KR20110075302A - 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents

이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20110075302A
KR20110075302A KR1020090131719A KR20090131719A KR20110075302A KR 20110075302 A KR20110075302 A KR 20110075302A KR 1020090131719 A KR1020090131719 A KR 1020090131719A KR 20090131719 A KR20090131719 A KR 20090131719A KR 20110075302 A KR20110075302 A KR 20110075302A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
imatinib
dichloroacetate
crystalline form
crystalline
dichloroacetic acid
Prior art date
Application number
KR1020090131719A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101138840B1 (ko
Inventor
김경수
박영준
송현남
김준우
Original Assignee
주식회사 셀트리온제약
주식회사 셀트리온화학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 셀트리온제약, 주식회사 셀트리온화학연구소 filed Critical 주식회사 셀트리온제약
Priority to KR1020090131719A priority Critical patent/KR101138840B1/ko
Priority to PCT/KR2010/009423 priority patent/WO2011081408A2/en
Priority to JP2012547017A priority patent/JP2013515766A/ja
Priority to US13/519,522 priority patent/US20120295917A1/en
Priority to CN201080059862.1A priority patent/CN102666530B/zh
Priority to EP10841240.4A priority patent/EP2519518B1/en
Publication of KR20110075302A publication Critical patent/KR20110075302A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101138840B1 publication Critical patent/KR101138840B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings

Abstract

본 발명은 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 이마티닙 다이클로로아세트산염은 티로신 카이나제의 억제활성 뿐만 아니라 아포토시스(apoptosis)를 통해 암세포가 스스로 소멸되도록 유도함으로써 암의 성장을 억제하고 궁극적으로는 암세포를 소멸시킬 수 있으며, 이마티닙과 다이클로로아세트산의 시너지 효과를 통해 항암효과를 현저히 증가시킬 수 있다.
이마티닙, 다이클로로아세트산, 이마티닙 다이클로로아세트산염, 항암제 조성물

Description

이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물{Imatinib dichloroacetate and anti-cancer agent including the same}
본 발명은 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 티로신 카이나제의 억제활성 뿐만 아니라 아포토시스(apoptosis)를 통해 암세포가 스스로 소멸되도록 유도함으로써 암의 성장을 억제하고 궁극적으로는 암세포를 소멸시킬 수 있으며, 이마티닙과 다이클로로아세트산의 시너지 효과를 통해 항암효과가 현저히 증가된 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
이마티닙(imatinib)은 하기 화학식 (II)로 표시되는 4-[(4-메틸-1-피페라지닐)메틸]-N-[4-메틸-3-[[4-(3-피리딜)-2-피리미디닐]아미노]페닐]벤즈아미드의 일반명으로 대한민국특허등록 제0261366호 및 미국특허등록 제5,521,184호에 개시되어 있다.
Figure 112009080670958-PAT00001
이마티닙은 정상 세포에는 거의 작용하지 않고, 필라델피아 염색체(9번과 22번 염색체가 유전자를 교환해 새로 만들어진 기형적 염색체)라는 비정상적인 염색체를 가진 백혈병 암세포에만 선택적으로 작용하여 암세포의 증식을 억제하는 화합물로서 최초의 표적항암제로 개발되었다. 이마티닙은 다양한 유형의 암 치료에 특히 유용한 단백질인 티로신 키나아제의 억제제로 작용하여 만성 골수성 백혈병, 전이성 악성 위장관기저종양(gastro-intestinal stromal tumour, GIST), 고형 종양 및 육기성 피부섬유육종, 재발·불응 필라델피아 염색체 양성인 급성 림프구성 백혈병(Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia, Ph+ ALL), 골수이형성증후군/골수증식성 질환(myelodysplastic/myeloproliferative diseases, MDS/MPD), 과호산구증후군/만성호산구성 백혈병(hypereosinophilic syndrome/chronic eosinophilic leukemia, HES/CEL) 및 공격성 전신성 비만세포증(aggressive systemic mastocytosis, ASM)의 치료제로 사용되고 있다.
이마티닙은 약제학적으로 허용 가능한 산과의 염 형태로 가장 적합하게 투여된다. 구체적으로, 이마티닙은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 이마티닙 메탄술 폰산염(imatinib mesylate)으로 제조되어 많은 국가에서 글리벡(GLIVEC 또는 GLEEVEC)이라는 상품명으로 시판되고 있다.
Figure 112009080670958-PAT00002
그러나, 현재까지의 연구결과들은 이마티닙은 암환자의 생명연장을 위한 유용한 치료제이기는 하나, 이마티닙의 단독요법으로 암의 완치를 가능하게 하지는 않는 것으로 보고하고 있다. 또한 이마티닙은 다른 항암제들처럼 투여 중에 내성이 발생할 뿐만 아니라, 투여 중 구역질, 구토, 부종, 피부 발진, 혈액수치 감소 등의 부작용이 나타나는 문제점이 있다. 이러한 한계를 극복하는 한 가지 방법으로 이마티닙과 함께 항암효과를 보완해줄 수 있는 또 다른 약물을 동시에 투여하는 병용투여 요법들이 제시되고 있다. 그러나 이러한 병용제제로도 암세포를 궁극적으로 소멸시킬 수 있는 방법을 제시하지 못하고 있으며, 두 가지의 활성성분을 복합제로 투여시 동일 투약 단위 내에 두 가지 물질을 완전히 균일하게 혼합하는 것이 어려운 문제점도 존재하고 있다.
한편, 다이클로로아세트산은 아세트산의 유도체로 메틸기의 세 개의 수소원자 중 2개가 염소원자로 치환된 구조를 가지고 있으며, 유산증(lactic acidosis)과 암의 치료에 효능이 있는 물질이다. 그러나 다이클로로아세트산 자체는 강한 부식성을 가지고 있으며 점막과 상기도 조직에 손상을 주기 때문에 다이클로로아세트산 나트륨염이나 다이클로로아세트산 칼륨염과 같은 염의 형태로 사용되고 있다.
구체적으로 다이클로로아세트산염은 피루베이트 데하이드로게나제 카이나제(pyruvate dehydrogenase kinase)를 저해하여 피루베이트 데하이드로게나제를 활성화시킴으로써 유산증을 치료하는 약물로 사용되고 있다(Ann Intern Med 108 (1): 5863. (1988)). 또한 최근에 발표된 연구에 따르면 시험관내에서의 암세포 효능시험(in vitro cancer cell line assay)과 쥐를 이용한 실험에서 다이클로로아세트산이 미토콘드리아의 기능을 회복시킴으로써 아포토시스(apoptosis)를 유발할 뿐만 아니라 시험관내에서(in vitro) 암세포를 죽이고 쥐에서 암을 억제한다는 것이 규명되었다(Cancer Cell 11 (1): 3751. (2007)).
본 발명자들은 이마티닙의 항암효과를 개선하고 부작용을 감소시키기 위해 예의 연구 검토한 결과, 이마티닙과 독성이 낮으면서도 아포토시스(apoptosis)를 통해 암세포가 스스로 소멸되도록 유도할 수 있는 물질인 다이클로로아세트산으로부터 제조되는 이마티닙 다이클로로아세트산염이 놀랍게도 더욱 강력한 항암효과를 나타낼 뿐만 아니라, 복합제로 투여시 동일 투약 단위 내에 두 가지 물질을 완전히 균일하게 혼합하는 것이 어려웠던 문제점을 극복할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 우수한 항암효과를 나타내는 신규 산부가염인 이마티닙 다이클로로아세트산염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 이마티닙 다이클로로아세트산염을 포함하는 항암제 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 이마티닙 다이클로로아세트산염에 관한 것이다.
Figure 112009080670958-PAT00003
본 발명의 이마티닙 다이클로로아세트산염은 바람직하게는 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염이며, 보다 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.3±0.2, 9.1±0.2, 10.5±0.2, 11.5±0.2, 12.3±0.2, 13.1±0.2, 14.1±0.2, 15.6±0.2, 16.6±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.2±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 22.5±0.2, 23.4±0.2, 24.7±0.2, 26.2±0.2, 27.9±0.2, 29.3±0.2, 31.3±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염(이하, ‘결정형 I’ 로 명명함)이다.
대안적으로, 본 발명의 이마티닙 다이클로로아세트산염은 바람직하게는 X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 9.8±0.2, 11.0±0.2, 11.5±0.2, 13.2±0.2, 13.8±0.2, 14.7±0.2, 15.6±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 17.4±0.2, 19.9±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 22.4±0.2, 23.6±0.2, 24.5±0.2, 26.0±0.2, 27.2±0.2, 27.6±0.2, 29.4±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염(이하, ‘결정형 Ⅱ’로 명명함)이다.
본 발명에서 사용한 다이클로로아세트산은 LD50(랫트에 경구투여시 50% 치사량)의 값이 2,820 mg/Kg으로 매우 안전할 뿐만 아니라[참고문헌: Merck Index, 13 edition (2001)], 분자량도 128.94 g/mol로서 상대적으로 작기 때문에 산부가염의 제조에 매우 유리한 유기산이다. 특히 다이클로로아세트산염은 과거 30년 이상 유산증의 치료제로 안전하게 사용되어 왔기 때문에 그의 안전성은 임상적으로 검증되어 있다.
본 발명에 따른 이마티닙 다이클로로아세트산염은 이마티닙이 가지고 있는 티로신 카이나제의 억제능력 뿐만 아니라, 다이클로로아세트산이 암세포의 아포토시스(apoptosis)를 유발시킴으로써 백혈병을 비롯한 다양한 암의 치료제로서 매우 유리한 장점을 가진다.
본 발명에 따른 상기 화학식 (I)로 표시되는 이마티닙 다이클로로아세트산염 은 하기 화학식 (II)로 표시되는 이마티닙과 하기 화학식 (IV)로 표시되는 다이클로로아세트산을 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure 112009080670958-PAT00004
Figure 112009080670958-PAT00005
이하, 본 발명에 따른 이마티닙 다이클로로아세트산염의 제조방법을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 이마티닙 다이클로로아세트산염의 제조방법은 이마티닙을 유기용매에 현탁시킨 다음 다이클로로아세트산을 적가하고 교반하여 반응시키는 단계 다음에,
(i) 반응용액을 감압농축하고 얻어진 잔사에 석출용매를 가하여 교반한 다음 얻어진 고체를 여과하거나;
(ii) 반응용액을 교반하여 얻어진 고체를 여과하는 단계를 포함할 수 있다.
사용하는 다이클로로아세트산의 양은 이마티닙에 대해 약 1 당량이 바람직하다.
상기 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 1-뷰탄올, 1-헥산올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류 및 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
상기 석출용매로는 아이소프로판올, 1-뷰탄올, 1-헥산올 등의 알코올류, 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 다이에틸에테르, 다이아이소프로필에테르 등의 에테르류, 아세토나이트릴 등의 나이트릴류, 아세톤, 2-뷰탄온 등의 케톤류, n-펜탄, n-헥산 등의 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 에틸아세테이트, 아이소프로필아세테이트 등의 에스터류 및 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 등의 염화 탄화수소류로부터 선택된 1 종 이상이 사용될 수 있다.
반응시간은 1 내지 5 시간이 바람직하며, 반응온도는 10 내지 40 ℃가 바람직하다.
본 발명의 이마티닙 다이클로로아세트산염의 제조방법은 상기 얻어진 고체를 여과하는 단계 다음에, 세척하고 건조하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 한편으로, 본 발명은 이마티닙 다이클로로아세트산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항암제 조성물, 특히 만성 골수성 백혈병 또는 전이성 악성 위장관기저종양의 치료를 위한 항암제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 항암제 조성물은 이마티닙 다이클로로아세트산염 이외에 또 다른 생리활성물질을 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 항암제 조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 항암제 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 이마티닙 다이클로로아세트산염의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 1 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 5 내지 30 중량%의 농도이다.
본 발명의 항암제 조성물의 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1 kg당 하루에 활성성분 1 내지 30 mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명의 이마티닙 다이클로로아세트산염은 티로신 카이나제의 억제활성 뿐만 아니라 아포토시스(apoptosis)를 통해 암세포가 스스로 소멸되도록 유도함으로써 암의 성장을 억제하고 궁극적으로는 암세포를 소멸시킬 수 있으며, 이마티닙과 다이클로로아세트산의 시너지 효과를 통해 항암효과를 높일 수 있다. 또한 이러한 시너지 효과를 통해 유효성분의 사용량을 낮추고도 동일 또는 동일 이상의 효과를 낼 수 있기 때문에 부작용을 낮출 수도 있다.
또한 본 발명의 이마티닙 다이클로로아세트산염은 이마티닙과 다이클로로아세트산을 동일 투약 단위에 포함시키는 과정에서 균질하게 혼합하여 제제화하는데 어려운 문제를 해결한 장점을 갖는다.
아울러 본 발명에 따른 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염은 수분 및 열에 대한 안정성이 뛰어나고 흡습성이 매우 낮아 약제학적 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 이마티닙 다이클로로아세트산염은 항암제 조성물, 특히 만성 골수성 백혈병 또는 전이성 악성 위장관기저종양의 치료를 위한 항암제 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예 1: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 증류하여 완전히 농축시킨 후, 잔사에 아세톤 100 ㎖를 가하고 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 아세톤 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 6.10 g을 수득하였다. 수율은 96.7%였다. 수득된 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다.
융점 : 142 ~ 146 ℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) :δ= 10.18 (s, 1 H), 9.27 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.94 (s, 1 H), 8.65 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 8.45 ~ 8.42 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.50 ~ 7.38 (m, 5 H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.0 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.06 (brs, 4 H), 2.65 (s, 3 H), 2.60 (brs, 4 H), 2.19 (s, 3 H)
실시예 2: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 에탄올 60 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 3 시간 동안 교반 하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 냉각된 에탄올 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 5.55 g을 수득하였다. 수율은 88.0%였다.
실시예 3: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 아이소프로판올 60 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 아이소프로판올 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 6.30 g을 수득하였다. 수율은 100.0%였다.
실시예 4: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 감압 증류하여 완전히 농축시킨 후, 잔사에 다이클로로메탄 125 ㎖를 가하고 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 다이클로로메탄 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 6.05 g을 수득하였다. 수율은 96.0%였다.
실시예 5: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 2-뷰탄온 70 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 3 시간 동안 강하게 교반하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 2-뷰탄온 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II) 6.11 g을 수득하였다. 수율은 96.9%였다. 수득된 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염의 X-선 회절분석 및 시차주사열량분석을 수행하여 그 결과를 각각 도 3 및 도 4에 나타내었다.
융점 : 176 ~ 178 ℃
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) :δ= 10.18 (s, 1 H), 9.27 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 8.94 (s, 1 H), 8.65 (dd, 1 H, J = 1.6 Hz, 4.8 Hz), 8.47 (d, 1 H, J = 4.8 Hz), 8.45 ~ 8.42 (m, 1 H), 8.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.91 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.50 ~ 7.38 (m, 5 H), 7.12 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.0 (s, 1 H), 3.60 (s, 2 H), 3.06 (brs, 4 H), 2.65 (s, 3 H), 2.60 (brs, 4 H), 2.19 (s, 3 H)
실시예 6: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 강하게 교반하였다. 반응용액을 감압 증류하여 완전히 농축시킨 후, 잔사에 에틸아세 테이트 70 ㎖를 가하고 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II) 6.20 g을 수득하였다. 수율은 98.3%였다.
실시예 7: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 강하게 교반하였다. 반응용액을 감압 증류하여 완전히 농축시킨 후, 잔사에 아세토나이트릴 100 ㎖를 가하고 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 아세토나이트릴 20 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II) 5.82 g을 수득하였다. 수율은 92.1%였다.
실시예 8: 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)의 제조
이마티닙 5.00 g (10.1 mmol)을 메탄올 50 ㎖에 현탁시키고 다이클로로아세트산 0.83 ㎖ (10.1 mmol)를 서서히 적가하여 20 내지 25 ℃에서 1 시간 동안 강하게 교반하였다. 반응용액을 감압 증류하여 용매의 부피를 1/3로 농축시킨 후, 농축액에 다이에틸에테르 75 ㎖를 가하고 20 내지 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 생성된 엷은 황색의 결정성 고체를 여과하고 다이에틸에테르 10 ㎖로 세척한 후, 50 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II) 5.92 g을 수득하였다. 수율은 93.7%였다.
비교예 1: 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)의 제조
대한민국특허등록 제450356호 및 미국특허등록 제6894051호에 기재된 방법에 따라 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)을 다음과 같이 제조하였다.
이마티닙 5.0 g (10.1 mmol)을 메탄올 48 ㎖에 현탁시키고 메탄술폰산 0.97 g (10.1 mmol) 및 메탄올 2 ㎖를 가하였다. 반응용액을 50 ℃로 가열하고 활성탄 0.5 g을 가한 후, 30 분 동안 환류시켰다. 반응용액을 여과하여 감압농축한 후 잔사를 메탄올 15 ㎖에 용해시키고, 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)을 씨드결정으로 첨가하여 생성물의 결정화를 유도하였다. 60 ℃의 진공 하에서 24 시간 동안 건조하여 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형) 5.18 g을 수득하였다.
시험예 1: 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염 구조의 정성적 확인
도 1 및 도 3으로부터 상기 실시예 1 및 실시예 5에서 각각 제조된 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 및 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)는 분말 X-선 회절분석에서 각기 특징적인 결정형태를 갖는 것을 확인할 수 있었다. 도 1 및 도 3의 분말 X-선 회절분광도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 각각 하기 표 1 및 표 2에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘d’는 결 정면간의 거리를, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다.
[표 1] 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)의 X-선 회절분석
2θ d I/I0 2θ d I/I0
5.2608 16.79867 13.64 20.2366 4.38827 95.70
9.1361 9.67988 20.89 20.9346 4.24352 74.63
10.4593 8.45812 25.11 21.7629 4.08383 34.90
11.4814 7.70731 14.66 22.4859 3.95414 14.56
12.3176 7.18591 23.54 23.3982 3.80199 20.81
13.0820 6.76771 13.65 24.7328 3.59977 51.20
14.0894 6.28598 30.12 26.2410 3.39620 35.05
15.6053 5.67862 46.99 27.9306 3.19448 38.76
16.5786 5.34738 100.00 29.2558 3.05272 27.00
18.7206 4.74007 32.37 31.3269 2.85547 11.78
19.7656 4.49176 87.40 35.5271 2.52692 6.74
[표 2] 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)의 X-선 회절분석
2θ d I/I0 2θ d I/I0
5.1954 17.00996 6.64 20.6841 4.29434 64.39
9.7987 9.02680 11.30 21.5340 4.12673 26.78
10.4203 8.48968 7.61 22.3620 3.97577 11.14
11.0411 8.01369 17.08 23.5949 3.77074 26.11
11.4516 7.72732 15.76 24.4588 3.63948 48.99
13.2412 6.68669 26.52 26.0240 3.42403 17.86
13.7812 6.42588 15.34 27.1628 3.28301 47.44
14.7232 6.01681 12.54 27.6139 3.23039 30.67
15.5575 5.69596 31.34 29.3808 3.04003 25.06
16.1223 5.49765 10.15 30.7176 2.91070 6.12
16.8639 5.25755 27.23 32.3074 2.77101 9.20
17.4161 5.09205 44.40 33.7568 2.65528 6.84
18.3939 4.82351 9.66 35.4682 2.53098 8.60
19.884 4.46529 100.00 38.0799 2.36319 2.56
시험예 2: 수분 및 열에 대한 안정성 시험
약제학적 조성물에 사용되는 활성성분의 수분 및 열에 대한 안정성은 조성물의 제조공정은 물론 조성물의 장기간 보관에 있어서 중요한 요소이므로, 상기 실시예 1 및 실시예 5에서 각각 제조된 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 및 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)와 비교예 1에서 제조된 이마티닙 메탄 술폰산염(β결정형)에 대한 수분 및 열에 대한 안정성을 측정하였다. 구체적으로, 상기한 이마티닙 산부가염 각각을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도인 가속조건에서 밀봉상태로 보관하면서 각각 0 일, 3 일, 7 일, 14 일 및 28 일이 지난 후의 시료에 대해서 초기 활성성분 값에 대한 잔사율을 고성능액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3] 수분 및 열에 대한 안정성 시험
염 초기 3 일 7 일 14 일 28 일
이마티닙 메탄술폰산염(β결정형) 100.0 100.1 100.1 100.0 99.1
이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 100.0 100.1 100.1 100.1 100.1
이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II) 100.0 100.1 99.9 99.9 99.8
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 및 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)는 28 일 동안의 가속조건 실험에서 공지의 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)과 대등하거나 우수한 안정성을 보여주었다. 이 결과로부터 본 발명의 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염은 약제학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있는 화학적 안정성을 가지고 있다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 3: 비흡습성 시험
상기 실시예 1 및 실시예 5에서 각각 제조된 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 및 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)에 대한 흡습성을 공지 의 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)의 흡습성과 비교하였다. 각각의 화합물을 40 ℃의 온도 및 75%의 상대습도 조건에서 2 시간, 8 시간, 24 시간 및 3 일 동안 지속적으로 노출시킨 후, 수분함량을 칼-피셔(Karl-Fisher) 수분측정기로 측정하였다. 활성성분에 함유된 수분의 함량을 함수율(중량%)로 나타낸 측정수치를 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4] 비흡습성 시험
염 초기 2 시간 8 시간 24 시간 3 일
이마티닙 메탄술폰산염(β결정형) 0.83 0.89 0.86 0.84 1.11
이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 1.14 1.14 1.18 1.14 1.26
이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II) 0.85 0.83 0.87 0.86 0.95
상기 표 4에서 보는 바와 같이, 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I) 및 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)는 다습조건에서도 공지의 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)과 대등하게 우수한 비흡습성임을 보여주었다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염은 수분에 매우 안정하여 약제학적 조성물의 활성성분으로 유용하게 이용될 수 있다는 것을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 세포독성 시험
10% 우태아혈청(fetal bovine serum: FBS), 로즈웰 파크 메모리얼 인스티튜트 배지(Rosewell Park Memorial Institute medium: RPMI) 및 1% 페니실린/스트렙 토마이신(penicillin/streptomycin)을 함유하는 배지를 이용하여, 2 x 105 세포/㎖의 결장암(colorectal adenocarcinoma) 배양세포 HT29의 현탁액을 제조하였다. 제조된 현탁액을 94 웰의 각 웰에 주입하여 24 시간 동안 배양하였다. 이때 각 샘플 당 3개의 웰에 주입 배양하였다(n=3). 24 시간이 경과한 후 각 웰에서 배지를 제거하고 인산염 완충 식염수(phosphate buffered saline: PBS) 용액으로 세척하였다. 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I), 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형) 및 다이클로로아세트산을 각기 다이메틸술폭사이드(dimethylsulfoxide: DMSO)에 녹인 용액(10 mM)을 제조하고 무혈청 배지(serum free media)를 이용하여 100 nM, 10 nM, 1 nM의 용액을 각기 제조하였다. 이를 웰에 100 ㎕씩 각기 주입하고 37 ℃의 인큐베이터에서 72 시간 동안 다시 배양하였다.
각각의 샘플에 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide: MTT)를 10 μl씩 첨가하여 4 시간 동안 다시 배양하고, ELISA 분석기를 이용하여 570 nm에서의 흡광도를 측정하였다.
대조군(control)은 약물을 포함하지 않은 무혈청 배지에서 측정된 MTT 흡광도 값을 나타내었다. 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I), 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형) 및 다이클로로아세트산을 각기 처리한 3 개의 결과치의 평균값을 구한 후, %값을 계산하여 그 결과를 도 5, 도 6 및 도 7에 나타내었다.
약물을 처리하지 않은 대조군(control)의 흡광도 값을 100%로 하였을 때, 이 마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)을 100 nM, 10 nM 및 1 nM의 농도로 투여하여 얻어진 흡광도 값은 각기 38.5%, 47.8% 및 67.9%로 확인되었다. 같은 방법으로 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)을 100 nM, 10 nM 및 1 nM의 농도로 투여하여 얻어진 흡광도 값은 각기 59.7%, 55.2% 및 67.9%로 확인되었다. 또한 같은 방법으로 다이클로로아세트산을 100 nM, 10 nM 및 1 nM의 농도로 투여하여 얻어진 흡광도 값은 각기 95.2%, 98.6% 및 101.2%로 확인되었다.
상기한 결과로부터, 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)이 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형) 보다 더 우수한 항암 억제력을 나타낼 뿐만 아니라, 다이클로로아세트산의 부가에 의해 시너지 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
도 1은 실시예 1에서 수득한 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 2는 실시예 1에서 수득한 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)의 시차주사열량분석을 나타낸 도이다.
도 3은 실시예 5에서 수득한 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)의 X선 회절 분광도를 나타낸 도이다.
도 4는 실시예 5에서 수득한 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 II)의 시차주사열량분석을 나타낸 도이다.
도 5는 시험예 4에서 약물을 처리하지 않은 대조군(control)의 흡광도 값을 100%로 하였을 때, 이마티닙 다이클로로아세트산염(결정형 I)을 100 nM, 10 nM 및 1 nM의 농도로 투여하여 얻어진 흡광도 값을 %로 나타낸 도이다.
도 6은 시험예 4에서 약물을 처리하지 않은 대조군(control)의 흡광도 값을 100%로 하였을 때, 이마티닙 메탄술폰산염(β결정형)을 100 nM, 10 nM 및 1 nM의 농도로 투여하여 얻어진 흡광도 값을 %로 나타낸 도이다.
도 7은 시험예 4에서 약물을 처리하지 않은 대조군(control)의 흡광도 값을 100%로 하였을 때, 다이클로로아세트산을 100 nM, 10 nM 및 1 nM의 농도로 투여하여 얻어진 흡광도 값을 %로 나타낸 도이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 이마티닙 다이클로로아세트산염:
    Figure 112009080670958-PAT00006
  2. 제1항에 있어서, 결정성인 것을 특징으로 하는 이마티닙 다이클로로아세트산염.
  3. 제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 5.3±0.2, 9.1±0.2, 10.5±0.2, 11.5±0.2, 12.3±0.2, 13.1±0.2, 14.1±0.2, 15.6±0.2, 16.6±0.2, 18.7±0.2, 19.8±0.2, 20.2±0.2, 20.9±0.2, 21.8±0.2, 22.5±0.2, 23.4±0.2, 24.7±0.2, 26.2±0.2, 27.9±0.2, 29.3±0.2, 31.3±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염.
  4. 제1항에 있어서, X-선 회절분석에서 I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 9.8±0.2, 11.0±0.2, 11.5±0.2, 13.2±0.2, 13.8±0.2, 14.7±0.2, 15.6±0.2, 16.1±0.2, 16.9±0.2, 17.4±0.2, 19.9±0.2, 20.7±0.2, 21.5±0.2, 22.4±0.2, 23.6±0.2, 24.5±0.2, 26.0±0.2, 27.2±0.2, 27.6±0.2, 29.4±0.2 인 것을 특징으로 하는 결정성 이마티닙 다이클로로아세트산염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 이마티닙 다이클로로아세트산염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 항암제 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 만성 골수성 백혈병 또는 전이성 악성 위장관기저종양의 치료를 위한 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
KR1020090131719A 2009-12-28 2009-12-28 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물 KR101138840B1 (ko)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090131719A KR101138840B1 (ko) 2009-12-28 2009-12-28 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
PCT/KR2010/009423 WO2011081408A2 (en) 2009-12-28 2010-12-28 Imatinib dichloroacetate and anti-cancer agent comprising the same
JP2012547017A JP2013515766A (ja) 2009-12-28 2010-12-28 イマチニブジクロロ酢酸塩及びそれを含む抗癌剤組成物
US13/519,522 US20120295917A1 (en) 2009-12-28 2010-12-28 Imatinib dichloroacetate and anti-cancer agent comprising the same
CN201080059862.1A CN102666530B (zh) 2009-12-28 2010-12-28 二氯乙酸伊马替尼及含有相同成分的抗癌药剂
EP10841240.4A EP2519518B1 (en) 2009-12-28 2010-12-28 Imatinib dichloroacetate and anti-cancer agent comprising the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020090131719A KR101138840B1 (ko) 2009-12-28 2009-12-28 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20110075302A true KR20110075302A (ko) 2011-07-06
KR101138840B1 KR101138840B1 (ko) 2012-05-10

Family

ID=44227013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020090131719A KR101138840B1 (ko) 2009-12-28 2009-12-28 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20120295917A1 (ko)
EP (1) EP2519518B1 (ko)
JP (1) JP2013515766A (ko)
KR (1) KR101138840B1 (ko)
CN (1) CN102666530B (ko)
WO (1) WO2011081408A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013191401A1 (ko) * 2012-06-18 2013-12-27 아주대학교산학협력단 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013109142A1 (en) * 2012-01-16 2013-07-25 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Combined pdk and mapk/erk pathway inhibition in neoplasia
JP5910311B2 (ja) * 2012-05-23 2016-04-27 ニプロ株式会社 医薬錠剤およびその製造方法
WO2013174997A1 (en) * 2012-05-25 2013-11-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of refractory haematological malignancies
WO2014055938A1 (en) * 2012-10-04 2014-04-10 Inhibikase Therapeutics, Inc. Novel compounds, their preparation and their uses
CN103120796A (zh) * 2012-12-14 2013-05-29 北京大学 二氯醋酸与碱性抗肿瘤药物连接的抗肿瘤化合物
US10076520B2 (en) * 2013-10-18 2018-09-18 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Use of tyrosine kinase inhibitor in cancer treatment

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
MY144177A (en) * 2004-02-04 2011-08-15 Novartis Ag Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide.
US8609724B2 (en) * 2005-04-11 2013-12-17 Evangelos Michelakis Method of treating cancer using dichloroacetate
RU2008107873A (ru) * 2005-08-04 2009-09-10 Новартис АГ (CH) Новые соединения
CA2651353C (en) * 2006-04-27 2012-11-13 Sicor Inc. Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form .alpha.
EP1939176A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-02 Novartis AG Salts of Tegaserod
KR100799821B1 (ko) * 2007-02-05 2008-01-31 동화약품공업주식회사 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법
GB0712881D0 (en) * 2007-07-03 2007-08-15 Biosergen As Compounds
EP2062885A1 (en) * 2007-11-21 2009-05-27 Eczacibasi-Zentiva Kimyasal Ürünler Sanayi ve Ticaret A.S. Acid addition salts of imatinib and formulations comprising the same

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013191401A1 (ko) * 2012-06-18 2013-12-27 아주대학교산학협력단 이매티닙 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 투과성 질환의 치료 또는 예방용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR101138840B1 (ko) 2012-05-10
EP2519518B1 (en) 2014-04-23
US20120295917A1 (en) 2012-11-22
CN102666530B (zh) 2014-02-26
WO2011081408A3 (en) 2011-11-10
EP2519518A4 (en) 2013-05-22
WO2011081408A2 (en) 2011-07-07
EP2519518A2 (en) 2012-11-07
JP2013515766A (ja) 2013-05-09
CN102666530A (zh) 2012-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101138840B1 (ko) 이마티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
EP1741714B1 (en) Heterocyclic compound and anti-malignant-tumor agent containing the same as active ingredient
US9255107B2 (en) Heteroaryl alkyne compound and use thereof
US20170258783A1 (en) Pfkfb3 inhibit and methods of use as an anti-cancer therapeutic
JP6605751B2 (ja) がん状を治療するための重水素化合物
US20090306201A1 (en) Selective inhibitors for transferases
KR20170023184A (ko) 치환된 2-티옥소-이미다졸리딘-4-온 및 이의 스피로 유사체, 전립선암 치료용 항암 활성 성분, 약학적 조성물, 약제 제조 방법 및 치료 방법
US9724331B2 (en) Use of maleimide derivatives for preventing and treating leukemia
MX2015003607A (es) Medios y metodo para el tratamiento de tumores solidos.
KR101208956B1 (ko) 엘로티닙 다이클로로아세트산염 및 이를 포함하는 항암제 조성물
KR101069735B1 (ko) 미세소관 형성 저해제로서 유용한 벤조페논 티아졸 유도체 및 이의 제조 방법
KR100935554B1 (ko) 피페라진 다이티옥트산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP5701387B2 (ja) ベルバミンのジカルボキシミド誘導体、その調製方法及び使用
CN115803326B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法与在药学上的应用
US9499552B2 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivative and use of anti-tumor thereof
KR20190043842A (ko) 피리미딘-2-아민 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암제
US20160102066A1 (en) Benzothiazole derivative and anti-tumor use thereof
WO2016127949A1 (zh) 作为t790变异抑制剂的嘧啶衍生物
CN110183471B (zh) 一种哌嗪类衍生物及制备方法及应用
KR101694318B1 (ko) 신규한 퓨린 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
KR102133569B1 (ko) 신규한 피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN111039940B (zh) 一种Aurora A激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
CN107868081B (zh) 喹啉衍生物及其制备方法和用途
KR20170088882A (ko) 이환식 함질소 방향족 헤테로환 아미드 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물
US20170022215A1 (en) Compounds for Eradicating or Inhibiting Proliferation of Cancer Stem Cells

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160411

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170406

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180405

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee