KR20120055645A - Ｊｎｋ 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 JNK 억제제 및 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하기 위한 상응하는 방법, 제형 및 조성물에 관한 것이다. 본원은 하기 화학식 I의 JNK 억제제를 개시한다. 본원에 개시된 화합물 및 조성물은 JNK의 활성을 조절하고 JNK 활성과 관련된 질병을 치료하는 데에 유용하다. 상기 화합물을 사용하여 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하기 위한 방법 및 제형 등, 및 상기 화합물의 제조 방법 및 상응하는 조성물이 본원에 개시된다.
[화학식 I]
Figure pct00059

상기 식에서,
p, q, Y', r, R1, R2, X1, X2, X3 및 X4는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

ＪＮＫ 억제제{INHIBITORS OF JNK}
본 발명은 일반적으로 의약화학 분야 및 염증성 장애 치료 분야에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 JNK 억제제, 상기 억제제의 제조 방법, 및 JNK를 억제하고 JNK-매개된 장애를 치료하는 방법, 제형 및 조성물 등에 관한 것이다.
c-Jun N-말단 키나아제(JNK)는 p38 및 세포외 신호-조절된 키나아제(ERK)와 함께, 미토젠-활성화된 단백질 키나아제 계통의 구성원이다. 10개의 스플라이스(splice) 변이체를 코딩하는 3가지 상이한 유전자(jnk1, jnk2 및 jnk3)가 규명되어 있다. JNK1 및 JNK2는 다양한 조직에서 발현되는 반면, JNK3은 주로 뉴런에서, 및 더 적은 범위로 심장 및 정소에서 발현된다. JNK 계통의 구성원은 전-염증성 시토킨, 예컨대 종양 괴사 인자α(TNF-α) 및 인터루킨-1β(IL-1β), 및 주위의 스트레스에 의해 활성화된다. JNK의 활성화는 Thr-183 및 Tyr-185의 2중 인산화를 통해, 그의 업스트림 키나아제들인 MKK4 및 MKK7 에 의해 매개된다. MKK4 및 MKK7은 외부 자극 및 세포 환경에 따라, MEKK1 및 MEKK4를 비롯한 다양한 업스트림 키나아제에 의해 활성화될 수 있다고 제시되어 있다(Boyle et al., Arthritis Rheum(2003) 48:2450-24). JNK 신호전달의 특이성은, JNK-상호작용 단백질이라 불리는 골격 단백질을 사용하여, 다단계 키나아제의 복합 성분을 함유하는 JNK-특이적 신호전달 복합체를 형성함으로써 달성된다. JNK는, 전사 인자[예컨대, c-Jun, 활성제 단백질-1(AP1) 계통의 구성 요소, 및 ATF2] 및 비전사 인자[예컨대, IRS-1 및 Bc1-2]를 포함하는, 특정 기질의 인산화에 의해, 염증, T 세포 기능, 세포자멸사(apotosis) 및 세포의 생존에 중요한 역할을 수행하는 것으로 제시되어 있다. JNK의 과-활성화는 자가면역, 염증성, 대사성, 신경학적 질병 및 암에서 중요한 메카니즘으로 여겨진다.
류마티스 관절염(RA)은 관절의 만성 염증을 특징으로 하는 전신성 자가면역 질병이다. 염증 과정에 의해 야기된 관절 부종 및 통증에 더하여, 대부분의 RA 환자들에서는 궁극적으로 쇠약성 관절 손상 및 변형이 발병한다. 세포 및 동물 모델에서 주목할 만한 약리학적 및 유전적 증거의 몇몇 계열은 RA의 병인에서 활성화된 JNK의 관련성 및 중요성을 강력하게 제안한다. 우선, JNK의 비정상적 활성화는 RA 환자로부터 인간 관절염 관절 및 관절염의 동물 모델로부터 설치류 관절염 관절 모두에서 검출되었다. 또한, 선택적인 JNK 억제제에 의한 JNK 활성화의 억제는 인간 활막세포, 대식세포 및 림프구에서 전-염증성 시토킨 및 MMP 생성을 차단했다. 중요하게는, 보조관절염을 가진 래트에서 또는 콜라겐-유도된 관절염을 가진 마우스에서 선택적인 JNK 억제제의 투여는, 시토킨 및 콜라게네이즈 발현 억제에 의해, 관절을 파괴로부터 효과적으로 보호하고, 발 부종을 유의하게 감소시켰다.
천식은 세포의 염증 과정의 존재 및 기도의 구조적 변화와 관련된 기관지 과민화를 특징으로 하는, 기도의 만성 염증성 질병이다. 이러한 장애는 T 림프구, 호산구, 비만 세포, 호중구 및 상피 세포를 비롯한, 기도 내 다수의 세포 유형에 의해 유도된다고 제시되어 있다. 최근 기술 검증(proof-of-concept) 연구에 기초하여, JNK가 천식을 위한 가망성 있는 치료 대상으로서 판명되었다. JNK 억제제는, 활성화된 인간 기도 평활 세포에서 RANTES 생성을 유의하게 차단하는 것으로 제시되었다. 더욱 중요하게는, JNK 억제제는 만성 래트 및 마우스 모델에서 세포 침윤, 염증, 과민화, 평활근 증식, 및 IgE 생성을 감소시키는 능력에 대한 우수한 효능을 나타냈다. 이러한 관찰은, 과민화와 관련된 기도 리모델링 과정인 알러지성 염증에서 JNK의 중요한 역할을 제안한다. 따라서, JNK 활성의 차단은 천식의 치료를 위해 유익한 것으로 예상된다.
제 2 형 당뇨병은, 만성 저수준 염증 및 산화적 스트레스와 관련된 비정상적 지질 대사의 결과로서 인슐린 저항 및 인슐린 분비 장애를 특징으로 하는, 가장 심각하고 널리 퍼진 대사성 질병이다. JNK 활성은 비만 및 당뇨병 조건 하에서, 각종 당뇨병 대상 조직에서 비정상적으로 상승된다고 보고되어 있다. 전-염증성 시토킨 및 산화적 스트레스에 의한 JNK 경로의 활성화는 Ser307에서 인슐린 수용체 기질-1(IRS-1)의 인산화를 통해 인슐린 신호전달을 네거티브하게 조절하고, 따라서 인슐린 저항 및 포도당 내성에 기여한다. 강력한 유전적 증거가 유전적 (ob/ob) 비만 마우스 또는 식이적 비만 마우스로 교차된 jnk-/- 마우스를 사용한 명쾌한 동물 모델 연구로부터 제시되었다. JNK2 기능의 손실(jnk2-/-)이 아닌, JNK1 기능의 손실(JNK1-/-)은 비만 마우스를 체중 증가, 혈당의 증가된 항정상태 수준, 및 감소된 혈장 인슐린 수준으로부터 보호하였다. 이러한 연구들는 비만/제 2 형 당뇨병의 치료에서 JNK 억제제의 잠재적 효용을 증명하였다.
신경변성 질병, 예컨대 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 뇌졸중은 시냅스 손실, 뉴런 위축 및 사멸을 특징으로 한다. c-Jun 활성화를 유도하는 JNK 경로는, 단리된 1차 배아 뉴런 및 복합 뉴런 세포주의 세포자멸사에서 각종 자극의 유도에 따른 인과적인 역할을 수행한다고 제시되어 있다. JNK의 과-활성화는 AD 환자로부터 인간 뇌에서 또는 신경변성 질병의 동물 모델로부터 유래한 설치류 뇌 절편에서 관찰되었다. 예를 들어, 증가된 포스포-JNK가 AD 환자로부터의 사후(post-mortem) 뇌에서 검출되었다. β-아밀로이드 펩티드 투여에 의해 유도된 AD의 설치류 모델에서 JNK 억제성 펩티드(JIP-1 펩티드)의 투여는 시냅스 가소성의 장애를 예방하였다. PD의 동물 모델(MPTP 모델)에서, 상승된 포스포-MKK4 및 포스포-JNK는 뉴런 세포 사멸과 함께 동시에 관찰되었다. JNK 억제성 펩티드(JIP-1 펩티드)를 마우스의 선조체(stiatum)로 아데노바이러스 유전자 전이시키는 것은, MPTP-매개된 JNK, c-Jun 및 카스파제 활성화를 억제하고, 따라서 흑색질에서 뉴런 세포 사멸을 방지함으로써 행동 장애를 약화시켰다. 또한, 글루타메이트 흥분독성에 의해 유도된 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서, JNK1 또는 JNK2가 아닌, JNK3이 결핍된 마우스는 카인산(글루타메이트 수용체 작용제)-매개된 발작 또는 뉴런 사멸에 저항력이 있었다. 이러한 자료는 JNK3이 허혈성 상태에서의 중요한 구성 요소인 글루타메이트 흥분독성의 주요한 원인이라고 제안한다. 통합하여, 상기 자료는 JNK가 뉴런 세포 사멸과 관련된 복합 CNS 질병을 위한 흥미있는 대상이라고 제안한다.
탈조절된 혈관형성과 함께, 비제어된 세포 성장, 증식 및 이동은 악성 종양의 형성을 야기한다. JNK 신호 전달 경로는 세포자멸사에서 배타적으로 작용할 수 없고, AP1 활성화를 유도하는 지속된 JNK 활성화는 최근 특정 암 유형, 예컨대 교종양 및 BCL-ABL 형질전환 B 림프모구의 세포의 생존에 기여하는 것으로 여겨지고 있다. 교종양의 경우, 증강된 JNK/AP1 활성이 대부분의 1차 뇌 종양 시료에서 관찰되었다. 형질전환 B 림프모구에 있어서, BCL-ABL은 JNK 경로를 활성화시켜, 항-세포자멸사 bc1-2 유전자의 발현을 상향조절하는 것으로 나타났다. 흥미롭게는, 난치성 AML 환자에서 나타나는 다중약물 내성 및 과증식은 상기 AML 시료에 존재하는 지속된 JNK 활성과 인과적으로 연결되어 있었다. 백혈병 세포에서의 JNK의 활성화는 다중약물 내성의 원인이 되는 유출 펌프, 예컨대 mdr1 및 MRP1의 유도된 발현을 야기하였다. 또한, 글루타티온-S-전이효소 π 및 γ-글루타밀 시스테인 신타아제를 비롯한 산화적 스트레스에 대해, 생존에 유리한 반응을 하는 유전자도, 활성화된 JNK 경로에 의해 상향조절되었다.
신장병은 진행성 사구체경화증 및 요세관간질 섬유증에 의해 유발되는 네프론 기능의 손실을 특징으로 한다. 신장병은 항생제, 조영제 또는 기타 신독성 물질에 의해 발생되는 염증, 고혈압, 당뇨병 또는 급성 조직 손상을 비롯한 많은 증상의 결과로서 발생할 수 있다. JNK 신호전달은 면역 및 비-면역 매개된 사구체신염, 당뇨성 신장병, 고혈압, 급성 손상을 비롯한 많은 인간 신장병(1)으로부터의 병리학 샘플에서 상승 조절되는 것으로 나타났고, 다낭성 신장병(2)에서 신호전달 역할을 하는 것으로 보인다. JNK의 중추적 역할 및 JNK 억제제의 치료 잠재성에 대한 강력한 증거는 신장 손상 동물 모델에서의 연구에 의해 지지된다. JNK는 래트 항-사구체 기저막 유도 사구체신염 모델에서 증가되었고, 신장 기능은 급성 및 만성 질병 범례(3) 모두에서 특정 억제제에 의해 개선되었다. 또한 JNK는 신장 허혈성 재관류 손상(5,6)의 모델에서뿐만 아니라 달(Dahl) 염-민감성 고혈압 래트즉, 고혈압성 신장병(4) 모들에서 증가되었다. JNK가 신장 손상에 기여할 수 있는 세포 메커니즘은, 부분적으로 신장 사구체 및 관상 상피(7) 세포에서 직접적으로 전-화이브로틱(pro-fibrotic) 및 전-세포자멸성(pro-apoptotic) 경로의 활성화뿐만 아니라 마크로파지에서의 전-염증성 매개체의 상향-조절에 의한다. 복합 질병 모델에서의 JNK의 억제에 의한 신장 기능을 개선하는 능력은 다양한 병인의 신장병의 치료에 대한 매력적 표적으로서 JNK를 제안한다.
하나의 양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
Y'는 CH 또는 N이고;
X는 CH 또는 N이고;
각 X1은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 또는 하이드록시이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
X2는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미도, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알콕시이고;
X3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
각 X4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시, 저급 하이드록실알킬, OC(=O)Z2, 또는 할로겐이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
X5는 저급 알킬이고;
s는 0, 1 또는 2이고;
r은 0 또는 1이고;
Y는 H, OH, C(=O)Z2, C(=O)OZ2, OZ2, OC(=O)Z2, N(Z1)C(=O)(Z2), C(Z1)2S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2), C(Z1)2(Z2), 또는 (C=O)N(Z1)(Z2)이고;
Z1은 H 또는 Z1'이고;
Z1'은 하나 이상의 Z1"으로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고;
각 Z1 "은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 할로알킬, 다이알킬아미노 또는 아미노이고;
Z2는 H 또는 Z2'이고;
Z2'는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬이되, 이들은 하나 이상의 Z2"로 임의적으로 치환되고;
각 Z2"는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 저급 할로알킬, 아미노, 카복실산, 에스터, 또는 저급 알콕시이고;
R1은 결합, C(=O), C(=O)O, C(=O)CH2OC(=O), C(=O)CH2NHC(=O)O, 또는 S(=O)2이고;
R2는 H 또는 R2'이고;
R2'는 하이드록시, 저급 알킬, N(R3)2, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 할로알킬이고, 이들은 하나 이상의 R2 "로 임의적으로 치환되고;
각 R2"는 독립적으로 시아노, 아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 알콕시이고;
각 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 저급 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 두 R3이 함께 헤테로환형 고리를 형성하고;
단, X가 N이고, X2가 H이고, Y'가 CH이고, R1이 C(=O)이고, R2가 메틸이고, r이 1이고, m이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, Y가 N(Z1)S(O)2Z2이고, Z가 메틸인 경우, Z1은 H 또는 하이드록시에틸이 아니다.
다른 양태에서, 본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00002
상기 식에서,
Y'는 CH 또는 N이고;
X는 CH 또는 N이고;
각 X1은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 또는 하이드록시이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
X2는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미도, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알콕시이고;
X3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;
p는 0 또는 1이고;
각 X4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시, 저급 하이드록실알킬, OC(=O)Z2, 또는 할로겐이고;
q는 0, 1, 또는 2이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
Y는 H, OH, C(=O)Z2, C(=O)OZ2, OZ2, OC(=O)Z2, N(Z1)C(=O)(Z2), C(Z1)2S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2), C(Z1)2(Z2), 또는 (C=O)N(Z1)(Z2)이고;
Z1은 H 또는 Z1'이고;
Z1'은 하나 이상의 Z1"으로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고;
각 Z1 "은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 할로알킬, 또는 아미노이고;
Z2는 H 또는 Z2'이고;
Z2'는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬이되, 이들은 하나 이상의 Z2"로 임의적으로 치환되고;
각 Z2"는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 시아노, 저급 할로알킬, 아미노, 카복실산, 에스터, 또는 저급 알콕시이고;
R1은 C(=O), C(=O)O, C(=O)CH2OC(=O), C(=O)CH2NHC(=O)O, 또는 S(=O)2이고;
R2는 H 또는 R2'이고;
R2'는 저급 알킬, N(R3)2, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 할로알킬이고, 이들은 하나 이상의 R2 "로 임의적으로 치환되고;
각 R2 "는 독립적으로 시아노, 아미노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 알콕시이고;
각 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 저급 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 두 R3이 함께 헤테로환형 고리를 형성하고;
단, X가 N이고, X2가 H이고, Y'가 CH이고, R1이 C(=O)이고, R2가 메틸이고, r이 1이고, m이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, Y가 N(Z1)S(O)2Z2이고, Z가 메틸인 경우, Z1은 H 또는 하이드록시에틸이 아니다.
본원은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00003
상기 식에서,
Y'는 CH 또는 N이고;
X는 CH 또는 N이고;
m은 0이고;
X2는 H 또는 아미도이고;
p는 0이고;
각 X4는 독립적으로 저급 알킬, 하이드록시, 또는 OC(=O)Z2이고;
q는 0 또는 1이고;
X5는 저급 알킬이고;
s는 0이고;
r은 0 또는 1이고;
Y는 H, OH, C(=O)Z2, C(=O)OZ2, OZ2, N(Z1)C(=O)(Z2), C(Z1)2S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2), C(Z1)2(Z2), 또는 (C=O)N(Z1)(Z2)이고;
Z1은 H 또는 Z1'이고;
Z1'은 하나 이상의 Z1"으로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고;
각 Z1 "은 다이알킬아미노이고;
Z2는 H 또는 Z2'이고;
Z2'는 하이드록시, 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 하나 이상의 Z2"로 임의적으로 치환되고;
각 Z2 "는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 또는 저급 알콕시이고;
R1은 결합, C(=O), C(=O)CH2OC(=O), C(=O)CH2NHC(=O)O, 또는 S(=O)2이고;
R2는 H 또는 R2'이고;
R2'는 하이드록시, 저급 알킬, N(R3)2, 저급 하이드록시알킬이고, 이들은 하나 이상의 R2 "로 임의적으로 치환되고;
각 R2 "는 독립적으로 시아노, 아미노 또는 다이알킬아미노이고;
각 R3은 H이고;
단, X가 N이고, X2가 H이고, Y'가 CH이고, R1이 C(=O)이고, R2가 메틸이고, r이 1이고, m이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, Y가 N(Z1)S(O)2Z2이고, Z가 메틸인 경우, Z1은 H가 아니다.
화학식 I의 특정 실시양태에서, m은 0이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, m은 0이고, X2는 H이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 0이고, X는 N이고, Y'는 CH이고, R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸렌이고, R2"는 시아노이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, m은 0이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 N이고, Y'는 CH이고, R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸렌이고, R2"는 시아노이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, m은 0이고, X2는 H이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 N이고, Y'는 CH이고, R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, m은 0이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 CH이고, Y'는 CH이고, R1은 S(=O)2이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸렌이고, R2"는 시아노이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, R1은 S(=O)2이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, Y'는 N이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, m은 0이고, X2는 H이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 CH이고, Y'는 N이고, R1은 S(=O)2이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸이다.
화학식 I의 하나의 변형체에서, Y는 OH이다.
본원은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물을 제공한다:
N-{4-[4-(4-피페라진-1-일-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-메탄설폰아미드;
4-[4-(4-피페리딘-1-일-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥산올;
N-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄설폰아미드;
N-(4-{4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄설폰아미드;
N-(4-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-N-메틸-메탄설폰아미드;
N-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄설폰아미드;
4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-카복실산 아미드;
4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-설폰산 아미드;
N-[4-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
아세트산 2-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 에스터;
N-[4-(4-{4-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올;
N-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-아세트아미드;
2-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-프로판-2-올;
[4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}- 사이클로헥실] 아미노다이메틸설폰아미드;
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-1-메틸-사이클로헥산올;
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-1-메틸-사이클로헥산올;
(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸아미드;
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터;
1-[(R)-4-(1-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-에탄온;
[2-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터;
N-[4-(4-{4-[4-(2-다이메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
N-[4-(4-{4-[4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
3-[4-(1-{2-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
N-[4-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-메탄설폰아미드;
3-(4-{1-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-[4-(1-{2-[4-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
1-[4-(1-{2-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온;
(4-에톡시-피페리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
((R)-3-에톡시-피롤리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
((S)-3-에톡시-피롤리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
시아노-아세트산 (1R,3S)-3-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실 에스터;
3-(4-{1-[2-((1S,3S)-3-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{1-[2-((1S,3R)-3-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
시아노-아세트산 (1S,3S)-3-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실 에스터;
1-{4-[1-(2-사이클로헥실아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
3-{4-[1-(2-사이클로헥실아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴;
1-[4-(1-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온;
3-[4-(1-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
1-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
3-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
1-[4-(1-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온;
N-[4-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-N-(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰아미드;
3-[4-(1-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
(4-에틸-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
(4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
(4-3급-부틸-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
(4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-(옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온;
(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-메탄온;
(헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
(5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
(5,6-다이하이드로-8H-이마다조[1,2-a]피라진-7-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
3-(4-{1-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-[4-(1-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{1-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{1-[2-((1S,3R)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{1-[2-((1R,3S)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{1-[2-((1S,3S)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
3-(4-{1-[2-((1R,3R)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올;
4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-3-카복실산 아미드;
4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[2-(4-메탄설폰일메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-3-카복실산 아미드;
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터; 및
4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올.
하나의 양태에서, 본원은 JNK-매개된 장애를 갖는 개체에서의 JNK-매개된 장애의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은, 치료 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함한다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 세포 증식을 특징으로 한다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 관절염이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 관절염은 류마티스 관절염이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 천식이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 당뇨병이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 알츠하이머병이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 파킨슨병이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 허혈성 뇌졸중이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 암이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 암은 뇌암이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 암은 백혈병이다.
상기 JNK-매개된 장애의 치료 방법의 특정 실시양태에서, 상기 JNK-매개된 장애는 신장병이다.
하나의 양태에서, 본원은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된, 상기 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
추가 양태에서, 본원은, 치료 효과량의 항염증성 화합물을 상기 실시양태, 변형체 또는 양태 중 어느 하나의 화합물과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법을 제공한다.
추가 양태에서, 본원은 염증성 질환 치료용 약제의 제조에서의 상기 화합물 중 어느 하나의 화합물의 용도를 제공한다.
약제의 제조에서의 상기 화합물 중 어느 하나의 용도의 특정 실시양태에서, 상기 JNK 매개된 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사 장애, 신경학적 질병 또는 암이다.
약제의 제조에서의 상기 화합물 중 어느 하나의 용도의 특정 실시양태에서, 상기 JNK 매개된 장애는 류마티스 관절염, 천식, 제 II 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸중이다.
추가 양태에서, 본원은, JNK 매개된 장애의 치료에 사용하기 위한 상기 실시양태들 중 어느 하나의 화합물을 제공한다.
본 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체를 본원에 참고로 인용한다.
정의
달리 언급되지 않는 한, 본 출원(명세서 및 첨부된 청구의 범위 포함)에 사용되는 하기 용어들은 하기 제시된 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서, 문맥상 명백히 달리 언급되지 않는 한, 단수 형태는 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 단수 대상은 하나 이상의 대상을 의미하며, 예컨대 화합물은 하나 이상의 화합물 또는 적어도 하나의 화합물을 의미한다. 이와 같이, 단수 표현, "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 이행구 또는 특허청구범위에서 사용되었든지 상관 없이, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 제약을 두지 않는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 상기 용어는 어구 "적어도 갖는" 또는 "적어도 포함하는"과 동의어로 해석되어야 한다. 방법의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 방법이 적어도 언급된 단계를 포함하지만, 부가적인 단계를 포함할 수 있음을 의미한다. 화합물 또는 조성물의 문맥에 사용되는 경우, 용어 "포함하는"은 화합물 또는 조성물이 적어도 언급된 특징 또는 성분을 포함하지만, 부가적인 특징 또는 성분을 포함할 수 있음을 의미한다.
달리 구체적으로 기재되어있지 않는 한, 본원에 사용된 단어 "또는"은 "및/또는"의 "포괄적" 의미로 사용되고, "그중 하나(either)/또는"의 "독점적" 의미로 사용되지 않는다.
용어 "독립적으로"는, 변수가 동일한 화합물 내에서 동일하거나 상이한 정의를 갖는 변수의 존재 또는 부재와 무관하게 임의의 경우에 적용됨을 나타내기 위하여 본원에서 사용된다. 따라서, R"가 2번 나타나고 "독립적으로 탄소 또는 질소"로 정의되는 화합물에서, R"가 둘다 탄소일 수 있거나, R"가 둘다 질소일 수 있거나, 또는 하나의 R"가 탄소이고 나머지가 질소일 수 있다.
임의의 변수(예컨대, m, n, p, q, Q, r, R1, R2, R3, R4, X, X1, X2, X3, X4, X5, Y1, Y2, Z1, 및 Z2)가 본 발명에서 사용되거나 본 발명에 청구된 화합물을 도시하고 기술하는 임의의 잔기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우, 각각의 경우에 이들의 정의는 매번 다른 경우의 이들의 정의와 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 화합물이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.
결합의 말단에서의 기호 "*" 또는 결합을 관통하여 도시된 "
Figure pct00004
"는 각각 분자의 부분인 작용기 또는 다른 화학적 잔기의 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 지칭한다. 따라서, 예컨대, R4가
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
인 MeC(=O)OR4는
Figure pct00007
이다.
고리 시스템내로 도시된 결합(별개의 정점에서 연결된 결합과는 상반됨)은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "임의적인" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기술된 사건 또는 상황이 필수적이지는 않지만 발생할 수 있고, 이러한 기재가 사건 또는 상황이 발생한 경우 및 발생하지 않은 경우를 포함함을 의미한다. 예컨대, "임의적으로 치환된"은 임의적으로 치환된 잔기가 수소 또는 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
용어 "약"은 대략, 근처의, 개략적으로 또는 대충을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 인용된 수치 범위 위 및 아래의 경계를 확장함으로써 범위를 변경한다. 일반적으로, 용어 "약"은 20%의 변화량만큼 인용된 값 위 및 아래로 수치 값을 변경하도록 본원에 사용된다.
화학식 I의 화합물은 호변이성질성을 나타낸다. 호변이성질성 화합물은 2개 이상의 상호전환가능한 종으로서 존재할 수 있다. 양성자이전(prototropic) 호변이성질체는 2개의 원자 사이에 공유 결합된 수소 원자의 이동으로부터 유래한다. 호변이성질체는 일반적으로 평형상태로 존재하고, 개별적인 호변이성질체를 단리하기 위한 시도는 통상적으로 이의 화학적 및 물리적 특성이 화합물의 혼합물과 일치하는 혼합물을 생성한다. 평형의 위치는 분자내의 화학적 특징에 따라 변한다. 예컨대, 많은 지방족 알데하이드 및 케톤, 예컨대 아세트알데하이드에서는 케토 형태가 우세한 반면, 페놀에서는 에놀 형태가 우세하다. 통상적인 양성자이전 호변이성질체는 케토/에놀(-C(=O)-CH-
Figure pct00008
-C(-OH)=CH-), 아미드/이미드산(-C(=O)-NH-
Figure pct00009
-C(-OH)=N-) 및 아미딘(-C(=NR)-NH-
Figure pct00010
-C(-NHR)=N-) 호변이성질체를 포함한다. 뒤의 2개는 특히 헤테로아릴 및 헤테로환형 고리에서 통상적이고, 본 발명은 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본원에 사용된 기술적 및 과학적 용어는 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 당 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 방법론 및 물질이 본원에 참고된다. 약리학의 일반적인 원리를 설명하는 표준 참고 문헌은 문헌[Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)]을 포함한다. 당 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 물질 및/또는 방법이 본 발명의 실시에 이용될 수 있다. 그러나, 바람직한 물질 및 방법은 기재된다. 하기 명세서 및 실시예에 참고된 물질, 시약 등은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원에 의해 수득가능하다.
본원에 기술된 정의가 덧붙어 화학적으로 관련된 조합, 예컨대 "헤테로알킬아릴", "할로알킬헤테로아릴", "아릴알킬헤테로사이클릴", "알킬카보닐", "알콕시알킬" 등을 형성할 수 있다. 용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어 뒤에서 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로 명명된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예컨대, "페닐알킬"은 1 또는 2개의 페닐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭하고, 이에 따라 벤질, 페닐에틸 및 바이페닐을 포함한다. "알킬아미노알킬"은 1 또는 2개의 알킬아미노 치환기를 갖는 알킬 기이다. "하이드록시알킬"은 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 1-(하이드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-(하이드록시메틸), 3-하이드록시프로필 등을 포함한다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 하기 정의된 헤테로알킬 기의 부분 집합을 정의하기 위해 사용된다. 용어 -(아르)알킬은 비치환된 알킬 또는 아르알킬 기를 지칭한다. 용어 (헤테로)아릴 또는 (헤테로)아릴은 아릴 또는 헤테로아릴 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 식 -C(=O)R의 기(이때, R은 수소 또는 본원에 정의된 저급 알킬임)를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "알킬카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 본원에 정의된 알킬임)를 나타낸다. 용어 "C1-6 아실" 또는 "알칸오일"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 -C(=O)R을 지칭한다. C1 아실 기는 폼일 기(이때, R = H)이고, C6 아실 기는 알킬 쇄가 분지되지 않은 헥산오일을 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "아릴카보닐"은 식 C(=O)R의 기(이때, R은 아릴 기임)를 의미하고, 본원에 사용된 용어 "벤조일"은 R이 페닐인 "아릴카보닐" 또는 "아로일" 기이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 비분지쇄 또는 분지쇄 포화 1가 잔기를 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 본원에 사용된 "C1-10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소로 이루어진 알킬을 지칭한다. 알킬 기의 예는, 비제한적으로, 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸 또는 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 및 옥틸을 포함한다.
용어 "알킬"이 "페닐알킬" 또는 "하이드록시알킬"에서와 같이 다른 용어에 후행하는 접미사로서 사용되는 경우, 이는 다른 구체적으로-지칭된 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된, 상기 정의된 알킬 기를 의미하는 것으로 의도된다. 따라서, 예컨대 "페닐알킨"은 라디칼 R'R"을 나타내되, 이때 R'는 페닐 라디칼이고, R"는 본원에 정의된 알킬렌 라디칼이며, 이때 상기 페닐알킬 잔기의 부착점은 알킬렌 라디칼 상에 존재하는 것으로 이해된다. 아릴알킬 라디칼의 예는 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다. 용어 "아릴알킬" 또는 "아르알킬"은, R'이 아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다. 용어 "(헤트)아릴알킬" 또는 "(헤트)아르알킬"은, R'이 임의적으로 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼인 것을 제외하고는 유사하게 해석된다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은, 달리 지시되지 않는 한, 1 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 선형 탄화수소 라디칼(예컨대, (CH2)n), 또는 2 내지 10개의 탄소 원자로 이루어진 2가 포화 분지형 탄화수소 라디칼(예컨대, -CHMe- 또는 -CH2CH(i-Pr)CH2-)을 나타낸다. 메틸렌인 경우를 제외하고는, 알킬렌 기의 오픈 원자가(open valence) 전자가 동일한 원자에 부착되지 않는다. 알킬렌 라디칼의 예는, 비제한적으로, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 2-메틸-프로필렌, 1,1-다이메틸-에틸렌, 부틸렌, 2-에틸부틸렌을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -O-알킬 기(이때, 알킬은 상기 정의된 바와 같다), 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, i-프로필옥시, n-부틸옥시, i-부틸옥시, t-부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시 및 이들의 이성질체를 의미한다. 본원에 사용된 "저급 알콕시"는 상기 정의된 "저급 알킬" 기를 갖는 알콕시 기를 나타낸다. 본원에 정의된 "C1-10 알콕시"는 알킬이 C1-10인 -O-알킬을 지칭한다.
"아릴"이란, 일환형, 이환형 또는 삼환형 방향족 고리로 이루어진, 1가 환형 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴기는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예로는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오렌일, 인덴일, 펜탈렌일, 아줄렌일, 옥시다이페닐, 바이페닐, 메틸렌다이페닐, 아미노다이페닐, 다이페닐설피딜, 다이페닐설폰일, 다이페닐이소프로필리덴일, 벤조다이옥산일, 벤조푸란일, 벤조다이옥실일, 벤조피란일, 벤즈옥사진일, 벤즈옥사지논일, 벤조피페라딘일, 벤조피페라진일, 벤조피롤리딘일, 벤조모폴린일, 메틸렌다이옥시페닐, 에틸렌다이옥시페닐 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 등이 포함된다.
용어 "염기"는 NaOH, KOH, LiOH 및 알칼리 금속 카보네이트, 예컨대 칼륨 카보네이트, 나트륨 카보네이트, 리튬 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 세슘 카보네이트 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"사이클로알킬" 또는 "탄소환형 고리"이란, 일환형 또는 이환형 고리로 이루어진 1가 포화 탄소환형 잔기를 의미한다. 사이클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있고, 이때 각각의 치환기는 특별히 다른 언급이 없는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 사이클로알킬 잔기의 예로는, 비제한적으로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 이들의 부분적으로 불포화된 유도체 등이 포함된다.
"사이클로알킬 저급 알킬"이란, 식 -Ra-Rb의 잔기를 의미하고, 이때 Ra는 저급 알킬렌이고, Rb는 본원에 정의된 바와 같은 사이클로알킬이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 잔기를 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 당업계의 숙련가에게 공지된 바와 같이, 헤테로아릴 고리는 모든-탄소 대응체보다 적은 방향족 특성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적으로, 헤테로아릴 기는 단지 약간의 정도의 방향족 특성만을 가질 것을 필요로 한다. 헤테로아릴 잔기의 예는 5 또는 6개의 고리 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 단환형 방향족 헤테로사이클을 포함하여, 이는 비제한적으로, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피롤릴, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 티라이아졸린, 티아다이아졸 및 옥사다이아졸린을 포함하며, 이들은 하이드록시, 사이아노, 알킬, 알콕시, 티오, 저급 할로알콕시, 아릴티오, 할로, 할로알킬, 알킬설핀일, 알킬설폰일, 할로겐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노알킬, 알킬아미노알킬 및 다이알킬아미노알킬, 니트로, 알콕시카본일 및 카바모일, 알킬카바모일, 다이알킬카바모일, 아릴카바모일, 알킬카본일아미노 및 아릴카본일아미노로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 이환형 잔기의 예는, 비제한적으로, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸일, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸 및 벤즈이소티아졸을 포함한다. 이환형 잔기는 둘중 어느 하나의 고리 상에 임의적으로 치환될 수 있지만, 부착점은 헤테로원자를 함유하는 고리 상에 있다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은, 상이한 탄소 원자들 상의 1 내지 3개의 수소 원자가 하이드록시 기로 치환된 알킬 라디칼을 의미한다.
통상적으로 사용되는 약어는 다음과 같다: 아세틸(Ac), 아조-비스-이소부티릴니트릴(AIBN), 대기(Atm), 9-보라바이사이클로[3.3.1]노난(9-BBN 또는 BBN), 3급-부톡시카보닐(Boc), 다이-3급-부틸 피로카본에이트 또는 Boc 무수물(BOC2O), 벤질(Bn), 부틸(Bu), 화학물질 요약 등록 번호(CASRN), 벤질옥시카보닐(CBZ 또는 Z), 카보닐 다이이미다졸(CDI), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST), 다이벤질리덴아세톤(dba), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), 1,2-다이클로로에탄(DCE), 다이클로로메탄(DCM), 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이-이소-프로필아조다이카복실레이트(DIAD), 다이-이소-부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL 또는 DIBAL-H), 다이-이소-프로필에틸아민(DIPEA), N,N-다이메틸 아세트아미드(DMA), 4-N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), N,N-다이메틸폼아미드(DMF), 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)에탄(dppe), 1,1'-비스-(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 에탄올(EtOH), 2-에톡시-2H-퀴놀린-1-카복실산 에틸 에스터(EEDQ), 다이에틸 에터(Et2O), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 아세트산(HATU), 아세트산(HOAc), 1-N-하이드록시벤조트라이아졸(HOBt), 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 이소-프로판올(IPA), 리튬 헥사메틸 다이실라잔(LiHMDS), 메탄올(MeOH), 융점(mp), MeSO2-(메실 또는 Ms), 메틸(Me), 아세토니트릴(MeCN), m-클로로퍼벤조산(MCPBA), 질량 스펙트럼(ms), 메틸 3급-부틸 에터(MTBE), N-메틸모폴린(NMM), N-메틸피롤리돈(NMP), 피리디늄 클로로크로메이트(PCC), 피리디늄 다이크로메이트(PDC), 페닐(Ph), 프로필(Pr), 이소-프로필(i-Pr), 평방 인치 당 파운드(psi), 피리딘(pyr), 실온(rt 또는 RT), 3급-부틸다이메틸실릴 또는 t-BuMe2Si(TBDMS), 트라이에틸아민(TEA 또는 Et3N), 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실(TEMPO), 트라이플레이트 또는 CF3SO2-(Tf), 트라이플루오로아세트산(TFA), 1,1'-비스-2,2,6,6-테트라메틸헵탄-2,6-다이온(TMHD), O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 박층 크로마토그래피(TLC), 테트라하이드로푸란(THF), 트라이메틸실릴 또는 Me3Si(TMS), p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(TsOH 또는 pTsOH), 4-Me-C6H4SO2- 또는 토실(Ts), N-우레탄-N-카복시무수물(UNCA). 접두사 노말(n-), 이소(i-), 2급(sec-), 3급(3급-) 및 네오-(neo-)를 비롯한 통상적인 명명법은 알킬 잔기와 함께 사용되는 경우 통상적인 의미를 갖는다(문헌[J. Rigaudy 및 D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.]).
"헤테로알킬"이란, 분지형 C4-C7 알킬을 포함하는, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하고, 이때 1, 2 또는 3개의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd(이때, n은 0 내지 2의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체되며, 헤테로알킬 라디칼의 부착 지점은 탄소 원자를 통해서인 것으로 이해되고, 이때 Ra는 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 0인 경우, Rd는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 1인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬이고; n이 2인 경우, Rd는 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노 또는 다이알킬아미노이다. 대표적인 예로는, 비제한적으로, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-하이드록시메틸에틸, 2,3-다이하이드록시프로필, 1-하이드록시메틸에틸, 3-하이드록시부틸, 2,3-다이하이드록시부틸, 2-하이드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸설폰일에틸, 아미노설폰일메틸, 아미노설폰일에틸, 아미노설폰일프로필, 메틸아미노설폰일메틸, 메틸아미노설폰일에틸, 메틸아미노설폰일프로필 등이 포함된다.
"헤테로아릴"이란, N, O, 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 방향족 고리를 하나 이상 갖는, 5 내지 12개의 고리 원자의 일환형 또는 이환형 잔기를 의미하고, 이때 헤테로아릴 라디칼의 부착 지점은 방향족 고리 상에 있을 것으로 이해된다. 상기 헤테로아릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예로는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 티아졸일, 이소티아졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 피라진일, 티엔일, 티오페닐, 푸란일, 피란일, 피리딘일, 피롤일, 피라졸일, 피리미딜, 피리다진일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤조푸릴, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 벤조티오피란일, 벤즈이미다졸일, 벤즈옥사졸일, 벤조옥사다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일, 벤조피란일, 인돌일, 이소인돌일, 인다졸일, 트라이아졸일, 트라이아진일, 퀸옥살린일, 푸린일, 퀸아졸린일, 퀴놀리진일, 나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아제핀일, 다이아제핀일, 아크리딘일 및 이들의 부분적으로 수소화된 유도체 등이 포함된다.
"할로", "할로겐", 및 "할라이드"란 용어는, 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도 치환기를 지칭한다.
"할로알킬"이란, 하나 이상의 수소가, 동일하거나 상이한 할로겐으로 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로 원자로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 나타낸다. 할로알킬의 예로는 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, -CF2CF3, -CF3 등을 포함한다.
"헤테로사이클릴", "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(질소, 산소 또는 황으로부터 선택됨)가 혼입된, 1 또는 2개의 고리로 이루어진, 1가 포화 잔기를 의미한다. 상기 헤테로사이클릴 고리는 본원에 정의된 바와 같이 임의적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 잔기의 예로는, 비제한적으로, 임의적으로 치환된 피페리딘일, 피페라진일, 호모피페라진일, 아제핀일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 옥사졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 모폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리딘일, 퀴누클리딘일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일, 티아다이아졸리딘일, 벤조티아졸리딘일, 벤조아졸리딘일, 다이하이드로푸릴, 테트라하이드로푸릴, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 티아모폴린일, 티아모폴린일설폭사이드, 티아모폴린일설폰, 다이하이드로퀴놀린일, 다이하이드로이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로이소퀴놀린일, 옥타하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진, 5,6,7,8-테트라하이드로-이마다조[1,2-a]피라진, 다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진, 헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진, 5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진, 5,6-다이하이드로-8H-이마다조[1,2-a]피라진 및 등을 포함한다.
"임의적으로 치환된"이란, 독립적으로 저급 알킬, 할로, OH, 시아노, 아미노, 니트로, 저급 알콕시, 또는 할로-저급 알킬로부터 선택된 치환기 0 내지 3개로 치환됨을 의미한다.
상기 정의된 상기 화학 기에 대한 바람직한 라디칼은 실시예에 구체적으로 예시된 것들이다.
바람직한 "산화제"는, 과산, 예컨대 인-클로로퍼벤조산(in-chloroperbenzoic acid; MCPBA) 및 퍼아세트산을 포함하지만, 기타 산화제, 예컨대 과산화수소, 퍼망가네이트 염 또는 퍼설페이트 염이 티오에터를 설폰으로 산화시키기 위해 사용될 수 있다.
"이탈기"란, 통상적으로 합성 유기 화학에서 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예로는, 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌설폰일옥시(예컨대 메탄설폰일옥시, 에탄설폰일옥시, 티오메틸, 벤젠설폰일옥시, 토실옥시, 및 티엔일옥시), 다이할로포스핀오일옥시, 임의적으로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함된다.
"임의적" 또는 "임의적으로"란, 후속적으로 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있음을 의미하고, 상기 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"작용제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 의미한다.
"길항제"는 또 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 감소 또는 억제하는 화합물을 의미한다.
용어 "약물 후보"는, 상기 약물 후보가 임의의 공지된 생물학적 활성을 갖는지에 상관 없이, 동물에서 질병 상태의 치료에서 가능성 있는 효과에 대해 시험되는 화합물 또는 제제를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "상동(homologous)"은, 상이한 버전의 동일 단백질인 것으로 당업계에 인식되는 정도로 다른 개체 종에서 실질적으로 동일한 기능을 하며, 이것이 확인된 종에서와는 본질적으로 상이한 실질적 서열 동일성(identity)을 공유하는 단백질을 의미한다. 따라서, 예컨대 인간 ERG, 마우스 ERG 및 래트 ERG는 모두 서로 상동인 것으로 고려된다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상호작용은 본원에 정의된 작용제, 길항제 등을 포함하지만 이로 한정되지는 않는다.
"질병" 및 "질병 상태"란, 임의의 질병, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
용어 "세포주"는 무한증식 포유동물 세포의 클론을 의미한다. "안정한" 세포주는, 시간이 경과(예컨대, 각각 2배 증식)해도 실질적으로 일정한 특징을 보이는 세포주이다. 본 발명의 범위 내에서의 안정한 세포주는 약 50 MOhm 초과의 내밀봉성(seal resistance), 약 200 pA 초과의 전류 진폭을 제공할 수 있으며 제어 조건 하에 1시간에 걸쳐 약 20% 초과로 변하지 않는 전류 진폭을 제공할 수 있는 실질적 세포 분율을 제공한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 본원에 정의된 바와 같이, 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 갖는 염을 의미한다. 상기와 같은 염에는 다음이 포함된다:
(1) 무기산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성된 산 부가 염; 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포어설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 석신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산, 트라이메틸아세트산 등으로 형성된 산 부가염; 또는
(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예컨대, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나, 또는 유기 또는 무기 염기와 배위결합되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기에는 다이에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트라이에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨 등이 포함된다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 관련 용어는 동일 산 부가 염의, 본원에 정의되는 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형질태(polymorph))를 포함한다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 및 마그네슘으로부터 형성되는 염이다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태의 용매 분자의 고정 분자 비를 포획하려는 경향을 가지므로, 따라서 용매화물을 형성한다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은, 물이 H2O로 그의 분자 상태를 유지하는 물질들 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이런 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"개체"란, 포유동물 및 조류를 의미한다. 포유동물은 포유동물 강(class)의 임의의 구성원을 의미하고, 비제한적으로, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 가축, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 및 돼지; 애완 동물, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 설치류, 예컨대 래트, 마우스 및 기니어 피그를 비롯한 실험용 동물 등이 포함된다. 용어 "개체"란, 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"치료 효과량"이란, 질병 상태를 치료하기 위해 개체에 투여할 때, 상기 질병 상태를 위한 상기 치료가 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료 효과량"이란, 화합물, 치료될 질병 상태, 치료되는 질병의 중증도, 개체의 연령 및 상대적인 건강, 투여 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 주치의의 판단, 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 "약리학적 효과"는, 의도된 치료 목적을 성취하는, 개체 내에서 생성된 효과를 포함한다. 예컨대, 약리학적 효과는 치료 대상에서 요실금의 방지, 완화 또는 감소를 제공하는 것일 것이다.
"질병 상태"란, 임의의 질병, 상태, 증상 또는 징후를 의미한다.
질병 상태의 "치료하는 것" 또는 "치료"에는 하기가 포함된다:
(i) 질병 상태를 예방하는 것, 즉 질병 상태에 노출되거나 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 상기 질병 상태의 증상을 나타내거나 경험하지 않은 개체에 있어서, 질병 상태의 임상적 증상이 발전되지 않도록 하는 것;
(ii) 질병 상태를 억제하는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 발달을 저지하는 것; 또는
(iii) 질병 상태를 경감시키는 것, 즉, 질병 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 약화를 유도하는 것.
본원에 기재된 모든 특허 및 문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
후술되는 화합물은 JNK를 억제하고 JNK-매개 장애를 치료하는 데에 유용한 JNK 억제제이다. 본 발명에 의해 및 본 발명의 범위 내에 포함되는 대표적 화합물의 예는 표 X에서 제공된 화합물이다.
당 분야의 숙련가들로 하여금 본 발명을 보다 명확하게 이해하고 실행하도록 하기 위해서, 후술되는 실시예 및 제조 방법이 제공된다. 이는 본 발명의 범주를 한정하는 것이 아니라 단지 이를 설명 및 예시하기 위한 것으로 고려되어야만 한다.
일반적으로, 본원에 사용된 명명법은 IUPAC 체계화 명명법의 생성을 위한 베일스테인 인스티튜트(Beilstein Institute) 컴퓨터화된 시스템인 오토놈(AUTONOM, 상표명) v.4.0에 기초한다. 도시된 구조와 구조에 지정된 명명법이 일치하지 않는 경우, 도시된 구조에 더 큰 비중을 주어야 한다. 또한, 구조 또는 구조의 일부분의 입체화학이, 예컨대, 굵은 선 또는 점선으로 지시되지 않는 경우, 구조 또는 구조의 일부분은 이의 모든 입체 이성질체를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
[표 X]
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유용성
본 발명의 화합물은 JNK 조절제이고, 그 자체로 광범위한 JNK-매개된 장애의 치료에 효과적인 것으로 예상된다. 예시적인 JNK-매개된 장애는 비제한적으로, 자가면역 장애, 염증성 장애, 대사성 장애, 신경학적 질병 및 암을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 상기 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 JNK-매개된 장애, 예컨대 류마티스 관절염, 천식, 제 II 형 당뇨병, 알츠하이머병, 파킨슨병 또는 뇌졸증을 치료하는 데 사용될 수 있다.
투여 및 약학 조성물
본 발명은, 본 발명의 화합물 하나 이상, 또는 이의 개별적인 이성질체, 이성질체들의 라세미 또는 비-라세미 혼합물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의적으로 다른 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료 효과량으로 투여될 수 있다. 적당한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질병의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당의사의 선택 및 경험에 따라, 통상적으로 1일 당 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 일 당 1 내지 100 mg, 및 가장 바람직하게는 1일 당 1 내지 30 mg이다. 이와 같은 질병을 치료하는 당업계의 통상의 기술자는, 과도한 실험 없이 및 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 따라, 제시된 질병에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구(근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내 포함) 투여에 적당한 것을 포함하는 약학적 제형로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적당한 형태로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 1일 투여량 계획을 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여 형태를 취할 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고, 통상적인 비율의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 1일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 효과량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은, 경구용으로는 고체(예컨대, 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형), 또는 액체(예컨대, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전 캡슐)로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로서; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다.
따라서, 정제 당 약 1 mg 또는, 더욱 폭넓게는, 약 0.01 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유하는 제형이 적당한 대표적인 단위 투여 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 각종 경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로, 미분된 활성 성분과 미분된 고체의 혼합물이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로, 필요한 결합능을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 %의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체에는, 비제한적으로, 탄산 마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터가 포함된다. "제제"라는 용어는, 담체를 갖거나 갖지 않는, 활성 성분이 이와 연관된 담체에 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형이 포함되는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카세제 및 로젠지는 경구 투여에 적당한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적당한 다른 형태에는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은, 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적당한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은, 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함되며, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예컨대, 주사, 예를 들어 볼러스(bolus) 주사 또는 연속 주사)를 위해 제형화될 수 있고, 앰플, 미리-충전된 시린지, 소부피 주사의 단위 투여 형태 또는 방부제가 첨가된 다중-투여 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레이트)가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은, 사용 전에 적당한 비히클, 예컨대, 발열원(pyrogen)이 없는 무균수과 함께 구성되는, 용액으로부터의 동결건조 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어 적당한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강 내 국소 투여에 적당한 제형에는 유향 기제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분무체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분무를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형은 단일 투여 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 후자에 있어서 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자가 적합한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하게 함으로써 달성될 수 있다. 분무의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분무 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강 내 투여를 포함하여 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 마이크론 이하를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소(CFC), 예를 들어, 다이클로로다이플루오로메탄, 트라이클로로플루오로메탄, 또는 다이클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적당한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 및 폴리비닐피롤리딘(PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
필요한 경우, 상기 제형은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적당한 장 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대, 아존(Azone; 1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예컨대, 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리락트산 중에 화합물을 캡슐화한다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 이들 중 임의의 적합한 수의 패키지 형태일 수 있다.
기타 적당한 약학적 담체 및 이들의 제형은 문헌[Remington: The Science and Practice Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기술되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형은 하기에 기술되어 있다.
본 발명의 부가적인 목적, 이점, 및 신규한 특징은 하기 실시예의 고찰에 따라 당분야의 숙련자에게 명백해 지지만, 이러한 실시예가 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지는 않는다.
약어 리스트
Ac2O: 아세트산 무수물
AcOH: 아세트산
DBU: 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE: 1,2-다이클로로에탄
DCM: 다이클로로메탄/메틸렌 클로라이드
DIPEA: 다이이소프로필에틸아민
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸 설폭사이드
EDCI: 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드
Et2O: 다이에틸 에터
EtOH: 에탄올/에틸 알코올
EtOAc: 에틸 아세테이트
HOBt: 1-하이드록시벤조트라이아졸
LDA: 리튬 다이이소프로필아미드
LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드
m-CPBA: 3-클로로페옥시벤조산
MeOH: 메탄올/메틸 알코올
MW: 마이크로파
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
PMB: 4-메톡시 벤질
RT: 실온
TBME: 3급-부틸 메틸 에터
TFA: 트라이플루오로아세트산
Tf2O: 트라이플루오로메탄설폰산 무수물
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박막 크로마토그래피.
실시예
하기 제조예 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더 분명히 이해하고 실행하도록 하기 위해 제시된다. 이들이 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 이들은 단지 본 발명의 예시적이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
실시예 1
Figure pct00028
100mL THF 중 5.23g의 화합물(I)을 2.6g의 화합물(II), 4.65g PPH3, 및 8.4mL DEAA로 처리하였다. 그 후 그 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 마쇄하고, 생성된 고체를 여거하고, 여액을 진공에서 농축시키고, 100% 헥산으로부터 15:1 EtOAc:헥산으로의 구배를 사용하는 컬럼 상에서 정제하여 생성물(III)을 수득하였다.
실시예 2
Figure pct00029
100mL EtOH 중 0.75g의 화합물(I)을 0.15g Pd(OH)2로 처리하고, N2로 퍼지한 후, 50 psi에서 2일 동안 H2로 처리하였다. 그 후 그 혼합물을 여과하고, 진공에서 건조시켜 0.39g의 화합물(II)을 수득하였다.
실시예 3
Figure pct00030
0℃로 냉각된 100mL DMF 중 10.53g의 화합물(I)을 1.54g NaH로 점진적으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 4.4mL의 화합물(II)을 적가하고, 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 물로 희석하고, 그 고체를 분리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 후 고체를 EtOAc/헥산으로 마쇄하고, 여과하고, 건조시켜 14g의 화합물(III)을 수득하였다.
실시예 4
Figure pct00031
0℃로 냉각된 500mL DCM 중 14g의 화합물(I)을 14.72g의 MCPBA로 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후 25.8g PPh3을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 후 잔류물을 고온 EtOAc로 마쇄하고, 고체를 여과하고, 50℃에서 진공에서 건조시켜 11g의 화합물(II)을 수득하였다.
실시예 5
Figure pct00032
2mL NMP 중 0.26g의 화합물(I)을 0.39g의 화합물(II)로 처리하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체를 분리하고, 여과하고, 건조시켰다. 그 고체를, 100% DCM으로부터 5% MeOH/DCM로의 구배를 사용하는 실리카 컬럼으로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축하고, EtOAc로 마쇄하였다. 고체를 여과하고, 건조시켜 0.225g의 화합물(III)을 수득하였다.
실시예 6
Figure pct00033
25mL THF, 5mL EtOH, 및 5mL H2O 중 0.225g의 화합물(I)을 80mg의 LiOH.H2O로 처리하고, 실온에서 2일 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 농축시키고, 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 1N NaOH로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 0.165g (II)을 수득하였다.
실시예 7
Figure pct00034
5mL MeOH 중 0.165g의 화합물(I)을 다이옥산 중 25mL 4.0M HCl로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 그 후 생성된 고체를 분리하고, 여과하고, 진공에서 밤새 건조시켜 0.17g의 화합물(II)을 수득하였다.
실시예 8
Figure pct00035
3mL DMF 중 0.1g의 화합물(I)을 22mg의 CNCH2COOH, 0.12g BOP, 및 0.2mL DIEA로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 물로 희석하고, DCM로 추출하고, 100% DCM으로부터 10:1 MeOH:DCM로의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 농축하고, 잔류물을 EtOAc로 마쇄하고, 고체를 분리하고, 여과하고, 50℃에서 진공에서 밤새 건조시켜 27.7mg의 화합물(II)을 수득하였다.
실시예 9
Figure pct00036
0.3g의 화합물(I)을 2mL NMP 중 0.235g의 화합물(II)로 처리하고, 100℃에서 7시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체를 분리하고, 여과하고, 건조시켰다. 그 후 고체를 100% DCM으로부터 10% MeOH/DCM로의 구배를 사용하는 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 그 후 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 밤새 농축하고, 그 후 잔류물을 50mL HCl/MEOH에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하고, 그 후 진공에서 밤새 농축하여 0.3g (III)을 수득하였다.
실시예 10
Figure pct00037
100mL 2M HCl/MeOH 중 12g의 화합물(I)을 실온에서 교반하고, 그 혼합물을 진공에서 농축시킨 후, 물로 희석하고, 포화 NaHCO3로 중화시켰다. 그 후 고체를 분리하고, 여과하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 7g의 화합물(II)을 수득하였다.
실시예 11
Figure pct00038
100mL DCM 중 0.776g의 화합물(II)을 1.44g EDCI, 및 2.8mL TEA로 처리한 후, 1.84g의 화합물(I)로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물로 희석하고, DCM로 추출하고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 100% DCM으로부터 10% MeOH/DCM으로의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하였다. 그 후 생성물을 함유하는 분획을 합치고, 진공에서 건조시켜 0.61g의 화합물(III)을 수득하였다.
실시예 12
Figure pct00039
100mL THF 중 2.2g의 화합물(I)을, THF 중 LAH를 실온에서 적가하여 처리하고, 밤새 교반하고, 그 후 실온으로 냉각시키고, 10% 수성 염 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 밤새 농축하여 2.2g의 화합물(II)을 수득하였다.
실시예 13.
Figure pct00040
2.2g의 화합물(I)을 100mL DCM 중 1.15g의 화합물(II)로 처리하고, 1.7mL TEA로 처리하였다. 그 후 이 반응의 생성물을 100mL EtOH 중에서 0.6g Pd(OH)2 및 50psi의 H2로 처리하여 1g의 화합물(III)을 수득하였다.
실시예 14.
Figure pct00041
0.4g의 화합물(I)을 3mL NMP 중 0.465g의 화합물(II)로 처리하고, 100℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물로 희석하고, 고체를 분리하고, 여과하고, 건조시켰다. 그 후 고체를 100% DCM으로부터 5% MeOH/DCM로의 구배를 이용한 실리카 겔 컬럼으로 정제하였다. 그 후 생성물을 함유하는 분획을 진공에서 밤새 농축하고, 잔류물을 EtOAc로 마쇄하고, 고체를 분리하고, 여과하고, 진공에서 건조시켰다. 그 후 그 고체(0.28g)를 20mL THF 및 5mL EtOH 중에 용해시키고, 그 후 0.11g의 Li(OH)2 .H2O를 첨가하고, 이어서 5mL 물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 진공에서 농축하고, 그 후 HCl로 중화시키고, 고체를 분리하고, 여과하고, 진공에서 밤새 50℃에서 건조시켜 0.244g (III)을 수득하였다.
실시예 15.
Figure pct00042
2mL DMF 중 0.224g의 화합물(I)을 0.311g의 BOP, 0.33mL DIEA, 및 80mg의 화합물(II)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고, 고체를 분리하고, 여과하고, 그 후 진공에서 건조시키고, 100% DCM으로부터 20% MeOH/DCM로의 구배를 사용한 실리카 겔 컬럼으로 정제하고, 분획을 진공에서 농축시켰다. 그 후 이 반응 생성물(0.28g)을 30mL DCM 중 3mL TFA로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하고, 고체를 분리하고, 여과하고, 진공에서 건조시켜 0.4g (III)을 수득하였다.
실시예 16.
Figure pct00043
3mL DCM 및 3mL NMP 중 0.5g의 화합물(I)을 0.27mL Et3N로 처리하고, 10분 동안 교반한 후, 4℃로 냉각시키고, 그 후 0.10mL TMSNCO를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하고, 추가 0.05mL의 TMSNCO를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 그 혼합물을 진공에서 농축하고, 물을 첨가하여 침전시키고, 고체를 여과하고, 0%으로부터 5%로의 MeOH/DCM을 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고, 분획을 진공에서 건조시켜 0.053g(11%)의 생성물(II)을 수득하였다.
실시예 17.
Figure pct00044
3mL DCM 중 0.5g의 화합물(I)을 1-3mL NMP 중 0.27mL Et3N로 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반한 후, 0.323g의 화합물(II)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 100mL EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, EtOAc로 추출하고, 유기물을 합치고, 물 및 염수(2x)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고, 고체를 DCM 및 펫 에터(pet. Ether)로 마쇄하고, 그 고체를 여거하고, 진공에서 건조시켜 0.388g의 화합물(III)을 수득하였다.
실시예 18.
Figure pct00045
20mL DCM 중 0.388g의 화합물(I)을 4℃로 냉각시키고, 10mL DCM 중 2mL TFA(20%)로 처리하고, 그 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, EtOAc로 추출하고, 포화 NaHCO3로 세척하고, 유기물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 0%으로부터 10%로의 MeOH/DCM을 사용한 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하고, 생성물을 EtOAc로 마쇄하고, 진공에서 건조시켜 0.017g의 화합물(II)을 수득하였다.
실시예 19.
Figure pct00046
1.0mL의 Et3N 및 0.667g의 화합물(II)을 N2 하에 15mL DCM 중 화합물(I)(1.00g)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 현탁액을 빙욕에서 4℃로 냉각시키고, 0.53mL의 Et3N를 천천히 첨가하고, 반응을 실온에 도달되게 하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 생성물(III)(0.950g, 95%)을 수득하였다.
실시예 20: 트랜스-4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올
Figure pct00047
단계 1: 4-브로모-1-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-1H-인돌의 제조
Figure pct00048
4-브로모인돌(20g, 102 mmol)을 70 mL의 NMP 중에 용해시키고, 상기 용액을 빙욕 하에서 교반하였다. 나트륨 하이드라이드(6g, 광유 중 60%, 150 mmol)를 소 분획으로 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하고, 그 후 빙욕 하에서 냉각하였다. 10 mL의 NMP 중 4-클로로-2-메틸설판일피리딘(19.7g, 122 mmol) 용액을 적하 펀넬을 통해 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 교반하면서 물(150 mL)을 첨가하였다. 고체 물질을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 이 물질을 고온의 에틸 아세테이트(200 mL) 중에 현탁시키고, 다이클로로메탄(200 mL)을 첨가하여 투명 용액을 수득하였다. 차콜(5g)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 생성 용액을 살며시 증발시켜 결정질 물질이 나타날 때까지 다이클로로메탄을 제거하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지시키고, 결정을 여과하고, 찬 에틸 아세테이트(90 mL)로 세정하고, 공기 건조시켜 4-브로모-1-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-1H-인돌을 회백색 고체(21.5g, 65%)로서 수득하였다. LC-MS C13H10BrN3S(m/e)에 대한 계산치 318.98, 관찰치 320.0 (M+H).
단계 2: 4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-1H-인돌의 제조
Figure pct00049
4-메틸설폰일-피페리딘 하이드로클로라이드(6.89g, 34.5 mmol)를 미분으로 그라인딩하고, 무수 다이옥산(180 mL) 중에서 나트륨-부톡사이드(7.65g, 79.6 mmol)의 미분과 혼합하였다. 30분 교반 후, 4-브로모-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-인돌(8.5g, 26.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 무수 다이옥산(10 mL)을 첨가하고, 그 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 버블링시켰다. 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(1.02g, 2.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 무수 다이옥산(10 mL)을 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 버블링시킨 후, 밀봉하였다. 밀봉된 두꺼운 벽의 보틀을 65℃의 오일욕에 넣고, 120℃로 가열하였다. 그 혼합물을 120℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 박층 셀라이트를 통해 여과하고, 다이옥산(100 mL)으로 세정하였다. 여액을 농축시키고, 다이클로로메탄 및 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 약 25 mL의 부피로 농축시켰다. 그 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL)로 처리하고, 황색 고체를 여과하여 목적 화합물(4.65g)을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 다이클로로메탄 중에 용해시키고, ISCO 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(200g 실리카 겔, 헥산 중 20%로부터 100%로의 에틸 아세테이트)을 통해 여과시켜 제 2 배취의 목적 생성물을 황색 고체(1.67g, 합친 총합 6.32g, 수율 59.1%)로서 수득하였다. LC-MS C19H22N4O2S2(m/e)에 대한 계산치 402.12, 관찰치 402.9 (M+H).
단계 3: 트랜스-4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올의 제조
Figure pct00050
4-(4-(메틸설폰일)피페리딘-1-일)-1-(2-(메틸티오)피리미딘-4-일)-1H-인돌(8.02g, 19.9 mmol)을 900 mL의 다이클로로메탄 중에 용해시켰다. 그 용액을 빙욕 하에서 냉각시키고, MCPBA(15.1g, 최대 순도 77%, 67 mmol)를 교반하면서 20분에 걸쳐 소 분획으로 첨가하였다. 그 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안, 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 교반 바(bar)를 제거하고, 그 용액을 빙욕에서 냉각시켰다. 중합체 결합 트라이페닐포스핀(32g, 3 mmol/g 담지, 약 96 mmol)을 첨가하고, 그 혼합물을 12시간 동안 오비탈 쉐이커(Orbital Shaker)에 넣어 두었다. 혼합물을 여과하고, 다이클로로메탄(400 mL)으로 세정하였다. 여액을 0.2N 나트륨 하이드록사이드 용액(800 mL) 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시켜 어두운 포움 물질(8.5g)을 수득하였다. 이 물질을 다이클로로메탄(100 mL) 중에 용해시키고, 차콜(3g)로 처리하였다. 생성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 고온 에틸 아세테이트(200 mL)로 처리하고, 혼합물을 살며시 증발시켜 다이클로로메탄을 제거하였다. 결정질 물질을 여과하여 설폰 및 설폭사이드의 혼합물(1:1 비, 4.30g, 49.7% 수율)을 수득하였다. 설폰에 대한 LC-MS C19H22N4O4S2(m/e)에 대한 계산치 434.11, 관찰치 434.9 (M+H); 설폭사이드의 경우 C19H22N4O3S2(m/e)에 대한 계산치 418.11, 관찰치 418.9 (M+H).
상기로부터 수득된 혼합 설폰 및 설폭사이드(4.30g, 9.9 mmol) 및 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(3.42g, 29.7 mmol)을 밀봉관에서 150 mL의 다이옥산 중에 현탁시키고, 150℃에서 2시간 동안 교반하였다. 교반하면서 혼합물을 40℃로 냉각시켰다. 최상부 투명 용액을 디캔팅하고, 진한 타르를 다이옥산(60 mL)으로 세정하였다. 합친 다이옥산 용액을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트, THF 및 암모늄 클로라이드 용액의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 진한 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(200 mL) 중에 용해시켰다. 결정질 물질이 나타날 때까지 투명한 용액을 살며시 증발시켰다(20 mL 미만의 메탄올이 증발됨). 결정질 혼합물을 실온에서 2시간 동안 유지시킨 후, 여과하고, 메탄올로 세정하고, 이어서 에터로 세정하여 회백색의 목적 결정질 고체를 트랜스-4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올(3.27g, 70.4% 수율)로서 수득하였다.
실시예 21: 트랜스-4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올
Figure pct00051
단계 1: N-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-하이드라진의 제조
Figure pct00052
250 mL 환저 플라스크에서, 4-클로로-2-메틸설판일-피리미딘(5g, 31.1 mmol), 하이드라진(4.5g, 140 mmol) 및 칼륨 카보네이트(6.45g, 46.7 mmol)를 에탄올(50 mL)과 합쳤다. 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 에탄올(30 mL)로 세정하였다. 조합 에탄올 용액을 증발시켜 조질 오일성 혼합물을 수득하고, 이를 ISCO 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30%로부터 100%로의 에틸 아세테이트)로 정제하여 N-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-하이드라진을 백색 고체(2.8g, 57.6% 수율)로서 수득하였다.
단계 2: 2-플루오로-6-(4-메탄설폰일피페리딘-1-일)벤즈알데히드의 제조
Figure pct00053
250 mL 환저 플라스크에서, 2,6-다이플루오로벤즈알데히드(7.12g, 5.4 mL, 50.1 mmol), 4-메탄설폰일피페리딘 하이드로클로라이드(10g, 50.1 mmol) 및 DIPEA(7.77g, 60.1 mmol)를 아세토니트릴(75 mL)과 합쳤다. 그 혼합물을 교반하고, 밤새 80℃에서 가열하였다. 그 혼합물을 증발시키고, 다이클로로메탄 및 시트르산 용액으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조질 고체를 차거운 에틸 아세테이트로 마쇄하여 2-플루오로-6-(4-메탄설폰일피페리딘-1-일)벤즈알데히드(12g, 84% 수율)를 수득하였다. LC-MS C13H16FNO3S(m/e)에 대한 계산치 285.08, 관찰치 286.0 (M+H).
단계 3: 4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-1H-인다졸의 제조
Figure pct00054
50 mL 환저 플라스크에서, 2-플루오로-6-(4-메탄설폰일피페리딘-1-일)벤즈알데히드(1.37g, 4.8 mmol), N-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-하이드라진(0.75g, 4.8 mmol) 및 DBU(2.19g, 14.4 mmol)를 DMSO(17 mL)와 합쳤다. 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 기구에서 교반하였다. 갈색 용액을 건조 취입하고, 잔류물을 ISCO 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 30%로부터 100%로의 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-1H-인다졸을 엷은 오렌지색 고체(750mg, 38.7% 수율)로서 수득하였다. LC-MS C18H21N5O2S2(m/e)에 대한 계산치 403.11, 관찰치 404.0 (M+H).
단계 4: 트랜스-4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올의 제조
Figure pct00055
250 mL 환저 플라스크에 다이클로로메탄(75 mL) 중 4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-1-(2-메틸설판일-피리미딘-4-일)-1H-인다졸(1.1g, 2.72 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을 빙욕 하에 교반하고, MCPBA(1.85g, 77% 최대치, 8.25 mmol)를 분획으로 첨가하였다. 그 혼합물을 빙욕 하에 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 빙욕 하에서 냉각하고, 중합체 결합 트라이페닐포스핀(5.0g, 3mmol/g 담지)을 첨가하였다. 그 혼합물을 12시간 동안 오비탈 쉐이커에 넣어 두은 후, 여과하고, 다이클로로메탄(75 mL)으로 세정하였다. 여액을 0.2N 나트륨 하이드록사이드 용액 및 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시켜 황색 고체 물질(1.36g)을 수득하였다. LC-MS는 70% 설폰 및 30% 설폭사이드를 나타내었다. 설폭사이드에 대한 LC-MS C18H21N5O3S2(m/e)에 대한 계산치 419.11, 관찰치 420.0 (M+H); 설폰에 대한 LC-MS C18H21N5O4S2(m/e)에 대한 계산치 435.10, 관찰치 436.0 (M+H).
다이옥산(100 mL)을 함유하는 밀봉된 두꺼운 벽의 보틀에서 상기 황색 고체 화합물(1.36g)을 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(950 mg, 8.25 mmol)과 혼합하였다. 그 혼합물을 120℃로 가열된 오일 욕에서 교반하였다. 7시간 가열 후, 상기 혼합물을 냉각시키고, THF(20 mL), 에틸 아세테이트(60 mL) 및 포화 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)의 혼합물로 추출하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추가 추출하였다. 합친 유기 층을 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 ISCO 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(40g 실리카 겔, 에틸 아세테이트 중 5%로부터 10%로의 아세트산)를 통해 정제하여 트랜스-4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올을 담황색 고체(490 mg, 38.2% 수율, 2개 단계)로 수득하였다. LC-MS C23H30N6O3S(m/e)에 대한 계산치 470.21, 관찰치 471.0 (M+H).
생물학적 분석
시험관 내 JNK 분석
[γ-33P] ATP를 사용하여 GST-ATF2(19-96)의 인산화에 의해 JNK 활성을 측정하였다. 25 mM 헤페스(HEPES), pH 7.5, 2 mM 다이티오트레이톨, 150 mM NaCl, 20 mM MgCl2, 0.001% 트윈(Tween, 등록상표) 20, 0.1% BSA 및 10% DMSO를 함유한 완충액 중의 40 μL의 최종 부피에서, 기질 및 ATP의 Km 농도에서, 효소 반응을 수행하였다. 인간 JNK2α2 분석은 1 μCi [γ-33P] ATP와 함께 1 nM 효소, 1 μM ATF2, 8 μM ATP를 함유하였다. 인간 JNK1α1 분석은 1 μCi [γ-33P] ATP와 함께 2 nM 효소, 1 μM ATF2, 6 μM ATP를 함유하였다. 인간 JNK3(업스테이트 바이오테크(Upstate Biotech) #14-501M) 분석은 1 μCi [γ-33P] ATP 와 함께 2 nM 효소, 1 μM ATF2, 4 μM ATP를 함유하였다. 몇몇 화합물 농도의 존재 또는 부재에서 효소 분석을 수행하였다. JNK 및 화합물을 10분 동안 예비배양하고, 이어서 ATP 및 기질을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 상기 이 반응 혼합물을 30℃에서, 30 분 동안 배양하였다. 배양의 말기에, 25 μL의 상기 이 반응 혼합물을, 135 mM EDTA를 함유하는 150 μL의 10% 글루타티온 세파로스(Sepharose, 등록상표) 슬러리(애머샴(Amersham) # 27-4574-01)에 옮겨, 반응을 종결시켰다. 반응 생성물을 친화 수지 상에서 포획하고, 여과 플레이트(밀리포어(Millipore), MABVNOB50) 상에서 포스페이트 완충 식염수로 6회 세척하여, 유리된 방사성 뉴클레오타이드를 제거하였다. 미세플레이트 섬광 계수기(팩커드 탑카운트(Packard Topcount)) 상에서, 33P의 ATF2로의 혼입을 정량화하였다. 3-변수 모델로 피팅한 10개의 농도 억제 곡선으로부터 제공된 IC50 값에 의해, JNK에 대한 화합물 억제 효능을 측정하였다: % 억제 = 최대/(1+(IC50/[억제제])기울기). 변수 추정을 위해 데이타를 마이크로소프트 엑셀(Microsoft Excel)로 분석하였다. 결과를 하기 표 1에 제시한다:
Figure pct00056
Figure pct00057
래트 생체 내의 TNFα-유도된 IL-6 생성 분석
찰스 리버 레보러토리즈(Charles River Laboratories)로부터 입수한 암컷 위스타-한(Wistar-Han) 래트를 사용 전 1주일 동안 순응시키고, 대략 95 내지 130 g의 체중을 달성하게 하였다. 경구 위관섭식(gavage)을 통해 시험 화합물을 래트(N = 8/화합물)에 투여하고, 30분 후에 0.5 μg의 재조합된 래트 TNF-α(바이오소스(Biosource))를 복강 내 접종하였다. TNF-α접종 90분 후, 심장천자를 통해 채혈하였다. 리튬 헤파린 분리 튜브(비디 마이크로테이너(BD microtainer))를 사용하여 혈장을 준비하고, 분석할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 래트 특이 IL-6 ELISA 키트(바이오소스)를 사용하여 IL-6 수준을 결정하였다. % 억제 및 ED50 값 (TNF-α 생성이 대조군 값의 50%인 지점에서의 화합물의 투여량으로서 계산함)을 결정하였다.
래트 생체 내의 TNFα-유도된 IL-6 생성 분석
찰스 리버 레보러토리즈로부터 입수한 암컷 위스타-한 래트를 사용 전 1주일 동안 순응시키고, 대략 114 내지 132 g의 체중을 달성하게 하였다. 피하주사를 통해 시험 화합물을 래트(N = 8/투여량)에 투여하고, 30분 후에 0.5 μg의 재조합된 래트 TNF-α(바이오소스)를 복강 내 접종하였다. TNF-α접종 90분 후, 심장천자를 통해 채혈하였다. 리튬 헤파린 분리 튜브(비디 마이크로테이너)를 사용하여 혈장을 준비하고, 분석할 때까지 -80℃에서 동결시켰다. 래트 특이적 IL-6 ELISA 키트(바이오소스)를 사용하여 IL-6 수준을 결정하였다. % 억제 및 ED50 값 (TNF-α 생성이 대조군 값의 50%인 지점에서의 화합물의 투여량으로서 계산함)을 결정하였다.
설치류 콜라겐-유도된 관절염
할란 레보러토리즈(Harlan Laboratories)로부터 입수한 생후 7 내지 8주의 암컷 루이스(Lewis) 래트를 사용 전 1 주일 동안 순응시키고, 대략 120 내지 140 g의 체중을 달성하게 하였다. 시험 당일에, 프로인트 불완전 면역보강제(Incomplete Freund's adjuvant, IFA) 중의 100 μg 소 II 형 콜라겐(콘드렉스(Chondrex))의 에멀젼을 사용하여, 래트의 등의 몇몇 부위에 피내 초회감작시켰다(IFA; 2 내지 3 부위에 총 0.1 ml). 관절염 유도는 일반적으로 초회감작으로부터 12 내지 14일 후에 관찰되지만, 대략 7 내지 10일에 100 μg 콜라겐/IFA의 촉진 주사를 꼬리의 바닥에 또는 등의 다른 부위에 투여하여(총 0.1 ml 이하로 피내) 동시에 질병을 유도하였다. 화합물 투여는 예방적(추가 투여시 또는 1 내지 2일 전에 시작) 또는 치료적(추가 투여 후 시작 및 초기 질병 점수 1 내지 2일 때; 하기 임상 점수화 참조)일 수 있다. 그 후 21일에 걸쳐, 동물들을 질병의 발전 및 진행에 대해 평가하였다.
점수화 시스템(하기 기술됨)을 사용하거나, 체적변화유량계를 사용하여 각각의 발에 대한 발 부피를 측정하거나, 캘리퍼스로 발 또는 관절 두께를 측정함으로써 래트를 평가하였다. 기준선 측정은 시험 당일 및 부종의 첫 번째 징후에서부터 다시 시작하여 실험의 종결 때까지 주 당 3회 이하로 수행하였다. 점수화는 각각의 발에 대하여 하기에 따라 평가하였다:
1 = 발 또는 발가락 하나의 부종 및/또는 발적.
2 = 둘 이상의 관절에서의 부종.
3 = 둘 이상의 관절이 포함된 발의 심한 부종.
4 = 발 및 발가락 전체의 심각한 관절염.
각각의 래트에 대한 관절염 지수는 각각의 발의 4개의 점수를 더하고, 16의 최대 점수를 부여하여 평가하였다. 질병 발병 및 진행을 연속적으로 측정하기 위해, 뒷발의 발 부피도 체적변화유량계를 사용하여 측정하였다.
연구의 마지막에, 뒷발(및 기타 조직)의 중량 측정, 조직학, 세포적 및/또는 분자적 분석을 수행하였다. 또한, 심장천자를 통해 채혈하고, 리튬 헤파린 분리 튜브(BD microtainer)를 사용하여 혈장을 준비하고, 분석 때까지 -70℃ 에서 동결시켰다. 혈장 또는 균질 관절 조직으로부터의 염증성 시토킨 수준(예컨대, TNF-α, IL-1 및 IL-6)을 래트-특이적 ELISA 키트 (R&D)를 사용하여 결정하였다. 임상 점수, 발 부피 및 조직병리학에서의 변화의 복합으로서, 대조군 동물과 비교하여 질병 보호 또는 억제의 수준을 결정하였다.
래트 약동학적 연구
180 내지 220 g 체중의 암컷 위스타/한(CRL:WI) 래트(캘리포니아주 홀리스터 소재의 챨스 리버사)가 사용되었다. 동물들을 표준 실험실 사료 및 수돗물에 자유롭게 접근할 수 있게 하고 일정한 온도-습도 환경에 수용하였다. 투여 섭생 당 3마리 래트에 0.9% NaCl, 0.5% 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 0.4% 폴리소베이트 80 및 0.9% 벤질 알콜을 함유하는 수성 비히클에서 제조된 단일 10 mg/kg IV 볼러스 투여량(50% 사이클로덱스트란/물) 또는 단일 10 mg/kg IV 경구 현탁액 투여량을 투여하였다. 투여 후 1, 3, 6, 8 및 24시간에서 안와 맥동 또는 심장 천공을 통해, CO2:O2(60:40)으로 마취된 각 래트로부터 혈액을 수집하였다. 시험 화합물의 혈장 수준을 LC/MS 방법으로 분석하였다. 이 방법에서, 분취량의 혈장을 아세토니트릴고 혼합함에 의해 처리하여 단백질을 침전시키고, 원심분리하여 상청액을 투명하게 한 후, 폼에이트 완충액(50mM)으로 추가 희석하고, HPLC로 주입하였다. 시험 화합물을 내인성 간섭 물질로부터 분리하고, 이어서 질량 분광 정량을 위해 HPLC 컬럼으로부터 용리하였다.
본 발명이 특정 실시양태를 참고하여 기술되었지만, 본 발명의 범주를 벗어나지 않으면서, 당업자가 다양한 변화를 수행할 수 있고, 등가물이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 성분 조성, 공정, 공정 단계(들)를 본 발명의 목적의 취지 및 범주에 맞추기 위해, 많은 변형이 수행될 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부된 청구의 범위의 범주 내인 것으로 의도된다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00058

    상기 식에서,
    Y'는 CH 또는 N이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    각 X1은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 또는 하이드록시이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    X2는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미도, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알콕시이고;
    X3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;
    p는 0 또는 1이고;
    각 X4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시, 저급 하이드록실알킬, OC(=O)Z2, 또는 할로겐이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    X5는 저급 알킬이고;
    s는 0, 1 또는 2이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Y는 H, OH, C(=O)Z2, C(=O)OZ2, OZ2, OC(=O)Z2, N(Z1)C(=O)(Z2), C(Z1)2S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2), C(Z1)2(Z2), 또는 (C=O)N(Z1)(Z2)이고;
    Z1은 H 또는 Z1'이고;
    Z1'은 하나 이상의 Z1"으로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고;
    각 Z1 "은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 할로알킬, 다이알킬아미노 또는 아미노이고;
    Z2는 H 또는 Z2'이고;
    Z2'는 하이드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬이되, 이들은 하나 이상의 Z2"로 임의적으로 치환되고;
    각 Z2"는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 저급 할로알킬, 아미노, 카복실산, 에스터, 또는 저급 알콕시이고;
    R1은 결합, C(=O), C(=O)O, C(=O)CH2OC(=O), C(=O)CH2NHC(=O)O, 또는 S(=O)2이고;
    R2는 H 또는 R2'이고;
    R2'는 하이드록시, 저급 알킬, N(R3)2, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 할로알킬이고, 이들은 하나 이상의 R2 "로 임의적으로 치환되고;
    각 R2 "는 독립적으로 시아노, 아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 알콕시이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 저급 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 두 R3이 함께 헤테로환형 고리를 형성하고;
    단, X가 N이고, X2가 H이고, Y'가 CH이고, R1이 C(=O)이고, R2가 메틸이고, r이 1이고, m이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, Y가 N(Z1)S(O)2Z2이고, Z가 메틸인 경우, Z1은 H 또는 하이드록시에틸이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Y'는 CH 또는 N이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    각 X1은 독립적으로 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 또는 하이드록시이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    X2는 H, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미도, 저급 할로알킬, 또는 저급 할로알콕시이고;
    X3은 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고;
    p는 0 또는 1이고;
    각 X4는 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 하이드록시, 저급 하이드록실알킬, OC(=O)Z2, 또는 할로겐이고;
    q는 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Y는 H, OH, C(=O)Z2, C(=O)OZ2, OZ2, OC(=O)Z2, N(Z1)C(=O)(Z2), C(Z1)2S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2), C(Z1)2(Z2), 또는 (C=O)N(Z1)(Z2)이고;
    Z1은 H 또는 Z1'이고;
    Z1'은 하나 이상의 Z1"으로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고;
    각 Z1 "은 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 할로알킬, 또는 아미노이고;
    Z2는 H 또는 Z2'이고;
    Z2'는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 하이드록시알킬, 저급 할로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬 저급 알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 저급 알킬이되, 이들은 하나 이상의 Z2"로 임의적으로 치환되고;
    각 Z2"는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 시아노, 저급 할로알킬, 아미노, 카복실산, 에스터, 또는 저급 알콕시이고;
    R1은 C(=O), C(=O)O, C(=O)CH2OC(=O), C(=O)CH2NHC(=O)O, 또는 S(=O)2이고;
    R2는 H 또는 R2'이고;
    R2'는 저급 알킬, N(R3)2, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 할로알킬이고, 이들은 하나 이상의 R2 "로 임의적으로 치환되고;
    각 R2 "는 독립적으로 시아노, 아미노, 하이드록시, 저급 하이드록시알킬, 또는 저급 알콕시이고;
    각 R3은 독립적으로 H, 저급 알킬, 저급 사이클로알킬, 페닐, 저급 헤테로사이클로알킬이거나, 또는 두 R3이 함께 헤테로환형 고리를 형성하고;
    단, X가 N이고, X2가 H이고, Y'가 CH이고, R1이 C(=O)이고, R2가 메틸이고, r이 1이고, m이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, Y가 N(Z1)S(O)2Z2이고, Z가 메틸인 경우, Z1은 H 또는 하이드록시에틸이 아니다.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    Y'는 CH 또는 N이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    m은 0이고;
    X2는 H 또는 아미도이고;
    p는 0이고;
    각 X4는 독립적으로 저급 알킬, 하이드록시, 또는 OC(=O)Z2이고;
    q는 0 또는 1이고;
    s는 0이고;
    r은 0 또는 1이고;
    Y는 H, OH, C(=O)Z2, C(=O)OZ2, OZ2, N(Z1)C(=O)(Z2), C(Z1)2S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2Z2, N(Z1)S(O)2N(Z1)(Z2), C(Z1)2(Z2), 또는 (C=O)N(Z1)(Z2)이고;
    Z1은 H 또는 Z1'이고;
    Z1'은 하나 이상의 Z1"으로 임의적으로 치환된 저급 알킬이고;
    각 Z1 "은 다이알킬아미노이고;
    Z2는 H 또는 Z2'이고;
    Z2'는 하이드록시, 저급 알킬 또는 헤테로사이클로알킬이되, 이들은 하나 이상의 Z2 "로 임의적으로 치환되고;
    각 Z2 "는 독립적으로 하이드록시, 저급 알킬, 사이클로알킬, 시아노, 또는 저급 알콕시이고;
    R1은 결합, C(=O), C(=O)CH2OC(=O), C(=O)CH2NHC(=O)O, 또는 S(=O)2이고;
    R2는 H 또는 R2'이고;
    R2'는 하이드록시, 저급 알킬, N(R3)2, 저급 하이드록시알킬이고, 이들은 하나 이상의 R2 "로 임의적으로 치환되고;
    각 R2 "는 독립적으로 시아노, 아미노 또는 다이알킬아미노이고;
    각 R3은 H이고;
    단, X가 N이고, X2가 H이고, Y'가 CH이고, R1이 C(=O)이고, R2가 메틸이고, r이 1이고, m이 0이고, p가 0이고, q가 0이고, Y가 N(Z1)S(O)2Z2이고, Z가 메틸인 경우, Z1은 H가 아닌, 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0이고, X2는 H이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 0이고, X는 N이고, Y'는 CH이고, R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸렌이고, R2"는 시아노인, 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 N이고, Y'는 CH이고, R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸렌이고, R2"는 시아노인, 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0이고, X2는 H이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 N이고, Y'는 CH이고, R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸인, 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 CH이고, Y'는 CH이고, R1은 S(=O)2이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸인, 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 C(=O)이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸렌이고, R2"는 시아노인, 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 S(=O)2이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸인, 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Y'는 N인, 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    m은 0이고, X2는 H이고, p는 0이고, q는 0이고, r은 1이고, X는 CH이고, Y'는 N이고, R1은 S(=O)2이고, R2는 R2'이고, R2'는 메틸인, 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    s는 0인, 화합물.
  13. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    N-{4-[4-(4-피페라진-1-일-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥실}-메탄설폰아미드;
    4-[4-(4-피페리딘-1-일-인돌-1-일)-피리미딘-2-일아미노]-사이클로헥산올;
    N-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페라진-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{4-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄설폰아미드;
    N-(4-{4-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-N-메틸-메탄설폰아미드;
    N-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄설폰아미드;
    4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-카복실산 아미드;
    4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-설폰산 아미드;
    N-[4-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
    아세트산 2-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸 에스터;
    N-[4-(4-{4-[4-(2-하이드록시-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올;
    N-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-아세트아미드;
    2-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-프로판-2-올;
    [4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}- 사이클로헥실] 아미노다이메틸설폰아미드;
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-1-메틸-사이클로헥산올;
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-1-메틸-사이클로헥산올;
    (4-하이드록시-피페리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸아미드;
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터;
    1-[(R)-4-(1-{2-[4-(4-하이드록시-피페리딘-1-카보닐)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-3-메틸-피페라진-1-일]-에탄온;
    [2-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일아미노-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-2-옥소-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스터;
    N-[4-(4-{4-[4-(2-다이메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
    N-[4-(4-{4-[4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-메탄설폰아미드;
    3-[4-(1-{2-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
    N-[4-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-N-(2-다이메틸아미노-에틸)-메탄설폰아미드;
    3-(4-{1-[2-(4-하이드록시메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-[4-(1-{2-[4-((S)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
    1-[4-(1-{2-[4-((R)-3-하이드록시-피롤리딘-1-일메틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온;
    (4-에톡시-피페리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    ((R)-3-에톡시-피롤리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    ((S)-3-에톡시-피롤리딘-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    시아노-아세트산 (1R,3S)-3-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실 에스터;
    3-(4-{1-[2-((1S,3S)-3-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-(4-{1-[2-((1S,3R)-3-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    시아노-아세트산 (1S,3S)-3-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실 에스터;
    1-{4-[1-(2-사이클로헥실아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-일}-에탄온;
    3-{4-[1-(2-사이클로헥실아미노-피리미딘-4-일)-1H-인돌-4-일]-피페라진-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴;
    1-[4-(1-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온;
    3-[4-(1-{2-[4-(2-메톡시-에톡시)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
    1-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-에탄온;
    3-(4-{1-[2-(4-메탄설폰일메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    1-[4-(1-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-에탄온;
    N-[4-(4-{4-[4-(2-시아노-아세틸)-피페라진-1-일]-인돌-1-일}-피리미딘-2-일아미노)-사이클로헥실]-N-(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰아미드;
    3-[4-(1-{2-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
    (4-에틸-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (4-사이클로프로필-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (4-3급-부틸-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (4-사이클로부틸-피페라진-1-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-(옥타하이드로-피리도[1,2-a]피라진-2-일)-메탄온;
    (4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-(3-트라이플루오로메틸-5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-메탄온;
    (헥사하이드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (5,6-다이하이드로-8H-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    (5,6-다이하이드로-8H-이마다조[1,2-a]피라진-7-일)-(4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥실)-메탄온;
    3-(4-{1-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-[4-(1-{2-[4-(4-에틸-피페라진-1-카보닐)-사이클로헥실아미노]-피리미딘-4-일}-1H-인돌-4-일)-피페라진-1-일]-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-(4-{1-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-(4-{1-[2-((1S,3R)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-(4-{1-[2-((1R,3S)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-(4-{1-[2-((1S,3S)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    3-(4-{1-[2-((1R,3R)-3-하이드록시-사이클로펜틸아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-4-일}-피페라진-1-일)-3-옥소-프로피오니트릴;
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인돌-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올;
    4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[2-(4-하이드록시-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-3-카복실산 아미드;
    4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-1-[2-(4-메탄설폰일메틸-사이클로헥실아미노)-피리미딘-4-일]-1H-인돌-3-카복실산 아미드;
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산카복실산 에틸 에스터; 및
    4-{4-[4-(4-메탄설폰일-피페리딘-1-일)-인다졸-1-일]-피리미딘-2-일아미노}-사이클로헥산올.
  14. JNK-매개된 장애를 갖는 개체에서의 JNK-매개된 장애의 치료 방법으로서,
    치료 효과량의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는, 치료 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 세포 증식을 특징으로 하는, 치료 방법.
  16. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 관절염인, 치료 방법.
  17. 제 14 항에 있어서,
    상기 관절염이 류마티스 관절염인, 치료 방법.
  18. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 천식인, 치료 방법.
  19. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 당뇨병인, 치료 방법.
  20. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 알츠하이머병인, 치료 방법.
  21. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 파킨슨병인, 치료 방법.
  22. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 허혈성 뇌졸증인, 치료 방법.
  23. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 암인, 치료 방법.
  24. 제 14 항에 있어서,
    상기 암이 뇌암인, 치료 방법.
  25. 제 14 항에 있어서,
    상기 암이 백혈병인, 치료 방법.
  26. 제 14 항에 있어서,
    상기 JNK-매개된 장애가 신장병인, 치료 방법.
  27. 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 혼합된 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  28. 치료 효과량의 항염증성 화합물을 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물과 조합하여 치료가 필요한 환자에게 병용 투여하는 것을 포함하는 관절염의 치료 방법.
  29. 염증성 장애 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  30. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    염증성 장애의 치료에서 사용하기 위한, 화합물.
  31. 본원에 기재된 발명.
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