KR20120081609A - 신규 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 LRRK2 키나제 활성을 억제하는 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물, 뿐만 아니라 LRRK2 키나제 활성을 특징으로 하는 질환, 특히 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료에서의 용도를 개시한다.
Description
본 발명은 LRRK2 키나제 활성을 억제하는 신규 화합물, 그의 제조 방법, 그를 함유하는 조성물, 및 LRRK2 키나제 활성을 특징으로 하는 질환, 특히 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.
파킨슨병은 뇌간의 흑색질 영역에서 도파민성 뉴런의 선택적 변성 및 세포 사멸을 특징으로 하는 신경변성 장애이다. 파킨슨병은 일반적으로 산발성이며 병인이 알려지지 않은 것으로 간주된다. 그러나, 지난 5 년에 걸쳐, 류신 풍부 반복 키나제 2 (LRRK2) 유전자에서의 소수의 돌연변이가 파킨슨병과 연관되어 왔다 (WO2006068492 및 WO2006045392). G2019S 돌연변이는 상염색체 우성 파킨슨증과는 서로 구분되며, 유럽에서 가족성 파킨슨병의 경우 중 약 6%, 산발성 파킨슨병의 경우 중 3%의 원인이 된다 (문헌 [Gilks et al., 2005, Lancet, 365: 415-416]; [Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317]). LRRK2는 ROCO 단백질 패밀리의 구성원이고, 상기 패밀리의 모든 구성원은 5가지 보존 도메인을 공유한다. G2019S 돌연변이는 고도의 보존 키나제 도메인에서 발생하며, 이에 따라 G2019S 돌연변이가 키나제 활성에 영향을 미칠 수 있다는 가설이 세워졌다 (WO2006068492). 그 후로, 상기 돌연변이가 비-천연 시험관내 기질 모에신(moesin) 및 LRRK티드 펩티드에 대하여 LRRK2의 Vmax를 증가시킨다는 것이 입증되었다 (문헌 [Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 307-317]). 제2 잔기 R1441에서의 아미노산 치환이 또한 파킨슨병과 관련되고 (문헌 [Paisan-Ruiz 2009, Hum. Mutat. 30: 1153-1160]에서 검토), 또한 LRRK2의 GTPase 도메인에 의한 GTP 가수분해 비율의 감소를 통해 LRRK2 키나제 활성을 상승시키는 것으로 나타났다 (문헌 [Guo et al., 2007 Exp Cell Res. 313: 3658-3670); [West et al., 2007 Hum. Mol Gen. 6: 223-232]). 돌연변이 단백질 LRRK2 R1441G의 과다 발현은 트랜스제닉 마우스 모델에서 파킨슨병의 증상 및 타우의 과인산화의 원인이 되는 것으로 보고된 바 있다 (문헌 [Li, Y. et al. 2009, Nature Neuroscience 12: 826-828]). 이러한 LRRK2 유도 표현형은 또한 도파민 방출의 감소를 특징으로 하며, 이는 LRRK2의 억제제가 도파민 방출을 긍정적으로 조절할 것으로 기대된다는 것을 시사한다. 이들 데이터는, 키나제 촉매 활성의 신규 LRRK2 억제제가 G2019S 돌연변이 또는 R1441G 돌연변이를 보유하는 LRRK2 키나제를 발현하는 환자에서의 파킨슨병, 예를 들어 특발성 파킨슨병 및 가족성 파킨슨병, 특히 가족성 파킨슨병의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다. 또한, LRRK2 억제제는 감소된 도파민 수준을 특징으로 하는 다른 상태, 예컨대 약물 중독과 관련된 금단 증상/재발 (문헌 [Rothman et al., 2008, Prog. Brain Res., 172: 385]), 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증(Tauopathy) 질환, 예컨대 알츠하이머병, 은친화성 그레인 질환, 픽병, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비 및 유전성 전측두엽성 치매, 및 염색체 17 (FTDP-17)과 관련된 파킨슨증 (문헌 [Goedert, M and Jakes, R (2005) Biochemica et Biophysica Acta 1739 240-250])의 치료에 있어서 잠재적 유용성을 가질 수 있다.
경도 인지 장애 (MCI)로부터 알츠하이머으로의 전이와 임상적으로 관련된 LRRK2의 2가지의 추가 돌연변이가 확인되었다 (WO2007149798). 이들 데이터는 LRRK2 키나제 활성의 억제제가 알츠하이머병과 같은 질환, 기타 치매 및 관련된 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있다는 추가의 증거를 제공한다.
마모셋에서의 파킨슨병의 실험 모델에서, LRRK2 mRNA의 상승은 L-도파 유도된 운동이상증의 수준과 상호관련된 방식으로 관찰된다 (문헌 [Hurley, M.J et al., 2007 Eur. J. Neurosci. 26: 71-177]). 이는 LRRK2 억제제가 이러한 운동이상증의 개선에 있어서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
증거는 또한 시험관내에서 뉴런 전구세포 분화를 조절하는 데 있어서의 LRRK2의 역할을 명백하게 보여주며 (문헌 [Milosevic, J. et al., 2009 Mol. Neurodegen. 4: 25]), 이는 LRRK2의 억제제가 CNS 장애의 세포 기반-치료에서의 결과적 치료 용도를 위한 시험관내 뉴런 전구 세포의 생성에 있어서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
LRRK2 G2019S 돌연변이를 보유하는 개체는 비-피부 암, 예컨대 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)의 상승된 빈도를 나타내는 것으로 보고되어 있다. LRRK2에서의 G2019S 돌연변이가 LRRK2 키나제 도메인의 촉매 활성을 증가시키는 것으로 보고되어 있는 것을 감안할 때, 암, 특히 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 (예를 들어, 고형 종양) 및 혈액암 (예를 들어, AML; 문헌 [Michael J. Fox Foundation for Parkinson's Research, LRRK2 Cohort Workshop, The Desmond Tutu Center, New York City, May 5-6, 2010])의 치료를 위한 LRRK2의 소분자 억제제에 있어서 유용성이 있을 수 있는 것으로 기대된다.
EP1555018 (인스티튜트 오브 메디시날 몰레큘라 디자인, 인크.(Institute of Medicinal Molecular Design, Inc.))에는 NF-kB 활성화 및 AP-1 활성화의 억제제인 N-아릴살리실아미드 유도체 및 히드록시아릴 유도체, 및 신경변성 질환, 예컨대 알츠하이머병의 치료에서의 그의 용도가 개시되어 있다. 문헌 [Liechti et al., (Eur. J. Med. Chem., 2004, 39: 11-26)]에는 일련의 살리실아닐리드가 개시되어 있으며 티로신 키나제에 대한 그의 억제 활성이 기재되어 있다. 문헌 [McKerrecher et al., (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005, 15(8): 2103-2106)] 및 WO2003000267 (아스트라제네카 아베(AstraZeneca AB))에는 글루코키나제의 활성화제로서 작용하는 것으로 보고되어 있는 일련의 벤즈아미드가 기재되어 있다. WO2001064643 및 WO2001064642 (코르 테라퓨틱스, 인크.(Cor Therapeutics, Inc.))에는 인자 Xa의 억제제로서 작용하는 것으로 언급된 일련의 벤즈아미드가 기재되어 있다. 또한, JP51029464 (마이크로바이알 켐 레스 파운드(Microbial Chem Res Found))에는 일련의 벤즈아미드가 기재되어 있다. 문헌 [Jensen and Ingvorsen (Acta Chemica Scandinavica, 1952, 6: 161-165)]에는 2-벤질옥시-4-니트로벤조산의 아미드의 제조법이 기재되어 있다. WO2003084949에는 5-HT1F 효능제로서의 일련의 피리디노일피페리딘 화합물, 및 치매의 치료에서의 그의 용도가 기재되어 있다. WO2003078409 (오노 팜 캄파니 리미티드(Ono Pharm Co Ltd.))에는 프로스타글란딘 D2 DP 수용체 길항제인 것으로 언급된 일련의 페닐아세트산 유도체가 개시되어 있다. EP796847 (시세이도 캄파니 리미티드(Shiseido Co Ltd.))에는 소화성 궤양의 치료에 유용한 것으로 언급된 피리딘 유도체가 개시되어 있다. WO2006003923 및 JP2007176799 (산쿄 캄파니 리미티드(Sankyo Co. Ltd.))에는 알츠하이머병을 비롯한 수많은 질환의 치료에 사용하기 위한 간 X 수용체 조절제로서의 치환된 벤젠 화합물이 개시되어 있다. WO2007125103 (노보 노르디스크 에이에스(Novo Nordisk AS))에는 글루코키나제 활성화제로서의 일련의 벤즈아미드 화합물이 개시되어 있다. WO2005000309 (이오닉스 팜 리미티드(Ionix Pharm Ltd))에는 SNS-나트륨 채널 억제제로서의 일련의 벤젠 유도체가 개시되어 있다. WO2004099170 (인스티튜트 팜 디스커버리 엘엘씨(Inst. Pharm Discovery LLC))에는 단백질 티로신 포스파타제 억제제로서의 페닐 치환된 카르복실산 화합물이 개시되어 있다. WO9948492 (재팬 토바코 인크.(Japan Tobacco Inc.))에는 노시셉틴 길항제로서의 아미드 유도체가 개시되어 있다. WO9850030 (피츠버그(Pittsburgh) 대학)에는 재협착, 재협착과 관련된 내막 증식증, 아테롬성동맥경화증 및 암의 치료 또는 예방에 유용한 치환된 벤젠 화합물이 개시되어 있다. WO9900121 (일라이 릴리 & 캄파니(Eli Lilly & Co))에는 인자 Xa의 억제제가 개시되어 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1H-피라졸-4-일 또는 이속사졸-4-일, 또는 하기 화학식 a의 기 (여기서, *는 부착 지점을 나타냄)를 나타내고, 여기서
<화학식 a>
A가 피리딘-3-일을 나타내는 경우에, 피리디닐 고리는 플루오로, 메톡시 또는 CH2OH에 의해 2 위치에서, 메틸 또는 CH2OH에 의해 4 위치에서 또는 플루오로에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고; A가 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우에, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, A가 이속사졸-4-일을 나타내는 경우에, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R1은 할로, 할로C1-3알킬, 히드록시, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (C1-3알킬렌)NHCOR14, -O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님), 또는 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
n 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
p는 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, -CH2CO2H 또는 -CONHCH3을 나타내고;
R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환되고;
R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착되고;
R14는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐술포닐)벤즈아미드; 또는
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-히드록시에틸)-N-4-피리다지닐벤즈아미드가 아니다.
본원에 사용된 용어 '할로'는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 'Cx-y 알킬'은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C1-3 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다.
본원에 사용된 용어 '할로Cx-y 알킬'은 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 Cx-y 알킬 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 플루오로에틸, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로에틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 Cx-y알킬렌은 x 내지 y개의 탄소 원자를 함유하는 2가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C1-3 알킬렌 기의 예는 CH2, CH2CH2, CH2CH2CH2, CH(CH3)CH2, CH(CH3)2 및 CH2CH(CH3)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 'Cx-y 알콕시'는 화학식 -O-Cx-y 알킬의 기를 지칭하고, 여기서 Cx-y 알킬은 상기와 같이 정의된다. C1-3 알콕시 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 '질소 함유 모노헤테로시클릭 고리'는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는, 포화 또는 부분 불포화일 수 있는 4 내지 7원 모노시클릭 고리를 지칭한다. 임의로, 고리는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 다른 헤테로원자를 함유할 수 있다. 질소 함유 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리디닐, 아제티디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 디아제파닐, 아제파닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 '질소 함유 헤테로아릴 고리'는 1개 이상의 질소 원자, 및 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 6원 모노시클릭 방향족 고리를 지칭한다. 이러한 모노시클릭 방향족 고리의 예는 푸라자닐, 피롤릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리디닐, 트리아지닐, 테트라지닐 등을 포함한다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상기 논의된 바와 같이, 제1 측면에서, 본 발명은 의약으로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1H-피라졸-4-일 또는 이속사졸-4-일, 또는 하기 화학식 a의 기 (여기서, *는 부착 지점을 나타냄)를 나타내고, 여기서
<화학식 a>
A가 피리딘-3-일을 나타내는 경우에, 피리디닐 고리는 플루오로, 메톡시 또는 CH2OH에 의해 2 위치에서, 메틸 또는 CH2OH에 의해 4 위치에서 또는 플루오로에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고; A가 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우에, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, A가 이속사졸-4-일을 나타내는 경우에, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R1은 할로, 할로C1-3알킬, 히드록시, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (C1-3알킬렌)NHCOR14, -O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님), 또는 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, C1-3알킬렌R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
n 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
p는 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, -CH2CO2H 또는 -CONHCH3을 나타내고;
R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환되고;
R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착되고;
R14는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐술포닐)벤즈아미드; 또는
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-히드록시에틸)-N-4-피리다지닐벤즈아미드가 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드, N-[2-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드, N-[4-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드, N-(5-메틸-4-이속사졸릴)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드, 5-(아미노메틸)-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 또는 메틸 ({4-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트가 아니다.
추가 측면에서, 본 발명은
A가 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 하기 화학식 a의 기 (여기서, *는 부착 지점을 나타냄)를 나타내고;
<화학식 a>
R1이 할로, 히드록시, CN, -R10 또는 -OR10을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소, 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
R7 및 R8이 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
R9가 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, -CH2CO2H 또는 -CONHCH3을 나타내고;
R10이 -NR11R12로 임의로 치환된 C1-3알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11 및 R12가 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기가 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환되는
것인, 의약으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드 또는 5-(아미노메틸)-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드가 아니다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 LRRK2 키나제 활성의 억제제이며, 따라서 신경계 장애, 예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 그레인 질환, 픽병, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전측두엽성 치매, 및 염색체 17 (FTDP-17)과 관련된 파킨슨증, 약물 중독과 관련된 금단 증상/재발, L-도파 유도된 운동이상증, 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료에 있어서 잠재적으로 유용한 것으로 여겨진다.
본 발명의 문맥에서, 파킨슨병의 치료는 특발성 파킨슨병 및 가족성 파킨슨병의 치료를 지칭한다. 한 실시양태에서, 가족성 파킨슨병은 G2019S 돌연변이 또는 R1441G 돌연변이를 보유하는 LRRK2 키나제를 발현하는 환자를 포함한다. 파킨슨병의 치료는 대증 치료일 수 있거나, 또는 질환 개질 치료일 수 있다. 한 실시양태에서, 파킨슨병의 치료는 대증 치료를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 또한 질환 진행과 관련된 하나 이상의 미묘한 특징 (예컨대, 가족력, 후각 결핍, 변비, 인지 결함, 보행, 또는 분자, 생화학적, 면역학적 또는 영상화 기술로부터 얻은 질환 진행의 생물학적 지표)에 의하여 중증 파킨슨증으로 진행되기 쉬운 것으로 확인된 환자를 치료하는 데 유용할 수 있다. 이와 관련해서, 치료는 대증 치료일 수 있거나, 또는 질환 개질 치료일 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 알츠하이머병의 치료는 특발성 알츠하이머병 및 가족성 알츠하이머병의 치료를 지칭한다. 알츠하이머병의 치료는 대증 치료일 수 있거나, 또는 질환 개질 치료일 수 있다. 한 실시양태에서, 알츠하이머병의 치료는 대증 치료를 지칭한다. 유사하게, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 그레인 질환, 픽병, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전측두엽성 치매, 및 염색체 17과 관련된 파킨슨증 (FTDP-7), 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료는 대증 치료일 수 있거나, 또는 질환 개질 치료일 수 있다. 한 실시양태에서, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 그레인 질환, 픽병, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전측두엽성 치매, 및 염색체 17과 관련된 파킨슨증 (FTDP-17), 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료는 대증 치료를 지칭한다.
본 발명의 문맥에서, 약물 중독과 관련된 금단 증상/재발 및 L-도파 유도된 운동이상증의 치료는 대증 치료를 지칭한다.
따라서, 제2 측면에서, 본 발명은 상기 장애, 특히 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 (여기서, A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 본 발명은 또한 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 그레인 질환, 픽병, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전측두엽성 치매, 및 염색체 17과 관련된 파킨슨증 (FTDP-17), 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML), 특히 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 (여기서, A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명은 추가로 인간을 비롯한 포유동물에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 (여기서, A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 상기 장애, 특히 파킨슨병 및 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 장애, 특히 파킨슨병 및 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 (여기서, A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 파킨슨병, 알츠하이머병, 치매 (루이 소체 치매 및 혈관성 치매 포함), 연령 관련 기억 기능장애, 경도 인지 장애, 은친화성 그레인 질환, 픽병, 피질기저핵 변성, 진행성 핵상 마비, 유전성 전측두엽성 치매, 및 염색체 17과 관련된 파킨슨증 (FTDP-17), 및 신장암, 유방암, 폐암, 전립선암 뿐만 아니라 급성 골수성 백혈병 (AML), 특히 파킨슨병 및 알츠하이머병의 예방에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 (여기서, A, n, p, q, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 및 R14는 상기 정의된 바와 같음) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 CNS 장애의 세포 기반-치료에서의 결과적 치료 용도를 위한 시험관내 뉴런 전구 세포의 생성에 있어서의, LRRK2의 억제제의 용도를 제공한다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1H-피라졸-4-일 또는 이속사졸-4-일, 또는 하기 화학식 a의 기 (여기서, *는 부착 지점을 나타냄)를 나타내고, 여기서
<화학식 a>
A가 피리딘-3-일을 나타내는 경우에, 피리디닐 고리는 플루오로, 메톡시 또는 CH2OH에 의해 2 위치에서, 메틸 또는 CH2OH에 의해 4 위치에서 또는 플루오로에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고; A가 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우에, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, A가 이속사졸-4-일을 나타내는 경우에, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R1은 할로, 할로C1-3알킬, 히드록시, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (C1-3알킬렌)NHCOR14, -O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님), 또는 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
n 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
p는 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, -CH2CO2H 또는 -CONHCH3을 나타내고;
R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환되고;
R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착되고;
R14는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐술포닐)벤즈아미드;
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-히드록시에틸)-N-4-피리다지닐벤즈아미드;
5-브로모-2-(2-클로로벤질옥시)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드;
5-브로모-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드; 또는
5-클로로-2-[(2-시아노페닐)메톡시]-N-페닐벤즈아미드가 아니다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드, N-[2-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드, N-[4-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-2-[(페닐]메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드, N-(5-메틸-4-이속사졸릴)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드, 5-(아미노메틸)-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 또는 메틸 ({4-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트가 아니다.
추가 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 하기 화학식 a의 기 (여기서, *는 부착 지점을 나타냄)를 나타내고;
<화학식 a>
R1은 할로, 히드록시, CN, -R10 또는 -OR10을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, -CH2CO2H 또는 -CONHCH3을 나타내고;
R10은 -NR11R12로 임의로 치환된 C1-3알킬, 또는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환되고;
단, 화학식 I의 화합물은
5-브로모-2-(2-클로로벤질옥시)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드;
5-브로모-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드; 또는
5-클로로-2-[(2-시아노페닐)메톡시]-N-페닐벤즈아미드가 아니다.
한 이러한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드가 아니다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드 또는 5-(아미노메틸)-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드가 아니다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R1은
- -(O)n(CH2)pR10; 또는
- -(CO)R10
을 나타내고; 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타낸다.
보다 구체적인 실시양태에서, R1은 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타낸다. 보다 구체적으로, R1은 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 모노시클릭 고리는 질소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착됨)를 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R1은 -(O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타낸다. 보다 구체적으로, R1은 -(O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, p는 1을 나타낸다.
R1이 -(O)n(CH2)pR10 또는 -(CO)R10을 나타내는 특정 실시양태에서, R10은 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타낸다. 보다 구체적으로, R10은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타낸다.
보다 더 구체적으로, R10은
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-2-일); 또는
- 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일)
을 나타낸다.
가장 구체적으로, R10은
- 비치환된 피페리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리딘-4-일 (예를 들어, 1-메틸 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라진-1-일 (예를 들어, 4-메틸 피페라진-1-일);
- 비치환된 피롤리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피롤리딘-2-일 (예를 들어, 1-메틸 피롤리딘-2-일); 또는
- 비치환된 모르폴린-4-일
을 나타낸다.
R1이 -(CO)R10을 나타내는 실시양태에서, R10은
- 비치환된 피페리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리딘-4-일 (예를 들어, 1-메틸 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라진-1-일 (예를 들어, 4-, 메틸 피페라진-1-일);
- 비치환된 피롤리딘-1-일; 또는
- 비치환된 모르폴린-4-일
을 나타낸다.
R1이 -(O)n(CH2)pR10 또는 -(CO)R10을 나타내는 다른 실시양태에서, R10은 -NR11R12를 나타내고, 여기서 R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 가장 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은 R13 또는 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 황에 부착된다.
보다 구체적인 실시양태에서, R1은 R13을 나타내고, 여기서 R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착된다.
대안적 실시양태에서, R1은 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 황에 부착된다.
R1이 R13 또는 -(SO2)R13을 나타내는 특정 실시양태에서, R13은 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착된다. 보다 구체적으로, R13은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착된다.
보다 더 구체적으로, R13은
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일); 또는
- 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일)
을 나타낸다.
가장 구체적으로, R13은
- 비치환된 피페리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리딘-4-일 (예를 들어, 1-메틸 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라진-1-일 (예를 들어, 4-메틸 피페라진-1-일);
- 비치환된 피롤리딘-1-일; 또는
- 비치환된 모르폴린-4-일
을 나타낸다.
R1이 R13 또는 -(SO2)R13을 나타내는 다른 실시양태에서, R13은 -NR11R12를 나타내고, 여기서 R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2 알콕시 기로 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 가장 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
대안적 실시양태에서, R1은
- (C1-3알킬렌)(CO)qR14;
- (CH=CH)(CO)R14; 또는
- (C1-3알킬렌)NHCOR14
를 나타내고, 여기서 R14는 히드록실 또는 C1-3알콕시를 나타내고, q는 0 또는 1을 나타낸다.
추가 실시양태에서, R1은 NH2, C1-3알킬렌R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타낸다. 보다 구체적으로, R1은 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타낸다.
보다 구체적으로, R1은 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴을 나타낸다. 보다 더 구체적으로, R1은 NH2, C1-3알킬렌R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된 피리디닐 또는 피라졸릴을 나타낸다.
가장 구체적으로, R1은
- 1개의 NH2 또는 할로 기에 의해 임의로 치환된 피리딘-4-일 (예를 들어, 2-아미노 피리딘-4-일, 2-플루오로 피리딘-4-일);
- 비치환된 피리딘-3-일;
- 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(메틸옥시)에틸 또는 메틸 (예를 들어, 1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(메틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일, 1 메틸-1H-피라졸-4-일)로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된 1H-피라졸-4-일; 또는
- 1개의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 1H-피라졸-5-일 (예를 들어, 1 메틸-1H-피라졸-5-일)
을 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 -O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님)를 나타낸다. 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 피페리디닐옥시를 나타내고, 여기서 피페리딘 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 피페리디닐옥시를 나타내고, 여기서 피페리딘 고리는 1개의 메틸 기로 임의로 치환된다 (예를 들어, 1-메틸 피페리딘-4-일옥시).
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R1은
- 할로 (예를 들어, 브로모, 클로로, 플루오로);
- 할로C1-3알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸);
- 히드록시;
- CN;
- -O(CH2)2O(CH2)2NH2; 또는
- -CNOH
를 나타낸다.
보다 구체적인 실시양태에서, R1은 CN을 나타낸다.
추가 실시양태에서, R1은 할로, 보다 구체적으로 브로모를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 할로C1-3알킬 (예를 들어, 트리플루오로메틸)을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 특정 실시양태에서, R1은 브로모, 클로로, 플루오로, CN, 메틸, 이소프로필, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐옥시를 나타내고, 여기서 상기 메톡시 및 에티옥시 기는 1개의 디메틸아미노 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 피페리디닐, 피페라지닐 또는 피페리디닐옥시 기는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된다.
대안적 실시양태에서, R1은 C1-3알킬, 보다 구체적으로 이소프로필 및 메틸을 나타낸다. 한 실시양태에서, R1은 이소프로필을 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 1개의 -NR11R12 기로 임의로 치환된 C1-3알콕시를 나타내고, 여기서 R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 보다 구체적인 실시양태에서, R1은 1개의 -NR11R12 기로 임의로 치환된 C1-3알콕시를 나타내고, 여기서 R11 및 R12는 각각 C1-3 알킬 (예를 들어, 메틸)을 나타낸다. 가장 구체적으로, R1은 메톡시 또는 2-(디메틸아미노)에톡시를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐)를 나타낸다. 보다 구체적인 실시양태에서 R1은 1개의 메틸 기로 임의로 치환된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페리디닐, 피페라지닐)를 나타낸다. 보다 더 구체적으로, R1은 비치환된 피페리딘-1-일 또는 1개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라진-1-일을 나타낸다.
추가 실시양태에서, R1은 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 질소 함유 모노헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 피페리디닐옥시)를 나타낸다. 보다 구체적으로, R1은 1개의 메틸 기로 임의로 치환된 질소 함유 모노헤테로시클릴옥시 기 (예를 들어, 피페리디닐옥시)를 나타낸다. 보다 더 구체적으로, R1은 1개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리딘-4-일옥시를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, CN 및 C1-3알콕시를 나타낸다. 보다 구체적으로, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로
- 수소;
- 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로);
- CN; 또는
- C1-3알콕시 (예를 들어, 메톡시)
를 나타낸다.
보다 더 구체적으로, R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타낸다. 한 실시양태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1 또는 2개는 플루오로를 나타내고, 나머지 기는 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타낸다. 대안적 실시양태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1개는 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고, 나머지 기는 각각 수소이다.
한 실시양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R2는
- 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로);
- CN; 또는
- C1-3알콕시 (예를 들어, 메톡시)
를 나타낸다.
보다 구체적인 실시양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R2는 클로로를 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R2는 플루오로를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R2, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R3은
- 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로);
- CN; 또는
- C1-3알콕시 (예를 들어, 메톡시)
를 나타낸다.
보다 구체적인 실시양태에서, R2, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R3은 클로로 또는 CN을 나타낸다.
대안적 실시양태에서 R2, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R3은 플루오로를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R4는
- 할로 (예를 들어, 플루오로 또는 클로로);
- CN; 또는
- C1-3알콕시 (예를 들어, 메톡시)
를 나타낸다.
보다 구체적인 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R4는 클로로, CN 또는 메톡시를 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R4는 플루오로를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R3, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R2 및 R4는 각각 플루오로를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R2, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R3 및 R4는 각각 플루오로를 나타낸다.
한 실시양태에서, R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 메틸을 나타낸다. 보다 구체적인 실시양태에서, R7 및 R8은 각각 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, A는
- 피리딘-2-일;
- 피리딘-3-일 (여기서, 피리디닐 고리는 플루오로, 메톡시 또는 CH2OH에 의해 2 위치에서, 메틸 또는 CH2OH에 의해 4 위치에서 또는 플루오로에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있음);
- 피리다진-3-일;
- 피리다진-4-일;
- 피리미딘-5-일;
- 1,3-옥사졸-2-일;
- 1H-피라졸-4-일 (여기서, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있음);
- 이속사졸-4-일 (여기서, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있음); 또는
- 화학식 a의 기
를 나타낸다.
보다 구체적인 실시양태에서, A는
- 피리딘-3-일 (여기서, 피리디닐 고리는 플루오로에 의해 2 위치에서 임의로 치환될 수 있음);
- 피리다진-4-일;
- 1H-피라졸-4-일 (여기서, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있음); 또는
- 이속사졸-4-일 (여기서, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있음)
을 나타낸다.
한 실시양태에서, A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일 또는 화학식 a의 기를 나타낸다. 보다 구체적인 실시양태에서, A는 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일 또는 화학식 a의 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, A는 피리딘-3-일, 피리다진-3-일 또는 피리다진-4-일, 보다 구체적으로 피리딘-3-일을 나타낸다.
대안적 실시양태에서, A는 화학식 a의 기를 나타낸다.
한 실시양태에서, R9는
- 수소;
- 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로);
- C1-2알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸);
- C1-2알콕시 (예를 들어, 메톡시);
- -CH2CO2H; 또는
- -CONHCH3
을 나타낸다.
보다 구체적인 실시양태에서, R9는 수소, 할로 (예를 들어, 플루오로, 클로로), C1-2알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸) 또는 C1-2알콕시 (예를 들어, 메톡시)를 나타낸다. 보다 구체적으로, R9는 수소, 클로로, 메틸 및 메톡시를 나타낸다.
한 실시양태에서,
A는 피리딘-3-일, 피리다진-4-일, 1H-피라졸-4-일 또는 이속사졸-4-일을 나타내고, 여기서 A가 피리딘-3-일을 나타내는 경우에, 피리디닐 고리는 플루오로에 의해 2 위치에서 임의로 치환될 수 있고; A가 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우에, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, A가 이속사졸-4-일을 나타내는 경우에, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R1은 -(O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, 또는 질소 함유 헤테로아릴 고리 (상기 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고;
R2, R3, R4, R5, R6은 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R7 및 R8은 수소를 나타내고;
R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R11 및 R12는 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내고;
R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착되고;
R14는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
n 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은 2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐술포닐)벤즈아미드가 아니다.
보다 구체적인 실시양태에서, R1은 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타낸다. 보다 구체적으로, R1은 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 모노시클릭 고리는 질소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착됨)를 나타낸다 .
대안적 실시양태에서, R1은 -(O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타낸다. 보다 구체적으로, R1은 -(O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타내고, p는 1을 나타낸다.
R1이 -(O)n(CH2)pR10 또는 -(CO)R10을 나타내는 특정 실시양태에서, R10은 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타낸다. 보다 구체적으로, R10은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타낸다.
보다 더 구체적으로, R10은
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일 또는 피롤리딘-2-일); 또는
- 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일)
을 나타낸다.
가장 구체적으로, R10은
- 비치환된 피페리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리딘-4-일 (예를 들어, 1-메틸 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라진-1-일 (예를 들어, 4-메틸 피페라진-1-일);
- 비치환된 피롤리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피롤리딘-2-일 (예를 들어, 1-메틸 피롤리딘-2-일); 또는
- 비치환된 모르폴린-4-일
을 나타낸다.
R1이 -(CO)R10을 나타내는 실시양태에서, R10은
- 비치환된 피페리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리딘-4-일 (예를 들어, 1-메틸 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라진-1-일 (예를 들어, 4-메틸 피페라진-1-일);
- 비치환된 피롤리딘-1-일; 또는
- 비치환된 모르폴린-4-일
을 나타낸다.
R1이 -(O)n(CH2)pR10 또는 -(CO)R10을 나타내는 다른 실시양태에서, R10은 -NR11R12를 나타내고, 여기서 R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 가장 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은 R13 또는 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 황에 부착된다.
보다 구체적인 실시양태에서, R1은 R13을 나타내고, 여기서 R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착된다.
대안적 실시양태에서, R1은 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)을 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 황에 부착된다.
R1이 R13 또는 -(SO2)R13을 나타내는 특정 실시양태에서, R13은 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착된다. 보다 구체적으로, R13은 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 모르폴리닐로 이루어진 군으로부터 선택된 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착된다.
보다 더 구체적으로, R13은
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리디닐 (예를 들어, 피페리딘-1-일 또는 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라지닐 (예를 들어, 피페라진-1-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피롤리디닐 (예를 들어, 피롤리딘-1-일); 또는
- 모르폴리닐 (예를 들어, 모르폴린-4-일)
을 나타낸다.
가장 구체적으로, R13은
- 비치환된 피페리딘-1-일;
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페리딘-4-일 (예를 들어, 1-메틸 피페리딘-4-일);
- 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환된 피페라진-1-일 (예를 들어, 4-메틸 피페라진-1-일);
- 비치환된 피롤리딘-1-일; 또는
- 비치환된 모르폴린-4-일
을 나타낸다.
다른 실시양태에서 R1은 R13 또는 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13은 -NR11R12를 나타내고, 여기서 R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택된다. 가장 구체적으로, R11 및 R12는 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.
추가 실시양태에서, R1은 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 상기 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다. 보다 구체적으로, R1은 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 상기 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, C1-3알킬렌R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된다.
보다 구체적으로, R1은 피리디닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 여기서 상기 피리디닐 또는 피라졸릴 기는 NH2, C1-3알킬렌R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환된다. 보다 더 구체적으로, R1은 피리디닐 또는 피라졸릴을 나타내고, 여기서 상기 피리디닐 또는 피라졸릴 기는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된다.
가장 구체적으로, R1은
- 1개의 NH2 또는 할로 기에 의해 임의로 치환된 피리딘-4-일 (예를 들어, 2-아미노 피리딘-4-일, 2-플루오로 피리딘-4-일);
- 비치환된 피리딘-3-일;
- 2-(4-모르폴리닐)에틸, 2-(메틸옥시)에틸 또는 메틸로부터 선택된 1개의 기에 의해 임의로 치환된 1H-피라졸-4-일 (예를 들어, 1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일, 1-[2-(메틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일, 1 메틸-1H-피라졸-4-일); 또는
- 1개의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 1H-피라졸-5-일 (예를 들어, 1 메틸-1H-피라졸-5-일)
을 나타낸다.
특정 실시양태에서, R2, R3, R4, R5 및 R6은 각각 수소를 나타낸다.
특정 실시양태에서, R2, R3, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R4는 플루오로를 나타낸다.
대안적 실시양태에서, R3, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R2 및 R4는 각각 플루오로를 나타낸다.
추가 실시양태에서, R2, R5 및 R6은 각각 수소를 나타내고, R3 및 R4는 각각 플루오로를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 실시예 1 내지 137의 화합물 및 그의 염을 포함한다. 보다 구체적인 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 실시예 1 내지 21 및 23 내지 137의 화합물 및 그의 염을 포함한다. 보다 더 구체적으로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 실시예 1 내지 21, 23 내지 54, 57 내지 61 및 63 내지 137의 화합물 및 그의 염을 포함한다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드;
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-4-피리다지닐벤즈아미드; 또는
그의 염이다.
다른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-N-3-피리디닐벤즈아미드; 또는
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}-N-4-피리다지닐벤즈아미드; 또는
그의 염이다.
화학식 I의 특정 화합물은 염을 형성할 수 있다. 특히, A가 (임의로 치환된) 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일 또는 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우, R1이 -O(CH2)2O(CH2)2NH2 또는 특정 (임의로 치환된) 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내는 경우, 또는 R10이 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 또는 -NR11R12 기를 나타내는 경우에, 화학식 I의 화합물은 산 부가염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 적절한 산과의 반응에 의해, 임의로 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 형성될 수 있고, 상기 염은 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있다. A가 화학식 a의 기를 나타내고, R9가 -CH2CO2H를 나타내는 경우, 또는 R14가 히드록시를 나타내는 경우에, 화학식 I의 화합물은 염기성 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 적절한 염기와의 반응에 의해, 임의로 적합한 용매, 예컨대 유기 용매 중에서 형성될 수 있고, 상기 염은 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 단리될 수 있다.
의약에서의 화학식 I의 화합물의 염의 잠재적인 용도 때문에, 화학식 I의 화합물의 염은 바람직하게는 제약상 허용되는 것이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 숙시네이트, 말레에이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔술포네이트, 벤젠술포네이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트 (예를 들어, 2-나프탈렌술포네이트) 또는 헥사노에이트 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염기 부가염은 금속 염 (예컨대, 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘 및 아연) 및 암모늄 염 (예컨대, 이소프로필아민, 디에틸아민, 디에탄올아민 염)을 포함한다.
본 발명은 그 범위 내에, 모든 가능한 화학량론적 및 비-화학량론적 형태의 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.
화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 염은 용매화물 (예를 들어, 수화물) 형태로 존재할 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 모든 기하 및 광학 이성질체, 및 그의 혼합물 (라세미체 포함)을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 다양한 입체이성질체 형태는 당업계에 공지된 방법 (예를 들어, 키랄 HPLC에 의한 분리)에 의해 서로 분리될 수 있거나, 또는 임의의 주어진 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 또한 임의의 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물로 확장된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염과 동일한 동위원소 표지 화합물 및 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 플루오린의 동위원소, 예컨대 3H, 11C, 14C 및 18F가 있다. 이러한 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 약물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 예를 들어, 11C 및 8F 동위원소는 PET (양전자 방출 단층촬영)에 특히 유용하다. PET은 뇌 영상화에 유용하다. 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 일반적으로, 동위원소 표지되지 않은 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 동위원소 표지되지 않는다.
요법에 사용되는 경우, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 통상적으로 표준 제약 조성물로 제제화된다. 이러한 조성물은 표준 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 것으로 의도되는 경우, 이는 파킨슨병의 대증 치료로서 유용한 것으로 주장되는 의약과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제의 적합한 예는 L-도파 및 도파민 효능제 (예를 들어, 프라미펙솔, 로피니롤)를 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 것으로 의도되는 경우, 이는 알츠하이머병의 질환 개질 치료 또는 대증 치료로서 유용한 것으로 주장되는 의약과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 치료제의 적합한 예는 대증 작용제, 예를 들어 콜린성 전달을 조절하는 것으로 알려진 것들, 예컨대 M1 무스카린성 수용체 효능제 또는 알로스테릭 조절제, M2 무스카린성 길항제, 아세틸콜린에스테라제 억제제 (예컨대, 테트라히드로아미노아크리딘, 도네페질 히드로클로라이드 및 리바스티그민), 니코틴산 수용체 효능제 또는 알로스테릭 조절제 (예컨대, α7 효능제 또는 알로스테릭 조절제 또는 α4β2 효능제 또는 알로스테릭 조절제), PPAR 효능제 (예컨대, PPARγ 효능제), 5-HT4 수용체 부분 효능제, 5-HT6 수용체 길항제 또는 5HT1A 수용체 길항제 및 NMDA 수용체 길항제 또는 조절제, 또는 질환 개질제 예컨대 β- 또는 γ-세크레타제 억제제, 미토콘드리아 안정화제, 미세소관 안정화제 또는 타우 병리상태의 조절제, 예컨대 타우 응집 억제제 (예를 들어, 메틸렌 블루 및 렘버(REMBER)™)일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 다른 치료제와 조합되어 사용되는 경우, 화합물은 임의의 편리한 경로에 의해 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
이에 따라, 추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가의 치료제 또는 치료제들과 함께 포함하는 조합물을 제공한다.
상기 언급된 조합물은 제약 제제 형태로 사용되도록 편리하게 제공될 수 있으며, 따라서 상기 정의한 바와 같은 조합물을 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제는 본 발명의 추가의 측면을 구성한다. 상기 조합물의 개별 성분은 별개의 제약 제제 또는 조합 제약 제제로 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 상기 질환 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 조합하여 사용되는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물이 단독으로 사용될 때의 용량과 상이할 수 있다. 적절한 용량은 당업자에 의해 용이하게 인지될 것이다.
제약 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해 환자에 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 (1) 경구 투여에 적합한 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 로젠지, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; (2) 비경구 투여에 적합한 것, 예컨대 멸균 용액, 현탁액, 임플란트 및 재구성용 분말; (3) 경피 투여에 적합한 것, 예컨대 경피 패치; (4) 흡입 및 비내 투여에 적합한 것, 예컨대 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 및 용액 (스프레이 및 점적제); (5) 협측 및 설하 투여에 적합한 것, 예컨대 로젠지, 패치, 스프레이, 점적제, 추잉 검 및 정제를 포함한다. 경구로 투여가능한 제약 조성물이 일반적으로 바람직하다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 공지된 밀링 절차, 예컨대 습식 밀링을 이용하여 분쇄하여 정제 형성 및 다른 제제 유형에 적절한 입자 크기를 얻을 수 있다. 미분된 본 발명의 화합물의 (나노입자) 제제는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 WO 02/00196에 의해 제조될 수 있다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 단위 투여 형태일 수 있으며, 통상의 부형제, 예컨대 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 활택제, 과립화제, 코팅제 및 습윤제를 함유할 수 있다. 당업자는 특정 제약상 허용되는 부형제가 하나 초과의 기능을 수행할 수 있고, 제제 중에 얼마나 많은 부형제가 존재하는지, 그리고 제제 중에 존재하는 다른 성분이 무엇인지에 따라 대안적 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다. 정제는 통상의 제약 관행에 널리 공지된 방법에 따라 코팅될 수 있다.
조성물은 투여 방법에 따라 활성 물질을 0.1 중량％ 내지 99 중량％, 바람직하게는 10 내지 60 중량％로 함유할 수 있다. 상기 언급된 장애의 치료에 사용되는 화합물의 용량은 장애의 중증도, 환자의 체중, 및 기타 유사 인자에 따라 통상적인 방식으로 달라질 것이다. 그러나, 일반적 지침으로서, 적합한 조성물은 0.1 내지 1000 mg, 보다 적합하게는 0.1 내지 200 mg, 보다 더 적합하게는 1.0 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 0.1 내지 2 g의 하나 이상의 제약상 허용되는 담체를 함유할 것이다. 이러한 제약 조성물은, 예를 들어 하루에 1회 초과, 예를 들어 하루에 2 또는 3회 투여될 수 있다. 이러한 요법은 수주, 수개월 또는 수년 동안으로 연장될 수 있다.
본 발명은 또한
a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 A-NH2 또는 그의 염과 반응시키는 것; 또는
<화학식 II>
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, R1은 상기 정의된 바와 같고, 단 R14는 히드록시가 아님)
b) 하기 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것; 또는
<화학식 VI>
(상기 식에서, A는 상기 정의된 바와 같고, R1은 상기 정의된 바와 같고, 단 R1은 히드록시가 아님)
<화학식 IV>
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, L1은 적합한 이탈기, 예컨대 할로 기 (예를 들어, 브로모) 또는 히드록시 기임)
c) 하기 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염을 A-NH2 또는 그의 염과 반응시키는 것; 또는
<화학식 VII>
(상기 식에서, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, R1은 상기 정의된 바와 같고, 단 R14는 히드록실이 아니고, P1은 적합한 보호기, 예컨대 메틸을 나타냄)
d) 하나의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 또 다른 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 상호전환시키는 것; 또는
e) 보호된 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 탈보호하는 것
을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
방법 (a)는 전형적으로 적합한 온도에서 적합한 용매 중에서 활성화제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC)를 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 HATU 또는 CDI (N,N'-카르보닐디이미다졸)과 함께 사용한다. EDC/HOBT가 사용되는 경우, 반응은 임의로 염기 (예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 N-에틸 모르폴린)의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 용매는 디클로로메탄 (DCM) 또는 디메틸포름아미드 (DMF)를 포함하고, 적합한 온도는 예를 들어 15℃ 내지 40℃일 것이다. CDI가 사용되는 경우, 적합한 용매는 THF (테트라히드로푸란)일 것이다. 반응은, CDI와 산을 적합한 온도, 예컨대 실온에서 반응시키고, 이어서 적합한 온도, 예를 들어 환류 온도에서 교반하면서 아민을 첨가하는 2 단계 방법이다. HATU가 사용되는 경우, 반응은 임의로 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 수행될 수 있다. 이러한 반응에 적합한 용매는 디메틸포름아미드 (DMF)를 포함하고, 적합한 온도는 예를 들어 실온일 것이다.
대안적으로, 방법 (a)는 화학식 II의 화합물을 상응하는 아실 클로라이드로 전환시키고, 이어서 A-NH2 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함할 수 있다. 화학식 II의 화합물을 아실 클로라이드로 전환시키는 단계는 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매 (예를 들어, 촉매량의 DMF의 존재 하에 DCM) 중에서 화학식 II의 화합물을 옥살릴 클로라이드로 처리하는 것을 포함한다. 아실 클로라이드를 A-NH2 또는 그의 염과 반응시키는 단계는 임의로, 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민)의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 40℃에서 수행된다.
L1이 히드록실 기인 경우, 방법 (b)는 2 단계 방법이다. 제1 단계는 적합한 온도 (예컨대, 실온)에서 적합한 용매 (예컨대, 메탄올) 중에서 화학식 VI의 화합물을 염기 (예를 들어, 수산화칼륨)로 처리하는 것에 의한 염기성 염의 형성이다. 제2 단계는 화학식 IV의 화합물의 첨가를 포함하며, 이는 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서 적합한 용매 (예컨대, DMF) 중에서 수행된다. 대안적으로, L1이 히드록시 기인 경우, 방법 (b)는 커플링제, 예컨대 DEAD (디에틸 아조디카르복실레이트) 또는 DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트), 및 Ph3P (트리페닐 포스핀)의 존재 하에 수행될 수 있다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 DCM 중에서 수행된다.
L1이 할로 (예를 들어, 브로모)인 경우, 방법 (b)는 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온 내지 환류 온도)에서 적합한 용매 (예를 들어, DMF 또는 아세톤) 중에서 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에 수행된다.
방법 (c)는 산이 불안정하고 보호를 필요로 하는 경우에 이용될 수 있다. 화학식 VII의 특정 화합물을 경우, 방법 (c)는 방법 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행되는 1 단계 방법이다. 다른 화합물의 경우, 방법 (c)는 2 단계 방법일 수 있다. 제1 단계는 칼륨 트리메틸실라놀레이트로의 처리를 포함한다. 제2 단계는 A-NH2 또는 그의 염과의 반응을 포함한다. 상기 단계는 방법 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
방법 (d)는 당업자에게 공지된 표준 화학적 변환을 이용한다.
R1이
-O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님); 또는
-(O)n(CH2)pR10 (여기서, n은 1을 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타내고, R10은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)임)
을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 상응하는 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 히드록시를 나타냄)을 상응하는 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 적합한 온도, 예컨대 115℃에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 커플링제, 예컨대 DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트) 및 Ph3P (트리페닐 포스핀)의 존재 하에 수행된다.
R1이 -(O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 n이 0을 나타내고, p가 1을 나타내고, R10이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 고리는 질소 원자에 의해 탄소에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 상응하는 아민의 환원성 알킬화에 의해, R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 I의 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 50℃에서 적합한 용매, 예컨대 DCE 중에서 임의로 산 (예를 들어, 아세트산)의 존재 하에 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)를 사용한다.
R1이 -CNOH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, R1이 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 화학식 I의 화합물로부터, 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 수행된다.
R1이 R13을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 커플링제, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재 하에 R1이 할로 (예를 들어, 브로모)를 나타내는 것인 상응하는 화학식 I의 화합물을 상응하는 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 임의로 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 수행된다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다.
R1이 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 상기 질소 함유 헤테로아릴 고리가 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되는 것인 화학식 I의 화합물은 R1이 할로 (예를 들어, 브로모)를 나타내는 것인 상응하는 화학식 I의 화합물을 상응하는 보론산 또는 디옥소보롤란 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
보론산을 사용하는 경우, 반응은 적합한 커플링 작용제, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 수행된다. 반응은 적합한 용매 (예컨대, DME 또는 4-디옥산) 중에서, 그리고 적합한 온도, 예컨대 100 내지 140℃에서 수행된다.
상응하는 디옥소보롤란을 사용하는 경우, 반응은 적합한 커플링 작용제, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 제3인산칼륨의 존재 하에 수행된다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 80 내지 140℃에서 적합한 용매 (예컨대, DME 또는 1,4-디옥산) 중에서 수행된다.
당업자는 또한 R1이 (C1-3알킬렌)R13 또는 (C1-3알킬렌)(CO)qR14에 의해 치환된 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일인 경우에, 이들 화합물이 상응하는 비치환된 화합물로부터 화학식 Z-(C1-3알킬렌)R13 또는 Z-(C1-3알킬렌)(CO)qR14의 화합물 (여기서, Z는 할로임)과의 반응에 의해 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 반응은 전형적으로 적합한 온도, 예컨대 50℃에서 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 수행된다.
R1이
(CH=CH)(CO)R14 (여기서, R14는 C1-3알콕시를 나타냄);
(C2-3알킬렌)(CO)qR14 (여기서, 알킬렌은 직쇄 알킬렌이고, q는 1이고, R14는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타냄);
(C2-3알킬렌)(CO)qR14 (여기서, 알킬렌은 직쇄 알킬렌이고, q는 0이고, R14는 히드록시를 나타냄); 또는
(C2-3알킬렌)NHCOR14 (여기서, 알킬렌은 직쇄 알킬렌이고, R14는 C1-3알콕시를 나타냄)
를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 및 그의 염은 R1이 할로를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터 화학식 VII의 화합물에 관련하여 반응식 3에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
대안적으로, R1이 (CH=CH)CO2CH2CH3을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 I의 화합물을 KHMDS 및 트리에틸 포스포노아세테이트와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 -78℃에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
R1이 (C1-3알킬렌)(CO)qR14를 나타내고, 여기서 알킬렌 기가 CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) 또는 C(CH3)2이고, q가 0 또는 1이고, R14가 히드록시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 에스테르로부터 반응식 3의 단계 (xiii) 및 (xiv)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, R1이 CH(CH3)(CO)qR14를 나타내고, q가 0을 나타내고, R14가 히드록시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 알데히드 (예를 들어, R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 I의 화합물)의 환원에 의해 제조될 수 있다. 수소화붕소나트륨을 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 환원제로서 사용할 수 있다. 반응은 임의로 산, 예를 들어 붕산의 존재 하에 수행될 수 있다. 유사하게, R1이 C(CH3)2(CO)qR14를 나타내고, q가 0를 나타내고, R14가 히드록시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 알데히드 (예를 들어, R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 I의 화합물)를 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 0℃ 내지 실온에서 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 수행된다.
R1이 (C1-3알킬렌)NHCOR14이고, 여기서 알킬렌 기가 CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) 또는 C(CH3)2이고, R14가 C1-3알콕시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 에스테르로부터 단계 (x) 내지 (xii)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 대안적으로, R1이 (C1-3알킬렌)NHCOR14를 나타내고, 여기서 알킬렌이 CH2이고, R14가 -OC1-3알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 R1이 -CNOH를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터 2 단계 방법으로 제조될 수 있다. 먼저, 산 (예를 들어, HCl)의 존재 하에 아연으로의 처리에 의해 아민을 생성한다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서 수행된다. 이어서, 아민을 화학식 L2-CO2C1-3알킬의 화합물 (여기서, L2는 할로임)과 반응시킨다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 실온에서 수행된다. R1이 (C1-3알킬렌)NHCOR14를 나타내고, 여기서 알킬렌이 CH(CH3)이고, R14가 -OC1-3알킬을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 R1이 -C(CH3)NOH를 나타내는 것인 상응하는 화합물로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다. R1이 -C(CH3)NOH를 나타내는 것인 화합물은 R1이 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 메틸을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 수행된다.
R1이 (C1-3알킬렌)(CO)qR14를 나타내고, q가 0 또는 1을 나타내고, R14가 히드록시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 수산화리튬으로의 처리에 의한, R1이 (C1-3알킬렌)(CO)qR14를 나타내고, q가 1을 나타내고, R14가 OC1-3알킬인 상응하는 화학식 I의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
유사하게, R1이 (CH=CH)(CO)R14 또는 (C1-3알킬렌)NHCOR14를 나타내고, 여기서 R14가 히드록시를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 수산화리튬으로의 처리에 의한, R1이 (CH=CH)(CO)R14 또는 (C1-3알킬렌)NHCOR14를 나타내고, 여기서 R14가 OC1-3알킬을 나타내는 것인 상응하는 화학식 I의 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
R1이 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 황에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 R1이 할로를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물로부터 반응식 5의 단계 (xviii) 및 (xix)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
R1이 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 모노시클릭 고리는 질소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 R1이 카르복실산인 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 방법은 방법 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 카르복실산 화합물은 R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 I의 화합물로부터 과망가니즈산칼륨으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응은 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 수행된다.
방법 (e)는 탈보호 반응이고, 반응의 특성은 보호기에 따라 달라질 것이다. 아민이 보호기, 예컨대 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트에 의해 보호되는 경우, 탈보호는 적합한 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 30℃에서 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함한다. 산 기가 보호기, 예컨대 메틸에 의해 보호되는 경우, 탈보호는 적합한 용매, 예컨대 THF 및 물의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온에서 수산화리튬으로 처리하는 것을 포함할 수 있다.
R1이
-할로;
-할로C1-3알킬;
-CN;
-(CO)R10 (여기서, R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타냄);
-(O)n(CH2)pR10 (여기서, n은 0 또는 1을 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타내고, R10은 수소 또는 C1-3알킬을 나타냄); 또는
-(O)n(CH2)pR10 (여기서, n은 0를 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타내고, R10은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타냄)
을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 염, 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염, 및 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 1>
상기 식에서, L1, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, P1은 적합한 보호기, 예컨대 메틸을 나타낸다.
단계 (i)은 방법 (b)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (ii)는 전형적으로 적합한 용매, 예컨대 THF (테트라히드로푸란) 및 물의 혼합물, 또는 THF, 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온 내지 환류 온도에서 화학식 III의 화합물을 수산화리튬으로 처리하는 것을 포함한다. 대안적으로, 단계 (ii)는 에탄올 및 2M NaOH의 혼합물 중에서 환류시키는 것을 포함할 수 있다.
단계 (iii)은 방법 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (iv)는 보호 단계이다. 이 반응의 특성은 보호기에 따라 달라질 것이다. P1이 메틸을 나타내는 경우, 이 단계는 임의로 산 (예를 들어, 황산)의 존재 하에, 메탄올과 반응시키는 것을 포함한다.
추가로, R1이 (C1-3알킬렌)(CO)qR14이고, 여기서 q가 0 또는 1을 나타내고, R14가 C1-3알콕시를 나타내는 것인 화학식 VI의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 화학식 V의 화합물로부터 단계 (iii)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 화학식 V의 화합물은 하기 방법에 따라서 제조될 수 있다.
<반응식 2>
상기 식에서, R1은 (C1-3알킬렌)(CO)qR14이고, q는 0 또는 1을 나타내고, R14는 C1-3알콕시를 나타낸다.
단계 (v)는 2 단계 반응이다. 제1 단계는 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴의 존재 하에 파라포름알데히드와 반응시키는 것을 포함한다. 제2 단계는 과망가니즈산칼륨으로 처리하는 것을 포함한다.
R1이 -(O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 n이 0를 나타내고, p가 1을 나타내고, R10이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 고리는 질소 원자에 의해 탄소에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은, R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 III의 화합물의 반응에 의해, 상응하는 아민의 환원성 알킬화에 의하여 제조될 수 있다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 50℃에서 적합한 용매, 예컨대 DCE 중에서 임의로 산 (예를 들어, 아세트산)의 존재 하에 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)를 사용한다.
R1이 -(O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 n이 0를 나타내고, p가 3을 나타내고, R10이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 고리는 질소 원자에 의해 탄소에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 VII의 화합물은 R1이 할로를 나타내는 것인 상응하는 화학식 VII의 화합물의 반응에 의해 3 단계 방법으로 제조될 수 있다. 제1 단계는 3,3-비스(에틸옥시)-1-프로펜과 반응시키는 것을 포함하고, 이는 아세트산팔라듐 촉매의 존재 하에, 임의로 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 수행된다. 적합한 용매는 DMF이고, 적합한 온도는 120℃이다. 제2 단계는 상응하는 아민의 환원성 알킬화를 포함한다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCE 중에서 임의로 산 (예를 들어, 아세트산)의 존재 하에 환원제 (예를 들어, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드)를 사용한다. 제3 단계는 메탄올 중에서 Pd/C의 존재 하에 수소를 사용하는 이중 결합의 수소화를 포함한다.
R1이 -CNOH를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은 R1이 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 화학식 III의 화합물로부터 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 수행된다.
R1이 R13을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은 커플링제, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)의 존재 하에 R1이 할로 (예를 들어, 브로모)를 나타내는 것인 상응하는 화학식 III의 화합물과 상응하는 아민의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 임의로 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 수행된다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 수행된다.
R1이 질소 함유 헤테로아릴 고리 (상기 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은 R1이 할로 (예를 들어, 브로모)를 나타내는 것인 상응하는 화학식 III의 화합물과 상응하는 보론산 또는 디옥소보롤란 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있다.
보론산을 사용하는 경우, 반응은 적합한 커플링 작용제, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드의 존재 하에 임의로 염기, 예컨대 탄산나트륨의 존재 하에 수행된다. 반응은 적합한 용매 (예컨대, DME 또는 1,4-디옥산) 중에서 적합한 온도, 예컨대 100 내지 140℃에서 수행된다.
상응하는 디옥소보롤란을 사용하는 경우, 반응은 적합한 커플링 작용제, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에 임의로 염기, 예컨대 탄산나트륨 또는 제3인산칼륨의 존재 하에 수행된다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 80 내지 140℃에서 적합한 용매 (예컨대, DME 또는 1,4-디옥산) 중에서 수행된다.
당업자는 또한 R1이 (C1-3알킬렌)R13 또는 (C1-3알킬렌)(CO)qR14에 의해 치환된 피라졸-4-일 또는 피라졸-5-일인 경우에, 이들 화합물이 상응하는 비치환된 화합물로부터 화학식 Z-(C1-3알킬렌)R13 또는 Z-(C1-3알킬렌)(CO)qR14의 화합물 (여기서, Z는 할로임)과의 반응에 의해 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 반응은 전형적으로 적합한 온도, 예컨대 50℃에서 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 수행된다.
대안적으로, R1이 (CH=CH)CO2CH2CH3을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 III의 화합물과 KHMDS 및 트리에틸 포스포노아세테이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 -78℃ 에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
R1이 CH(CH3)(CO)qR14를 나타내고, q가 0를 나타내고, R14가 히드록시를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 알데히드 (예를 들어, R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 III의 화합물)의 환원에 의해 제조될 수 있다. 수소화붕소나트륨이 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 환원제로서 사용될 수 있다. 반응은 임의로 산, 예를 들어 붕산의 존재 하에 수행될 수 있다.
R1이 (C1-3알킬렌)NHCOR14를 나타내고, 여기서 알킬렌이 CH2이고, R14가 -OC1-3알킬을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은 R1이 -CNOH를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물로부터 2 단계 방법으로 제조될 수 있다. 먼저, 아민을 산 (예를 들어, HCl)의 존재 하에 아연으로의 처리에 의해 생성한다. 반응은 적합한 용매, 예를 들어 THF 중에서 적합한 온도, 예를 들어 60℃에서 수행된다. 이어서, 아민을 화학식 L2-CO2C1-3알킬의 화합물 (여기서, L2는 할로임)과 반응시킨다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 실온에서 수행된다. R1이 (C1-3알킬렌)NHCOR14를 나타내고, 여기서 알킬렌이 CH(CH3)이고, R14가 -OC1-3알킬을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물은 R1이 -C(CH3)NOH를 나타내는 것인 상응하는 화합물로부터 유사한 방식으로 제조될 수 있다. R1이 -C(CH3)NOH를 나타내는 것인 화합물은 R1이 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 메틸을 나타내는 것인 화학식 III의 화합물로부터 히드록실아민 히드로클로라이드와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 온도 (예를 들어, 실온)에서 적합한 용매 (예를 들어, 메탄올) 중에서 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 수행된다.
R1이 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 황에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 R1이 할로를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물로부터 반응식 5의 단계 (xviii) 및 (xix)에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조될 수 있다.
R1이 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 모노시클릭 고리는 질소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 R1이 카르복실산인 상응하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 방법은 방법 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 카르복실산 화합물은 R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 III의 화합물로부터 과망가니즈산칼륨으로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 수행된다.
R1이
(CH=CH)(CO)R14 (여기서, R14는 OC1-3알킬을 나타냄);
(C2-3알킬렌)(CO)qR14 (여기서, 알킬렌은 직쇄 알킬렌이고, q는 1이고, R14는 OH 또는 OC1-3알킬을 나타냄);
(C2-3알킬렌)(CO)qR14 (여기서, 알킬렌은 직쇄 알킬렌이고, q는 0이고, R14는 OH를 나타냄); 또는
(C2-3알킬렌)NHCOR14 (여기서, 알킬렌은 직쇄 알킬렌이고, R14는 OC1-3알킬을 나타냄)
를 나타내는 것인 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염은
R1이 할로를 나타내는 것인 상응하는 화학식 VII의 화합물로부터 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 3>
상기 식에서, P1, A, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, X는 C1-3알킬 또는 tert-부틸을 나타내고, r은 0 또는 1을 나타낸다.
단계 (vi)는 화학식 IX의 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 이 단계는 전형적으로 적합한 온도, 예컨대 90℃에서 적합한 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 중에서 팔라듐(0) 촉매, 예컨대 아세트산팔라듐의 존재 하에, 그리고 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 수행된다.
단계 (vii)는 메탄올 중에서 Pd/C의 존재 하에 수소를 사용하여 이중 결합 및 임의로 치환된 벤질 에테르를 수소화시키는 것을 포함한다.
단계 (viii) 및 (ix)는 방법 (b)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (x)는 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 톨루엔/tert-부탄올의 혼합물 중에서 산을 디페닐포스포릴아지드와 반응시키는 것을 포함하는 쿠르티우스(Curtius) 반응이다.
단계 (xi)는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 tert-부틸 에스테르를 탈보호하는 것을 포함한다.
단계 (xii)는 적절한 산과 반응시키는 것을 포함한다. 이 단계는 방법 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (xiii)는 탈보호 반응이고, 적합한 온도, 예를 들어 실온 내지 30℃에서 적합한 용매 (예를 들어, DCM) 중에서 트리플루오로아세트산으로 처리하는 것을 포함한다.
단계 (xiv)는 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기 (N-메틸 모르폴린)의 존재 하에 이소부틸 클로로포르메이트를 사용하여 산과 커플링시켜 혼합 무수물을을 수득하는 것을 포함한다. 이어서, 혼합 무수물을 계내에서 수소화붕소나트륨을 사용하여 환원시킨다.
R1이 (C1-3알킬렌)(CO)qR14이고, 여기서 알킬렌 기가 CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) 또는 C(CH3)2이고, q가 0 또는 1이고, R14가 OH를 나타내는 것인 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 화학식 XI의 화합물로부터 단계 (xiii) 및 (xiv)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
R1이 (C1-3알킬렌)NHCOR14이고, 여기서 알킬렌 기가 CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) 또는 C(CH3)2이고, R14가 OC1-3알킬을 나타내는 것인 화학식 VII의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 화학식 XII의 화합물로부터 단계 (xi) 내지 (xii)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
대안적으로, R1이 (CH=CH)CO2CH2CH3을 나타내는 것인 화학식 VII의 화합물은 R1이 COR10을 나타내고, 여기서 R10이 수소를 나타내는 (즉, 포르밀) 것인 상응하는 화학식 VII의 화합물과 KHMDS 및 트리에틸 포스포노아세테이트의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 -78℃에서 적합한 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 수행된다.
R1이 히드록실을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 4>
상기 식에서, L1, P1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
단계 (xv)는 임의로 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에, TsCl와 반응시키는 것을 포함한다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 환류 온도에서 적합한 용매, 예컨대 아세톤 중에서 수행된다.
단계 (xvi)는 방법 (b)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (xvii)는 탈보호 단계이고, P1의 특성에 따라 달라진다. P1이 메틸인 경우, 이 단계는 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 수산화칼륨과 함께 비등시키는 것을 포함할 수 있다.
R1이
-O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님); 또는
-(O)n(CH2)pR10 (여기서, n은 1을 나타내고, p는 1, 2 또는 3을 나타내고, R10은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타냄)
를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물은 R1이 히드록시를 나타내는 것인 상응하는 화학식 II의 화합물을 상응하는 알콜과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 반응은 전형적으로 적합한 온도, 예컨대 115℃에서 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 커플링제, 예컨대 DIAD (디이소프로필 아조디카르복실레이트) 및 Ph3P (트리페닐 포스핀)의 존재 하에 수행된다.
R1이 히드록실을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물은 R1이 (O)n(CH2)pR10을 나타내고, 여기서 n이 0를 나타내고, p가 1, 2 또는 3을 나타내고, R10이 NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. R10이 3급 아민이 아닌 경우, 반응 중에 적합한 보호기 (예를 들어, 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트)를 사용하여 질소를 보호할 필요가 있을 것이다. 반응은 2 단계 방법이다. 제1 단계에서, R1이 히드록실을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물을 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 수소화나트륨으로 처리한다. 제2 단계는 L3-(CH2)pR10 (여기서, R10 및 p는 상기 정의된 바와 같고, L3은 적합한 이탈기, 예컨대 4-메틸벤젠술포네이트 또는 4-클로로페닐)술포닐]옥시를 나타냄)과 반응시키는 것을 포함한다. 이 단계는 적합한 온도, 예컨대 75℃에서 적합한 용매, 예컨대 DMSO 중에서 수행된다. 임의의 보호기를 이 단계에서 제거하여 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있거나, 또는 화학식 A-NH2의 화합물과 반응시킨 후에 제거할 수 있다 (화학식 I의 화합물이 수득됨). 보호기가 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트인 경우, 이는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
R1이 히드록실을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물은 R1이 -O(CH2)2O(CH2)2NH2를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 반응 중에 적합한 보호기 (예를 들어, 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트)를 사용하여 1급 아민을 보호할 필요가 있을 것이다. 반응은 2 단계 방법이다. 제1 단계에서, R1이 히드록실을 나타내는 것인 화학식 II의 화합물을 2,2-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(4-메틸벤젠술포네이트)로 처리한다. 2,2-옥시비스(에탄-2,1-디일)비스(4-메틸벤젠술포네이트)와의 반응은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 적합한 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재 하에 수행된다. 제2 단계는 보호된 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 보호된 아민과의 반응은 적합한 온도, 예컨대 60℃에서 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 수행된다. 보호기를 이 단계에서 제거하여 화학식 II의 화합물을 수득할 수 있거나, 또는 화학식 A-NH2의 화합물과 반응시킨 후에 제거할 수 있다 (화학식 I의 화합물이 수득됨). 보호기가 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트인 경우, 이는 트리플루오로아세트산으로의 처리에 의해 제거될 수 있다.
R1이 -(SO2)R13을 나타내고, 여기서 R13이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 5>
상기 식에서, L1, P1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같고, L4는 적합한 이탈기, 예컨대 할로를 나타낸다.
단계 (xviii)는 술푸로클로라이드산으로 처리하는 것을 포함한다. 반응은 적합한 온도, 예컨대 0℃에서 수행된다.
단계 (xix)는 상응하는 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 이 반응은 적합한 온도, 예컨대 실온에서 적합한 용매, 예컨대 DCM 중에서 수행된다.
단계 (xx)는 방법 (b)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (xxi)는 탈보호 단계이고, P1의 성질에 따라 달라진다. P1이 메틸인 경우, 이 단계는 적합한 용매, 예를 들어 에탄올 및 물의 혼합물 중에서 수산화칼륨과 함께 비등시키는 것을 포함할 수 있다.
R1이 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 상기 모노시클릭 고리는 질소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착됨)를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물 또는 그의 염은 하기 방법에 따라 제조될 수 있다.
<반응식 6>
상기 식에서, L1, P1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같다.
단계 (xxii)는 방법 (b)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (xxiii)는 단계 (ii)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (xxiv)는 보호 단계이다. 이 반응의 특성은 보호기에 따라 달라질 것이다. P1이 메틸을 나타내는 경우, 이 단계는 임의로 산 (예를 들어, 황산)의 존재 하에, 메탄올과 반응시키는 것을 포함한다.
단계 (xxv)는 방법 (a)에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
단계 (xxvi)는 탈보호 단계이고, P1의 성질에 따라 달라진다. P1이 메틸인 경우, 이 단계는 적합한 용매, 예컨대 THF (테트라히드로푸란) 및 물의 혼합물 중에서 적합한 온도, 예컨대 실온 내지 환류 온도에서 수산화리튬으로 처리하는 것을 포함한다.
화학식 IV, V, VIII, XV, XVIII, XXII의 화합물 및 화학식 A-NH2, (CH=CH)(CH2)rCO2X, L2-CO2C1-3알킬 및 L3-(CH2)pR10의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 절차를 이용하여 상업적으로 입수가능한 화합물로부터 제조할 수 있다.
5-브로모-2-(2-클로로벤질옥시)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드, 5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드, 5-브로모-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 및 5-클로로-2-[(2-시아노페닐)메톡시]-N-페닐벤즈아미드를 비롯한 특정 화학식 I의 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
실시예
하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 당업자에게 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법의 제조 및 사용에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 구체적인 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다.
약어
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
CDI N,N'-카르보닐디이미다졸
DCE 디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N'-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭시드
EDC/EDAC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라잔
MDAP 질량 지정 자동정제
Pd/C 탄소상 팔라듐
PdCl2(dppf) 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PdOAc2 아세트산팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Ph3P 트리페닐 포스핀
SCX 강-양이온 교환체
테트라키스 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
TsCl 4-톨루엔술포닐 클로라이드
설명 1
2-히드록시-5-(1-메틸에틸)벤조산 (D1)
4-이소프로필페놀 (2.7 g, 19.83 mmol) 및 K2CO3 (5.48 g, 39.7 mmol)을 이산화탄소의 분위기 하에 150℃로 가열하였다. 냉각된 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 현탁시키고, 2N 염산으로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고, 합한 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 2.0 g.
설명 2
페닐메틸 5-(1-메틸에틸)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D2)
K2CO3 (3.83 g, 27.7 mmol)을 아세톤 (80 ml) 중 2-히드록시-5-(1-메틸에틸)벤조산 (설명 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 2.0 g, 11.10 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (4.75 g, 27.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 황색 고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 1:10 에틸 아세테이트-석유 에테르를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1.0 g.
설명 3
5-(1-메틸에틸)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D3)
LiOH?H2O (0.70 g, 16.65 mmol)를 THF:H2O의 3:1 혼합물 (40 ml) 중 페닐메틸 5-(1-메틸에틸)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.5 g, 4.16 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 700 mg.
설명 4
페닐메틸 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D4)
방법 A
K2CO3 (701 mg, 5.00 mmol)을 아세톤 (30 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (434 mg, 2.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (855 mg, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 황색 고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 1:10 에틸 아세테이트-석유 에테르를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 순수한 백색 분말로서 수득하였다. 700 mg.
방법 B
고체 탄산칼륨 (2.76 g, 20 mmol)을 아세톤 (20 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (1.74 g, 8 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 10 분 동안 교반하였다. (브로모메틸)벤젠 (3.42 g, 20 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 71℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (100:5)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 3 g.
방법 C
순수한 (브로모메틸)벤젠 (17.10 g, 100 mmol)을 아세톤 (150 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (8.68 g, 40.0 mmol) 및 탄산칼륨 (13.82 g, 100 mmol)의 교반 현탁액에 20℃에서 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 여과한 후, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. 15 g.
방법 D
(브로모메틸)벤젠 (34.2 ml, 288 mmol)을 실온의 공기 중에서 아세톤 (300 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (28.4 g, 131 mmol) 및 탄산칼륨 (45.2 g, 327 mmol)의 교반 현탁액에 5 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 증발시켜 담황색 오일을 수득하고, 진공 하에 건조시켜 황색 고체를 수득하였으며, 이를 석유 에테르 (300 ml x 2)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 48.2 g.
설명 5
5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D5)
방법 A
LiOH?H2O (222 mg, 5.29 mmol)를 THF (15 ml) 및 물 (5.00 ml) 중 페닐메틸 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 4, 방법 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 700 mg, 1.76 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 400 mg.
방법 B
고체 LiOH (1.01 g, 42.1 mmol)를 THF 및 물의 3:1 혼합물 (40 ml) 중 페닐메틸 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 4, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 3 g, 7.55 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 71℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 이것을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.1 g.
방법 C
고체 LiOH (5.04 g, 210 mmol)를 THF (150 ml) 및 물 (50.0 ml) 중 페닐메틸 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 4, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 15 g, 37.8 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 71℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 6.1 g.
방법 D
고체 LiOH (0.53 g, 2.59 mmol)를 실온의 공기 중에서 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 물 (4.00 ml) 중 페닐메틸 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 4에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음; 1 g, 2.52 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 물 (100 ml) 중에 용해시키고, 빙수조에서 교반하였다. 1N HCl (수성)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 백색 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 0.78 g.
설명 6
페닐메틸 5-(메틸옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D6)
탄산칼륨 (690 mg, 5.00 mmol)을 아세톤 (20 ml) 중 2-히드록시-5-(메틸옥시)벤조산 (336 mg, 2.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (854 mg, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 황색 고체로 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 1:10 에틸 아세테이트:석유 에테르로 용리시키면서 플래쉬 크로마토그래피하여 표제 화합물을 순수한 백색 분말로서 수득하였다. 500 mg.
설명 7
5-(메틸옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D7)
LiOH?H2O (181 mg, 4.31 mmol)를 THF:H2O의 3:1 혼합물 (40 ml) 중 페닐메틸 5-(메틸옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 1.44 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 280 mg.
설명 8
페닐메틸 5-메틸-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D8)
K2CO3 (1379 mg, 9.99 mmol)을 아세톤 (10 ml) 중 2-히드록시-5-메틸벤조산 (608 mg, 4.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (1709 mg, 9.99 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 황색 고체로 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 1:10 에틸 아세테이트-석유 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다. 1.0 g.
설명 9
5-메틸-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D9)
LiOH?H2O (0.379 g, 9.03 mmol)를 THF:H2O의 3:1 혼합물 (40 ml) 중 페닐메틸 5-메틸-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 8에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.0 g, 3.01 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 시간 동안 환류한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 500 mg.
설명 10
3,5-디클로로-4-피리다진아민 및 5,6-디클로로-4-피리다진아민 (D10)
에탄올 (30 ml) 중 3,4,5-트리클로로피리다진 (470 mg, 2.56 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 암모니아 기체로 포화시키고, 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 질소로 2 시간 동안 퍼징하고, 여과하여 염화암모늄을 제거하였다. 필터 케이크를 무수 에탄올로 세척하고, 여과물 및 세척물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
설명 11
4-피리다진아민 (D11)
에탄올 (20 ml) 중 3,5-디클로로-4-피리다진아민 및 5,6-디클로로-4-피리다진아민 (설명 10에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 419.8 mg, 2.56 mmol), 수산화나트륨 (246 mg, 6.14 mmol) 및 Pd/C (136 mg, 0.128 mmol)의 용액을 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 여과하였다. 여과물을 잔류물로 농축시키고, 에틸 아세테이트로 연화처리하였다. 혼합물을 다시 여과하여 고체를 수집하였으며, 이를 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 98 mg.
설명 12
메틸 5-시아노-2-히드록시벤조에이트 (D12)
DMF (30 ml) 중 메틸 5-브로모-2-히드록시벤조에이트 (2 g, 8.66 mmol) 및 시안화구리 (1.861 g, 20.78 mmol)의 현탁액을 140℃에서 질소 하에 20 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (120 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1 g.
설명 13
메틸 5-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D13)
아세톤 (60 ml) 중 메틸 5-시아노-2-히드록시벤조에이트 (설명 12에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 531 mg, 3 mmol), 탄산칼륨 (1037 mg, 7.50 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (1026 mg, 6.00 mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 480 mg.
설명 14
5-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D14)
THF (2 ml) 중 메틸 5-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 13에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.75 mmol)의 교반 용액에 물 (8 ml) 중 수산화리튬 (94 mg, 2.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 제거하고, 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 건조시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 160 mg.
설명 15
(4-클로로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D15)
1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (592 mg, 2.88 mmol)을 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (250 mg, 1.15 mmol) 및 탄산칼륨 (478 mg, 3.46 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (30 x 3 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 320 mg.
설명 16
5-브로모-2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D16)
물 (20.00 mL) 중 수산화리튬 (164 mg, 6.86 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 (4-클로로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 15에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 320 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 180 mg.
설명 17
[4-(메틸옥시)페닐]메틸 5-브로모-2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조에이트 (D17)
1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (510 mg, 2.53 mmol)을 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (250 mg, 1.15 mmol) 및 탄산칼륨 (318 mg, 2.30 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 1 분에 걸쳐 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 400 mg.
설명 D18
5-브로모-2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조산 (D18)
물 (20 ml) 중 수산화리튬 (367 mg, 8.75 mmol)의 용액을 THF 중 [4-(메틸옥시)페닐]메틸 5-브로모-2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조에이트 (설명 17에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 0.875 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 200 mg.
설명 19
페닐메틸 5-플루오로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D19)
아세톤 (60 ml) 중 5-플루오로-2-히드록시벤조산 (468 mg, 3 mmol), 탄산칼륨 (1037 mg, 7.50 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (1283 mg, 7.50 mmol)의 현탁액을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 860 mg.
설명 20
5-플루오로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D20)
물 (12 ml) 중 수산화리튬 (71.9 mg, 3.00 mmol)의 용액을 THF (3 ml) 중 페닐메틸 5-플루오로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 19에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 336 mg, 1 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF를 제거하고, 혼합물을 2N HCl을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 180 mg.
설명 21
(3-클로로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3-클로로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D21)
3-클로로벤질 브로마이드 (568 mg, 2.76 mmol)를 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (200 mg, 0.92 mmol) 및 탄산칼륨 (255 mg, 1.84 mmol)의 교반 현탁액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 56℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 427 mg.
설명 22
5-브로모-2-{[(3-클로로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D22)
물 (20 ml) 중 수산화리튬 (384 mg, 9.16 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 (3-클로로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3-클로로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 21에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 427 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 200 mg.
설명 23
(4-시아노페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D23)
4-(브로모메틸)벤조니트릴 (318 mg, 1.622 mmol)을 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (160 mg, 0.74 mmol) 및 탄산칼륨 (204 mg, 1.48 mmol)의 교반 현탁액에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 300 mg.
설명 24
5-브로모-2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}벤조산 (D24)
물 (20 ml) 중 수산화리튬 (281 mg, 6.71 mmol)을 THF (20 ml) 중 (4-시아노페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 145 mg.
설명 25
(3-시아노페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3-시아노페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D25)
3-시아노벤질브로마이드 (542 mg, 2.76 mmol)를 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (200 mg, 0.92 mmol) 및 탄산칼륨 (255 mg, 1.84 mmol)의 교반 현탁액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 56℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 411 mg.
설명 26
5-브로모-2-{[(3-시아노페닐)메틸]옥시}벤조산 (D26)
물 (20.00 mL) 중 수산화리튬 (386 mg, 9.19 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 (3-시아노페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3-시아노페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 25에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 411 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 200 mg.
설명 27
(2-클로로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2-클로로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D27)
1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠 (833 mg, 4.05 mmol)을 아세톤 (50 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (400 mg, 1.84 mmol) 및 탄산칼륨 (509 mg, 3.69 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 520 mg.
설명 28
5-브로모-2-{[(2-클로로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D28)
물 (25 m) 중 수산화리튬 (468 mg, 11.16 mmol)의 용액을 THF (25 ml) 중 (2-클로로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2-클로로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 27에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 520 mg, 1.12 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (25 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 350 mg.
설명 29
[3-(메틸옥시)페닐]메틸 5-브로모-2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조에이트 (D29)
순수한 1-(브로모메틸)-3-메톡시벤젠 (510 mg, 2.53 mmol)을 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (250 mg, 1.15 mmol) 및 탄산칼륨 (318 mg, 2.304 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 430 mg.
설명 30
5-브로모-2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조산 (D30)
물 (20 ml) 중 수산화리튬 (395 mg, 9.40 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 [3-(메틸옥시)페닐]메틸 5-브로모-2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조에이트 (설명 29에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 430 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 275 mg.
설명 31
[2-(메틸옥시)페닐]메틸 5-브로모-2-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조에이트 (D31)
순수한 1-(클로로메틸)-2-메톡시벤젠 (397 mg, 2.53 mmol)을 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (250 mg, 1.15 mmol) 및 탄산세슘 (751 mg, 2.30 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 액체로서 수득하였다. 420 mg.
설명 32
5-브로모-2-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조산 (D32)
물 (20 ml) 중 수산화리튬 (385 mg, 9.18 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 [2-(메틸옥시)페닐]메틸 5-브로모-2-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조에이트 (설명 31에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 420 mg, 0.92 mmol)의 교반 용액에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 이어서, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 280 mg.
설명 33
(2-시아노페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2-시아노페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D33)
2-(브로모메틸)벤조니트릴 (397 mg, 2.027 mmol)을 아세톤 (40 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (200 mg, 0.92 mmol) 및 탄산칼륨 (255 mg, 184 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 잔류물을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 350 mg.
설명 34
5-브로모-2-{[(2-시아노페닐)메틸]옥시}벤조산 (D34)
물 (20 m) 중 수산화리튬 (328 mg, 7.83 mmol)의 용액을 THF (20 ml) 중 (2-시아노페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2-시아노페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 34에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 350 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 증발시키고, 수성 상 (20 ml)을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 추출하였다. 수성 상 (20 ml)을 2M 염산 (1 ml)을 사용하여 pH 2로 조정하였다. 잔류 수상을 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기 상을 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 160 mg.
설명 35
5-브로모-2-히드록시-N-3-피리디닐벤즈아미드 (D35)
DMF (80 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (5.2 g, 23.96 mmol), 3-피리딘아민 (2.26 g, 23.96 mmol), EDC (4.59 g, 23.96 mmol), HOBT (3.67 g, 23.96 mmol) 및 트리에틸아민 (3.34 ml, 23.96 mmol)의 용액을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 물 150 ml를 여과물에 첨가하여 백색 고체를 수득하였다. 이것을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 2.8 g.
설명 36
메틸 2-히드록시-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}벤조에이트 (D36)
메틸 2,5-디히드록시벤조에이트 (1.5 g, 8.92 mmol), 탄산칼륨 (7.50 g, 54.2 mmol), 및 건조 아세톤 (100 ml)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 TsCl (1.72 g, 9.00 mmol) 조금씩을 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 후속 단계에 직접 사용하였다.
설명 37
메틸 5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D37)
방법 A
(브로모메틸)벤젠 (3.81 g, 22.26 mmol)을 메틸 2-히드록시-5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}벤조에이트 (설명 36에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 2.87 g, 8.90 mmol)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트의 4:1 혼합물로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 2.7 g.
방법 B
메틸 2,5-디히드록시벤조에이트 (2.5 g, 14.87 mmol), 탄산칼륨 (25 g, 181 mmol), 및 건조 아세톤 (150 ml)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (2.86 g, 15.00 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류하였다. (브로모메틸)벤젠 (6.35 g, 37.2 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.6 g.
방법 C
메틸 2,5-디히드록시벤조에이트 (10 g, 59.5 mmol), 탄산칼륨 (50.0 g, 362 mmol), 및 건조 아세톤 (450 ml)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (11.44 g, 60.0 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 7 시간 동안 환류하였다. (브로모메틸) 벤젠 (25.4 g, 149 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 환류하였다. 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 헥산/에틸 아세테이트= 4:1로 용리시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 22 g.
설명 38
5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D38)
방법 A
메틸 5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 37에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 2.5 g, 6.06 mmol)를 에탄올 (60 ml) 및 물 (15 ml)의 혼합물 중에서 수산화칼륨 (2.38 g, 42.4 mmol)과 함께 4 시간 동안 비등시켰다. 에탄올이 증발한 후, 수용액을 에틸 아세테이트 (20 ml)로 세척하고, 진한 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 1.35 g.
방법 B
메틸 5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 75에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 9.0 g, 21.82 mmol)를 에탄올 (160 ml) 및 물 (40 ml)의 혼합물 중에서 수산화칼륨 (8.57 g, 153 mmol)과 함께 3 시간 동안 비등시켰다. 에탄올이 증발한 후, 수용액을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 세척한 다음, 진한 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 5.2 g.
방법 C
메틸 5-{[(4-메틸페닐)술포닐]옥시}-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 75에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 22.0 g, 53.3 mmol)를 에탄올 (320 ml) 및 물 (80 ml)의 혼합물 중에서 수산화칼륨 (20.95 g, 373 mmol)과 함께 밤새 비등시켰다. 에탄올이 증발한 후, 수용액을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 세척한 다음, 진한 HCl로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 14 g.
설명 39
페닐메틸 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D39)
탄산세슘 (574 mg, 1.76 mmol)을 질소-충전된 글로브박스에서 미세하게 분쇄하고, 오븐-건조된 슐렝크(Schlenk) 플라스크에 칭량하였다. 고무 격막을 사용하여 신속하게 플라스크의 마개를 막고, 아르곤으로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (2.88 mg, 3.15 μmol) 및 BINAP (5.88 mg, 9.44 μmol)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 벤질 2-(벤질옥시)-5-브로모벤조에이트 (설명 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 1.26 mmol), 1-메틸피페라진 (126 mg, 126 mmol), 및 톨루엔 (10 ml)을 첨가하였다. 용액을 10 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지는 않았다. 100 mg.
설명 40
5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D40)
수산화리튬 (17.25 mg, 0.72 mmol)을 THF:물의 혼합물 (3:1, 10 ml) 중 페닐메틸 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 39에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.24 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 콤플래쉬를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 50 mg.
설명 41
페닐메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐)벤조에이트 (D41)
탄산세슘 (689 mg, 2.11 mmol)을 질소-충전된 글로브박스에서 미세하게 분쇄하고, 오븐-건조된 슐렝크 플라스크에 칭량하였다. 고무 격막을 사용하여 신속하게 플라스크를의 마개를 막고, 아르곤으로 퍼징하였다. Pd2(dba)3 (3.46 mg, 3.78 μmol) 및 BINAP (7.05 mg, 0.01 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 이어서 벤질 2-(벤질옥시)-5-브로모벤조에이트 (설명 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 600 mg, 151 mmol), 피페리딘 (129 mg, 1.510 mmol), 및 톨루엔 (10 ml)을 첨가하였다. 용액을 10 시간 동안 환류하였다. 이어서, 용액을 실온으로 냉각시키고, 에테르로 희석하고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
설명 42
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐)벤조산 (D42)
LiOH (12.5 mL, 3.74 mmol)를 THF:물의 혼합물 (3:1, 10 ml) 중 페닐메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐)벤조에이트 (설명 41에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.37 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 12 시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 콤플래쉬를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 80 mg.
설명 43
페닐메틸 5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D43)
DMF (20 ml) 중 5-클로로-2-히드록시벤조산 (2.03 g, 11.8 mmol), 벤질 브로마이드 (2.79 ml, 23.5 mmol) 및 탄산칼륨 (4.87 g, 35.3 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고, 물 (150 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 유기물을 물 (x2) 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 즉시 추가 정제 없이 사용하였다.
설명 44
메틸 (3-아미노페닐)아세테이트 (D44)
(3-아미노페닐)아세트산 (5.0 g, 33 mmol), 메탄올 (50 ml), 및 c.H2SO4 (10 ml)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (200 ml)에 녹였다. 고체 Na2CO3을 용액이 pH 10이 될 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (250 ml)로 다시 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 5.0 g.
설명 45
5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D45)
에탄올 (40 ml) 및 2M NaOH (20 ml) 중 페닐메틸 5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 43에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 4.16 g, 11.8 mmol)를 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 2M HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 바이오타지 크로마토그래피 (C18 카트리지, CH3CN/H2O)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1.9 g.
설명 46
메틸 {3-[({5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트 (D46)
5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 45에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 50 mg, 0.19 mmol), 메틸 (3-아미노페닐)아세테이트 (설명 44에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 48 mg, 0.29 mmol), EDAC (56 mg, 0.29 mmol), 및 디클로로메탄 (3 ml)의 혼합물을 마이크로웨이브로 60℃에서 40 분 동안 가열하였다. DIPEA (53 ㎕, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브로 60℃에서 추가로 20 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 SCX 카트리지에 의해 메탄올로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 35 mg.
설명 47
비스(페닐메틸) 4-[(페닐메틸)옥시]-1,3-벤젠디카르복실레이트 (D47)
실온에서 교반된 아세톤 (80 ml) 중 4-히드록시-1,3-벤젠디카르복실산 (5 g, 27.5 mmol) 및 K2CO3 (3.66 g, 99 mmol)의 현탁액에 (브로모메틸)벤젠 (16.90 g, 99 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (100 g)에 첨가하고, 헥산/에틸 아세테이트 = 10:1 (2 ℓ)로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 6.6 g.
설명 48
4-[(페닐메틸)옥시]-1,3-벤젠디카르복실산 (D48)
물 (100 ml) 중 LiOH (6.12 g, 146 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (25 ml) 중 비스(페닐메틸) 4-[(페닐메틸)옥시]-1,3-벤젠디카르복실레이트 (설명 47에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 6.6 g, 14.59 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl로 산성화시켰다. 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 3.8 g.
설명 49
3-[(메틸옥시)카르보닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D49)
H2SO4 (0.8 ml, 11.02 mmol)를 메탄올 (40 ml) 중 4-[(페닐메틸)옥시]-1,3-벤젠디카르복실산 (설명 48에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 3 g, 11.02 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 다음, 빙수 (40 ml)에 부었다. 침전물을 수집하고, 포화 NaHCO3 용액에 첨가하였다. 혼합물을 여과하여 불용성 잔류물을 제거하고, 여과물의 pH를 HCl (6 mol/ℓ)에 의해 pH = 4.8로 조정하였다. 침전물을 수집하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (300 g)에 첨가하고, 디클로로메탄/메탄올 =100:1 (3 ℓ)로 용리시켜 5-[(메틸옥시)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 및 표제 화합물의 혼합물을 백색 고체로서수득하였다. 1 g.
설명 50
메틸 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D50)
옥살릴 클로라이드 (0.46 ml, 5.24 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 및 디메틸 포름아미드 (3 방울) 중 3-[(메틸옥시)카르보닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 49에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 1.05 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시킨 다음, 디클로로메탄 (5 ml) 중 1-메틸피페라진 (525 mg, 5.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 60 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, 디클로로메탄/메탄올 = 10:1로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 345 mg.
설명 51
5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D51)
물 (10 ml) 중 LiOH (393 mg, 9.36 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (2.5 ml) 중 메틸 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 50에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 345 mg, 0.94 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (6 mol/ℓ)에 의해 산성화시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
설명 52
메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐카르보닐)벤조에이트 (D52)
옥살릴 클로라이드 (0.61 ml, 6.99 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 및 디메틸포름아미드 (3 방울) 중 3-[(메틸옥시)카르보닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 49에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml) 중 1-메틸피페라진 (525 mg, 5.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (60 ml)을 혼합물에 첨가하고, 이어서 이를 디클로로메탄 (3 x 60 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (200 g) 칼럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올=50:1로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 450 mg.
설명 53
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐카르보닐)벤조산 (D53)
물 (8 ml) 중 LiOH (534 mg, 12.73 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐카르보닐)벤조에이트 (설명 52에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 450 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 6N HCl에 의해 산성화시키고, 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 400 mg.
설명 54
메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피롤리디닐카르보닐)벤조에이트 (D54)
옥살릴 클로라이드 (0.61 ml, 6.99 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 및 디메틸포름아미드 (3 방울) 중 3-[(메틸옥시)카르보닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 49에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml) 중 피롤리딘 (497 mg, 6.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 60 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (200 g) 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올 = 50:1로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 400 mg.
설명 55
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피롤리디닐카르보닐)벤조산 (D55)
물 (8 ml) 중 LiOH (495 mg, 11.79 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피롤리디닐카르보닐)벤조에이트 (설명 54에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.18 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (6 mol/ℓ)에 의해 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 300 mg.
설명 56
메틸 5-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D56)
옥살릴 클로라이드 (0.61 ml, 6.99 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 및 디메틸포름아미드 (3 방울) 중 3-[(메틸옥시)카르보닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 49에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml) 중 모르폴린 (609 mg, 6.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (60 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 60 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (50 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에 로딩하고, 디클로로메탄/메탄올=20:1로 용리시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 450 mg.
설명 57
5-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D57)
물 (8 ml) 중 LiOH (420 mg, 10 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 메틸 5-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 56에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 450 mg, 1.27 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (6 mol/ℓ)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 400 mg.
설명 58
메틸 5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D58)
옥살릴 클로라이드 (0.46 ml, 5.24 mmol)를 디클로로메탄 (10 ml) 및 디메틸포름아미드 (3 방울) 중 3-[(메틸옥시)카르보닐]-4-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 49에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 1.05 mmol)의 교반 용액에 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 (5 ml) 중에 용해시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄 (5 ml) 중 디메틸아민 (716 mg, 5.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (40 ml)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 60 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
설명 59
5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D59)
물 (8 ml) 중 LiOH (585 mg, 13.95 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 (2 ml) 중 메틸 5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 58에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 437 mg, 1.40 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl (6 mol/ℓ)을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 350 mg.
설명 60
메틸 5-(클로로술포닐)-2-히드록시벤조에이트 (D60)
0℃에서 술푸로클로라이드산 (38.3 g, 329 mmol)을 메틸 2-히드록시벤조에이트 (10 g, 65.7 mmol)에 소량씩 첨가한 다음, 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 10 ml 빙수에 교반하면서 적가하고, 교반을 추가로 0.5 시간 동안 계속하였다. 생성된 백색 결정을 여과에 의해 수집하고, 물로 3회 세척한 다음, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 12 g.
설명 61
메틸 5-[(디메틸아미노)술포닐]-2-히드록시벤조에이트 (D61)
물 중 디메틸아민 (1.53 ml, 9.97 mmol)의 33% 용액을 디클로로메탄 (20 ml) 중 메틸 5-(클로로술포닐)-2-히드록시벤조에이트 (설명 60에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 2.00 mmol)에 25℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다. 260 mg.
설명 62
메틸 5-[(디메틸아미노) 술포닐]-2-[(페닐메틸) 옥시] 벤조에이트 (D62)
K2CO3 (139 mg, 1.00 mmol)을 아세톤 (30 ml) 중 메틸 5-[(디메틸아미노)술포닐]-2-히드록시벤조에이트 (설명 61에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 260 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (172 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 300 mg.
설명 63
5-[(디메틸아미노)술포닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D63)
LiOH (20.56 mg, 0.86 mmol)를 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (3:1, 40 ml) 중 메틸 5-[(디메틸아미노) 술포닐]-2-[(페닐메틸) 옥시] 벤조에이트 (설명 62에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.86 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 230 mg.
설명 64
메틸 2-히드록시-5-(4-모르폴리닐술포닐)벤조에이트 (D64)
모르폴린 (174 mg, 2.00 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중 메틸 5-(클로로술포닐)-2-히드록시벤조에이트 (설명 63에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 2.00 mmol)에 25℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 표제 화합물을 수득하였다. 350 mg.
설명 65
메틸 5-(4-모르폴리닐술포닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D65)
K2CO3 (138 mg, 1.00 mmol)을 아세톤 (20 ml) 중 메틸 2-히드록시-5-(4-모르폴리닐술포닐)벤조에이트 (설명 64에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (170 mg, 1.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 380 mg.
설명 66
5-(4-모르폴리닐술포닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D66)
LiOH (23.25 mg, 0.97 mmol)를 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (3:1, 40 ml) 중 메틸 5-(4-모르폴리닐술포닐)-2-[(페닐메틸) 옥시] 벤조에이트 (설명 65에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 380 mg, 0.97 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (50 m)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 250 mg.
설명 67
메틸 2-히드록시-5-(1-피페리디닐술포닐)벤조에이트 (D67)
피페리딘 (849 mg, 9.97 mmol)을 디클로로메탄 (20 ml) 중 메틸 5-(클로로술포닐)-2-히드록시벤조에이트 (설명 60에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 2.00 mmol)에 25℃에서 적가하고, 혼합물을 25℃에서 2 시간 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다. 430 mg.
설명 68
메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐술포닐)벤조에이트 (D68)
K2CO3 (203 mg, 1.47 mmol)을 아세톤 (20 ml) 중 메틸 2-히드록시-5-(1-피페리디닐술포닐)벤조에이트 (설명 67에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.34 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 이어서 (브로모메틸)벤젠 (251 mg, 1.47 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 16 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 300 mg.
설명 69
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐술포닐)벤조산 (D69)
LiOH (20.29 mg, 0.847 mmol)를 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (3:1, 40 ml) 중 메틸 2-[(페닐메틸) 옥시]-5-(1-피페리디닐술포닐) 벤조에이트 (설명 68에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 330 mg, 0.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 220 mg.
설명 70
메틸 2-히드록시-5-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조에이트 (D70)
메틸 5-(클로로술포닐)-2-히드록시벤조에이트 (설명 60에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 1.995 mmol)를 디클로로메탄 (20 ml) 중 1-메틸피페라진 (200 mg, 2.00 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 430 mg.
설명 71
메틸 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D71)
DEAD (0.24 ml, 1.51 mmol)를 0℃의 빙조에서 냉각시킨, 톨루엔 (15 ml) 중 메틸 2-히드록시-5-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]벤조에이트 (설명 70에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 430 mg, 1.37 mmol), Ph3P (395 mg, 1.51 mmol) 및 페닐메탄올 (163 mg, 1.505 mmol)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 에테르를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 260 mg.
설명 72
5-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D72)
LiOH (15.39 mg, 0.64 mmol)를 테트라히드로푸란 및 물의 혼합물 (3:1, 40 ml) 중 메틸 5-[(4-메틸-1-피페라지닐) 술포닐]-2-[(페닐메틸) 옥시] 벤조에이트 (설명 71에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 260 mg, 0.64 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 6 시간 동안 가열한 다음, 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 120 mg.
설명 73
1,1-디메틸에틸 (2R)-2-[({4-페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (D73)
수소화나트륨 (44.9 mg, 1.87 mmol)을 디메틸술폭시드 (8 ml) 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 29에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 1.56 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸술폭시드 (7 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-({[(4-클로로페닐)술포닐]옥시}메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (555 mg, 1.56 mmol)를 적가하고, 혼합물을 75℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 0.55 g.
설명 74
1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (D74)
수소화나트륨 (36.0 mg, 1.50 mmol)을 디메틸술폭시드 (8 ml) 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 29에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.25 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸술폭시드 (7 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-({[(4-클로로페닐)술포닐]옥시}메틸)-1-피롤리딘카르복실레이트 (444 mg, 1.25 mmol)를 용액에 적가하고, 혼합물을 75℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올=50:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 0.60 g.
설명 75
1,1-디메틸에틸 메틸[2-({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)에틸]카르바메이트 (D75)
디메틸술폭시드 (8 ml) 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 44에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화나트륨 (17.98 mg, 0.75 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 디메틸술폭시드 (8 ml) 중 2-[{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}(메틸)아미노]에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (247 mg, 0.75 mmol)를 용액에 적가하고, 혼합물을 75℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 완전히 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 = 15:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 140 mg.
설명 76
2-{[2-({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)에틸]옥시}에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (D76)
수산화칼륨 (0.15 g, 2.62 mmol)을 메탄올 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 44에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.7 g, 2.19 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 디메틸포름아미드 중에 용해시켰다. 2,2'-옥시비스 (에탄-2,1-디일) 비스 (4-메틸벤젠술포네이트) (1.36 g, 3.28 mmol)를 천천히 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 조 생성물로서 수득하였다. 420 mg.
설명 77
비스(1,1-디메틸에틸) (2-{[2-({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)에틸]옥시}에틸)이미도디카르보네이트 (D77)
2-{[2-({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)에틸]옥시}에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (설명 76에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 0.89 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중에 용해시켰다. 디-tert-부틸 이미노디카르보네이트 (193 mg, 0.89 mmol) 및 Cs2CO3 (290 mg, 0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 360 mg.
설명 78
페닐메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조에이트 (D78)
Na2CO3 (0.53 g, 5.00 mmol)에 이어서 피리딘-4-일보론산 (0.34 g, 2.75 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.144 g, 0.125 mmol)를 1,4-디옥산 (25 ml) 및 물 (5 ml) 중 벤질 2-(벤질옥시)-5-브로모벤조에이트 (설명 4에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.0 g, 2.50 mmol)의 혼합물에 질소 하에 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 갈색 조 생성물을 수득하였으며, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 용리액: 에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1:2, 1.2 ℓ)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 0.81 g.
설명 79
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (D79)
고체 LiOH (0.79 g, 18.77 mmol)를 실온의 공기 중에서 테트라히드로푸란 (50 ml) 및 물 (10 ml) 중 페닐메틸 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조에이트 (설명 78에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.81 g, 1.88 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물 (100 ml) 중에 용해시키고, 빙수조에서 교반하였다. 1N HCl (수성)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 (80 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 486 mg.
설명 80
(3-아미노피리딘-2-일) 메탄올 (D80)
3-아미노피콜린산 (145 mg, 1.05 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 LiAlH4 (143 mg, 3.78 mmol)의 슬러리에 3회 분취량으로 나누어 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 밤새 교반하였다. 빙조에서 냉각시킨 후, 물 (1 ml)에 이어서 15% 수성 NaOH (1 ml)에 이어서 물 (3 ml)을 조심스럽게 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란으로 여러 번 세척하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% CH3OH (NH3) /에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 110 mg.
설명 81
(3-아미노피리딘-4-일) 메탄올 (D81)
3-아미노이소니코틴산 (1 g, 7.24 mmol)을 건조 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 LiAlH4 (0.99 g, 26.1 mmol)의 슬러리에 3회 분취량으로 나누어 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15℃에서 밤새 교반하였다. 빙조에서 냉각시킨 후, 물 (1 ml)에 이어서 15% 수성 NaOH (1 ml)에 이어서 물 (3 ml)을 조심스럽게 적가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 생성된 고체를 여과하고, 테트라히드로푸란으로 여러 번 세척하였다. 여과물을 농축시켜 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 용리액으로서 5% CH3OH (NH3) /에틸 아세테이트를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 610 mg.
설명 82
(3-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D82)
고체 탄산칼륨 (2.76 g, 20 mmol)을 아세톤 (20 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (1 g, 4.61 mmol)의 교반 용액에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-3-플루오로벤젠 (1.92 g, 10.14 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 71℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, 헥산/에틸 아세테이트 (100:5 → 20:1)로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1.65 g.
설명 83
5-브로모-2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D83)
고체 LiOH (0.50 g, 20.95 mmol)를 20℃의 공기 중에서 테트라히드로푸란 (15 ml) 및 물 (5 ml) 중 (3-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 82에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.65 g, 3.81 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 71℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하였다. 10% 수성 HCl을 혼합물에 첨가하여 pH를 2로 조정하였다. 유기 상을 단리시키고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1.5 g.
설명 84
(2-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D84)
순수한 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (1533 mg, 8.11 mmol)을 실온의 공기 중에서 아세톤 (60 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (800 mg, 3.69 mmol) 및 탄산칼륨 (1274 mg, 9.22 mmol)의 교반 현탁액에 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르 (30 ml) 중에 용해시키고, 다시 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1.74 g.
설명 85
5-브로모-2-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D85)
고체 LiOH (0.24 g, 10.16 mmol)를 실온의 공기 중에서 테트라히드로푸란 (30 ml) 및 물 (10 ml) 중 (2-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 84에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 2.03 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 물 (20 ml) 중에 용해시키고, 빙수조에서 교반하였다. 1M HCl (수성)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 695 mg.
설명 86
(4-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D86)
방법 A
순수한 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1533 mg, 8.11 mmol)을 실온의 공기 중에서 아세톤 (60 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (800 mg, 3.69 mmol) 및 탄산칼륨 (1274 mg, 9.22 mmol)의 교반 현탁액에 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1.56 g.
방법 B
탄산세슘 (7.51 g, 23.04 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (2.51 ml, 20.27 mmol)를 아세톤 (50 ml) 중 5-브로모살리실산 (2 g, 9.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 (20 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 재용해시켰다. 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다. 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.62 g.
설명 87
5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D87)
고체 LiOH (0.23 g, 9.58 mmol)를 실온의 공기 중에서 테트라히드로푸란 (30 ml) 및 물 (10 ml) 중 (4-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 86에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 1.92 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하여 고체를 수득하였으며, 이를 물 (20 ml) 중에 용해시키고, 빙수조에서 교반하였다. 1N HCl (수성)을 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. 674 mg.
방법 B
수산화리튬 (0.43 g, 18.14 mmol)을 물 (5 ml) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 (4-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 86에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (2.62 g, 6.05 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (30 ml) 중에 재용해시키고, 1N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1.97 g.
설명 88
(3,4-디플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D88)
순수한 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (1526 mg, 7.37 mmol)을 실온의 공기 중에서 아세톤 (60 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (800 mg, 3.69 mmol) 및 탄산칼륨 (1274 mg, 9.22 mmol)의 교반 현탁액에 1 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 여과한 후, 여과물을 증발시켜 고체를 수득하였으며, 이를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.0 g.
방법 B
실온에서 아세톤 (50 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (1.8 g, 8.29 mmol)의 교반 용액에 탄산칼륨 (2.87 g, 20.74 mmol)에 이어서 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (2.34 ml, 18.25 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 환류 하에 15 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하고, 아세톤 (3 x 50 ml)으로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 증발시키고, 오일을 크로마토그래피에 의해 실리카 카트리지를 사용하고, 0→15% 에틸 아세테이트/이소헥산으로 용리시키면서 정제하여 투명한 오일을 수득하였으며, 이를 정치하여 응고시켜 표제 화합물을 수득하였다. 3.9 g.
설명 89
5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D89)
고체 LiOH (0.26 g, 10.86 mmol)를 실온의 공기 중에서 테트라히드로푸란 (30 ml) 및 물 (10 ml) 중 (3,4-디플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 88에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.2 g, 2.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ml) 중에 용해시키고, 빙수조에서 교반하였다. 1N HCl (수성)을 혼합물에 첨가하여 pH를 4로 조정하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 730 mg.
방법 B
물 (50 ml) 및 수산화리튬 (0.60 g, 24.93 mmol)을 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 (3,4-디플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 88에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 3.9 g, 8.31 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석한 다음, 이 혼합물을 2 수성 HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시켰다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.9 g. 잔류물은 약간의 벤질 알콜을 함유하였다.
설명 90
1,1-디메틸에틸 (3-메틸-4-이속사졸릴)카르바메이트 (D90)
디페닐 포스포르아지데이트 (1083 mg, 3.93 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 ml, 3.93 mmol)을 tert-부탄올 (30 ml) 중 3-메틸이속사졸-4-카르복실산 (500 mg, 3.93 mmol)의 교반 용액에 50℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 용액을 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피 칼럼 (실리카 겔, 40 g, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 50:1, 500 ml)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 517 mg.
설명 91
3-메틸-4-이속사졸아민 (D91)
에탄올 중 HCl 기체 (10 ml, 13 mmol)를 빙수조에서 1,1-디메틸에틸 (3-메틸-4-이속사졸릴)카르바메이트 (설명 90에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 517 mg, 2.07 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 첨가한 후, 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 무색 검을 수득하였으며, 이를 물 (10 ml) 중에 용해시키고, 이어서 수성 암모니아 용액 (30%)을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 용액을 농축시켜 조 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 560 mg.
설명 92
1,1-디메틸에틸 (5-메틸-4-이속사졸릴)카르바메이트 (D92)
디페닐 포스포르아지데이트 (1083 mg, 3.93 mmol) 및 트리에틸아민 (0.55 ml, 3.93 mmol)을 tert-부탄올 (30 ml) 중 5-메틸이속사졸-4-카르복실산 (500 mg, 3.93 mmol)의 교반 용액에 50℃에서 첨가하였다. 첨가한 후, 용액을 90℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (50 ml)으로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (60 ml x 5)로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 칼럼 (실리카 겔, 40 g, 용리액: 디클로로메탄/메탄올=100:1, 1.3 ℓ)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 161 mg.
설명 93
5-메틸-4-이속사졸아민 (D93)
에탄올 중 HCl 기체 (5 ml, 6.50 mmol)를 빙수조에서 1,1-디메틸에틸 (5-메틸-4-이속사졸릴)카르바메이트 (설명 92에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 161 mg, 0.81 mmol)에 조심스럽게 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물 (10 ml) 중에 용해시켰다. 30% 수성 암모니아 용액을 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 이어서, 용액을 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 142 mg.
설명 94
4-니트로이속사졸 (D94)
이속사졸 (4.64 ml, 72.4 mmol)을 트리플루오로아세트산 무수물 (30 ml) 중에 용해시키고, 반응 온도를 25℃ 내지 30℃로 유지하면서 질산암모늄 (6.37 g, 80 mmol)을 0.5 g 분량으로 첨가하였다. 이어서, 질산암모늄의 추가의 배치 (3.6 g)를 첨가하였다. 반응 용액의 약 3 분의 1을 빙수에 붓고, 디클로로메탄 (60 ml x4)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 물 (80 ml x 3)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 0.9 g.
설명 95
4-이속사졸아민 (D95)
4-니트로이속사졸 (설명 94에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 850 mg, 7.45 mmol)을 물 (60 ml) 중 염화암모늄 (9169 mg, 171 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 아연 (4142 mg, 63.3 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 0 내지 5℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 에틸 아세테이트 (100 ml x 4)로 추출하였다. 유기 상을 물 (100 ml x 2)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 535 mg.
설명 96
페닐메틸 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (D96)
탄산세슘 (14.71 g, 45.1 mmol) 및 벤질 브로마이드 (4.47 ml, 37.6 mmol)를 디메틸포름아미드 (40 ml) 중 5-포르밀-2-히드록시벤조산 (2.5 g, 15.05 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 중에 재용해시키고, 물 (3 x 30 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 회백색 고체를 수득하였다. 6:1 이소헥산/에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 4.20 g.
설명 97
5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (D97)
수산화리튬 (207 mg, 8.66 mmol) 및 물 (2.5 ml)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (2.5 ml) 중 페닐메틸 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]벤조에이트 (설명 96에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음) (1 g, 2.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란/메탄올을 진공 하에 제거하고, 나머지 수용액을 pH=1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 ml)로 추출하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 1.1 g.
설명 98
에틸 3-{4-히드록시-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}프로파노에이트 (D98)
메탄올 (10 ml) 중 에틸 (2Z)-3-{4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}-2-프로프에노에이트 (실시예 68에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 160 mg, 0.40 mmol)의 현탁액에 Pd/C (20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 5 시간 동안 두었다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 119 mg.
설명 99
메틸 5-브로모-2-{[(1S)-1-페닐에틸]옥시}벤조에이트 (D99)
(1R)-1-페닐에탄올 (3.33 g, 27.30 mmol) 및 Ph3P (7.15 g, 27.3 mmol)를 디클로로메탄 (50 ml) 중 메틸 4-브로모-2-히드록시벤조에이트 (3 g, 12.98 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, DIAD (5.30 ml, 27.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 한 다음, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 칼럼 크로마토그래피 (5% 에틸 아세테이트/헥산 → 20% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 4.56 g. 이것은 NMR에 따르면 미량의 에틸 아세테이트 및 Ph3P를 함유하였다.
설명 100
(3,4-디플루오로페닐)메틸 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조에이트 (D100)
탄산세슘 (17.65 g, 54.2 mmol) 및 4-(브로모메틸)-1,2-디플루오로벤젠 (5.78 ml, 45.1 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 5-포르밀-2-히드록시벤조산 (3 g, 18.06 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켜 오일을 수득하였으며, 이는 정치시에 응고하였다. 고체를 헥산 / 에틸 아세테이트의 8:1 혼합물로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 공기 중에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 7 g.
설명 101
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조산 (D101)
테트라히드로푸란 (50 ml) 중 (3,4-디플루오로페닐)메틸 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조에이트 (설명 100에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 7 g, 16.73 mmol)의 용액에 수산화리튬 (1.202 g, 50.2 mmol)에 이어서 메탄올 (12.50 ml) 및 물 (12.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발시켜 3 분의 1 부피가 되도록 하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 2M 수성 HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 공기 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 4.85 g.
설명 102
(2,4-디플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (D102)
아세톤 (100 ml) 중 5-브로모-2-히드록시벤조산 (2.5 g, 11.52 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.98 g, 28.8 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (3.25 ml, 25.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 후, 혼합물을 여과하여 카르보네이트를 제거하고, 고체를 아세톤 (50 ml)으로 세척하였다. 유기물을 감압 하에 증발시켜 백색 고체 5.39 g을 수득하였다. 정제하지 않고, 상기 화합물을 그대로 사용하였다.
설명 103
5-브로모-2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (D103)
수산화리튬 (0.83 g, 34.5 mmol) 및 물 (50 ml)을 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 (2,4-디플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (설명 102에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 5.39 g, 11.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 테트라히드로푸란을 부치(buchi) 상에서 제거하고, 수성 혼합물을 2M 수성 HCl을 사용하여 pH=1로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물 (2 x 50 ml)로 세척하고, 공기 중에서 진공 하에 건조시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 연화처리하여 백색 고체를 수득하였다. 3.1 g.
설명 104
(4-플루오로페닐)메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조에이트 (D104)
탄산세슘 (11.77 g, 36.1 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1.50 ml, 12.04 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 m) 중 5-포르밀-2-히드록시벤조산 (2 g, 12.04 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 물 (3 x 50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고 감압 하에 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이는 정치시 응고하였다. 고체를 헥산 / 에틸 아세테이트의 8:1 혼합물로 연화처리하였다. 고체를 여과하고, 공기 중에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 4.09 g.
설명 105
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조산 (D105)
수산화리튬 (0.75 g, 31.4 mmol), 메탄올 (25 ml) 및 물 (25 ml)을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 (4-플루오로페닐)메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조에이트 (설명 104에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 4 g, 10.46 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 절반 부피로 증발시키고, 물 (100 ml)로 희석하고, 1M 수성 염산으로 산성화시켜 pH를 1로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 형성된 고체를 여과하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 진공 하에 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.85 g.
설명 106
메틸 5-포르밀-2-히드록시벤조에이트 (D106)
메탄올 (10 ml) 중 5-포르밀-2-히드록시벤조산 (3 g, 18.06 mmol)의 용액에 H2SO4 (0.5 ml, 9.38 mmol)를 첨가하였다. 용액을 50℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용액을 냉각시키고, DCM (30 ml) 및 물 (20 ml)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, NaHCO3 (10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 3.1 g.
설명 107
4-히드록시-3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (D107)
술팜산 (1.83 g, 18.87 mmol) 및 2-메틸-1-부텐 (1.20 ml, 11.10 mmol)을 테트라히드로푸란 (20 ml), 물 (20 ml) 및 디메틸 술폭시드 (20 ml) 중 메틸 5-포르밀-2-히드록시벤조에이트 (설명 106에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 5.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 물 (5 ml) 중 아염소산나트륨 (1.51 g, 16.65 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 45 분 후, 반응 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. 1.09 g (damp, DMSO/H2O 포함).
설명 108
메틸 2-히드록시-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 (D108)
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 4-히드록시-3-[(메틸옥시)카르보닐]벤조산 (설명 107에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 1.31 g, 6.68 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (2.33 ml, 13.36 mmol), 모르폴린 (1.75 ml, 20.03 mmol), HOBT (1.33 g, 8.68 mmol) 및 EDC (2.56 g, 13.36 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 다음, 추가 당량의 EDC를 첨가하였다 (1.28 g, 13.38 mmol). 용액을 추가로 6 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (20 ml) 및 물을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 검을 수득하였다. MDAP로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다. 560 mg.
설명 109
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 (D109)
아세톤 (3 ml) 중 메틸 2-히드록시-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 (설명 108에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 270 mg, 1.02 mmol)의 용액에 탄산세슘 (663 mg, 2.04 mmol) 및 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.16 ml, 1.32 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (15 ml)와 물 (5 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (규소, 4:1 에틸 아세테이트 / 시클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 96 mg.
설명 110
메틸 2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 (D110)
아세톤 (3 ml) 중 메틸 2-히드록시-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 (설명 108에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 270 mg, 1.02 mmol)의 교반 용액에 탄산세슘 (663 mg, 2.04 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2,4-디플루오로벤젠 (0.17 ml, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물 (5 ml)과 에틸 아세테이트 (10 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피 (규소, 4:1 에틸 아세테이트/시클로헥산)로 정제하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 100 mg.
설명 111
4-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]벤조산 (D111)
아세톤 (10 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 82에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 물 10 ml 중 용액으로서의 과망가니즈산칼륨 (67.7 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 5% 아황산나트륨 용액 10 ml를 첨가하여 켄칭하였다. 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 아세트산 1 ml과 혼합하였다. 혼합물을 3분의 1 부피로 증발시키고, 물 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 이것은 약 10%의 출발 물질을 함유하였고, 이를 추가 정제없이 직접 사용하였다. 63 mg.
설명 112
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-아이오도벤조에이트 (D112)
아세톤 (200 ml) 중 메틸 2-히드록시-5-아이오도벤조에이트 (15 g, 53.9 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (9.95 ml, 81 mmol), 탄산칼륨 (14.91 g, 108 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 여과하여 탄산칼륨을 제거하였다. 고체 탄산칼륨을 아세톤 (100 ml)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 부치 상에서 감압 하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (500 ml)에 녹이고, 유기 상을 물 (2 x 200 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 수득한 고체를 시클로헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 18.2 g.
설명 113
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조에이트 (D13)
마이크로웨이브 바이알에 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-아이오도벤조에이트 (설명 112에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.5 g, 1.30 mmol), 4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일]에틸}모르폴린 (0.60 g, 1.94 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (10 ml), 제3 인산칼륨 (0.55 g, 2.59 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.08 g, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 물 (2 x 25 ml)로 세척하였다. 유기 상을 증발시키고, 크로마토그래피에 의해 (플래쉬마스터 사용) 0→25% 메탄올/디클로로메탄으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 주 화합물로서 수득하였다. 이것을 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 372 mg.
설명 114
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-{4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조산 (D114)
테트라히드로푸란 (25 ml) 중 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조에이트 (설명 113에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 372 mg, 0.85 mmol)의 용액에 수산화리튬 (60.8 mg, 2.54 mmol), 물 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (10 ml)에 녹이고 2M 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 공기 중에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. 170 mg.
설명 115
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (D15)
1,2-디메톡시에탄 (40 ml) 중 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-아이오도벤조에이트 (설명 112에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.4 g, 3.63 mmol)의 용액에 1,1-디메틸에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (3.20 g, 10.88 mmol), 제3 인산칼륨 (1.54 g, 7.25 mmol), PdCl2(dppf) (0.16 g, 0.22 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 6 시간 동안 가열하였다. 온도를 90℃로 2 시간 동안 올렸다. 추가로 촉매를 첨가하고, 혼합물을 둘로 나누었다. 제1 분량 20 ml를 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 30 분 동안 처리하였다. 제2 분량 20 ml를 환류 하에 12 시간 동안 가열하였다. 1,1-디메틸에틸 카르복실레이트 보호된 생성물을 탈보호하였다. 이어서, 생성물을 합하고, 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 ml)에 녹이고, 트리플루오로아세트산 (10 ml)으로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 0→25% 메탄올 / 디클로로메탄으로 용리하면서 플래쉬마스터를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 1.15 g.
설명 116
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(메틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조에이트 (D116)
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1H-피라졸-4-일)벤조에이트의 용액 (설명 115에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.61 mmol)에 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.10 ml, 1.23 mmol), 탄산칼륨 (254 mg, 1.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50℃로 5 시간 동안 가온하였다. 반응물을 여과하여 탄산칼륨을 제거하고, 유기물을 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 고체를 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 이것을 물 (1 x 25 ml)로 세척하였다. 유기물을 건조 (MgSO4)시키고, 부치 상에서 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 240 mg.
설명 117
2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (D117)
아이오도시클로헥산 (29.4 ml, 227 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 2-(메틸옥시)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (5 g, 22.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응물을 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 연화처리하고 수득한 고체를 여과하고, 시클로헥산으로 세척하고, 공기 중에서 진공 하에 건조시켰다. 4.2 g.
설명 118
(4-플루오로페닐)메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (D118)
아세톤 (50 ml) 중 2-히드록시-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (설명 117에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 2 g, 9.70 mmol)의 용액에 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (4.04 g, 21.35 mmol), 탄산칼륨 (4.02 g, 29.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 혼합물을 여과하여 고체 탄산칼륨을 제거하였다. 고체를 아세톤 (50 ml)으로 세척하였다. 유기물을 합하고, 부치 상에서 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. 조 황색 오일을 직접 추가 정제 없이 사용하였다. 4.1 g.
설명 119
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (D119)
수산화리튬 (0.70 g, 29.1 mmol) 및 물 (20 ml)을 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 (4-플루오로페닐)메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (설명 118에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 4.1 g, 9.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 물 (100) ml를 첨가하고, 혼합물을 2M 수성 염산을 사용하여 pH=1로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 물 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 고체를 공기 중에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 2.39 g.
설명 120
(4-플루오로페닐)메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (D120)
1,4-디옥산 (10 ml) 및 물 (2 ml) 중 (4-플루오로페닐)메틸 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조에이트 (420 mg, 0.97 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (208 mg, 1.00 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34.7 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3 (414 mg, 3 mmol)의 혼합물을 질소 하에 교반하고, 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 물 (50 ml) 및 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄/메탄올 = 50:1을 사용하여 용리)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 360 mg.
설명 121
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산 (D121)
(4-플루오로페닐)메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조에이트 (설명 120에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 360 mg, 0.83 mmol)를 테트라히드로푸란 (20 ml) 및 물 (5 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, LiOH (99 mg, 4.14 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 물 (20 ml) 중에 용해시켰다. 용액을 1N HCl에 의해 pH<5로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 260 mg.
설명 122
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(1Z)-3-옥소-1-프로펜-1-일]벤조에이트 (D122)
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-아이오도벤조에이트 (설명 112에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 740 mg, 1.92 mmol)의 현탁액에 3,3-비스(에틸옥시)-1-프로펜 (0.88 ml, 5.8 mmol), 탄산칼륨 (397 mg, 2.87 mmol) 및 PdOAc2 (25.8 mg, 0.115 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 마이크로웨이브로 120℃에서 40 분 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 2M HCl (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2 x 10 ml)로 추출하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 칼럼 (Si, 이솔루트, 6:1 시클로헥산/에틸 아세테이트)으로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 163 mg.
설명 123
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(1Z)-3-(4-모르폴리닐)-1-프로펜-1-일]벤조에이트 (D123)
1,2-디클로로에탄 (10 ml) 중 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(1Z)-3-옥소-1-프로펜-1-일]벤조에이트 (설명 122에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 163 mg, 0.52 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.05 ml, 0.52 mmol) 및 아세트산 (0.03 ml, 0.52 mmol)을 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (165 mg, 0.78 mmol)를 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 디클로로메탄 (10 ml)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 검으로서 수득하였다. 197 mg.
설명 124
메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[3-(4-모르폴리닐)프로필]벤조에이트 (D124)
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(1Z/E)-3-(4-모르폴리닐)-1-프로펜-1-일]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (설명 123에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 197 mg, 0.51 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중에 재용해시키고, Pd/C (40 mg, 0.38 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 1 기압의 수소 하에 3 시간 동안 두고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다. 166 mg.
실시예 1
5-(1-메틸에틸)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E1)
DMF (5 mL) 중 5-(1-메틸에틸)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 3에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 1.11 mmol), 피리딘-3-아민 (157 mg, 1.67 mmol), EDC (319 mg, 1.67 mmol) 및 HOBT (255 mg, 1.665 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 석유 에테르:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 140 mg.
실시예 2
5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E2)
DCM (5 ml) 중 3-피리딘아민 (123 mg, 1.30 mmol)을 DCM (15 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol), HOBT (150 mg, 0.98 mmol) 및 EDC (187 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 ml)와 물 (25 ml) 사이에 분배하였다. 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 바이오타지 칼럼에 첨가하고, 석유 에테르:에틸 아세테이트 (3:1)로 용리시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 75 mg.
실시예 3
5-(메틸옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E3)
DMF (5 ml) 중 5-(메틸옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 7에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 280 mg, 1.08 mmol), 3-피리딘아민 (204 mg, 2.17 mmol), EDC (312 mg, 1.63 mmol) 및 HOBT (249 mg, 1.626 mmol)의 용액을 25℃에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 150 mg.
실시예 4
5-메틸-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E4)
DMF (5 ml) 중 5-메틸-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 9에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 400 mg, 1.65 mmol), 3-피리딘아민 (311 mg, 3.30 mmol), HOBT (379 mg, 2.48 mmol) 및 EDC (475 mg, 2.48 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)에 붓고, 여과하고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 220 mg.
실시예 5
5-브로모-N-(3-메틸페닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E5)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.651 mmol)을 THF (6 ml) 중 CDI (106 mg, 0.651 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, m-톨루이딘 (69.8 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 CH2Cl2 20 ml 중에 용해시키고, 유기 상을 2M 염산 (5 ml), 물 (5 x 2 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 황색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 추가로 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 120 mg.
실시예 6
5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E6)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.651 mmol)을 THF (10 ml) 중 CDI (106 mg, 0.651 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 4-피리다진아민 (설명 11에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 61.9 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 95 mg.
실시예 7
5-브로모-N-(3-클로로페닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E7)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol)을 THF (6 ml) 중 CDI (106 mg, 0.65 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 3-클로로벤젠아민 (83 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 110 mg.
실시예 8
5-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E8)
DMF (10 ml) 중 5-시아노-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 14에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 160 mg, 0.63 mmol), 3-피리딘아민 (65.4 mg, 0.70 mmol), HOBT (116 mg, 0.76 mmol) 및 EDC (145 mg, 0.76 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 ml)을 첨가한 다음, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 90 mg.
실시예 9
5-브로모-2-{[(4-클로로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E9)
고체 피리딘-3-아민 (99 mg, 1.05 mmol)을 DMF (15 ml) 중 5-브로모-2-(4-클로로벤질옥시)벤조산 (설명 16에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 180 mg, 0.53 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (121 mg, 0.63 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (85 mg, 0.63 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 =1.5:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 200 mg.
실시예 10
5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리다지닐벤즈아미드 (E10)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.651 mmol)을 THF (6 ml) 중 CDI (106 mg, 0.651 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 피리다진-3-아민 (61.9 mg, 0.651 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 183 mg.
실시예 11
5-브로모-2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E11)
고체 피리딘-3-아민 (112 mg, 1.19 mmol)을 DMF (20 ml) 중 5-브로모-2-({[4-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조산 (설명 18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.59 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (136 mg, 0.71 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (96 mg, 0.71 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 200 mg.
실시예 12
5-플루오로-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E12)
DMF (10 ml) 중 5-플루오로-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 20에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 180 mg, 0.73 mmol), 3-피리딘아민 (68.8 mg, 0.73 mmol), HOBT (134 mg, 0.88 mmol) 및 EDC (168 mg, 0.88 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 100 mg.
실시예 13
5-브로모-2-{[(3-클로로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E13)
고체 피리딘-3-아민 (110 mg, 1.17 mmol)을 DMF (20 ml) 중 5-브로모-2-{[(3-클로로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 22에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.59 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (135 mg, 0.70 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (95 mg, 0.70 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 70 mg.
실시예 14
5-브로모-2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E14)
고체 피리딘-3-아민 (82 mg, 0.873 mmol)을 DMF (15 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-시아노페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 24에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 145 mg, 0.44 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (100 mg, 0.52 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (70.8 mg, 0.52 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 100 mg.
실시예 15
5-브로모-2-{[(3-시아노페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E15)
고체 피리딘-3-아민 (113 mg, 1.20 mmol)을 20℃에서 DMF (20 ml) 중 5-브로모-2-{[(3-시아노페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 26에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.60 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (139 mg, 0.72 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (98 mg, 0.72 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 170 mg.
실시예 16
5-브로모-2-{[(2-클로로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E16)
고체 피리딘-3-아민 (212 mg, 2.25 mmol)을 DMF (20 ml) 중 5-브로모-2-{[(2-클로로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 28에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 350 mg, 1.03 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (236 mg, 1.23 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (166 mg, 1.23 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 400 mg.
실시예 17
5-브로모-N-[3-(메틸옥시)페닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E17)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol)을 THF (6 ml) 중 CDI (106 mg, 0.65 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 3-메톡시벤젠아민 (80 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼에 첨가하고, DCM:헥산 (2:1)으로 용리시켰다. 이어서, 조 생성물을 정제용 HPLC 칼럼에 첨가하고, 0.05% 트리플루오로아세트산,물/아세토니트릴로 용리시켜 표제 화합물을 수득하였다. 110 mg.
실시예 18
5-브로모-2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E18)
고체 피리딘-3-아민 (154 mg, 1.63 mmol)을 DMF (20 ml) 중 5-브로모-2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조산 (설명 30에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 275 mg, 0.82 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (188 mg, 0.98 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (132 mg, 0.98 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 270 mg.
실시예 19
5-브로모-N-(3-플루오로페닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E19)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol)을 THF (6 ml) 중 CDI (106 mg, 0.65 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 3-플루오로벤젠아민 (72.4 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하였다. 이어서, 생성물을 정제용 HPLC (A: 0.05% 트리플루오로아세트산/물 B: 디클로로메탄)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 73 mg.
실시예 20
5-브로모-N-(3-에틸페닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E20)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol)을 THF (6 ml) 중 CDI (106 mg, 0.65 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 3-에틸벤젠아민 (79 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트 (10:1)로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 80 mg.
실시예 21
5-브로모-2-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E21)
고체 피리딘-3-아민 (156 mg, 1.66 mmol)을 DMF (20 ml) 중 5-브로모-2-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)벤조산 (설명 32에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 280 mg, 0.83 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (191 mg, 1.00 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (135 mg, 1.00 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 270 mg.
실시예 22
5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-2-피리디닐벤즈아미드 (E22)
순수한 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.95 mmol) 및 피리딘-2-아민 (61.3 mg, 0.65 mmol)을 DMF (3 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol), EDC (250 mg, 1.30 mmol) 및 HOBT (199 mg, 1.30 mmol)의 교반 현탁액에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 밤새 교반한 다음, 물 15 ml에 붓고, 여과하였다. 잔류물을 메탄올 (10 ml)로 세척하여 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 증발시키고, 고체를 정제용 HPLC (A: 10 mmol 탄산암모늄/물 B: 아세토니트릴)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 생성물의 두 배치를 혼합하였다. 47 mg.
실시예 23
5-브로모-2-{[(2-시아노페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E23)
고체 피리딘-3-아민 (91 mg, 0.96 mmol)을 DMF (15 ml) 중 5-브로모-2-{[(2-시아노페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 34에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 160 mg, 0.48 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (111 mg, 0.58 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (78 mg, 0.58 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 20℃에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 세척하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 180 mg.
실시예 24
5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-5-피리미디닐벤즈아미드 (E24)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol)을 THF (3 ml) 중 CDI (106 mg, 0.65 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 피리미딘-5-아민 (61.9 mg, 0.65 mmol)을 적가하였다. 14 시간 동안 환류한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 헥산:에틸 아세테이트:트리에틸아민 (4:1:0.01)으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 150 mg.
실시예 25
{3-[({5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]페닐}아세트산
메틸 {3-[({5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]페닐}카르보닐)아미노]페닐}아세테이트 (설명 46에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 160 mg, 0.39 mmol), 2M HCl (3 ml) 및 아세트산 (3 ml)의 혼합물을 90℃에서 4 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 백색 고체를 수득하였다. 조 생성물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 53 mg.
실시예 26
5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E26)
이 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
실시예 27
5-브로모-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E27)
이 화합물은 상업적으로 입수가능하다.
실시예 28
5-브로모-2-[(1-페닐에틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E28)
화합물 5-브로모-2-히드록시-N-3-피리디닐벤즈아미드 (설명 35에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 1.02 mmol)를 메탄올 (2 ml, 49.4 mmol) 중 수산화칼륨 (57.4 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 칼륨 염에 DMF (10 ml) 및 (1-브로모에틸)벤젠 (189 mg, 1.023 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고, 침전물을 수집하고, 최종적으로 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. 63 mg.
실시예 28A
5-브로모-2-{[(1S)-1-페닐에틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E28A)
THF (2 ml) 중 메틸 5-브로모-2-{[(1S)-1-페닐에틸]옥시}벤조에이트 (설명 99에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (115 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DMF (2 ml) 중에 재용해시켰다. 용액에 DIPEA (0.13 ml, 0.75 mmol), 3-아미노피리딘 (56 mg, 0.60 mmol) 및 HATU (170 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, MDAP로 정제하여 표제 실시예를 무색 검으로서 수득하였다. 73 mg.
실시예 28B
5-브로모-2-{[(1R)-1-페닐에틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E28B)
5-브로모-2-히드록시-N-3-피리디닐벤즈아미드 (설명 35에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 1.023 mmol)를 메탄올 (2 ml, 49.4 mmol) 중 KOH (57.4 mg, 1.02 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 칼륨 염에 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 및 (1-브로모에틸)벤젠 (189 mg, 1.02 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (20 ml)로 희석하고, 침전물을 수집하였다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 라세미 화합물 (63 mg)을 수득하였다. 라세미 물질을 키랄 분할하여 (키랄팩 IA 250mm x 4.6mm, 헵탄/에탄올 (70/30)), 표제 화합물을 수득하였다. 9 mg.
실시예 29
5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E29)
고체 HOBT (552 mg, 3.60 mmol)를 실온에서 DMF (30 mL) 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 38에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 800 mg, 3.28 mmol), 3-피리딘아민 (339 mg, 3.60 mmol) 및 EDC (691 mg, 3.60 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 4 시간 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 500 mg.
방법 B
3-피리딘아민 (2.20 g, 23.42 mmol)을 디메틸포름아미드 (100 ml) 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 76에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 5.2 g, 21.29 mmol), HOBT (3.59 g, 23.4 mmol) 및 EDC (4.49 g, 23.42 mmol)의 교반 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 3.7 g.
방법 C
옥살릴 클로라이드 (1.08 ml, 12.28 mmol)를 디클로로메탄 중에 용해시킨 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (1 g, 4.09 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음, 디클로로메탄 중 피리딘-3-아민 (0.39 g, 4.09 mmol) 및 트리에틸아민 (1.14 ml, 8.19 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 물 (10 ml)에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 조 고체 생성물로서 수득하였다. 0.72 g.
실시예 30
5-{[2-(디메틸아미노)에틸]옥시}-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E30)
톨루엔 (1 ml) 중 DIAD (252 mg, 1.249 mmol)의 용액을 톨루엔 (4 ml) 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 29에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 160 mg, 0.50 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (49.0 mg, 0.549 mmol) 및 Ph3P (328 mg, 1.25 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 (40 g)에 첨가하고, DCM/메탄올의 20:1 혼합물 (2 ℓ)로 용리시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 50 mg.
실시예 31
5-[(1-메틸-4-피페리디닐)옥시]-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E31)
톨루엔 (1 ml) 중 DIAD (0.30 ml, 1.56 mmol)의 용액을 톨루엔 중 5-히드록시-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 29에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.624 mmol), 1-메틸-4-피페리딘올 (79 mg, 0.687 mmol) 및 Ph3P (409 mg, 1.561 mmol)의 용액에 질소 하에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 115℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용-TCL (DCM:메탄올 = 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 36 mg.
실시예 32
5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E32)
DMF (5 ml) 중에 용해시킨 5-(4-메틸-1-피페라지닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 40에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 50 mg, 0.15 mmol), 3-피리딘아민 (14.42 mg, 0.15 mmol), EDC (29.4 mg, 0.15 mmol), HOBT (23.46 mg, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민 (0.02 ml, 0.15 mmol)의 용액을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 물 10 ml를 여과물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 용리액으로서의 아세토니트릴 및 0.1% 수성 암모니아의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 25 mg.
실시예 33
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E33)
DMF (5 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐)벤조산 (설명 42에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.26 mmol), 3-피리딘아민 (24.18 mg, 0.26 mmol), EDC (49.3 mg, 0.26 mmol), HOBT (39.3 mg, 0.26 mmol) 및 트리에틸아민 (0.04 ml, 0.26 mmol)의 용액을 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 물 10 ml를 여과물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml)로 추출하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 역상 HPLC에 의해 용리액으로서의 아세토니트릴 및 0.1% 수성 트리플루오로아세트산의 구배를 이용하여 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 염을 담황색 고체로서 수득하였다. 48 mg.
트리플루오로아세테이트 염을 물 중에 용해시켰다. 1N NaHCO3 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. 26 mg.
실시예 34
5-브로모-N-1,3-옥사졸-2-일-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E34)
고체 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.65 mmol)을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 CDI (106 mg, 0.65 mmol)의 교반 현탁액에 질소 하에 20℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 1,3-옥사졸-2-아민 (54.7 mg, 0.65 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 물 (100 ml)을 잔류물에 첨가하고, 이어서 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 박층 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2:1)에 이어서 정제용 HPLC (길슨(Gilson) GX-281; 시마즈(Shimazu) 15μm; 250*19 mm; A: 10 mmol NH4HCO3/물, B: CH3CN; 0-9 분 70→80%; 9-9.3 분, 80→95%; 9.3-13 분, 95% CH3CN; RT:8.0분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 15 mg.
실시예 35
5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E35)
실온에서 질소 하에 교반한 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4 mL) 중 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 51에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 166 mg, 0.47 mmol), 3-피리딘아민 (44.1 mg, 0.47 mmol), 및 EDC (90 mg, 0.47 mmol)의 용액에 순수한 HOBT (71.7 mg, 0.47 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (길슨 GX-281; 듀라쉘(Durashell) 10μm, 21.5*250mm; A: 10 mmol/물, B: MeCN. 0-7.2 분, 35%→35%; 7.2-7.5 분, 35%→95%; 7.5-11.5 분, 95%; RT: 7.0분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 30 mg.
실시예 36
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐카르보닐)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E36)
순수한 HOBT (90 mg, 0.59 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐카르보닐)벤조산 (설명 53에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.59 mmol), 3-피리딘아민 (55.5 mg, 0.59 mmol), 및 EDC (113 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르 (5 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 65 mg.
실시예 37
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐카르보닐)벤즈아미드 (E37)
순수한 HOBT (94 mg, 0.62 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피롤리디닐카르보닐)벤조산 (설명 55에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.62 mmol), 3-피리딘아민 (57.9 mg, 0.62 mmol) 및 EDC (118 mg, 0.62 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에테르 (5 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 88 mg.
실시예 38
5-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E38)
순수한 HOBT (90 mg, 0.59 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 5-(4-모르폴리닐카르보닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 57에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.59 mmol), 3-피리딘아민 (55.1 mg, 0.59 mmol) 및 EDC (112 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기 상을 수산화나트륨 용액 (1 mol/ℓ, 25 ml), 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에테르 (5 ml)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 67 mg.
실시예 39
N1,N1-디메틸-4-[(페닐메틸)옥시]-N3-3-피리디닐-1,3-벤젠디카르복스아미드 (E39)
HOBT (102 mg, 0.67 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 5-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 59에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.67 mmol), 3-피리딘아민 (62.9 mg, 0.67 mmol) 및 EDC (128 mg, 0.67 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 실온에서 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트 (100 ml) 중에 용해시키고, 유기 상을 NaOH (1 mol/ℓ 25 ml), 물 (25 ml), 포화 염수 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 78 mg.
실시예 40
5-[(디메틸아미노)술포닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E40)
디클로로메탄 (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (0.06 ml, 0.69 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 5-[(디메틸아미노)술포닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 63에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 230 mg, 0.69 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 아실 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄 (5 ml) 중 이 조 아실 클로라이드의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중 3-피리딘아민 (64.5 mg, 0.69 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.12 ml, 0.69 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 3회, 포화 염수 (10 mL)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 170 mg.
실시예 41
5-(4-모르폴리닐술포닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E41)
디클로로메탄 (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (0.06 ml, 0.66 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 5-(4-모르폴리닐술포닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 66에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 250 mg, 0.66 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 진공 하에 증발시켜 조 아실 클로라이드를 황색 고체로서 수득하였다. 디클로로메탄 (5 ml) 중 이 조 아실 클로라이드의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중 3-피리딘아민 (62.3 mg, 0.66 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.12 ml, 0.66 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 3회, 포화 염수 (10 ml)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 169 mg.
실시예 42
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐술포닐)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E42)
디클로로메탄 (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (0.05 ml, 0.59 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1-피페리디닐술포닐)벤조산 (설명 69에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 220 mg, 0.59 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 조 아실 클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄 (5 ml) 중 이 조 아실 클로라이드의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중 3-피리딘아민 (55.1 mg, 0.59 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 ml, 0.59 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 3회, 포화 염수 (10 ml)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 125 mg.
실시예 43
5-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E43)
디클로로메탄 (5 ml) 중 옥살릴 클로라이드 (0.03 ml, 0.31 mmol)의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 중 5-[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐]-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 72에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.31 mmol)의 교반 용액에 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 0.5 시간 동안 교반한 다음, 농축시켜 조 아실 클로라이드를 수득하였다. 디클로로메탄 (5 ml) 중 이 아실 클로라이드의 용액을 0℃에서 디클로로메탄 (20 ml) 중 3-피리딘아민 (28.9 mg, 0.31 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.05 ml, 0.31 mmol)의 교반 용액에 질소 하에 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 유기 상을 물 (25 ml)로 3회, 포화 염수 (10 ml)로 2회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 생성물을 오렌지색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 메탄올로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 30 mg.
실시예 44
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-{[(2R)-2-피롤리디닐메틸]옥시}벤즈아미드 (E44)
트리플루오로아세트산 (1.5 ml, 19.47 mmol)을 디클로로메탄 (15 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2R)-2-[({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (설명 73에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 500 mg, 0.99 mmol)의 빙냉된 용액에 적가하였다. 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액의 pH를 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물의 절반을 정제용-HPLC (길슨 GX-281, 워터스(waters) 엑스-브릿지(X-Bridge) 5μm, 100*19mm; A: 0.04% NH3?H2O/물, B: CH3CN; 0-7 분, 35%→50%; 7-14 분, 95%; RT=6.5분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 70 mg.
실시예 45
5-({[(2R)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸}옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E45)
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-{[(2R)-2-피롤리디닐메틸]옥시}벤즈아미드 (실시예 44에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 250 mg, 0.62 mmol)를 5℃에서 포름산 (4.5 ml)에 첨가하고, 이어서 40% 수성 포름알데히드 (2.4 ml)를 첨가하였다. 이산화탄소의 초기 발생이 가라앉았을 때, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 용액이 냉각된 후, 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 용액의 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 47 mg.
실시예 46
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-{[(2S)-2-피롤리디닐메틸]옥시}벤즈아미드 (E46)
디클로로메탄 (15 ml) 중 1,1-디메틸에틸 (2S)-2-[({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)메틸]-1-피롤리딘카르복실레이트 (설명 74에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.6 g, 119 mmol)의 빙냉된 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 ml, 26 mmol)을 적가하였다. 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액의 pH를 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (길슨 GX-281, 워터스 엑스-브릿지 5μm, 100*19mm; A: 0.04% NH3?H2O/물, B: CH3CN; 0-7 분, 35%→50%; 7-14 분, 95%; RT=7.0분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 150 mg.
실시예 47
5-({[(2S)-1-메틸-2-피롤리디닐]메틸}옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E47)
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-{[(2S)-2-피롤리디닐메틸]옥시}벤즈아미드 (실시예 46에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.20 mmol)를 5℃의 포름산 (4 ml)에 첨가하고, 이어서 수성 포름알데히드 (40%, 2.0 ml)를 첨가하였다. 이산화탄소의 초기 발생이 가라앉았을 때, 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 용액이 냉각된 후, 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 용액의 pH를 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (길슨 GX-281, 워터스 엑스-브릿지 5μm, 100*19mm; A:0.04% NH3?H2O/물, B:CH3CN; 0-7.2 분, 40%→50%; 7.2-7.5 분, 50%→95%; 7.5-11.5 분, 95%, RT= 4,0분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 68 mg.
실시예 48
5-{[2-(메틸아미노)에틸]옥시}-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E48)
디클로로메탄 (10 ml) 중 1,1-디메틸에틸 메틸[2-({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)에틸]카르바메이트 (설명 75에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 140 mg, 0.17 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (3.0 ml, 38.9 mmol)을 적가하였다. 30℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용액의 pH를 수성 NaHCO3 용액을 첨가하여 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (길슨 GX-281, 워터스 엑스-브릿지 5μm, 100*30mm; A: 0.04% NH3?H2O/물, B: CH3CN; 0-6.0 분, 30%→55%; 6-12 분, 95%, RT=7,3분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 20 mg.
실시예 49
5-({2-[(2-아미노에틸)옥시]에틸}옥시)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E49)
비스(1,1-디메틸에틸) (2-{[2-({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}옥시)에틸]옥시}에틸)이미도디카르보네이트 (설명 77에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 340 mg, 0.56 mmol)를 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (v/v 40%, 10 ml)으로 처리하였다. 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 역상 HPLC에 의해 용리액으로서 아세토니트릴 및 0.1% 수성 암모니아의 구배를 사용하여 2회 정제하였다. 생성물-함유 분획을 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 86 mg.
실시예 50
5-브로모-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E50)
순수한 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (61.7 mg, 0.64 mmol)을 실온의 공기 중에서 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.49 mmol), EDC (281 mg, 1.47 mmol) 및 HOBT (224 mg, 1.47 mmol)의 교반 현탁액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 20 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml x 2)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (길슨 GX-281; 워터스 엑스-브릿지 5μm 30*100mm; A: 0.1 NH3*H2O/물; B: CH3CN)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 70 mg.
실시예 51
5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-1H-피라졸-4-일벤즈아미드 (E51)
순수한 1H-피라졸-4-아민 (55.2 mg, 0.66 mmol)을 실온의 공기 중에서 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5, 방법 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 170 mg, 0.55 mmol), EDC (318 mg, 1.66 mmol) 및 HOBT (254 mg, 1.66 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 180 mg.
실시예 52
N-(4-에틸-3-피리디닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E52)
디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 110 mg, 0.33 mmol), EDC (126 mg, 0.66 mmol) 및 HOBT (101 mg, 0.66 mmol)의 용액을 공기 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 4-메틸피리딘-3-아민 (35.6 mg, 0.33 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (60 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 ml x 3)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (기기: 길슨 GX-281, 칼럼: 시마즈 15μm, 250x20mmx2, 이동상: A=10 mmol NH4HCO3/물 B=CH3CN, 유량: 30.0 ml/ℓ, 방법: B=55%→65%, 0.0-7.2분; B=65%→95%, 7.2-7.5분; B=95%→95%, 7.5분-11.5분, RT=10.0분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. 94 mg.
실시예 53
N-[2-(메틸옥시)-3-피리디닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E53)
디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 110 mg, 0.33 mmol), EDC (126 mg, 0.66 mmol) 및 HOBT (101 mg, 0.66 mmol)의 용액을 공기 중에서 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-메톡시-피리딘-3-아민 (40.8 mg, 0.33 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트 (60 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 ml x 3)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC (기기: 길슨 GX-281, 칼럼: 시마즈 15μm, 250*20mm*2, 이동상: A=10 mmol NH4HCO3/물 B=CH3CN, 유량: 30.0 ml/ℓ 방법:B=80%→90%, 0.0-7.2분; B=90%→95%, 7.2-7.5분; B=95%→95%, 7.5분-11.5분, RT=11.0분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 수득하였다. 92 mg.
실시예 54
N-(2-플루오로-3-피리디닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E54)
디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.12 g, 0.34 mmol), EDC (0.16 g, 0.84 mmol) 및 HOBT (0.13 g, 0.84 mmol)의 용액을 실온의 공기 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로피리딘-3-아민 (0.04 g, 0.37 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. HOBT (0.13 g, 0.84 mmol), EDC (0.161 g, 0.842 mmol) 및 2-플루오로피리딘-3-아민 (0.04 g, 0.37 mmol)의 추가의 배치를 혼합물에 첨가하고, 가열을 40℃에서 38 시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (60 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (50 ml x 3)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 40 g, 용리액: 디클로로메탄/메탄올=50:1, 1ℓ)에 의해 정제하였다. 고체를 메탄올 (3 ml x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. 31 mg.
실시예 55
N-[2-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E55)
순수한 (3-아미노피리딘-2-일)메탄올 (설명 80에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 68 mg, 0.55 mmol)을 15℃의 공기 중에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.393 mmol), EDC (151 mg, 0.786 mmol), HOBT (120 mg, 0.79 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 ml, 0.79 mmol)의 교반 현탁액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 밤새 교반하였다. 물 (30 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용-HPLC (기기: 길슨-281, 칼럼: 워터스 엑스브릿지 30-100MM 5UM, 이동상: A: 0.04% NH3H2O B: CH3CN, 유량: 30.0 ml/ℓ, 구배: 0-10 분, B = 30→38%; RT= P1: 7.0분; P2: 9.5 분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 20 mg.
실시예 56
N-[4-(히드록시메틸)-3-피리디닐]-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E56)
순수한 (3-아미노피리딘-4-일)메탄올 (설명 81에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 103 mg, 0.83 mmol)을 15℃의 공기 중에서 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 180 mg, 0.59 mmol), EDC (226 mg, 1.18 mmol), HOBT (181 mg, 1.179 mmol) 및 트리에틸아민 (0.16 ml, 1.18 mmol)의 교반 현탁액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15℃에서 밤새 교반하였다. 물 100 ml를 첨가하였다. 고체를 여과한 다음, 정제용 HPLC (기기: 길슨-281, 칼럼: 시마즈 5um: 250*20mm*2, 이동상: A: 10 mmol/LNH4HCO3, B: CH3CN, 유량: 30.0 ml/ℓ, 구배: B: 43→55% (0-7.2 이내), RT= 7.5 분, 10.5)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 57 mg.
실시예 57
5-브로모-2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E57)
순수한 피리딘-3-아민 (116 mg, 1.23 mmol)을 실온의 공기 중에서 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 중 5-브로모-2-{[(3-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 83에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.62 mmol), EDC (354 mg, 1.85 mmol), HOBT (283 mg, 1.85 mmol) 및 트리에틸아민 (0.26 ml, 1.85 mmol)의 교반 현탁액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물 (25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수 (10 ml), 물 (25 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 정제용-TLC (용리액: 디클로로메탄:메탄올 = 25:1)에 의해 정제하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 메탄올 (4 ml)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 33 mg.
실시예 58
5-브로모-2-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E58)
순수한 피리딘-3-아민 (82 mg, 0.87 mmol)을 실온의 공기 중에서 디메틸포름아미드 (3 ml) 중 5-브로모-2-{[(2-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 85에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.58 mmol), EDC (223 mg, 1.16 mmol) 및 HOBT (178 mg, 1.16 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물 (25 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물 (15 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용-TLC (용리액: 디클로로메탄:메탄올 25:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 67 mg.
실시예 59
5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E59)
순수한 피리딘-3-아민 (79 mg, 0.84 mmol)을 실온에서 DMF (3 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 87에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.56 mmol), EDC (213 mg, 1.11 mmol) 및 HOBT (170 mg, 1.11 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물 (25 ml)을 첨가하고, 고체를 여과하고, 물 (15 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 추가로 정제용-TLC (용리액: 디클로로메탄:메탄올 = 25:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 76 mg.
방법 B
디이소프로필에틸아민 (1.34 ml, 7.69 mmol), 3-아미노피리딘 (0.43 g, 4.61 mmol) 및 HATU (2.19 g, 5.77 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 87에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.25 g, 3.84 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 650 mg.
실시예 60
5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E60)
방법 A
순수한 피리딘-3-아민 (105 mg, 1.11 mmol)을 실온의 공기 중에서 디메틸포름아미드 (3 ml) 중 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 89에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.74 mmol), EDC (284 mg, 1.48 mmol), HOBT (227 mg, 1.48 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 물 (50 ml)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물 (15 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 잔류물을 메탄올/ 클로로메탄 (50:1, 8 ml)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 248 mg.
방법 B
3-피리딘아민 (0.28 g, 2.94 mmol), HATU (2.22 g, 5.83 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1,53 ml, 8.74 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 89에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 2.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 진탕시키고, 5 분 동안 정치하였다. 고체 침전물을 여과하고, 물 (25 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 380 mg.
실시예 61
N-(3-메틸-4-이속사졸릴)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E61)
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.12 g, 0.36 mmol), EDC (0.14 g, 0.72 mmol) 및 HOBT (0.11 g, 0.72 mmol)의 혼합물을 실온의 공기 중에서 1 시간 동안 교반한 다음, 3-메틸-4-이속사졸아민 (설명 91에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 1.02 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 ml)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 물 (30 ml) 및 메탄올 (5 ml x 2)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. 72 mg.
실시예 62
N-(5-메틸-4-이속사졸릴)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E62)
디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.30 mmol), EDC (115 mg, 0.60 mmol), 및 HOBT (92 mg, 0.60 mmol)의 혼합물을 실온의 공기 중에서 1 시간 동안 교반한 다음, 5-메틸-4-이속사졸아민 (설명 93에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 1.02 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 용액을 35℃에서 7 시간 동안 가열한 다음, 물 (30 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (80 ml x 3)로 추출하였다. 유기 상을 염수 (60 ml x 2)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 20 g, 용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 60:1, 600 ml)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 메탄올 (2 ml x 2)로 세척하고, 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 23 mg.
실시예 63
N-4-이속사졸릴-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E63)
디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.30 mmol), EDC (172 mg, 0.90 mmol) 및 HOBT (137 mg, 0.90 mmol)의 혼합물을 실온의 공기 중에서 1 시간 동안 교반한 다음, 4-이속사졸아민 (설명 95에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 1.189 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (30 ml)로 희석하였다. 고체를 여과하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (워터스, X-브릿지, 5μm;30x100mm; A=0.05%NH3?H2O/물, B:MeCN; v=30ml/분; 0-7분, 42%→54%; 7-12 분, 95%; t=8.0분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 34 mg.
실시예 64
2-[(페닐메틸)옥시]-N-1H-피라졸-4-일-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E64)
순수한 1H-피라졸-4-아민 (49.0 mg, 0.59 mmol)을 실온의 공기 중에서 디메틸포름아미드 (4 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.49 mmol), EDC (283 mg, 1.47 mmol) 및 HOBT (226 mg, 1.47 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 30 ml를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (70 ml x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제용-HPLC (길슨 GX-281; 시마즈 15μm 250*20mm; A: 10 mMol NH4HCO3/물; B: CH3CN)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 50 mg.
실시예 65
N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E65)
순수한 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (38.2 mg, 0.39 mmol)을 실온의 공기 중에서 디메틸포름아미드 (3 ml) 중 2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤조산 (설명 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.33 mmol), EDC (188 mg, 0.98 mmol) 및 HOBT (150 mg, 0.983 mmol)의 교반 용액에 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 ml x 2)로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (길슨 GX-281; 워터스 엑스-브릿지 5μm 30*100mm; A: 0.1M NH3?H2O/물; B: CH3CN)에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 58 mg.
실시예 66
5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E66)
디이소프로필에틸아민 (0.95 ml, 5.46 mmol), 3-아미노피리딘 (514 mg, 5.46 mmol) 및 HATU (1.56 g, 4.1 mmol)를 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 97에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 770 mg, 2.73 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 72 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 ml) 및 H2O (40 ml)을 첨가하고, 유기 층을 H2O (3 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다. 고체를 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (300 mg)로서 수득하였다.
실시예 67
5-[(E/Z)-(히드록시이미노)메틸]-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E67)
피리딘 (0.24 ml, 3.01 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (42 mg, 0.60 mmol)를 메탄올 (5 ml) 중 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 66에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.301 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 이내에 용액으로부터 고체가 생성되었고, 혼합물을 추가로 10 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 메탄올 (1 ml) 및 물 (1 ml)로 세척하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 80 mg.
실시예 68
에틸 (2Z)-3-{4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}-2-프로프에노에이트 (E68)
0.5N KHMDS (1.81 ml, 0.90 mmol)를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 트리에틸 포스포노아세테이트 (0.20 g, 0.90 mmol)의 용액에 -78℃에서 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 15 분 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 66에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.60 mmol)의 현탁액을 3 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 이것을 실온으로 가온되도록 하고, 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl (10 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 갈색 고체를 수득하였다. 2:1 에틸 아세테이트/ 헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. 160 mg.
실시예 69
5-(4-모르폴리닐메틸)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E69)
모르폴린 (26 uL, 0.30 mmol) 및 아세트산 (17 ul, 0.30 mmol)을 DCE (5 ml) 중 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 66에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.301 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (96 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 이어서, 유기 층을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석한 다음, 분리하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 40 mg.
실시예 70
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐메틸)벤즈아미드 (E70)
피롤리딘 (25 uL, 0.30 mmol) 및 아세트산 (17 uL, 0.30 mmol)을 DCE (5 ml) 중 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 66에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 4 시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (96 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반한 다음, NaHCO3 용액 (7 ml)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (5 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 불투명한 고체로서 수득하였다. 34 mg.
실시예 71
5-[(디메틸아미노)메틸]-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E71)
디메틸아민 (60 uL, 0.33 mmol) 및 아세트산 (19 uL, 0.33 mmol)을 DCE (5 ml) 중 5-포르밀-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 66에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 50℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (105 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 용액 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반하였다. 유기 층을 디클로로메탄 (5 ml)으로 희석하고, 분리하고, 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 불투명한 고체로서 수득하였다. 17 mg.
실시예 72
5-아세틸-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E72)
디이소프로필에틸아민 (0.97 ml, 5,55 mmol), 3-아미노피리딘 (418 mg, 4.44 mmol) 및 HATU (1.27 g, 3.33 mmol)를 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 5-아세틸-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (아크로스(Acros)로부터 상업적으로 입수가능함; 600 mg, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 2 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트 (40 ml) 및 H2O (40 ml)를 첨가하고, 유기 층을 H2O (3 x 20 ml)로 세척하고, 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 고체를 수득하였다. 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 연화처리하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 541 mg.
실시예 73
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E73)
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (56.9 mg, 0.273 mmol), 1M Na2CO3 (0.52 ml, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 6 mol%)을 1,2-디메톡시에탄 (3 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브로 140℃에서 35 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 1:1 디메틸 술폭시드/메탄올 (0.6 ml)로 연화처리하여 생성물을 고체로서 수득하였으며, 이를 메탄올 (2 ml) 및 에틸 아세테이트 (5 ml)로 세척하여 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다. 45 mg.
실시예 74
2-[(페닐메틸)옥시]-N-4-피리다지닐-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E74)
피리딘 4-보론산 (35.2 mg, 0.29 mmol), 1M Na2CO3 (0.52 ml, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18 mg, 6 mol%)을 1,2-디메톡시에탄 (3 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 마이크로웨이브로 140℃에서 25 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 22 mg.
실시예 75
5-(1-히드록시에틸)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E75)
수소화붕소나트륨 (32.8 mg, 0.87 mmol) 및 붕산 (53.6 mg, 0.87 mmol)을 에탄올 (5 ml) 중 5-아세틸-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 72에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.29 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 이것을 포화 NaHCO3 용액 (5 ml)을 사용하여 켄칭하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 5 ml)으로 추출하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 금색 고체로서 수득하였다. 62 mg.
실시예 76
5-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E76)
3M 메틸마그네슘 브로마이드 (0.10 ml, 0.29 mmol)를 테트라히드로푸란 (3 ml) 중 5-아세틸-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 72에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.29 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 용액을 45 분 동안 교반하였다. 추가로 3 당량의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 (300 ul)를 0℃에서 첨가하고, 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 이어서, 1N H2SO4 (5 ml)를 첨가하고, 혼합물을 3 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (10 ml)를 첨가하였다. 산 층을 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 9로 염기성화시켰다. 유기 층을 포화 NaHCO3 용액 (5 ml)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 61 mg.
실시예 77
5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E77)
디이소프로필에틸아민 (1.61 ml, 9.23 mmol), 4-피리다진아민 (0.53 g, 5.54 mmol) 및 HATU (2.63 g, 6.92 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 87에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1.5 g, 4.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 658 mg.
실시예 78
5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E78)
4-피리다진아민 (0.42 g, 4.37 mmol), HATU (2.22 g, 5.83 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.53 ml, 8,74 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 89에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 2.91 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 희석하고, 진탕시키고, 5 분 동안 정치하였다. 침전물을 여과하고, 물 (25 ml) 및 에틸 아세테이트 (50 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 추가 정제없이 사용하였다. 900 mg.
실시예 79
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E79)
EDC (0.79 g, 4.11 mmol), HOBT (0.84 g, 5.48 mmol), N-에틸모르폴린 (0.87 mL, 6.84 mmol) 및 4-피리다진아민 (0.49 g, 5.13 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 25 ml) 중 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조산 (설명 101에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 3.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. DMF를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 (2 x 50 ml) 및 물 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 암황색 고체로서 수득하였다. 0.98 g.
실시예 80
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E80)
EDC (0.79 g, 4.11 mmol), HOBT (0.84 g, 5.48 mmol), N-에틸모르폴린 (0.87 ml, 6.84 mmol) 및 3-피리딘아민 (0.48 g, 5.13 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조산 (설명 101에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 3.42 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석하였다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 (2 x 50 ml) 및 물 (2 x 50 ml)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 1.19 g.
실시예 81
5-브로모-2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E81)
3-피리딘아민 (0.21 g, 2.19 mmol), EDC (0.34 g, 1.75 mmol), HOBT (0.36 g, 2.33 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (0.37 ml, 2.91 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 5-브로모-2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}벤조산 (설명 103에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 0.5 g, 1.46 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 부치 상에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석하고, 포화 수성 탄산수소나트륨 (1 x 25 ml) 및 물 (1 x 25 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 0.6 g.
실시예 82
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E82)
3-피리딘아민 (0.52 g, 5.47 mmol), EDC (0.84 g, 4.38 mmol), HOBT (0.89 g, 5.83 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (0.92 ml, 7.29 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조산 (설명 105에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 3.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 부치 상에서 증발시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기물을 분리하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 증발시켜 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 추가 정제없이 사용하였다. 1.23 g.
실시예 83
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(Z)-(히드록시이미노)메틸]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E83)
피리딘 (0.69 ml, 8.56 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (119 mg, 1.71 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 82에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 300 mg, 0.86 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 절반 부피가 되도록 하였다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 차가운 물 (20 ml) / 차가운 메탄올 (5 ml)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 220 mg.
실시예 84
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E84)
4-피리다진아민 (0.52 g, 5.47 mmol), EDC (0.84 g, 4.38 mmol), HOBT (0.89 g, 5.83 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (0.92 ml, 7.29 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (25 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀벤조산 (설명 105에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 1 g, 3.65 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드를 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (100 ml)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기물을 분리하고, 물 (50 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다. 추가 정제하지 않았다. 추가 정제없이 사용하였다. 0.98 g.
실시예 85
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(Z)-(히드록시이미노)메틸]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E85)
피리딘 (0.44 ml, 5.43 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (75 mg, 1.09 mmol)를 메탄올 (10 ml) 중 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 80에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켜 절반 부피가 되도록 하였다. 혼합물을 물 (20 ml)로 희석하고, 여과하였다. 고체를 물 (20 ml) / 메탄올 (5 ml)로 세척하고, 진공 하에 공기 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 167 mg.
실시예 86
메틸 ({4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트 (E86)
2N HCl (2 ml) 및 아연 (152 mg, 2.33 mmol)을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 5-[(E/Z)-(히드록시이미노)메틸]-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 67에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 81 mg, 0.23 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 15 분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH를 10으로 조정하였다. 메틸 클로로포르메이트 (0.22 ml, 2.80 mmol)를 첨가하고, pH를 포화 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 9 내지 10으로 조정하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 테트라히드로푸란을 진공 하에 제거하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 20 mg.
실시예 87
에틸 3-{4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}프로파노에이트 (E87)
탄산세슘 (171 mg, 0.53 mmol) 및 벤질 브로마이드 (0.05 ml, 0.42 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 에틸 3-{4-히드록시-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}프로파노에이트 (설명 98에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 110 mg, 0.35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (10 ml) 및 물 (10 ml)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 물 (3 x 10 ml)로 추가 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 126 mg.
실시예 88
3-{4-I(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}프로판산 (E88)
수산화리튬 (9.24 mg, 0.39 mmol)을 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 물 (0.5 ml) 중 에틸 3-{4-[(페닐메틸)옥시]-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}프로파노에이트 (실시예 87에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 52 mg, 0.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 금색 고체로서 수득하였다. 62 mg.
실시예 89
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E89)
4-피리디닐보론산 (81 mg, 0.66 mmol), 탄산나트륨 (1.09 ml, 1.09 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (37.9 mg, 0.03 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (5 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 77에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 220 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1:1 디메틸술폭시드/메탄올 중에 재용해시키고, MDAP로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 58 mg.
실시예 90
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E90)
1,2-디메톡시에탄 (5 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 59에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 4-피리디닐보론산 (68.9 mg, 0.561 mmol), 탄산나트륨 (198 mg, 1.87 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (15.74 mg, 0.02 mmol)에 이어서 물 (1 ml)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 추가의 0.5 당량의 보론산 및 5% 촉매가 들은 마이크로웨이브 바이알에 넣고, 120℃에서 25 분 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1:1 DMSO/메탄올 중에 재용해시키고, MDAP로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 56 mg.
실시예 91
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E91)
1,1-디메틸에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (141 mg, 0.48 mmol), 탄산나트륨 (0.87 ml, 0.87 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (30.2 mg, 0.03 mmol)를 1,2-디메톡시에탄 (5 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 59에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 175 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1:1 DMSO/메탄올로 연화처리하고, 메탄올 (1 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 ml)로 세척하여 백색 고체 (80 mg)를 수득하였다. 뜨거운 1:1 DMSO/에틸 아세테이트로 재결정화하여 백색 고체 (45 mg)를 수득하였다. 여과물을 MDAP에 의해 정제하여 백색 고체 (22 mg)를 수득하였다. 두 배치를 합하여 표제 화합물을 수득하였다. 67 mg.
실시예 92
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1H-피라졸-4-일)-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E92)
1,1-디메틸에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (110 mg, 0.37 mmol), 탄산나트륨 (0.75 ml, 0.75 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25.9 mg, 0.02 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (5 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 77에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 1:1 DMSO/메탄올로 연화처리하고, 메탄올 (1 ml) 및 에틸 아세테이트 (2 ml)로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 뜨거운 1:1 DMSO/에틸 아세테이트로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 48.6 mg.
실시예 93
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-3 피리디닐벤즈아미드 (E93)
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2일)-1H-피라졸 (78 mg, 0.37 mmol), 1M 탄산나트륨 (0.75 ml, 0.75 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25.9 mg, 0.02 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 59에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. MDAP로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 70 mg.
실시예 94
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E94)
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (78 mg, 0.37 mmol), 1M 탄산나트륨 (0.75 ml, 0.75 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (25.9 mg, 0.02 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (4 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 77에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. MDAP로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 50 mg.
실시예 95
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E95)
(1-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산 (30.1 mg, 0.24 mmol), 탄산나트륨 (0.40 ml, 0.40 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (13.82 mg, 0.01 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3 ml) 중 5-브로모-2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 59에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, MDAP로 정제하여 표제 화합물을 갈색 검으로서 수득하였다. 13 mg.
실시예 96
5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E96)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.26 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (59.7 mg, 0.29 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.52 ml, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18.09 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 증발시키고, 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 22 mg.
실시예 97
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E97)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.26 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (59.7 mg, 0.29 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.52 ml, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (18.09 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 31 mg.
실시예 98
5-브로모-N-(5-플루오로-3-피리디닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (E98)
디이소프로필에틸아민 (0.28 ml, 1.63 mmol), 5-플루오로-3-피리딘아민 (73.0 mg, 0.65 mmol) 및 HATU (371 mg, 0.98 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]벤조산 (설명 5에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.651 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0→100% 에틸 아세테이트 / 헥산을 사용하여 정제하였다. 그러나, 수많은 불순물이 남아있었고, 잔류물을 MDAP로 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 45 mg.
실시예 99
2-[(페닐메틸)옥시]-5-(1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E99)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 310 mg, 0.81 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (262 mg, 0,89 mmol), 1,4-디옥산 (3 ml), 탄산나트륨 (1.62 ml, 1.62 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (56.1 mg, 0.05 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 120℃로 25 분 동안 마이크로웨이브 조건 하에 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 44 mg.
실시예 100
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E100)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.52 mmol), 1,4-디옥산 (2 ml), 4-피리디닐보론산 (64.1 mg, 0.52 mmol), 1M 탄산나트륨 (1.04 mL, 1.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36.2 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 41 mg.
실시예 101
2-[(페닐메틸)옥시]-N,5-디-3-피리디닐벤즈아미드 (E101)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.52 mmol), 1,4-디옥산 (2 ml), 1M 탄산나트륨 {1.04 ml, 1.04 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (107 mg, 0.52 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36.2 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하였다. 일부 불순물이 남아있었고, 혼합물을 MDAP를 사용하여 다시 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 17 mg.
실시예 102
N-(5-플루오로-3-피리디닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E102)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-N-(5-플루오로-3-피리디닐)-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드 (실시예 98에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.50 mmol), 1,4-디옥산 (2 ml), 4-피리디닐보론산 (73.5 mg, 0.60 mmol), 1M 탄산나트륨 (1.00 ml, 1.00 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (34.6 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 130℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP (2회)를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 9 mg.
실시예 103
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-[(3R,5S)-3,4,5-트리메틸-1-피페라지닐]벤즈아미드 (E103)
(2R,6S)-1,2,6-트리메틸피페라진 (105 mg, 0.52 mmol), 탄산세슘 (680 mg, 2.09 mmol), BINAP (2.44 mg, 3.91 μmmol) 및 Pd2(dba)3 (1.20 mg, 1.30 μmol)을 무수 톨루엔 (5 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.52 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (50 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 180 mg.
실시예 104
5-(2-플루오로-4-피리디닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E104)
물 2 ml 중 용액으로서의 (2-플루오로-4-피리디닐)보론산 (425 mg, 3.02 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (70.6 mg, 0.10 mmol) 및 탄산나트륨 (1066 mg, 10.06 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (20 ml) 중 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 771 mg, 2.01 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 물 (50 ml)로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0→10% 메탄올/ 디클로로메탄 1% 암모니아로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 500 mg.
실시예 105
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E105)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 78에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.36 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (75 mg, 0.36 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.71 ml, 0.71 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24.75 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 80 mg.
실시예 106
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E106)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 78에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.48 mmol), 4-피리디닐보론산 (88 mg, 0.74 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (33.0 mg, 0.03 mmol), 탄산나트륨 (0.95 ml, 0.95 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 1,2-디메톡시에탄을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 35 mg.
실시예 107
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1H-피라졸-5-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E107)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 60에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.29 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (93 mg, 0.32 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.57 ml, 0.57 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19.85 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 65 mg.
실시예 108
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1H-피라졸-4-일)-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E108)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 78에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.36 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (116 mg, 0.39 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.71 ml, 0.71 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24.75 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 25 분 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 41 mg.
실시예 109
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐-5-(4-피리디닐)벤즈아미드 (E109)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 60에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.29 mmol), 4-피리디닐보론산 (52.8 mg, 0.43 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19.85 mg, 0.02 mmol), 탄산나트륨 (0.57 ml, 0.57 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 (3 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 1,2-디메톡시에탄을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 23.5 mg.
실시예 110
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E110)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 60에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.29 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (65.5 mg, 0.32 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.57 ml, 0.57 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (9.85 mg, 0.017 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 28 mg.
실시예 111
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐메틸)-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E111)
모르폴린 (0.05 ml, 0.54 mmol) 및 아세트산 (0.03 ml, 0.54 mmol)을 DCE (5 ml) 중 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 79에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (172 mg, 0.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (25 ml)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 147 mg.
실시예 112
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐메틸)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E112)
모르폴린 (0.05 ml, 0.54 mmol) 및 아세트산 (0.03 ml, 0.54 mmol)을 DCE (5 ml) 중 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 80에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (173 mg, 0.81 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 밤새 가온하였다. 포화 탄산수소나트륨 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (25 ml)으로 추출하고, 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 82 mg.
실시예 113
2-{[(2-시아노페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E113)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-{[(2-시아노페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 23에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 172 mg, 0.42 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (96 mg, 0.46 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.84 ml, 0.84 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (29.2 mg, 0.025 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 58 mg.
실시예 114
2-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E114)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-({[2-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 21에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 115 mg, 0.28 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (63.7 mg, 0.31 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.56 ml, 0.56 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (19.29 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 10 mg.
실시예 115
2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E115)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-({[3-(메틸옥시)페닐]메틸}옥시)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 18에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 120 mg, 0.29 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (66.5 mg, 0.32 mmol), 1,2-디메톡시에탄 (2 ml), 1M 탄산나트륨 (0.58 ml, 0.58 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (20.13 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 24 mg.
실시예 116
2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E116)
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (112 mg, 0.54 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (24.81 mg, 0.02 mmol) 및 탄산나트륨 (0.72 ml, 0.72 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (3 ml) 중 5-브로모-2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 81에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 150 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 조건 하에 120℃로 1 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 58 mg.
실시예 117
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐메틸)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E117)
모르폴린 (0.05 ml, 0.57 mmol) 및 아세트산 (0.03 ml, 0.57 mmol)을 DCE (5 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 82에서와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.57 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (181 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 밤새 가온하였다. 포화 탄산수소나트륨 (10 ml)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄 (25 ml)으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 150 mg.
실시예 118
메틸 ({4-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트 (E118)
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(Z)-(히드록시이미노)메틸]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 83에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 215 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 실온에서 2M 수성 염산 (1.72 ml, 56.7 mmol)에 이어서 아연 (371 mg, 5.67 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 60℃로 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 (과량)으로 처리하였다. 소량의 용액을 덜어내어 아민을 생성하였다. 나머지에 메틸 클로로포르메이트 (0.53 ml, 6.80 mmol)를 첨가하고, 추가의 NaHCO3을 사용하여 pH를 pH 9 내지 10으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 감압 하에 증발시키고, 생성된 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP를 사용하여 2회 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 12 mg.
실시예 119
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐메틸)-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E119)
모르폴린 (0.07 ml, 0.85 mmol)에 이어서 아세트산 (0.03 ml, 0.57 mmol)을 DCE (10 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (실시예 84에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.57 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (133 mg, 0.63 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 3 시간 동안 가온하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (25 ml)으로 희석하고, 비등이 관찰되지 않을 때까지 포화 탄산수소나트륨을 이 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 분리하고, 유기 층을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 180 mg.
실시예 120
5-(아미노메틸)-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E120A) 및 메틸 ({4-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트 (E120B)
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[(Z)-(히드록시이미노)메틸]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 85에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 167 mg, 0.42 mmol)의 현탁액에 실온에서 2M 수성 염산 (3.60 ml, 119 mmol)에 이어서 아연 (275 mg, 4.20 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 60℃로 30 분 동안 가열하였다. 냉각된 후, 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 (과량)으로 처리하였다.
5-(아미노메틸)-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E120A)
분취액 (10 ml)을 에틸 아세테이트 (4 x 15 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 MDAP를 이용하여 정제하여 5-(아미노메틸)-2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E120A) 16 mg을 수득하였다.
메틸 ({4-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트 (120B)
메틸 클로로포르메이트 (0.39 ml, 5.04 mmol)를 나머지 냉각 혼합물에 첨가하고, 추가의 NaHCO3을 사용하여 pH를 pH 9 내지 10으로 조정하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 부치 상에서 감압 하에 제거하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 이소레라(isolera)를 이용하여 0→10% 메탄올/디클로로메탄/암모니아로 용리하면서 칼럼에 적용하였다. 이어서, 혼합물을 MDAP에 의해 정제하여 메틸 ({4-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]페닐}메틸)카르바메이트 (E120B) 41 mg을 수득하였다.
실시예 121
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-히드록시에틸)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E121)
테트라히드로푸란 (5 ml) 중 2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-포르밀-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 80에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.27 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (0.18 ml, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 추가의 3 당량의 메틸마그네슘 브로마이드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 1M 수성 황산 5 ml를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 48 mg.
실시예 122
5-(2-아미노-4-피리디닐)-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E122)
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (실시예 2에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 200 mg, 0.52 mmol), 1,4-디옥산 (2 ml), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-피리딘아민 (201 mg, 0.78 mmol), 1M 탄산나트륨 (1.04 ml, 1.04 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (36.2 mg, 0.03 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 조건 하에 100℃로 30 분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 41 mg.
실시예 123
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-(2-플루오로-3-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤즈아미드 (E123)
테트라히드로푸란 (4 ml) 중 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 (설명 109에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 93 mg, 0.25 mmol)의 용액에 수산화리튬 (19 mg, 0.79 mmol) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 2M 염산 (0.40 ml, 0.80 mmol)을 첨가하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중에 재용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.62 mmol), 2-플루오로-3-피리딘아민 (36.3 mg, 0.32 mmol) 및 HATU (284 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 5 mg.
실시예 124
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-(3-메틸-4-이속사졸릴)-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤즈아미드 (E124)
3-메틸-4-이속사졸아민 히드로클로라이드 (44.9 mg, 0.33 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (41.7 mg, 0.31 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.10 ml, 0.56 mmol) 및 EDC (80 mg, 0.42 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조산 (100 mg, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔; 10% 메탄올 중 7M NH3/디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 메탄올로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 21 mg.
실시예 125
2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-(2-플루오로-3-피리디닐)-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤즈아미드 (E125)
테트라히드로푸란 (THF) (4 ml) 중 메틸 2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 (설명 110에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음, 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 수산화리튬 (26 mg, 1.09 mmol) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 2M 염산 (0.54 ml, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중에 재용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.51 mmol), 2-플루오로-3-피리딘아민 (34.4 mg, 0.31 mmol) 및 HATU (243 mg, 0.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (규소, 10% 메탄올/디클로로메탄)에 의해 정제하여 오일을 수득하였다. MDAP로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 22 mg.
실시예 126
2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-N-(3-메틸-4-이속사졸릴)-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤즈아미드 (D126)
테트라히드로푸란 (4 ml) 중 메틸 2-{[(2,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)벤조에이트 산 (설명 110에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 수산화리튬 (26 mg, 109 mmol) 및 물 (1 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 2 염산 (0.54 ml, 1.09 mmol)을 첨가하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중에 재용해시켰다. 3-메틸-4-이속사졸아민 히드로클로라이드 (42.8 mg, 0.32 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (39.7 mg, 0.29 mmol), 디이소프로필에틸아민 (0.09 ml, 0.53 mmol) 및 EDC (76 mg, 0.40 mmol)를 첨가하였다. 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 물 (3 ml)을 첨가하자, 연갈색 고체가 침전되었으며, 이를 여과하였다. 1:1 메탄올/DMSO로 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 9.5 mg.
실시예 127
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(4-모르폴리닐카르보닐)-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E127)
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 ml) 중 조 4-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-3-[(3-피리디닐아미노)카르보닐]벤조산 (설명 111에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 62 mg, 0.17 mmol)의 용액에 모르폴린 (0.03 ml, 0.34 mmol), EDC (38.9 mg, 0.20 mmol), HOBT (41.5 mg, 0.27 mmol) 및 N-에틸모르폴린 (0.04 ml, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하였다.
실시예 128
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E128)
3-피리딘아민 (26.5 mg, 0.28 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (30.7 mg, 0.23 mmol), EDC (43.3 mg, 0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.07 ml, 0.38 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조산 (설명 114에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 부치 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 물 (1 x 25 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 부치 상에서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 45 mg.
실시예 129
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-(3-메틸-4-이속사졸릴)-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤즈아미드 (E129)
3-메틸-4-이속사졸아민 (38.0 mg, 0.28 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (30.7 mg, 0.23 mmol), EDC (43.3 mg, 0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.10 ml, 0.56 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조산 (설명 114에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.19 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 부치 상에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 물 (1 x 25 ml)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 부치 상에서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하였다. 농축시킨 후에 고체를 수득하였고, 적절한 샘플을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 녹이고, 포화 비카르보네이트 (10 ml)로 세척하였다. 유기 상을 건조 (MgSO4)시키고, 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 15 mg.
실시예 130
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(메틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E130)
3-피리딘아민 (49.0 mg, 0.52 mmol), HATU (148 mg, 0.39 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.65 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(메틸옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조에이트 (설명 116에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.26 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMF를 부치 상에서 감압 하에 증발시켰다. 물 (5 ml) 및 에틸 아세테이트 (10 ml)를 잔류물에 첨가하였다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트 (3x10 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 증발시켰다. 잔류물을 MDAP를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 36 mg.
실시예 131
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-3-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (E131)
EDC (122 mg, 0.64 mmol), 3-피리딘아민 (59.9 mg, 0.64 mmol), HOBT (63.4 mg, 0.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (설명 119에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (25 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 부치 상에서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. 85 mg.
실시예 132
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-피리다지닐-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (E132)
4-피리다진아민 (60.5 mg, 0.64 mmol), EDC (122 mg, 0.64 mmol), HOBT (63.4 mg, 0.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.11 ml, 0.64 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (설명 119에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다 (비고: 산 클로라이드를 제조하고 이를 아민과 반응시키는 것이 더 좋을 것이다). 혼합물을 물 (25 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 부치 상에서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. 70 mg.
실시예 133
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-(3-메틸-4-이속사졸릴)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (E133)
N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (설명 119에 기재된 바와 같이 제조할 수 있음; 100 mg, 0.32 mmol)의 용액에 EDC (122 mg, 0.64 mmol), HOBT (63.4 mg, 0.41 mmol), 3-메틸-4-이속사졸아민 (86 mg, 0.64 mmol), DIPEA (0.22 ml, 1.27 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 70℃로 밤새 가열하였다 (비고: 산 클로라이드를 제조하고 이를 아민과 반응시키는 것이 더 좋을 것이다). 혼합물을 물 (25 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 ml)로 추출하였다. 유기물을 합하고, 부치 상에서 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 MDAP를 사용하여 정제함으로써, 표제 화합물을 수득하였다. 33 mg.
실시예 134
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-4-이속사졸릴-5-(1-메틸-1N-피라졸-4-일)벤즈아미드 (E134)
N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산 (설명 121에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 100 mg, 0.31 mmol), 이속사졸-4-아민 (38.6 mg, 0.46 mmol), HOBT (70.4 mg, 0.46 mmol) 및 EDC (88 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 정제용 HPLC (기기: 길슨 GX-281; 칼럼: 시마즈 PRC-ODS, 15.0 um, 19 mm * 250 mm; 이동상: A: 0.05% NH3H2O/H2O; B: CH3CN; 구배 0-8 분 42→54%B; 8-12분 95%; 유량 (ml/분) 30.00; 검출 파장 (nm) 214; 체류 시간(분) 7.5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 17 mg.
실시예 135
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-N-(5-메틸-4-이속사졸릴)-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤즈아미드 (E135)
N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조산 (설명 121에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 80 mg, 0.25 mmol), 3-메틸이속사졸-4-아민 (49.5 mg, 0.37 mmol), HOBT (56.3 mg, 0.37 mmol) 및 EDC (70.5 mg, 0.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml)을 첨가하였다. 백색 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 54 mg.
실시예 136
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-N-3-피리디닐벤즈아미드 (E136)
테트라히드로푸란 (6 ml) 중 메틸 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-[3-(4-모르폴리닐)프로필]벤조에이트 (설명 124에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 166 mg, 0.43 mmol)의 용액에 수산화리튬 (61.6 mg, 2.57 mmol) 및 물 (1.5 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 2M 염산 (1.29 ml, 2.57 mmol)을 사용하여 산성화시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 및 디이소프로필에틸아민 (0.15 ml, 0.86 mmol), 3-아미노피리딘 (52.4 mg, 0.56 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (70.0 mg, 0.51 mmol) 및 EDC (140 mg, 0.73 mmol) 중에 재용해시켰다. 용액을 밤새 교반하고, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 MDAP에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 25 mg.
실시예 137
2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}-N-4-피리다지닐벤즈아미드 (E137)
N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 2-{[(4-플루오로페닐)메틸]옥시}-5-{1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일}벤조산 (설명 114에 기재된 바와 같이 제조될 수 있음; 220 mg, 0.52 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.18 ml, 1.03 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (84 mg, 0.62 mmol), 4-피리다진아민 (59.0 mg, 0.62 mmol) 및 EDC (149 mg, 0.78 mmol)를 첨가하였다. 용액을 3 시간 동안 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하고, 에틸 아세테이트 (10 ml) 중에 재용해시켰다. 용액을 물 (3 x 10 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 1:1 메탄올/디메틸 술폭시드로 연화처리하여 생성물을 갈색 고체 (12 mg, 5% 수율)로서 수득하였다. 여과물을 MDAP에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였으며, 이를 NaHCO3 용액 (5 ml)과 에틸 아세테이트 (10 ml) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 오일을 수득하였으며, 이를 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 이것을 상기 수확물과 합하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 27 mg.
생물학적 데이터
6His-Tev-LRRK2 (1326-2527)의 생성
잔기 1326-2527을 코딩하는 LRRK2 cDNA를 던디(Dundee) 대학교로부터 입수하였다 (문헌 [M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417]에 기재되어 있음). 상기 유전자 단편을 BamHI 및 NotI 제한 부위를 사용하여 pFB-HTb (인비트로젠(Invitrogen))로 서브클로닝하였다. LRRK2 플라스미드를 인비트로젠에 의해 설명된 BAC-to-BAC 프로토콜에 따라 바큘로바이러스 게놈으로 재조합하였다. 제조업체의 프로토콜에 따라 셀펙틴(Cellfectin) (인비트로젠)을 사용하여 스포도프테라 프루기페르다 (Sf9) 곤충 세포로의 형질감염을 수행하였다.
Sf9 세포를 진탕 플라스크 내의 엑셀(Excell) 420 (SAFC 바이오사이언시즈(Biosciences)) 성장 배지에서 27℃, 80 rpm에서 생물반응기를 접종하기에 충분한 부피까지 성장시켰다. 세포를 27℃, 40% 용존 산소 및 60 내지 150 rpm의 교반 속도에서 대략 4xe6 세포/ml의 세포 농도로 필요한 부피가 얻어질 때까지 100 리터 작업 부피의 생물반응기 (애플리콘(Applikon)) 중에서 성장시켰다. 곤충 세포를 3의 감염 다중도 (MOI)로 바큘로바이러스에 감염시켰다. 48시간 발현기 동안 배양을 계속하였다. 비아퓨즈(Viafuge) (카르(Carr)) 연속 원심 분리기를 이용하여 80 리터/시간의 유량으로 2500 g에서 원심분리함으로써 성장 배지로부터 감염된 세포를 제거하였다. 세포 펠릿을 즉시 동결시키고, 후속으로 정제에 사용하였다.
27℃의 수조 내에서 200 ml의 용해 완충제/완충제 A (50 mM 트리스-HCl pH 8.5, 300 mM NaCl, 1 mM DTT, 10% 글리세롤, 1 ml/ℓ 칼바이오켐(calbiochem) 완전 프로테아제 억제제 칵테일 및 벤조나제 (20 ul/300 ml))를 사용하여 펠릿 100 g을 해동시킨 후, 얼음 상에서 다운스(dounce) 균질화하였다 (100 ml 당 20회 스트로크 이용). 이어서, 현탁액을 100,000 g에서 90 분 동안 4℃에서 원심분리하였다.
용해물을 불용성 펠릿으로부터 가만히 따라내고, 미리 10 칼럼 부피의 완충제 A를 사용하여 평형화시킨 5 ml hisHP 칼럼 상에 로딩하였다 (1회 주기 부피에 걸쳐 1.5 ml/분으로). 이어서, 칼럼을 10 칼럼 부피의 완충제 A, 10 칼럼 부피의 완충제 B (완충제 A + 1M NaCl) 및 10 칼럼 부피의 완충제 C (완충제 A + 20 mM 이미다졸)로 세척하였다. 이어서, 칼럼을 15 칼럼 부피의 완충제 D (완충제 A + 300 mM 이미다졸)로 용리하여 분획 2.5 ml를 수집하였다. 모든 세척 및 용리는 2.5 ml/분으로 수행하였다.
SDS-PAGE에 의해 관심 대상 단백질을 함유하는 것으로 확인된 분획을 모으고, 미리 완충제 E (50 mM 트리스-HCl pH8.5, 300 mM NaCl, 10% 글리세롤, 1 mM DTT)를 사용하여 평형화시킨 320 ml SEC 슈퍼덱스(Superdex) 200pg 칼럼 상에 직접 로딩하였다. 칼럼을 로딩하고, 1.2 칼럼 부피의 완충제 E로 용리하여 (3 ml/분) 분획 2 ml를 수집하였다.
SDS-PAGE에 의해 관심 대상 단백질을 함유하는 것으로 확인된 분획을 활성에 대하여 시험하였다.
비오틴-LRRK티드의 생성
펩티드 (비오틴-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OH)를 FMOC 고체 상 펩티드 합성을 이용하여 ACT 357 MPS 자동화 펩티드 합성기에서 0.2 mM 규모로 어셈블링하였다. 트리플루오로아세트산:트리이소프로필실란:물의 95:2.5:2.5 믹스를 사용하여 생성된 조 펩티드를 수지로부터 분할하였다. 조 분할 펩티드를, 0.1% 트리플루오로아세트산/물 중 0.1% 트리플루오로아세트산/아세토니트릴의 5→35% 구배로 용리하면서 역상 HPLC에 의해 정제하였다.
GST-PS-모에신 (400-577)의 생성
인간 모에신 (400-577)의 단편을, 주형으로서 인간 모에신을 코딩하는 전장 cDNA 클론 (문헌 [M. Jaleel et al., 2007, Biochem J, 405: 407-417]에 기재되어 있음)을 사용하여 PCR에 의해 증폭시켰다. 단편을 BamHI 및 XhoI 제한 부위를 사용하여 pGEX6P1 (아머샴(Amersham))로 서브클로닝하였다. 발현을 위해 모에신 플라스미드를 BL21*(DE3) 적격 세포 (인비트로젠)로 형질전환시켰다.
형질전환 세포를 37℃에서 LB 배지 (10 g/ℓ 트립톤, 5 g/ℓ 효모 추출물, 10 g/ℓ NaCl) 중에 배양하였다. 배양물이 0.5의 광학 밀도 (600 nm)에 이르면, 0.1 mM IPTG를 사용하여 이를 유도하고, 30℃에서 20 시간 동안 배양하였다. 이어서, 4℃에서 20분 동안 4,400 rpm으로 원심분리하여 세포를 수집하고, 세포 펠릿을 -80℃에서 보관하였다.
세포 펠릿 70 g을 280 ml의 사전 냉각시킨 용해 완충제 (50 mM 트리스-HCl pH 7.5, 1% 트리톤 X-100, 0.27 M 수크로스, 5 mM 베타-메르캅토에탄올, 1 ml/ℓ 칼바이오켐 완전 프로테아제 억제제 칵테일, 500 mM NaCl, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트, 10 mM 나트륨 2-글리세로포스페이트, 50 mM NaF, 5 mM 피로인산나트륨, 0.1 mg/ℓ 리소자임, 0.1 ml/ℓ) 중에서 일정한 교반하에 30분 동안 실온에서 해동시켰다. 이어서, 현탁액을 빙수조 내의 파이렉스(pyrex) 비커에서 9.9 초 작동/ 9.9 초 중단의 펄스를 이용하여 5분 동안 40% 진폭으로 초음파 처리하였다. 초음파처리 후, 용해물을 60분 동안 100,000 g로 원심분리하여 정화시켰다.
4개의 5 ml GST-HP 칼럼을 연속으로 연결하고, 10 칼럼 부피의 완충제 F (50 mM 트리스 / HCl pH 7.5, 0.27 M 수크로스, 5 mM 베타-메르캅토에탄올, 1 ml/ℓ 칼바이오켐 완전 프로테아제 억제제, 500 mM NaCl)를 사용하여 미리 평형화시켰다. 정화 용해물을 1 ml/분으로 칼럼 상에 로딩하였다. 비 흡수 분획을 보유하였다. 이어서, 칼럼을 10 칼럼 부피의 완충제 F를 사용하여 3 ml/분으로 세척하였다 (비-흡수 분획을 보유함). 이어서, 완충제 G (완충제 F + 20 mM 환원 글루타티온)를 사용하여 칼럼을 2 ml/분으로 용리하여 분획 10 ml를 수집하였다. SDS-PAGE를 이용하여 관심 대상 단백질을 함유하는 분획을 확인하고, 이를 모았다.
500 ml SEC 슈퍼덱스 200pg 칼럼을 완충제 H (50 mM 트리스-HCl pH 6.4, 0.27 M 수크로스, 5 mM 베타-메르캅토에탄올, 50 mM NaCl) 중에서 미리 평형화시켰다. 모은 분획을 2 ml/분으로 칼럼 상에 로딩하였다. 이어서, 칼럼을 1.2 칼럼 부피의 완충제 H를 통해 2 ml/분으로 용리하여 분획 2 ml를 수집하였다. 관심 대상 단백질을 함유하는 분획을 SDS-PAGE에 의해 확인하고, 이를 모으고, 활성에 대해 시험하였다.
화학식 I의 화합물을, 비 천연 시험관내 기질 모에신 및 보다 긴 비오틴-LRRK티드를 사용하여 하기 검정에 따라 시험관내 키나제 활성에 대해 시험할 수 있었다. 모에신 및 보다 짧은 버전의 펩티드는 문헌 [Jaleel et al., (2007, Biochem J, 405: 307-317)]에서 기질로서 확인되었다.
LRRK2 펩티드 기질 검정
a) 시험 화합물의 1:4 연속 희석액 (최고 30 μM의 최종 검정 농도) 100 nl를 저 부피 384 웰 흑색 플레이트의 특정 웰에 첨가하였다. 특정 웰에 DMSO 100 nl를 대조군으로서 사용하였다.
b) 효소 용액 [검정 완충제 (50 mM Hepes (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 5% 글리세롤, 0.0025% 트리톤 X-100 및 1 mM DTT) 중 80 nM 정제된 재조합 6His-Tev-LRRK2 (1326-2527)] 3 ㎕를 특정 웰에 첨가하였다. 검정 완충제 3㎕를 100% 억제 (효소 무함유) 대조군으로서 특정 웰에 첨가하였다.
c) 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 기질 용액 (검정 완충제 중 2 μM 비오틴-LRRK티드 펩티드 기질 및 ATP (Km)) 3 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 추가로 1 내지 2 시간 동안 인큐베이션하였다 (인큐베이션 시간은 다양한 효소 배치와의 반응 속도 및 직선성에 따라 달라짐).
d) 검출 용액 [50 nM 스트렙타비딘 슈어라이트(SureLight)？ APC (퍼킨엘머(PerkinElmer)), 4 nM Eu-W1024 표지된 항-토끼 IgG 항체 (퍼킨엘머), 완충제 (40 mM Hepes (pH 7.2), 150 mM NaCl, 0.03% BSA) 중 포스포-에즈린 (Thr567)/라딕신 (Thr564)/모에신 (Thr558) 폴리클로날 항체 (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England Biolabs)) 및 60 mM EDTA의 1:500 희석액 (희석은 배치 대 배치 기준으로 결정)] 6 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 추가로 2시간 동안 인큐베이션 한 후, 적합한 플레이트 판독기 (여기 330 nm, 방출 620 nm (Eu) 및 665 nm (APC)) 상에서 판독하였다. 액티비티베이스(ActivityBase) 소프트웨어 (IDBS)를 이용하여 데이터를 분석하였다.
LRRK2 알파스크린 단백질 기질 검정
a) 시험 화합물의 1:4 연속 희석액 (최고 30 μM의 최종 검정 농도) 100 nl를 저 부피 384 웰 흑색 플레이트의 특정 웰에 첨가하였다. 특정 웰에 DMSO 100 nl를 대조군으로서 사용하였다.
b) 효소 용액 [검정 완충제 (50 mM Hepes (pH 7.2), 10 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 5% 글리세롤, 0.0025% 트리톤 X-100 및 1 mM DTT) 중 80 nM 정제된 재조합 6His-Tev-LRRK2 (1326-2527)] 3 ㎕를 특정 웰에 첨가하였다. 검정 완충제 3 ㎕를 100% 억제 (효소 무함유) 대조군으로서 특정 웰에 첨가하였다.
c) 실온에서 30분 동안 인큐베이션한 후, 기질 용액 (검정 완충제 중 200 nM GST-PS-모에신 (400-577) 및 ATP (Km)) 3㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 추가로 1 내지 2 시간 동안 인큐베이션하였다 (인큐베이션 시간은 다양한 효소 배치와의 반응 속도 및 직선성에 따라 달라짐).
d) 검출 용액 [알파리사(AlphaLisa) 단백질 A 수용자 비드 (퍼킨엘머)의 1:250 희석액, 알파리사 글루타티온 공여자 비드 (퍼킨엘머)의 1:64 희석액, 및 완충제 (50 mM Hepes (pH 7.5), 250 mM NaCl, 60 mM EDTA, 1% PEG 및 0.01% Brij 35) 중 포스포-에즈린 (Thr567)/라딕신 (Thr564)/모에신 (Thr558) 폴리클로날 항체 (뉴 잉글랜드 바이오랩스)의 1:600 희석액 (희석은 배치 대 배치 기준으로 결정)] 6 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 실온에서 추가로 2시간 동안 암실에서 인큐베이션한 후, 알파스크린 HTS 터보 옵션 모듈 및 알파스크린 셋팅을 이용하여 엔비전(EnVision)™ 플레이트 판독기 상에서 판독하였다. 액티비티베이스 소프트웨어 (IDBS)를 이용하여 데이터를 분석하였다.
LRRK2 알파스크린 탈감작 단백질 기질 검정
상기 검정을 하기 차이점을 두면서 LRRK2 알파스크린 단백질 기질 검정에 대해 기재된 바와 같이 수행하였다.
1. 기질 용액 중 ATP의 농도는 2 mM이었다.
2. 플레이트를 실온에서 20분 동안 인큐베이션 한 후, 기질 용액을 첨가하였다.
약리학적 데이터
실시예 1 내지 28, 28A, 28B, 29 내지 51, 53, 57 내지 61, 63, 65, 69 내지 71, 73 내지 76, 86 내지 119, 122 내지 130 및 132 내지 137의 화합물을 LRRK2 펩티드 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 ≥ 5.6을 나타내었다. 보다 구체적으로, 실시예 1 내지 16, 26, 28, 28A, 29 내지 33, 37 내지 38, 44 내지 49, 51, 57 내지 61, 63, 69 내지 71, 73 내지 76, 86 내지 110, 112, 113, 115 내지 119, 122, 123, 125, 127 내지 131 및 134 내지 136의 화합물을 LRRK2 펩티드 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 ≥ 7.0을 나타내었다. 가장 구체적으로, 실시예 32, 44 내지 45, 47, 49, 58 내지 59, 61, 73 내지 76, 86 내지 87, 89 내지 93, 97, 99 내지 101, 103 내지 104, 107, 116, 118, 128 및 130의 화합물을 LRRK2 펩티드 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 ≥ 8.0을 나타내었다.
실시예 1 내지 21, 23 내지 28 및 29 내지 33의 화합물을 LRRK2 알파스크린 단백질 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 ≥ 5.1을 나타내었다. 보다 구체적으로, 실시예 1 내지 15, 26 및 28 내지 33의 화합물을 LRRK2 알파스크린 단백질 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 ≥ 7.0을 나타내었다.
실시예 22의 화합물을 LRRK2 알파스크린 단백질 기질 검정으로 시험한 결과, 이는 pIC50 < 4.6을 나타내었다.
실시예 1 내지 6, 8 내지 10, 12, 14, 16, 21, 23, 28, 28A, 28B, 29 내지 33, 35 내지 39, 44 내지 51, 54, 58, 61, 63 내지 65, 69 내지 71, 73 내지 76, 86, 87, 89 내지 97, 99 내지 101, 103 내지 119, 122, 123, 125 내지 128, 130 내지 132, 134 및 136의 화합물을 LRRK2 알파스크린 탈감작 단백질 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 ≥ 4.7 (잉여 ATP 존재)을 나타내었다. 보다 구체적으로, 실시예 91, 93, 97, 99 내지 101, 104, 116 및 130의 화합물을 LRRK2 알파스크린 탈감작 단백질 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 ≥ 7.0 (잉여 ATP 존재)을 나타내었다.
실시예 7, 11, 13, 15, 17 내지 20, 22, 24, 27, 34, 40 내지 43, 52, 53, 55 내지 57, 59 내지 60, 62, 88, 98, 102, 120A, 120B, 124, 129 및 133의 화합물을 LRRK2 알파스크린 탈감작 단백질 기질 검정으로 시험한 결과, 이들은 pIC50 < 4.6 (잉여 ATP 존재)을 나타내었다.
실시예 38, 69, 93, 94, 117, 123, 127, 128, 129, 130, 131 및 136의 화합물을 LRRK2 펩티드 기질 검정 및 LRRK2 알파스크린 탈감작 단백질 기질 검정으로 시험하였다. 각각의 화합물에 대한 평균 pIC50 값을 하기 첨부된 표에 나타내었다.
Claims (14)
- 의약으로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1H-피라졸-4-일 또는 이속사졸-4-일, 또는 하기 화학식 a의 기 (여기서, *는 부착 지점을 나타냄)를 나타내고, 여기서
<화학식 a>
A가 피리딘-3-일을 나타내는 경우에, 피리디닐 고리는 플루오로, 메톡시 또는 CH2OH에 의해 2 위치에서, 메틸 또는 CH2OH에 의해 4 위치에서 또는 플루오로에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고; A가 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우에, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, A가 이속사졸-4-일을 나타내는 경우에, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R1은 할로, 할로C1-3알킬, 히드록시, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (C1-3알킬렌)NHCOR14, -O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님), 또는 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
n 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
p는 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, -CH2CO2H 또는 -CONHCH3을 나타내고;
R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환되고;
R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착되고;
R14는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐술포닐)벤즈아미드; 또는
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-히드록시에틸)-N-4-피리다지닐벤즈아미드가 아니다. - 제1항에 있어서, 파킨슨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
- 파킨슨병의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
- 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 숙주에게 유효량의 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
- 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 파킨슨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제약 조성물.
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리미딘-5-일, 1,3-옥사졸-2-일, 1H-피라졸-4-일 또는 이속사졸-4-일, 또는 하기 화학식 a의 기 (여기서, *는 부착 지점을 나타냄)를 나타내고, 여기서
<화학식 a>
A가 피리딘-3-일을 나타내는 경우에, 피리디닐 고리는 플루오로, 메톡시 또는 CH2OH에 의해 2 위치에서, 메틸 또는 CH2OH에 의해 4 위치에서 또는 플루오로에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고; A가 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우에, 피라졸릴 고리는 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, A가 이속사졸-4-일을 나타내는 경우에, 이속사졸릴 고리는 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R1은 할로, 할로C1-3알킬, 히드록시, CN, -O(CH2)2O(CH2)2NH2, -CNOH, (O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, (CH=CH)(CO)R14, (C1-3알킬렌)NHCOR14, -O-질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (단, 산소에 직접 부착된 원자는 질소가 아님), 또는 질소 함유 헤테로아릴 고리를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환되고, 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환되고;
n 및 q는 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
p는 1, 2 또는 3을 나타내고;
R2, R3, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, CN, C1-3알킬 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
R7 및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-2 알킬을 나타내고;
R9는 수소, 할로, C1-2알킬, C1-2알콕시, -CH2CO2H 또는 -CONHCH3을 나타내고;
R10은 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R11 및 R12는 수소 및 C1-3 알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-3알킬 기는 1, 2 또는 3개의 할로, 히드록시, 시아노 또는 C1-2알콕시 기로 임의로 치환되고;
R13은 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리는 질소 원자를 통해 부착되고;
R14는 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물은
2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐술포닐)벤즈아미드;
2-{[(3,4-디플루오로페닐)메틸]옥시}-5-(1-히드록시에틸)-N-4-피리다지닐벤즈아미드;
5-브로모-2-(2-클로로벤질옥시)-N-(피리딘-3-일)벤즈아미드;
5-클로로-2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐벤즈아미드;
5-브로모-N-{3-[(메틸아미노)카르보닐]페닐}-2-[(페닐메틸)옥시]벤즈아미드; 또는
5-클로로-2-[(2-시아노페닐)메톡시]-N-페닐벤즈아미드가 아니다. - 제6항에 있어서, R1이 -(O)n(CH2)pR10 또는 -(CO)R10을 나타내고, 여기서 R10이 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, n이 0 또는 1을 나타내고, p가 1, 2 또는 3을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, R2, R3, R4, R5 및 R6 중 1 또는 2개가 플루오로를 나타내고, 나머지 기가 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
- 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2, R3, R5 및 R6이 각각 수소를 나타내고, R4가 플루오로를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
- 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R7 및 R8이 각각 수소를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
- 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, A가 피리딘-3-일을 나타내고, 여기서 피리디닐 고리가 플루오로, 피리다진-4-일, 1H-피라졸-4-일에 의해 2 위치에서 임의로 치환될 수 있고, 여기서 피라졸릴 고리가 메틸 또는 이속사졸-4-일에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, 여기서 이속사졸릴 고리가 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
- 제6항에 있어서,
A가 피리딘-3-일, 피리다진-4-일, 1H-피라졸-4-일 또는 이속사졸-4-일을 나타내고, 여기서 A가 피리딘-3-일을 나타내는 경우에, 피리디닐 고리가 플루오로에 의해 2 위치에서 임의로 치환될 수 있고; A가 1H-피라졸-4-일을 나타내는 경우에, 피라졸릴 고리가 메틸에 의해 1 위치에서 임의로 치환될 수 있고, A가 이속사졸-4-일을 나타내는 경우에, 이속사졸릴 고리가 메틸에 의해 3 위치에서 또는 메틸에 의해 5 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R1이 -(O)n(CH2)pR10, -(CO)R10, R13, -(SO2)R13, 또는 질소 함유 헤테로아릴 고리 (상기 질소 함유 헤테로아릴 고리는 NH2, (C1-3알킬렌)R13, (C1-3알킬렌)(CO)qR14, C1-3알킬 및 할로로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 기에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고;
R2, R3, R4, R5, R6이 독립적으로 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R7 및 R8이 수소를 나타내고;
R10이 수소, C1-3알킬, -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고;
R11 및 R12가 독립적으로 수소 또는 C1-3 알킬을 나타내고;
R13이 -NR11R12, 또는 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리 (상기 고리는 1, 2 또는 3개의 메틸 기로 임의로 치환됨)를 나타내고, 여기서 질소 함유 모노헤테로시클릭 고리가 질소 원자를 통해 부착되고;
R14가 히드록시 또는 C1-3알콕시를 나타내고;
n 및 q가 독립적으로 0 또는 1을 나타내고;
p가 1, 2 또는 3을 나타내고;
단, 화학식 I의 화합물이 2-[(페닐메틸)옥시]-N-3-피리디닐-5-(1-피롤리디닐술포닐)벤즈아미드가 아닌
화학식 I의 화합물 또는 그의 염. - 제6항에 있어서, 실시예 1 내지 137의 화합물 또는 그의 염인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염.
- 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
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