

Description

광학적으로 순수한 (Ｓ)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법{Process for the preparation of optically pure substituted (S)-cyclohexylamino acid derivatives}
광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 방법이 개시된다. 보다 구체적으로, 금속 담지 촉매를 이용한 연속적 수소화에 의하여 (S)-페닐아미노산 유도체로부터 광학 활성이 유지되는 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법이 개시된다.
광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체 화합물은 약리학적 활성을 갖는 합성 유도체로서, C형 간염치료제, 레닌 억제제(renin inhibitors), 또는 트롬빈 억제제(thrombin inhibitors) 등의 다양한 의약품 제조용 중간물질로서 널리 사용되고 있다(WO 2005/014526 참조).
이러한 광학 활성의 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 제조 기술은 여러 문헌에 보고되어 있다.
미국특허 제6,136,660호 및 유럽특허 제0823416호에서는 루테늄(Ru) 단일 금속을 카본에 담지한 촉매를 사용하여 회분식 공정으로 광학 활성이 있는 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 기술을 개시한다.
또한, 환원된 백금촉매를 사용하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법이 공지되어 있으나(J. Chem. Soc. C, 1968, 531; THL, 1991, 32, 3623), 수소화 과정에서 부반응물의 생성량이 증가되어 제조 수율이 낮으며, 라세미화 반응이 쉽게 증가되어 광학활성이 유지되지 못한다.
백금 산화물(PtO2) 촉매를 이용한 수소화에 의하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법의 경우(미국특허 제4,788,322호; J.Org.Com., 1988, J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 363; Chem. Berichte, 1986, 119, 2191) 반응과정에서 부분 라세미화 반응이 쉽게 일어나며, 회분식 반응으로 반응시간이 길고(18시간) 초산과 같은 용매를 사용하므로 부반응물이 많이 생성되어 수소화 후 생성물의 분리가 어려우며 수율이 낮다.
Synthetic Communications, 1978, 8, 345는 팔라듐 촉매(Pd(OH)2)를 이용하여 수소화하는 제조방법을 개시하고 있는데, 은 치환된 페닐아미노 화합물의 반응이 쉽게 일어나 부반응물이 다량 생성되어 반응수율이 저조하고 부분적으로 D-이성질체 생성이 증가하는 경향이 있다.
본 발명의 한 면은 연속적 수소화에 공정에 의해 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 한 면은 무기 산화물 담체에 특정 귀금속이 담지된 금속 담지 촉매 존재 하에서 (S)-페닐아미노산 유도체를 연속 공정에 의하여 수소화시켜 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 (1)로 나타나는 (S)-페닐아미노산 유도체를 용매 중에서 무기 산화물 담체에 담지된 금속 담지 촉매 하에서 연속적으로 수소화하여 하기 화학식 (2)로 나타나는 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조할 수 있다:
Figure pat00001
(1) (2)
상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노 보호기이고, P3는 수소 원자 또는 카르복실 보호기임.
본 발명의 다른 한 면은 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체의 광학적 순도를 높이기 위하여, 상기 화학식 (2)로 나타나는 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 용매 중에서 결정화하여 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 얻는 방법을 제공한다.
본 발명은 간단하고 친환경적인 공정으로 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 고순도, 고수율로 제조하는 경제적인 방법으로서, C형 간염치료제, 레닌 억제제, 또는 트롬빈 억제제 등의 다양한 의약품 제조용 중간물질인 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 높은 광학적 순도로 대량생산할 수 있어 산업상 유용하다.
도 1은 금속 담지 촉매에 따른 수소화 반응 수율을 나타낸 그래프로서, 금속 담지 촉매에 따라 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 수율 차이가 있음을 확인할 수 있다.
본 발명의 한 면은 특정 귀금속 담지 촉매 하에서의 연속적 수소화에 의하여 치환된 (S)-페닐아미노산 유도체로부터 광학활성이 유지되는 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서는, 로듐(Rh) 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 혼합 금속을 담체에 담지시킨 금속 담지 촉매의 존재 하에서 치환된 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물을 수소화시켜 광학 활성이 유지되는 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체 화합물을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는데, 이 구현예에 따르면 연속 공정을 이용함으로써 종래의 방법에 비해 수율이 높고 촉매의 재생과 연속 사용이 가능하며, 촉매를 필터로 제거하는 등의 복잡한 후처리 공정을 사용하지 않는 경제적이고 친환경적인 방법으로 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서는, 하기 화학식 (1)로 나타나는 (S)-페닐아미노산 유도체를 용매 중에서 금속 담지 촉매가 충전된 고정층 반응기를 사용하여 연속적으로 수소화하여 하기 화학식 (2)로 나타나는 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
Figure pat00002
(1) (2)
상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노 보호기이고, P3는 수소 원자 또는 카르복실 보호기임.
일 구현예에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 아미노 보호기인 벤질옥소카르보닐기이고/이거나, P3는 카르복실 보호기인 아민기이다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 촉매는 로듐 금속을 포함한다. 로듐은 단독으로, 또는 니켈 등의 금속과 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 촉매는 무기 산화물 담체에 담지된다.
무기 산화물 담체의 예로는 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카-알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트(Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)를 들 수 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일 구현에에 따르면 상기 무기 산화물 담체로서 지르코니아가 사용될 수 있다. 지르코니아가 사용될 경우, 본 발명의 일 구현예에서는 질소 흡착에 의한 BET 방법에 의해 측정한 표면적이 10 m2/g 이상인 것을 사용한다. 더욱 구체적으로는, 지르코니아의 BET 표면적인 40 ~ 80 m2/g인 것을 사용할 수 있다.
담체 입자의 형태는 원(circular)형, 실린더(cylindrical)형, 과립(granular)형, 혹은 임의의 형태인 것을 사용하여도 무방하나, 더욱 우수한 기계적 성질을 갖기 위해서는 원형 혹은 실린더형으로 성형된 것을 사용할 수 있다.
금속 담지된 촉매의 예로는, 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카-알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트(Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)로부터 선택되는 무기 산화물 담체에 로듐(Rh) 금속 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 혼합금속을 담지시킨 촉매를 들 수 있다. 더욱 구체적인 예를 들면, 금속 담지 촉매로서 로듐/지르코니아(Rh/ZrO2) 또는 로듐-니켈/지르코니아(Rh-Ni/ZrO2)를 사용하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 사용되는 금속 담지 촉매에 있어서 금속의 함량은 0.1 ~ 15 중량%로 유지될 수 있으며, 더욱 구체적인 예는 0.5 ~ 10 중량%인 것이다. 금속의 함량이 0.1 중량% 이상에서 수소화 반응 활성 및 선택도가 더욱 증가한다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, 공정의 경제적인 측면을 고려하여, 금속 담지 촉매 중 금속의 함량은 15 중량% 이하로 사용할 수 있다.
금속을 담체에 담지시키는 방법으로는 초기습식함침법(incipient wetness impregnation), 과량수함침법(excess water impregnation), 스프레이법 혹은 물리적인 혼합법 등 해당 업계에 공지된 임의의 방법을 사용할 수 있다.
금속의 담지가 완료된 촉매는 공기 분위기 혹은 불활성 기체 분위기에서 2시간 이상 소성하여야 하는데, 이때 소성 온도는 300 ~ 700℃로 유지하여야 하며, 더욱 구체적으로는 300 ~ 550℃로 유지하는 것이다. 소성 온도가 300℃ 이상일 경우 소성이 보다 더 잘 일어난다. 본 발명의 일 구현예에서, 금속의 분산도를 고려하여 소성 온도를 700℃ 이하로 할 수 있다.
소성이 완료된 촉매를 고정층 반응기에 충전한 후에는 반응물을 투입하기 전 수소로 촉매를 환원하는 과정을 거쳐야 하며, 이때 환원 조건은 담지된 금속의 종류에 따라 50 ~ 500℃에서 적어도 2시간 이상 유지하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 수소화 반응은 용매 중의 금속 담지 촉매 하에서 실시된다. 용매는 출발물질인 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물을 반응기로 원활하게 공급할 수 있도록 이 출발물질 화합물을 잘 용해시킬 수 있어야 하고, 수소화 반응공정에서 발생하는 반응열을 쉽게 제거하는 역할도 하면서, (S)-페닐아미노산 유도체 및 수소와 반응하지 않는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 용매의 비제한적인 예로는 1 내지 30%(w/v) 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 들 수 있으며, 더욱 구체적으로는 수산화칼륨 수용액을 들 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 제조 방법에 있어서, 용매 중의 (S)-페닐아미노산 유도체의 함량은 1 ~ 50 중량%이며, 더욱 구체적으로는 5 ~ 20 중량%이다.
본 발명의 일 구현예에서, 수소화에 의한 치환된 (S)-페닐아미노산 유도체의 전환율을 높이기 위하여, (S)-페닐아미노산 유도체 화합물에 대한 수소의 몰 비율이 1 이상일 수 있으며, 몰 비율의 상한선은 특별히 제한되지 않는다. 그러나, 제조공정의 경제성을 감안하여 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물 대 수소의 몰 비율은 1:1 ~ 1:10 사이로 유지할 수 있다. 이 때 반응에 사용되지 않고 반응기를 통과한 수소는 압축시켜 반응기로 재순환될 수 있다. 또 반응 조건에 따라 반응 생성물을 바로 원하는 제품으로 분리하거나 또는 이를 재순환시켜 미-전환 반응물의 전환율을 높인 후 분리할 수 있다.
수소화 반응 시 반응온도는 30 ~ 550℃의 범위, 더 구체적으로는 30 ~ 150℃의 범위이고, 반응압력은 15 ~ 4,500 psig의 범위, 더 구체적으로는 500 ~ 4,500 psig의 범위이고, 시간당 부피공간속도(LHSV)는 0.01 ~ 10 h-1의 범위, 더 구체적으로는 0.01 ~ 5 h-1의 범위인 것이다. 수소화 반응 조건은 치환된 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체 생성물의 수율 및 촉매의 비활성화 속도를 높여 본 발명의 일 구현예에 따른 연속 제조공정의 장점을 최대한 살릴 수 있도록 조절될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서는 반응공간시간 대비 보다 높은 수율을 얻고, 추가적인 처리과정 없이 촉매를 반복적으로 재사용하고, 또한 공정을 대폭 단순화하기 위한 방법으로 고정층 반응계를 채택하였다. 고정층 반응계에 있어서 반응기의 형태나 반응물의 투입 및 흐름 방향은 특별히 제한되지 않으나, 반응물 간의 접촉이 원활하게 일어나게 하기 위하여 반응물인 탄화수소와 수소가 함께 반응기의 상부에서 하부로 흐르며 반응물을 반응기 전체에 골고루 분산시킬 수 있는 설비를 갖춘 트리클-베드(Trickle-bed) 형태의 반응기를 사용한다.
반응기로부터 유출되는 반응 생성물은 용매를 회수하는 장치로 보내지며, 여기서 적어도 일부의 용매가 나머지 반응 생성물과 분리된다. 이러한 회수 장치는 증류탑 혹은 플래시 증류기(flash vaporizer), 추출화기 등 해당업계에 공지된 임의의 장치를 사용할 수 있다. 용매 회수장치의 하단부에서 유출되는 생성물, 혹은 농축된 반응물은 필요에 따라 정제 장치 및/또는 결정화 장치로 이송될 수 있다.
본 발명의 다른 한 면은 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체의 광학적 순도를 높이기 위하여, (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 결정화하여 광학적으로 순수한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 얻는 방법을 제공한다. 이러한 결정화 공정은 본 발명에 따른 (S)-페닐아미노산 유도체 화합물의 수소화 중에 발생할 가능성이 있는 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체의 광학이성질체인 (R)-사이클로헥실아미노산 유도체를 효과적으로 제거하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 결정화 공정은 사이클로헥실 아미노산 유도체를 용매에 용해시키고 사이클로헥실 아미노산 유도체와 염(salt)을 형성할 수 있는 첨가제를 첨가하여 사이클로헥실 아미노산 유도체염을 형성한 후 (S)-사이클로헥실 아미노산 또는 (R)-사이클로헥실 아미노산 유도체염을 선택적으로 결정화하여 광학적으로 순수한(예: 99.5% ee 이상) (S)-페닐아미노산 유도체를 얻는 것이다.
결정화에 사용되는 용매의 비제한적인 예로는 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 들 수 있다. 다른 구현예에서, 결정화에 사용되는 용매의 비제한적인 예로는 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액에 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올과 같은 유기용매 하나 또는 둘 이상을 혼합한 혼합용매를 들 수 있다.
사이클로헥실 아미노산 유도체와 염을 형성하기 위한 첨가제의 비제한적인 예는 염산(HCl), 황산(H2SO4), 질산(HNO3), 브롬산(HBr), 요오드화수소산(HI), 아세트산(acetic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 톨루엔산(o-toluic acid), 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 옥살산(oxalic acid), 숙신산(succinic acid), 아스파트산(aspartic acid), 크로토닉산(crotonic acid), 카프릭산(capric acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 부티르산(butyric acid), 타타르산(tartaric acid), 프탈산(phthalic acid), 벤조산(benzoic acid), 시트르산(citric acid), 살리실산(salicylic acid), 만델산(mandelic acid), 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.
첨가제는 사이클로헥실 아미노산 유도체 1mol당 0.1mol 내지 1000mol 범위로 사용되며, 더 구체적으로는 0.1mol 내지 20mol 범위로 사용될 수 있다.
결정화를 위한 일 구현예에서는, 첨가제가 첨가된 사이클로헥실 아미노산 유도체의 혼합물이 용해되어 있는 용액을 30 ~ 150℃의 온도 범위에서 30초 이상 유지하여 실시된다.
본 발명의 일 구현예에서는 사이클로헥실아미노산 유도체 염의 용해도를 낮추어 결정화 수율을 보다 더 향상시키기 위해 제2 첨가제가 추가로 투입될 수 있으며, 제2 첨가제의 비제한적인 예로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화알루미늄, 염화암모늄, 질산암모늄, 질산칼륨, 질산나트륨, 탄산 암모늄, 황산알루미늄, 황산암모늄, 황산칼륨, 황산알루미늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 옥살산나트륨, 옥살산칼륨, 갈락토오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토나이트릴, 프로판올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 실시예에 의하여 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예
제조예 1: 로듐/ 지르코니아 ( Rh / ZrO 2 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 2차 증류수를 넣은 후 여기에 17.9g의 질산로듐 (Rh(NO3)2)을 투입하여 질산로듐 수용액을 제조한다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 지르코니아 100g(1/8˝)을 넣은 후 용기를 회전시키면서, 상기 질산로듐 수용액을 지르코니아에 골고루 분산시킨다. 질산로듐 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후 질산로듐 용액이 담지된 촉매를 머플로(muffle furnace)에 옮겨 공기분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다. 소성 후 촉매 내 로듐(Rh) 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 5.0중량%였다.
제조예 2: 로듐-니켈/ 지르코니아 ( Rh - Ni / ZrO 2 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 2차 증류수를 넣은 후 여기에 17.9g의 질산로듐 (Rh(NO3)2을 투입하여 질산로듐 수용액을 제조한다. 같은 방법으로 1.8g의 질산니켈(nickel nitrate, Ni(NO3)2,6H2O)을 투입하여 질산로듐과 혼합된 니켈 수용액을 제조한다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 지르코니아 100g(1/8˝)을 넣은 후 용기를 회전시키면서, 상기 질산로듐과 질산니켈이 혼합된 용액을 지르코니아에 골고루 분산시킨다. 상기 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후 질산로듐과 질산니켈이 혼합된 용액이 담지된 촉매를 머플로에 옮겨 공기분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다. 소성 후 촉매 내 로듐과 니켈의 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 로듐 4.5중량%, 니켈 0.5중량%였다.
제조예 3: 루테늄/알루미나( Ru / Al 2 O 3 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 2차 증류수를 넣은 후 여기에 17.9g의 질산루테늄 (Ru(NO3)3)을 투입하여 질산루테늄 수용액을 제조한다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 알루미나 100g(1/8˝)을 넣은 후 용기를 회전시키면서, 상기 질산루테늄 수용액을 알루미나에 골고루 분산시킨다. 질산루테늄 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후 질산루테늄 용액이 담지된 촉매를 머플로에 옮겨 공기분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다. 소성 후 촉매 내 루테늄(Ru) 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 5.0중량%였다.
제조예 4: 백금/실리카( Pt / SiO 2 ) 촉매의 제조
100cc 용량의 플라스크에 증류된 증류수 40cc를 넣은 후, 여기에 4.21g의 염화백금산 (Aldrich, H2PtCl6 xH2O, 47.5% Pt)을 투입하여 염화백금산 수용액을 제조한다.　회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 Grace Davison 사에서 제조한 실리카 (비표면적: 300 m2/g; 기공부피: 0.9 cc/g; 평균 기공직경 125Å) 100g을 넣은 후 모터를 50rpm의 속도로 회전시키면서, 상기 염화백금산 수용액을 실리카에 골고루 분산시킨다. 염화백금산 용액의 투입이 완료된 후에도 약 30분 동안 모터를 같은 속도에서 더 회전시킨 후, 백금이 지지된 촉매를 머플로에 옮겨 공기 분위기에서 550℃로 6시간 동안 소성한다.　소성 후 촉매 내 백금의 함량을 X-ray 형광분석법으로 측정한 결과 5.0중량%였다.
실시예 1-2 및 비교예 1-2:
촉매에 따른 (S)- 사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 연속 제조
실시예 1에 따른 (S)-페닐아미노산 유도체의 수소화 반응은 10% 수산화칼륨 수용액을 사용하여 온도 53℃, 수소압력 1,000 psig, LHSV 0.09 h-1의 조건 하에서 제조예 1에 기재된 방법에 따라 제조된 촉매를 이용하여 연속식 반응으로 수행되었다.
실시예 2에서는 상기한 제조예 2에 기재된 방법에 따라 제조된 촉매를, 비교예 1 및 2에서는 각각 상기한 제조예 3과 4에 기재된 방법에 따라 제조된 촉매를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 같이 연속식 반응으로 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물를 제조하였다. 사용된 촉매의 종류 및 반응결과를 표 1에 나타내고, 촉매별 반응수율(%)을 도 1에 나타내었다.
촉 매 전환율, % 선택도, % 반응수율, %
실시예 1 5% Rh/ZrO2 99.9 97.5 97.4
실시예 2 5% Rh-Ni/ZrO2 99.7 97.2 96.9
비교예 1 5% Ru/Al2O3 84.2 95.0 79.9
비교예 2 5% Pt/SiO2 41.5 87.1 36.1
비교예 3-4:
(S)- 사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 회분식 제조
아래 표 2에 나타낸 바와 같이 사용된 촉매의 종류 및 반응 방식을 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 반응 조건으로 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물을 제조하였다. 사용된 촉매 및 반응결과를 표 2에 나타내었다.
촉매 반응방식 전환율,% 선택도, % 반응수율, %
비교예 31) 5% Ru/C2 ) 회분식 88.2 97.2 85.4
비교예 4 5% 4Pt-Rh/C3 ) 회분식 79.5 55.5 44.1
1) 반응조건 5hrs, 850rpm
2) 데구사 제품, E 1533 R/W
3) 데구사 제품, E 101 O/W
(S)- 사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 결정화
상기한 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 화합물의 제조방법 중 실시예 1의 촉매를 사용하여 얻어진 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체 9.57 중량%와 (R)-사이클로헥실 아미노산 유도체 0.43 중량%가 포함된 수산화칼륨 수용액 40g을 반응기에 넣고 10~20g의 conc. HCl (35% HCl 수용액)를 천천히 투입하여 용액의 pH가 2미만으로 떨어지게 하였다. HCl를 투입한 즉시 반응기 내에 하얀 고체가 생성되었다. 반응기의 온도를 65℃까지 분당 2℃ 상온속도로 올린 후 1시간 동안 65℃로 유지하면서 교반하여 생성된 하얀 고체가 다시 반응물 안에 완전히 용해되도록 하였다. 다시 반응물을 교반하면서 분당 1℃의 속도로 15℃까지 냉각하였다. 냉각 중에 (S)-사이클로헥실 아미노산-염화수소 염의 결정이 석출되면 반응기의 온도를 15℃에서 3시간 동안 유지하여 결정이 완전히 성장하도록 하였다. 석출된 결정은 여과하여 50℃에서 5시간 이상 진공 건조하고 액체 크로마토그라프 (60 m x 0.25 mm x 0.25 mm, 베타-DEX 컬럼)의 FID(flame ionization detector)로 분석하였고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
사이클로헥실 아미노산 유도체
1 mol당 HCl 투입량 (mol)		 L:D 1 ) - 수율(%)
7.2 99.8:0.2 (99.6% ee) 80
1) (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체(L)와 (R)-사이클로헥실 아미노산 유도체(D) 각각의 액체크로마토그래피 피크(peak)의 면적비

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (1)로 나타나는 (S)-페닐아미노산 유도체를 용매 중에서, 무기 산화물 담체에 로듐(Rh), 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 금속이 담지된 금속 담지 촉매 하에서 연속적으로 수소화하여 하기 화학식 (2)로 나타나는 광학적으로 순수한 치환된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 제조하는 방법:
    Figure pat00003

    (1) (2)
    상기 식에서, P1 및 P2는 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 아미노 보호기이고, P3는 수소 원자 또는 카르복실 보호기임.
  2. 제1항에 있어서, 상기 금속 담지 촉매는 알루미나(Alumina), 실리카(Silica), 실리카-알루미나(Silica-alumina), 지르코니아(Zirconia), 티타니아(Titania), 지올라이트(Zeolite), 또는 분자체(Molecular Sieve)로부터 선택되는 무기 산화물 담체에 0.1 ~ 15중량%의 로듐(Rh) 금속 또는 로듐(Rh)-니켈(Ni) 혼합금속이 담지된 촉매인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 금속 담지 촉매는 로듐/지르코니아(Rh/ZrO2) 또는 로듐-니켈/지르코니아(Rh-Ni/ZrO2)로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 용매는 1 내지 30%(w/v) 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 또는 수산화나트륨(NaOH) 수용액인 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 아미노 보호기는 벤질옥소카르보닐기인 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 카르복실 보호기는 벤질옥소카르보닐기인 제조 방법.
  7. 제1항에 있어서, 연속적 수소화는 금속 담지 촉매가 고정된 고정층 반응기에서 실행되는 것인 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 (S)-페닐아미노산 유도체 대 수소의 몰 비율은 1:1 ~ 1:10이며, 용매 중 (S)-페닐아미노산 유도체의 함량은 1 ~ 50 중량%인 제조 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 방법에 따라 제조된 (S)-사이클로헥실 아미노산 유도체를 용매에 용해시키고, 상기 유도체와 염을 형성할 수 있는 첨가제를 첨가하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 선택적으로 결정화하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용매는 수산화칼륨(KOH) 수용액, 수산화리튬(LiOH) 수용액, 수산화나트륨(NaOH) 수용액, 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 또는 이들의 혼합용매로부터 선택되는 것이며, 상기 첨가제는 염산(HCl), 황산(H2SO4), 질산(HNO3), 브롬산(HBr), 요오드화수소산(HI), 아세트산(acetic acid), 글리옥실산(glyoxylic acid), 톨루엔산(o-toluic acid), 4-니트로벤조산(4-nitrobenzoic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 옥살산(oxalic acid), 숙신산(succinic acid), 아스파트산(aspartic acid), 크로토닉산(crotonic acid), 카프릭산(capric acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 부티르산(butyric acid), 타타르산(tartaric acid), 프탈산(phthalic acid), 벤조산(benzoic acid), 시트르산(citric acid), 살리실산(salicylic acid), 만델산(mandelic acid), 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 결정화 단계는 상기 첨가제에 염화나트륨, 염화칼륨, 염화알루미늄, 염화암모늄, 질산암모늄, 질산칼륨, 질산나트륨, 탄산 암모늄, 황산알루미늄, 황산암모늄, 황산칼륨, 황산알루미늄, 황산나트륨, 황산마그네슘, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨, 옥살산나트륨, 옥살산칼륨, 갈락토오즈, 글루코오즈, 프럭토오즈, 만노오즈, 슈크로오즈, 락토오즈, 말토오즈, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토나이트릴, 프로판올, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 제2의 첨가제를 더 첨가하여 (S)-사이클로헥실아미노산 유도체를 결정화하는 것인, 제조 방법.
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US4754070A (en) * 1986-01-23 1988-06-28 Air Products And Chemicals, Inc. Hydrogenation of methylenedianiline to produce bis(para-aminocyclohexyl)methane
US5026914A (en) * 1989-04-11 1991-06-25 Air Products And Chemicals, Inc. Hydrogenation of aromatic amines using rhodium on titania or zirconia support
US5567847A (en) * 1995-02-21 1996-10-22 Air Products And Chemicals, Inc. Disproportionation of amines to produce secondary amines
JP3814881B2 (ja) * 1996-08-07 2006-08-30 味の素株式会社 シクロヘキシルアミノ酸類の製造方法
DE19824906A1 (de) * 1998-06-04 1999-12-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von variablen Gemischen aus Cyclohexylamin und Dicyclohexylamin
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