KR100710558B1 - 광학적으로 순수한 (ｓ)-4-히드록시-2-피롤리돈의연속제조방법 - Google Patents

광학적으로 순수한 (ｓ)-4-히드록시-2-피롤리돈의연속제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 (S)-3-아세틸옥시숙신이미드를 산촉매 또는 염기촉매의 존재하에서 가수분해시켜 (S)-3-히드록시숙신이미드를 얻는 단계, 및 금속을 담체에 담지시킨 촉매계의 존재하에서 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드를 고정층 반응기에 연속적으로 통과시켜 선택적으로 수소화시켜 (S)-4-히드록시-2피롤리돈을 얻는 단계를 포함하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 종래의 방법에 비해 간단하고 친환경적 공정을 통해 고순도 및 고광학순도를 갖는 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 고수율로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 시간당 생산효율이 증가되어 경제적이기 때문에 공업적으로 대량생산이 용이하다.
(S)-4-히드록시-2-피롤리돈, 의약품 중간체, (S)-3-히드록시숙신이미드, 수소화, 촉매, 고정층반응기, 광학순도, 연속제조

Description

광학적으로 순수한 (Ｓ)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법{A continuous process for the production of optically pure (S)-4-hydroxy-2-pyrrolidone}
본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 L-말산을 출발물질로 사용하여 (S)-3-히드록시숙신이미드를 얻은 후, 이를 촉매의 존재하에서 고정층 반응기에서 수소화시켜 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법에 관한 것이다.
광학적으로 순수한 (S)-4-하드록시-2-피롤리돈은 의약, 농업용 화학약품 등의 중간체 물질로서 광범위하게 사용되고 있으며, 이를 제조하는 종래기술이 여러 특허 및 문헌에 보고되어 있지만, 이들 방법은 산업적으로 적용하는데 한계점을 갖는다.
예를 들어, 일본 특허공개 제1982-183756호, Tetrahedron Lett., 41, 5603 (1985), 및 일본 특허공개 제1986-176564호는 4-클로로-3-히드록시부티레이트 및 암모니아로부터의 제조방법을 개시하고 있으며, 일본 특허공개 제1989-45360호는 4-클로로-3-히드록시부티레이트 및 벤질아민으로부터의 제조방법을 개시하고 있지만, 상기 문헌에 따른 4-클로로-3-히드록시부티레이트 및 암모니아로부터의 제조방법은 각종 부생성물을 산출하며, 생성물을 고수율로 얻기 어렵다.
Synthetic Comm., 21, 693(1991)는 시클로부탄온 유도체 및 임의 활성 α-메틸벤질아민으로부터의 제조방법을 개시하고 있으며, J. Chem. Research(s), 376, 1990는 3,4-에폭시부티르아미드 및 임의 활성 α-메틸벤질아민으로부터의 제조방법을 개시하고 있지만, 상기 벤질아민 또는 α-메틸벤질아민으로부터의 제조방법은 피롤리돈 골격의 형성 후, 탈벤질화 또는 탈메틸벤질화 공정을 필요로 하는데, 상기 공정에서는 알칼리 금속을 저온 액체의 암모니아 중에서 사용하기 어려운 단점이 있다.
한편, Tetrahedron Lett., 21, 2443(1980) 및 J. Org. Chem., 19, 1589(1954)에 개시된 4-아미노-3-히드록시부티르산(이하, GABOB라 함)의 가열 및 탈수에 의한 제조방법은 수율이 낮고, 임의 활성 화합물을 사용하는 경우 라셈화가 일어나는 단점이 있으며, Synthesis, 1978, 614에 개시된 임의 활성 GABOB 및 헥사메틸디실라잔으로부터의 제조 방법은 생성물의 수율은 높지만 상기 헥사메틸디실라잔이 고가일 뿐만 아니라 상기 방법은 피롤리돈 골격의 형성 후, 탈실릴화 공정을 필요로 하여 경제적으로 불리하며, 일본 특허공개 제1988-250352호에 개시된 임의 활성 4-히드록시프롤린으로부터의 제조방법 및 J. Org. Chem., 44, 2798(1979)에 개시된 4-브로모 크로톤산 에스테르로부터의 제조방법은 다수의 단계로 구성되어, 실용적이지 못하다.
또한, 일본 특개평 제11-286479호 및 유럽특허 제947505호에서는 메틸클로로옥소부타노이트(methyl-4-chloro-3-oxobutanoate)를 질소 분위기에서 소디움아자이드를 이용하여 메틸아지도옥소부타노이트(methyl-4-azido-3-oxobutanoate)를 제조한 다음, 메탄올 용매 및 3기압의 수소 분위기에서 팔라듐(Pd/C) 촉매로 메틸아미노옥소부타노이트(methyl-4-amino-3-oxobutanoate)를 제조한 후, 루테늄바이넵 촉매 등을 이용하여 수소화반응 및 고리화 반응을 통해 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 제조하는 방법이 개시되어 있지만, 상기 특허에 따른 방법은 그 제조공정이 복잡하여 수율이 낮고 값비싼 팔라듐 촉매 및 루테늄바이넵 촉매를 사용함으로써 제조비용이 많이 소요될 뿐만 아니라 회분식 반응으로 다량의 폐기물이 발생되어 환경친화적이지 못한 단점이 있다.
미국특허 제6,153,766호 및 일본 특개평 제10-158239호에서는 에틸아지도히드록시부틸레이트((S)-4-azido-3-hydroxybutyrate)를 제조한 다음, 소디움메톡사이드를 이용하여 고리화 반응을 통해 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 제조하는 방법을 개시하고 있는데, 상기 방법 또한 회분식 반응으로서 제조비용이 많이 소요되고 다량의 폐기물이 발생되며 환경적으로 유해하여 공업적으로 적용하기 어렵다.
한편, 유럽특허 제829472호 및 일본특개소 제83-11025호는 메틸클로로히드록시부틸레이트((S)-methyl-4-chloro-3-hydroxybutyrate)를 DMF 또는 메틸-이소부틸-케톤과 DMAP의 혼합물을 소디움아자이드과 반응시켜 에틸아지도히드록시부틸레이트((S)-methyl-4-azido-3-hydroxybutyrate)를 제조한 다음, 메탄올 용매하에서 팔라듐 촉매로 수소화하여 에틸아미노히드록시부틸레이트 를 제조한 후, 고리화 반응을 통해 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 제조하는 방법을 개시하고 있지만, 상기 특허에 따른 제조공정은 복잡하고 폐기물이 다량 발생되어 공업적 방법으로는 한계가 있다.
전술한 바와 같이, 종래 제조공정들은 고가의 반응시약을 사용하여 경제적으로 분리할 뿐만 아니라, 부반응물이 생성될 가능성이 높은 회분식 공정을 채택함으로써 생산성이 떨어지고, 폐기물이 다량 발생하며 공정이 복잡하여 전체 수율이 낮아 대량생산이 불가능하기 때문에 공업적으로 적용하기에는 한계가 있다.
전술한 바와 같은 문제점들을 해결하기 위하여, 본 발명자들이 광범위한 연구를 거듭한 결과, L-말산을 출발물질로 사용하여 (S)-3-히드록시숙신이미드를 얻은 다음, 이를 무기산화물 담체에 귀금속이 고분산도로 담지된 촉매의 존재하에서 고정층 연속 반응기로 수소화시켜 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 연속제조하는 방법을 발견하였으며, 본 발명은 이에 기초하여 완성되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 경제적이고 친환경적인 공정을 통해 광학순도가 높게 유지되면서 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 고생산성으로 얻는 방법을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 방법은 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-아세틸옥시숙신이미드를 산촉매 또는 염기촉매의 존재하에서 가수분해시켜 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-히드록시숙신이미드를 얻는 단계,
Figure 112001031832956-pat00001
Figure 112001031832956-pat00002
상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 아실이며;
금속을 담체에 담지시킨 촉매계의 존재하에서 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드를 고정층 반응기에 연속적으로 통과시켜 선택적으로 수소화시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-4-히드록시-2피롤리돈을 얻는 단계를 포함한다.
Figure 112001031832956-pat00003
이하 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법에 관한 것으로, 좀더 상세하게는 L-말산을 출발물질로 사용하여 (S)-3-아세틸옥시숙신이미드로부터 (S)-3-히드록시숙신이미드를 얻은 후, 이를 촉매의 존재하에서 고정층 반응기에서 수소화시켜 광학활성이 유지되면서 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 4로 표시된 L-말산을 출발물질로 사용하여 공지된 방법에 따라 하기 화학식 1로 표시된 (S)-3-아세틸옥시숙신이미드를 얻는다(J. Am. Chem. Soc. 1983. 105. 3653).
Figure 112001031832956-pat00004
화학식 1
Figure 112001031832956-pat00005
상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 10의 알킬 또는 아실이다.
그 다음, 상기 (S)-3-아세틸옥시숙신이미드는 촉매의 존재하에서 용매중에 가수분해시켜 하기 화학식 2로 표시된 (S)-3-히드록시숙신이미드를 얻는다.
화학식 2
Figure 112001031832956-pat00006
상기 반응에 사용가능한 촉매로는 염산, 황산, 인산 및 질산 등이 포함되며, 이 때 촉매의 양은 (S)-3-아세틸옥시숙신이미드 1몰당 0.01∼1몰, 바람직하게는 0.02∼0.2몰이 좋다. 상기 반응은 상술한 산촉매 대신 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 등의 염기촉매의 존재하에서도 수행될 수 있다.
상기 반응에 사용가능한 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 물 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
상기 반응은 실온 내지 용매의 환류온도 사이의 반응온도에서 수행된다. 상기 반응온도가 상기 범위를 벗어날 경우에는 반응 속도가 저하되고 제조 수율이 감소하여 실용적이지 못하다.
그 다음, 상기 반응으로부터 얻은 (S)-3-히드록시숙신이미드은 금속을 담체에 담지시킨 촉매계의 존재하에서 고정층 반응기에 연속적으로 통과시켜 선택적으로 수소화시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 4-히드록시-2-피롤리돈을 얻는다.
화학식 3
Figure 112001031832956-pat00007
한편, 본 발명에 따른 제조방법은 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 제조에 국한되는 것이 아니고, (R)-4-히드록시-2-피롤리돈의 제조에도 적용될 수 있다.
본 발명의 수소화반응에 사용되는 촉매는 금속 또는 금속을 담체에 담지시켜 사용하며, 상기 금속으로는 루테늄, 로듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 이리듐, 오스뮴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되며, 특히 루테늄이 가장 바람직하다. 루테늄 촉매를 제조시 이의 전구체로서 염화물, 질화물 및 아세틸 아세토네이트 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 담체로는 실리카, 알루미나, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아, 지올라이트, 또는 분자체와 같은 무기 산화물을 사용할 수 있으며, 이 중에서도 실리카가 가장 바람직하다. 본 발명의 담체로 사용되는 실리카는 질소 흡착으로 BET 방법에 의해 측정한 표면적이 100㎡/g 이상, 바람직하게는 200∼600㎡/g이 좋으며, 담체에 담지된 금속의 분산도를 높게 제조하는 것이 바람직하다.
상기 담체에 담지된 귀금속의 분산도는 CO 또는 H2의 화학흡착으로 측정하며, 흡착된 CO의 몰수를 금속의 원자수로 나눈 값에 100을 곱한 값을 기준으로 2∼50%로 유지하는 것이 좋다.
상기 담체 입자의 형태는 원형, 실린더형, 과립형, 또는 어떠한 형태의 것을 사용하여도 무방하나, 적당한 기계적 성질을 갖기 위해서는 원형 또는 실린더형으로 성형된 것이 좋다.
본 발명의 금속의 함량은 상기 촉매계 전체에 대하여 0.1∼15중량%로 유지하는 것이 좋으며, 더욱 바람직하기로는 0.5∼10중량%가 좋다. 상기 금속의 함량이 0.1중량% 미만이면 수소화반응 활성 및 선택도가 감소하며, 15중량%를 초과하면 상기 금속의 높은 가격으로 인해 공정의 경제성이 낮아지는 단점이 있다. 또한, 상기 금속을 담체에 담지시키는 방법으로는 초기습식함침법(Incipient wetness impregnation), 과량수함침법(Excess water impregnation), 스프레이법 또는 물리적인 혼합 등의 방법을 모두 사용할 수 있다.
상기 금속의 담지가 완료된 촉매는 공기 분위기 또는 불활성 기체 분위기에서 2시간 이상 소성하여야 하는데, 이때 온도는 300∼700℃로 유지하여야 하며, 더욱 바람직하기로는 300∼600℃가 좋다. 이 때, 상기 소성 온도가 300℃ 미만일 경우에는 소성이 불완전하여 금속 담지시 사용한 금속의 전구체 분해가 저하되며, 상기 소성 온도가 600℃를 초과할 경우에는 금속의 분산도가 낮아져 촉매가 적절한 성능을 발휘할 수 없게 된다.
그 다음, 상기 소성이 완료된 촉매는 고정층 반응기에 충전하고 반응물이 투입되기 전에 상기 촉매를 수소로 환원시키는 과정을 거쳐야 하며, 이때 환원 조건은 담지된 금속의 종류에 따라 50∼500℃에서 적어도 2시간 이상 유지하는 것이 바람직하다.
한편, 상기 수소화반응은 반응압력 1∼370bar, 반응온도 50∼300℃ 및 시간당 중량공간속도 0.1∼10h-1, 바람직하게는 반응압력 50∼350bar, 반응온도 60∼200℃ 및 시간당 중량공간속도 0.2∼10h-1, 더욱 바람직하게는 반응압력 80∼300bar, 반응온도 60∼150℃, 시간당 중량공간속도 0.2∼6h-1의 조건하에서 수행되는 것이 좋다. 이 때, 상기 반응조건이 전술한 범위를 벗어날 경우 생성물인 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 광학순도 및 수율이 낮아지거나 또는 촉매의 비활성화 속도가 증가되어 본 발명에서 제시하는 연속 제조공정의 장점이 사라진다.
본 발명에 따르면, 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드를 수소화반응을 통해 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈로 완전히 전환시키기 위해서는 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드에 대한 반응시 투입된 수소의 몰 비율은 1.0 이상 되면 되고, 그 이상의 수치에 대해서는 제한이 없다. 그러나, 공정의 경제성을 감안하여 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드 대비 수소의 몰 비율은 2.0∼10 사이로 유지하는 것이 좋다. 이 때 상기 반응에 사용되지 않고 반응기를 통과한 수소는 재압축되어 반응기로 순환된다. 또한, 상기 반응조건에 따라 반응생성물을 바로 원하는 제품으로 분리하거나 또는 이를 재순환시켜 미전환된 반응물의 전환율을 높인 후 분리할 수 있다.
또한, 상기 수소화반응시 특정한 용매를 사용하여야 하는데, 상기 용매는 (S)-3-히드록시숙신이미드를 잘 녹여 상기 반응기로 원활하게 공급할 수 있어야 하며, 상기 수소화반응시 발생하는 반응열을 쉽게 제거하는 역할도 하면서, 상기 반응물인 (S)-3-히드록시숙신이미드 및 수소와 반응하지 않아야 한다. 따라서, 본 발명의 수소화반응시 사용가능한 용매로는 물, 메틸알코올, 에틸알코올, n-프로필알코올, 이소프로필알코올, 디옥산, 감마부티로락톤 및 테트라하이드로푸란 등을 포함한다. 상기 용매의 사용시 전체 반응용액 중의 (S)-3-히드록시숙신이미드의 농도는 제한이 없으나 1∼50중량%가 바람직하다.
상기 연속 수소화반응물의 선택도를 향상시키기 위해서는 전술한 용매계에 유기산 또는 무기산과 같은 첨가제를 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 사용가능한 첨가제는 초산, 질산, 황산, 인산, 염산 및 이들의 혼합물이 포함되며, 바람직하게는 이러한 첨가제 중에서 초산 또는 질산을 사용하는 것이 좋다. 이 때 상기 첨가제의 사용량은 적용 용매 대비 0.1∼50중량%, 바람직하기로는 0.1∼20중량%로 유지하는 것이 좋다. 또한 사전에 물로 희석하여 원하는 산성으로 사용하여도 좋다. 상기 첨가제의 사용량이 상기와 같은 범위를 벗어날 경우 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 수소화반응 선택도가 저하되어 제조 수율이 감소된다.
전술한 바와 같이, 본 발명은 금속을 담체에 담지시킨 촉매계의 존재하에서 (S)-3-히드록시숙신이미드를 수소화시켜 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 높은 수율로 제조할 수 있으며, 고정층 반응기를 이용한 연속공정을 이용함으로써 종래의 방법에 비해 수율이 높고 촉매의 재생이 가능하여 경제적일 뿐만 아니라, 촉매를 필터로 제거해야 하는 어려움이 없어 반응후의 회수공정을 단순화시킬 수 있다.
본 발명에 따른 고정층 반응계는 반응기의 형태나 반응물의 투입 및 흐름 방향에 있어서 제한은 없으나, 반응물간의 접촉이 원활하게 일어나도록 반응물인 탄화수소와 수소가 함께 반응기의 상부에서 하부로 흐르며, 반응물을 반응기 전체에 골고루 분산시킬 수 있는 설비를 갖춘 트리클-베드(Trickle-bed) 형태의 반응기를 사용하는 것이 가장 좋다.
상기 반응기로부터 유출되는 반응생성물은 용매를 회수하는 장치로 보내지며, 여기서 적어도 일부의 용매가 나머지 반응 생성물과 분리된다. 이러한 회수 장치는 증류탑 또는 플래시 증류기(Flash vaporizer) 등 어떠한 형태의 장치를 사용하여도 무방하다. 상기 용매 회수장치의 하단부에서 유출되는 생성물, 또는 농축물은 진공증류 장치로 이송된다.
본 발명에 따르면, (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 제조방법에 있어서 개선된 촉매의 사용으로 반응수율 및 생산성을 제고할 수 있으며, 특히 무기산을 첨가제로 사용함으로써 높은 수율로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 연속 수소화방법을 통해 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이 제조된 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈은 재결정화와 같은 통상적인 정제공정을 통해 고수율 및 고순도로 제조될 수 있다.
이하, 하기 실시예를 통하여 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 이에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
- 촉매의 제조
500cc 용량의 플라스크에 2차 증류수 250㎖를 넣은 후, 여기에 18g의 염화루테늄(RuCl3)을 투입하여 염화루테늄 수용액을 제조하였다. 회전 속도를 조절할 수 있는 모터에 장착된 금속 담지용 용기에 구형의 실리카 100g(1/8)을 넣은 후, 상기 용기를 회전시키면서, 상기 제조된 루테늄 용액을 실리카에 골고루 분산시켰다. 상기 루테늄 용액의 투입이 완료된 후에도 약 60분 동안 모터를 같은 속도에서 더욱 회전시킨 후, 루테늄이 지지된 촉매를 머플로(muffle furnace)에 옮겨 공기분위기에서 500℃로 3시간 동안 소성하였다. 소성 후 촉매내의 루테늄 함량을 X-선 형광분석법으로 측정한 결과 3.0중량%였다.
실시예 2
- (S)-3-아세틸옥시숙신이미드의 제조
L-말산(8.00g, 0.060mmol)에 아세틸클로라이드 30㎖을 첨가한 후, 상기 혼합물을 50∼60℃에서 1.5시간 동안 교반하면서 가열 환류하였다. 냉각 후, 아세틸 클로라이드와 반응 후 생성된 아세트산과 무수아세트산을 감압증류시키고, 그 잔류물에 건조된 THF 50㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 기체상 암모니아를 0.5시간 동안 주입하여 반응시켰다. 상기 반응물을 감압증류하여 THF를 제거한 후, 생성된 고체상 혼합물에 아세틸클로라이드를 30㎖를 첨가한 후 50∼60℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열환류하였다. 냉각 후, 아세틸클로라이드와 반응 후 생성된 아세트 산과 무수아세트산을 감압증류시키고, 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, (S)-3-아세틸옥시숙신이미드(5.05g, 0.032몰, 수율: 53.3%)를 백색의 결정성 고체로서 수득하였다.
비회전 : [α]D 22 - 57.6 (c=1.00, H2O).
실시예 3
- (S)-3-히드록시숙신이미드의 제조
(S)-3-아세틸옥시숙신이미드(15.70, 0.10몰)와 메탄올(120㎖)의 혼합물에 35% 염산 1g과 물 4㎖를 첨가한 다음 50∼60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각 후 반응액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 회전 증류하여 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, (S)-3-히드록시숙신이미드(9.78g, 0.085몰, 수율: 85.0%) 을 백색의 결정성 고체로서 수득하였다.
실시예 4
- (S)-3-히드록시숙신이미드의 제조
(S)-3-아세틸옥시숙신이미드(8.50g, 0.054몰)과 메탄올(90㎖)의 혼합물에 진한 황산 (0.3g, 0.003mM)과 물 4㎖를 첨가한 다음, 50내지 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 냉각 후 반응액을 탄산수소나트륨 수용액으로 중화하고 회전 증류하여 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, (S)-3-히드록시숙신이미드(5.71g, 0.050몰, 수율: 92.6%)을 백색의 결정성 고체로서 수득하였다
실시예 5
- (S)-3-히드록시숙신이미드의 제조
(S)-3-아세틸옥시숙신이미드(15.7g, 0.10몰)와 메탄올(120㎖)의 혼합물에 수산화 나트륨(4g, 0.10mM)과 물 20g를 첨가한 다음, 30 내지 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 냉각 후 반응액을 암모늄클로라이드 수용액으로 중화하고 회전 증류하여 농축시키고 실리카겔 크로마토그래피로 분리하여, (S)-3-히드록시숙신이미드(10.2g, 0.089몰, 수율: 88.7%)을 백색의 결정성 고체로서 수득하였다
실시예 6∼8
- (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조 반응
실시예 1 의 방법으로 제조된 촉매 10g을 316 스테인레스 재질의 연속고압반응 반응기에 충전하였다. 상기 반응기내 촉매를 수소 분위기에서 분당 2℃의 승 온속도로 350℃까지 상승시킨 후, 6시간 동안 환원과정을 실시한 다음, 상기 반응기를 냉각하고 내부를 질소로 불어내었다. 상기 반응기 내부의 온도를 상온에서 반응온도까지 분당 1℃의 승온속도로 올리면서 100sccm의 수소를 흘려주었다. 상기 수소의 주입량을 반응에 필요한 양보다 2배로 증가시키고, 실시예 2에서 제조된 (S)-3-히드록시숙신이미드를 첨가제로서 초산이 혼합된 물 용매에 녹여 (S)-3-히드록시숙신이미드의 함량이 상기 용액 대비 1∼10중량% 되도록 제조한 반응물을 반응기로 주입한 후, 수소압력 230bar 및 시간당 공간속도 1.0h-1의 조건하에서 반응온도를 60∼100℃로 변화시키면서 수소화하였다. 이로부터 얻은 반응생성물을 채취하여 가스 크로마토그라프(30m×0.25mm×0.25m HP-5 컬럼)의 FID(flame ionization detector)로 분석하였고, 반응 생성물의 광학순도(ee) 분석은 상기 반응생성물을 채취하여 HPLC(CHIRALPAK AD(4.6mm diameter×250mm length)) 컬럼으로 분석한 후, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 반응온도(℃) 반응압력(bar) 전환율(%) 선택도(%)1) ee(%)
6 80 230 99 71 〉99
7 100 230 99 68 〉99
8 60 230 72 56 〉99
1) (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 선택도
실시예 9 ∼13
실시예 2에서 제조된 (S)-3-히드록시숙신이미드의 수소화반응시 출발물질의 안정성을 확보하면서 반응 선택도를 증가시키기 위해서 첨가제로서 하기 표 2에 나 타낸 성분을 용매 대비 5% 혼합하여 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여, 이로부터 얻은 반응생성물의 전환율 및 선택도를 실시예 6과 동일한 방법으로 측정한 후, 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예1) 용매 첨가제 전환율(%) 선택도(%)2)
9 H2O 초산 99 71
10 H2O 질산 98 45
11 H2O 없음 99 52
12 메탄올 없음 97 26
13 메탄올 초산 98 45
1) 촉매: 실시예 1에서 제조한 것을 사용함
2) (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 선택도
실시예 14
실시예 6에서 얻은 수소화반응물을 증류하여 농축시키고, 여기에 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈 결정 소량을 투입하여, 농축액 중의 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 결정화시킨 다음, THF:에탄올=10:1 용액을 투입한 후 걸렀다. (S)-4-히드록시-2-피롤리돈 16g을 에탄올 용액에서 재결정하여 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈 12.5g(78.1% 수율)을 백색 결정 상태로 얻었다.
비회전 : [α]D 23.5 - 58.3 (c=1.0, H2O)(Ref. [α]D 20 - 57.8 (c=1.0, H2O) Synthesis, 1999, 745)
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 방법은 종래의 방법에 비해 간단하고 친 환경적 공정을 통해 고순도 및 고광학 순도를 갖는 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈을 고수율로 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 시간당 생산효율이 증가되어 경제적이기 때문에 공업적으로 대량생산이 가능하여 산업적인 부가가치를 높일 수 있다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-아세틸옥시숙신이미드를 산촉매 또는 염기촉매의 존재하에서 가수분해시켜 하기 화학식 2로 표시되는 (S)-3-히드록시숙신이미드를 얻는 단계,
    화학식 1
    Figure 112006093651363-pat00008
    화학식 2
    Figure 112006093651363-pat00009
    상기 식에서, R은 탄소수 1 내지 10의 알킬이며;
    금속을 담체에 담지시킨 촉매계의 존재하에서 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드를 고정층 반응기에 연속적으로 통과시켜 선택적으로 수소화시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 (S)-4-히드록시-2피롤리돈을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
    화학식 3
    Figure 112006093651363-pat00010
  2. 제1항에 있어서, 상기 고정층 반응기의 반응온도는 50∼300℃, 반응압력은 1∼370bar 및 시간당 중량공간속도는 0.1∼10h-1임을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 금속은 루테늄, 로듐, 니켈, 팔라듐, 백금, 이리듐, 오스뮴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 담체는 알루미나, 실리카, 실리카-알루미나, 지르코니아, 티타니아 또는 지올라이트인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 금속의 함량은 상기 촉매계에 대하여 0.1 내지 15중량%인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연 속제조방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 촉매계내의 금속의 분산도는 2∼50%인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드 대비 반응시 투입된 수소의 몰비는 1∼10인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서, 상기 수소화반응에서 상기 (S)-3-히드록시숙신이미드의 함량은 용매에 대하여 1∼50중량%인 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 수소화반응에서는 초산, 질산, 황산, 인산, 염산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 용매에 대하여 0.1∼50중량% 더욱 사용하는 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 가수분해반응의 산촉매는 염산, 황산, 인산 및 질산으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 가수분해반응의 염기촉매는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬으로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 가수분해반응의 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올, 물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 광학적으로 순수한 (S)-4-히드록시-2-피롤리돈의 연속제조방법.
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