KR20120101402A

KR20120101402A - Ｊａｋ３ 키나아제 저해제로서의 ｎ?함유 헤테로아릴 유도체

Info

Publication number: KR20120101402A
Application number: KR1020127013343A
Authority: KR
Inventors: 로살레스 카르멘 알만사; 솔라나 호르게 살라스; 솔리바 로베르트 솔리바; 에스크리치 세르지오 로드리게스; 곤잘레스 마리아 크리스티나 시크레
Original assignee: 팔라우 파르마 에스에이
Priority date: 2009-10-29
Filing date: 2010-10-29
Publication date: 2012-09-13
Also published as: HK1172327A1; SI2493895T1; BR112012010186B1; RU2553681C2; EP2493895A1; BR112012010186B8; TW201127385A; CN102712658B; ES2629006T3; AU2010311378A1; BR112012010186A2; DK2493895T3; EP2493895B1; MX2012005100A; PL2493895T3; IL219385A0; AR078833A1; US20130131038A9; US20130289015A1; CN102712658A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 II (식 중, 다양한 치환기에 대한 의미는 상세한 설명에 개시된 바와 같음) 의 N-함유 헤테로아릴 유도체에 관한 것이다:

.
이러한 화합물은 JAK, 특히 JAK3, 키나아제 저해제로서 유용하다.

Description

ＪＡＫ３ 키나아제 저해제로서의 Ｎ?함유 헤테로아릴 유도체 {N-CONTAINING HETEROARYL DERIVATIVES AS JAK3 KINASE INHIBITORS}

본 발명은 신규한 N-함유 헤테로아릴 유도체의 시리즈, 및 이의 제조 방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.

야누스 키나아제 (Janus kinase, JAK) 는 세포 증식 및 세포 생존에 중요한 림프-조혈계에서 세포 기능을 조절하는 경로에서 중추적인 역할을 하는 세포질 단백질 티로신 키나아제이다. JAK 는 티로신 인산화 반응을 통해 신호 전달자 및 전사 활성자 (STAT) 단백질을 활성화시켜 사이토카인-유발 신호 이벤트의 개시에 포함된다. JAK/STAT 신호는 다수의 비정상적인 면역 반응, 예컨대 이식 거부 및 자가면역 질환의 매개뿐만 아니라 고형 및 혈액암, 예컨대 백혈병 및 림프종, 및 척수 증식성 장애에 관련되고, 따라서 약물 개입을 위한 흥미로운 표적으로서 알려지게 되었다.

JAK 계열의 4 개의 멤버가 지금까지 확인되어 있다: JAK1, JAK2, JAK3 및 Tyk2. 발현이 편재하는 JAK1, JAK2 및 Tyk2 와 달리, JAK3 은 주로 조혈 세포에서 발견된다. JAK3 은 비공유 방식으로 IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-13 및 IL-15 수용체의 γc 서브유닛과 결합된다. 이러한 사이토카인은 T 림프구의 증식과 분화에서 중요한 역할을 한다. JAK3-결핍 마우스 T 세포는 IL-2 에 반응하지 않는다. 상기 사이토카인은 T-림프구의 조절에서 필수적이다. 이에 대해, IL-2 수용체에 대한 항체가 이식 거부를 예방할 수 있다는 것이 공지되어 있다. X 중증 복합형 면역 부전증 (X-SCID) 를 갖는 환자에서, 수용체의 γc 서브유닛에서의 매우 낮은 수준의 JAK3 발현 및 유전자 결핍이 확인되었고, 이는 면역 억제가 JAK3 신호 경로의 변화의 결과라는 것을 나타낸다.

동물 연구는 JAK3 이 T 및 B 림프구 성숙에서 중요한 역할을 할뿐만 아니라 JAK3 이 림프구 기능을 유지하는데 필요하다는 것을 시사하였다. 이러한 신규 메커니즘을 통한 면역 활성의 조절이 이식 거부 및 자가면역 질환과 같은 T 세포 증식성 장애의 치료에 유용하다는 것을 증명할 수 있다.

JAK3 은 또한 비만 세포에서 중요한 역할을 한다고 나타나는데, 항원-유도 과립감소 및 매개자 방출이 JAK3 결핍 마우스로부터의 비만 세포에서 실질적으로 감소된다는 것을 발견하였기 때문이다. JAK3 결핍은 비만 세포 증식 및 IgE 수용체 발현 수준에 영향을 미치지 않는다. 한편, JAK3-/- 및 JAK3+/+ 비만 세포는 동일한 세포내 매개자를 함유한다. 그러므로, JAK3 은 비만 세포에서 매개자의 IgE-유도 방출에 필수적으로 보이며, 따라서 이의 저해는 알레르기 반응을 위한 유효한 치료일 수 있다.

결과적으로, JAK3 키나아제 저해제는 이식 거부 예방 및 면역, 자가면역, 염증성 및 증식성 질환, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 전신홍반성낭창, I 형 당뇨병 및 당뇨병 합병증, 알레르기 반응 및 백혈병의 치료에서 유용한 신규 종류의 유효한 면역억제제로 인식되어 왔다 (예를 들어, [O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64]; [Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84]; [Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82] 참조).

따라서, JAK/STAT 신호 경로를 저해할 수 있고, 특히 JAK3 활성을 저해할 수 있으며, 양호한 약물 후보인 신규 화합물을 제공하는 것이 바람직할 것이다. 화합물은 시험관내 및 생체내 약리학적 검정에서 양호한 활성, 경구 경로로 투여될 때 양호한 경구 흡수를 나타내야 하고, 또한 대사적으로 안정해야 하며, 유리한 약동학적 프로파일을 나타내야 한다. 더욱이, 화합물은 독성이 없어야 하고, 부작용을 거의 나타내지 않아야 한다.

본 발명의 한 양상은 하기 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

A 는 탄소이고 B 는 질소이거나, A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

W 는 CH 또는 N 이고;

R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈ 이고;

R₃ 은 C₁ _- ₄알킬, R₉-C₁ _- ₄알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _- ₄알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₄ 는 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C_1- ₄알킬, R₁₂R₇N-C₀ _- ₄알킬, R₁₃CONR₇-C₀ _- ₄알킬, R₁₃R₇NCO-C₀ _- ₄알킬, R₁₂R₇NCONR₇-C₀ _- ₄알킬, R₁₃CO₂NR₇-C₀ _- ₄알킬, R₁₃SO₂NR₇-C₀ _- ₄알킬, -OR₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _- ₄알킬이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C_1- ₄알킬, 할로겐, -CN, -OR₁₂, -NR₇R₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _- ₄알킬이고, 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₆ 은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, R₁₂R₇N-C₁ _- ₄알킬, R₁₆CO-C_0-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _- ₄알킬, R₁₆CO-O-C₁ _- ₄알킬, 시아노C₁ _- ₄알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _- ₄알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₇ 은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R₈ 은 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬이고;

R₉ 는 할로겐, -CN, -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₂, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ 또는 -NR₇SO₂R₁₃ 이고;

R₁₀ 은 C₁ _- ₄알킬 또는 R₉-C₀ _- ₄알킬이고;

R₁₁ 은 C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C₁ _- ₄알킬, 할로겐, -CN, -CONR₇R₁₄, -COR₁₄, -CO₂R₁₅, -OR₁₄, -OCONR₇R₁₄, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₇R₁₄, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₄,-NR₇CONR₇R₁₄, -NR₇CO₂R₁₅ 또는 -NR₇SO₂R₁₅ 이고;

R₁₂ 는 수소 또는 R₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _- ₅알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C₁ _-4알킬, Cy₂-C₀ _- ₄알킬 또는 R₁₄R₇N-C₁ _- ₄알킬이고; 이때 Cy₂ 는 임의로 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₁₄ 는 수소 또는 R₁₅ 이고;

R₁₅ 는 C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬 또는 시아노C_1- ₄알킬이고;

R₁₆ 은 C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬 또는 시아노C₁ _- ₄알킬이고;

Cy₁ 는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이며, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고;

Cy₂ 는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성함].

화학식 I 또는 II 의 화합물은 JAK, 특히 JAK3, 키나아제 저해제이므로, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 임의의 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 또다른 양상은 치료에 사용하기 위한, 하기 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

W 는 CH 또는 N 이고;

R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈ 이고;

R₃ 는 C₁ _-4알킬, R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬, R₁₃CONR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃R₇NCO-C₀ _-4알킬, R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4알킬, R₁₃CO₂NR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃SO₂NR₇-C₀ _-4알킬, -OR₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고; 이때 Cy₂는 하나 이상의 R₁₁로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₁₂, -NR₇R₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고, 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁로 임의 치환되고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, R₁₆CO-O-C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C_1-4알킬이고,이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₇ 은 수소 또는 C₁ _-4알킬이고;

R₈ 은 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬이고;

R₉ 는 할로겐, -CN, -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₂, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂ _, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ 또는 -NR₇SO₂R₁₃ 이고;

R₁₀ 은 C₁ _-4알킬 또는 R₉-C₀ _-4알킬이고;

R₁₁ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -CONR₇R₁₄, -COR₁₄, -CO₂R₁₅, -OR₁₄, -OCONR₇R₁₄, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₇R₁₄, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₄, -NR₇CONR₇R₁₄, -NR₇CO₂R₁₅ 또는 -NR₇SO₂R₁₅ 이고;

R₁₂ 는 수소 또는 R₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-5알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, Cy₂-C₀ _-4알킬 또는 R₁₄R₇N-C₁ _-4알킬이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₁₄ 는 수소 또는 R₁₅ 이고;

R₁₅ 는 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬이고;

R₁₆ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬이고;

Cy₁ 은 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이며, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고;

Cy₂ 는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이며, 상기 고리는 임의의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성함].

본 발명의 또다른 양상은 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 더 바람직하게는, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부, 면역, 자가 면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환이다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부 또는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 이식 거부, 면역, 자가 면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택된 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 질환은 이식 거부 및 면역, 자가면역 및 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서, 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, I 형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 다발성 경화증, 전신홍반성낭창, 아토피 피부염, 비만 세포-매개 알레르기 반응, 염증성 또는 자가면역 안구 질환, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종과 관련된 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 더 바람직하게는, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환이다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부 또는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 이식 거부, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 질환은 이식 거부 또는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서, 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, I 형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 다발성 경화증, 전신홍반성낭창, 아토피 피부염, 비만 세포-매개 알레르기 반응, 염증성 또는 자가면역 안구 질환, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종과 관련된 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 더 바람직하게는, JAK, JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환이다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부 또는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 이식 거부, 면역, 자가면역 및 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 질환은 이식 거부 또는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서, 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, I 형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 다발성 경화증, 전신홍반성낭창, 아토피 피부염, 비만 세포-매개 알레르기 반응, 염증성 또는 자가면역 안구 질환, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종과 관련된 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 상기 질환을 치료하는데 효과적인 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 소정량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환을 상기 대상체, 특히 인간에서 치료하는 방법에 관한 것이다. 더 바람직하게는, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환이다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 이식 거부 또는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 질환을 치료하는데 효과적인 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 소정량을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 이식 거부, 면역, 자가면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 상기 대상체, 특히 인간에서 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 질환은 이식 거부 또는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환으로부터 선택된다. 또한 바람직한 구현예에서 질환은 증식성 장애이다.

본 발명의 또다른 양상은 질환을 치료하는데 효과적인 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, I 형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 다발성 경화증, 전신홍반성낭창, 아토피 피부염, 비만 세포-매개 알레르기 반응, 염증성 또는 자가면역 안구 질환, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종과 관련된 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 질환을 상기 대상체, 특히 인간에서 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 양상은 하기 단계를 포함하는, 상기 정의된 화학식 I 또는 II 의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:

(a) 화학식 I 의 화합물을 위해, 하기 화학식 VI 의 화합물과 하기 화학식 III 의 화합물을 반응시키는 단계:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ _, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련하여 앞서 기재된 의미를 가짐]; 또는

(b) 화학식 I 의 화합물을 위하여, 화학식 VI 의 화합물과 화학식 IV 의 화합물을 반응시키는 단계:

(c) 화학식 II 의 화합물에서 R₆ 이 수소인 경우 (화학식 IIa 의 화합물), 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI 의 화합물과 CO 신톤 (synthon) 을 위한 합성 대등체를 반응시키는 단계:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ 및 R₅ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련하여 앞서 기재된 의미를 가짐]; 또는

(d) 화학식 II 의 화합물에서 R₆ 이 수소가 아닌 경우, 염기의 존재 하에 화학식 IIa 의 화합물과 화학식 V (R₆-X) (식 중, X 는 이탈기임) 의 화합물을 반응시키는 단계; 또는

(e) 하나 또는 다수의 단계에서, 화학식 I 또는 화학식 II 의 화합물을 또다른 화학식 I 또는 II 의 화합물로 전환하는 단계.

상기 정의에서, 기 또는 기의 일부로서의 용어 C₁ _-5 알킬은 탄소수 1 내지 5 의 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하고, 그 중에서도 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소-펜틸기를 포함한다. 또한, 기 또는 기의 일부로서의 용어 C₁ _-4 알킬은 탄소수 1 내지 4 의 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 의미하고, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸 기를 포함한다.

기 또는 기의 일부로서 C₁ _- ₄알콕시기는 화학식 -OC₁ _-4알킬의 기를 의미하고, 이때 C₁ _-4알킬 부분은 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다. 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시 및 tert-부톡시를 포함한다.

C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬기는 C₁ _-4알킬기로부터의 하나 이상의 수소 원자를 동일 또는 상이할 수 있는 상기 정의된 하나 이상의 C₁ _- ₄알콕시기로 대체하는 것으로부터 생성된 기를 의미한다. 예는 그 중에서도, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, 이소부톡시메틸, sec-부톡시메틸, tert-부톡시메틸, 디메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,2-디에톡시에틸, 1-부톡시에틸, 2-sec-부톡시에틸, 3-메톡시프로필, 2-부톡시프로필, 1-메톡시-2-에톡시프로필, 3-tert -부톡시프로필 및 4-메톡시부틸 기를 포함한다.

할로겐 또는 이의 약어인 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.

할로C₁ _-4 알킬기는 C₁ _-4알킬기로부터의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도) 로 대체하는 것으로부터 생성된 기를 의미하고, 이는 동일 또는 상이할 수 있다. 예는 그 중에서도, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2-브로모에틸, 2-아이오도에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 3-플루오로프로필, 3-클로로프로필, 2,2,3,3-테트라플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 4-플루오로부틸, 노나플루오로부틸, 1-클로로-2-플루오로에틸 및 2-브로모-1-클로로-1-플루오로프로필 기를 포함한다.

히드록시C₁ _-4알킬기는 C₁ _-4알킬기로부터의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 히드록시기로 대체하는 것으로부터 생성된 기를 의미한다. 예는 그 중에서도, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시프로필, 1-히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 2-히드록시부틸 및 1-히드록시부틸기를 포함한다.

시아노C₁ _-4알킬기는 C₁ _-4알킬기로부터의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 시아노기로 대체하는 것으로부터 생성된 기를 의미한다. 예는 그 중에서도, 시아노메틸, 디시아노메틸, 1-시아노에틸, 2-시아노에틸, 3-시아노프로필, 2,3-디시아노프로필 및 4-시아노부틸 기를 포함한다.

할로C₁ _- ₄알콕시기는 C₁ _-4 알콕시기로부터의 하나 이상의 수소 원자를 하나 이상의 할로겐 원자 (즉, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도) 로 대체하는 것으로부터 생성된 기를 의미하고, 이는 동일 또는 상이할 수 있다. 예는 그 중에서도, 트리플루오로메톡시, 플루오로메톡시, 1-클로로에톡시, 2-클로로에톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-브로모에톡시, 2-아이오도에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 3-플루오로프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 4-플루오로부톡시, 노나플루오로부톡시, 1-클로로-2-플루오로에톡시 및 2-브로모-1-클로로-1-플루오로프로폭시 기를 포함한다.

용어 C₀ 알킬은 알킬기가 부재한다는 것을 나타낸다.

따라서, 용어 R₉-C₀ _-4알킬은 R₉ 및 R₉-C₁ _-4알킬을 포함한다. 용어 R₉-C₁ _-4 알킬은 C₁ _-4알킬기의 하나의 수소 원자를 하나의 R₉ 기로 치환하는 것으로부터 생성된 기에 관한 것이다.

용어 R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬, R₁₃CONR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃R₇NCO-C₀ _-4알킬, R₁₂R₇NCONR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃CO₂NR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃SO₂NR₇-C₀ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 및 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬은 각각 -NR₇R₁₂및R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, -NR₇COR₁₃ 및 R₁₃CONR₇-C₁ _-4알킬, -CONR₇R₁₃ 및 R₁₃R₇NCO-C₁ _-4알킬, -NR₇CONR₇R₁₂ 및 R₁₂R₇NCONR₇-C₁ _-4알킬, -NR₇CO₂R₁₃ 및 R₁₃CO₂NR₇-C₁ _-4알킬, -NR₇SO₂R₁₃ 및 R₁₃SO₂NR₇-C₁ _-4알킬, -COR₁₆ 및 R₁₆CO-C₁ _-4알킬 및 -CO₂R₁₆ 및 R₁₆CO₂-C₁ _-4알킬을 포함한다.

기 R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₄R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₃CONR₇-C₁ _-4알킬, R₁₃R₇NCO-C₁ _-4알킬, R₁₂R₇NCONR₇-C_1-4알킬, R₁₃CO₂NR₇-C₁ _-4알킬, R₁₃SO₂NR₇-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₁ _-4알킬, R₁₆CO₂-C_1-4알킬 또는 R₁₆CO-O-C₁ _-4알킬은 C₁ _-4알킬기로부터의 하나의 수소 원자를 각각 -NR₇R₁₂, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₃, -CONR₇R₁₃, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃, -NR₇SO₂R₁₃, -COR₁₆, -CO₂R₁₆ 또는 -OCOR₁₆ 기 하나로 대체하는 것으로부터 생성된 기를 의미한다.

Cy₁ 기는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인, 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 헤테로시클릭의 경우, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한다. 비시클릭 고리는 2 개의 인접 C 또는 N 원자, 또는 가교 고리를 형성하는 2 개의 비인접 C 또는 N 원자를 통해 융합된 2 개의 고리에 의해 형성되거나, 그밖에 이는 스피로 고리를 형성하는 단일 공통 C 원자를 통해 결합된 2 개의 고리에 의해 형성된다. Cy₁ 은 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합된다. Cy₁ 이 포화 또는 부분 불포화되는 경우, 상기 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성한다. Cy₁ 은 화학식 I 또는 II 의 화합물의 정의에서 상기 개시된 바와 같이 임의 치환되고, 상기 치환기는 동일 또는 상이할 수 있고, 고리계의 임의의 가능한 위치에 놓여질 수 있다.

Cy₂ 기는 포화, 부분 불포화 또는 방향족인 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이다. 헤테로시클릭의 경우, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유한다. 비시클릭 고리는 2 개의 인접 C 또는 N 원자를 통해 또는 가교 고리를 형성하는 2 개의 비인접 C 또는 N 원자를 통해 융합된 2 개의 고리에 의해 형성되거나, 그밖에 이는 스피로 고리를 형성하는 단일 공통 C 원자를 통해 결합된 2 개의 고리에 의해 형성된다. Cy₂ 는 임의의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 나머지 분자에 결합된다. Cy₂ 가 포화 또는 부분 불포화되는 경우, 상기 고리의 하나 이상의 C 또는 S 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 기를 형성한다. Cy₂ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물의 정의에서 상기 개시된 바와 같이 임의로 치환되고, 상기 치환기는 동일 또는 상이할 수 있고, 고리계의 임의의 가능한 위치에 놓여질 수 있다.

Cy₁ 또는 Cy₂ 의 예는 그 중에서도, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아제티디닐, 아지리디닐, 옥시라닐, 옥세타닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피롤리디닐, 티아졸리디닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,1-디옥소티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 호모피페리디닐, 옥사지닐, 옥사졸리닐, 피롤리닐, 티아졸리닐, 피라졸리닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리닐, 이소티아졸리닐, 2-옥소-피롤리디닐, 2-옥소-피페리디닐, 4-옥소-피페리디닐, 2-옥소-피페라지닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리디닐, 2-옥소-1,2-디히드로피라지닐, 2-옥소-1,2-디히드로피리미디닐, 3-옥소-2,3-디히드로피리다질, 페닐, 나프틸, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤지미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 나프티리디닐, 인다졸릴, 이미다조피리디닐, 피롤로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 피라졸로피라지닐, 피라졸로피리디닐, 피라졸로피리미디닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 프탈리미딜, 1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸라닐, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소벤조푸라닐, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌릴, 1-옥소-2,3-디히드로-1H-이소인돌릴, 크로마닐, 퍼히드로퀴놀리닐, 1-옥소-퍼히드로이소퀴놀리닐, 1-옥소-1,2-디히드로이소퀴놀리닐, 4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸리닐, 2-아자-비시클로[2.2.1]헵타닐, 5-아자-비시클로[2.1.1]헥사닐, 2H-스피로[벤조푸란-3,4'-피페리디닐], 3H-스피로[이소벤조푸란-1,4'-피페리디닐], 1-옥소-2,8-디아자스피로[4,5]데카닐 및 1-옥소-2,7-디아자스피로[4.5]데카닐을 포함한다.

시클릭기에 대해 본 명세서 전체에서 사용된 정의에서 주어진 예가 일반 용어, 예를 들어 피페리디닐, 테트라히드로피라닐 또는 인돌릴의 고리의 라디칼을 나타내는 경우, 상기 시클릭 기에 대해 상응하는 정의에서 제한이 나타나지 않는 한, 모든 가능한 결합 위치가 포함되는데, 예를 들어 고리는 Cy₁ 의 C 원자를 통해 결합되고, 이 경우 상기 제한을 적용한다. 따라서, 예를 들어 결합 위치에 대한 임의의 제한을 포함하지 않는 Cy₂ 의 정의에서, 용어 피페리디닐은 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐 및 4-피페리디닐을 포함하고; 테트라히드로피라닐은 2-테트라히드로피라닐, 3-테트라히드로피라닐 및 4-테트라히드로피라닐을 포함하고; 인돌릴은 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴 및 7-인돌릴을 포함한다.

Cy₁ 및 Cy₂ 의 상기 정의에서, 열거된 예가 일반 용어로 비사이클을 나타내는 경우, 원자의 모든 가능한 배치가 포함된다. 따라서 예를 들어 용어 피라졸로피리디닐은 기 예컨대 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐, 1H-피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐 및 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐을 포함하고, 용어 이미다조피라지닐은 기 예컨대 1H-이미다조[4,5-b]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐 및 이미다조[1,5-a]피라지닐을 포함하고, 용어 피라졸로피리미디닐은 기 예컨대 1H-피라졸로[3,4-α]피리미디닐, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐 및 피라졸로[1,5-c]피리미디닐을 포함한다.

용어 Cy₂-C₀ _-4알킬은 Cy₂ 및 Cy₂-C₁ _-4알킬을 포함한다.

Cy₂-C₁ _-4알킬기는 C₁ _-4 알킬기로부터의 하나의 수소 원자를 하나의 Cy₂ 기로 대체하는 것으로부터 생성된 기를 의미한다. 예는 그 중에서도 (피페리디닐-4-일)메틸, 2-(피페리디닐-4-일)에틸, 3-(피페리디닐-4-일)프로필, 4-(피페리디닐-4-일)부틸, (테트라히드로피란-4-일)메틸, 2-(테트라히드로피란-4-일)에틸, 3-(테트라히드로피란-4-일)프로필, 4-(테트라히드로피란-4-일)부틸, 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, (인돌리닐-1-일)메틸, 2-(인돌리닐-1-일)에틸, 3-(인돌리닐-1-일)프로필 및 4-(인돌리닐-1-일)부틸 기를 포함한다.

화학식 I 또는 II 의 화합물의 정의에서, A 는 탄소이고 B 는 질소이거나, A 는 질소이고 B 는 탄소이다. 따라서, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 하기 화합물의 유형을 포함한다:

표현 "하나 이상으로 임의 치환된" 은 기가 하나 이상의, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기, 더욱 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 치환기, 보다 더 바람직하게는 1 또는 2 개의 치환기로 치환될 수 있는 것을 의미하고, 단 상기 기는 치환되기에 충분히 영향받을 수 있는 위치를 갖는다. 치환기는 동일하거나 상이할 수 있고, 임의의 이용가능한 위치에 배치될 수 있다.

아래 언급된 Cy₁ 의 특정 구현예에서, 치환될 수 있는 질소 원자는 수소 치환기를 갖는 질소 원자를 의미한다.

본 명세서 전체에 걸쳐, 용어 "치료" 는 질환의 발생 또는 효과의 제거, 경감 또는 개선을 의미한다. 본 발명의 목적의 경우, 치료는 질환의 하나 이상의 증상의 완화, 개선 또는 제거; 질환의 정도의 축소; 질환의 안정화된 (즉, 악화되지 않음) 상태; 질환 진행의 지연 또는 둔화; 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화; 및 질환의 감소 (부분 또는 전체) 를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본원에서 사용된 "예방" 은 위험 인자에 노출되거나 이를 갖지만, 질환의 증상을 아직 나타내지 않는 대상체에서의 질환 발생을 예방하는 것을 나타낸다. 예방은 또한 상기 질환을 이미 겪는 대상체에서의 질환의 재발생의 예방을 포함한다.

본원에서 주어진 임의의 화학식은 화합물의 비표지 형태 및 동위원소 표지 형태를 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에서 주어진 화학식으로 도시되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위 원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl 및 ¹²⁵I 을 포함한다. 상기 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (바람직하게는 ¹⁴C 사용), 반응 속도 연구 (예를 들어 ²H 또는 ³H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 이미지화 기술 [예컨대 양전자 방사 단층 촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 단층 촬영 (SPECT)], 또는 환자의 방사선 치료에서 유용하다. 특히, ¹⁸F 또는 ¹¹C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중질 동위원소 예컨대 중수소 (즉, ²H) 에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 산출된 특정한 치료적 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 도식 또는 실시예에 개시된 과정 및 비동위원소 표지된 작용제 대신 쉽게 이용가능한 동위원소 표지된 작용제를 치환하는 것에 의한 아래 기재된 제조를 수행함으로써 제조될 수 있다. 비표지 형태 이외에, 화학식 I 및 II 의 화합물의 모든 동위원소 표지된 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다.

본원에서 주어진 임의의 화학식은 또한 상응하는 호변이성체 형태를 나타내는 것으로 의도된다. "호변이성체" 는 양성자의 위치가 상이한 분자의 대안적 형태를 나타낸다. 예는 그 중에서도 에놀-케토 및 이민-에나민 호변이성체, 및 -N=CH-NH- 고리 원자 배열을 함유하는 헤테로아릴기의 호변이성체성 형태, 예컨대 피라졸, 이미다졸, 벤지미다졸, 트리아졸 및 테트라졸을 포함한다.

따라서 본 발명은 상기 정의된 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

W 는 CH 또는 N 이고;

R₃ 은 C₁ _-4알킬, R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬, R₁₃CONR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃R₇NCO-C₀ _-4알킬, R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4알킬, R₁₃CO₂NR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃SO₂NR₇-C₀ _-4알킬, -OR₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₁₂, -NR₇R₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고, 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, Cy₁또는Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₇ 은 수소 또는 C₁ _-4알킬이고;

R₁₀ 은 C₁ _-4알킬 또는 R₉-C₀ _-4알킬이고;

R₁₁ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -CONR₇R₁₄, -COR₁₄, -CO₂R₁₅, -OR₁₄, -OCONR₇R₁₄, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₇R₁₄, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₄ _, -NR₇CONR₇R₁₄, -NR₇CO₂R₁₅ 또는 -NR₇SO₂R₁₅ 이고;

R₁₂ 는 수소 또는 R₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₁₄ 는 수소 또는 R₁₅ 이고;

Cy₁ 는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 연결되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고;

[식 중,

W 는 CH 또는 N 이고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬, R₁₃CONR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃R₇NCO-C₀ _-4알킬, R₁₂R₇NCONR₇-C_0-4알킬, R₁₃CO₂NR₇-C₀ _-4알킬, R₁₃SO₂NR₇-C₀ _-4알킬, -OR₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고; 이때 Cy₂는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C_0-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₇ 은 수소 또는 C₁ _-4알킬이고;

R₁₀ 은 C₁ _-4알킬 또는 R₉-C₀ _-4알킬이고;

R₁₂ 는 수소 또는 R₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고; 이때 Cy₂ 는하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₁₄ 는 수소 또는 R₁₅ 이고;

Cy₁ 는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고;

또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 탄소이고 B 가 질소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 질소이고 B 가 탄소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 W 가 CH 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 W 가 N 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 및 R₂ 가 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₂ 가 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₂ 가 -CN 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 이 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;R₂ 가 수소인 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 이 수소 또는 -CN 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 이 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 이 수소이고; R₂ 가 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 이 -CN 이고; R₂ 가 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬 (식 중, Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환됨) 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₁ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₁ 이고 Cy₁ 이 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고, 단 고리가 치환될 수 있는 질소를 함유하는 경우, 상기 질소 원자는 하나의 R₁₀ 으로 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₁ 이고; R₃ 의 Cy₁ 이 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₁ 이고; R₃ 의 Cy₁ 이 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₁ 이고; R₃ 의 Cy₁ 이 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₁ 이고; R₃ 의 Cy₁ 이 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 (이 중 하나 이상은 N 임) 를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고; 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₁ 이고; R₃ 의 Cy₁ 이 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 (이 중 하나 이상은 N 임) 를 함유하는 헤테로시클릭이고; 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐, 피롤리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리의 N 원자 상의 하나의 R₁₀ 으로 치환되고, 임의로 하나 이상의 R₁₀ 기에 의해 추가로 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 피페리디닐 또는 피롤리디닐 고리의 N 원자 상에서 하나의 R₁₀ 으로 치환되고, 임의로 하나 이상의 R₁₀ 기에 의해 추가로 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 피페리디닐 고리의 N 원자 상의 하나의 R₁₀ 으로 치환되고, 임의로 하나 이상의 R₁₀ 기에 의해 추가로 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 피페리디닐, 바람직하게는 피페리딘-3-일인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 피페리디닐 고리의 N 원자 상의 하나의 R₁₀ 으로 치환되고, 임의로 하나 이상의 R₁₀ 기에 의해 추가로 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 하기 화학식의 사이클인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다:

[식 중, Cy_1a 및 Cy_1b 는 하나 이상의 추가적인 R₁₀ 으로 임의 치환됨].

.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 하기 화학식의 사이클인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다:

.

.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 화학식 Cy_1a의 사이클인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 화학식 Cy_1a의 사이클인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

.

.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 화학식 Cy_1a 의 사이클이고 Cy_1a 가 (S)-입체화학을 갖는 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 화학식 Cy_1a 의 사이클이고 Cy_1a 가 (S)-입체화학을 갖는 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 화학식 Cy_1b 의 사이클인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₂-C₁ _-4알킬이고, Cy₂ 가 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 Cy₂-C₁ _-4알킬이고; Cy₂ 가 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀으로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₄ 가 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬 또는 Cy₂-C_0-4알킬, 바람직하게는 수소, C₁ _-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는 Cy₂ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고; 여기서 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₅ 가 수소 또는 Cy₂ 이고; Cy₂ 가 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되는 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₅ 가 수소 또는 Cy₂ 이고; Cy₂ 가 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환된다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₅ 가 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, R₁₆CO-O-C₁ _-4알킬, 시아노C_1-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬 (식 중, Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환됨) 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬 (식 중, Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환됨) 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬_{(식 중, Cy} ₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의R₁₁로 임의 치환됨) 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO-O-C₁ _-4알킬인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4 알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬 또는 R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 수소 또는 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 메틸인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₆ 이 에틸인 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₉ 가 -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₂, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂ _, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ 또는 -NR₇SO₂R₁₃이고, 바람직하게는 R₉ 가 -COR₁₃ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₀ 이 R₉ 이고; R₁₀ 의 R₉ 가 COR₁₃ 또는 -SO₂R₁₃ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다. 또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₀ 이 R₉ 이고; R₁₀ 의 R₉ 가 -COR₁₃ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고; Cy₂ 가 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되는 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₃ 이 C₁ _-5알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 시아노메틸, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 시아노메틸, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₃ 이 메틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₃ 이 이소프로필인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₃ 이 시아노메틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₃ 이 Cy₂-C₀ _-4알킬이고, Cy₂ 가 하나 이상의 R1 로 임의 치환되는 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₉ 가 -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₃, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂ _, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ 또는 -NR₇SO₂R₁₃, 바람직하게는 -CO₂R₁₃ 이고;

R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁₀ 이 R₉ 이고; R₁₀ 의 R₉ 가 -COR₁₃ 이고; R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬이고;

R₉ 가 -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₂, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ 또는 -NR₇SO₂R₁₃ 인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬이고;

R₉ 가 -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₃, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂ _, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ 또는 -NR₇SO₂R₁₃ 이고;

R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 Cy₁, 바람직하게는 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 더 바람직하게는 피페리디닐-3-일 또는 피롤리디닐-3일이고;

R₃ 의 Cy₁ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉, 더 바람직하게는 -COR₁₃ 또는 -SO₂R₁₃ 인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 하기 화학식의 사이클이고

;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉, 더 바람직하게는-COR₁₃ 또는 -SO₂R₁₃ 인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 하기 화학식의 사이클이고

;

화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 하기 화학식의 사이클이고

;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉ 이고;

R₉ 가 -COR₁₃ 또는 -SO₂R₁₃ 이고;

R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 하기 화학식의 사이클이고

;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉ 이고;

R₉ 가 -COR₁₃ 또는 -SO₂R₁₃ 이고;

화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 화학식 Cy_1a의 사이클이고;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉, 더 바람직하게는-COR₁₃ 또는-SO₂R₁₃,보다 더 바람직하게는 -COR₁₃ 인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₃ 이 화학식 Cy_1a 의 사이클이고;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉, 더 바람직하게는-COR₁₃ 또는 -SO₂R₁₃,보다 더 바람직하게는 -COR₁₃ 인

화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 화학식 Cy_1a 의 사이클이고;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉, 더 바람직하게는-COR₁₃ 또는 -SO₂R₁₃, 보다 더 바람직하게는 -COR₁₃ 이고;

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 화학식 Cy_1a 의 사이클이고;

화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a 의 사이클이고;

R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a 의 사이클이고;

화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 화학식 Cy_1b 의 사이클이고;

R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 R₉, 더 바람직하게는-SO₂R₁₃ 인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

R₃ 이 화학식 Cy_1b 의 사이클이고;

화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₁ 이 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₁ 이 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₁ 이 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₁ 이 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 (이 중 하나 이상은 N 임) 를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고; 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₁ 이 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 (이 중 하나 이상은 N 임) 를 함유하는 헤테로시클릭이고; 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₁ 이 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 바람직하게는 피페리디닐-3-일 또는 피롤리디닐-3-일인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₂ 가 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₂ 가 3- 내지 7-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₂ 가 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₂ 가 5- 내지 6-원 포화 모노시클릭 고리인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자 (이 중 하나 이상은 N 임) 를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고; 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 Cy₂ 가 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다:

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 는 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 는 수소임.

또다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 질소이고 B 가 탄소이고; R₁ 및 R₂ 가 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀으로 임의 치환됨.

R₁ 은 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 는 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환됨.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 및 R₂ 가 수소이고; R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬 (식 중, Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환됨) 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬임.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 임.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 및 R₂ 가 수소이고; R₃ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환됨.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 더 바람직하게는 R₃의 Cy₁ 은 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 더 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환됨.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 이 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 가 수소이고;

R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 가 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 가 수소이고;

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₂ 가 수소이고;

R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 질소이고 B 가 탄소이고; R₁ 및 R₂ 가 수소이고; R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₂ 가 수소이고;

R₃ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 질소이고 B 가 탄소이고; R₁ 및 R₂ 가 수소이고; R₃ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 이 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈또는-SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 이 수소이고;

R₃ 이 Cy₁ 이고, R₃ 의 Cy₁ 이 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리가 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자가 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₂ 이 수소이고;

R₃ 이 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 이 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 더 바람직하게는 R₃ 의 Cy₁ 이 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 더 바람직하게는 피피레딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고; 상기 Cy₁ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 이 수소, C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈또는-SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 가 수소이고;

R₃ 이 바람직하게는 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a 의 사이클인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 이 수소, C₁ _-4 알킬, 할로C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C_1-4알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈또는-SR₈, 더 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 이 수소이고;

R₃ 이 바람직하게는 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a의사이클인

화학식 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₅ 가 수소인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 이 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 가 수소이고;

R₅ 가 수소인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 A 가 질소이고 B 가 탄소이고; R₁ 및 R₂ 가 수소이고; R₅ 가 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

R₁ 은 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소 또는 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸임.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 및 R₂ 가 수소이고; R₅ 가 수소이고; R₆ 이 수소 또는 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

R₁ 은수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸임.

또다른 구현예에서, 본 발명은 R₁ 및 R₂ 가 수소이고; R₅ 이 수소이고; R₆ 이 C_1-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬이고;

R₅ 는 수소임.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 이고;

R₅ 는 수소임.

R₁ 은 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 더 바람직하게는 R₃ 의 Cy₁ 은 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 더 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

R₂ 은 수소이고;

R₃ 은 바람직하게는 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a 의 사이클이고;

R₅ 는 수소임.

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 II 의 화합물에 관한 것이다:

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₂ 가 수소이고;

R₅ 가 수소이고;

R₆ 이 수소 또는 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 가 수소이고;

R₅ 가 수소이고;

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₂ 가 수소이고;

R₅ 가 수소이고;

R₆ 이 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은

A 가 질소이고 B 가 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 가 수소이고;

R₅ 가 수소이고;

R₆ 이 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은:

W 가 CH 이고;

R₁ 이 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 가 수소이고;

R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 가 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 가 수소인

화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

W 는 CH 이고;

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _-4알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

W 는 CH 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 CH 이고;

R₁ 은 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN, 더 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 CH 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

W 는 CH 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 CH 이고;

R₁ 는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN, 더 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 CH 이고;

R₁ 은 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN, 더 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 N 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 N 이고;

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 N 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 N 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 N 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

W 는 N 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고; 더 바람직하게는 R₃ 의 Cy₁ 은 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 더 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 은 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 바람직하게는 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a의 사이클이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

R₂ 는 수소이고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬또는Cy₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 수소, C_1-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸임.

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬 또는Cy₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 수소, C_1-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4 알킬 또는R₁₂R₇N-C₁ _-4 알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸임.

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 R₉-C₁ _-4알킬이고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬 또는Cy₂-C₀ _-4 알킬, 바람직하게는 수소, C_1-4 알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 이고;

R₄ 은 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬 또는Cy₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 수소, C_1-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 더 바람직하게는 R₃ 의 Cy₁ 은 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 더 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4 알킬, 히드록시C₁ _-4 알킬 또는R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 이고;

R₅ 는 수소이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₁ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 수소, C_1-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 는 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 을 형성하고; 더 바람직하게는 R₃ 의 Cy₁ 는 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 더 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

또다른 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 는 수소, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는-SR₈, 바람직하게는 수소 또는 -CN 이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 이고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4 알킬 또는Cy₂-C₀ _-4 알킬, 바람직하게는 수소, C₁ _-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 더 바람직하게는 R₃ 의 Cy₁은 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;

R₄ 는 수소, C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₀ _-4알킬 또는Cy₂-C₀ _-4 알킬, 바람직하게는 수소, C_1-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 NR₇R₁₂-C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 및 R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는NR₇R₁₂-C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 이고;

R₅ 는 수소이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4 알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 NR₇R₁₂-C₁ _-4알킬, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 Cy₁ 이고, 이때 R₃ 의 Cy₁ 은 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이고, 이는 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 더 바람직하게는 R₃ 의 Cy₁ 는 피페리디닐 또는 피롤리디닐, 보다 더 바람직하게는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일이고; 상기 Cy₁ 은 하나 이상의 R₁₀으로 임의 치환되고;

R₅ 는 수소이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 화학식 Cy_1a 또는Cy_1b의 사이클이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C_0-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₃ 은 화학식 Cy_1a 또는Cy_1b의 사이클이고;

R₅ 는수소이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 또는-SO₂R₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4 알킬 또는시아노C₁ _-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

R₅ 는 수소이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

W 는 CH 이고;

R₅ 는 수소이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

W 는 N 이고;

R₅ 는 수소이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

R₃ 은 화학식 Cy_1a 또는Cy_1b의 사이클이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C_0-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4 알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 또는-SO₂R₁₃ 이고;

R₅ 는 수소이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 화학식 Cy_1a 또는Cy_1b 의 사이클이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C_0-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4 알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 또는-SO₂R₁₃ 임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4 알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4 알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

W 는 CH 이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4 알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬 또는 시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는시아노C₁ _-4 알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

W 는 N 이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C_0-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4 알킬, 히드록시C_1-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는 R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, 더 바람직하게는 C₁ _-4알킬, 보다 더 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4 알킬 또는시아노C_1-4알킬, 바람직하게는 C₁ _-4알킬 또는시아노C₁ _-4알킬, 더 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬 또는시아노C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

W 는 CH 이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

W 는 N 이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 는 바람직하게는 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a의 사이클이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소이고 R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 (S)-입체화학을 갖는 화학식 Cy_1a 의 사이클이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -COR₁₃ 이고;

R₁₃ 은 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 시아노메틸임.

A 는 질소이고 B 는 탄소이고;

R₁ 은 수소 또는 -CN, 바람직하게는 수소이고;

R₂ 는 수소이고;

R₃ 은 화학식 Cy_1b의 사이클이고;

R₅ 는 수소이고;

R₆ 은 C₁ _-4알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고;

R₁₀ 은 -SO₂R₁₃ 임.

또한, 본 발명은 상기 기재된 특정 및 바람직한 구현예의 모든 가능한 조합을 포함한다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 실시예 1 내지 37 에 기재된 화합물의 목록으로부터 선택된 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 실시예 38 에 기재되는 것과 같은 JAK3 검정법에서, 10 μM 에서, 더 바람직하게는 1 μM 에서, 보다 더 바람직하게는 0.1 μM 에서, JAK3 활성을 50% 초과 억제하는 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 실시예 39 에 기재되는 것과 같은 JAK2 검정법에서, 10 μM 에서, 더 바람직하게는 1 μM 에서, 보다 더 바람직하게는 0.1 μM 에서, JAK2 활성을 50% 초과 억제하는 화학식 I 또는 II 의 화합물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 하나 이상의 염기성 질소를 함유하므로, 유기 또는 무기 산과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는 특히: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 과염소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과의 염; 및 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 푸마르산, 옥살산, 아세트산, 말레산, 아스코르브산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 글리콜산, 숙신산 및 프로피온산과 같은 유기산과의 염이 포함된다. 본 발명의 화합물 중 일부는 하나 이상의 산성 양자를 함유할 수 있으므로, 또한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예에는: 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 리튬, 알루미늄, 아연 등과 같은 무기 양이온과의 염; 및 암모니아, 알킬아민, 히드록실알킬아민, 리신, 아르기닌, N-메틸글루카민, 프로카인 등과 같은 약학적으로 허용가능한 아민과 형성된 염이 포함된다.

치료적 목적으로 사용될 때 약학적으로 허용가능하기만 한다면 사용될 수 있는 염의 유형에는 제한이 없다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 의료적 판단에 따라, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등이 없이 인간 및 다른 포유동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 익히 공지되어 있다.

화학식 I 또는 II 의 화합물의 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 중 수득할 수 있거나, 화학식 I 또는 II 의 화합물을 충분한 양의 원하는 산 또는 염기로 처리하여 통상적인 방식으로 염을 산출함으로써 제조할 수 있다. 화학식 I 또는 II 의 화합물의 염은 이온 교환 수지를 사용하는 이온 교환에 의해 화학식 I 또는 II 의 화합물의 기타 염으로 전환될 수 있다.

화학식 I 또는 II 의 화합물 및 이의 염은 일부 물리적 특성이 상이할 수 있으나, 이들은 본 발명의 목적에 있어서는 동등하다. 화학식 I 또는 II 의 화합물의 모든 염은 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 화합물은 이들이 반응하거나 침전 또는 결정화되는 용매와 착물을 형성할 수 있다. 상기 착물은 용매화물로서 알려져 있다. 본원에 사용되는 바와 같은 용어 '용매화물' 은 용질 (화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 염) 및 용매에 의해 형성된 가변적 화학량론의 착물을 말한다. 용매의 예에는 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등이 포함된다. 물과의 착물은 수화물로서 알려져 있다. 수화물을 비롯한 본 발명의 화합물 (또는 이의 염) 의 용매화물은 본 발명의 범주에 포함된다.

화학식 I 또는 II 의 화합물은 상이한 물리적 형태, 즉 무정형 및 결정형 형태로 존재할 수 있다. 게다가, 본 발명의 화합물은 한가지 형태 초과로 결정화되는 능력을 가질 수 있으며, 이러한 특성은 다형성으로 알려져 있다. 다형성은 X-선 회절 패턴, 융점 또는 가용성과 같은 당업계에 잘 알려진 다양한 물리적 특성에 의해 구별될 수 있다. 그의 모든 다형 형태 ("다형성") 를 비롯한 화학식 I 또는 II 의 화합물의 모든 물리적 형태는 본 발명의 범주에 포함된다.

본 발명의 화합물 중 일부는 여러 부분입체 이성질체 및/또는 여러 광학 이성질체로서 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체는 크로마토그래피 또는 분획 결정화와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 광학 이성질체는 광학 분할의 통상적인 기술에 의해 분할되어 광학적으로 순수한 이성질체를 산출할 수 있다. 상기 분할은 임의의 키랄 합성 중간체 또는 화학식 I 또는 II 의 생성물에 수행될 수 있다. 또한 광학적으로 순수한 이성질체는 거울상이성질체-특이적 (enantiospecific) 합성을 사용하여 각각 수득될 수 있다. 본 발명은 합성 또는 물리적으로 이들을 혼합하여 수득되는지의 여부와 상관없이 모든 개별 이성질체 뿐 아니라 그의 혼합물 (예를 들어, 라세믹 혼합물 또는 부분입체 이성질체의 혼합물) 을 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 또는 II 의 화합물의 모든 비표지 및 동위원소 표지 형태를 포함한다.

본 발명은 또한 화학식 I 또는 II 의 화합물의 모든 호변이성체 형태를 포함한다.

화학식 I 또는 II 의 화합물은 하기 기재되는 방법을 수행하여 수득될 수 있다. 당업자에게 명백한 것처럼, 제시된 화합물을 제조하기 위해 사용되는 정확한 방법은 화학 구조에 따라 달라질 수 있다. 게다가, 하기 기재되는 방법 중 일부에서 통상의 보호기로 반응성 또는 불안정한 기를 보호하는 것은 필요하거나 타당할 수 있다. 이들 보호기의 특징 및 이들 도입 및 제거를 위한 절차 모두는 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protecting Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999 참조). 예를 들어, 아미노 작용기의 보호기로서 tert-부톡시카르보닐 (BOC) 기가 사용될 수 있다. 보호기가 언제 존재하는 지에 상관없이, 추후 탈보호 단계가 필요할 것이고, 이것은 상기 언급된 참조에 기재된 것과 같은 유기 합성에서의 표준 조건 하에서 수행될 수 있다.

일반적으로, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 하기 도식에서 나타낸 바와 같이 화학식 VI 의 화합물로부터 수득될 수 있다:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ _, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련해서 이전에 기재된 의미를 갖고; 화학식 V 또는 IIb 의 화합물의 R₆ 는 수소를 제외하고는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련해서 이전에 기재된 의미를 갖고; X 는 이탈기임].

화학식 I 의 화합물은 화학식 VI 의 화합물과 상응하는 이소티오시아네이트 III 또는 알데히드 IV 를 반응시켜 수득될 수 있다.

이소티오시아네이트 III 을 사용한 반응은 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 디클로로메탄에서, 일반적으로 100 내지 200 ℃ 에 포함되는 적합한 온도로 가열하여 수행될 수 있다. 가열은 열적으로, 또는 상기 언급된 온도에 도달하게 하는 와트수 (wattage) 의 마이크로파에 의한 조사에 의할 수 있다.

화학식 VI 및 IV 의 화합물 사이의 반응은 적합한 용매 예컨대 에탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드에서, 산 예컨대 아세트산, p-톨루엔술폰산 또는 나트륨 비술파이트의 존재 하에, 바람직하게는 100 내지 200 ℃ 에 포함되는 온도로 가열하여 수행될 수 있다. 가열은 열적으로, 또는 상기 언급된 온도에 도달하게 하는 와트수의 마이크로파에 의한 조사에 의할 수 있다. 필요한 경우, 반응은 물의 후속 첨가에 의해 완료될 수 있다.

화학식 II 의 화합물 (즉, 화학식 IIa 및 IIb 의 화합물) 은 화학식 VI 의 화합물로부터 수득될 수 있다.

화학식 IIa 의 화합물 (즉, R₆ 이 수소인 화학식 II 의 화합물) 은 화학식 VI 의 화합물과 CO 신톤을 위한 합성 등가물의 반응에 의해 수득될 수 있다. 문헌에 개시된 임의의 상기 합성 등가물, 예를 들어 1,1'-카르보닐디이미다졸 (CDI), 포스젠, 디포스젠 또는 트리포스젠이 이론적으로 사용될 수 있다. 반응은 염기 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에; 및 적합한 용매 예컨대 테트라히드로푸란 (THF) 에서, 및 바람직하게는 실온에서 수행된다. 반응은 물의 후속 첨가에 의해 완료될 수 있다.

화학식 IIb 의 화합물 (즉, R₆ 이 수소와 상이한 화학식 II 의 화합물) 은 알킬화제 R₆-X (V) (식 중, X 는 이탈기를 나타내고 R₆ 은 H 와 상이하고; X 의 적합한 예는 그 중에서도 할로겐 예컨대 Cl, Br 또는 I, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플레이트를 포함함) 에 의한 화학식 IIa 의 화합물의 알킬화에 의해 수득될 수 있다. 이러한 반응은 염기 예컨대 Cs₂CO₃, K₂CO₃, NaOH, tert-BuOK 또는 NaH 의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세톤, 톨루엔, 1,2-디메톡시에탄, 바람직하게는 디메틸포름아미드에서, 0 ℃ 내지 환류에 포함되는 적합한 온도에서 수행될 수 있다.

화학식 VI 의 화합물은 하기 도식에 나타낸 화학식 VII 의 화합물의 환원에 의해 수득될 수 있다:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ _, R₄ 및 R₅ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련해서 이전에 기재된 의미를 가짐].

반응은 디이소프로필에틸아민 중 티오펜의 존재 하에; 적합한 용매 예컨대 EtOH 에서 및 바람직하게는 실온에서 백금 촉매, 예컨대 Pt/C 를 사용하여, 수소 기체에 의해 수행될 수 있다.

화학식 VII 의 화합물은 하기 도식에서 나타낸 바와 같이, 화학식 VIII 의 화합물과 화학식 IX 또는 X 의 화합물을 반응시켜 수득될 수 있다:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ 및 R₅ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련해서 이전에 기재된 의미를 갖고; BY₂ 는 보론산 또는 에스테르임].

화학식 VIII 와 IX 의 화합물 사이의 반응은 스즈키 커플링 반응 (Suzuki's coupling reaction) 에 대해 문헌에 기재된 조건을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응은 Pd 촉매 예컨대 Pd(PPh₃)₄의 존재 하에; 염기 예컨대 Na₂CO₃의 존재 하에; 디메톡시에탄과 물과 같은 용매의 혼합물에서; 및 가열하여 수행될 수 있다.

화학식 VIII 와 X 의 화합물 사이의 직접 커플링은 트리페닐포스핀의 존재 하에 팔라듐 촉매 예를 들어 테트라키스 (트리페닐포스핀)팔라듐(0) (Pd(PPh₃)₄) 및 바람직하게는 팔라듐 (II) 아세테이트 Pd(OAc)₂, 및 염기 예를 들어 트리에틸아민 및 바람직하게는 칼륨 아세테이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 무수 및 무산소 조건 하에 수행된다. 반응은 용매 예컨대 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 및 바람직하게는 디메틸아세트아미드에서 및 일반적으로 60 ℃ 내지 100 ℃ 에 포함되는 온도로 가열하여 수행될 수 있다.

화학식 IX 및 화학식 X 의 화합물은 공지된 방법에 의해 시판 화합물로부터 쉽게 수득될 수 있다.

또한, A 가 질소이고 B 가 탄소인 화학식 VII 의 화합물 (즉, VIIa) 는 하기 도식에서 나타낸 바와 같이 화학식 XI 의 화합물과 화학식 XII 의 화합물을 반응시켜 수득될 수 있다:

[식 중, W, R₁, R₂, R₃ 및 R₅ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련해서 이전에 기재된 의미를 갖고; An 은 요오드, 2,4-디니트로페놀레이트, p-톨루엔술포네이트 또는 2,4,6-트리메틸벤세노술포네이트임].

반응은 THF 중 테트라-n-부틸암모늄 플루오리드 (TBAF) 및 염기 예컨대 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 또는 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 바람직하게는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU) 의 존재 하에, 용매 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴에서, 및 -78 ℃ 내지 실온에 포함되는 온도에서 수행될 수 있다.

대안적으로 화학식 VIIa 의 화합물은 화학식 XII 의 화합물과 표준 조건을 사용하여 수득된 화학식 XI (XIb) 의 화합물의 탈보호 유도체를 반응시켜 수득될 수 있다.

화학식 XII 의 화합물은 하기 도식에서 나타낸 바와 같이 HI 수용액; 및 염기 예컨대 K₂CO₃, NaOH 또는 KOH 의 존재 하에; 용매 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 물, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴에서; 및 바람직하게는 환류 하에 가열하면서 화학식 XIII 의 화합물과 아미노술폰산을 반응시켜 수득될 수 있다:

[식 중, R₁ 및 R₂ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련해서 이전에 기재된 의미를 갖고; An 은 이전에 기재된 의미를 가짐].

화학식 XI 의 화합물은 하기 도식에 나타낸 바와 같이, 화학식 VIII 의 화합물과 트리메틸실릴아세틸렌을 반응시켜 수득될 수 있다:

[식 중, W, R₃ 및 R₅ 는 화학식 I 또는 II 의 화합물과 관련해서 이전에 기재된 의미를 가짐].

트리메틸실릴아세틸렌과의 반응은 트리페닐포스핀의 존재 하의 팔라듐 촉매 예를 들어 테트라키스 (트리페닐포스피노)팔라듐(0) (Pd(PPh₃)₄), 바람직하게는 비스(트리페닐포스피노)디클로로팔라듐(II) (Pd(Ph₃P)₂Cl₂), 공촉매로서 Cu (I) 촉매, 예컨대 CuI, 및 염기 예컨대 디에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 이소프로필에틸아민을 사용하여, 소노가시라 조건 (Sonogashira condition) 하에 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 무수 및 무산소 조건 하에 수행된다. 반응은 용매 예컨대 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔에서, 실온에서 또는 가열에 의해 수행된다.

화학식 VIII 의 화합물은 하기 도식에서 나타낸 바와 같이 화학식 XIV 의 화합물과 화학식 XV 의 화합물을 반응시켜 수득될 수 있다:

화학식 XIV 와 XV 의 화합물 사이의 반응은 염기 예컨대 디이소프로필에틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매 예컨대 THF 또는 아세토니트릴에서, 및 -78 ℃ 내지 실온에 포함되는 온도에서 수행될 수 있다.

화학식 XIV 및 XV 의 화합물은 시판되거나 표준 과정을 사용하여 시판 화합물로부터 쉽게 수득될 수 있다.

또한, 본 발명의 일부 화합물은 또한 표준 실험 조건 하에 유기 화학의 익히 공지된 반응을 사용하여, 하나 또는 여러 단계에서의 관능기의 적절한 전환 반응에 의해 화학식 I 또는 II 의 기타 화합물로부터 수득될 수 있다. 상기 변형은 예를 들어 R₃ 에 따라 수행될 수 있고, 예를 들어 아킬화제로의 처리에 의한 1차 또는 2차 아민의 치환, 상응하는 아미드를 수득하기 위한 산 또는 에스테르와 아민의 반응, 술폰아미드로의 아민의 전환 및 카르복실산을 수득하기 위한 에스테르의 가수 분해를 포함한다. 이러한 전환의 일부에서, 통상적인 보호기에 의해 반응성 또는 불안정성 기를 보호하는 것이 필요하거나 타당할 수 있다.

당업자에게 명백한 바와 같이, 이러한 상호전환 반응은 화학식 I 또는 II 의 화합물 및 이의 임의의 적합한 합성 중간체에 따라 수행될 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 JAK/STAT 신호 경로를 억제, 특히 JAK3 활성을 억제함으로써 작용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 JAK, 특히 JAK3 가 인간을 포함하는 포유류에서 역할을 하는 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 것으로 예상된다. 이러한 질환은 이식 거부; 면역, 자가 면역 및 염증성 질환; 신경퇴행성 질환; 및 증식성 장애를 포함하나 이에 제한되는 않는다 (예를 들어, O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82 참조).

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 급성 또는 만성 이식 거부 반응에는 심장, 폐, 간, 신장, 이자, 자궁, 관절, 이자 섬, 골수, 사지 (limbs), 각막, 피부, 간세포, 이자 베타 세포, 다능성 세포, 신경 세포 및 심근 세포와 같은 임의의 유형의 세포, 조직 또는 기관 이종이식 또는 동종이식뿐 아니라 이식편 대 숙주 반응이 포함된다 (예를 들어, Rousvoal G. et al, Transpl. Int. 2006, 19(12):1014-21; Borie DC. et al, Transplantation 2005, 79(7):791-801; Paniagua R. et al, Transplantation 2005, 80(9):1283-92; Higuchi T. et al, J. Heart Lung Transplant. 2005, 24(10):1557-64; Saemann MD. et al, Transpl Int. 2004, 17(9):481-89; Silva Jr HT. et al, Drugs 2006, 66(13):1665-1684 참조).

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역, 자가면역 또는 염증성 질환은, 특히 류마티스 질환 (예를 들어, 류마티스 관절염 및 건선 관절염), 자가면역 혈액 장애 (예를 들어, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 및 백혈구감소증), 자가면역 위염 및 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론 질환), 피부경화증, 제 I 형 당뇨 및 당뇨 합병증, B 형 간염, C 형 간염, 원발성 담즙성 간경변, 중증근육무력증, 다발성 경화증, 전신 홍반 루푸스, 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진, 피부 일광화상, HIV 복제의 억제, 자가면역 기원의 불임, 자가면역 갑상선 질환 (그레이브 질환), 간질성 방광염, 및 비만 세포-매개 알러지 반응, 예컨대 천식, 맥관부종, 아나필락시스, 기관지염, 비염 및 부비동염, 및 염증성 또는 자가면역 안구 질환, 예컨대 안구건조증, 녹내장, 쇼그렌 증후군, 포도막염 및 미숙아 망막증을 포함한다 (예를 들어, Sorbera LA. et al, Drugs of the Future 2007, 32(8):674-680; O'Shea J.J. et al, Nat. Rev. Drug. Discov. 2004, 3(7):555-64; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Curr. Pharm. Des. 2004, 10(15):1767-84; Muller-Ladner U. et al, J. Immunol. 2000, 164(7): 3894-3901; Walker JG. et al, Ann. Rheum. Dis. 2006, 65(2):149-56; Milici AJ. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54 (9, Suppl): abstr 789; Kremer JM. et al, Arthritis Rheum. 2006, 54, 4116, presentation no. L40; Cetkovic-Cvrlje M. et al, Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz), 2004, 52(2):69-82; Malaviya R. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2000, 295(3):912-26; Malaviya R. et al, J. Biol. Chem. 1999, 274(38):27028-38; Wilkinson B et al, Ann. Rheum. Dis. 2007, 66(Suppl 2): Abst. THU0099; Matsumoto M. et al, J. Immunol. 1999, 162(2):1056-63, West K., Curr Opin Inventig Drugs 2009:10(5):491-504, Huang Y. et al., Exp Eye res 2007:85(5):684-95, Killedar SY et al ,Laboratory Investigation 2006:86:1243-1260, Egwuagu C.E., Cytokine 2009:47(3):149-156, Byfield G., Investigative Ophtalmology & Viral Science 2009:50:3360 참조).

본 발명의 화합물로 치료 또는 예방될 수 있는 신경퇴행성 질환은, 특히 근위축성 측삭 경화증 및 알츠하이머 질환이 포함된다 (예를 들어, Trieu VN. et al, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 267(1):22-5 참조).

본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 증식성 장애에는 특히 백혈병, 림프종, 다형성 교모세포증, 결장 암종 뿐 아니라, 이러한 질환과 관련된 혈전색전성 및 알러지성 합병증이 포함된다 (예를 들어, Sudbeck EA. et al, Clin. Cancer Res. 1999, 5(6):1569-82; Narla RK. et al, Clin. Cancer Res. 1998, 4(10):2463-71; Lin Q. et al, Am J. Pathol. 2005, 167(4):969-80; Tibbles HE. et al, J. Biol. Chem. 2001, 276(21):17815-22 참조).

JAK3 활성도 억제하는 화학식 I 또는 II 의 특정 화합물은 또한 다양한 정도로 JAK2 키나아제를 억제하고, 따라서 또한 JAK2 키나아제에 의해 매개되는 임의의 질환의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다는 것을 밝혀냈다. 이러한 JAK2-매개 질환의 군은 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병, 과호산구 증가증, 만성 호중구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 골수양화생을 동반한 골수섬유화증, 만성 호염기성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 전신성 비만세포증 및 골수형성이상증후군을 포함하는 골수증식성 장애이다 (예를 들어, Geron I. et al, Cancer cell 2008, 13:321-330; Pardanani A. et al, Leukemia 2007, 21(8):1658-68; Mathur A. et al, Biochem Pharmacol 2009, 78(4):382-9; Manshouri T. et al, Cancer Sci. 2008, 99(6):1265-73; Wernig G. et al, Cancer cell 2008, 13(4):311-20. Elizabeth O. et al, Blood, 111(12: 5663-5671 참조).

R₁ 및 R₂ 가 수소인 화학식 I 또는 II 의 화합물은 특히 JAK2 억제제로서 유용하고, 따라서 앞선 단락에서 언급한 모든 질환의 치료 또는 예방에 부가하여 골수증식성 장애 (MPD) 의 치료 또는 예방에 유용하다.

따라서, 본 발명의 다른 양태는 JAK2 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 보다 바람직하게는 JAK2 에 의해 매개되는 질환은 골수증식성 장애이다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 R₁ 및 R₂ 가 수소인 것이다.

본 발명의 다른 양태는 JAK2 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, JAK2 에 의해 매개되는 질환은 골수증식성 장애이다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 R₁ 및 R₂ 가 수소인 것이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, JAK2 에 의해 매개되는 질환을 상기 대상체, 특히 인간에서 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 보다 바람직하게는, JAK2 에 의해 매개되는 질환은 골수증식성 장애이다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 R₁ 및 R₂ 가 수소인 것이다.

본 발명의 다른 양태는 골수증식성 장애의 치료 또는 예방에 사용되는 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 골수증식성 장애는 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병, 과호산구 증가증, 만성 호중구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 골수양화생을 동반한 골수섬유화증, 만성 호염기성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 전신성 비만세포증 및 골수형성이상 증후군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 R₁ 및 R₂ 가 수소인 것이다.

본 발명의 다른 양태는 골수증식성 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 바람직한 구현예에서, 골수증식성 장애는 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병, 과호산구 증가증, 만성 호중구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 골수양화생을 동반한 골수섬유화증, 만성 호염기성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 전신성 비만세포증 및 골수형성이상 증후군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 R₁및 R₂ 가 수소인 것이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 골수증식성 장애를 상기 대상체, 특히 인간에서 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 골수증식성 장애는 진성적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 특발성 골수섬유화증, 만성 골수성 백혈병, 과호산구 증가증, 만성 호중구성 백혈병, 만성 골수단핵구성 백혈병, 골수양화생을 동반한 골수섬유화증, 만성 호염기성 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 전신성 비만세포증 및 골수형성이상 증후군으로부터 선택된다. 바람직한 구현예에 있어서, 화학식 I 또는 II 의 화합물은 R₁ 및 R₂ 가 수소인 것이다.

JAK, 특히 JAK3 및 JAK2 을 억제하는 화합물의 역량을 측정하는데 사용될 수 있는 생물학적 분석법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 시험되는 화합물은 바람직한 JAK, 예컨대 JAK3 및 JAK2 의 존재 하에 배양되어, JAK3 및 JAK2 각각에 대한 실시예 38 및 39 의 분석법에 기술된 바와 같이 JAK 효소 활성의 억제가 일어나는 지의 여부를 측정할 수 있다. JAK3-억제 활성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 기타 시험관 내 (in vitro) 유용한 분석법에는 세포 분석법, 예를 들어 인간 T 림프구의 IL-2-유도 증식이 포함된다. 본 발명의 화합물의 면역억제 활성은 당업계에 잘 알려진 면역 및 자가면역 질환용 표준 생체 내 동물 모델을 사용하여 시험될 수 있다. 예를 들어, 하기 분석법을 사용할 수 있다: 지연형 과민증 (DTH) (예를 들어, 그 내용이 본원에 참조로서 인용되는 [Kudlacz E. et al, Am J. Transplant. 2004, 4(1):51-7] 에 개시된 방법 참조), 류마티스 관절염 모델, 예컨대 콜라겐-유도 관절염 (예를 들어, 그 내용이 본원에 참조로서 인용되는 [Holmdahl R et al, APMIS, 1989, 97(7):575-84] 에 개시된 방법 참조), 다발성 경화증 모델, 예컨대 실험 자가면역 뇌척수염 (EAE) (예를 들어, 그 내용이 본원에 참조로서 인용되는 [Gonzalez-Rey et al, Am. J. Pathol. 2006, 168(4): 1179-88] 에 기재된 방법 참조) 및 이식 거부 모델 (예를 들어, 본원에 참조로서 인용된 이식 거부 치료와 관련되어 상기 열거된 참조에서 기재된 다양한 동물 모델). 본 발명의 화합물의 항증식성 활성을 당업계에 잘 알려진 표준 생체 내 동물 모델, 예컨대 이종이식 연구를 사용하여 시험하였다 (예를 들어, Mohammad RH. et al, Pancreas. 1998; 16(1):19 참조).

JAK3 에 대한 활성 화합물의 선별을 위해, 10 μM 에서의 시험은 실시예 38 에 제시되는 시험에서 JAK3 활성의 50 % 초과의 억제 활성을 산출해야만 한다. 보다 바람직하게는, 상기 분석법으로 시험되는 경우 화합물은 1 μM 에서 50 % 초과의 억제를 나타내야만 하고, 보다 더 바람직하게는, 0.1 μM 에서 50 % 초과의 억제를 나타내야만 한다.

JAK2 에 대한 활성 화합물의 선별을 위해, 10 μM 에서의 시험은 실시예 39 에 제시되는 시험에서 JAK2 활성의 50 % 초과의 억제 활성을 산출해야만 한다. 보다 바람직하게는, 상기 분석법으로 시험되는 경우 화합물은 1 μM 에서 50 % 초과의 억제를 나타내야만 하고, 보다 더 바람직하게는, 0.1 μM 에서 50 % 초과의 억제를 나타내야만 한다.

화합물의 PK 프로파일을 예측하기 위해 사용될 수 있는 분석법은 당업계에서 잘 알려진 것이다. 예를 들어, Caco-2 분석법은 생체 내에서 화합물의 구강 흡수에 대한 능력을 측정하기 위해 사용될 수 있다. 양호한 PK 프로파일을 보여주기 위해 화합물은 또한 실시예 40 에 기재된 것과 같은 분석법에서 예를 들어 인간 간 마이크로솜을 사용하는 표준 시험에서 측정된 바와 같은 적절한 청소율 (clearance) 를 나타내어야 한다.

표준 분석법은 약물 후보물질의 잠재적 독성 효과를 평가하기 위해 사용될 수 있고, 이의 모든 것들은 당업계에 잘 알려진 것이다. 이러한 시험은, 예를 들어 상이한 세포주, 예컨대 인간 간세포 암종 세포 (Hep G2) 에서의 생존능 분석법을 포함하고, 이는 하기 실시예 41 에 기재된 것과 같은 하기 표준 과정에 따라 수행될 수 있다.

또한 본 발명은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물) 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 부형제는 조성물의 다른 성분과 혼용가능하다는 의미에서 "허용가능" 해야만 하고, 수령자에게 유독해서는 안된다.

본 발명의 화합물은 임의의 약학 제형의 형태로 투여될 수 있고, 이의 특성은 잘 알려진 바와 같이, 활성 화합물의 특성 및 이의 투여 경로에 따라 다를 것이다. 예를 들어 경구, 비경구, 비강, 안구, 직장 및 국소 투여와 같은 임의의 투여 경로가 사용될 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물은 정제, 과립 및 캡슐을 포함한다. 임의의 경우에서의 제조 방법은 활성 화합물과 부형제의 간단한 혼합, 건식 과립화 또는 습식 과립화에 기초한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 락토오스, 미세결정 셀룰로오스, 만니톨 또는 인산수소 칼슘과 같은 희석제; 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 포비돈과 같은 결합제; 나트륨 카르복시메틸 전분 또는 나트륨 크로스카멜로스와 같은 붕해제; 및 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크와 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 추가로 위장관에서 그의 붕해와 흡수를 지연시켜 장기간 동안 지속적인 효능을 제공하거나, 간단하게는 그의 감각수용 특성 또는 그의 안정성을 개선할 목적으로, 공지된 기술을 사용하여 적절한 부형제로 코팅될 수 있다. 활성 화합물은 또한 천연 또는 합성 필름-코팅제를 사용하여 불활성 펠릿 상에 코팅함으로써 혼입될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐이 또한 가능하고, 여기서 활성 화합물은 물 또는 오일성 매질, 예를 들어, 코코넛 오일, 미네랄 오일 또는 올리브 오일과 혼합된다.

물을 첨가하여 경구 현탁액을 제조하기 위한 분말 및 과립은 활성 화합물과 분산제 또는 습윤제; 현탁제 또는 보존제를 혼합하여 수득될 수 있다. 기타 부형제, 예를 들어, 감미제, 풍미제 및 착색제가 또한 첨가될 수 있다.

경구 투여용 액체 형태에는 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 정제수, 에탄올, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 가 포함된다. 상기 조성물은 또한 습윤제, 현탁제, 감미제, 풍미제, 보존제 및 완충액과 같은 공보조제 (coadjuvant) 를 함유할 수 있다.

비경구 투여용인 본 발명에 따른 주사 제제는 수성 용매 또는 비수성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 또는 식물성 오일 중의 멸균 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함한다. 이러한 조성물은 또한 습윤제, 유화제, 분산제 및 보존제와 같은 공보조제를 함유할 수 있다. 그들은 임의의 공지된 방법에 의해 멸균될 수 있거나 멸균 고체 조성물로 제조될 수 있고, 사용하기 직전에 물 또는 임의의 기타 멸균 주사 매질에 용해될 수 있다. 멸균 물질로부터 출발하고, 그들을 모든 제조 과정에서 이러한 조건 하에 유지시키는 것이 또한 가능하다.

직장 투여를 위해 활성 화합물은 바람직하게는, 예를 들어 식물성 오일 또는 고체 반합성 글리세라이드와 같은 오일성 베이스, 또는 폴리에틸렌 글리콜 (마크로골) 과 같은 친수성 베이스에 좌약으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 눈, 피부 및 장관과 같은 경로를 통해 접근할 수 있는 기관 또는 영역에서 발생하는 병상의 치료 또는 예방을 위해 그의 국소 적용으로 제형화될 수 있다. 제형물에는 크림, 로션, 젤, 분말, 용액 및 패치가 포함되고, 여기서 화합물은 적절한 부형제에 분산 또는 용해된다.

비강 투여 또는 흡입을 위해 화합물은 에어로졸로 제형화될 수 있고, 그것은 적절한 분사제를 사용하여 편리하게 배출될 수 있다.

투여량 및 투여 빈도는 치료하고자 하는 질환의 특성 및 심각성, 환자의 연령, 전신 상태 및 체중뿐만 아니라 기타 요인 중에서 특히 투여되는 화합물 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 적절한 투여량 범위의 대표적인 예는 1 일 당 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏ 이고, 이는 단일 또는 분배된 투여량으로 투여될 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명의 범주를 예시한다.

실시예

하기 약자를 실시예에서 사용하였다:

AcOH: 아세트산

AcN: 아세토니트릴

DBU: 1,8-디아자비스클로[5.4.0]운데크-7-엔

DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민

DMAC: N,N-디메틸아세트아미드

DMF: N,N-디메틸포름아미드

EDC: N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드

EtOAc: 에틸 아세테이트

EtOH: 에탄올

HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄

HOBt: 1- 히드록시벤조트리아졸

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석

MeI: 아이오도메탄

MeOH: 메탄올

PTSA: 파라-톨루엔 술폰산

TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드

TBME: tert-부틸 메틸 에테르

TEA: 트리에틸아민

TFA: 트리플루오로아세트산

THF: 테트라히드로푸란

TLC: 박막 크로마토그래피

t_R: 체류 시간

하기 방법 중 하나를 LC-MS 스펙트럼을 측정하기 위해 사용하였다.

방법 1: Column SunFire C18 3.5 ㎛, (100 ㎜ x 2.1), 유속: 0.3 ㎖/분, 용리액 A = CH3CN:MeOH 1:1 B = NH₄Ac 5 mM pH 7, 구배 : 0 분 10 % A; 17 분 95 % A; 10 분 95 % A.

방법 2 : Column XBridge, 3.5 ㎛ (50 ㎜ x 4.6), 온도: 30 ℃, 유속: 2 ㎖/분, 용리액 A = NH₄HCO₃ 10 mM (pH = 9), B = AcN, 구배: 0 분 5% B; 4.8 분 100 % B;

방법 3 : Column XBridge, 3.5 ㎛ (50 ㎜ x 4.6), 온도: 50 ℃, 유속: 1.6 ㎖/분, 용리액 A = NH₄HCO₃ 10 mM (pH = 9), B = AcN, 구배: 0 분 5 % B; 3.5 분 1005% B;

방법 4 (Palau): Column Waters Acquity UPLC BEH C18 (1.7 ㎛, 2.1 ㎜ x 50 ㎜), 온도: 40 ℃, 유속: 0.5 ㎖/분, 용리액: ACN (A) / 암모늄 비카르보네이트 10 mM (B), 구배: 0 분 10 % A - 3,75 분 90 % A

방법 5 : Column YMC, 3.5 ㎛ (50 ㎜ x 4.6), 온도: 50 ℃, 유속: 1.3 ㎖/분, 용리액 A =H₂O (0.1 % HCOOH), B = AcN (0.1 % HCOOH), 구배: 0 분 5 % B; 3.5 분 100 % B.

참조예 1

1-아미노-4- 트리플루오로메틸피리디늄 2,4,6- 트리메틸벤젠술포네이트

0 ℃ 에서 CH₂Cl₂ (66 ㎖) 중의 4-트리플루오로메틸피리딘 (2.23 g, 15.2 mmol) 의 용액에 O-(메시틸술포닐)히드록실아민 (3.27 g, 15.2 mmol) 을 첨가하였따. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 정량적 수율로 원하는 생성물을 얻었다.

LC-MS (방법 4): t_R = 1.07 분; m/z = 199 (MH^-).

참조예 2

(S)-3-(4-(1- 아세틸피페리딘 -3- 일아미노 )-5- 아미노피리미딘 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

실시예 1 (섹션 a 내지 d) 에 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 테트라히드로-2H-피란-4-아민 대신 (S)-1-아세틸-3-아미노피페리딘을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 3): t_R = 1.59 분; m/z = 377 (MH⁺).

참조예 2 에 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당하는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.

(1) Zhang et al Journal of Heterocyclic Chemistry; 44; 4; 2007; 919-922 에 기재됨.

실시예 1

3-(8-옥소-9- 테트라히드로 -2 H -피란-4-일-8,9- 디히드로 -7 H - 푸린 -2-일) 피라졸로 [ 1,5- a ]피리딘 -5- 카르보니트릴

a) 2- 클로로 -5-니트로- N - 테트라히드로 -2H-피란-4- 일피리미딘 -4-아민

-78 ℃ 에서 THF (40 ㎖) 중의 2,4-디클로로-5-니트로피리미딘 (1.03 g, 5.15 mmol) 의 용액에 DIPEA (2.0 ㎖, 11.86 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (0.54 ㎖, 5.15 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 내지 -50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 H₂O (50 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3x40 ㎖) 로 추출하고, 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 EtOAc/헥산 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 1.04 g 의 원하는 화합물을 얻었다 (78 % 수율).

b) 5-니트로- N -( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)-2-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]피리미딘-4-아민

톨루엔 (40 ㎖) 중의 이전 섹션에서 얻은 화합물 (1.01 g, 3.90 mmol), Pd(PPh₃)₂Cl₂ (137 ㎎, 0.19 mmol) 및 CuI (37 ㎎, 0.19 mmol) 의 현탁액에 TEA (1.6 ㎖, 11.7 mmol) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (0.7 ㎖, 5.07 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 포화 NH₄Cl 수용액 (70 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x40 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 EtOAc/헥산 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (SP1 Biotage) 으로 크로마토그래피하여 0.96 g 의 원하는 생성물을 얻었다 (77 % 수율).

c) 3-[5-니트로-4-( 테트라히드로 -2 H -피란-4- 일아미노 )피리미딘-2-일] 피라졸 [ 1,5- a ]피리딘 -5- 카르보니트릴

AcN (30 ㎖) 중의 이전 섹션에서 수득한 화합물 (500 ㎎, 1.56 mmol) 및 1-아미노-4-시아노피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (498 ㎎, 1.56 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 THF 중의 1 M TBAF 용액 (1.56 ㎖, 1.56 mmol) 및 AcN (10 ㎖) 중의 DBU 의 용액 (0.47 ㎖, 3.12 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 분 동안 및 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조를 위해 증발시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 EtOAc/헥산 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 227 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (48 % 수율).

d) 3-[5-아미노-4-( 테트라히드로 -2 H -피란-4- 일아미노 )피리딘-2-일] 피라졸로 [ 1,5- a ]피리딘 -5- 카르보니트릴

EtOH (12 ㎖) 중의 이전 섹션에서 수득한 화합물 (119 ㎎, 0.32 mmol) 의 혼합물을 DIPEA (4 % v/v, 9 방울) 중의 티오펜의 존재 하에 촉매로서 Pt/C 5 % (149 ㎎, 0.02 mmol) 를 사용하여 수소화시켰다. 반응 혼합물을 H₂ (g) 분위기 하에 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite

의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 농축시켜 78 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (71 % 수율).

e) 3-(8-옥소-9- 테트라히드로 -2 H -피란-4-일-8,9- 디히드로 -7 H - 푸린 -2-일)피라졸로[ 1,5- a ]피리딘 -5- 카르보니트릴

THF (7 ㎖) 중의 이전 섹션에서 얻은 화합물 (78 ㎎, 0.23 mmol) 의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (188 ㎎, 1.16 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 포화 NaCl 수용액 (15 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x15 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조하고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 MeOH/CH₂Cl₂ 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 5.1 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (61 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 14.25 분; m/z = 362 (MH⁺).

실시예 1 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다.

(1) 1-아미노-4-시아노피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 대신 참조예 1 을 사용하여 단계 c) 를 수행하였음.

(2) 1-아미노-4-시아노피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 대신 1-아미노-4-메틸피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 (Zhang et al Journal of Heterocyclic Chemistry; 44; 4; 2007; 919-922 에 기재됨) 를 사용하여 단계 c) 를 수행하였음.

실시예 2

3-(2-옥소-3-( 테트라히드로 - 2H -피란-4-일)-2,3- 디히드로 - 1H - 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

a) 6- 클로로 -3-니트로- N -( 테트라히드로 - 2H -피란-4-일)피리딘-2-아민

AcN (200 ㎖) 중의 2,6-디클로로-3-니트로피리딘 (6 g, 31.1 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 TEA (9 ㎖, 62.2 mmol) 및 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (3.15 g, 31.1 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 미정제 반응물을 배합하여 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, EtOAc 에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 3 회 세척하였다. 조합한 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고 건조를 위해 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 헥산/TBME 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Combiflash) 으로 크로마토그래피하여 5.23 g 의 원하는 생성물을 얻었다 (65 % 수율).

b) 3-니트로- N -( 테트라히드로 - 2H -피란-4-일)-6-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )피리딘-2-아민

실시예 1, 섹션 b 에 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (87 % 수율).

c) 3-(5-니트로-6-( 테트라히드로 - 2H -피란-4- 일아미노 )피리딘-2-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴

실시예 1, 섹션 c 에 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (16 % 수율).

d) 3-(5-아미노-6-( 테트라히드로 - 2H -피란-4- 일아미노 )피리딘-2-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴

실시예 1, 섹션 d 에 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (19 % 수율).

e) 표제 화합물

실시예 1, 섹션 e 에 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (23 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.83 분; m/z = 361 (MH⁺).

실시예 2 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 3

2-( 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)-9-( 테트라히드로 -2 H -피란-4-일)- 7H - 푸린 -8( 9H )-온

실시예 1 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 1-아미노-4-시아노피리디늄 2,4,6-트리메틸벤젠술포네이트 대신 1-아미노피리디늄 아이오다이드를 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (84 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.62 분; m/z = 337 (MH⁺).

실시예 3 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 4

3-(7- 메틸 -8-옥소-9- 테트라히드로 -2 H -피란-4-일-8,9- 디히드로 -7 H - 푸린 -2-일)피라졸로[ 1,5- a ]피리딘 -5- 카르보니트릴

DMF (6 ㎖) 중의 실시예 1 (48 ㎎, 0.13 mmol) 의 용액에 미네랄 오일 (7.3 ㎎, 0.18 mmol) 중의 55-65 % NaH 분산액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 MeI (0.015 ㎖, 0.25 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaCl 수용액 (10 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x10 ㎖) 및 CH₂Cl₂ (2x10 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 MeOH/CH₂Cl₂ 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피를 수행하여 50 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (정량적 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 15.48 분; m/z = 376 (MH⁺).

실시예 4 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 5

( S )- tert -부틸 3-(7- 메틸 -8-옥소-2-( 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)-7 H - 푸린 -9(8 H )-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

DMF (3.5 ㎖) 중의 실시예 3b (70 ㎎, 0.160 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 ^tBuOK (27 ㎎, 0.24 mmol) 및 MeI (0.019 ㎖, 0.32 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고 건조를 위해 증발시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 크로마토그래피하여 64 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (89 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 2.58 분; m/z = 450 (MH⁺).

실시예 5 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 출발 물질로서 메틸 아이오다이드 대신 에틸 아이오다이드.

실시예 6

( S )-3-(8-옥소-9-(피페리딘-3-일)-8,9- 디히드로 - 7H - 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카브보니트릴 히드로클로라이드

디옥산 (3 ㎖) 중의 실시예 1b (45 ㎎, 0.10 mmol) 의 용액에 디옥산 (2 ㎖, 8.0 mmol) 중의 4 M HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조를 위해 증발시켜 48 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (100 % 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.73 분; m/z = 361 (MH⁺).

실시예 6 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 디옥산 중의 4 M HCl 용액 대신 TFA/CH₂Cl₂ 를 사용하여 반응을 수행하였고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였음.

실시예 7

( S )-3-(9-(1-(2- 시아노아세틸 )피페리딘-3-일)-8-옥소-8,9- 디히드로 - 7H - 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

무수 DMF (3 ㎖) 중의 실시예 6 에서 수득한 화합물 (45 ㎎, 0.095 mmol) 의 용액에 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노아세테이트 (69 ㎎, 0.38 mmol) 및 무수 TEA (0.09 ㎖, 0.665 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 용매를 농축시켰다. 이를 포화 NaHCO₃ 수용액 (15 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x15 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Mg₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 헥산/아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 플래쉬 크로마토그래피하여 11.7 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (29 % 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.93 분; m/z = 428 (MH⁺).

실시예 7 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 실시예 6 에 따라 수득하나, 출발 물질로서 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용함.

(2) 실시예 6 에 따라 수득하나, 출발 물질로서 tert-부틸 4-(아미노메틸)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용함.

실시예 8

( S )-3-(9-(1- 아세틸피페리딘 -3-일)-8-옥소-8,9- 디히드로 - 7H - 푸린 -2-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴

무수 DMF (3 ㎖) 중의 실시예 6 에서 수득한 화합물 (31 ㎎, 0.063 mmol) 의 용액에 아세트산 무수물 (0.007 ㎖, 0.08 mmol) 및 무수 TEA (0.02 ㎖, 0.127 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 용매를 농축시켰다. 이를 포화 NaHCO₃ 수용액 (15 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x15 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Mg₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 헥산/아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 크로마토그래피하여 14.5 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (57 % 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.87 분; m/z = 403 (MH⁺).

실시예 8 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 출발 물질로서 아세트산 무수물 대신 이소부티릴 클로라이드를 사용함.

실시예 9

( S )-3-(9-(1-( 메틸술포닐 )피페리딘-3-일)-8-옥소-8,9- 디히드로 - 7H - 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

무수 DMF (3 ㎖) 중의 실시예 6 에서 수득한 화합물 (31 ㎎, 0.063 mmol) 의 용액에 메탄술폰산 무수물 (13 ㎎, 0.08 mmol) 및 무수 TEA (0.02 ㎖, 0.127 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 용매를 농축시켰다. 이를 포화 NaHCO₃ 수용액 (15 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x15 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Mg₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 헥산/아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 크로마토그래피하여 14.3 ㎎ 의 표제 화합물을 얻었다 (52 % 수율).

LC-MS (방법 1 PCB): t_R = 2.08 분; m/z = 439 (MH⁺).

실시예 9 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 10

( S )-3-(9-(1-(2-(디메틸아미노)아세틸)피페리딘-3-일)-8-옥소-8,9- 디히드로 - 7H -푸린-2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

무수 DMF (2 ㎖) 중의 N,N-디메틸글리신 (10 ㎎, 0.095 mmol) 의 용액에 HOBt.H₂O 를 첨가하였다. 15 분 후, EDC.HCl (24 ㎎, 0.126 mmol) 및 실시예 6 에서 수득한 화합물 (31 ㎎, 0.063 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였고, 용매를 농축시켰다. 이를 포화 NaHCO₃ 수용액 (15 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x15 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Mg₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 헥산/아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 크로마토그래피하여 8.2 ㎎ 의 표제 화합물을 얻었다 (29 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.67 분; m/z = 446 (MH⁺).

실시예 10 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 11

(S)-3-(2-(5- 시아노피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-8-옥소- 7H - 푸린 -9(8H)-일)-N,N-디메틸피페리딘-1-술폰아미드

무수 DMF (3 ㎖) 중의 실시예 6 에서 수득한 화합물 (110 ㎎, 0.22 mmol) 의 용액에 N,N-디메틸술파모일 클로라이드 (0.03 ㎖, 0.27 mmol) 및 무수 TEA (0.13 ㎖, 0.90 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였고, 용매를 농축시켰다. 이를 포화 NaHCO₃ 수용액 (15 ㎖) 으로 켄칭하고, EtOAc (3x15 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Mg₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 헥산/아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 크로마토그래피하여 39.2 ㎎ 의 표제 화합물을 얻었다 (38 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 1.95 분; m/z = 468 (MH⁺).

실시예 11 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 12

3-(9-(1- 아세틸피롤리딘 -3-일)-7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴

a) tert - 부틸 3-(2-(5- 시아노피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-8-옥소-7H- 푸린 -9(8 H )-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

실시예 1 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 테트라히드로-2H-피란-4-아민 대신 tert-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.

b) tert - 부틸 3-(2-(5- 시아노피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-7- 메틸 -8-옥소-7H-푸린-9(8H)-일) 피롤리딘 -1- 카르복실레이트

실시예 5 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 출발 물질로서 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (25 % 수율).

c) 3-(7- 메틸 -8-옥소-9-( 피롤리딘 -3-일)-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴 히드로클로라이드

실시예 6 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 출발 물질로서 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (100 % 수율).

d) 표제 화합물

실시예 8 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 출발 물질로서 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (22 % 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.67 분; m/z = 403 (MH⁺).

실시예 13

3-(7- 메틸 -9-(1-( 메틸술포닐 ) 피롤리딘 -3-일)-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

실시예 9 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 출발 물질로서 실시예 12 섹션 c 에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (15 % 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 1.83 분; m/z = 439 (MH⁺).

실시예 13 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 14

(2 R )-2-[2-(5- 시아노피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)-8-옥소-7,8- 디히드로 -9 H -푸린-9-일]프로판산

디옥산 (1.6 ㎖) 및 H₂O (0.8 ㎖) 중의 실시예 1a (65 ㎎, 018 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 LiOHㆍH₂O (15 ㎎, 0.36 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 및 실온에서 26 시간 동안 교반하였다. 용액의 pH 를 10 % HCl 수용액을 첨가하여 5 로 조절하였다. 용매를 진공 하에 제거하고 생성된 고체를 Et₂O (10 ㎖) 에 현탁시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 물 (2x5 ㎖), 헥산 (3 ㎖) 및 Et₂O (2x5 ㎖) 로 세척하여 57 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (91 %).

LC-MS (방법 1): t_R = 13.59 분; m/z = 350 (MH⁺).

실시예 14 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 15

(2 R )-2-[2-(5- 시아노피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)-8-옥소-7,8- 디히드로 -9 H -푸린-9-일]- N -(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 프로판아미드

THF (1 ㎖) 중의 HOBt.H₂O (31 ㎎, 0.20 mmol) 및 TEA (0.068 ㎖, 0.49 mmol) 의 용액에 실시예 14 (70 ㎎, 0.20 mmol) 를 첨가하였다. 15 분 후, EDC.HCl (40 ㎎, 0.21 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (14.6 ㎎, 0.11 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3.5 일 동안 교반하였다. 이후, 이를 H₂O (5 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3x15 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 MeOH/CH₂Cl₂ 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 18 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (50 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 15.34 분; m/z = 431 (MH⁺).

실시예 15 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 실시예 14 와 같이 수득하나, LiOHㆍH₂O 대신 HCl/디옥산 4M/H₂O (1:1) 을, 그리고 출발 물질로서 L-발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 사용하였다.

실시예 16

3-(7-(2- 메톡시에틸 )-8-옥소-9-( 테트라히드로 - 2H -피란-4-일)-8,9- 디히드로 - 7H -푸린-2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트린

DMF (8 ㎖) 중의 실시예 1 (50 ㎎, 0.14 mmol) 의 용액에 대해 미네랄 오일 (6 ㎎, 0.15 mmol) 중의 55-65 % NaH 분산액을 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.032 ㎖, 0.34 mmol) 를 첨가하고 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (10 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3x10 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 EtOAc/헥산 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 36 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (62 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 16.17 분; m/z = 420 (MH⁺).

실시예 16 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 실시예 6 (tert-부톡트카르보닐 분리) 및 7 (아미드 형성) 에 기재된 것과 유사한 과정에 따름.

(2) 실시예 6 에 따라 tert-부톡시카르보닐 분리에 따름.

실시예 17

3-(7-(2- 히드록시에틸 )-8-옥소-9-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-8,9- 디히드로 - 7H -푸린-2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

a) 3-(7-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-8-옥소-9-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-8,9-디히드로-7H-푸린-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-5-카르보니트릴

DMF (8 ㎖) 중의 실시예 1 (50 ㎎, 0.14 mmol) 의 용액에 미네랄 오일 (6 ㎎, 0.15 mmol) 중의 55-65 % NaH 분산액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이후 (2-브로모에톡시)-tert-부틸디메틸실란 (0.074 ㎖, 0.34 mmol) 을 첨가하였고, 반응물을 50 ℃ 에서 14.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (10 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3x10 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 55 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (76 % 수율).

b) 표제 화합물

THF (5 ㎖) 중의 이전 섹션에서 수득한 화합물 (55 ㎎, 0.10 mmol) 의 용액에 THF 중의 1 M TBAF (0.14 ㎖, 0.14 mmol) 를 첨가하였고, 생성된 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O (10 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3x10 ㎖) 및 CH₂Cl₂ (2x10 ㎖) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 MeOH/EtOAc 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 39 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (91 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 14.13 분; m/z = 406 (MH⁺).

실시예 17 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(2) 실시예 6 과 같이 tert-부톡시카르보닐 분리를 따름.

실시예 18

3-(9- 테트라히드로 - 2H -피란-4-일- 9 H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

EtOH (1 ㎖) 중의 실시예 1 섹션 d 에서 수득한 화합물 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 현탁액에 PTSA 모노하이드레이트 (5.7 ㎎, 0.03 mmol) 및 트리에틸오르토포르메이트 (1 ㎖) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 123 ℃ 및 270 W 에서 30 분 동안 CEM Explorer 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 이후, 이를 건조를 위해 증발시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 MeOH/EtOAc 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 81 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (79 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 14.56 분; m/z = 346 (MH⁺).

실시예 18 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

(1) 실시예 1e 섹션 d 에서 수득됨.

(2) 실시예 1f 섹션 d 에서 수득됨.

실시예 19

3-(3-( 테트라히드로 - 2H -피란-4-일)- 3H - 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴

EtOH (1.5 ㎖) 중의 실시예 2 섹션 d 에서 수득한 화합물 (33.6 ㎎, 0.1 mmol) 의 현탁액에 시트르산 (2 ㎎, 0.1 mmol) 및 트리에틸 오르토포르메이트 (340 ㎕, 2 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 145 ℃ 및 270 W 에서 2.5 시간 동안 CEM Explorer 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 헥산/아세톤 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 크로마토그래피하여 14.2 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (41 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.76 분; m/z = 345 (MH⁺).

실시예 19 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 20

3-(2- 메틸 -3-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-3H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -5-일)피자졸로[ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴

EtOH (1.5 ㎖) 중의 실시예 2 섹션 d 에서 수득한 화합물 (56.4 ㎎, 0.169 mmol) 의 용액에 PTSA 모노하이드레이트 (3.21 ㎎, 0.017 mmol) 및 트리에틸 오르토아세테이트 (547 ㎎, 3.37 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 145 ℃ 및 270 W 에서 2.5 시간 동안 CEM Explorer 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Rf) 으로 크로마토그래피하여 원하는 생성물을 얻었다 (15 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.79 분; m/z = 359.5 (MH⁺).

실시예 21

3-(8-(1- 메틸 - 1H - 이미다졸 -2-일)-9-( 테트라히드로 -2H -피란-4-일)-9H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

AcOH (0.025 ㎖) 및 DMA (2.5 ㎖) 중의 실시예 1 섹션 d 에서 수득한 화합물 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 용액에 1-메틸-1H-이미다졸-2-카르발데히드 (46 ㎎, 0.42 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃ 에서 19 시간 동안 밀봉된 튜브에서 교반하였다. 미정제 혼합물을 H₂O (10 ㎖) 로 켄칭하고, EtOAc (3x10 ㎖) 로 추출하였고, 조합된 유기상을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 헥산/EtOAc 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 40 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (31 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 16.436 분; m/z = 426 (MH⁺).

실시예 21 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 22

3-[8-( 에틸아미노 )-9- 테트라히드로 - 2H -피란-4-일- 9H - 푸린 -2-일] 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

CH₂Cl₂ (2 ㎖) 중의 실시예 1 섹션 d 에서 수득한 화합물 (100 ㎎, 0.30 mmol) 의 현탁액에 에틸 이소티오시아네이트 (0.042 ㎖, 0.48 mmol), EDC.HCl (171 ㎎, 0.89 mmol) 및 DIPEA (0.25 ㎖, 1.49 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 및 150 W 에서 30 분 동안 CEM Explorer 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 이후 이를 건조를 위해 증발시켰다. 이와 같이 수득한 미정제 생성물을 증가된 극성의 MeOH/EtOAc 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔로 크로마토그래피하여 42 ㎎ 의 원하는 화합물을 얻었다 (36 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 15.64 분; m/z = 389 (MH⁺).

실시예 22 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 23

8- 시클로펜틸 -2-( 피라졸로[1,5- a ]피리딘 -3-일)-9-( 테트라히드로 - 2H -피란-4-일)- 9H - 푸린

DMF (1 ㎖) 중의 참조예 2c (0.05 g, 0.16 mmol) 의 용액에 시클로펜탄카르발데히드 (0.018 ㎖, 0.17 mmol) 및 아황산수소나트륨 (0.030 g, 0.29 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 130 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 미정제 잔류물을 증가된 극성의 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Companion) 으로 크로마토그래피하여 37 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (60 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 2.40 분; m/z = 389 (MH⁺).

실시예 23 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 24

(S)-3-(1- 아세틸피페리딘 -3-일)-1- 메틸 -5-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-1H-이미다조[ 4,5-b]피리딘 -2(3H)-온

피리딘 (10 ㎖) 중의 실시예 6g (250 ㎎, 0.65 mmol) 의 용액에 아세틸 클로라이드 (0.92 ㎖, 1.3 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 미정제 잔류물을 증가된 극성의 EtOAc/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (SP1 Biotage) 으로 크로마토그래피하여 196 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (78 % 수율).

LC-MS (방법 4): t_R = 1.66 분; m/z = 391 (MH⁺).

실시예 24 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 25

(S)-1-(3-(1- 메틸 -2-옥소-5-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-1H- 이미다조[4,5-b]피리딘 -3(2H)-일)피페리딘-1-카르보닐) 시클로프로판카르보니트릴

DMF (7 ㎖) 중의 1-시아노-1-시클로프로판카르복실산 (65 ㎎, 0.58 mmol) 의 용액에 DIEA (0.31 ㎖, 1.7 mmol), 실시예 6g (248 ㎎, 0.64 mmol) 및 HBTU (266 ㎎, 0.70 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 농축시키고, 미정제 잔류물을 증가된 극성의 EtOAc/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (SP1 Biotage) 으로 크로마토그래피하여 정량적인 수율로 원하는 것을 얻었다.

LC-MS (방법 4): t_R = 1.92 분; m/z = 442 (MH⁺).

실시예 25 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 26

(S)- 메틸 3-(2-(5- 시아노피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-8-옥소-7H- 푸린 -9(8H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

DMF (2.6 ㎖) 중의 실시예 6 (200 ㎎, 0.26 mmol) 의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (27 ㎎, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.068 ㎖, 0.39 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 3 회 세척하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고, 건조를 위해 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Combiflash) 으로 크로마토그래피하여 36 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (32 % 수율).

LC-MS (방법 5): t_R = 2.37 분; m/z = 419 (MH⁺).

실시예 26 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 27

(S)-3-(9-(1-(1- 시아노시클로프로판카르보닐 )피페리딘-3-일)-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

실시예 25 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, HBTU 대신 HATU 를, 실시예 6g 대신 실시예 6 을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (30 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.87 분; m/z = 454 (MH⁺).

실시예 27 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 28

(R)-3-(9-(1-히드록시프로판-2-일)-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [ 1,5-a]피리딘 -5- 카르보니트릴

THF (10 ㎖) 중의 실시예 14 (60 ㎎, 0.17 mmol) 의 용액에 0 ℃ 에서 THF 중의 1 M THF 보란 착물 용액 (0.69 ㎖, 0.69 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, MeOH (10 ㎖) 로 켄칭하고, 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Combiflash) 으로 크로마토그래피하여 4 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (7 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 2.02 분; m/z = 336 (MH⁺).

실시예 29

(S)-3-(3-(2-(5- 메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-9H- 푸린 -9-일)피페리딘-1-일)-3- 옥소프로판니트릴

a) (S)- tert -부틸 3-(2-(5- 메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-9H- 푸린 -9-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

실시예 18 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 실시예 1 섹션 d 에서 수득한 화합물 대신 참조예 2a 를 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (10 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 2.53 분; m/z = 434 (MH⁺).

b) (S)-2-(5- 메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-9-(피페리딘-3-일)-9H- 푸린 히드로클로라이드

실시예 6 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (정량적 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.7 분; m/z = 334 (MH⁺).

c) 표제 화합물

실시예 7 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (57 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.78 분; m/z = 401 (MH⁺).

실시예 30

1-(4-(2-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-9H- 푸린 -9-일)피페리딘-1-일) 에타논

a) 9-(피페리딘-4-일)-2-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-9H- 푸린 히드로클로라이드

실시예 29 섹션 a 및 b 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 참조예 2a 대신 참조예 2b 에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (10 % 수율).

b) 표제 화합물

실시예 24 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (정량적 수율).

LC-MS (방법 4): t_R = 1.35 분; m/z = 362 (MH⁺).

실시예 31

(S)-(9-(1-(2- 시아노아세틸 )피페리딘-3-일)-8-옥소-2-( 피라졸로[1,5-a]피리 딘-3-일)-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -7-일) 메틸 아세테이트

a) (S)- tert -부틸 3-(7-( 아세톡시메틸 )-8-옥소-2-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-7H- 푸린 -9(8H)-일)피페리딘-1- 카르복실레이트

실시예 4 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 실시예 1 대신 실시예 3b 에서 수득한 화합물을, 메틸 아이오다이드 대신 브로모메틸 아세테이트를 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (83 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 2.72 분; m/z = 508 (MH⁺).

b) (S)-(8-옥소-9-(피페리딘-3-일)-2-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-8,9- 디 히드로-7H- 푸린 -7-일) 메틸 아세테이트 히드로클로라이드

LC-MS (방법 3): t_R = 1.80 분; m/z = 408 (MH⁺).

c) 표제 화합물

실시예 7 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (36 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.82 분; m/z = 475 (MH⁺).

실시예 31 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 32

(R)-3-(9-(1-히드록시프로판-2-일)-7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

AcN (2 ㎖) 및 DMF (0.5 ㎖) 중 실시예 28 (20 ㎎, 0.06 mmol) 의 용액에 은 (I) 산화물 (28 ㎎, 0.12 mmol) 및 메틸 아이오다이드 (0.006 ㎖, 0.09 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite

의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Combiflash) 으로 크로마토그래피하여 6 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (29 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.75 분; m/z = 350 (MH⁺).

실시예 33

2-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-9-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-9H- 푸린 -8-아민

EtOH (4 ㎖) 중의 참조예 2c (144 ㎎, 0.46 mmol) 의 용액에 시아노겐 브로마이드 (147 ㎎, 1.39 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 포화 NaHCO₃ 수용액으로 3 회 세척하였다. 조합된 유기상을 MgSO₄ 로 건조시키고 건조를 위해 농축시켰다. 미정제 반응물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LC-MS (방법 3) : t_R = 1.53 분; m/z = 336 (MH⁺).

실시예 34

1-(2-( 피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-9-( 테트라히드르 -2H-피란-4-일)-9H- 푸린 -8-일) 피롤리딘 -2-온

DMF (1.5 ㎖) 중의 실시예 33 (25 ㎎, 0.075 mmol) 의 현탁액에 DIPEA (0.04 ㎖, 0.22 mmol) 및 4-브로모부티릴 클로라이드 (0.01 ㎖, 0.082 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조를 위해 증발시키고, HPLC 분취 정제 후 1.7 ㎎ 의 표제 화합물을 수득하였다 (수율 6 %).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.82 분; m/z = 404 (MH⁺).

실시예 34 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 각 경우에서 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 35

3-(9-(트랜스-4- 히드록시시클로헥실 )-7- 메틸 -8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

a) 3-(9-(트랜스-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 시클로헥실 )-8-옥소-8,9- 디히드로 -7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

DMF (15 ㎖) 중의 실시예 1o (584 ㎎, 1.55 mmol) 의 현탁액에 이미다졸 (265 ㎎, 3.89 mmol) 및 tert-부틸클로로디메틸실란 (281 ㎎, 1.86 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조를 위해 증발시키고, CH₂Cl₂ 중에 용해시키고, 물로 3 회 세척하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 건조를 위해 농축시켰다. 미정제 반응물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

LC-MS (방법 3): t_R = 3.38 분; m/z = 490 (MH⁺).

b) 3-(9-(트랜스-4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 시클로헥실 )-7- 메틸 -8-옥소-8,9-디 히 드로-7H- 푸린 -2-일) 피라졸로 [1,5-a]피리딘-5- 카르보니트릴

실시예 5 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (72 % 수율).

LC-MS (방법 2): t_R = 3.67 분; m/z = 504 (MH⁺).

c) 표제 화합물

AcN (10 ㎖) 중의 이전 섹션에서 수득한 화합물 (246 ㎎, 0.488 mmol) 의 현탁액에 0 ℃ 에서 THF 중의 1 M TBAF 용액 (0.73 ㎖, 0.73 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조를 위해 증발시키고, EtOAc 중에 용해시키고, 물로 3 회 세척하였다. 조합된 유기상을 MgSO4 로 건조시키고 건조를 위해 농축시켰다. 미정제 잔류물을 증가된 극성의 CH₂Cl₂/MeOH 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔 플래쉬 시스템 (ISCO Combiflash) 으로 크로마토그래피하여 77 ㎎ 의 원하는 생성물을 얻었다 (40 % 수율).

LC-MS (방법 3): t_R = 1.82 분; m/z = 390 (MH⁺).

실시예 36

2-(2-(5- 시아노피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-8-옥소-7H- 푸린 -9(8H)-일)-N-(2,2,2-트 리플루오 로에틸) 아세트아미드

a) 2-(2-(5- 시아노피라졸로[1,5-a]피리딘 -3-일)-8-옥소-7H- 푸린 -9(8H)-일)아세트산

실시예 14 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 실시예 1a 대신 실시예 1n 에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 3): t_R = 1.05 분; m/z = 336 (MH⁺).

b) 표제 화합물

실시예 15 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 이전 섹션에서 수득한 화합물 및 2,2,2-트리플루오로에틸아민을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다.

LC-MS (방법 3): t_R = 1.065 분; m/z = 417 (MH⁺).

실시예 36 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 해당되는 출발 물질을 사용하여 하기 화합물을 수득하였다:

실시예 37

2-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -3-일)-7- 메틸 -9-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-7H-푸린-8(9H)-온

a) 2- 클로로 - N4 -( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피리미딘-4,5- 디아민

실시예 1 섹션 d 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 실시예 1 섹션 c 에서 수득한 화합물 대신 실시예 1 섹션 a 에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (정량적 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 6.73 분; m/z = 229 (MH⁺).

b) 2- 클로로 -9-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-7H- 푸린 -8(9H)-온

실시예 1 섹션 e 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 실시예 1 섹션 d 에서 수득한 화합물 대신 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (83 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.16 분; m/z = 254 (MH⁺).

c) 2- 클로로 -7- 메틸 -9-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)-7H- 푸린 -8(9H)-온

실시예 5 에서 기재된 것과 유사한 과정에 따르나, 실시예 3b 에서 수득한 화합물 대신 이전 섹션에서 수득한 화합물을 사용하여 원하는 화합물을 수득하였다 (58 % 수율).

LC-MS (방법 1): t_R = 7.51 분; m/z = 268 (MH⁺).

d) 표제 화합물

EtOH (0.5 ㎖) 및 디옥산 (1 ㎖) 중 이전 섹션에서 수득한 화합물 (30 ㎎, 0.11 mmol) 의 현탁액에 이미다조[1,2-a]피리딘 (16 ㎎, 0.13 mmol), 트리페닐포스핀 (5.8 ㎎, 0.02 mmol), 탄산칼륨 (3.1 ㎎, 0.22 mmol) 및 팔라듐 (II) 아세테이트 (2.5 ㎎, 0.01 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 10 분 동안 및 90 ℃ 에서 3 시간 동안 CEM Explorer 마이크로웨이브 오븐에서 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite

의 플러그를 통해 여과하고, 용매를 농축시켰다. 시료를 분취 HPLC 로 정제하였다.

LC-MS (방법 4): t_R = 1.55 분; m/z = 351 (MH⁺).

실시예 38

JAK3 활성의 억제

JAK3 키나아제 활성의 억제를 제조사의 설명에 따라 Invitrogen (Ref: PV4122) 에서 공급되는 Z'-Lyte

키나아제 분석 키트-Tyr 6 펩타이드 키트를 사용하는 384-웰 분석 마이크로플레이트에서 측정하였다.

웰 당 10 ㎕ 의 최종 부피에서, 4 % DMSO 에서 용해된 시험되는 2.5 ㎕ 의 생성물 (시험되는 생성물의 최종 농도, 0.1-10000 nM) 을 0.3 ㎍/㎖ 의 인간 JAK3 (아미노산 서열 281-1124) 의 촉매 도메인, 2 μM 의 기질 펩타이드 Z'-Lyte

Tyr 6 및 4 μM 의 ATP 와 함께 배양하였고, 모든 성분을 50 mM pH 7.5 헤페스 완충액, 10 mM 염화마그네슘 (II), 1 mM EGTA 및 0.01 % Brij

35 에 용해시켰다. 상기 4 ㎕ ATP 의 첨가에 의해 반응을 시작하였고, 25 ℃ 에서 1 시간 동안 배양한 후, 5 ㎕ 의 Z'-Lyte

Tyr 6 전개 시약을 첨가하였고, 혼합물을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 배양하였다. 이후 Tecan 으로부터의 Safire2

형광 마이크로플레이트 리더를 사용하여 각각의 웰에서 인산화반응을 정량화하였다.

화합물 1 내지 1b, 1d 내지 1j, 1n 내지 1p, 1s, 2, 2e, 3 내지 3e, 3h 내지 3i, 4, 4b 내지 5i, 5s, 6 내지 6b, 6d 내지 6f, 6x, 7 내지 7d, 7f 내지 16a, 및 16c 내지 17a, 17c 내지 19, 20 내지 29, 31 내지 37 은 상기 분석에서의 1 μM 에서 JAK3 활성의 50 % 초과의 억제를 나타냈다.

실시예 39

JAK2 활성의 억제

JAK2 키나아제 활성의 억제를 제조사의 설명에 따라 Invitrogen (Ref: PV4122) 에서 공급되는 Z'-Lyte

웰 당 10 ㎕ 의 최종 부피에서, 4 % DMSO 에서 용해된 시험되는 2.5 ㎕ 의 생성물 (시험되는 생성물의 최종 농도, 0.1-10000 nM) 을 0.5 ㎍/웰 의 인간 JAK2 의 촉매 도메인, 2 μM 의 기질 펩타이드 Z'-Lyte

Tyr 6 및 16 μM 의 ATP 와 함께 배양하였고, 모든 성분을 50 mM pH 7.5 헤페스 완충액, 10 mM 염화마그네슘 (II), 1 mM EGTA 및 0.01 % Brij

35 에 용해시켰다. 상기 16 ㎕ ATP 의 첨가에 의해 반응을 시작하였고, 25 ℃ 에서 1 시간 동안 배양한 후, 5 ㎕ 의 Z'-Lyte

화합물 1 내지 1b, 1e 내지 1g, 1n 내지 1p, 1s, 2, 2e, 3, 3b, 3d, 3e, 4, 4c, 5, 5a, 5b, 5e, 5f, 5h, 5i, 5s, 7 내지 7c, 7f 내지 7n, 7p, 7r 내지 7u, 8 내지 8c, 8d, 8f 내지 8h, 9a, 9b, 9c, 9f, 9g, 9i 내지 9k, 9m 내지 9s, 10a, 10b, 10e, 10h, 10i, 10k, 10l, 10m, 10n, 13b 내지 13k, 15 내지 15b, 15 f, 15 h, 15i, 15k, 16, 16a, 16d 내지 16f, 17 내지 17c, 18a, 18b, 18d 내지 18i, 19, 20, 21a 내지 21d, 21g 내지 21i, 21k, 22 내지 23, 23d, 24, 24a, 24b, 24c, 25, 26, 26a, 26c, 26d, 26e, 26f, 26g, 27, 27a, 29, 31, 33, 34, 34b, 및 35 내지 36a 는 상기 분석에서의 1 μM 에서 JAK2 활성의 50 % 초과의 억제를 나타냈다.

실시예 40

인간 간 마이크로솜에서의 청소율 측정

단일 농도 (pH 7.4 완충액에서의 1 μM) 의 시험되는 화합물을 인간 간 마이크로솜과 함께 37 ℃ 에서 0, 10, 30 및 60 분 동안 배양하였다 (0.4 ㎎ 단백질/㎖). 간의 신진대사의 정도를 모 화합물의 피크 면적의 감소로서 LC-MS/MS 에 의해 측정하였고, 고유 청소율로서 표현하였다.

본 발명의 다수의 화합물을 이러한 분석으로 시험하였다.

실시예 41

Hep G2 세포 분석에서의 세포 독성

Alamar blue (AB) 를 인간 간세포 암종 세포 (HepG2) 에 대해 시험되는 화합물의 가능한 독성을 평가하기 위해 사용하였다. 세포 (20000 세포/웰) 를 37 ℃ 에서 72 시간 동안 0.2 % DMSO 를 함유하는 상이한 농도 (1 내지 20 μM) 에서 화합물의 존재 하에 96-웰 플레이트에서 배양시켰다. AB 의 첨가 후, 형광을 측정하였다. 대조군의 50 % 에 상응하도록 AB 형광에서의 감소를 초래하는 화합물의 농도로서 EC₅₀ 값을 계산하였다.

본 발명의 다수의 화합물을 이러한 분석으로 시험하였다.

Claims

하기 화학식 I 또는 II 의 화합물 또는 이의 염:

[식 중,
A 는 탄소이고 B 는 질소이거나, A 는 질소이고 B 는 탄소이고;
W 는 CH 또는 N 이고;
R₁ 및 R₂ 는 독립적으로 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 할로겐, -CN, -OR₈ 또는 -SR₈ 이고;
R₃ 은 C₁ _- ₄알킬, R₉-C₁ _- ₄알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _- ₄알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되고;
R₄ 는 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C_1- ₄알킬, R₁₂R₇N-C₀ _- ₄알킬, R₁₃CONR₇-C₀ _- ₄알킬, R₁₃R₇NCO-C₀ _- ₄알킬, R₁₂R₇NCONR₇-C₀ _- ₄알킬, R₁₃CO₂NR₇-C₀ _- ₄알킬, R₁₃SO₂NR₇-C₀ _- ₄알킬, -OR₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _- ₄알킬이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;
R₅ 는 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C_1- ₄알킬, 할로겐, -CN, -OR₁₂, -NR₇R₁₂ 또는 Cy₂-C₀ _- ₄알킬이고, 이때 Cy₂ 는 임의로 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;
R₆ 은 수소, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, R₁₂R₇N-C₁ _- ₄알킬, R₁₆CO-C_0-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _- ₄알킬, R₁₆CO-O-C₁ _- ₄알킬, 시아노C₁ _- ₄알킬, Cy₁ 또는 Cy₂-C₁ _- ₄알킬이고, 이때 Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;
R₇ 은 수소 또는 C₁ _- ₄알킬이고;
R₈ 은 수소, C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬이고;
R₉ 는 할로겐, -CN, -CONR₇R₁₂, -COR₁₃, -CO₂R₁₂, -OR₁₂, -OCONR₇R₁₂, -SO₂R₁₃, -SO₂NR₇R₁₂, -NR₇R₁₂, -NR₇COR₁₂ _, -NR₇CONR₇R₁₂, -NR₇CO₂R₁₃ 또는 -NR₇SO₂R₁₃ 이고;
R₁₀ 은 C₁ _- ₄알킬 또는 R₉-C₀ _- ₄알킬이고;
R₁₁ 은 C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C₁ _- ₄알킬, 할로겐, -CN, -CONR₇R₁₄, -COR₁₄, -CO₂R₁₅, -OR₁₄, -OCONR₇R₁₄, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₇R₁₄, -NR₇R₁₄, -NR₇COR₁₄,-NR₇CONR₇R₁₄, -NR₇CO₂R₁₅ 또는 -NR₇SO₂R₁₅ 이고;
R₁₂ 는 수소 또는 R₁₃ 이고;
R₁₃ 은 C₁ _- ₅알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬, 시아노C₁ _-4알킬, Cy₂-C₀ _- ₄알킬 또는 R₁₄R₇N-C₁ _- ₄알킬이고; 이때 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되고;
R₁₄ 는 수소 또는 R₁₅ 이고;
R₁₅ 는 C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬, 히드록시C₁ _- ₄알킬 또는 시아노C_1- ₄알킬이고;
R₁₆ 은 C₁ _- ₄알킬, 할로C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _- ₄알킬 또는 시아노C₁ _- ₄알킬이고;
Cy₁ 는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이며, 상기 고리는 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성하고;
Cy₂ 는 3- 내지 7-원 모노시클릭 또는 6- 내지 11-원 비시클릭 고리이고, 이는 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭이고, 상기 고리는 임의의 가능한 C 또는 N 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자는 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂ 를 형성함].
제 1 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물.
제 1 항에 있어서, 화학식 II 의 화합물.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, A 가 질소이고 B 가 탄소인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 N 인 화합물.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, W 가 CH 인 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁ 이 수소 또는 -CN 인 화합물.
제 7 항에 있어서, R₁ 이 H 인 화합물.
제 7 항에 있어서, R₁ 이 -CN 인 화합물.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R₂ 가 수소인 화합물.
제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬, Cy₁ 또는Cy₂-C_1-4알킬 (식 중, Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환됨) 인 화합물.
제 11 항에 있어서, R₃ 이 R₉-C₁ _-4알킬인 화합물.
제 11 항에 있어서, R₃ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 Cy₁ 인 화합물.
제 1 항 내지 제 11 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, R₃ 의 Cy₁ 이, 포화, 부분 불포화 또는 방향족이고, N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭인 3- 내지 7-원 모노시클릭 고리이며, 상기 고리가 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자가 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₁ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 화합물.
제 14 항에 있어서, R₃ 의 Cy₁ 이 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭인 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이며, 상기 고리가 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자가 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₁ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 화합물.
제 15 항에 있어서, R₃ 의 Cy₁ 이 N, S 및 O 로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭인 3- 내지 7-원, 바람직하게는 5- 내지 6-원, 포화 모노시클릭 고리이며, 상기 고리가 임의의 가능한 C 원자를 통해 나머지 분자에 결합되고, 하나 이상의 C 또는 S 고리 원자가 임의로 산화되어 CO, SO 또는 SO₂를 형성하고; 상기 Cy₁ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 화합물.
제 13 항에 있어서, R₃ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 피페리디닐 또는 피롤리디닐인 화합물.
제 17 항에 있어서, R₃ 이 하나 이상의 R₁₀ 으로 임의 치환되는 피페리딘-3-일 또는 피롤리딘-3-일인 화합물.
제 18 항에 있어서, R₃ 이 하기 화학식의 사이클인 화합물:

[식 중, Cy_1a 및 Cy_1b 는 하나 이상의 추가적인 R₁₀ 으로 임의 치환됨].
제 18 항에 있어서, R₃ 이 하기 화학식의 사이클인 화합물:

.
제 20 항에 있어서, R₃ 이 화학식 Cy_1a 의 사이클인 화합물.
제 21 항에 있어서, Cy_1a 가 (S)-입체화학을 갖는 화합물.
제 20 항에 있어서, R₃ 이 화학식 Cy_1b 의 사이클인 화합물.
제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₀ 이 R₉-C₀ _-4알킬인 화합물.
제 24 항에 있어서, R₁₀ 이 R₉ 인 화합물.
제 25 항에 있어서, R₉ 가 -COR₁₃ 또는-SO₂R₁₃ 인 화합물.
제 21 항 또는 제 22 항에 있어서, R₁₀ 이 R₉ 이고 R₉ 가 -COR₁₃ 인 화합물.
제 23 항에 있어서, R₁₀ 이 R₉ 이고 R₉ 가 -SO₂R₁₃ 인 화합물.
제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, 시아노C₁ _-4알킬 또는 Cy₂-C₀ _-4알킬이고; Cy₂가 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되는 화합물.
제 29 항에 있어서, R₁₃ 이 C₁ _-4알킬, 할로C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C_1-4알킬 또는시아노C₁ _-4알킬인 화합물.
제 30 항에 있어서, R₁₃ 이 C₁ _-4알킬 또는 시아노C₁ _-4 알킬인 화합물.
제 31 항에 있어서, R₁₃ 이 메틸, 이소프로필 또는 시아노메틸인 화합물.
제 32 항에 있어서, R₁₃ 이 메틸인 화합물.
제 32 항에 있어서, R₁₃ 이 이소프로필인 화합물.
제 32 항에 있어서, R₁₃ 이 시아노메틸인 화합물.
제 29 항에 있어서, R₁₃ 이 Cy₂-C₀ _-4알킬이고, Cy₂ 가 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되는 화합물.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 4 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R₄ 가 수소, C₁ _-4알킬, -NR₇R₁₂ 또는Cy₂ 이고; Cy₂ 가 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환되는 화합물.
제 1 항 내지 37 항 중 어느 한 항에 있어서, R₅ 가 수소인 화합물.
제 1 항, 제 3 항 내지 제 36 항 또는 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, R₆ 이 수소, C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C₁ _-4 알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, Cy₁ 또는Cy₂-C₁ _-4 알킬 (식 중, Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환됨) 인 화합물.
제 39 항에 있어서, R₆ 이 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C_1-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬, R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬, Cy₁ 또는Cy₂-C₁ _-4 알킬 (식 중, Cy₁ 및 Cy₂ 는 하나 이상의 R₁₁ 로 임의 치환됨) 인 화합물.
제 40 항에 있어서, R₆ 이 C₁ _-4알킬, C₁ _- ₄알콕시C₁ _-4알킬, 히드록시C₁ _-4알킬, R₁₂R₇N-C_1-4알킬, R₁₆CO-C₀ _-4알킬 또는R₁₆CO₂-C₀ _-4알킬인 화합물.
제 41 항에 있어서, R₆ 이 C₁ _-4알킬인 화합물.
제 42 항에 있어서, R₆ 이 메틸 또는 에틸인 화합물.
제 43 항에 있어서, R₆ 이 메틸인 화합물.
제 43 항에 있어서, R₆ 이 에틸인 화합물.
제 39 항에 있어서, R₆ 이 수소 또는 C₁ _-4 알킬인 화합물.
제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
이식 거부, 면역, 자가 면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, I 형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 다발성 경화증, 전신홍반성낭창, 아토피 피부염, 비만 세포-매개 알레르기 반응, 염증성 또는 자가면역 안구 질환, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종과 관련된 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
질환을 치료하는데 효과적인 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 소정량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, JAK, 특히 JAK3 에 의해 매개되는 질환을 상기 대상체에서 치료 또는 예방하는 방법.
질환을 치료하는데 효과적인 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 소정량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이식 거부, 면역, 자가 면역 또는 염증성 질환, 신경퇴행성 질환, 또는 증식성 장애로부터 선택되는 하나 이상의 질환을 상기 대상체에서 치료 또는 예방하는 방법.
질환을 치료하는데 효과적인 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 소정량을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 이식 거부, 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 건선, I 형 당뇨병, 당뇨병 합병증, 다발성 경화증, 전신홍반성낭창, 아토피 피부염, 비만 세포-매개 알레르기 반응, 염증성 또는 자가면역 안구 질환, 백혈병, 림프종, 및 백혈병 및 림프종과 관련된 혈전색전성 및 알레르기성 합병증으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
하기 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I 또는 II 의 화합물의 제조 방법:
(a) 화학식 I 의 화합물을 위해, 화학식 VI 의 화합물과 화학식 III 의 화합물을 반응시키는 단계:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ _, R₄ 및 R₅ 는 제 1 항에 기재된 의미를 가짐]; 또는
(b) 화학식 I 의 화합물을 위해, 화학식 VI 의 화합물과 화학식 IV 의 화합물을 반응시키는 단계:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ _, R₄ 및 R₅ 는 제 1 항에 기재된 의미를 가짐]; 또는
(c) 화학식 II 의 화합물에서 R₆ 이 수소인 경우 (화학식 IIa 의 화합물), 상기 정의된 바와 같은 화학식 VI 의 화합물과 CO 신톤 (synthon) 을 위한 합성 대등체를 반응시키는 단계:

[식 중, A, B, W, R₁, R₂, R₃ 및 R₅ 는 제 1 항에 기재된 의미를 가짐]; 또는
(d) 화학식 II 의 화합물에서 R₆ 이 수소가 아닌 경우, 염기의 존재 하에 화학식 V (R₆-X) (식 중, X 는 이탈기임) 의 화합물과 화학식 IIa 의 화합물을 반응시키는 단계; 또는
(e) 하나 또는 다수의 단계에서, 화학식 I 또는 II 의 화합물을 또다른 화학식 I 또는 II 의 화합물로 전환하는 단계.