CN102482263A

CN102482263A - 苄基哌啶化合物

Info

Publication number: CN102482263A
Application number: CN2010800393087A
Authority: CN
Inventors: 丰田知宏; 西田友明; 吉永英史
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2009-08-04
Filing date: 2010-08-04
Publication date: 2012-05-30
Also published as: US8778970B2; AU2010279963A1; EP2463286A1; AU2010279963A2; US20120130077A1; JPWO2011016468A1; CA2769977A1; WO2011016468A1; IN2012DN00904A; EP2463286A4; KR20120051716A

Abstract

本发明提供对5-羟色胺1A受体具有亲合性的新的5-羟色胺再摄取抑制剂。所述5-羟色胺再摄取抑制剂是式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。在式中，R¹表示氢原子、2-羟基乙基、或2-甲氧基乙基。R²表示相对于键合在哌啶环上的亚甲基，键合在对位的氯原子、键合在对位的溴原子、键合在对位的甲基、键合在间位的氯原子或键合在间位的溴原子。且Y¹表示氢原子，Y²表示氢原子或羟基，或者Y¹和Y²一起表示氧代基。Z表示以下各式之一表示的基团：式(3-1-1)、式(3-1-2)、式(3-2-1)、式(3-2-2)、式(3-3-1)、式(3-3-2)、式(3-4-1)或式(3-4-2)。然而，如果R¹表示2-羟基乙基或2-甲氧基乙基且Y¹和Y²同时表示氢原子时，则Z表示以下各式之一表示的基团：式(3-1-2)、式(3-2-1)、式(3-2-2)、式(3-3-1)、式(3-3-2)、式(3-4-1)或式(3-4-2)。

Description

苄基哌啶化合物

技术领域

本发明涉及可用作5-羟色胺再摄取抑制剂的新的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐。更具体地，本发明的苄基哌啶化合物是包括4-苄基哌啶作为共有化学结构的化合物，所述4-苄基哌啶在苯环部分的3-位具有氧原子且进一步在哌啶的1位具有被羟基和/或氧代基取代的2-(色满-6-基)乙基或2-(4H-色烯-6-基)乙基。本发明的苄基哌啶化合物具有5-羟色胺再摄取抑制作用并由此可用作例如抗抑郁药。

背景技术

抑郁症是影响所有年龄段的人的慢性病。在目前使用的各种抗抑郁药中，最成功的一类是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(以下还缩写为SSRI)。SSRI具有比多巴胺和去甲肾上腺素再摄取抑制作用更高的5-羟色胺再摄取抑制作用。作为SSRI市售的第一个药是苯吡烯胺。随后市售的或者正在开发的其它SSRI的实例包括氟西汀、氟伏沙明、西酞普兰、舍曲林和帕罗西汀。

尽管这种SSRI被广泛用作抑郁症的治疗药，它们已经被指出仍有一些问题。代表性的问题的实例包括：即使是SSRI，对于难治疗的抑郁症患者仍不能发挥充分的治疗效果，而这种患者占所有抑郁症患者的大约1/3；以及，SSRI表现出其充分的抗抑郁作用需要3到8周的时间。因此，SSRI表现出其抗抑郁作用慢，而其不良反应可随即发生。具体地，产生了患者没有获得药物的治疗效果而只经历不良反应的易损期的问题。因此，治疗医师经常要承受巨大负担来说服患者即使在该期间仍继续服用相同药物进行治疗。另外，由于抗抑郁作用的起效缓慢，因此对于可能有***企图的患者来说，由于在经历抑郁症状的充分改善之前恢复他们的自发性，因此，存在***的危险性，需要频繁的住院治疗等。因此，正在期望开发出迅速发挥抗抑郁作用的抗抑郁药。

SSRI发挥出其抗抑郁作用需要长达数周时间的原因被认为是如下：

SSRI抑制5-羟色胺代谢循环中的急性5-羟色胺再摄取。这种抑制作用发生在5-羟色胺能神经元的神经末梢。结果，5-羟色胺介导的神经传递得到加强，引起抗抑郁作用的起效。然而，这种抑制作用也发生在存在于中缝核中的5-羟色胺能神经元的细胞或树突中。因此，在中缝核中，经由5-羟色胺1A自身受体的5-羟色胺能神经元的自发点火抑制(负反馈反应)得到非特意的加强。结果，在给药SSRI之后的最初阶段，5-羟色胺能神经元中的整个神经传递的加强并没有像期待的那么多。另一方面，中缝核中的5-羟色胺能神经元的细胞或树突上的5-羟色胺1A自身受体随着SSRI的药物治疗持续数周而敏感性降低，因此，所述负反馈反应消失。结果，5-羟色胺能神经元的活性增强和神经末梢中的5-羟色胺摄取抑制协同起作用来加强5-羟色胺的神经传递，发挥充分的抗抑郁作用。

因此，与5-羟色胺1A受体拮抗剂的组合使用阻断5-羟色胺1A自身受体以终止5-羟色胺的负反馈反应。或者，与5-羟色胺1A受体激动剂的组合使用积极地刺激5-羟色胺1A自身受体以缩短直至脱敏所需的时间。结果，可以缩短SSRI作用起效所需的时间，或者可以增强其抗抑郁作用。事实上，已报道：将SSRI与对5-羟色胺1A受体有高亲合性的吲哚洛尔组合使用增强了5-羟色胺再摄取抑制剂在抑郁症患者中的作用以及缩短其作用起效为止所需的时间(非专利文献1)。

在患者服用药物时，期望药物的数量或种类越少越好。因此，基于上述发现，认为同时具有5-羟色胺再摄取抑制作用和对5-羟色胺1A受体的亲合性的化合物可以在单独而不与其它药物组合使用的情况下，用作具有强抗抑郁作用且缩短直至发挥作用为止的时间的新的抗抑郁药。期望开发出这样的化合物作为药物。

以前报导了在4-位具有取代的苄基和在1-位具有取代的苯基乙基的苄基哌啶衍生物(参照例如，专利文献1)作为同时具有5-羟色胺再摄取抑制作用和对5-羟色胺1A受体的亲合性的化合物。具体地，该文献公开了包括式(A)表示的环胺等作为有效成分的5-羟色胺再摄取抑制剂：

[式1]

其中R⁰表示氢原子、卤素原子、烷基、取代的烷氧基等，且多个R⁰独立地存在；R³表示氢原子等；n表示整数2等；m表示整数2等；R⁵和R⁶各自独立地表示氢原子等；Z表示取代的芳基等。该文献进一步公开了这些5-羟色胺再摄取抑制剂具有5-羟色胺1A拮抗作用。

另一方面，在多个文献中报道了在哌啶的4-位具有取代的苄基的化合物。其实例包括一个文献公开了起脑血管病治疗药作用的环胺衍生物(参照专利文献2)和一个文献公开了起NMDA受体拮抗剂作用的4-取代的哌啶(参照专利文献3)。

进而，在几个文献中还报道了在哌啶的1-位具有取代的苯基乙基的化合物。已经报导了具有哌啶环的吲哚衍生物作为5-HT_1A拮抗剂，所述哌啶环具有环酮结构作为苯基乙基上的取代基(参照例如，专利文献4)。这些吲哚衍生物在骨架方面与在哌啶的4-位具有取代的苄基的苄基哌啶化合物不同。另外，没有报导这些吲哚衍生物也具有5-羟色胺再摄取抑制作用。

这些专利文献中没有一个具体地公开或启示如下的苄基哌啶化合物，即，在哌啶的4-位具有在苯环部分的3-位带有氧原子的苄基、进而在哌啶的1-位具有被羟基和/或氧代基取代的2-(色满-6-基)乙基或2-(4H-色烯-6-基)乙基。

另外，公知大多数抗抑郁药例如三环类抗抑郁药(TCA)或SSRI等具有强的对CYP2D6的抑制作用，所述CYP2D6是涉及药物代谢的酶且是一类人细胞色素P450分子。另一方面，还公知的是，可与TCA或SSRI联合用于治疗抑郁症或焦虑症症状的大多数精神病疾病的治疗剂是由CYP2D6代谢的。因此，在这些药物的联合应用中，药物的代谢基于另一种药物的CYP2D6抑制作用而受到抑制，从而增加了这种药物的血浆浓度，结果，可能发生严重的不良反应。因此，由于抗抑郁药的CYP2D6抑制作用越弱，与组合使用的由CYP2D6代谢的精神类疾病治疗药的药物相互作用就越小，因此，期待这种抗抑郁药可以用作安全性非常高的药物而值得开发。

另外，公知CYP2D6由于遗传多态性而在个体之间表现出其酶活性的巨大差异。由CYP2D6代谢的比例高的药物在不同个体之间的体内药物浓度方面显著不同，与通常的代谢者(EM)相比，不良代谢者(PM)中的血浆药物浓度大幅上升的危险性更高。另外，这种药物还有表现出更强的与抑制CYP2D6的药物或经历由CYP2D6代谢的药物发生药物相互作用的危险性。因此CYP2D6在药物代谢中的贡献比率越低，则归因于CYP2D6的遗传多态性的对药代动力学的影响就越小。因此，期待这种药物可以用作安全性非常高的药物而值得开发。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：美国专利6787560

专利文献2：国际公开WO 88/02365号小册子

专利文献3：国际公开WO 97/23216号小册子

专利文献4：国际公开WO 2005/108389号小册子

非专利文献

非专利文献1：Arch，Gen.Psychiatry，(1994)，51，248-251

发明内容

发明要解决的课题

本发明要解决的课题是提供同时具有5-羟色胺1A受体亲合性的新的5-羟色胺再摄取抑制剂。预期这种5-羟色胺再摄取抑制剂用作例如抑郁症或焦虑(焦虑症)等的治疗药。因此，本发明的课题是提供在治疗效果方面优异且具有高安全性的药物。具体的本发明的课题是提供一种药物，其具有改善的人5-羟色胺再摄取抑制活性、具有对5-羟色胺1A受体的亲合性、且具有较弱的对CYP2D6(一种人细胞色素P450分子)的抑制作用、或其在人体中的药物代谢中CYP2D6的贡献小。

用于解决课题的手段

本发明人为解决上述课题进行了深入的研究，结果发现，一种苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其化学结构方面的特征在于，具有在苯环部分的3-位被羟基、2-甲氧基乙氧基或2-羟基乙氧基取代的取代的苄基，且在哌啶的1位具有被羟基和/或氧代基取代的2-(色满-6-基)乙基或2-(4H-色烯-6-基)乙基，苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐不仅具有高的人5-羟色胺再摄取抑制作用和对人5-HT_1A受体的结合亲合性；而且该化合物或该盐具有较弱的CYP2D6抑制并且在其代谢中CYP2D6的贡献小。基于这些发现完成了本发明。

本发明涉及以下[1]到[11]的可用作5-羟色胺再摄取抑制剂的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐。具体地，本发明如下所述：

[1]式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

[式2]

其中R¹表示氢原子或式(2)表示的基团：

[式3]

其中R³表示氢原子或甲基；

R²表示相对于键合在哌啶环上的亚甲基，键合在对位的氯原子、键合在对位的溴原子、键合在对位的甲基、键合在间位的氯原子或键合在间位的溴原子；

Y¹表示氢原子，Y²表示氢原子或羟基，或Y¹和Y²一起表示氧代基；且

Z表示式(3-1-1)、(3-1-2)、(3-2-1)、(3-2-2)、(3-3-1)、(3-3-2)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团：

[式4]

其中，当R¹表示式(2)表示的基团且Y¹和Y²同时表示氢原子时，Z表示选自式(3-1-2)、(3-2-1)、(3-2-2)、(3-3-1)、(3-3-2)、(3-4-1)和(3-4-2)的基团。

[2]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是键合在对位的溴原子。

[3]根据[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是式(3-1-1)、(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团。

[4]根据[1]或[2]的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是式(3-1-1)、(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团。

[5]根据[1]～[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹和Y²均是氢原子。

[6]根据[1]～[4]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹是氢原子，且Y²是羟基。

[7]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(1)表示的化合物是选自以下化合物(01)～(11)的化合物：

(01)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，

(02)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，

(03)6-{2-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，

(04)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-4H-色烯-4-酮，

(05)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-4H-色烯-4-酮，

(06)6-{2-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-4H-色烯-4-酮，

(07)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}-1-羟基乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮，

(08)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇，

(09)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3-羟基-4H-色烯-4-酮，

(10)6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3-羟基-4H-色烯-4-酮，和

(11)(-)-6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇。

[8]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是键合在对位的溴原子，Z是式(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团，且Y¹和Y²均是氢原子。

[9]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²表示键合在对位的溴原子，Z表示式(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团，Y¹和Y²均表示氢原子，且R¹表示由式(2)表示的基团。

[10]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是键合在对位的溴原子、Z是式(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团，且Y¹和Y²均是氢原子。

[11]根据[1]的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²表示键合在对位的溴原子，Z表示式(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团，Y¹和Y²均表示氢原子，且R¹表示式(2)表示的基团。

[12]药物组合物，其包含[1]～[11]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

[13]5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含[1]～[11]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

[14]抗抑郁药或抗焦虑药，其包含[1]～[11]中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

发明的有益效果

本发明可以提供可用作5-羟色胺再摄取抑制剂的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其可以起到用于抑郁症等的治疗药的作用。具体地，本发明可以提供苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐，其具有高的人5-羟色胺再摄取抑制活性和对人5-HT_1A受体的结合亲合性，CYP2D6抑制弱，且在代谢中CYP2D6的贡献小。

具体实施方式

以下更具体地描述本发明。

本发明的式(1)表示的苄基哌啶化合物(以下也称为“本发明的化合物”)在其化学结构方面的特征在于，具有在苯环部分的3-位被羟基、2-甲氧基乙氧基或2-羟基乙氧基取代的取代的苄基，且在哌啶的1-位具有被羟基和/或氧代基取代的2-(色满-6-基)乙基或2-(4H-色烯-6-基)乙基。

在本发明的化合物具有不对称碳时(例如，在Y¹是氢原子而Y²是羟基时、或在Z是式(3-2-1)、(3-2-2)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团时等)，本发明的化合物包括基于每个不对称碳的所有的R或S构型的化合物和外消旋物。

在本发明中，术语“取代的磺酰氧基”是指被烷基或任选取代的苯基所取代的磺酰氧基。其中，烷基的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，具体地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和三氟甲基等。任选取代的苯基的取代基的实例包括卤素原子(其中，卤素原子的实例包括氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)、烷基(其中，烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基，其具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等)、三氟甲基、氰基、硝基或烷氧基(其中，烷氧基是指具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基，其具体实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基和己基氧基等)。取代的磺酰氧基的优选实例包括甲磺酰氧基、苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。取代的磺酰氧基的更优选实例包括苯磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基。

在式1)中，R¹的优选实例包括2-甲氧基乙基和2-羟基乙基。其更优选的实例包括2-甲氧基乙基。

在式1)中，R²的优选实例包括相对于亚甲基，键合在对位的氯原子、键合在对位的溴原子和键合在对位的甲基。其更优选的实例包括相对于亚甲基键合在对位的溴原子。其中R²是“键合在对位的溴原子”的式(1)的化合物的具体实例包括随后在实施例1中描述的式(5-1)的化合物。

在式1)中，Y¹和Y²的优选实例包括Y¹和Y²均是氢原子的组合以及其中Y¹是氢原子且Y²是羟基的组合。其更优选的实例包括Y¹和Y²均是氢原子的组合。

在式1)中，Z的优选实例包括式(3-1-1)、(3-2-1)和(3-4-1)表示的基团。Z的更优选实例包括式(3-4-1)表示的基团。另外，其它的Z的优选实例包括式(3-2-1)、(3-3-1)和(3-4-1)表示的基团。另外，其它的Z的优选实例包括式(3-2-1)、(3-4-1)和(3-4-2)表示的基团。

本发明的化合物可以通过将如下所述的制备方法1-5中所示的方法、与如下所述的制备方法类似的方法、或本领域技术人员公知的合成方法适当地组合，从本领域公知的化合物来制备。原料化合物(11)、(12)、(13)、(20)、(22)和(25)也可以通过将随后在实施例中描述的方法、与实施例类似的方法、和本领域技术人员公知的合成方法适当地组合来制备。

另外，在本说明书中，使用以下缩写简化描述：

Ac：乙酰基

Boc：叔丁氧羰基

Me：甲基

t-Bu：叔丁基

Ph：苯基

Ms：甲磺酰基

Ts：对甲苯磺酰基

p：对位(例如，“p-Br”表示键合在对位的溴原子)

m：间位(例如，“m-Br”表示键合在间位的溴原子)

[制备方法1：化合物(1)的制备方法]

由(1)表示的化合物式或其盐还可以通过例如如下的方法来制备：

[式5]

其中R¹、R²、Z、Y¹和Y²是如上定义的(条件是，当R¹表示氢原子或2-羟基乙基时，根据需要，羟基可以被保护基例如甲氧基甲基或苄基保护)；且LG¹表示碘原子、溴原子、氯原子、取代的磺酰氧基等。

目标化合物(1)或其盐可以通过使化合物(11)或其盐与化合物(12)反应来获得。该反应可以通过使这些化合物根据需要在碱的存在下、和根据需要在相转移催化剂的存在下，在适当的惰性溶剂中，在大约-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应10分钟～48小时来进行，。

碱的实例包括：有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠；或金属醇盐如甲醇钠和叔丁醇钾。

相转移催化剂的实例包括四丁基硫酸氢铵。

惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、四氢呋喃(THF)和1，4-二烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜(DMSO)；或它们的混合溶剂。溶剂的更优选实例包括乙腈。

离去基团LG¹优选是卤素基团(例如，溴基团)或取代的磺酰氧基，更优选是对甲苯磺酰氧基或苯磺酰氧基。

在羟基被保护时，该被保护的羟基可以通过通常的脱保护反应转化为羟基。例如，在保护基是甲氧基甲基时，脱保护可以通过在适当的惰性溶剂中、在大约-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，用无机酸(例如，盐酸或硫酸)或有机酸(例如，对甲苯磺酸或三氟乙酸)处理来进行。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、四氢呋喃(THF)和1，4-二

烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和二甲亚砜(DMSO)；或它们的混合溶剂。

[制备方法2：化合物(1-1)的制备方法]

化合物(1-1)是其中Y¹表示氢原子和Y²表示羟基的式(1)表示的化合物，还可以通过如下方法制备：

[式6]

其中R¹、R²和Z是如上定义的。

目标化合物(1-1)或其盐可以如下获得：使化合物(11)或其盐与化合物(13)根据需要在酸或碱的存在下，在适当的惰性溶剂中，在大约-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应10分钟～48小时。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF和1，4-二

烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或它们的混合溶剂。碱的实例包括：有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；无机碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠和氢化钠；或金属醇盐如甲醇钠和叔丁醇钾。酸的实例包括：无机酸如盐酸和硫酸；或有机酸如对甲苯磺酸和三氟乙酸。

[制备方法3：化合物(1-2)的制备方法]

化合物(1-2)是其中Y¹和Y²均表示氢原子、且Z表示式(3-4-1)表示的基团的式(1)表示的化合物：

[式7]

还可以通过如下方法制备：

[式8]

其中R¹、R²LG¹是如上定义的；PG²表示低级烷氧基，例如，甲氧基或乙氧基。

目标化合物(1-2)或其盐可以如下制备：使化合物(11)或其盐与化合物(14)以与制备方法1相同的方式反应并通过适当方法将如此得到的化合物(15)脱保护。脱保护可以通过在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，用无机酸(例如，盐酸或硫酸)或有机酸(例如，对甲苯磺酸、乙酸或三氟乙酸)处理化合物(15)来进行。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或水；或它们的混合溶剂。

[制备方法4：化合物(1-3)的制备方法]

化合物(1-3)是其中Y¹和Y²均表示氢原子、且Z表示式(3-3-1)表示的基团的式(1)表示的化合物：

[式9]

还可以通过如下方法制备：

[式10]

其中R¹、R²LG¹是如上定义的。

化合物(17)可以如下制备：使化合物(11)或其盐与化合物(16)以与制备方法1相同的方式反应。化合物(1-3)可以如下制备：使化合物(17)与氢氧化钠、氢氧化钾等在适当的惰性溶剂中、在大约-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应10分钟～48小时。适当的惰性溶剂的实例包括：醚类溶剂如THF、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或水；或它们的混合溶剂。

[制备方法5：化合物(1-4)的制备方法]

化合物(1-4)是其中Y¹和Y²均表示氢原子、且Z表示式(3-2-1)表示的基团的式(1)表示的化合物：

[式11]

还可以通过如下方法制备：

[式12]

其中R¹、R²LG¹是如上定义的。

化合物(19)可以如下制备：使化合物(11)或其盐与化合物(18)以与制备方法1相同的方式反应。目标化合物(1-4)可以通过使化合物(19)与适当的还原剂在适当的惰性溶剂中、在大约-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应来制备。适当的惰性溶剂的实例包括：醚类溶剂如THF、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或水；或它们的混合溶剂。适当的还原剂的实例包括硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、和三乙酰氧基硼氢化钠。

[制备方法6：化合物(1-5)的制备方法]

化合物(1-5)是其中Y¹和Y²均表示氢原子、且Z表示式(3-2-2)表示的基团的式(1)表示的化合物：

[式13]

还可以通过如下方法制备：

[式14]

其中R¹和R²是如上定义的。

化合物(1-5)可以如下制备：使在制备方法4中获得的化合物(17)以与制备方法5相同的方式进行还原反应。

[制备方法7：化合物(11)的制备方法]

用作制备方法1等的起始原料的化合物(11)或其盐等还可以通过如下方法制备，例如参考美国专利第6787560号等文献的方法：

[式15]

其中R¹和R²是如上定义的(条件是，当R¹表示氢原子或2-羟基乙基时，根据需要，羟基可以被保护基例如甲氧基甲基或苄基保护)；PG¹表示氮原子的保护基；LG²表示离去基团。氮原子的保护基的实例PG¹包括烷氧羰基如叔丁氧羰基和9-芴基甲氧羰基。离去基团LG²的实例包括：卤素原子如氯原子、溴原子和碘原子；或取代的磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基。

将化合物(20)转化为膦酸酯(21a)或磷鎓盐(21b)。这种得到膦酸酯(21a)的转化可以通过使化合物(20)与亚磷酸三乙酯在没有溶剂的存在下或在惰性溶剂中、在冰冷却～所用溶剂或亚磷酸三乙酯的沸点的温度反应1小时～3天来进行。得到磷鎓盐(21b)的转化可以通过使化合物(20)与三苯膦在惰性溶剂中、在冰冷却～所用溶剂的沸点的温度反应1小时～3天来进行。

这种膦酸酯(21a)或磷鎓盐(21b)可通过与酮(22)在碱的存在下、在适当的惰性溶剂中、在大约-20℃～所用溶剂的沸点的温度反应10分钟～48小时转化为化合物(23)。

碱的实例包括：有机碱如三乙胺和吡啶；无机碱如碳酸钾、氢氧化钾和氢化钠；或金属醇盐如甲醇钠和叔丁醇钾。

在将化合物(20)转化为膦酸酯(21a)或磷鎓盐(21b)的步骤中以及在进一步将该化合物转化为化合物(23)的步骤中使用的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或它们的混合溶剂。

化合物(23)可以通过催化氢化转化为化合物(24)。当R²表示键合在对位的溴原子或键合在间位的溴原子时，该还原反应可以通过在适当的惰性溶剂中、在常压或加压氢气气氛中、在0℃～50℃，使用铑催化剂(例如，铑碳)、铂催化剂(例如，铂碳)、钌催化剂(例如，钌碳)或氯化钯等作为催化剂来进行。适当的惰性溶剂的实例包括：芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；非质子极性溶剂如二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或乙酸乙酯；或它们的混合溶剂。催化剂的更优选实例包括铑碳和铂碳。另外，在这种情况下，溶剂的更优选实例包括乙酸乙酯。当R²是键合在对位的氯原子或甲基或键合在间位的氯原子时，除了上述的条件之外，可以通过使用钯碳、氢氧化钯等的通常的催化还原反应将化合物(23)转化为化合物(24)。

目标化合物(11)可以通过用常规方法将化合物(24)脱保护来得到。在保护基是叔丁氧羰基时，脱保护可以通过在适当的惰性溶剂中、在大约-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，用无机酸(例如，盐酸或硫酸)或有机酸(例如，三氟乙酸)处理来进行。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或它们的混合溶剂。在保护基是9-芴基甲氧羰基时，脱保护可以通过在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，用有机碱(例如，吡咯烷、哌啶、吗啉、三乙胺、或二异丙基乙胺)处理来进行。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或它们的混合溶剂。当羟基被保护基保护时，可以通过通常的脱保护反应将这种被保护的基团转化为羟基。

[制备方法8：化合物(18)的制备方法]

化合物(18)是在制备方法1中用作起始原料的其中Y¹和Y²均表示氢原子且Z表示式(3-1-1)表示的基团的化合物(12)：

[式16]

也可以通过如下制备方法来制备：

[式17]

其中LG¹是如上定义的；R³表示氢原子或烷基。烷基的实例包括具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基且可以具体地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基和己基。

化合物(26)可以如下制备：使化合物(25)与适当的还原剂(例如，氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠或乙硼烷)在适当的惰性溶剂(例如，醚溶剂如***、THF或1，4-二

烷)中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应10分钟～48小时。

化合物(27)可以如下制备：在适当的惰性溶剂中用氧化剂(例如，二氧化锰)氧化化合物(26)。适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或它们的混合溶剂。

化合物(18)可以如下制备：通过常规方法将化合物(27)的羟基转化为卤素原子(例如，氯原子、溴原子或碘原子)或取代的磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基)。具体地，化合物(18)可以如下制备：使化合物(27)与例如甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯等在惰性溶剂中、在碱的存在下、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应10分钟～48小时。适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或它们的混合溶剂。适当的碱的实例包括：有机碱如三乙胺和吡啶；或无机碱如碳酸钾和氢氧化钠。另外，在LG¹是卤素如氯原子或溴原子时，化合物(18)可以如下制备：使其中LG¹是取代的磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的化合物(18)与例如溴化锂等在惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应10分钟～48小时。适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮和DMSO；或它们的混合溶剂。另外，在替代方法中，可以通过例如使化合物(27)与四氯化碳或四溴化碳在适当的惰性溶剂中、在三苯膦的存在下反应来获得化合物(18)。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、四氢呋喃(THF)和1，4-二

烷；或它们的混合溶剂。

[制备方法9：化合物(18)的制备方法]

原料化合物(18)还可以通过例如如下方法来制备：

[式18]

其中LG¹是如上定义的。

化合物(28)可以如下制备：通过常规方法将化合物(26)的伯醇羟基转化为取代的磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。化合物(18)可以如下制备：通过常规方法例如二氧化锰氧化或二甲亚砜(DMSO)氧化在适当的惰性溶剂中将化合物(28)的羟基氧化。用于二氧化锰氧化的适当的惰性溶剂的实例可以包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；和非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。用于二甲亚砜(DMSO)氧化的适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或DMSO；或它们的混合溶剂。

[制备方法10：化合物(27)的制备方法]

用于制备方法8的中间体化合物(27)还可以通过例如如下的方法来制备：

[式19]

其中R³是如上定义的；PG³表示甲氧基、甲硫基等，或者两个PG³部分可以形成环以表示环状缩醛基团如1，3-二氧戊环基团或1，3-二

烷基团。

通过常规方法将化合物(25)的酮转化为二烷基缩醛或二烷基硫缩醛而制成化合物(29)。将该化合物使用适当的还原剂(例如，氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠或乙硼烷)在适当的惰性溶剂中还原，形成化合物(30)。化合物(27)可以如下制备：通过适当的方法将化合物(30)脱保护。用于化合物(29)的还原反应的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；和低级醇溶剂如甲醇、乙醇和异丙醇；或它们的混合溶剂。在化合物(30)中的PG³是甲氧基时，其脱保护可以与制备方法3中所述的化合物(15)的脱保护的方法同样操作来进行。

化合物(25)可以通过例如在法国专利第2672601号中描述的方法来合成。

[制备方法11：化合物(13-1)的制备方法]

化合物(13-1)是用于制备方法2的其中Z表示式(3-1-1)表示的基团的化合物(13)：

[式20]

还可以通过如下方法制备：

[式21]

其中LG¹是如上定义的。

化合物(31)可以如下制备：在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，用有机碱(例如，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO))处理化合物(18)。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；或它们的混合溶剂。化合物(13-1)可以如下制备：在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，使该化合物(31)与有机过酸(例如，间氯过苯甲酸或过乙酸)反应。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；和醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷。

[制备方法12：化合物(14)的制备方法]

用于制备方法3的化合物(14)还可以参考文献记载的方法(例如，Tetrahedron Lett.，2005，46(3)，447；和Heterocycles，2007，74(1)，803)通过如下方法来制备：

[式22]

其中LG¹和PG²是如上定义的。

化合物(14)可以如下制备：使化合物(18)与例如碘或二乙酰氧基碘代苯在适当的溶剂中、在碱(例如，氢氧化钠或氢氧化钾)的存在下、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围反应。适当的溶剂的实例包括低级醇如甲醇和乙醇。

[制备方法13：化合物(16)的制备方法]

用于制备方法4的化合物(16)还可以通过文献中描述的下述方法制备(例如，Synth.Commun.，24(18)，2637；和J.Org.Chem.，1990，55，6161)：

[式23]

其中LG¹是如上定义的。

化合物(16)可以如下制备：使化合物(18)与例如[羟基(甲苯磺酰氧基)碘]苯或2-吡咯烷二酮氢三溴化物在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，在适当的酸或碱的存在下反应。

在使用[羟基(甲苯磺酰氧基)碘]苯的制备方法中，适当的酸的实例包括有机酸如对甲苯磺酸。另外，适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；非质子极性溶剂如乙腈和N-甲基-2-吡咯烷酮；或它们的混合溶剂。

[制备方法14：化合物(1-6)的制备方法]

化合物(1-6)是其中Y¹和Y²均表示氢原子且Z表示式(3-3-2)表示的基团的式(1)表示的化合物：

[式24]

还可以通过如下方法制备：

[式25]

其中R¹和R²是如上定义的。

化合物(1-6)可以如下制备：在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，使用一般方法例如Swern氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、使用三氧化硫/吡啶配合物进行的DMSO氧化、或使用Dess-Martin试剂或高价碘化合物如邻碘酰苯甲酸(IBX)进行的氧化反应，将化合物(1-3)的羟基氧化。用于DMSO氧化的适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或DMSO；和它们的混合溶剂。用于使用高价碘化合物的氧化反应的适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二烷和1，2-二甲氧基乙烷；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；或它们的混合溶剂。

[制备方法15：化合物(1-7)的制备方法]

化合物(1-7)是其中Y¹和Y²均表示氢原子且Z表示式(3-4-2)表示的基团的式(1)表示的化合物：

[式26]

还可以通过如下方法制备：

[式27]

其中R¹和R²是如上定义的。

化合物(1-7)可以如下制备：在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，使用一般方法例如Swern氧化、Pfitzner-Moffatt氧化、使用三氧化硫/吡啶配合物进行的DMSO氧化、或使用Dess-Martin试剂或高价碘化合物如邻碘酰基苯甲酸(IBX)进行的氧化反应，将化合物(1-2)的羟基氧化。用于DMSO氧化的适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或DMSO；和它们的混合溶剂。用于使用高价碘化合物进行的氧化反应的适当的惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；或非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；或它们的混合溶剂。

[制备方法16：化合物(33)的制备方法]

化合物(33)是用于制备方法1的其中Y¹和Y²均表示氢原子且Z表示式(3-4-2)表示的基团的化合物(12)：

[式28]

也可以通过如下制备方法来制备：

[式29]

其中LG1和PG2是如上定义的。

通过在适当的惰性溶剂中、在-20℃～所用溶剂的沸点的温度范围，用无机酸(例如，盐酸、磷酸或硫酸)、有机酸(例如，三氟乙酸、对甲苯磺酸或乙酸)或弱酸性的盐(例如，对甲苯磺酸吡啶盐)处理化合物(14)来获得化合物(32)。惰性溶剂的实例包括：卤代烃溶剂如氯仿和二氯甲烷；芳香烃溶剂如苯和甲苯；醚类溶剂如***、THF、1，4-二

烷和1，2-二甲氧基乙烷；低级醇溶剂如甲醇、乙醇和2-丙醇；非质子极性溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；或水；或它们的混合溶剂。化合物(33)可以如下制备：以与制备方法15中所述方法相同的方式将化合物(32)的羟基氧化。

[制备方法17：化合物(34)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3-羟基-4H-色烯-4-酮的制备方法]

[式30]

化合物(34)可以通过如下制备方法来合成：

[式31]

化合物(RE2)可以通过例如在Schotten-Baumann条件下与乙酸酐反应而转化为化合物(35)。化合物(35)可以例如通过在N，N-二甲基甲酰胺中、在作为碱的氢化钠的存在下，与甲氧基甲基氯反应转化为化合物(36)。该化合物可以例如通过在醚溶剂(例如，1，4-二烷或四氢呋喃)、醇溶剂(例如，甲醇或乙醇)或水、或它们的混合溶剂中，与氢氧化钠、氢氧化钾等反应转化为化合物(37)。化合物(39)可以如下制备：使化合物(37)与化合物(RE8)以与制备方法1相同的方式反应以形成化合物(38)，随后使其在醚溶剂(例如，1，4-二烷或四氢呋喃)或醇溶剂(例如，甲醇或乙醇)中，与例如对甲苯磺酸吡啶盐或硅胶反应。化合物(34)可以如下制备：以与制备方法15相同的方式使化合物(39)进行DMSO氧化以形成化合物(40)，使化合物(40)与无机酸(例如，盐酸或硫酸)或有机酸(例如，对甲苯磺酸或三氟乙酸)反应。

除非另有说明，用于这些制备方法的起始原料、试剂等是市售的化合物或者可以使用本领域公知的方法从本领域公知的化合物制备得到。另外，式(1)的化合物中的官能团可以被适当地转化形成另一个式(1)的化合物。官能团的转化可以通过常用的一般方法[例如参照，R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations(1989)]进行。

在上述制备方法中，在反应位点以外的任何官能团在所述的反应条件下变化或不适合于进行所述方法时，可以通过预先用适当的保护基将该官能团保护起来，然后进行反应，并随后脱保护来获得目标化合物。可以将在例如T.W.Greene，Protective Groupsin Organic Synthesis，John Wiley&Sons Inc.(1981)中描述的通常的保护基用作保护基。其具体实例可以包括：用于胺类的保护基如乙氧基羰基、叔丁氧羰基、乙酰基和苄基；和用于羟基的保护基，如三烷基甲硅烷基、乙酰基、甲氧基甲基和苄基。用于酮类的保护基的实例可以包括二甲基缩醛、1，3-二

烷、1，3-二氧戊环、S，S′-二甲基二硫缩醛、1，3-二噻烷和肟。

这种保护基的引入和脱保护可以通过有机合成化学中常用的方法(参照例如，上述的Protective Groups in Organic Synthesis)或基于其的方法进行。

上述制备方法中的中间体和目标化合物可以通过有机合成化学中常用的纯化方法，例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶和各种色谱技术来分离和纯化。另外，中间体有可能不经特别地纯化而直接用于后续反应。

在本发明的化合物中，一些化合物可具有互变异构体。互变异构的实例包括以下的式(I)～(III)等：

[式32]

本发明包含包括互变异构体在内的所有可能的异构体如光学异构体、立体异构体、位置异构物和旋转异构体、及它们的混合物。例如，在式(1)表示的化合物具有光学异构体时，每个光学异构体也包含在式(1)的化合物内。这些异构体可以通过本领域公知的分离方法如色谱法或重结晶来分离和/或纯化。

可以使用本领域技术人员公知的任何光学拆分方法将化合物(1)拆分为各光学异构体。例如，可以如下进行：根据常规方法使用光学活性的酸形成非对映体盐，然后将这些盐分离为两种非对映体盐，并随后将这些盐转化为游离碱。光学活性的酸的实例包括：单羧酸如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸和乳酸；二羧酸如酒石酸、邻二亚异丙基酒石酸和苹果酸；和磺酸如樟脑磺酸和溴代樟脑磺酸。形成盐的温度的实例包括从室温到溶剂沸点的范围。

式(1)表示的化合物还包括用同位素如³H、¹⁴C、³⁵S或¹²⁵I标记的化合物以及从¹H转化为²H(D)的重氢取代形式。

式(1)表示的化合物的药学上可接受的盐是常用的无毒性盐。其实例包括：酸加成盐，如有机酸盐(例如，乙酸盐、丙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐和甲苯磺酸盐)或无机酸盐(例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)；与氨基酸(例如，海藻酸、天冬氨酸和谷氨酸)形成的盐；金属盐如碱金属盐(例如，钠盐和钾盐)或碱土金属盐(例如，钙盐和镁盐)；铵盐；或有机碱盐(例如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己胺盐和N，N′-二苄基乙二胺盐)。

为了获得式(1)表示的化合物的药学上可接受的盐，可以直接纯化以药学上可接受的盐的形式获得的化合物(1)。另一方面，将游离形式的化合物(1)溶解或混悬在适当的有机溶剂中。可以向该溶液中加入酸或碱，再通过通常方法形成盐。例如，可以在溶剂如水、甲醇、乙醇或丙酮中将该溶液与可药用酸或碱混合以形成盐。

另外，式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐可以作为与水形成的水合物或者与各种溶剂如乙醇形成的溶剂合物的形式存在。这种水合物或溶剂合物也包括在本发明范围内。

作为晶体获得的式(1)表示的化合物及其药学上可接受的盐可以存在多晶型物。这些多晶型物也包括在本发明范围之内。

本发明的化合物及其药学上可接受的盐对人5-羟色胺再摄取具有抑制作用。因此，所述化合物和盐可用作治疗药用于治疗由5-羟色胺能神经***介导的疾病。由5-羟色胺能神经***介导的疾病的实例包括抑郁症和焦虑症。抑郁症被包括在精神疾病分类的情绪障碍中。这种情绪障碍主要包括抑郁障碍和双相性障碍。一般的抑郁症的更具体的实例包括(i)抑郁障碍，包括大抑郁障碍、心境恶劣障碍或没有特定分类的抑郁障碍，(ii)抑郁症或(iii)季节性情感障碍。该化合物和盐可用作用于治疗这些疾病的治疗药或用于防止其复发的预防药。

另外，该化合物和盐还可以用作用于治疗(iv)双相性障碍中的大抑郁发作的治疗药或用于防止其复发的预防药。另一方面，焦虑(焦虑症)主要包括焦虑症和恐怖症。使用该化合物和盐作为治疗药或复发预防药的焦虑(焦虑症)的实例包括(v)惊恐症、强迫症、创伤后应激障碍、急性应激障碍、广泛性焦虑症或由一般身体疾病引起的焦虑症，(vi)包括物质诱导的焦虑症在内的焦虑症，(vii)广场恐怖症，(viii)社交恐怖症，(ix)回避性人格障碍和(x)心身疾病。另外，所述化合物和盐也可用于伴随其它疾病(精神***症、痴呆等)的抑郁症状或焦虑症状。另外，该化合物和盐也可用于治疗或预防以下疾病：包括痴呆、健忘症和老年记忆障碍在内的记忆障碍；包括神经性厌食症和神经性饥饿在内的进食行为失常；肥胖症；睡眠障碍；精神***症；酒精中毒，烟瘾，烟碱依赖，药物依赖性诸如麻醉剂、***和精神治疗药；丛集性头痛；偏头痛；疼痛；阿尔茨海默病；慢性发作性偏头痛；与血管病有关的头痛；帕金森病，包括伴有痴呆、抑郁症、焦虑症、神经安定药诱导的帕金森综合症和迟发性运动障碍的帕金森病；内分泌异常如血催乳素过多；血管痉挛(特别是脑血管***的血管痉挛)；高血压；涉及运动性和分泌的变化的胃肠功能障碍；包括早泄在内的性功能障碍；等等。

本发明的化合物或其药学上可接受的盐的剂量根据患者的年龄和状况来决定。平均大约0.1mg、1mg、10mg、50mg、100mg、250mg、500mg或1000mg的化合物(1)的单次剂量对例如上述的疾病如抑郁症或焦虑症是有效的。通常，在对人给药时，所述化合物或盐可以以0.1mg/个体至大约1,000mg/个体的日剂量给药，优选以1mg/个体至大约100mg/个体的日剂量给药。一天中的给药次数是每天一个剂量或几个剂量，例如每次给予1、2或3个剂量。

在用于治疗时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以作为药物组合物经口给药或非肠道给药(例如，静脉内、皮下、肌肉内、鞘内、局部、经直肠、经皮、经鼻或经肺给药)。用于口服给药的剂型的实例包括诸如片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、液体制剂、糖浆和混悬剂的剂型。用于非肠道给药的剂型的实例包括如下形式的制剂：含水注射剂、非水注射剂、栓剂、经鼻剂和透皮吸收剂[洗剂、乳剂、软膏剂、霜剂、胶冻剂、凝胶剂、贴剂(带剂、经皮贴片制剂、泥敷剂等)、皮肤外用散剂等]。这些制剂可使用以往公知的技术制备，且可以包含通常用于制剂领域的无毒的和惰性的载体或赋形剂。

将通常用于制剂领域且不与由式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐反应的物质用作制剂用载体。具体地，包含式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以包含制剂用载体如赋形剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、崩解剂、缓冲剂、增溶剂、张度剂、pH调节剂、表面活性剂、乳化剂、助悬剂、分散剂、混悬稳定剂、增稠剂、粘度调节剂、胶凝剂、无痛化剂、保存剂、增塑剂、经皮吸收促进剂、抗老化剂、保湿剂、防腐剂和香料。可以适当地选用这些制剂用载体添加剂中的两种或更多种。

制剂用载体添加剂的具体实例包括乳糖、肌醇、葡萄糖、蔗糖、果糖、甘露醇(甘露糖醇)、右旋糖酐、山梨醇(山梨糖醇)、环糊精、淀粉(马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉等)、部分预胶化淀粉、蔗糖、偏硅酸镁铝、人造硅酸铝、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钙、离子交换树脂、甲基纤维素、明胶、***胶、茁霉多糖、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、海藻酸、海藻酸钠、轻质无水硅酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、鲸蜡硬脂醇、蜡、滑石粉、黄蓍胶、膨润土、硅酸镁铝、聚羧乙烯、二氧化钛、脂肪酸酯、月桂基硫酸钠、甘油、脂肪酸甘油酯、纯化的羊毛脂、甘油明胶、角鲨烷、硅油、植物油(芝麻油、橄榄油、大豆油、棉籽油、蓖麻油等)、液体石蜡、软石蜡、白凡士林、黄凡士林、石蜡、蜡(蜂蜡、巴西棕榈蜡、白蜡等)、水、丙二醇、聚乙二醇、月桂醇、肉豆蔻醇、油醇、鲸蜡醇、乙醇、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、柠檬酸、月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、苄醇、谷氨酸、甘氨酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸酯、胆甾醇酯、乙二醇单烷基酯、丙二醇单烷基酯、单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、羧聚乙烯、糖精、草莓香精、胡椒薄荷香精、可可脂、聚异丁烯、乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸系共聚物、柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰单酸甘油乙酯、二甘醇、十二烷基吡咯烷酮、尿素、月桂酸乙酯、氮酮、高岭土、氧化锌、琼脂糖、角叉菜胶、***胶、黄原胶、月桂酸钾、棕榈酸钾、肉豆蔻酸钾、鲸蜡基硫酸钠、磺化蓖麻油(土耳其红油)、司盘(山梨糖醇酐单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯、山梨糖醇酐倍半油酸酯、山梨糖醇酐三油酸酯等)、吐温(聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯85、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(所谓的HCO)、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯鲸蜡基醚、聚氧乙烯油基醚、聚乙二醇单月桂酸酯、聚乙二醇单硬脂酸酯、泊洛沙姆(所谓的Pluronic)、卵磷脂(包括从卵磷脂分离的纯化磷脂，如磷脂酰胆碱和磷脂酰丝氨酸)和氢化的卵磷脂。

在如上所述用于药物用途时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐通常以制剂的形式给药，所述制剂是通过将该化合物或盐与制剂用载体混合而制备的。这种制剂可通过通常的方法制备。例如，可以制备包含0.051-99重量％、优选0.05-80重量％、更优选0.1-70重量％、进一步优选0.1-50重量％的本发明的苄基哌啶化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物。这种制剂还可以包含有治疗价值的其它成分。

为了增强其作用，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与诸如抗抑郁药、抗焦虑药、精神***症治疗药、多巴胺受体激动剂、帕金森病治疗药、抗癫痫药、抗惊厥药、镇痛药、激素制剂、偏头痛治疗药、肾上腺素β受体拮抗剂、痴呆治疗药或情绪障碍治疗药的药物(联合药物)组合使用。另外，为了减少其不良反应，本发明的化合物或盐可以与诸如止吐药、睡眠诱导药或抗惊厥药等的药物(联合药物)组合使用。对于本发明化合物和所联合的药物的给药时间没有限制。可以将它们同时或以一定时间间隔对给药对象给药。另外，可以使用本发明化合物和联合药物的组合制剂。联合药物的剂量可以基于临床上使用的剂量适当地加以选择。另外，本发明化合物与联合药物的混合比例可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、联合用药等适当地加以选择。例如，在给药对象是人时，相对于1重量份的本发明化合物，可以使用0.01～1000重量份的联合药物。

实施例

以下，通过参考例、实施例和试验例更详细地描述本发明。然而，本发明的技术范围并不限定于这些实例。予以说明，以下的参考例和实施例中所示的化合物的命名并不一定是遵循IUPAC命名法。

化合物是使用质子核磁共振吸收光谱(¹H-NMR谱)等鉴定的。对于某些化合物显示了¹H-NMR谱数据。

参考例1

化合物(RE1)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式33]

化合物(4-1-1)：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸

在室温、在氮气气氛下将叔丁醇钾(24.29g，217mmol)加入到2-甲氧基乙醇(16.48g，217mmol)的无水的N-甲基-2-吡咯烷酮(175mL)溶液中。在通过视觉观察确认溶解之后，将4-溴-3-氟苯甲酸(19.00g，86.8mmol)分多个小份加入其中。将反应混合物在90℃搅拌6小时。在冷却至室温后，在水冷却下、用40分钟将反应混合物滴加到浓盐酸(36％，25mL)的水(500mL)溶液中，将混合物在20-25℃的内部温度搅拌1小时。然后，过滤收集生成的沉淀物，将残余物用水(20mL×2)和乙腈(20mL×2)洗涤并减压干燥，得到白色固体(26.41g)。将该固体加入到乙腈(380mL)中，并将混合物加热到大约回流温度。在通过视觉观察确认溶解之后，将溶液冷却。在大约75℃开始结晶析出时，将溶液在保持65-70℃的温度下搅拌1小时，然后在2.5小时过程中再次冷却至大约30℃，接着用水冷却，一边保持内部温度20℃一边搅拌1小时，过滤收集生成的沉淀物，将残余物用乙腈(20mL×2)洗涤，得到标题化合物(4-1-1)(20.09g，85％)，为浅褐色针状晶体。

化合物(4-1-2)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苯基]甲醇

在水冷却下，将三氟化硼/***配合物(35mL，285mmol)滴加到硼氢化钠(8.08g，213.5mmol)在无水THF(100mL)中的混悬液中，并将混合物在该状态下搅拌1小时。一边通过水冷却保持内部温度在25℃以下，一边用30分钟向其中滴加化合物(4-1-1)(19.50g，71.2mmol)的无水THF(300mL)溶液。通过将反应混合物搅拌3小时，然后一边通过冰冷却保持内部温度在20℃以下，一边用20分钟向其中滴加水(200mL)。通过加入甲苯(200mL)将反应混合物分为水层和有机层，将水层用甲苯(200mL)进行再萃取。合并的有机层用3％碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(200mL)洗涤，然后将甲苯减压蒸馏除去。向浓缩的残余物中加入甲苯(200mL)，并将甲苯减压蒸馏除去，得到标题化合物(4-1-2)(18.18g)。

化合物(4-1-3)：4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基甲磺酸酯

一边在盐-冰浴中保持内部温度在5℃以下，一边用30分钟将甲磺酰氯(8.56g，74.7mmol)的甲苯(18mL)溶液滴加到化合物(4-1-2)(18.00g，相当于71.17mmol)、三甲胺盐酸盐(467mg，7.12mmol)和三乙胺(19.8mL，142mmol)在甲苯(90mL)中的溶液中。将反应混合物在5℃以下的内部温度搅拌2小时。一边通过在冰浴中冷却保持温度在10℃以下，一边将反应液注入5％硫酸氢钾水溶液(180mL)中，将混合物搅拌30分钟。使反应混合物回温到室温并分液为水层和有机层，水层用甲苯(90mL)进行再萃取。合并的有机层用水(180mL)洗涤，将甲苯减压蒸馏除去，得到标题化合物(4-1-3)(22.43g)。

化合物(4-1-4)：1-溴-4-(溴甲基)-2-(2-甲氧基乙氧基)苯

在室温下，将无水溴化锂(18.54g，214mmol)加入到化合物(4-1-3)(22.43g，相当于71.17mmol)的无水THF(100mL)溶液中，将反应混合物加热回流1小时。在冷却至室温后，通过加入水(100mL)和甲苯(100mL)将反应混合物分液为水层和有机层，将水层用甲苯(100mL)再萃取。合并的有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液(100mL)和水(100mL)洗涤，将甲苯减压蒸馏除去，得到标题化合物(4-1-4)(19.54g)，为白色固体。

另外，该标题化合物(4-1-4)还可以绕过化合物(4-1-3)如下直接由化合物(4-1-2)合成：

将包含化合物(4-1-2)(16.0g，61.3mmol)的甲苯(80g)和溴化氢水溶液(47％，53g)的混合溶液在65-70℃的内部温度搅拌2小时。在冷却至室温后，通过加入水(16g)将反应混合物分液为水层和有机层，有机层依次用5％碳酸氢钠水溶液(48g)和水(48g)洗涤。将有机层减压浓缩，得到标题化合物(4-1-4)(17.9g，90％)。

化合物(4-1-5)：[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基](三苯基)溴化磷

向化合物(4-1-4)(19.54g，相当于71.17mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入三苯膦(18.67g，71.17mmol)，将反应混合物加热回流3.5小时。在冷却至室温后，将溶液一边用水冷却保持在20℃，一边搅拌1小时。然后过滤收集生成的沉淀物，将残余物用甲苯(40mL×3)洗涤并减压干燥，得到标题化合物(4-1-5)(32.44g，78％)。

化合物(4-1-6)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)亚苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(4-1-5)(32.00g，54.6mmol)、1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(11.42g，57.3mmol)和碳酸钾(11.30g，81.9mmol)在2-丙醇(160mL)中的溶液加热回流数小时。在冷却至室温后，过滤收集盐，将作为残余物的盐用2-丙醇洗涤(30mL×2)。将滤液减压浓缩，得到浓缩的残余物(41.08g)。向其中加入甲苯，将甲苯减压蒸馏除去(200mL×2)。随后，向浓缩的残余物中加入甲苯(96mL)，一边通过水冷却保持温度在20-25℃，一边用30分钟向其中滴加正己烷(290mL)。将混合物在该状态下搅拌1小时，再在冰冷却下搅拌1小时。过滤收集生成的沉淀物。残余物用甲苯/正己烷洗涤(甲苯∶正己烷＝1∶3，20mL×2)，将滤液减压蒸馏除去，得到标题化合物(4-1-6)(27.93g)，为浅黄色油状物。

化合物(4-1-7)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

将化合物(4-1-6)(27.93g，相当于54.6mmol)使用在乙酸乙酯(232mL)中的5％铑碳(5.80g)在15-20℃的内部温度、在常压下进行加氢反应3小时，。通过硅藻土过滤掉催化剂，然后减压蒸馏除去乙酸乙酯，得到标题化合物(4-1-7)(25.73g)，为白色固体。

化合物(RE1)：4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐

将化合物(4-1-7)(25.73g，相当于54.6mmol)的2-丙醇(115mL)溶液加热到55～60℃的内部温度。用5分钟向其中滴加浓盐酸(36％，23.2mL)，将反应混合物在55～60℃的内部温度搅拌4小时。在冷却至室温后，减压蒸馏除去2-丙醇，得到浓缩的残余物(42.91g)。通过向其中加入水(115mL)和甲苯(115mL)将反应混合物分液为水层和有机层，将有机层用水(50mL)进行再萃取。合并的水层用氢氧化钠调节至大约pH10，并用甲苯(200+100+100mL)萃取。有机层用水(50mL)洗涤，减压蒸馏除去甲苯，得到浓缩的残余物(18.57g)。将该浓缩的残余物溶解于2-丙醇。在室温下向该溶液中加入浓盐酸(36％，5.58g，54.6mmol)，并减压蒸馏除去2-丙醇。向浓缩的残余物中加入2-丙醇(200mL×2)并将2-丙醇减压蒸馏除去，得到浓缩的残余物(18.61g)，为白色粉末。向其中加入2-丙醇(115mL)。在通过视觉观察确认在大约65～70℃的内部温度获得均匀的溶液之后，将该溶液慢慢地冷却。在大约60℃确认晶体沉淀时，用20分钟、在55～60℃的内部温度向其中滴加正己烷(60mL)。将混悬液在55～60℃的内部温度搅拌1小时，然后再次缓慢冷却。在内部温度达到30℃以下时，一边通过水冷却保持内部温度在15～20℃，一边将反应混合物搅拌1小时，并进一步在冰冷却下在5℃以下的内部温度搅拌1小时。过滤收集沉淀物，将残余物用冷的正己烷(23mL)和2-丙醇(12mL)的混合溶液洗涤，然后减压干燥，得到目标化合物(RE1)(17.30g)，为白色粉末。

熔点：171-172℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.47-1.94(5H，m)，2.55(2H，d，J＝5.5Hz)，2.79(2H，类三重峰，J＝12Hz)，3.47(2H，类二重峰，J＝13Hz)，3.51(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.15(2H，t，J＝4.8Hz)，6.62(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.68(1H，d，J＝1.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)，9.50(2H，br s)。

参考例2

化合物(RE2)：2-[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙醇

[式34]

将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐(RE1)(3.00g，8.3mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液在盐-冰浴中冷却。在0℃用30分钟向其中滴加1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(7.8mL，7.8mmol)，将反应混合物在冰冷却下搅拌1.5小时。向其中加入甲醇(20mL)，减压蒸馏除去溶剂。向得到的经浓缩的残余物中加入5％碳酸钾水溶液(50mL)，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(RE2)(3.03g，定量的)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.15-1.30(2H，m)，1.40-1.55(1H，m)，1.55-1.70(2H，m)，2.49(2H，d，J＝6.7Hz)，2.58(2H，d t，J＝2.4，12Hz)，3.11(2H，类二重峰，J＝12Hz)，3.98(2H，t，J＝4.6Hz)，4.14(2H，t，J＝4.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.70(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.0Hz)。

参考例3

化合物(RE3)：4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄基]哌啶

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式35]

化合物(4-3-1)：1-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙酮

将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐(RE1)(3.00g(8.25mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在冰浴中冷却。用1小时向其中滴加三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，33mL，33mmol)，将反应溶液逐渐回温到室温并搅拌过夜。一边再次用冰浴冷却，一边用30分钟向其中滴加甲醇(10mL)，使反应混合物回温到室温。然后减压蒸馏除去溶剂。在不经进一步纯化的情况下向浓缩的残余物中加入10％碳酸钾水溶液(75mL)和1，4-二

烷(75mL)。在剧烈搅拌下、在室温下，用1小时向其中滴加乙酸酐(785μL，8.3mmol)的1，4-二

烷(15mL)溶液，将反应混合物在该状态下搅拌1小时。向其中加入水(300mL)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用0.5N盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。通过加入正己烷/乙酸乙酯(2∶1，30mL)混悬所得的经浓缩的残余物，过滤收集生成的沉淀物，用正己烷/乙酸乙酯(2∶1，3mL×2)洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(4-3-1)(2.05g，80％)，为浅褐色粉末。

化合物(4-3-2)：1-{4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄基]哌啶-1-基} 乙酮

在室温下，将氯甲基甲基醚(735μL，9.7mmol)加入到化合物(4-3-1)(2.00g，6.4mmol)和碳酸钾(1.80g，13mmol)在二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌3天。然后在室温下，向其中加入碳酸钾(900mg，6.5mmol)和氯甲基甲基醚(370μL，4.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3小时。向其中加入水(100mL)，随后用甲苯/乙酸乙酯(1∶2，300mL)萃取。有机层用水洗涤，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(4-3-2)(2.23g，定量的)，为浅黄色固体。

化合物(RE3)：4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄基]哌啶

将化合物(4-3-2)(2.20g，6.4mmol)在4N氢氧化钠水溶液(30mL)、1，4-二烷(30mL)和乙醇(15mL)中的溶液加热回流2.5天。减压蒸馏除去1，4-二

烷和乙醇，向浓缩的残余物中加入水(100mL)，随后用甲苯(150mL×3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物(RE3)(1.97g，98％)，为无色结晶固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.07-1.19(2H，m)，1.53-1.63(3H，m)，2.47(2H，d，J＝6.8Hz)，2.48-2.60(2H，m)，2.99-3.09(2H，m)，3.53(3H，s)，5.24(2H，s)，6.68(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.93(1H，d，J＝1.8Hz)，7.42(1H，d，J＝8.1Hz)。

参考例4

化合物(RE4)：2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯酚

[式36]

将4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4-5-1)(1.20g，3.2mmol)在10％盐酸和甲醇(30mL)中的溶液在室温下搅拌3.5小时。减压蒸馏除去溶剂。然后通过加入饱和碳酸氢钠水溶液将所得浓缩的残余物调节至pH 8，然后减压蒸馏除去水。通过加入水(30mL)混悬所得的经浓缩的残余物，过滤收集生成的沉淀物，用水(1mL)洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(RE4)(787mg，90％)，为白色粉末。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.86-1.09(2H，m)，1.36-1.57(3H，m)，2.24-2.43(4H，m)，2.77-2.95(2H，m)，6.48(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)。

参考例5

化合物(RE5)：[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式37]

化合物(4-5-1)：4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐(RE1)(5.00g(13.8mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液在冰浴中冷却。用35分钟向其中滴加三溴化硼(1.0M的二氯甲烷溶液，55mL，55mmol)，将反应液逐渐回温到室温并搅拌1天。一边再次用冰浴冷却，一边用20分钟向其中滴加甲醇(20mL)，使反应混合物回温到室温。然后减压蒸馏除去溶剂。在不经进一步纯化的情况下向浓缩的残余物中加入10％碳酸钾水溶液(100mL)和1，4-二烷(100mL)。在剧烈搅拌下、在室温下，用30分钟向其中滴加Boc₂O(3.00g，13.8mmol)的1，4-二

烷(20mL)溶液，将反应混合物在该状态下搅拌过夜。减压蒸馏除去1，4-二

烷。然后将浓缩的残余物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。通过加入正己烷/乙酸乙酯(2∶1，20mL)混悬所得的经浓缩的残余物，过滤收集生成的沉淀物，用正己烷/乙酸乙酯(2∶1，5mL×2)洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(4-5-1)(4.25g，83％)，为白色粉末。

化合物(4-5-2)：4-[4-溴-3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)苄基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在室温下，将溴乙酸叔丁酯(1.35mL，10mmol)加入到化合物(4-5-1)(3.50g，9.5mmol)和碳酸钾(2.62g，19mmol)在乙腈(70mL)中的混悬液中，将反应混合物在室温下搅拌3个夜晚。向其中加入水(200mL)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化，得到标题化合物(4-5-2)(4.24g，92％)，为白色固体。

化合物(RE5)：[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯

在室温下，将氯化氢在1，4-二

烷中的4N溶液(40mL)加入到化合物(4-5-2)(4.20g，9.0mmol)的1，4-二

烷(5mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌20分钟，然后倾倒在碳酸氢钠(20g)的水(200mL)混悬液中，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到目标化合物(RE5)(2.34g，70％)，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.09-1.17(2H，m)，1.42-1.66(3H，m)，1.48(9H，s)，2.45(2H，d，J＝6.8Hz)，2.46-2.60(2H，m)，2.97-3.10(2H，m)，4.59(2H，s)，6.56(1H，d，J＝1.7Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，7.43(1H，d，J＝8.1Hz)。

参考例6

化合物(RE6)：2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式38]

化合物(4-6-1)：[4-(3-羟基丙氧基)苯基]乙酸甲酯

在室温下，将碳酸钾(91.5g，662mmol)和3-溴-1-丙醇(35.3mL，391mmol)依次加入到4-羟基苯基乙酸甲基酯(50.0g，301mmol)在乙腈(1000mL)和水(10mL)中的溶液中，将反应混合物加热回流3小时。在冷却至室温后，过滤收集盐，将残余物用乙腈(50mL×2)洗涤。减压浓缩滤液，通过加入甲苯(500mL)和水(250mL)将所得浓缩的残余物分液为水层和有机层。水层用甲苯(125mL×2)进行再萃取，将合并的有机层用0.5N氢氧化钠水溶液(100mL)和1％硫酸氢钾水溶液(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4-6-1)(70.2g)，为黄色油状物。

化合物(4-6-2)：3-[4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)苯氧基]丙酸

将0.25M磷酸二氢钾水溶液(400mL)、0.25M磷酸氢二钠水溶液(400mL)、80％亚氯酸钠(54.5g，482mmol)和5％次氯酸钠水溶液(6.52mL，4.82mmol)依次加入到2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基自由基(TEMPO)(4.71g，30.1mmol)的乙腈(160mL)溶液中。随后，一边通过水冷却保持内部温度在20～25℃，一边用大约1小时向其中滴加化合物(4-6-1)(56.2g，相当于241mmol)的乙腈(800mL)溶液。将反应混合物在该状态下搅拌2小时。然后，一边在冰浴中保持内部温度在15℃以下，一边用30分钟向其中滴加20％亚硫酸氢钠水溶液(400mL)。使溶液逐渐回温到室温。减压蒸馏除去乙腈。向其中加入水(400mL)，将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤收集生成的沉淀物并用水洗涤(100mL×2)。将残余物溶解于乙酸乙酯(400mL)。溶液用饱和盐水(100mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4-6-2)(47.87g)。

化合物(4-6-3)：[4-(3-氯-3-氧代丙氧基)苯基]乙酸甲酯

在室温下，将亚硫酰氯(42.7mL，592mmol)加入到化合物(4-6-2)(47.0g，197mmol)的甲苯(470mL)溶液中，将反应混合物在60℃搅拌3小时。在冷却至室温后，蒸馏除去甲苯，得到标题化合物(4-6-3)(56.52g)，为浅黄色油状物。

化合物(4-6-4)：(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸甲酯

一边通过水冷却保持内部温度在20～25℃，一边将化合物(4-6-3)(56.52g，相当于197mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液用30分钟滴加到氯化铝(52.5g，394mmol)的二氯甲烷(330mL)溶液中，将反应混合物在该状态下搅拌1.5小时。冷却反应混合物，一边通过在冰浴中冷却保持内部温度在15℃以下，一边向其中加入2N盐酸水溶液(470mL)。使反应混合物回温到室温，然后分液为水层和有机层。水层用氯仿(120mL)再萃取。合并的有机层依次用水(240mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(240mL)洗涤并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4-6-4)(38.91g)，为褐色固体。

化合物(4-6-5)：(4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙酸甲酯

将对甲苯磺酸一水合物(3.02g，15.9mmol)和原甲酸甲酯(210mL)加入到化合物(4-6-4)(35.0g，159mmol)的甲醇(105mL)溶液中，将反应混合物在室温(15～20℃)下搅拌20小时。一边通过冰冷却保持内部温度在15℃以下，一边用15分钟将反应溶液滴加到5％碳酸氢钠水溶液(175mL)中，通过加入甲苯(175mL)和水(88mL)将反应混合物分液为水层和有机层。水层用甲苯(88mL)再萃取，将合并的有机层用水(44mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4-6-5)(46.49g)，为黄色油状物。

化合物(4-6-6)：6-(2-羟基乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

一边通过水冷却保持内部温度在30℃以下，一边用30分钟将化合物(4-6-5)(46.0g，相当于159mmol)的THF(90mL)溶液滴加到氢化铝锂(9.05g，239mmol)的THF(600mL)的混悬液中，将反应混合物在该状态下搅拌1小时。一边通过冰冷却保持内部温度在15℃以下，一边向其中滴加THF-水(1∶2，12mL)(在该操作中，沉积的不溶物使搅拌难以进行)。随后，一边保持内部温度在15℃以下，一边向其中滴加3N盐酸水溶液(460mL)。将反应混合物在该状态下在20～25℃搅拌1.5小时，通过加入甲苯(460mL)分液为水层和有机层。水层用甲苯(230mL)进行再萃取。合并的有机层用3N盐酸水溶液(230mL×2)洗涤、并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4-6-6)(30.0g)，为无色油状物。

将三甲胺盐酸盐(497mg，5.20mmol)和三乙胺(14.4mL，104mmol)加入到化合物(4-6-6)(10.0g，相当于52mmol)的乙腈(150mL)溶液中。在冰浴冷却下，在15℃以下的内部温度将对甲苯磺酰氯(11.9g，62.4mmol)分多个小份加入到其中，将反应混合物在5℃以下的内部温度搅拌1.5小时。在10℃以下的内部温度向其中加入5％碳酸氢钠水溶液(75mL)，使反应混合物回温到室温，然后通过加入甲苯(75mL)分离为水层和有机层。水层用甲苯(75mL)再萃取。合并的有机层用1％硫酸氢钾水溶液(38mL×2)洗涤、并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到浓缩的残余物(16.61g)。向其中加入甲苯(50mL)，将混合物在50℃搅拌1.5小时，随后用30分钟冷却至室温(20～25℃)。将反应混合物用水冷却并在20～25℃的内部温度搅拌1小时，然后过滤收集沉淀物，用甲苯(10mL×2)洗涤，并减压干燥，得到目标化合物(RE6)(10.65g)，为浅黄色粉末。

熔点：121-122℃

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.44(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.5Hz)，2.91(2H，t，J＝6.9Hz)，4.18(2H，t，J＝6.9Hz)，4.51(2H，t，J＝6.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(2H，d，J＝8.3Hz)。

参考例7

化合物(RE7)：2-(4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯

[式39]

参考在文献(Synth.Commun.，1994，24(18)，2637)中描述的方法制备该化合物。将2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE6)(15.0g，43mmol)、[羟基(甲苯磺酰氧基)碘]苯(20.4g，52mmol)和对甲苯磺酸一水合物(375mg)在乙腈(750mL)中的溶液在50℃搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂。向得到的经浓缩的残余物中加入乙酸乙酯(500mL)，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶2)纯化，得到标题化合物(RE7)(4.92g，33％)，为浅黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：3.05(2H，t，J＝6.7Hz)，4.25(2H，t，J＝6.7Hz)，6.33(1H，d，J＝6.1Hz)，7.25(2H，d，J＝8.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.66(2H，d，J＝8.3Hz)，7.85(2H，d，J＝6.1Hz)，7.88(2H，d，J＝1.8Hz)。

参考例8

化合物(RE8)：2-(3-羟基-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基) 乙基4-甲基苯磺酸酯

[式40]

在冰冷却下将2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE6)(10.0g，29mmol)在甲醇(200mL)中的混悬液加入到氢氧化钾(4.86g，87mmol)的甲醇(100mL)溶液中。一边保持温度在5℃以下，一边用5分钟向反应混合物中分多个小份加入二乙酰氧基碘苯(10.2g，32mmol)，使反应混合物逐渐回温到室温并搅拌1天。在室温向其中加入另外的双乙酰氧基碘苯(2.00g，6.2mmol)并将混合物搅拌3小时。然后减压蒸馏除去甲醇。向得到的经浓缩的残余物中加入水(100mL)，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤、并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂。然后通过加入***(50mL)使所得浓缩的残余物混悬，过滤收集生成的沉淀物，用***(5mL×2)洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(RE8)(8.99g，76％)，为白色粉末。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.00(1H，dd，J＝4.6，0.9Hz)，2.44(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，3.12(3H，s)，3.42(3H，s)，4.02-4.08(1H，m)，4.10-4.24(2H，m)，4.26-4.33(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝11.9，2.8Hz)，6.77(1H，d，J＝8.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.30(2H，t，J＝4.3Hz)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.4Hz)。

参考例9

化合物(RE9)：6-(环氧乙烷-2-基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式41]

化合物(4-9-1)：6-(2-溴乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

将2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE6)(700mg，2.0mmol)和溴化锂(877mg，10mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在50℃搅拌1小时。向其中加入水(50mL)，随后用乙酸乙酯(40mL)萃取。向有机层中加入甲苯(40mL)，再用水(30mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(4-9-1)(551mg，定量的)。

化合物(4-9-2)：6-乙烯基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

将化合物(4-9-1)和DBU(2.3mL，15.6mmol)的甲苯(10mL)溶液在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入水(50mL)，随后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到标题化合物(4-9-2)(334mg，80％)，为无色油状物。

化合物(RE9)：6-(环氧乙烷-2-基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

在室温下，将间氯过苯甲酸(65％，393mg，1.5mmol)加入到化合物(4-9-2)(258mg，1.5mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌1小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，随后用氯仿(20mL×2)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，得到目标化合物(RE9)(230mg)，为无色油状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：7.86(d，J＝2.3Hz，1H，Ar)，7.35(dd，J＝2.3，8.6Hz，1H，Ar)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H，Ar)，4.54(t，J＝6.4Hz，2H，CH₂)，3.85(dd，J＝2.6，4.0Hz，1H，CH)，3.14(dd，J＝4.0，5.3Hz，1H，CH)，2.85-2.78(m，3H)。

实施例1

化合物(5-1)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇苯磺酸盐

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式42]

化合物(5-1-1)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶 -1-基}乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶盐酸盐(RE1)(52.0g，143mmol)加入到5％碳酸钾水溶液(350mL)中，随后用甲苯(700mL×3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(48.1g)。接下来，将4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(2.00g，6.1mmol)，2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE6)(2.01g，5.8mmol)和碳酸钾(1.66g，12mmol)在乙腈(20mL)中的溶液在70～80℃搅拌7小时。在冷却至室温后，向其中加入水(100mL)，随后用氯仿萃取。氯仿层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝20∶1)，得到标题化合物(5-1-1)(3.07g，定量的)。

在冰冷却下将硼氢化钠(38mg，1.0mmol)加入到化合物(5-1-1)(502mmol，1.0mmol)的甲醇(10mL)溶液中，并在冰冷却下将反应混合物在该状态下搅拌1.5小时。向其中加入水(30mL)，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。然后减压蒸馏除去溶剂，将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯→氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物的游离胺(412mg)。将该游离胺溶解于丙酮(10mL)中。在室温下，向该溶液中加入苯磺酸一水合物(140mg，0.79mmol)。在确认溶解后，减压蒸馏除去溶剂。通过加入***(50mL)混悬所得的经浓缩的残余物，过滤收集生成的沉淀物，用***(5mL×2)洗涤，并减压干燥，得到目标化合物(5-1)(425mg，64％)，为白色粉末。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.53-2.22(7H，m)，2.45(2H，d，J＝6.8Hz)，2.50-2.70(2H，m)，2.88-3.23(4H，m)，3.49(3H，s)，3.52-3.69(2H，m)，3.80(2H，t，J＝4.8Hz)，4.14(2H，t，J＝4.8Hz)，4.17-4.29(2H，m)，4.71(1H，t，J＝4.3Hz)，6.55(1H，dd，J＝7.9，1.8Hz)，6.63(1H，d，J＝1.7Hz)，6.70(1H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.33-7.48(5H，m)，7.86-7.95(2H，m)，10.14(1H，br s)。

实施例2

化合物(5-2)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基} 乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式43]

化合物(5-2-1)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-酮

将2-[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙醇(1.70g，5.5mmol)(RE2)、2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE6)(1.98g，5.7mmol)和碳酸钾(1.57g，11mmol)在乙腈(40mL中)的溶液加热回流3.5小时。在冷却至室温后，向其中加入水(100mL)，随后用氯仿萃取。氯仿层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后通过硅胶柱色谱法(正己烷/乙酸乙酯→氯仿/甲醇)纯化所得浓缩的残余物，得到标题化合物(5-2-1)(2.21g，83％)，为无色油状物。

在冰冷却下，将硼氢化钠(171mg，4.5mmol)加入到化合物(5-2-1)(2.20g，4.5mmol)的甲醇(40mL)溶液中，将反应混合物在该状态下搅拌30分钟。向其中加入水(80mL)，使混合物逐渐回温到室温，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到目标化合物(5-2)(1.54g，70％)，为无色泡沫状固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.25-1.42(2H，m)，1.42-1.57(1H，m)，1.59-1.70(2H，m)，1.89-2.19(4H，m)，2.50(2H，d，J＝7.0Hz)，2.52-2.61(2H，m)，2.67-2.80(2H，m)，2.92-3.06(2H，m)，3.93-4.03(2H，m)，4.10-4.18(2H，m)，4.19-4.31(2H，m)，4.76(1H，t，J＝4.0Hz)，6.66(1H，dd，J＝8.1，1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.7Hz)，6.76(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.14(1H，d，J＝2.2Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)。

实施例3

化合物(5-3)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮盐酸盐

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式44]

化合物(5-3-1)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶 -1-基}乙基)-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-3-醇

采用与实施例1相同的方式，将化合物(RE1)转化为游离形式，将该4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(3.00g，9.2mmol)、2-(3-羟基-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE8)(3.75g，9.2mmol)和碳酸钾(2.54g，18mmol)在乙腈(30mL)中的混悬液加热回流3小时。在冷却至室温后，向其中加入水(100mL)，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(5-3-1)(4.46g)，为无色油状物。

将化合物(5-3-1)(4.46g，mmol)溶解于甲醇(450mL)。在室温下，用10分钟向该溶液中滴加1N盐酸水溶液(100mL)。减压蒸馏除去甲醇，向浓缩的残余物中加入饱和碳酸钠水溶液，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物的游离形式(3.80g)。将该游离形式溶解于丙酮(40mL)。在室温下，向该溶液中加入1N氯化氢的***溶液(10mL，10mmol)，减压蒸馏除去溶剂。向得到的经浓缩的残余物中加入丙酮(50mL)，并将混合溶液在50℃搅拌1小时，然后，一边逐渐冷却到室温一边搅拌过夜。过滤收集生成的沉淀物并用丙酮(4mL×2)洗涤，然后减压干燥残余物，得到目标化合物(5-3)(3.62g，71％)，为白色粉末。

熔点：155-160℃(分解)

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ： 1.38-1.64(2H，m)，1.65-2.06(3H，m)，2.65和2.50(2H，d，J＝7.3Hz)，2.77-2.95(2H，m)，2.96-3.08(2H，m)，3.13-3.29(2H，m)，3.44-3.60(2H，m)，3.69(2H，t，J＝4.5Hz)，4.12-4.27(3H，m)，4.34-4.54(2H，m)，6,01和6.03(合计1H，d，J＝5.0Hz)，6.73(1H，d，J＝8.1)，6.94-7.08(2H，m)，7.43-7.54(2H，m)，7.67和7.71(合计1H，d，J＝2.2Hz)，10.06和10.18(合计1H，br s)

实施例4

化合物(5-4)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基} 乙基)-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式45]

将2-[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙醇(RE2)(200mg，0.64mmol)、2-(3-羟基-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE8)(261mg，0.64mmol)和碳酸钾(179mg，1.3mmol)在乙腈(4mL)中的混悬液加热回流2小时。在冷却至室温后，向其中加入水，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将所得浓缩的残余物溶解于甲醇(4mL)。在室温下，向该溶液中加入1N盐酸水溶液(2mL)，将反应混合物在室温下搅拌2.5小时。向其中加入饱和碳酸氢钠水溶液，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到目标标题化合物(5-4)(226mg，70％)，为无色油状物。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.21-1.41(2H，m)，1.42-1.72(3H，m)，1.88-2.03(2H，m)，2.49(2H，d，J＝7.0Hz)，2.49-2.62(2H，m)，2.71-2.85(2H，m)，2.90-3.04(2H，m)，3.50(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.9Hz)，4.03-4.16(1H，m)，4.17(2H，t，J＝4.9Hz)，4.54-4.69(2H，m)，6.60-6.68(1H，m)，6.68-6.74(1H，m)，6.88-6.93(1H，m)，7.33-7.39(2H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.67-7.70(1H，m)。

实施例5

化合物(5-5)：6-{2-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式46]

化合物(5-5-1)：6-(2-{4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-3-醇

将4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄基]哌啶(RE3)(100mg，0.32mmol)、2-(3-羟基-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE8)(130mg，0.32mmol)和碳酸钾(88mg，0.64mmol)在乙腈(3mL)中的混悬液加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入水(50mL)，随后用氯仿萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(5-5-1)(139mg，79％)，为浅黄色油状物。

将包含化合物(5-5-1)(139mg，0.25mmol)的0.5N盐酸水溶液(2mL)和1，4-二

烷(2mL)的混合溶液在室温下搅拌4小时。向其中加入另外的1N盐酸水溶液(1mL)，并将混合物在室温下搅拌3天。加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用氯仿萃取反应混合物。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到目标化合物(5-5)(71mg，62％)，为浅褐色泡沫状固体。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22-1.40(2H，m)，1.45-1.58(1H，m)，1.60-1.71(1H，m)，1.89-2.02(1H，m)，2.47(2H，d，J＝7.1Hz)，2.48-2.63(2H，m)，2.70-2.84(2H，m)，2.89-3.06(2H，m)，4.01-4.17(1H，m)，4.54-4.68(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，6.80(1H，d，J＝2.0Hz)，6.91(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.68(1H，d，J＝2.2Hz)。

实施例6

化合物(5-6)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐

[式47]

按照与实施例1相同的方式，将化合物(RE1)转化为游离形式，将该4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(2.50g，7.7mmol)、2-(4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE7)(3.16g，9.2mmol)和碳酸钾(2.53g，18mmol)在乙腈(50mL)中的混悬液加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和盐水洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物的游离形式(2.76g)，为黄色油状物。将该游离形式溶解于二氯甲烷(30mL)。在室温下，向该溶液中加入1N氯化氢的***溶液(10mL，10mmol)，减压浓缩该溶液。通过加入***(100mL)混悬所得的经浓缩的残余物，过滤收集生成的沉淀物，用***洗涤，然后减压干燥，得到目标标题化合物(5-6)(2.10g，51％)，为浅褐色粉末。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.42-1.66(2H，m)，1.67-2.06(3H，m)，2.66和2.53(2H，d，J＝7.5Hz)，2.78-2.98(2H，m)，3.15-3.34(4H，m)，3.47-3.60(2H，m)，3.69(2H，br t，J＝4.6Hz)，4.18(2H，br t，J＝4.6Hz)，6.36和6.38(1H，d，J＝5.9Hz)，6.73(1H，br d，J＝7.7Hz)，6.98(1H，br s)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，7.61-7.79(2H，m)，7.96和8.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.31和8.33(合计1H，d，J＝5.9Hz)，10.33和10.22(合计1H br s)。

实施例7

化合物(5-7)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-羟基乙氧基)苄基]哌啶-1-基} 乙基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐

[式48]

该化合物以与实施例6同样的方式使用2-[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙醇(RE2)和2-(4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE7)来制备。

游离碱：¹H-NMR(300MHz，CDCL3)δ：1.20-1.43(2H，m)，1.44-1.83(3H，m)，1.89-2.09(2H，m)，2.49(2H，d，J＝7.0Hz)，2.56-2.70(2H，m)，2.85-3.08(4H，m)，3.50(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.17(2H，t，J＝4.9Hz)，6.33(1H，d，J＝6.1Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.6Hz)，7.41(2H，d，J＝8.1Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.84(1H，d，J＝6.1Hz)，8.01(1H，d，J＝2.2Hz)。

实施例8

化合物(5-8)：6-{2-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-2，3- 二氢-4H-色烯-4-酮

[式49]

将2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯酚(RE4)(500mg，1.9mmol)、2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE6)(612mg，1.8mmol)和碳酸钾(489mg，3.5mmol)在乙腈(50mL)和二甲基甲酰胺(20mL)中的混悬液在55-60℃搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，得到标题化合物的粗精制物。向其中加入少量的乙酸乙酯，过滤收集生成的沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，得到目标标题化合物(5-8)(37mg，5％)，为白色粉末。

¹H-NMR(300MHz，CDCL3)δ：1.21-1.41(2H，m)，1.48-1.67(3H，m)，1.87-2.03(2H，m)，2.47(2H，d，J＝6.8Hz)，2.50-2.60(2H，m)，2.69-2.85(4H，m)，2.90-3.04(2H，m)，4.51(2H，t，J＝6.4Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.2，1.9Hz)，6.81(1H，d，J＝1.8Hz)，6.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)。

实施例9

化合物(5-9)：6-{2-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-4H- 色烯-4-酮

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式50]

化合物(5-9-1)：(6-(2-{4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-4H-色烯-4-酮

将4-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苄基]哌啶(RE3)(96mg，0.31mmol)、2-(4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE7)(100mg，0.29mmol)和碳酸钾(80mg，0.58mmol)在乙腈(5mL)中的溶液在55-60℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，然后注入水中，随后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(5-9-1)(46mg，33％)，为黄色油状物。

在室温下，将化合物(5-9-1)(46mg，0.095mmol)在10％氯化氢和甲醇(5mL)中的溶液搅拌4.5小时。加入5％碳酸钾水溶液中和反应混合物，再用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。向得到的经浓缩的残余物中加入正己烷/乙酸乙酯(3∶1，4mL)，过滤收集生成的沉淀物，减压干燥，得到目标标题化合物(5-9)(30mg，71％)，为白色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.06-1.20(2H，m)，1.34-1.47(1H，m)，1.48-1.58(2H，m)，1.81-1.93(2H，m)，2.38(2H，d，J＝7.1Hz)，2.82-2.91(4H，m)，3.33(2H，t，J＝9.8Hz)，6.33(1H，d，J＝6.1Hz)，6.54(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，6.73(1H，d，J＝1.7Hz)，7.33(1H，d，J＝8.0Hz)，7.56(1H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.85(1H，d，J＝2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝5.9Hz)。

实施例10

化合物(5-10)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-2-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮

[式51]

在室温下，向6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-4H-色烯-4-酮盐酸盐(5-6)(60mg，0.12mmol)的1，4-二

烷(3mL)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(3mL)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入水，将混合物用硫酸氢钠调节至pH 3，然后加入碳酸氢钠调节至pH 8，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂，然后将所得浓缩的残余物通过薄层硅胶色谱法纯化(氯仿∶甲醇＝10∶1)，得到目标标题化合物(5-10)(27mg，44％)，为浅褐色泡沫状固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCL3)δ：1.22-1.43(2H，m)，1.44-1.59(1H，m)，1.60-1.74(2H，m)，1.90-2.09(2H，m)，2.49(2H，d，J＝7.0Hz)，2.50-2.58(2H，m)，2.64-3.09(6H，m)，3.50(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.9Hz)，4.17(2H，t，J＝4.8Hz)，5.85(1H，br s)，6.63(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，6.71(1H，d，J＝1.7Hz)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)。

实施例11

化合物(5-11)：(6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶 -1-基}-1-羟基乙基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮盐酸盐

[式52]

按照与实施例1相同的方式将化合物(RE1)转化为游离形式，将该4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶(588mg，1.8mmol)和6-(环氧乙烷-2-基)-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(RE9)(227mg，1.2mmol)在甲苯(2mL)中的溶液在80℃搅拌4.5天。减压蒸馏除去溶剂，将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→乙酸乙酯)。得到的级分进一步通过薄层硅胶色谱法(己烷∶2-丙醇∶三乙胺＝10∶1∶0.5)纯化，得到标题化合物(175mg，23％)，为浅黄色油状物。将该化合物溶解于氯仿(1mL)。在室温下，向该溶液中加入1N氯化氢的1，4-二

烷溶液(1mL)。减压蒸馏除去溶剂，然后通过加入***(4mL)和丙酮(0.2mL)使所得经浓缩的残余物结晶。减压蒸馏除去溶剂，得到目标标题化合物(5-11)(202mg)，为浅黄色固体。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ：9.56(1H，s)，7.81(d，J＝2.0Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H，Ar)，7.48(d，J＝8.7Hz，1H，Ar)，7.07(d，J＝8.5Hz，1H，Ar)，6.97(br s，1H，Ar)，6.73(brd，J＝8.7Hz，1H，Ar)，6.26(d，J＝3.5Hz，1H，OH)，5.11(br s，1H，CH)，4.53(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂)，4.17(t，J＝4.3Hz，2H，CH₂)，3.69(t，J＝4.3Hz，2H，CH₂)，3.66-3.48(m，2H)，3.35(s，3H，CH₃)，3.18-3.09(m，2H)，3.01-2.85(m，2H)，2.80(t，J＝6.2Hz，2H，CH₂)，2.53(brs，2H，CH₂)，1.85-1.42(m，5H)。

参考例10

化合物(4-10)：[2-溴-5-({1-[2-(3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸盐酸盐

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式53]

化合物(4-10-1)：[2-溴-5-({1-[2-(3-羟基-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯

将[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯(RE5)(470mg，1.2mmol)、2-(3-羟基-4，4-二甲氧基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE8)(500mg，1.2mmol)和碳酸钾(345mg，2.5mmol)在乙腈(5mL)中的混悬液加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水(20mL)，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(4-10-1)(639mg，84％)，为无色泡沫状固体。

化合物(4-10-2)：[2-溴-5-({1-[2-(3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-2H- 色烯-6-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯

在室温下，将对甲苯磺酸一水合物(190mg，1.0mmol)加入到包含化合物(4-10-1)(585mg，1.0mmol)的1，4-二

烷(20mL)和水(20mL)的混合溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，并用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(4-10-2)(485mg，77％)，为浅黄色油状物。

在室温下，将化合物(4-10-2)(100mg，0.174mmol)在含4N氯化氢的1，4-二烷(2mL)中的溶液搅拌2.5小时。减压蒸馏除去溶剂，并通过加入叔丁基甲基醚(10mL)混悬所得的经浓缩的残余物。过滤收集生成的沉淀物，用叔丁基甲基醚(2mL)洗涤，然后减压干燥，得到目标标题化合物(4-10)(88mg，91％)，为浅褐色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.36-1.62(2H，m)，1.63-1.85(3H，m)，2.37-2.67(2H，m)，2.72-3.86(7H，m)，4.10-4.29(1H，m)，4.33-4.56(2H，m)，4.80(2H，s)，5.90-6.12(1H，m)，6.67-6.92(2H，m)，6.96-7.09(1H，m)，7.40-7.56(2H，m)，7.60-7.76(1H，m)，10.05(1H，br s)，13.12(1H，br s)。

参考例11

化合物(4-11)：[2-溴-5-({1-[2-(4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸盐酸盐

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式54]

化合物(4-11-1)：[2-溴-5-({1-[2-(4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基] 哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯

[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯(RE5)(800mg，2.5mmol)、2-(4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯(RE7)(844mg，2.5mmol)和碳酸钾(676mg，4.9mmol)在乙腈(15mL)中的混悬液加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后向其中加入水(30mL)，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)纯化，得到标题化合物(4-11-1)(643mg，47％)，为无色泡沫状固体。

在室温下，将化合物(4-11-1)(640mg，1.2mmol)在含4N氯化氢的1，4-二

烷溶液(10mL)中的溶液搅拌4小时。减压蒸馏除去溶剂，并通过加入***混悬所得的经浓缩的残余物。通过倾析除去溶剂，将得到的沉淀物减压干燥，得到目标标题化合物(4-11)(571mg，92％)，为浅褐色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.41-1.64(2H，m)，1.66-1.86(3H，m)，2.43-2.59(2H，m)，2.77-2.97(2H，m)，3.17-3.34(4H，m)，3.46-3.61(2H，m)，4.80(2H，s)，6.36(1H，d，J＝6.1Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，6.85(1H，s)，7.49(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.1，1.7Hz)，7.96(1H，s)，8.31(1H，d，J＝5.9Hz)。

实施例12

化合物(5-12)：(+)-6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇苯磺酸盐

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式55]

其中由*表示不对称碳的化合物为其光学活性形式。

化合物(5-12-1)：(+)-6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基] 哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇，和

化合物(5-12-2)：(-)-6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基] 哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇

使用液相柱色谱(色谱条件参照如下)拆分化合物(5-1-1)，得到以较短保留时间洗脱的低亲合性光学异构体(5-12-1)和随后洗脱的高亲合性光学异构体(5-12-2)，都是浅褐色油状物。

液相柱色谱法的条件如下所示。

色谱柱：CHIRALPAK(注册商标)IA

5cm I.D.×25cm

流动相：甲醇∶二乙胺＝100∶0.1(v/v)

流速：35mL/分钟

温度：40℃

检测UV波长：279nm

HPLC分析确认，化合物(5-12-1)和化合物(5-12-2)二者都具有99％以上的光学纯度，HPLC的分析条件如下所示。

色谱柱：CHIRALPAK(注册商标)AD-H

4.6mm I.D.×25cm

流动相：0.1％(v/v)二乙胺-2-丙醇：0.1％(v/v)二乙胺-正己烷＝50∶50

流速：1mL/分钟

温度：25℃

检测UV波长：230nm

化合物(5-12-1)：保留时间：8.57分钟

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.40(2H，m)，1.42-1.56(1H，m)，1.57-1.67(2H，m)，1.87-2.17(4H，m)，2.46-2.55(2H，m)，2.48(2H，d，J＝7.2Hz)，2.68-2.76(2H，m)，2.86-3.01(2H，m)，3.49(3H，s)，3.81(2H，t，J＝4.8Hz)，4.17(2H，t，J＝4.8Hz)，4.22-4.27(2H，m)，4.76(1H，br t，J＝3.3Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，6.75(1H，d，J＝8.3Hz)，7.02(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.13(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.1Hz)。

比旋光度：[α]_D ²⁶+8.8(c.1.00，CHCl₃)

化合物(5-12-2)：保留时间：13.14分钟

比旋光度：[α]_D ²⁶-9.1(c.1.06，CHCl₃)

在室温下，将苯磺酸一水合物(881mg，5.0mmol)的丙酮(10mL)溶液用5分钟滴加到化合物(5-12-1)(2.50g，5.0mmol)的丙酮(50mL)溶液中，将混合溶液在室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，向得到的经浓缩的残余物中加入少量的***，随后倾析，得到标题化合物(5-12)的粗产物。将该粗产物在丙酮(30mL)中在室温下搅拌30分钟，然后过滤收集固体物质，用丙酮洗涤(3mL×2)，并减压干燥，得到标题化合物(5-12)(3.11g，95％)，为白色粉末。

比旋光度：[α]_D ²⁵+12.6(c.1.02，CHCl₃)

实施例13

化合物(5-13)：(-)-6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇苯磺酸盐

[式56]

其中*是如上定义的。

采用与实施例12相同的方式，使用由实施例12得到的化合物(5-12-2)来获得标题化合物(5-13)，为白色粉末。

比旋光度：[α]_D ²⁵-12.2(c.1.03，CHCl₃)

实施例14

化合物(5-14)：6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1- 基}乙基)-3-羟基-4H-色烯-4-酮

[式57]

向饱和碳酸氢钠水溶液中加入化合物(5-3)(100mg)，将混合溶液用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到化合物(5-3)的游离碱(102mg)，为浅黄色油状物。在室温下，将三氧化硫/吡啶配合物(23mg，0.15mmol)加入到化合物(5-3)的游离碱(19mg，0.037mmol)和三乙胺(41μL，0.30mmol)在二甲亚砜(1mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。向溶液中加入水，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇＝96∶4→90∶10)纯化，得到标题化合物(5-14)(11mg，59％)，为黄色泡沫状固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.41(2H，m)，1.33-1.50(1H，m)，1.50-1.62(2H，m)，1.92-2.05(2H，m)，2.49(2H，d，J＝7.0Hz)，2.60-2.67(2H，m)，2.87-3.05(4H，m)，3.50(3H，s)，3.81(2H，类三重峰，J＝4.9Hz)，4.17(2H，类三重峰，J＝4.9Hz)，6.64(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，7.33-7.45(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.97(1H，s)，8.05(1H，d，J＝2.0Hz)。

实施例15

化合物(5-15)：6-{2-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-3，4-二氢-2H-色烯-4-醇

[式58]

在冰冷却下，向化合物(5-8)(50mg，0.11mmol)的甲醇(1mL)溶液中加入硼氢化钠(13mg，0.34mmol)，将反应混合物在冰冷却下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌45分钟。随后，向其中加入甲醇(3mL)。在冰冷却下向该混合物中加入硼氢化钠(13mg，0.34mmol)，将反应混合物进一步搅拌30分钟。向其中加入水(1mL)，减压蒸馏除去甲醇。向浓缩的残余物中加入水(2mL)，随后用氯仿萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(5-15)(60mg，定量的)，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.71(5H，m)，1.88-2.19(4H，m)，2.46-2.55(4H，m)，2.73(2H，m)，2.98(2H，d，J＝11.6Hz)，4.23(2H，m)，4.76(1H，t，J＝3.9Hz)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，6.80(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.1Hz)。

参考例12

化合物(4-12)：[2-溴-5-(哌啶-4-基甲基)苯氧基]乙酸盐酸盐

[式59]

在室温下，将化合物(4-5-2)(215mg，0.44mmol)加入到含4N氯化氢的1，4-二

烷溶液(5mL)中，将反应混合物在40℃搅拌4小时，然后在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，向所得到的经浓缩的残余物中加入少量丙酮。过滤收集得到的固体并减压干燥，得到标题化合物(4-12)(152mg，94％)，为白色粉末。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.25-1.40(2H，m)，1.65-1.83(3H，m)，2.49(2H，d，J＝5.9Hz)，2.73-2.83(2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，4.79(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝8.1，1.7Hz)，6.83(1H，d，J＝1.7Hz)，7.48(1H，d，J＝8.1Hz)，8.61和8.84(合计2H，br s)，13.13(1H，brs)。

参考例13

化合物(4-13)：[2-溴-5-({1-[2-(4-羟基-3，4-二氢-2H-色烯-6-基) 乙基]哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸钠

根据以下制备方法合成该化合物：

制备方法

[式60]

化合物(4-13-1)：[2-溴-5-({1-[2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6- 基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯

将化合物(RE5)(2.30g，6.0mmol)、化合物(RE6)(1.97g，5.7mmol)和碳酸钾(1.57g，11mmol)在乙腈(25mL)中的溶液在55-60℃搅拌19.5小时。在冷却至室温后，向其中加入水(100mL)，随后用氯仿萃取。氯仿层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将得到的经浓缩的残余物通过硅胶柱色谱法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化，得到化合物(4-13-1)(3.51g，定量的)。

化合物(4-13-2)：[2-溴-5-({1-[2-(4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6- 基)乙基]哌啶-4-基}甲基)苯氧基]乙酸盐酸盐

向化合物(4-13-1)(3.50g，6.8mmol)中加入含4N氯化氢的1，4-二

烷溶液(35mL)，将反应混合物在50℃搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温，然后减压蒸馏除去溶剂。向得到的经浓缩的残余物中加入丙酮(35mL)，过滤收集生成的沉淀物并用丙酮(5mL×2)洗涤，得到化合物(4-13-2)的粗产物(2.34g)。将该粗产物中加入到丙酮(50mL)中，将混合溶液加热回流1小时，然后用1.5小时逐渐冷却至室温，并在20℃搅拌1小时。然后过滤收集沉淀物并用丙酮(5mL×2)洗涤，得到化合物(4-13-2)(2.20g，60％)，为白色粉末。

在室温下，向化合物(4-13-2)(20mg，0.037mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入硼氢化钠(10mg，0.26mmol)，将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。然后向其中加入水(0.5mL)，并将混合物在室温下搅拌3天。减压蒸馏除去甲醇，向得到的经浓缩的残余物中加入乙醇(10mL×2)，随后浓缩。在室温下，向得到的固体物质中加入乙醇(3mL)，过滤收集盐。浓缩滤液，得到标题化合物(4-13)(18mg，92％)，为白色固体。

¹H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.05-1.25(2H，m)，1.30-1.45(1H，m)，1.45-1.58(2H，m)，1.75-2.00(4H，m)，2.33-2.45(4H，m)，2.53-2.65(2H，m)，2.80-2.92(2H，m)，4.09-4.14(2H，m)，4.12(2H，s)，4.50-4.60(1H，m)，5.33(1H，br s)，6.53-6.59(2H，m)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6.94(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，7.10(1H，d，J＝2.0Hz)，7.34(1H，d，J＝7.9Hz)。

参考例14

化合物(RE10)：2-(3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-2H-色烯-6-基)乙基 4-甲基苯磺酸酯

[式61]

在室温下，向化合物(RE8)(400mg，1.0mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入1N盐酸(0.5mL)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。通过加入水和乙酸乙酯将反应混合物分液为水层和有机层，有机层用饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后向得到的经浓缩的残余物中加入正己烷(2mL)和乙酸乙酯(2mL)。过滤收集生成的沉淀物并减压干燥，得到标题化合物(RE10)(314mg，86％)，为白色粉末。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.44(3H，s)，2.93(2H，t，J＝6.8Hz)，3.53(1H，d，J＝2.0Hz)，4.10(1H，dd，J＝12.5，9.9Hz)，4.19(2H，t，J＝6.8Hz)，4.59(1H，ddd，J＝12.7，6.4，2.0Hz)，4.63(1H，dd，J＝9.9，6.4Hz)，6.90(1H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.33(3H，m)，7.58(1H，d，J＝2.2Hz)，7.71(2H，d，J＝7.8Hz)。

参考例15

化合物(RE11)：2-(3-羟基-4-氧代-4H-色烯-6-基)乙基4-甲基苯磺酸酯

[式62]

在室温下，向化合物(RE10)(300mg，0.83mmol)和三乙胺(922μL，6.6mmol)的二甲亚砜(6mL)溶液中加入三氧化硫/吡啶配合物(527mg，3.3mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。向其中加入5％硫酸氢钾水溶液(30mL)，随后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层依次用水和饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，并向得到的经浓缩的残余物中加入正己烷(2mL)和乙酸乙酯(2mL)。过滤收集生成的沉淀物，将残余物用正己烷(0.5mL)和乙酸乙酯(0.5mL)的混合溶液洗涤，然后减压干燥，得到标题化合物(RE11)(145mg，48％)，为浅褐色粉末。

¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.40(3H，s)，3.06(2H，t，J＝6.6Hz)，4.27(2H，t，J＝6.6Hz)，6.13(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.46(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.65(2H，d，J＝7.9Hz)，7.92(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，s)。

试验例1

用于评价对人5-羟色胺再摄取抑制作用的使用[ ³ H]西酞普兰结合进行的筛选试验

1-1所使用的细胞和膜制品的制备

在实验中使用表达人5-羟色胺转运蛋白(h-SERT)的CHO细胞(h-SERT/CHO)。将细胞在5％CO₂保温箱中、在包含10％FCS、500μg/ml遗传霉素和100U/ml青霉素-100μg/ml链霉素的F12(均由Sigma-Aldrich公司制备)中培养。将采用SERT缓冲液(包含120mM NaCl和5mM KCl的50mM Tris-HCl(pH＝7.4))分离和采集的细胞用Teflon(注册商标)制均化器均化，然后进行离心操作(50,000×g，30min，4℃)。将沉淀物再混悬在适量的SERT缓冲液中并储存在-80℃备用。使用牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich公司制)作为标准品并通过染料试剂浓缩物(Dye Reagent Concentrate，由Bio-Rad Laboratories，Inc.制)测定膜制品中的蛋白的质量。

1-2受体结合实验

根据Owens等人的方法[Owens M.J.等人，J.Pharm.Exp.Ther.，283，1305-1322(1997)]测定[³H]西酞普兰结合。具体地，加入50μl的用SERT缓冲液稀释的[³H]西酞普兰(最终浓度：约2nM)、149μl的h-SERT/CHO膜制品(蛋白质的量为40μg/孔)、和1μl的溶解于DMSO的试验药物溶液，以制备总量200μl的溶液。将该溶液在室温下反应60分钟，然后立即使用涂有0.05％聚乙烯亚胺水溶液的玻璃纤维滤纸进行低压抽吸过滤。将玻璃纤维滤纸用250μl的SERT缓冲液洗涤2次，然后转移到装有4ml的ACS-II(由GE Healthcare(以前的AmershamBiosciences)制备)的玻璃小瓶中。使用液体闪烁计数器测量残留在滤纸上的放射活性。[³H]西酞普兰的非特异性结合被定义为在1μM氯米帕明的存在下的结合量。

通过Hill分析[参照Hill A.V.，J.Physiol.，40，190-200(1910)]计算IC₅₀值，并根据下式计算h-SERT结合抑制常数(Ki)：

h-SERT结合抑制常数(Ki)＝IC₅₀/(1+S/Kd)

[S表示加入的[³H]西酞普兰的浓度。另外，Kd值是[³H]西酞普兰的结合解离常数，使用通过用相同细胞膜另外进行饱和结合实验计算出的数值(2.16nM)]。

h-SERT结合抑制常数Ki的数值越小，则意味着对人5-羟色胺再摄取的抑制作用越高。

试验例2

用于评价对人5-羟色胺1A受体的亲合性的[ ³ H]8-OH-DPAT结合试验

2-1所使用的细胞和膜制品的制备

在实验中使用表达人5-羟色胺1A受体(h-5-HT_1A)的CHO细胞(h-5-HT_1A/CHO)。将细胞在5％CO₂保温箱中、在包含10％FCS、500μg/ml遗传霉素和100U/ml青霉素-100μg/ml链霉素的F12(均由Sigma-Aldrich公司制备)中培养。根据Yabuuchi等人³⁾的方法制备膜制品。具体地，将采用50mM Tris-HCl(pH＝7.4)分离和采集的细胞用Teflon(注册商标)制均化器均化，然后进行离心操作(48,000×g，20min，4℃)。将沉淀物再混悬在适量的50mM Tris-HCl(pH＝7.4)中并储存在-80℃备用。使用牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich公司制)作为标准品并通过染料试剂浓缩物(Dye Reagent Concentrate，由Bio-RadLaboratories，Inc.制)测定膜制品中的蛋白的质量。

2-2受体结合实验

本实验根据Yabuuchi等人的方法[Yabuuchi K.等人，BiogenicAmines，18，319-328(2004)]进行。将50μl的[³H]8-OH-DPAT(最终浓度：0.5nM)，1μl的试验药物溶液和149μl的h-5-HT_1A/CHO膜制品(蛋白质的量为25μg/孔)加入到包含50mM Tris-HCl(pH＝7.4)和4mM CaCl₂的缓冲液中，将总计200μl的反应液用于试验。使反应液在室温下反应30分钟，然后立即使用玻璃纤维滤纸进行低压抽吸过滤。将玻璃纤维滤纸用250μl的50mM Tris-HCl(pH＝7.4)洗涤2次，然后加入到装有4ml的ACS-II(由GE Healthcare(以前的AmershamBiosciences)制备)的计数瓶中。使用液体闪烁计数器测量在滤纸上残留的由受体结合产生的放射活性。非特异性结合被定义为在10μM8-OH-DPAT存在下的结合量。

通过Hill分析[参照Hill A.V.，J.Physiol.，40，190-200(1910)]计算IC₅₀值，并根据下式计算h-5-HT_1A结合抑制常数(Ki)：

h-5-HT_1A结合抑制常数(Ki)＝IC₅₀/(1+S/Kd)

[S表示加入的[³H]8-OH-DPAT的浓度。另外，Kd值是[³H]8-OH-DPAT的结合解离常数，使用通过用相同细胞膜另外进行饱和结合实验计算出的数值(1.28nM)]。

h-5-HT_1A结合抑制常数Ki的数值越小，则意味着对人5-羟色胺1A受体的亲合性越高。

使在实施例和参考例中得到的本发明的化合物、参考化合物和中间体化合物进行上述的试验例1和2的试验，结果示于表1中。由这些试验结果可知，本发明的化合物或其药学上可接受的盐不仅同时具有人5-羟色胺再摄取抑制作用和对人5-HT_1A受体的结合亲合性，而且具有高的人5-羟色胺再摄取抑制作用。

[表1]

试验例3

CYP2D6抑制筛选试验

3-1材料

丁呋洛尔盐酸盐购自Toronto Research Chemicals Inc.，汇集的人肝微粒体购自Xenotech，LLC。

3-2-1 0.5M磷酸钾缓冲液(pH 7.4)的制备

将150mL的0.5M磷酸二氢钾溶液和700mL的0.5M磷酸氢二钾溶液混合以调节pH 7.4。

3-2-2 165mM氯化镁溶液的制备

将氯化镁六水合物溶解于蒸馏水中以调节MgCl₂·6H₂O的浓度为3.35g/100mL。

3-2-3人肝微粒体溶液的制备

将150μL的汇集的人肝微粒体(20mg/ml)、12mL的0.5M磷酸钾缓冲液、1.2mL的165mM氯化镁溶液和34.65mL的蒸馏水混合，以制备人肝微粒体溶液。

3-2-4 13mM β-NADPH溶液的制备

将β-NADPH以11.75mg/mL的浓度溶解于蒸馏水中以制备13mMβ-NADPH溶液。

3-2-5基质溶液的制备

将丁呋洛尔盐酸盐以1.0mM的浓度溶解于DMSO中，然后用蒸馏水稀释20倍。

3-3实验程序

1.将试验药物在DMSO中的10mM溶液用DMSO连续进行四个5倍稀释，以制备10、2、0.4和0.08mM DMSO溶液。

2.将步骤1的各试验药物溶液或DMSO用人肝微粒体溶液稀释160倍，并以80μL/孔的浓度分配到微板中。

3.向步骤2的每个孔中加入10μL的基质溶液和10μL的β-NADPH溶液，将混合物在37℃温育10分钟。

4.通过加入300μL的甲醇终止反应。

5.将反应混合物过滤并通过LC-MS/MS分析。

3-4定量和计算

通过LC-MS/MS测定1′-羟基丁呋洛尔的生成量，将该数值作为各孔中的CYP2D6的代谢活性值。通过与使用DMSO作为试验药物的孔中的活性相比较，求出各样品添加组的残余活性。由试验药物浓度求出CYP2D6抑制的IC₅₀值。从连接跨50％残余活性的两个点的直线计算IC₅₀值。CYP2D6抑制的IC₅₀的数值越大，则意味着CYP2D6抑制越弱。

试验例4

CYP2D6在人肝脏微粒体代谢中的贡献率的筛选试验

将包含3mM(最终浓度)NADPH(由Oriental Yeast Co.，Ltd.制备)、1mg/mL人肝微粒体(由Xenotech，LLC制)和1μM试验物质的0.2mL的50mM磷酸钾缓冲液(pH 7.4)在37℃的水浴中加温，进行代谢反应。在反应15或30分钟之后，通过加入相当于反应液的3倍量的甲醇并搅拌来终止反应。将该反应液离心，以使蛋白质沉淀。然后，收集上清液，用于LC-MS/MS分析。结果的分析如下进行：

进行试验物质的定量，对其残留量的经时变化进行对数绘图。由其斜率计算代谢速率。

将向反应溶液加入4μM(最终浓度)奎尼丁的情况下的代谢速率与在没有添加该奎尼丁情况下的代谢速率的比例作为除CYP2D6以外的酶的贡献率。将其余部分作为CYP2D6的贡献率。具体地，根据下式计算：

贡献率(％)＝{1-(代谢速率[添加奎尼丁时]/代谢速率[没有添加奎尼丁时])}×100

CYP2D6的贡献率的数值越小，则意味着CYP2D6的贡献越小。

对实施例中得到的本发明化合物进行试验例3和4的试验，结果如表2所示。这些试验结果表明，本发明的化合物或其药学上可接受的盐具有较弱的CYP2D6抑制且在其代谢中CYP2D6的贡献小。

[表2]

“N.T.”表示未实施。

*)由于在人微粒体代谢中的相对稳定性，所示为参考值。

**)由于在人微粒体代谢中的稳定性，在试验中不能判定CYP2D6的贡献率。

制备例1

片剂的制备

通过常规方法将6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(5g)、乳糖(80g)、玉米淀粉(30g)、结晶纤维素(25g)、羟丙基纤维素(3g)和轻质无水硅酸(0.7g)混合并制粒，进一步与硬脂酸镁(1.3g)混合。将混合物压片为145mg/片，制备1000片。

制备例2

粉末剂的制备

通过常规方法将6-(2-{4-[4-溴-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]哌啶-1-基}乙基)-3-羟基-2，3-二氢-4H-色烯-4-酮(10g)、乳糖(960g)、羟丙基纤维素(25g)和轻质无水硅酸(5g)混合。由混合物制备粉末。

产业实用性

式(1)表示的本发明的化合物及其药学上可接受的盐在化学结构方面的特征在于，具有二取代的苄基，其中，在苯环部分的3-位被羟基、2-甲氧基乙氧基或2-羟基乙氧基取代；且在哌啶的1-位具有被羟基和/或氧代基取代的2-(色满-6-基)乙基或2-(4H-色烯-6-基)乙基。另外，本发明的化合物及其药学上可接受的盐是新的5-羟色胺再摄取抑制剂，其还具有5-羟色胺1A受体亲合性，具有改善的人5-羟色胺再摄取抑制活性，且具有较弱的对CYP2D6(属于人色素细胞P450的一种)的抑制作用、或在人体中的药物代谢中CYP2D6的贡献小。因此，本发明的化合物和盐可用作对例如抑郁症或焦虑(焦虑症)等的疾病的治疗效果优异的安全性高的治疗药或预防药。

Claims

1.式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中R¹表示氢原子或式(2)表示的基团，

其中R³表示氢原子或甲基；

2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是键合在对位的溴原子。

3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是式(3-1-1)、(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团。

4.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是式(3-1-1)、(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团。

5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹和Y²均是氢原子。

6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹是氢原子，且Y²是羟基。

7.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式(1)表示的化合物是选自以下化合物(01)-(11)的化合物：

(06)6-{2-[4-(4-溴-3-羟基苄基)哌啶-1-基]乙基}-4H-色烯-4-酮，

8.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是键合在对位的溴原子，Z是式(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团，且Y¹和Y²均是氢原子。

9.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²表示键合在对位的溴原子，Z表示式(3-2-1)、(3-3-1)或(3-4-1)表示的基团，Y¹和Y²均表示氢原子，且R¹表示式(2)表示的基团。

10.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是键合在对位的溴原子，Z是式(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团，且Y¹和Y²均是氢原子。

11.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²表示键合在对位的溴原子，Z表示式(3-2-1)、(3-4-1)或(3-4-2)表示的基团，Y¹和Y²均表示氢原子，且R¹表示式(2)表示的基团。

12.药物组合物，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

13.5-羟色胺再摄取抑制剂，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。

14.抗抑郁药或抗焦虑药，其包含权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。