KR20120096053A - 아르테미시닌계 약물 및 다른 화학요법제의 항암 조합물 - Google Patents

아르테미시닌계 약물 및 다른 화학요법제의 항암 조합물 Download PDF

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KR20120096053A
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클라우디오 피사노
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시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아르테미시닌계 강력한 항말라리아제, 및 캄프토테신 유도체, 또는 PARP-1 억제제, 또는 삽입성 DNA 제제, 또는 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가 화학요법 약물 사이의 조합물에 관한 것이다. 그와 같은 조합물은 다양한 모델의 암, 특히 NSCL에서 강한 상승작용에 대한 매개체를 보여주었다.

Description

아르테미시닌계 약물 및 다른 화학요법제의 항암 조합물{Anticancer combinations of artemisinin-based drugs and other chemotherapeutic agents}
본 발명은 화학요법제와 함께 한, 아르테미시닌, 디하이드로아르테미시닌 및 아르테메테르로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아르테미시닌계 약물의 신규 조합물, 그것을 함유하는 약제학적 조성물 및 세포독성 조성물로서의 그의 용도에 관한 것이다.
그의 공지된 항말라리아 활성 외에, 아르테미시닌계 약물 예컨대 아르테미시닌 (ART), 디하이드로아르테미시닌 (DHA), 아르테메테르 (ARM), 및 아르테수네이트 (ARS)는 세포사멸의 유도를 통한 세포독성 특성이 부여된 것으로 최근에 보고되었다 (Singh N.P., et al ., Anticancer Res ., 2004, 24, 2277; Nam W., et al ., Head Neck, 2007, 29, 335).
DHA가 일부 세포독성 특성을 보유할지라도, 후자는 비교적 높은 약물 농도에서 통상적으로 관찰가능하다. 과거 몇 년에 걸쳐, ART 유도체가 출현한 것은, 하기와 같은 다양한 암의 치료를 위해 일부 잠재성을 제안하는 넓은 범위의 암 세포에 대항하는, DHA 자체보다 더 현저한 세포독성 특성이 부여되었기 때문이다: 인간 간세포 암종 (Hou J., et al ., Clin. Cancer Res ., 2008, 14, 17, 5519), 백혈병 (Lu J.J., et al ., Canc . Biol . Ther ., 2008, 7, 7, 1017), 전립선암, 비-소세포 폐암 (Lu Y.Y., et al., J. Biomed . Sci ., 2009, Feb 2, 16:16), 췌장 (Chen H., et al., Anti-Cancer Drugs, 2009, 20, 2, 131) 및 자궁경부암 (Disbrow G.L., et al., Cancer Res ., 2005, 65, 23, 10854).
일부 공지된 항말라리아 및 다양한 화학요법의 조성물이 개선된 세포독성 조합물로 인도될 수 있다는 것이 보여졌다. 예를 들어, ARS 및 티로신 키나아제 억제제 OSI-774는 주로 교모세포종 다형 세포주에 대한 부가 효과를 산출한다 (Efferth T., et al ., Biochem . Pharmacol., 2004, 67, 9, 1689); ARS 및 안트라사이클린 삽입성 제제 독소루비신은 백혈병 T-세포에 대한 상승작용 활성을 보여주었다 (Efferth T., et al ., PLoS One, 2007, 2, 1, e693), 항-CD20 항체 리툭시맙은 고농도에서 ARS의 세포독성 효과를 강력하게 한다 (Sieber S., et al ., Int . J. Oncol., 2009, 35, 1, 149). 최근에, 임상시험은 비노넬빈 및 시스플라틴을 함유하는 칵테일의 효능을, ARS와 조합한 상기 칵테일이 보고되었던 것과 비교하는 것을 목적으로 했다. 조합물 치료는 단기 생존율, 평균 생존 시간 또는 1년 생존율에서 어떤 개선도 제공하지 못했고, 따라서 이들 중요한 종료점에서 단일 칵테일 치료계획에 대한 어떤 이점을 설명하지 못했다 (Zhang Z.Y., et al ., J. Integrative Med., 2008, 6, 2, 134).
WO2004/071506는, ART가 종양형성 바이러스에 의해 유도된 종양을 치료하고 바이러스 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 것을 보고했다. 본 발명자들은 또한, ART와 추가 항암 약물과의 조합물이 바람직하게 사용될 수 있다는 것을 보고했다. 그러나, 그와 같은 조합 치료에 관한 생물학적 데이터는 의심스러운 상승작용 활성을 지지하기 위해 보고되지 않았다.
다른 측면에 대해, DHA 및 젬시타빈은 HepG2 및 Hep3B 간암 세포의 증식의 억제에서의 높지 않는 12개 증가를 보여주었다 (Hou J., et al ., Clin . Cancer Res ., 2008, 14, 17, 5519).
이들 개시 외에, 일부 상반되는 데이터는 또한, 문헌에 나타나 있었다. DHA 및 공지된 HDAC 억제제 나트륨 부티레이트 사이의 상승작용 효과가 보고되었다 (Singh N.P., et al ., AntiCancer Res ., 2005, 25, 6B, 4325). 이들 실험 모두는 세포로의 침투를 향상시키기 위해 행동하는 12 μM의 홀로트랜스페린의 존재에서 수행되었다는 것이 주목된다. 이 현상은 퍼옥시 모이어티로부터 라디칼 발생을 향상시켜서 DHA 반응성을 개선하는 것으로 공지되어 있다 (Disbrow G.L., et al., Cancer Res ., 2005, 65, 23, 10854). 그러나, 동일한 저자들은 또한, DHA 및 홀로트랜스페린이 단독으로 MOLT-4 림프세포아 세포 상에서 뿐만 아니라 카닌 비만 세포 암종에서 향상된 세포독성 활성으로 인도되는 것으로 증명된 특허 출원 (WO199634602)에서 이전에 개시되었다. 이상하게도, 2005로부터의 논문이, 12 μM의 홀로트랜스페린의 존재에서 10 μM DHA가 Molt-4 세포에 대한 효과를 갖지 않는 사실을 강조한다면(도 1C, 페이지 4327), 상기 특허 출원에서 사용된 동일한 실험 조건은 8시간에서 세포 카운트에서 75%의 감소율로 인도되는 것으로 보고되었다. US5578637는 또한, 엔도퍼 옥사이드 함유 화합물을 수반하는 조합물을 보고했다, 여기서 철 향상제의 존재는 의무적이다.
EP1658844는 동시 철 요법의 존재 또는 부재에서 다카바진과 조합한 ARS의 사용을 수반하는 포도막 흑색종을 앓고 있는 2명의 환자의 치료 요법의 결과를 보고하고 있고, 후자는 ARS의 효능을 증가시키는 것을 목적으로 했다. 한편, 보충의 철 약물치료를 수용하지 않는 제1 환자는, AJCC에 따라 단계 IV에 들어간 23개월 후에 죽었고 (Balch C.M., et al., J. Clin . Oncol ., 2001, 19, 16, 3635), 보충의 철 약물치료를 수용한 제2 환자는 이 특허출원이 제출된 시점에 여전히 살아 있었다.
WO200213826는 항말라리아제 클로로퀸, 하이드록시클로로퀸 및 프리마퀸과 항암제 시스플라틴 및 독소루비신과의 조합물을 개시했다. 그와 같은 조합물은, 무엇보다도 항-말라리아 약물이 고농도로 사용될 때, 소수의 세포주에 대한 더 나은 항암 효능으로 귀결되었다. 퀴닌 유도체, 및 특히 하이드록시클로로퀸은 자기소화를 차단하는 것으로 최근에 보고되었고, 후자는, 암 세포가 스트레스 상태에서 생존하도록 하는 종양 내성 기전인 것으로 인식된다 (Rubinsztein D.C., et al., Nature Rev . Drug Disc ., 2007, 6, 304). 또한, 퀴닌 유사 약물 및 아르테미시닌 유사 약물의 작용 기전의 차이가 보고되어 있다 (Jung M., et al., Curr. Med. Chem., 2004, 11, 10, 1265; Meshinick S.R., et al ., Microbiol . Rev ., 1996, 60, 301; Wu W.M., et al ., Chem . Soc . Chem . Commun ., 1996, 2213; Wu W.M., et al ., J. Am . Chem . Soc ., 1998, 120, 3316). 상기에 인용된 Jung M. 등은, 신규 C-12 비-아세탈형 데옥시아르테미시닌이 예외적으로 높은 실험실내 항종양 활성을 갖는 것으로 발견되었다는 것을 또한 보고했다. 그와 같은 유도체는 본 발명의 화합물과 구조적으로 관련없다.
그럼에도 불구하고, ART, DHA 또는 ARM 및 캄프토테신 유도체, 또는 PARP-1 억제제, 또는 삽입성 DNA 제제, 또는 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 화학요법제를 수반하는 다른 약제학적 조합물은 암 질환의 치료 방향으로 상승작용 효과를 산출하는 것이 보고되지 않았다.
알카로이드 캄프토테신의 40년 전 초과의 발견으로부터 유래된 캄프토테신 유도체는 또한 CPT라 한다. 후자는 강력하고 높은 스펙트럼의 항암 활성이 부여되는 것으로 평가된다. 수많은 의약 화학 그룹으로부터의 많은 노력이, CPT 자체의 물리-화학적 특성을 개선하는데 전념되었다. 강력한 CPT 유도체는 예를 들어 EP1044977 (출원인 명으로 출원됨)에서 발견될 수 있다. Zunino F. 등은 또한, CPT 유도체의 분야에서 최근의 진보를 훌륭하게 검토했다 (Zunino F., et al ., Curr . Pharm . Des ., 2002, 8, 2505).
종양학에서 PARP-1 억제의 유망한 역할은, BRCA1 및 BCRA2 녹아웃(knock-out) 세포주가 PARP-1 억제제에 대해 아주 민감한 것으로 발견된 것을 기반으로 확립되었고, 후자는 세포사를 일으킨다. BRCA1 및 BCRA2 단백질 돌연변이는 유방, 난소, 전립선 및 췌장 암의 주된 위험으로 인도될 수 있다 (예를 들어, MK-4827, Jones P., et al ., J. Med . Chem., 2009, 52, 22, 7170). WO2006110816는, ABT-888가 항증식 특성을 보유하는 것 외에 항염증 특성을 부여하는 것 중에서 PARP 억제제를 보고했다.
PARP-1 억제제는 항암 약물 예컨대 토포아이소머라제-I 억제제 (Delaney C.A., et al., Clin . Cancer Res ., 2000, 6, 2860-2867) 및 시스플라틴 (Miknyoczki S.J., et al ., Mol . Cancer Ther., 2003, 2, 371)의 세포독성 활성을 향상시키는 것으로 또한 보고되었다. 카보플라틴과 함께 PARP-1 억제제 AZD2281의 사용을 수반하는 유방 종양을 발달시키는 BRCA2/p53 결핍 마우스에 대한 조합 요법 (Menear K.A., et al ., J. Med. Chem., 2008, 51, 6581)이 최근에 보고되었다. 그와 같은 연구는 카보플라틴 단일요법에 대한 이점을 보여주지 않았다. 종양 재발에 대한 유일한 시간이, PARP-1 억제가 지속되었을 때 증가했다 (Hay T., et al ., Cancer Res ., 2009, 69, 9, 3850). 특허 출원 WO2008063644 (Cephalon)는, PARP-1 억제제로서 일부 카바졸 유도체가 인간 교모세포종 관련 이종이식 모델에서 방사선민감화를 야기하는 것을 보고한다. 임상시험 (NCT00920595)는 PARP 억제제 및 메틸화제 테모졸로마이드를 수반하는 고형 종양에 대하여 조합 요법에 관한 연구를 위해 환자를 현재 모집하고 있다.
삽입성 DNA 제제 예컨대 안트라사이클린 또는 아크리딘 유도체는 공지되었고, 다양한 형태의 암의 치료에서 몇 년 동안 사용되었고; 최상의 공지된 유도체는 독소루비신, 다우노루비신, 및 닥티노마이신이다.
암의 치료는 약물 내성 현상 또는 투약량 제한 세포독성 때문에 크게 불만족한 채로 남아 있다. 따라서, 강력하고 더 안정한 약물을 수반하는 신규 치료는 암 질환에 대항하는 적절한 요법을 발견하는 기회를 추가로 증가시키기 위한 것으로 크게 요망된다.
본 발명의 목적은 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및
7-메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-메톡시이미노메틸-10-하이드록시-캄프토테신, 7-(ter-부톡시카보닐-2-프로폭시)-이미노메틸캄프토테신, 7-에톡시이미노메틸캄프토테신, 7-이소프로폭시-이미노메틸캄프토테신, 7-(2-메틸부톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸-10-하이드록시캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸-10-메톡시캄프토테신, 7-(4-하이드록시부톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-트리페닐-메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-카복시메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-아미노)-에톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-N,N-디메틸아미노)-에톡시이미노메틸캄프토테신, 7-알릴옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-사이클로헥실-옥시이미노메틸캄프토테신, 7-사이클로헥실메톡시-이미노메틸캄프토테신, 7-사이클로옥틸옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-벤질옥시-이미노메틸-캄프토테신, 7-[(1-벤질옥시이미노)-2-페닐에틸]캄프토테신, 7-(1-벤질옥시이미노)-에틸캄프토테신, 7-페녹시-이미노메틸캄프토테신, 7-(1-t-부톡시이미노)-에틸캄프토테신, 7-p-니트로벤질-옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캄프토테신, 7-펜타플루오로-벤질옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-p-페닐벤질옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-[2-(2,4-디플루오로페닐)-에톡시]이미노메틸캄프토테신, 7-(4-t-부틸벤질옥시)-이미노메틸캄프토테신, 7-(1-아다만틸옥시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-(1-아다만틸메톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-(2-나프틸옥시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-(9-안트릴메톡시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-옥시라닐메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(6-우라실)-메톡시-이미노메틸캄프토테신, 7-[2-(1-우라실)-에톡시]-이미노메틸-캄프토테신, 7-(4-피리딜)-메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-티에닐)-메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-[(N-메틸)-4-피페리디닐]-메톡시이미노-메틸캄프토테신, 7-[2-(4-모폴리니닐]-에톡시]-이미노메틸캄프토테신, 7-(벤조일옥시이미노메틸)-캄프토테신, 7-[(1-하이드록시이미노)-2-페닐에틸)-캄프토테신, 7-ter-부틸옥시-이미노메틸-캄프토테신 N-옥사이드, 7-메톡시이미노메틸캄프토테신 N-옥사이드, 이리노테칸 및 그의 활성 대사산물 SN-38로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그 자체인 캄프토테신 유도체; PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)
로 이루어진 화학요법 조합물로서; 상기 조합물 내에, 각각의 성분 (a) 및 (b)는 서로로부터 개별적으로 제형되거나 단일 투약 형태로 제형되는 화학요법 조합물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)로 이루어진, 의약으로서의 화학요법 조합물의 용도를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 화학요법 조합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서; 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 단일 투약 형태 또는 2개의 개별적인 투약 형태로 존재하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 약제 (a)를 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 혼합하고; 그리고 상기 화학요법제 (b)를 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 혼합하는 것을 포함하는 상기 약제학적 조성물의 제조 방법으로서; 상기 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 단일 투약 형태 또는 2개의 개별적인 투약 형태로 존재하는 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 목적은 상기 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진, 신생물의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
오히려 가상 세포독성제로서 DHA 및/또는 그의 유사물의 유용성을 부여하는 미공지 작용 기전에 결합된 DHA 함유 조성물의 의심스러운 활성에 관한 불확성에도 불구하고, 본 발명자는 놀랍게도, ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아르테미시닌계 강력한 항말라리아제는, 캄프토테신 유도체, 또는 PARP-1 억제제, 또는 삽입성 DNA 제제, 또는 알킬화제와 조합될 때, 매개체가 다양한 모델의 암, 특히 NSCL에서 강한 상승작용을 일으키게 했다.
본 발명의 하나의 구현예는 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)로 이루어진 화학요법 조합물에 관한 것이고; 여기서, 상기 조합물 내에, 각각의 성분 (a) 및 (b)는 서로로부터 개별적으로 제형되거나 단일 투약 형태로 제형된다.
본 발명의 추가 구현예는 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)로 이루어진 화학요법 조합물에 관한 것이고; 여기서, 상기 조합물 내에, 약제 (a) 및 화학요법제 (b)는 이들 제제 모두의 동시 용도에 적합한 단일 투약 형태로 제형된다.
본 발명의 추가 구현예는 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)로 이루어진 화학요법 조합물에 관한 것이고; 여기서, 상기 조합물 내에, 약제 (a) 및 화학요법제 (b)는 개별적으로 제형되고, 이는 개별, 동시 또는 순차 사용에 적합하다.
바람직한 구현예에서, 상기 조합물 내에 상기 약제 (a)는 DHA이다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 조합물 내에 상기 화학요법제 (b)는 캄프토테신 유도체이다.
더 바람직한 구현예에서, 캄프토테신 유도체는 미국 특허 번호 6242457에서 개시된 것들 중의 하나이거나 이리노테칸 또는 그의 활성 대사산물 SN-38이다. 바람직한 캄프토테신 유도체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 7-메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-메톡시이미노메틸-10-하이드록시캄프토테신, 7-(ter-부톡시카보닐-2-프로폭시)-이미노메틸캄프토테신, 7-에톡시이미노메틸캄프토테신, 7-이소프로폭시-이미노메틸캄프토테신, 7-(2-메틸부톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸-10-하이드록시캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸-10-메톡시캄프토테신, 7-(4-하이드록시부톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-트리페닐-메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-카복시메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-(2-아미노)-에톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-N,N-디메틸아미노)-에톡시이미노메틸캄프토테신, 7-알릴옥시이미노메틸캄프토테신, 7-사이클로헥실-옥시이미노메틸캄프토테신, 7-사이클로헥실메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-사이클로옥틸옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-벤질옥시-이미노메틸캄프토테신, 7-[(1-벤질옥시이미노)-2-페닐에틸]캄프토테신, 7-(1-벤질옥시이미노)-에틸캄프토테신, 7-페녹시-이미노메틸캄프토테신, 7-(1-t-부톡시이미노)-에틸캄프토테신, 7-p-니트로벤질-옥시이미노메틸캄프토테신, 7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캄프토테신, 7-펜타플루오로벤질옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-p-페닐벤질옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-[2-(2,4-디플루오로페닐)-에톡시]이미노메틸캄프토테신, 7-(4-t-부틸벤질옥시)-이미노메틸캄프토테신, 7-(1-아다만틸옥시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-(1-아다만틸메톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-(2-나프틸옥시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-(9-안트릴메톡시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-옥시라닐메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(6-우라실)-메톡시-이미노메틸캄프토테신, 7-[2-(1-우라실)-에톡시]-이미노메틸캄프토테신, 7-(4-피리딜)-메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-티에닐)-메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-[(N-메틸)-4-피페리디닐]-메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-[2-(4-모폴리니닐]-에톡시]-이미노메틸캄프토테신, 7-(벤조일옥시이미노메틸)-캄프토테신, 7-[(1-하이드록시이미노)-2-페닐에틸)-캄프토테신, 7-ter-부틸옥시-이미노메틸-캄프토테신 N-옥사이드, 7-메톡시이미노메틸캄프토테신 N-옥사이드, 이리노테칸 및 그의 활성 대사산물 SN-38.
더욱더 바람직한 구현예에서, 캄프토테신 유도체는 7-t-부톡시이미노메틸캄프토테신, 7-벤질옥시-이미노메틸캄프토테신, 7-(2-아미노)-에톡시이미노메틸-캄프토테신, 이리노테칸 및 그의 활성 대사산물 SN-38로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 바람직한 구현예에서, 상기 조합물 내에 상기 화학요법제 (b)는 PARP-1 억제제이다.
더 바람직한 구현예에서, PARP-1 억제제는 AZD2281, ABT 888 및 MK-4827로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다른 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 조합물 내에 상기 화학요법제 (b)는 독소루비신, 닥티노마이신 및 다우노루비신로부터 선택된 삽입성 DNA 제제이다.
다른 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 조합물 내에 상기 화학요법제 (b)는 시스플라틴, 카보플라틴, 네달플라틴, 옥살리플라틴 및 사트라플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬화제이다.
더 바람직한 구현예는 의약으로서의, 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)와 조합한, ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아르테미시닌계 화합물을 포함하는 약제 (a)의 용도로 이루어지고, 여기서, 그와 같은 용도는 개별, 동시 또는 순차적이다.
추가 바람직한 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료를 위한, 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)와 조합한, ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아르테미시닌계 화합물을 포함하는 약제 (a)의 용도로 이루어지고; 여기서 그와 같은 용도는 개별, 동시 또는 순차적이다.
다른 더 바람직한 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료를 위한, 7-(2-아미노)-에톡시이미노메틸캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸캄프토테신, 이리노테칸 또는 그의 활성 대사산물 SN-38인 약제 (b)와 조합한, DHA인 약제 (a)의 용도로 이루어지고, 여기서 그와 같은 용도는 개별, 동시 또는 순차적이다.
추가 더 바람직한 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료를 위한, 독소루비신인 약제 (b)와 조합한, DHA인 약제 (a)의 용도로 이루어지고, 여기서 그와 같은 용도는 개별, 동시 또는 순차적이다.
더욱 더 바람직한 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료를 위한, PARP-1 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)와 조합한, ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아르테미시닌계 화합물을 포함하는 약제 (a)의 용도로 이루어지고, 여기서 그와 같은 용도는 개별, 동시 또는 순차적이다.
추가 바람직한 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료를 위한, 알킬화제인 약제 (b)와 조합한, ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아르테미시닌계 화합물을 포함하는 약제 (a)의 용도로 이루어지고, 여기서 그와 같은 용도는 개별, 동시 또는 순차적이다.
더 바람직한 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료를 위한, 시스플라틴 또는 카보플라틴인 약제 (b)와 조합한 DHA인 약제 (a)의 용도로 이루어지고, 여기서 그와 같은 용도는 개별, 동시 또는 순차적이다.
표현 "개별 사용" 또는 "개별적으로 사용하는"은, 각각의 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 다른 제제들 중의 하나로부터 상이할 수 있는 적합한 투여 스케줄을 따를 수 있다는 것을 나타낸다.
표현 "동시 사용" 또는 "동시에 사용하는"은, 각각의 제제가 동시에 투여된다는 것을 의미하고, 상기 제제는, 그의 특정 투약량이 무엇이든지 하나의 단일 투약 형태로 또는 개별적으로 제형된다.
표현 "순차 사용" 또는 "순차적으로 사용하는"은, 각각의 제제 투약 스케줄이 주기적인 기초로 투여된다는 것을 나타내고, 이는 임의의 한번에 단지 하나의 제제, (a) 또는 (b)를 수반한다.
용어 "신생물"은, 신생물형성의 결과로서 조직의 비정상 덩어리이다. 신생물형성은 세포의 비정상 증식으로 이루어진다. 이 세포의 클론의 성장은 보다 심하고, 그 주위의 정상 조직의 성장과 함께 통합되지 않는다. 통상 종양을 야기한다. 신생물은 양성, 전-악성 또는 악성일 수 있다. 양성 신생물은 예를 들어 자궁근종 및 멜라닌세포 모반을 포함하고, 암으로 변형되지 않는다. 강력한 악성 신생물은 암종을 원위치에서 포함한다. 그들은 주위 조직에 침입하여 파괴하지 않지만, 시간이 충분하면, 암으로 변형될 것이다. 악성 신생물은 통상 암이라 불린다. 주위 조직에 침입하여 파괴하고, 전이를 형성하고 궁극적으로 숙주를 사멸시킬 수 있다. 전이는 하나의 기관 또는 부분으로부터 다른 비-인접 기관 또는 부분으로 질환의 퍼짐으로 이루어진다. 단지 악성 종양 세포 및 감염은 전이하기 위해 확립된 능력을 갖는다.
암 세포는 원발성 종양으로부터 분리되고, 새어나오고, 흩어질 수 있다, 림프 및 혈관에 들어가고, 혈류를 통해 순환하고, 신체의 어느 곳이든 정상 조직 내에 쌓인다. 전이는 악성종양의 3개의 특징 중의 하나이다. 대부분의 종양은, 가변 정도이지만, 전이할 수 있다 (예를 들어, 신경교종 및 기저 세포 암종은 드물게 전이한다). 종양 세포이 전이할 때, 신규 종양은 이차성 또는 전이성 종양이라 부르고, 그의 세포는 최초 종양에서 것과 같다.
본 발명의 구현예에 따라, 치료될 신생물은 하기를 포함하는 그룹으로부터 선택된 원발성 종양이다: 육종, 암종, 흑색종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대세포 백혈병, 급성 전골수성 백혈병 또는 호지킨병.
상기 언급된 육종 및 암종은 하기를 포함하는 그룹으로부터 이루어진다: 유방암; 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)을 포함하는 폐암; 식도, 위, 소장, 대장, 직장 및 결장 암을 포함하는 위장 암; 교모세포종을 포함하는 신경교종; 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 중피종; 신장암; 전립선암 및 피부암.
신생물은 또한 소아암을 의미할 수 있다. 예를 들어 치료될 수 있거나 병태의 진행이 본 발명에 따라 지연될 수 있는 소아암은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암, 성상세포종, 방광암, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 뇌암, 중추신경계 배아암, 뇌암, 성상세포종, 두개인두종, 상의모세포종, 척수종양, 소아 수아세포종, 수질상피종, 중등도 분화형의 송과체 실질암, 천막상부 원시신경외배엽종 및 송과체모세포종, 유방암, 기관지암, 유암성암, 자궁경부암, 척색종, 결장직장암, 식도암, 두개 종자 세포암, 위암, 신경교종, 간세포 (간) 암, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 신장암, 후두암, 백혈병, 급성 림프구성/골수성 백혈병, 간암, 비-호지킨 림프종, 수아세포종, 중피종, 다발성 내분비 샘종증 증후군, 비인두암, 구강암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 신세포암, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 피부암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암 및 질암.
표현 "신생물의 예방"는, 전-악성 (또란 강력한 악성이라 함) 신생물이 검출될 때는 언제나 악성 종양의 발단을 예방하기 위한 본 발명의 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가 구현예에 따라, 치료될 신생물은 악성 신생물이고, 이는 또한 암, 또는 강력한 악성 신생물이라 부른다.
본 발명의 추가 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약의 제조를 위한, 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)와 조합한, ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아르테미시닌계 화합물을 포함하는 약제 (a)로 이루어진 화학요법 조합물의 용도에 관한 것이고, 상기 항종양 활성은 화학요법 조성물의 세포독성, 및/또는 세포사멸 특성으로부터 유래된다.
본 발명의 추가 구현예는 상기 화학요법 조성물의 용도에 관한 것이고, 상기 종양은 육종, 암종, 흑색종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대세포 백혈병, 급성 전골수성 백혈병 또는 호지킨병을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
추가 구현예는 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)를 포함하는 약제학적 조성물로 이루어지고; 이 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제를 추가로 포함한다.
본 발명의 추가 목적은 상기에 정의된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조 방법이고, 이 방법은 상기에 정의된 바와 같은 약제 (a) 및 상기에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학요법제 (b)를 적어도 하나의 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 혼합하는 것을 특징으로 한다.
추가의 바람직한 구현예에서, 상기 제제들 (a) 및 (b)는 함께, 또는 각각 하나의 조합된 단위 투약 형태 또는 2개의 개별적인 단위 투약 형태로 다른 것 후에 하나로 투여될 수 있다.
추가 바람직한 구현예에서, 화학요법제 (b)는 약제 (a)의 투여 직후에 투여된다.
본 발명의 다른 추가 바람직한 구현예는 상업적인 패키지 또는 제품에 관한 것이고, 이는 개별, 동시 또는 순차 사용을 위한, 약제 (a)의 약제학적 제형; 및 화학요법제 (b)의 약제학적 제형을 포함한다.
본 발명의 추가 바람직한 구현예는 상업적인 패키지 또는 제품에 관한 것이고, 여기서, 약제 (a)는 화학요법제 (b)와 함께 제형된다.
본 발명의 더 가장 바람직한 구현예에서, 상기 제제들 (a) 및 (b)는 첨가제 또는 더 바람직하게는 상승작용 효과를 입증한다.
본 발명의 다른 구현예는 신생물의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이고, 이 방법은 ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아르테미시닌계 화합물 (a) 및 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화학요법제 (b)의 조합물로, 환자를 동시에 또는 순차적으로 치료하는 것을 포함한다.
용어 "약제(들)" 또는 "화합물"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 단일 제제들 (a) 및 (b), 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미하고, 문맥에 따라, 또한 둘의 조합물을 의미할 수 있다.
용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 공동으로, 동시에 또는 순차적으로 투여될 때 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 성분 (a) 또는 (b)의 예정된 양을 함유한다. 전형적인 단위 투약 형태는 액형 조성물의 리필드(refilled), 미리측정된 앰풀 또는 주사기; 또는 고형 조성물의 경우에 알약, 정제, 캡슐 등을 포함한다. 그와 같은 조성물에서, 본 발명의 화합물 (a) 및 화합물 (b)는 통상 적은 성분 (약 0.1 내지 약 50 중량% 또는 바람직하게는 약 1 내지 약 40 중량%)이고, 나머지는 다양한 비히클 또는 담체이고 가공 보조제이고, 이는 원하는 투약 형태를 형성하는데 도움이 된다. 투약 치료는 단일 투약량 스케줄 또는 다중 투약량 스케줄일 수 있다.
용어 "조합된 단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 개별 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 공동으로, 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 성분 (a) 및 (b)의 예정된 양을 함유한다.
상기에 개시된 바와 같이, 본 발명의 활성 성분 (a) 및 (b)의 조합물은 암 질환의 치료를 위한 의약으로서 유용하고, 여기서 상기 암 질환은 유방, 췌장, 폐, 늑막, 복막, 얼굴 및 목의 암, 방광, 뇌, 전립선, 난소, 눈 또는 전이 암이다.
용어 "상업적인 패키지" 또는 "제품"은, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 동시 또는 순차 사용을 위한 약제 (a) 및 (b)의 개별적인 적합한 투약을 허용하는 부분들의 키트(kit)를 의미한다
본 발명에 포함된 조성물은 완전히 종래의 것이고, 예를 들어 하기에 설명된 것과 같은 약제학적 산업에서 통상적인 실시인 방법으로 얻는다: Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. - 최종판. 선택된 투여 경로에 따라, 조성물은 경구, 비경구 또는 국소 투여에 적합한 고형 또는 액형일 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 활성 성분과 함께, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 비히클 또는 부형제를 함유한다. 이들은 특히 유용한 제형 공보조제, 예를 들어, 가용화제, 분산제, 서스펜션제, 및 에멀젼화제일 수 있다.
실제로 투여되는 약제의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 약물 조합물, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응, 환자의 증상의 중증도 등을 포함하는 관련 환경에 비추어 의사에 의해 전형적으로 결정될 것이다. 어떤 화합물에 대해, 치료적으로 효과적인 투약량은 세포 배양 검정에서 또는 동물 모델, 통상적으로 마우스, 랫트, 기니아 피그, 토끼, 개, 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한, 적합한 농도 범위 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 그때 그와 같은 정보는 인간에서의 유용한 투약량 및 투여 경로를 결정하기 위해 사용될 수 있다. 인간 동등 투약량 (HED)을 계산할 때, 하기에 제공된 환산표를 사용하는 것이 추천된다: Guidance for Industry and Reviewers document (2002, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA).
일반적으로, 효과적인 투약량은 0.01 mg/kg 내지 2000 mg/kg의 약제, 바람직하게는 0.05 mg/kg 내지 500 mg/kg의 약제일 것이다. 인간 대상체를 위한 정확한 효과적인 투약량은 질환 상태의 중증도, 일반적인 대상체 건강, 연령, 체중, 및 대상체의 성별, 다이어트, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합물(들), 반응 민감도, 및 요법에 대한 내성/반응에 의존할 것이다. 이러한 양은 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있고 임상의의 판단 내에 있다.
본 발명의 의약은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수내(intramedullary), 경막내, 뇌실내, 경피 (transdermal, transcutaneous) 적용, 피하, 복강내, 비강내, 장(enteral), 국소, 설하, 질내 또는 직장을 비제한적으로 포함하는 어떤 수의 경로에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여용 조성물은 벌크 액체 용액 또는 서스펜션, 또는 벌크 분말의 형태를 취할 수 있다. 그러나, 더 통상적으로, 조성물은 정확한 복용을 촉진하기 위해 단위 투약 형태롤 존재한다. 용어 "단위 투약 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물을 위한 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하고, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 공동으로, 원하는 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 물질의 예정된 양을 함유한다.
의약은 또한, 치료제의 투여를 위해 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있다. 그와 같은 담체는 항체 및 다른 폴리펩타이드, 유전자 및 다른 치료제, 예컨대 리포좀을 포함하고, 단, 담체는 조성물을 수용하는 개체에 해롭고 부적절한 독성없이 투여될 수 있는 항체의 생성을 유도하지는 않는다.
적합한 담체는 크고 느린 대사의 거대분자 예컨대 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리머성 아미노산, 아미노산 코폴리머 및 불활성 바이러스 입자일 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체의 철저한 논의는 하기에서 이용가능하다: Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991).
치료 조성물 중 약제학적으로 허용가능한 담체는 액체, 예컨대 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올을 추가로 함유할 수 있다.
또한, 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충 물질 등은 그와 같은 조성물 내에 존재할 수 있다. 그와 같은 담체는, 약제학적 조성물이 환자에 의한 섭취를 위해 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등으로서 제형될 수 있게 한다.
용어 "치료적으로 효과적인 투약량"는 약제 (a) 및 (b)를 수반하는 조합물의 누적 투약량을 구체적으로 의미한다.
본 발명의 추가 목적은 적어도 하나의 약제 (a) 및 약제 (b)를 적합한 부형제, 안정제 및/또는 약제학적으로 허용가능한 희석제를 혼합하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
생물학적 실험
실시예 1
상이한 종양 세포에 대한 DHA 및 ART 의 항-증식 활성
종양 세포 생존에 대한 DHA 및 ART의 생물학적 활성이 평가되었다. 후자는 대략 10% 일치점에서 96-웰 조직 배양 플레이트에서 씨딩되었고, 37℃에서 24시간 동안 DHA 또는 ART에 노출되기 전 적어도 24시간 동안 부착 및 회복되도록 했다. 그 다음, DHA 및 ART를 제거하기 위해 세정되었고, 배지 배양에서 48시간 동안 회복되었다. 그 다음, 배지 배양이 제거되었고, 세포는 PBS로 3회 세정되었다. 그 다음, 플레이트는 200 ㎕의 PBS 및 50 ㎕의 차가운 80% TCA로 1시간 동안 얼음 상에서 배양된 후, 증류수로 세정되고, 페이퍼 상에서 건조되고, 마지막으로 5분 동안 50℃에서 건조되었다. 1% 아세트산 중 200 ㎕의 0.4% 설포로드아민 B가 첨가되었고, 배양은 30분 동안 지속되었다. 설포로드아민 B가 제거되고, 플레이트는 1% 아세트산으로 3회 세정되었다. 마지막으로 페이퍼 상에서 건조되고, 5분 동안 40℃에서 정치되었다. 그 다음, 200 ㎕ Tris 10 mM이 첨가되었고, 플레이트는 20분 동안의 교반 하에 두었다. 세포 생존은 Multiskan 분광형광계로 540 nm에서 광학 밀도로서 결정되었다. 죽은 세포의 양은 대조군 배양과 비교하여 설포로드아민 B 결합에서의 감소 %로서 표현되었다. IC50은 ALLFIT 프로그램으로 그의 표준편차와 함께 산출되었다.
결과
ART는 종양 세포에 대한 아주 약한 항증식 효과를 보여주었다. NSCLC 라인 (즉, NCI-H460)을 제외하고, DHA는 서브-μM 범위 또는 심지어 더 낮은 농도에서 비-내성 종양 세포주를 억제할 수 있다는 것을 보여주었다. DHA는 실로, 내성 유방 종양 세포주 MCF-7/Dx MDR 및 비-내성의 것 (MCF-7)에 대해 예상치 못하게 동등하게 효과적이었다. 동일한 분석은 결장 암종 세포주 (즉, LoVo)에 관해서 정교해질 수 있다. 내성 LoVo/Dx MDR 세포주은 그의 비-내성 세포주 대응물보다 독소루비신에 대해 63배 덜 민감한 것으로 증명되었다. 흥미롭게, 내성 세포주는 DHA에 대해 비-내성인 것으로 보였다 (내성 지수 값 < 1). 상세한 결과는 하기 표 1에서 보여진다.
Figure pct00001
실시예 2
종양 세포에 대한 DHA 및 다양한 화학요법 약물 사이의 상승 상호작용
종양 세포는 10% 우태 혈청을 함유하는 RPMI 1640 에서 성장했고, 실시예 1에서 기재된 바와 같이 처리되었고, 단, 단지 ART 또는 DHA에 노출되는 것 대신에, 세포주는 DHA (1.0 μM 내지 20μM , 표 2)과 조합한, 표 2에서 보고된 약물로 처리되었다. 종양 세포는, 72시간 동안 추가 화학요법제에 노출되기 전에 DHA로 2시간 동안 처리되었다. 그 다음, 세포 생존은 설포로드아민 B 테스트를 통해 평가되었다. 다양한 조합물 실험으로부터 수집한 데이타는, DHA 및 다양한 화학요법제의 조합물이 부가적, 상승작용 또는 길항작용인 지를 결정하기 위해 약효등효도(isobologram)의 정교화를 통해 Calcusyn 소프트웨어 (Biosoft, Ferguson, MO)를 사용하여 분석되었다. 생존 검정 결과 (SRB)은 미처리 세포에 대해 단일 또는 약물 조합물에 노출될 때 죽은 세포의 분획으로서 표현되었다. 조합물 지수 값 (CI)는 Chou-Talalay 중앙 효과법에 의해 결정되었고 (T-C Chou, et al ., Trends Pharmacol . Sci., 1983, 4, 450), 여기서 상승작용은 CI < 1일 때 정의될 수 있고, CI 파라미터 값이 더 작을수록, 상승작용은 더 강하다 (CalcuSyn 2.0 분석기에 의해 정의됨).
결과
표 2에서 보여진 바와 같이, 아주 우수한 상승 상호작용은 다양한 기재시표본의 몇 개의 종양 세포주 (즉, 비-소세포 폐 암종, 난소, 결장, 유방, 표피 피부, 췌장 암종 및 교모세포종)에 대한 DHA 및 상이한 화학요법제 (PARP-1 억제제, 캄프토테신 유도체, 안트라사이클린 및 백금 화합물) 사이에서 발견되었다.
세포 유형에 따라, 특히 흥미로운 상승작용 조합물이 발견되었다.
Figure pct00002
실시예 3
DHA 및 PARP -1 억제제 ( AZD2281 )을 수반하는 조합물의 생체내 항종양 활성
NCI-H460 비-소세포 폐 암종 세포는 CD1 누드 마우스의 우측면에서 피하로 (s.c.) 접종되었다 (3×106/0.1 ml의 Medium 199). 치료는 종양 주사 3일 후 시작되었다. 마우스는 하기 실험 그룹에서 구분되었다 (10 마우스/그룹):
a) 비히클 (DMSO 10%) 10 ml/kg, i.p.;
b) DHA 200 mg/kg, p.o. qdx5/wx3w;
c) AZD2281 100 mg/kg, i.p. qdx5/wx3w;
d) AZD2281 + DHA (상기와 같은 투약량 및 스케줄).
후자 실험에 대해 DHA는 AZD2281 직전에 투여되었다.
항종양 활성을 평가하기 위해, 종양 직경은 하기 식에 따라 버니어 캘리퍼(Vernier calliper)로 측정되었다.
TV = d2 X D/2
여기서 d 및 D는 각각 가장 짧고 가장 긴 직경이다.
종양이 약 1500 mm3의 용적에 도달했을 때, 마우스는 경추탈골로 희생되었다. 약물의 효능은 하기에 보고된 식에 따라 종양 용적 억제로서 평가되었다:
Figure pct00003
체중 기록은 하기 방정식에서 계산된 바와 같이 체중 손실을 평가하기 위해 수행되었다:
Figure pct00004
여기서 BW 일수 x는 실험의 일수 x에서 평균 중량에 해당하고, 한편 BW 일수 1은 실험의 첫 번째 일수에서 평균 중량에 해당한다 .
결과
화합물 모두 (즉, DHA 및 AZD2281)이 잘 허용되는 것은 마우스가 치료 동안에 어떤 체중 손실도 보이지 않았기 때문이다. DHA가 동일한 스케줄에 따라 AZD2281의 투여 (i.p. 100 mg/kg에서) 전에 스케줄 qdx5/wx3w에 따라 경구로 20 mg/kg에서 주어질 때, 조합물은 이종이식된 NCI-H460 비-소세포 폐 암종에 대항하여 31%의 상당한 종양 성장 억제율을 생성하고, 한편 항종양 효과는, 분자가 단수로 주어질 때 보이지 않았다. (표 3).
Figure pct00005
실시예 4
DHA 및 PARP -1 억제제 AZD2281 및 ABT -888을 수반하는 조합물의 생체내 항종양 활성
HCT116 결장 암 세포는 CD1 누드 마우스의 우측면에서 피하로 (s.c.) 접종되었다 (5×106/0.1 ml의 Medium 199). 치료는 종양 주사 3일 후 시작했다. 마우스는 하기 실험 그룹에서 구분되었다 (8 마우스/그룹):
a) 비히클 (DMSO 10%) 10 ml/kg, i.p.;
b) DHA 200 mg/kg, p.o. qdx5/wx4w;
c) AZD2281 100 mg/kg, i.p. qdx5/wx4w;
d) AZD2281 + DHA (상기와 같은 투약량 및 스케줄);
e) ABT-888 50 mg/kg, i.p. qdx5/wx4w;
f) ABT-888 +DHA (상기와 같은 투약량 및 스케줄).
DHA는 AZD2281 또는 ABT-888 직전에 투여되었다.
항종양 활성은, 종양이 약 500 mm3의 용적에 도달했을 때 상기의 실시예 3에서 보고된 프로토콜에 따라 평가되었다.
체중 기록은 상기의 실시예 3에서 보고된 프로토콜에 따라 체중 손실을 평가하기 위해 수행되었다.
결과
모든 화합물 (즉, DHA, AZD2281 및 ABT-888)가 잘 허용되는 것은, 마우스가 치료 동안에 어떤 체중 손실을 보여주지 않았기 때문이었다. 그것들 중 어떤 것도, 단수로 주어질 때 이 종양 기재시표본에 대한 어떤 항종양 효과을 보여주었다. DHA가 동일한 스케줄에 따라 AZD2281의 투여 (i.p. 100 mg/kg에서) 전에 스케줄 qdx5/wx4w에 따라 20 mg/kg에서 경구로 주어졌을 때, 조합물은 37%의 상당한 종양 성장 억제율을 초래했다. 그와 같은 상승작용 효과는, DHA가 49%의 종양 용적 억제율을 보여주는 다른 PARP-1 억제제, ABT-888 (p.o. 50 mg/kg에서)와 조합될 때 더욱 더 현저한 것으로 발견되었다. (표 4).
Figure pct00006

Claims (17)

  1. ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및
    7-메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-메톡시이미노메틸-10-하이드록시-캄프토테신, 7-(ter-부톡시카보닐-2-프로폭시)-이미노메틸캄프토테신, 7-에톡시이미노메틸캄프토테신, 7-이소프로폭시-이미노메틸캄프토테신, 7-(2-메틸부톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸-10-하이드록시캄프토테신, 7-t-부톡시이미노메틸-10-메톡시캄프토테신, 7-(4-하이드록시부톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-트리페닐-메톡시이미노메틸캄프토테신, 7-카복시메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-아미노)-에톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-N,N-디메틸아미노)-에톡시이미노메틸캄프토테신, 7-알릴옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-사이클로헥실-옥시이미노메틸캄프토테신, 7-사이클로헥실메톡시-이미노메틸캄프토테신, 7-사이클로옥틸옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-사이클로옥틸메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-벤질옥시-이미노메틸-캄프토테신, 7-[(1-벤질옥시이미노)-2-페닐에틸]캄프토테신, 7-(1-벤질옥시이미노)-에틸캄프토테신, 7-페녹시-이미노메틸캄프토테신, 7-(1-t-부톡시이미노)-에틸캄프토테신, 7-p-니트로벤질-옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-p-메틸벤질옥시이미노메틸캄프토테신, 7-펜타플루오로-벤질옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-p-페닐벤질옥시이미노메틸-캄프토테신, 7-[2-(2,4-디플루오로페닐)-에톡시]이미노메틸캄프토테신, 7-(4-t-부틸벤질옥시)-이미노메틸캄프토테신, 7-(1-아다만틸옥시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-(1-아다만틸메톡시)-이미노메틸캄프토테신, 7-(2-나프틸옥시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-(9-안트릴메톡시)-이미노메틸-캄프토테신, 7-옥시라닐메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(6-우라실)-메톡시-이미노메틸캄프토테신, 7-[2-(1-우라실)-에톡시]-이미노메틸-캄프토테신, 7-(4-피리딜)-메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-(2-티에닐)-메톡시이미노메틸-캄프토테신, 7-[(N-메틸)-4-피페리디닐]-메톡시이미노-메틸캄프토테신, 7-[2-(4-모폴리니닐]-에톡시]-이미노메틸캄프토테신, 7-(벤조일옥시이미노메틸)-캄프토테신, 7-[(1-하이드록시이미노)-2-페닐에틸)-캄프토테신, 7-ter-부틸옥시-이미노메틸-캄프토테신 N-옥사이드, 7-메톡시이미노메틸캄프토테신 N-옥사이드, 이리노테칸 및 그의 활성 대사산물 SN-38로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그 자체인 캄프토테신 유도체; PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)
    로 이루어진 화학요법 조합물로서; 상기 조합물 내에, 각각의 성분 (a) 및 (b)는 서로로부터 개별적으로 제형되거나 단일 투약 형태로 제형되는 화학요법 조합물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 약제 (a) 및 화학요법제 (b)는 단일 투약 형태로 제형된 화학요법 조합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약제 (a) 및 화학요법제 (b)는 개별적으로 제형된 화학요법 조합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 약제 (a)는 DHA인 화학요법 조합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학요법제 (b)는 청구항 1에서 청구된 캄프토테신 유도체인 화학요법 조합물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 캄프토테신 유도체는 7-t-부톡시이미노메틸캄프토테신, 7-벤질옥시이미노메틸캄프토테신, 7-(2-아미노)-에톡시이미노메틸캄프토테신, 이리노테칸 및 그의 활성 대사산물 SN-38로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법 조합물.
  7. 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학요법제 (b)는 PARP-1 억제제인 화학요법 조합물.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 PARP-1 억제제는 펜안트리디논, AZD2281 또는 ABT-888인 화학요법 조합물.
  9. 청구항 1 내지 4 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화학요법제 (b)는 삽입성 DNA 제제 또는 알킬화제인 화학요법 조합물.
  10. ART, DHA 및 ARM으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 약제 (a); 및 청구항 1에서 청구된 캄프토테신 유도체, PARP-1 억제제, 삽입성 DNA 제제 및 알킬화제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화학요법제 (b)로 이루어진, 의약으로서의 화학요법 조합물의 용도.
  11. 청구항 10에 있어서, 신생물의 예방 및/또는 치료용 의약을 제조하기 위한 용도.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 용도.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 신생물은 육종, 암종, 골 종양, 신경내분비 종양, 림프구성 백혈병, 골수성 백혈병, 단핵구성 백혈병, 거대세포 백혈병 또는 호지킨병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 상기 육종 및 암종은 유방암; 비-소세포 폐암 (NSCLC) 및 소세포 폐암 (SCLC)을 포함하는 폐암; 식도, 위, 소장, 대장, 직장 및 결장 암을 포함하는 위장 암; 교모세포종을 포함하는 신경교종; 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 중피종; 신장암; 전립선암 및 피부암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 또는 상기 종양은 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질암, 성상세포종, 방광암, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 유기형/간상 종양, 뇌암, 중추신경계 배아암, 뇌암, 성상세포종, 두개인두종, 상의모세포종, 척수종양, 소아 수아세포종, 수질상피종, 중등도 분화형의 송과체 실질암, 천막상부 원시신경외배엽종 및 송과체모세포종, 유방암, 기관지암, 유암성암, 자궁경부암, 척색종, 결장직장암, 식도암, 두개 종자 세포암, 위암, 신경교종, 간세포 (간) 암, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 신장암, 후두암, 백혈병, 급성 림프구성/골수성 백혈병, 간암, 비-호지킨 림프종, 수아세포종, 중피종, 다발성 내분비 샘종증 증후군, 비인두암, 구강암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 신세포암, 횡문근육종, 타액선암, 육종, 피부암, 흉선종 및 흉선암, 갑상선암 및 질암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 소아암과 관련되는 용도.
  14. 청구항 1 내지 9 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학요법 조합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물로서; 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 단일 투약 형태 또는 2개의 개별적인 투약 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
  15. 청구항 1에서 정의된 적어도 하나의 약제 (a)를 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 혼합하고; 그리고 청구항 1에서 정의된 화학요법제 (b)를 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 혼합하는 것을 포함하는 청구항 14에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법으로서; 상기 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 단일 투약 형태 또는 2개의 개별적인 투약 형태로 존재하는 방법.
  16. 약제 (a) 및 화학요법제 (b)가 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여되는 청구항 14에서 정의된 약제학적 조성물의 용도.
  17. 청구항 16에서 정의된 약제학적 조성물을 투여하는 것으로 이루어진, 신생물의 예방 및/또는 치료 방법.
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