ES2527625T3 - Combinación farmacéutica - Google Patents

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ES2527625T3
ES2527625T3 ES10819435.8T ES10819435T ES2527625T3 ES 2527625 T3 ES2527625 T3 ES 2527625T3 ES 10819435 T ES10819435 T ES 10819435T ES 2527625 T3 ES2527625 T3 ES 2527625T3
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colon
lung
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Melissa Dumble
Tona Gilmer
Rakesh Kumar
Peter F. Lebowitz
Shannon Renae Morris
Sylvie Laquerre
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Abstract

Una combinación que comprende: (i) un compuesto de Estructura (I):**Fórmula** ; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; y (ii) un compuesto de Estructura (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Description

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individual más activo solo, tal como se demostró mediante los valores de EOHSA de 8-39 ppt en todas las líneas (Tabla 1), y sinérgica con un valor del índice de combinación (IC) de 0,34 en MDA-MB-175-VII, una línea sensible al Compuesto A o al Compuesto B (Figura 1-A). BT-474-J4, un derivado de la línea original BT-474 que muestra un nivel incrementado de resistencia a lapatinib, exhibió una sensibilidad incrementada al Compuesto B como agente 5 individual (CI50 = 0,271 µM) en comparación con las células originales BT-474 (CI50 >1 µM). La combinación de Compuesto A y Compuesto B mostró un beneficio en la inhibición incrementada del crecimiento celular en BT-474-J4 con un valor de EOSHA de 25 ppt (Figura 1-B). JIMT-1, una línea celular derivada de un paciente que progresó con trastuzumab, no fue sensible al Compuesto A o al Compuesto B como agentes individuales. El combinar el Compuesto A y el Compuesto B fue beneficioso en las células JIMT-1, con un valor de EOSHA de 27 ppt (Figura 1
10 C).
Panel de Líneas Celulares de Colon, Pulmón y Páncreas
Se determinó el efecto de inhibición del crecimiento celular mediante un Compuesto A inhibidor de la proteína activada por mitógenos/ERK-quinasa (MEK), un Compuesto B inhibidor de AKT, y su combinación en un panel de líneas celulares de colon humano (n = 26), pulmón (n = 15), y páncreas (n = 6). Se presenta un resumen de estos 15 resultados en las Tablas 2 y 3. En los cánceres de colon, el 77% (20/26) mostró sinergia mediante al menos una medida. Además, todas las líneas celulares de cáncer de colon (26/26) mostraron un incremento de la muerte celular (medida mediante el cambio de Ymin respecto del agente individual más elevado); mientras 7/26 (27%) mostraron un incremento > 20%. Las líneas de pulmón tuvieron tasas elevadas de sinergia, en las que 11/15 (73%) mostraron sinergia mediante al menos una medida. Un total de 7/15 (47%) líneas celulares mostraron un incremento de muerte
20 celular > 20%. Las líneas celulares pancreáticas también mostraron tasas elevadas de inhibición sinérgica del crecimiento, en las que 4/6 (67%) mostraron sinergia mediante al menos una única medida. De forma similar, 4/6 (67%) demostraron un incremento de la muerte celular > 20% respecto del agente individual más elevado.
Tabla 1. Inhibición del crecimiento celular mediante el Compuesto A, Compuesto B y su combinación en líneas celulares tumorales humanas.
Tipo de Tumor
Línea Celular Gene Amp+ Estado de PIK3CA y PTEN Valores de CI50 en micromolar (media +/-DE) Efecto de Combinación
Agente Individual
Combinación en Proporción Equimolar
Compuesto A
Compuesto B Compuesto A Compuesto B EOHSA (ppt)
Mama
KPL-4 HER2+ PIK3CA H1047R >1 0,017 +/-0,003 0,010 +/-0,003 0,010 +/-0,003 13 +/-9
UACC893
HER2+ PIK3CA H1047R >1 0,070 +/-0,066 0,014 +/-0,011 0,014 +/-0,011 34 +/-6
SUM19OPT
HER2+ PIK3CA H1047R >1 0,112 +/-0,005 0,013 +/-0,003 0,013 +/-0,003 17 +/-6
HCC1954
HER2+ PIK3CA H1047R >1 0,412 +/-0,180 0,042 +/-0,023 0,042 +/-0,023 22 +/-12
MDA-MB-453
HER2+ PIK3CA H1047R >1 0,366 +/-0,013 0,106 +/-0,022 0,106 +/-0,022 29 +/-1
MDA-MB-361
HER2+ PIK3CA E545K >1 0,169 +/-0,055 0,106 +/-0,025 0,106 +/-0,025 15 +/-4
BT-474-J4
HER2+ PIK3CA K111N >1 0,217 +/-0,198 0,036 +/-0,018 0,036 +/-0,018 25 +/-9
SUM225PE
HER2+ TN >1 0,529 +/-0,422 0,178 +/-0,154 0,178 +/-0,154 20 +/-0
HCC1419
HER2+ TN >1 >1 0,280 +/-0,209 0,280 +/-0,209 23 +/-8
BT-474
HER2+ PIK3CA K111N >1 >1 0,659 +/-0597 0,659 +/-0,597 13 +/-4
HCC202
HER2+ PIK3CA E545K >1 >1 0,187 +/-0,102 0,187 +/-0,102 33 +/-8
JimT-1
HER2+ PIK3CA C420R >1 >1 0,255 +/-0,099 0,255 +/-0,099 27 +/-8
SK-BR-3
HER2+ TN >1 >1 0,759 +/-0,266 0,759 +/-0,266 12 +/-3
ZR-75-1
PTEN L108R >1 0,042 +/-0,005 0,032 +/-0,001 0,032 +/-0,001 8 +/-2
SUM52PE
FGFR2+ TN >1 0,230 +/-0,109 0,036 +/-0,040 0,036 +/-0,040 19 +/-23
MDA-MB-175-VII
TN 0,063 +/-0,002 0,137 +/-0001 0,014 +/-0,001 0,014 +/-0,001 23 +/-2
SUM149PT
PTEN bajo 0,279 +/-0,358 >1 0,024 +/-0,006 0,024 +/-0,006 22 +/-2
KPL-1
PIK3CA E545K >1 >1 0,178 +/-0,012 0,178 +/-0,012 39 +/-2
HCC1937
PTEN bajo >1 >1 0,373 +/-0,101 0,373 +/-0,101 25 +/-1
MDA-MB-157
TN >1 >1 0,757 +/-0,147 0,757 +/-0,147 21 +/-8
Cabeza y cuello
HN5 EGFR+ TN 0,301 +/-0,137 >1 0,059 +/-0,008 0,059 +/-0,008 25 +/-8
Pulmón
Calu-3 HER2+ TN 0,085 +/-0,012 >1 0,044 +/-0,009 0,044 +/-0,009 11 +/-6
Melanoma
CHL-1 TN 0,417 +/-0,164 >1 0,068 +/-0,013 0,068 +/-0,013 16 +/-6
HER2+: gen HER2 amplificado; EGFR+: gen EGFR amplificado, FGFR2+: gen FGFR2 amplificado. 19
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E10819435
09-01-2015
NCI-H2030
Pulmón Adenocarcinoma p.G12C TN TN TN TN
SW900
Pulmón Carcinoma p.G12V TN TN TN TN
BxPC-3
Páncreas Adenocarcinoma TN TN TN TN TN
SW1990
Páncreas Adenocarcinoma p.G12D TN TN TN TN
YAPC
Páncreas Carcinoma p.G12V TN TN TN TN
MlaPaCa
Páncreas Carcinoma p.G12C TN TN TN TN
HPAFII
Páncreas Carcinoma p.G12D TN TN TN TN
ASPC1
Páncreas Carcinoma p.G12D TN TN TN TN
Clave de la Tabla 2 Línea Celular = Nombre de la línea celular Órgano = Órgano del que procedieron las células Diagnóstico/Histología = Diagnóstico anatomopatológico del tejido KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA/PTEN = Estado de mutaciones; TN = Tipo Natural; No disp. = Datos no disponibles Tabla 3. Inhibición del crecimiento celular mediante el Compuesto A, el Compuesto B y su combinación en líneas
celulares humanas de colon, pulmón y páncreas. Los valores de GIC50 se presentan en nM.
Líneas Celulares
Compuesto A Compuesto B Combinación Diferencial respecto del agente individual más elevado Medida de la sinergia
Línea Celular Tipo de Tumor
gCI50 (nM) Ymin/T0 gCI50 (nM) Ymin/T0 gCI50 (nM) Ymin/T0 Ymin (%) gCI50 (nM) EOHSA BLISS Índice de Comb.
Colo201 Colon
4,0 -8,96 >1000,00 80,18 106,78 -19,02 -10,06 106,78 Aditivo Sinergia
Colo205 Colon
0,77 -1,30 >1000,00 14,87 25,81 -7,30 -6,01 25,81 Moderado Moderado
Colo320DM Colon
>250,00 81,01 >1000,00 9,81 >1000,00 7,71 -2,10 >1000,0 Sin Sinergia Moderado
Colo320HS R Colon
>250,00 78,4 >1000,00 26,6 >1000,00 23,0 -4,9 >1000,0 Moderado Sinergia
DLD1 Colon
342,3 39,7 >1000,00 29,0 310,8 9,1 -19,9 310,8 Sinergia Moderado
HCC2998 Colon
16,7 2,13 292,3 -4,90 17,55 -11,08 -6,17 17,55 Sinergia Sinergia Sinergia
HCT116 Colon
23,2 19,40 >1000,00 25,31 137,65 0,51 -18,89 137,65 Sinergia Sinergia
HCT15 Colon
>250,00 57,0 >1000,00 30,4 781,1 9,6 -20,8 781,1 Moderado Moderado
HCT8 Colon
13,30 16,70 758,1 20,44 112,72 -1,09 -17,80 112,72 Sinergia Sinergia Sinergia
HT29 Colon
3,6 11,99 780,5 11,64 65,01 -3,14 -14,78 65,01 Moderado Sinergia Sinergia
KM12 Colon
28,7 19,1 927,6 13,9 154,4 1,3 -12,7 154,4 Sinergia Sinergia Sinergia
LS1034 Colon
36,99 2,87 >1000,00 -0,67 328,82 -14,71 -14,05 328,82 Sinergia Sinergia
LS174T Colon
81,4 18,28 >1000,00 19,70 599,62 0,17 -18,10 599,62 Sinergia Sinergia
NCIH508 Colon
22,64 15,22 68,2 11,12 16,23 5,72 -5,40 16,23 Sinergia Sinergia Sinergia
NCIH747 Colon
5,35 5,55 >1000,00 23,79 52,90 -10,08 -15,63 52,90 Moderado Sinergia
RKO Colon
77,8 24,44 >1000,00 17,13 106,33 -5,73 -22,86 106,33 Sinergia Sinergia
SW1116 Colon
14,61 2,28 >1000,00 37,32 164,38 -22,08 -24,36 164,38 Moderado Moderado
SW1417 Colon
2,86 16,19 >1000,00 3,63 31,62 -14,56 -18,19 31,62 Moderado Moderado
SW403 Colon
4,6 3,02 74,3 8,82 25,95 -12,74 -15,76 25,95 Sinergia Aditivo Sinergia
SW48 Colon
8,16 13,02 428,4 -11,68 16,92 -14,72 -3,04 16,92 Sinergia Moderado Sinergia
SW480 Colon
325,65 29,37 >1000,00 11,87 105,87 -10,73 -22,60 105,87 Sinergia Moderado
SW620 Colon
15,2 15,46 >1000,00 76,65 261,31 4,76 -10,71 261,31 Moderado Moderado
SW837 Colon
153,4 25,58 >1000,00 63,88 658,09 -3,94 -29,52 558,09 Sinergia Sinergia
SW948 Colon
185,2 27,87 609,3 20,46 267,82 -11,48 -31,94 267,82 Sinergia Sinergia Sinergia
WiDr Colon
1,85 3,94 700,4 5,24 28,50 -6,92 -10,86 28,50 Sinergia Moderado Sinergia
T84 Colon
138,64 12,44 427,4 -5,58 105,11 -27,17 -21,59 105,11 Sinergia Moderado Sinergia
A549 Pulmón
12,9 15,9 >1000,00 32,7 147,7 -5,4 -21,3 147,7 Sinergia Moderado
Calu6 Pulmón
53,1 15,0 >1000,00 56,3 868,0 -4,4 -19,4 868,0 Moderado Aditivo
NCIH1299 Pulmón
24,0 45,9 >1000,00 58,1 295,1 20,2 -25,7 295,1 Sinergia Moderado
21 5
10
15
20
25
30
E10819435
09-01-2015
NCIH1563
Pulmón >250,00 26,6 65,0 27,6 91,2 -22,1 -48,6 91,2 Sinergia Moderado
NCIH1792
Pulmón 42,0 2,8 >1000,00 26,0 234,1 -14,4 -17,2 234,1 Sinergia Moderado
NCIH2030
Pulmón >250,00 55,8 >1000,00 40,7 440,0 3,3 -17,2 440,0 Sinergia Moderado
NCIH2122
Pulmón 30,0 -11,8 >1000,00 11,4 266,5 -15,5 -3,7 266,5 Sinergia Sinergia
NCIH2170
Pulmón >250,00 59,5 >1000,00 18,2 512,2 -0,2 -18,3 512,2 Sinergia Sinergia
NCIH2228
Pulmón >250,00 39,7 >1000,00 37,1 357,5 -6,6 -43,7 357,5 Sinergia Sinergia
NCIH23
Pulmón >250,00 36,3 >1000,00 41,5 540,9 -1,9 -38,1 540,9 Sinergia Sinergia
NCIH358
Pulmón 17,3 10,7 >1000,00 37,2 83,8 -10,7 -21,4 83,8 Moderado Aditivo
NCIH460
Pulmón 63,0 39,1 664,2 20,8 151,1 3,2 -17,6 151,1 Sinergia Moderado Moderado
NCIH520
Pulmón >250,00 70,2 568,4 15,0 450,7 2,6 -12,4 450,7 Aditivo Moderado
SKMES1
Pulmón 80,4 19,5 >1000,00 49,6 604,5 -20,1 -39,6 604,5 Sinergia Sinergia
SW900
Pulmón 15,0 -5,9 >1000,00 47,3 149,1 -24,3 -18,4 149,1 Moderado Moderado
ASPC1
Páncreas 19,7 13,6 >1000,00 42,9 44,3 -8,2 -21,8 44,3 Aditivo Aditivo
BxPC3
Páncreas >250,00 20,89 >1000,00 71,87 360,17 -25,90 -46,78 360,17 Sinergia Sinergia
HPAFII
Páncreas 15,9 -0,8 >1000,00 31,2 95,4 -14,5 -13,7 95,4 Sinergia Sinergia
MlaPaCa
Páncreas 23,5 25,0 >1000,00 0,7 430,9 10,1 9,4 430,9 Moderado Moderado
SW1990
Páncreas 94,0 17,1 >1000,00 36,8 412,4 -8,4 -25,6 412,4 Sinergia Moderado
YAPC
Páncreas >250,00 59,4 >1000,00 55,2 641,3 17,9 -37,4 641,3 Sinergia Moderado
Clave de la Tabla 3:
Línea Celular = Línea celular derivada de tumor
gCI50 = Concentración de compuesto necesaria para provocar un 50% de inhibición del crecimiento
Ymin (%)= Porcentaje del crecimiento celular mínimo en presencia del Compuesto B (respecto del control de DMSO) medido mediante su % a T=0 (número de células en el momento de la adición del Compuesto B). Un número negativo indica una pérdida neta de células respecto a las que hay a T=0.
Ymin /T0 = Ymin dividido por el número de células a tiempo cero
EOHSA= Exceso respecto de la determinación del agente individual más elevado
BLISS = Determinación de la sinergia de Bliss
Índice de Comb. = Puntuación del índice de combinación
Efecto del Compuesto B (inhibidor de AKT) en combinación con el Compuesto A (inhibidor de MEK) sobre el crecimiento de xenoinjertos de tumor pancreático humano (HPAC y Capan2) en ratones SCID
Método:
Se implantaron de manera subcutánea células tumorales HPAC o Capan2 (carcinoma pancreático humano que alberga el gen KRAS mutante) a ratones SCID hembra. Cuando el volumen tumoral alcanzó ~150 mm3, los ratones se aleatorizaron por bloques en diferentes grupos de tratamiento (n=8 ratones/grupo). Los ratones recibieron el inhibidor de AKT, el Compuesto B, a 10 ó 30 mg/kg, una vez al día (CD). El inhibidor de MEK, el Compuesto A, se administró a 0,1, 0,3 y 1,0 mg/kg, una vez al día (CD) solo o a 0,1 y 0,3 mg/kg una vez al día en combinación con el inhibidor de AKT. Los ratones se pesaron y se midieron los tumores mediante un calibre dos veces a la semana. El tratamiento continuó hasta que el volumen tumoral alcanzó >1000 mm3. Los volúmenes tumorales se calcularon mediante el uso de la fórmula: volumen tumoral = (Longitud x Anchura2)/2. El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral se calculó cada día de medida de los tumores mediante el uso de la fórmula: 100x[1-(crecimiento medio de los tumores tratados con compuesto / crecimiento medio de los tumores de control tratados con vehículo)]. Los datos se representan como la media ± EEM para el volumen tumoral para cada grupo.
Resultados:
El tratamiento de los ratones que albergaban tumores HPAC con el Compuesto B mostró una inhibición mínima (1115%) en el grupo de 10 mg/kg y una inhibición moderada (31-40%) en el grupo de 30 mg/kg en dos estudios independientes. La monoterapia con el Compuesto A mostró una inhibición dependiente de la dosis del crecimiento de los tumores HPAC del ~40, 60 y 90% a 0,1, 0,3 y 1 mg/kg, respectivamente. En el modelo de xenoinjerto de Capan2, el Compuesto B mostró una inhibición del crecimiento similar (27-30%) a ambas dosis de 10 y 30 mg/kg, mientras la administración del Compuesto A a 0,1, 0,3 y 1,0 mg/kg dio como resultado una inhibición del crecimiento del 70, 87 y 104%, respectivamente. El tratamiento combinado con el inhibidor de AKT (Compuesto B) y el inhibidor
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de MEK (Compuesto A) dio como resultado una actividad anti-tumoral incrementada en comparación con el agente solo a las dosis respectivas para ambos xenoinjertos de tumores HPAC y Capan2 (datos resumidos en la Tabla 4 y la Figura 2).
Tabla 4: Inhibición del crecimiento de xenoinjertos de tumores HPAC y Capan2 en ratones tratados con el Compuesto B y el Compuesto A
% de Inhibición del Crecimiento Tumoral
Grupo
Régimen HPAC-D01 HPAC-D02 Capan2-D01
Duración del Tratamiento
75 74 56
nº 1
Vehículo/Control - -
nº 2
Compuesto A 0,1 mg/kg v.o., CD 38% 41% 74%
nº 3
Compuesto A 0,3 mg/kg v.o., CD 60% 65% 90%
nº 4
Compuesto A 1 mg/kg v.o., CD 91% 89% 104%
nº 5
Compuesto B 10 mg/kg v.o., CD 11% 15% 22%
nº 6
Compuesto B 30 mg/kg v.o., CD 40% 31% 26%
nº 7
Compuesto A 0,1 mg/kg + Compuesto B 10 mg/kg v.o., CD 76% 65% 84%
nº 8
Compuesto A 0,1 mg/kg + Compuesto B 30 mg/kg v.o., CD 75% 67% 75%
nº 9
Compuesto A 0,3 mg/kg + Compuesto B 10 mg/kg v.o., CD 80% 72% 99%
nº 10
Compuesto A 0,3 mg/kg + Compuesto B 30 mg/kg v.o., CD 93% 93% 108%
Debido a que las combinaciones de la presente invención son activas en los ensayos anteriores, exhiben una utilidad terapéutica ventajosa en el tratamiento del cáncer.
De manera adecuada, la presente invención se refiere a una combinación para el uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de un cáncer seleccionado de: cerebral (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, cáncer de mama inflamatorio, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, rabdomiosarcoma, ependimoma, meduloblastoma, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, ovárico, pancreático, de próstata, sarcoma, osteosarcoma, tumor de células gigantes de hueso, tiroideo,
leucemia linfoblástica de células T, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica, tricoleucemia, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia neutrofílica crónica, leucemia linfoblástica aguda de células T, plasmocitoma, leucemia inmunoblástica de células grandes, leucemia de células del manto, mieloma múltiple, leucemia megacarioblástica, leucemia megacariocítica aguda, leucemia promielocítica, eritroleucemia,
linfoma maligno, linfoma de hodgkin, linfoma no hodgkin, linfoma de células T linfoblásticas, linfoma de Burkitt, linfoma folicular,
neuroblastoma, cáncer de vejiga, cáncer urotelial, cáncer de pulmón, cáncer vulvar, cáncer de cuello de útero, cáncer endometrial, cáncer renal, mesotelioma, cáncer esofágico, cáncer de las glándulas salivales, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, cáncer nasofaríngeo, cáncer oral, cáncer de la boca, GIST (tumor estromático gastrointestinal) y cáncer testicular.
De manera adecuada, la presente invención se refiere a una combinación para el uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de un cáncer seleccionado de: cerebral (gliomas), glioblastomas, astrocitomas, glioblastoma multiforme, síndrome de Bannayan-Zonana, enfermedad de Cowden, enfermedad de Lhermitte-Duclos, de mama, de colon, de cabeza y cuello, de riñón, de pulmón, de hígado, melanoma, ovárico, pancreático, de próstata, sarcoma y tiroideo.
De manera adecuada, la presente invención se refiere a una combinación para el uso en el tratamiento o la reducción de la gravedad de un cáncer seleccionado de cáncer ovárico, de mama, pancreático y de próstata.
De manera adecuada, la presente invención se refiere a una combinación para el uso en el tratamiento o la
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