JP6050363B2 - アリール化β−ジカルボニル化合物とその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、アリール化β−ジカルボニル化合物と、β−ジカルボニル化合物のアリール化のための１ポット方法に関する。特に本発明は、室温（２０〜３０℃）で式ＩのマロンアミドエステルをＣ−アリール化して式ＩＩのアリール化化合物を良好な収率で得るための、遷移金属を含まない化学選択的１ポット方法であって、アリール化化合物が、モノアリール化化合物およびジアリール化化合物またはこれらの混合物から選択される、方法を開示する。
活性メチレンカルボニル化合物のα−アリール化は、重要なクラスの生物活性のある天然／合成生成物への容易なアクセスを提供する広く使用される方法となっている。この転化は通常、遷移金属触媒反応を種々のリガンドおよび添加物と組合せて、またはまれに有機触媒を使用して行われる。ベンザイン化学の創始者であるＪｏｈｎ Ｄ． Ｒｏｂｅｒｓ教授による１９５３年の科学界への「ベンザイン」種の導入は、化学者たちが探索すべき新しい道を開いた。特に、アラインのｉｎ ｓｉｔｕ生成のためのフッ化物誘導性のより穏やかな反応条件は、有機合成化学者の注目を集めた。その顕著な求電子性によるアラインの高い反応性は効率的に利用されており、複雑な生物活性のある天然の生成物を含む様々な有用化合物が得られることとなった。
最も頻繁に観察されよく研究されている反応は、元素−元素 σ結合とΠ結合へのアラインの挿入であるが、Ｃ−アリール化生成物を直接提供するためのＣ−Ｈ σ結合へのアラインの挿入の例はまれであり、アニリン、アルデヒド、およびβ−エナミノエステル／ケトンのような物質について、今日までほとんど知られていない。文献検索は、α−非置換β−ジカルボニル化合物の場合に、Ｃ−Ｃ σ結合へのベンザインの挿入が唯一の生成物として観察されることを明らかにした。基質α−メチルβ−ケトエステルの１つのみへの生成物としてのＣ−アリール化も認められた。
さらに、反応性中間体であるベンザインを使用してベンゼン環をアミド結合に挿入する場合、Ｏ−トリフラート（ｆｌａｔｏ）フェニルシランベンザイン前駆体で処理すると芳香族アミドは順調な挿入を受けて、多用途なアミノベンゾフェノン生成物を良好な収率で生産することが、Ｏｒｇ． Ｌｅｔｔ．，２０１０，１２（１），ｐｐ１６８〜１７１ｂｙ Ｄｉｄｉｅｒ Ｇ．Ｐｉｎｔｏｒｉ ｅｔ ａｌ．およびＹｅｅｍａｎ Ｋ．Ｒａｍｔｏｈｕｌ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００７，９（６），ｐｐ１０２９〜１０３２に報告されている。
ジヨード化プロセスがＩ−Ｉ σ結合へのアラインの通常の挿入を含む、置換および多環式ｏ−ジヨードアレーンの効率的合成のためのプロトコールが、Ｄｉｅｇｏ Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｌｏｊｏ ｅｔ ａｌ ｉｎ Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２０１２，１４（６），ｐｐ１３６３〜１３６５に示されている。さらに、パラジウム−触媒の存在下でアラインへのイミダゾールの添加を介するｎ−アルキル−ｎ’−アリールイミダゾリウム塩の簡単な合成が、Ｈｉｒｏｔｏ ＹｏｓｈｉｄａによりＯｒｇ．Ｌｅｔｔ，２００２，４（１６），ｐｐ２７６７〜２７６９に開示されている。
Ｚｈｉｊｉａｎ Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．が、アラインへのアミドの分子内Ｃ−Ｎ σ結合の付加およびスルフィンアミドのＳ−Ｎ σ結合の付加により、室温で１ステップで１つのＣ−Ｃ結合および１つのヘテロ原子−炭素結合を形成するための、効率的で温和な遷移金属を含まない方法を開示している雑誌Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００５，１２７（３８），ｐｐ１３１１２〜１３１１３を参照されたい。
ケトンのＣ−Ｈ結合官能基化とパラジウムに触媒されるアルファ−アリール化によるＣ−Ｃ結合形成を用いるモノカルボニルと関連する分子の、金属に触媒されるアルファ−アリール化が、それぞれＡｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．２０１０；４９（４）：６７６〜７０７とＡｃｃ Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ． ２００３ Ａｐｒ；３６（４）：２３４〜４５に開示されており、一方、カルボニル化合物の金属を含まないスルホキシド介在アリール化が、Ｘｕｅｌｉａｎｇ Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．によりＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２０１１，１３３（２２），ｐｐ８５１０−８５１３に報告されている。
アミノ酸メチルエステルから種々の２−フェニルインドリン−３−オンへの効率的な経路は、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１１（４７），５８２２〜５８２４から公知である。
アミノ酸メチルエステルから種々の２−フェニルインドリン−３−オンへの効率的な経路は、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１１（４７），５８２２〜５８２４から公知である。
より温和な反応条件下で立体中心を構築するための、α−非置換β−ジカルボニル化合物のモノ／ジアリール化とα−置換β−ジカルボニル化合物のアリール化は、文献に報告されていないことが観察されている。
従って、キラル中心を有する化合物に到達するための方法としてのα−アリール化は、知られていない。また、キラル中心を有する化合物を合成するための好適な経路として、室温で行われるα−アリール化を使用する当該分野で使用できる簡便な方法はない。そのような転化を行うためには、一般に、高温と、高価なパラジウム触媒、酸に感受性の腐食性溶媒（例えば、ＴＢＡＴとＴＦＡＡ）、非常に強い塩基（例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）、および長い反応時間が必要である。長い反応時間と高温とは、最終化合物のより低い光学的純度（低いエナンチオマー的過剰）を与える。より温和な条件下で反応を行う場合は、当該分野知られた方法は、活性化されたアリール化合物を必要とする。
さらに、アライン中間体を使用して室温でのβ−ジカルボニル化合物の遷移金属を含まない直接α−アリール化は、文献に報告されていない。
さらに、アライン中間体を使用して室温でのβ−ジカルボニル化合物の遷移金属を含まない直接α−アリール化は、文献に報告されていない。
当該分野におけるこれらの欠点を克服するために、本発明者らは、ベンザイン中間体を使用するα−アリール化の室温１ポット方法を提案する。すなわち本発明者らは、出発物質としてβ−ジカルボニルエステル−アミドを使用してこの困難を克服することに成功し、得られたアリール化化合物は、フェノバルビタールなどのＣＮＳ抑制バルビツール酸塩薬の合成に有用となり得る。
従って本発明は、一般式ＩＩ
｛式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル等の置換または非置換アルキル；フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、ニトロフェニル等の置換または非置換アリール；ベンジル、複素環化合物からなる群から選択され、そして
Ｒ ３ ＝Ｈ、アルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。）から選択される。｝の化合物を提供する。
本発明のある態様において、一般式ＩＩの化合物は、ＣＮＳ抑制薬への前駆体として有用である。
Ｒ ３ ＝Ｈ、アルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。）から選択される。｝の化合物を提供する。
本発明のある態様において、一般式ＩＩの化合物は、ＣＮＳ抑制薬への前駆体として有用である。
ある態様において、本発明は、
（ａ）０．５〜５モル濃度の溶媒、およびフルオライド源の存在下で１：１〜１：８の範囲の比で式Ｉ
の化合物とベンザイン前駆体とを反応させて、反応混合物を得る工程と、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を真空中で濃縮し、次に精製して、４０〜９７％の範囲の収率で式ＩＩ
｛式中、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル等の置換または非置換アルキル；フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、ニトロフェニル等の置換または非置換アリール；ベンジル、複素環化合物からなる群から選択され、そして
Ｒ ３ ＝ＡｒまたはＨであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される。）から選択される。｝の化合物を得る工程と、
の各ステップを含む２０〜３０℃の範囲の温度における式Ｉのβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化のための１ポット方法を提供する。
（ａ）０．５〜５モル濃度の溶媒、およびフルオライド源の存在下で１：１〜１：８の範囲の比で式Ｉ
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を真空中で濃縮し、次に精製して、４０〜９７％の範囲の収率で式ＩＩ
Ｒ ３ ＝ＡｒまたはＨであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される。）から選択される。｝の化合物を得る工程と、
の各ステップを含む２０〜３０℃の範囲の温度における式Ｉのβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化のための１ポット方法を提供する。
本発明のさらに別の態様において、ベンザイン前駆体は、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；３，４−ジフルオリン−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；および２，５−ジメチル−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートからなる群から選択される。
さらに本発明の別の態様において、使用されるフッ化物源は、フッ化セシウム、フッ化カリウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、好ましくはフッ化セシウムからなる群から選択される。
本発明のさらに別の態様において、使用されるフッ化物源は、ベンザイン前駆体に対して２〜４当量の範囲である。
本発明のさらに別の態様において、式Ｉのβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化は、任意選択的に添加物の存在下で行われる。
本発明のさらに別の態様において、使用される添加物は、クラウンエーテル、有機塩基または無機塩基から選択される。
本発明のさらに別の態様において、使用されるフッ化物源は、ベンザイン前駆体に対して２〜４当量の範囲である。
本発明のさらに別の態様において、式Ｉのβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化は、任意選択的に添加物の存在下で行われる。
本発明のさらに別の態様において、使用される添加物は、クラウンエーテル、有機塩基または無機塩基から選択される。
本発明のさらに別の態様において、使用される有機塩基は、トリエチルアミン、アミノ酸類、アニリンからなる群から選択される。
本発明のさらに別の態様において、使用される無機塩基は、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリ重炭酸塩、水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、特にＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（Ｃａ（ＨＣＯ３）２）から選択されるアルカリ重炭酸塩からなる群から選択される。
本発明のさらに別の態様において、使用される無機塩基は、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリ重炭酸塩、水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、特にＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（Ｃａ（ＨＣＯ３）２）から選択されるアルカリ重炭酸塩からなる群から選択される。
本発明のさらに別の態様において、使用される溶媒は、アセトン、酢酸エチル、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される。
本発明のさらに別の態様において、式Ｉのβジカルボニル化合物は、置換または非置換マロンアミドエステルである。
本発明のさらに別の態様において、式Ｉのβジカルボニル化合物は、置換または非置換マロンアミドエステルである。
本発明は、式ＩＩの化合物ならびに、ＣｓＦおよび無水極性有機溶媒の存在下で、任意選択的に、添加物の存在下で、所望の式ＩＩのアリール化ジカルボニル化合物を、良好な収率で得るための式Ｉのβ−ジカルボニルエステル−アミド化合物のＣ−アリール化のための１ポット室温法を提供する（アリール化ジカルボニル化合物は、モノアリール化化合物およびジアリール化化合物またはこれらの混合物から得られる）（スキーム１を参照）。
ここで、Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル等の置換または非置換アルキル；フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、ニトロフェニル等の置換または非置換アリール；ベンジル、複素環化合物からなる群から選択され、そして
Ｒ ３ ＝Ｈ、アルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。）から選択される。
Ｒ ３ ＝Ｈ、アルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。）から選択される。
ある形態において、本発明は、ＣｓＦおよび無水極性有機溶媒の存在下で、任意選択的に添加物の存在下で、所望の式ＩＩのアリール化ジカルボニル化合物を、良好な収率で得るための、式Ｉのβ−ジカルボニルエステル−アミド化合物の、遷移金属を含まない化学選択的１ポットＣ−アリール化を提供する。
本発明のβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化のためのこの１ポット室温法は、
（ａ）無水極性有機溶媒およびＣｓＦの存在下で、ベンザイン前駆体（アライン）と式Ｉのβ−ジカルボニルエステル−アミド化合物とを、室温（２０〜３０℃）で１２〜５０時間反応させる工程と、
（ｂ）ステップＩの反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル溶媒を使用して精製して、アリール化化合物を良好な収率で得る工程（ここで、アリール化化合物は、モノアリール化化合物またはジアリール化化合物から選択される）と、を含み、
（ｃ）本発明の式Ｉの化合物は、容易に入手できる出発物質であるＮ−置換マロンアミドエステルから選択され、
（ｄ）本発明で使用されるベンザイン前駆体は、トリフルオロメタンスルホネートまたはトリフラート（２−トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート含有化合物、例えば、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート、３，４−ジ−フルオリン２−（（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート、２、５ジメチル２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートから選択される。１つの好適なトリフラートは、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートである。
（ａ）無水極性有機溶媒およびＣｓＦの存在下で、ベンザイン前駆体（アライン）と式Ｉのβ−ジカルボニルエステル−アミド化合物とを、室温（２０〜３０℃）で１２〜５０時間反応させる工程と、
（ｂ）ステップＩの反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸エチル／石油エーテル溶媒を使用して精製して、アリール化化合物を良好な収率で得る工程（ここで、アリール化化合物は、モノアリール化化合物またはジアリール化化合物から選択される）と、を含み、
（ｃ）本発明の式Ｉの化合物は、容易に入手できる出発物質であるＮ−置換マロンアミドエステルから選択され、
（ｄ）本発明で使用されるベンザイン前駆体は、トリフルオロメタンスルホネートまたはトリフラート（２−トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート含有化合物、例えば、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート、３，４−ジ−フルオリン２−（（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート、２、５ジメチル２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートから選択される。１つの好適なトリフラートは、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートである。
さらに、ｉｎ ｓｉｔｕベンザイン生成は、ＣｓＦにより誘導されるフッ化物の存在下で行われる。使用されるＣｓＦの濃度は、ベンザイン前駆体に対して２〜４当量の範囲で使用されて、８５％超の収率のジカルボニルアリール化化合物を得る。
反応温度は、２０〜３０℃から選択される室温で１２〜５０時間維持され、反応の完了は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ等の公知の方法を使用して追跡される。
反応温度は、２０〜３０℃から選択される室温で１２〜５０時間維持され、反応の完了は、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ等の公知の方法を使用して追跡される。
本発明の方法において、溶媒は、アセトン、酢酸エチル、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦから単独または混合物のいずれかで選択される。また、添加物は、クラウンエーテル；トリエチルアミン、塩基性アミノ酸、アニリンなどの有機塩基；または、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリ重炭酸塩、水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、特にＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（Ｃａ（ＨＣＯ３）２）から選択されるアルカリ重炭酸塩などの無機塩基から選択することができる。
スキーム１において、式Ｉのβ−ジカルボニルエステル−アミド化合物のＣ−アリール化は、火炎乾燥させた２ツ首丸底フラスコ中で、乾燥ＣｓＦ（２〜４当量）に極性有機溶媒（０．２〜５ｍｌ）中のベンザイン前駆体（１〜２当量）を加え、次に極性有機溶媒（０．５ｍｌ）中の式Ｉのマロンアミドエステル（０．２０〜０．６０当量）を、アルゴン雰囲気下で加えることを含む。反応混合物は室温（２０〜３０℃）で攪拌され、ＴＬＣにより追跡される。反応が完了後、極性有機溶媒はロータリーエバポレーターで除去され、粗反応混合物は精製されて、式ＩＩのジカルボニルアリール化化合物が８５％超の収率で得られる。
粗生成物の精製は、フラッシュシリカゲルカラム（２４０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより、酢酸エチル、石油エーテル、メタノール、アセトン、イソプロパノール、トルエン、無水アルコールから選択される有機溶媒の単独または組合せのいずれか、特に化学量論比の酢酸エチルと石油エーテルの混合物の勾配を使用して行われる。
本発明は、良好な収率で式ＩＩのジアリール化化合物を得るための、式Ｉのβ−ジカルボニルエステル−アミド化合物のＣ−アリール化のための１ポット室温法を提供する（スキーム２）。
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、上記で記載されたとおりである。
表１は、式ＩＩ（ここでＲ３＝Ａｒ）のジアリール化化合物を得るための異なるマロンアミドエステルのスクリーニングを示す。
Ａｒ１／２ ＝モノ（１）アリール化またはジ（２）アリール化生成物またはこれらの混合物のいずれか。
本発明者らは、より反応性で選択性の基質を求めて、他のマロンアミドエステル（表１と２）をスクリーニングした。
表１から明らかなように、１級芳香族アミンを含有するマロンアミドエステル（表１、番号２〜６）において、単純なフェニルマロンアミドエステル（表１、番号２）は、対応するジアリール化生成物を７２％の収率で与える。さらに、芳香族アミン上でより多くの電子供与基を含むマロンアミドエステルにおいて、標準条件下のｐ−メトキシフェニルマロンアミドエステル（表１、番号３）は予測されるジアリール化生成物を７５％の収率で与え、これは単純なフェニル（表１、番号２）より少し良好であるが、基質（表１、番号１）より小さい。アミン上の電子供与基のさらなる増加（表１、番号４）は収率の改善を示さず、ｐ−トルイジンのような芳香族アミン（表１、番号５）は、ジアリール化生成物のわずかに５５％の収率を与えるのみであり、芳香族アミンとしてｐ−ニトロアニリン（表２、番号６）の反応は迅速であり、その収率はさらに４６％まで低下する。さらに本方法は、脂肪族１級アミンを含むマロンアミドエステル（表１、番号７〜９）を用いて行われる。ベンジルアミンを含有するマロンアミドエステル（表１、番号７）は極めて反応性が高いが、予測されるジアリール化生成物を４０％の収率で与えるのみである。１級脂肪族成分を含む他の２種のマロンアミドエステル（表１、番号８と９）は有用な生成物を与えることはできず、出発物質のほとんどは未変化のまま回収される。
さらに、２級脂肪族／芳香族アミンを含有するマロンアミドエステル（表１、番号１０、１１）が評価され、ここで、ジフェニルマロンアミドエステル（表１、番号１０）は反応性が小さく、ジアリール生成物の５０％の収率を与えるのみである。しかし、ジアルキルアミン含有基質（表１、番号１１）の場合は、有用な生成物を与えることはできず、出発物質は未変化のまま回収される。
本発明はさらに、ために、ＣｓＦとＣＨ３ＣＮの存在下でベンザイン前駆体（１）を使用して、エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−プロパノエート（２）をＣ−アリール化して、エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（４）を８５％超の収率で得る１ポット方法を提供する（スキーム３を参照）。
スキーム３において、１ポットＣ−アリール化は、エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−プロパノエート（１）を用いて例示され、ここで、アセトニトリル（０．５ｍｌ）中のｏ−シリルトリフラート（２）（１当量）は、火炎乾燥させた２ツ首丸底フラスコ中の乾燥ＣｓＦ（２当量）に加えられ、次にアセトニトリル（０．５ｍｌ）中のマロンアミドエステル（１）（０．２５当量）がアルゴン雰囲気下で加えられる。さらに反応混合物は室温で攪拌され、ＴＬＣにより追跡される。反応の完了後、アセトニトリルはロータリーエバポレーターで除去され、粗反応混合物は、フラッシュシリカゲルカラムで酢酸エチル−石油エーテルの勾配を使用して精製されて、所望の生成物（４）を８５％超の収率で与える。
本発明はさらに、式ＩＩのモノアリール化化合物を良好な収率で得るための、式Ｉのβ−ジカルボニルエステル−アミド化合物のＣ−アリール化のための１ポット室温法を提供する。
ここで、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは、上記で記載したとおりである。
表２は、選択的モノアリール化のためのジカルボニル基質を示す。
表２において、芳香族−脂肪族アミンの組合せであるマロンアミドエステル（表２、番号１）は、最適化されたプロトコールで、興味深いことに、モノアリール化生成物のみを非常に高い収率（９０％）で与える。この観察は、この反応の繰り返しにより、および基質（６）を種々のアライン前駆体７と８を用いて処理することにより確認される（スキーム５を参照）。
さらに（表２、番号２と３）はモノアリール生成物のみを与え、これらはそれぞれ５５％および６２％の収率で得られる。スクリーニング試験（表１と２）および（スキーム３と５）は、２つの重要な基質１（ジアリール化用）と６（選択的モノアリール化用）を与える。
基質１は、研究された基質の中でジアリール化のために最適であったが、他のハロゲン化物置換基を用いる芳香族アミンを含有するマロンアミドエステルのさらなるスクリーニングは、収率がより良好で、反応時間が短く、低トリフラート／ＣｓＦ添加量である、エステル１より反応性の高い基質を与え得る。マロンアミドエステル６は、選択的アリール化を示すため非常に有望であり、キラルアルキル部分の正しい選択により、新たに生成されたα−キラル中心でキラル性を誘導できる可能性がある。
本発明は、ＣｓＦとＣＨ３ＣＮの存在下室温（２０〜３０℃）で、ベンザイン前駆体（２）、（７）または（８）を使用するエチル３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（６）をＣ−アリール化し、モノアリール化された式（６Ａ）の置換または非置換のジカルボニル化合物を約９０％の収率で得るための１ポット方法を提供する（スキーム５を参照）。
スキーム５において、１ポットＣ−アリール化は、エチル３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（６）を用いて例示され、ここで、アセトニトリル（０．５ｍｌ）中の非置換ｏ−シリルトリフラート（２）または置換トリフラート（７）または（８）（１当量）が、火炎乾燥させた２ツ首丸底フラスコ中の乾燥ＣｓＦ（２当量）に加えられ、次にアセトニトリル（０．５ｍｌ）中のジアリール化化合物（６）（０．２５当量）がアルゴン雰囲気下で加えられる。さらに反応混合物は室温で攪拌され、ＴＬＣにより追跡される。反応の完了後、アセトニトリルはロータリーエバポレーターで除去され、粗反応混合物は、フラッシュシリカゲルカラムで酢酸エチル−石油エーテルの勾配を使用して精製されて、所望の生成物（６Ａ）を９０％超の収率で与える。
所望のアリール化化合物、すなわちモノアリール化もしくはジアリール化化合物またはこれらの混合物を得るために、ＣｓＦの濃度を変えることにより、本アリール化の最適化が行われる。
４級立体中心の生成のために、標準化されたアリール化プロトコールを適用できることが観察でき、これは、薬学的および医学的用途のいくつかの重要で有用な分子で、並びに多くの天然の生成物で見出される。このような４級立体中心の構築は、はるかに多くの労力を要する大変な仕事である。ｐ−クロロアラニンを含むマロンアミドエステルは、より温和な反応条件下で高い収率を与える。
本発明はまた、４つの異なる炭素置換基を含有するベンジル性４級立体中心を生成するためのα−置換マロンアミドエステルのアリール化を提供する（スキーム６を参照）。
ここで、Ｒ＝メチル、エチル、ブチル、ベンジル、フェニル、およびＡｒ＝フェニル、ジフルオロ置換フェニル。
表３は、４級立体中心の生成を示す。
表３において、α−メチル置換マロンアミドエステル（表３、番号１）は、わずかに２．５当量のＣｓＦを用いて、対応するアリール化化合物を８５％の収率で与えるが、α−エチル置換基質（表３、番号２）は、出発物質の完全な消費のために３．５当量のＣｓＦが必要であり、予測された化合物を非常に高い収率（９２％）で与える。α−ブチル置換基質（表３、番号３）は、わずかに３．００当量のＣｓＦを用いて、４級立体中心含有化合物を定量的収率（９７％）で与える。同様に、α−ベンジル置換マロンアミドエステルは、予測されたアリール化生成物（表３、番号４）を非常に高い収率（９０％）で与える。α−フェニル置換基質を３，４−ジ−フッ化アライン前駆体７を用いてさらにアリール化すると、予測された生成物を６０％の収率で与える（表３、番号５）。
表１と２で得られた生成物はまた、ＣＮＳ抑制薬バルビツール酸塩の重要な前駆体として機能する。フェノバルビタール（１０）は、広く使用されている抗けいれん剤バルビツール酸塩薬の１つであり、有機転化を使用することにより、我々の方法から得られる生成物９（表３、番号２）から出発してフェノバルビタール（１０、スキーム７）を合成することができるはずである。同様にそうした化合物のライブラリーをＳＡＲ研究のために調製できる。
スキーム７：フェノバルビタールの可能性のある合成
スキーム７：フェノバルビタールの可能性のある合成
Ｃ−Ｎ α−結合へのＮ−アリール化／アライン挿入にわたるより優先的な化学選択的Ｃ−アリール化、および選択的モノ−またはジ−アリール化生成物の形成が、顕著である。最も重要なことは、本方法はベンジル性４級立体中心を有する化合物への容易なアクセスを与えることであり、これは合成的重要性が高い。重要なクラスのバルビツール酸塩薬の合成のための合成された生成物の適用が、スキーム７で可能なはずである。
以下の例は、例示のために与えられるものであり、従って本発明の範囲を限定するものと解してはならない。
一般的情報
特に明記しない場合は、すべての試薬と溶媒は、市販品を受領したまま使用した。アセトニトリルは、４Åモレキュラーシーブ上で乾燥し保存した。すべての実験は、アルゴン雰囲気下で行われた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のために、予備コーティングプレート（シリカゲル６０ ＰＦ２５４、０．２５ｍｍまたは０．５ｍｍ）が使用された。カラムクロマトグラフィー精製は、フラッシュシリカゲル（２４０〜４００メッシュ）で石油エーテルと酢酸エチルとを溶離液として使用して行なわれた。融点は補正されていない。ＩＲスペクトルは、ＦＴ−ＩＲ分光計で記録された。
一般的情報
特に明記しない場合は、すべての試薬と溶媒は、市販品を受領したまま使用した。アセトニトリルは、４Åモレキュラーシーブ上で乾燥し保存した。すべての実験は、アルゴン雰囲気下で行われた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）のために、予備コーティングプレート（シリカゲル６０ ＰＦ２５４、０．２５ｍｍまたは０．５ｍｍ）が使用された。カラムクロマトグラフィー精製は、フラッシュシリカゲル（２４０〜４００メッシュ）で石油エーテルと酢酸エチルとを溶離液として使用して行なわれた。融点は補正されていない。ＩＲスペクトルは、ＦＴ−ＩＲ分光計で記録された。
実施例１
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（４）の合成
火炎乾燥させた２ツ首丸底フラスコ中のＣｓＦ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，２当量）に、ｏ−シリルトリフラート１（９８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）が加えられ、次にアセトニトリル（０．５ｍｌ）中のマロンアミドエステル（２０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，０．２５当量）がアルゴン雰囲気下で加えられた。反応混合物は２５℃で攪拌され、ＴＬＣにより追跡された。反応が完了後、アセトニトリルはロータリーエバポレーターで除去され、粗反応混合物は、シリカゲルカラムで酢酸エチル−石油エーテルの基を使用して精製され、所望の生成物４を得た。反応時間：６時間、Ｒｆ：０．７６（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）、白色固体（２７ｍｇ，８６％）。
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（４）の合成
火炎乾燥させた２ツ首丸底フラスコ中のＣｓＦ（９９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，２当量）に、ｏ−シリルトリフラート１（９８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１当量）が加えられ、次にアセトニトリル（０．５ｍｌ）中のマロンアミドエステル（２０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ，０．２５当量）がアルゴン雰囲気下で加えられた。反応混合物は２５℃で攪拌され、ＴＬＣにより追跡された。反応が完了後、アセトニトリルはロータリーエバポレーターで除去され、粗反応混合物は、シリカゲルカラムで酢酸エチル−石油エーテルの基を使用して精製され、所望の生成物４を得た。反応時間：６時間、Ｒｆ：０．７６（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）、白色固体（２７ｍｇ，８６％）。
実施例２
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（３）の合成
無水ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中のベンザイン前駆体１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とマロンアミドエステル２（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は２７℃で２４時間攪拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、直接シリカゲルにのせられ、酢酸エチル／石油エーテルの組合せ溶媒の勾配を使用して精製され、粘性のある固体化合物３（２７ｍｇ，５２％）を得た。
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（３）の合成
無水ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中のベンザイン前駆体１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とマロンアミドエステル２（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１５３ｍｇ，１ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は２７℃で２４時間攪拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、直接シリカゲルにのせられ、酢酸エチル／石油エーテルの組合せ溶媒の勾配を使用して精製され、粘性のある固体化合物３（２７ｍｇ，５２％）を得た。
実施例３
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（４）の合成
無水ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中のベンザイン前駆体１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とマロンアミドエステル２（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は３０℃で４８時間攪拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、直接シリカゲルにのせられ、酢酸エチル／石油エーテルの組合せ溶媒の勾配を使用して精製され、低融点の固体化合物４（４３ｍｇ，６５％）を得た。
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（４）の合成
無水ＭｅＣＮ（２ｍｌ）中のベンザイン前駆体１（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とマロンアミドエステル２（４０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（２８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（２００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は３０℃で４８時間攪拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、直接シリカゲルにのせられ、酢酸エチル／石油エーテルの組合せ溶媒の勾配を使用して精製され、低融点の固体化合物４（４３ｍｇ，６５％）を得た。
ベータ−ジカルボニルアリール化化合物のスペクトルデータと性状解析
アリール化化合物の性状解析は、ＦＴ−ＩＲ分光計、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分光計を使用して、それぞれＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒を使用し行なわれた。さらに質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）質量スペクトル計で取られた。
アリール化化合物の性状解析は、ＦＴ−ＩＲ分光計、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分光計を使用して、それぞれＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ／ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒を使用し行なわれた。さらに質量スペクトルは、ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）質量スペクトル計で取られた。
実施例４
エチル３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号３）
エチル３−（４−メトキシフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号３）
反応時間：６時間、Ｒｆ：０．６４（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．白色固体，７５％．融点８９〜９１℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３３２７，３０２０，１７１３，１６７４，１５９９，１２１６，１０３６，７５５ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３ＴＳ）：δ ９．８５（ｂｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．２８（ｍ，１０Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７３．７，１６７．３，１５６．４，１３９．３，１３１．１，１２９．４，１２８．１，１２７．７，１２１．５，１１４．０，６９．５，６２．６，５５．５，１３．８．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ４＋Ｎａ］＋：４１２．１５２５；実測値：４１２．１５０９．
実施例５
エチル３−オキソ−２，２−ジフェニル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）プロパノエート（表１，番号４）
エチル３−オキソ−２，２−ジフェニル−３−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）プロパノエート（表１，番号４）
反応時間：６時間、Ｒｆ：０．７３（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．オフホワイトの固体，７０％．融点１０９〜１１１℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３２９８，３０１８，１７１３，１６７５，１６０４，１２１６，７５６ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １０．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．４１〜７．３４（ｍ，６Ｈ），７．３１〜７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｓ，６Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７４．２，１６７．５，１５３．３，１３９．１，１３４．６，１３４．１，１２９．３，１２８．２，１２７．８，９７．２，６９．６，６２．８，６０．９，５６．１，１３．７．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ６＋Ｎａ］＋：４７２．１７３６；実測値：４７２．１７２３．
実施例６
エチル３−オキソ−２，２−ジフェニル−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパノエート（表１，番号５）
エチル３−オキソ−２，２−ジフェニル−３−（ｐ−トリルアミノ）プロパノエート（表１，番号５）
反応時間：６時間、Ｒｆ：０．７１（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．白色固体，５５％．融点８８〜９０℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３３２５，３０１７，１７１３，１６７９，１５９６，１２１６，８１５，７５５ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ９．８９（ｂｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．２８（ｍ，１０Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７３．７，１６７．４，１３９．３，１３５．３，１３４．０，１２９．４，１２９．３，１２８．１，１２７．７，１１９．９，６９．６，６２．６，２０．８，１３．８．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３＋Ｎａ］＋：３９６．１５７６；実測値：３９６．１５７２．
実施例７
エチル３−（４−ニトロフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号６）
エチル３−（４−ニトロフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号６）
反応時間：２時間、Ｒｆ：０．６５（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，４６％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３２９１，３０１９，１７１７，１６１２，１５９７，１５４５，１２１６，８５３，７５７ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １０．７２（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．３６（ｍ，６Ｈ），７．３１〜７．２５（ｍ，４Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７４．１，１６８．５，１４３．７，１４３．６，１３８．６，１２９．２，１２８．３，１２８．１，１２４．９，１１９．６，６９．７，６３．１，１３．７．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２３Ｈ２０Ｎ２Ｏ５＋Ｎａ］＋：４２７．１２７０；実測値：４２７．１２６０．
実施例８
エチル３−（ベンジルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号７）
エチル３−（ベンジルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号７）
反応時間：２時間、Ｒｆ：０．３３（１：９，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，４０％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３４２８，３０１８，１７１４，１６６８，１６００，１５２３，１２１６，７５６，６９８，６６８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ８．００（ｂｓ，１Ｈ），７．４０〜７．１６（ｍ，１５Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７２．９，１６９．６，１３９．５，１３８．１，１２９．５，１２８．６，１２８．０，１２７．５７，１２７．５５，１２７．３，６９．２，６２．３，４３．９，１３．７．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３＋Ｎａ］＋：３９６．１５７６；実測値：３９６．１５７２．
実施例９
エチル３−（ジフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号１０）
エチル３−（ジフェニルアミノ）−３−オキソ−２，２−ジフェニルプロパノエート（表１，番号１０）
反応時間：６時間、Ｒｆ：０．５５（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，５０％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３０１９，１７３７，１６６６，１５９７，１４９２，１２１７，７５４，６６７ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ７．４７〜７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２８〜７．２２（ｍ，７Ｈ），７．２０〜６．６５（ｍ，９Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １６９．８，１６９．１，１３９．６，１２９．９，１２８．８，１２７．７，１２７．３，６７．１，６１．６，１３．６．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ３＋Ｎａ］＋：４５８．１７３２；実測値：４５８．１７３１．
実施例１０
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート
反応時間：６時間、Ｒｆ：０．３５（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，５％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３４１９，２９２５，１７１５，１６８０，１５９６，９０８，７３２，６５０ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ９．１９（ｂｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），４．３２〜４．１８（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７１．３，１６５．２，１３５．９，１３３．８，１２９．５，１２９．２，１２８．９，１２８．５，１２７．９，１２１．２，６２．３，５８．７，１３．９．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮＯ３＋Ｎａ］＋：３４０．０７１７；実測値：３４０．０７０１．
実施例１１
エチル３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（６）（表２，番号１）
エチル３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（６）（表２，番号１）
反応時間：１２時間、Ｒｆ：０．４６（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，９０％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３０１９，１７４６，１６５８，１５９６，１４９６，１２１５，７５６，６６８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ７．４２〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．３０〜７．２１（ｍ，３Ｈ），７．２０〜７．０２（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ （１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １６８．８，１６７．８，１４３．２，１３３．５，１２９．８，１２９．４，１２８．３，１２８．２，１２７．８，１２７．７，６１．５，５５．７，３７．７，１４．０；ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ３＋Ｎａ］＋：３２０．１２６３；実測値：３２０．１２５９．
実施例１２
エチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル（アミノ）−３−オキソプロパノエート（表２，番号２）
エチル２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（メチル（フェニル（アミノ）−３−オキソプロパノエート（表２，番号２）
反応時間：８時間、Ｒｆ：０．２５（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，５５％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝２９３３，１７４８，１６６１，１５９６，１２７９，７７３，７０１ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ７．４７〜７．３８（ｍ，３Ｈ），７．１９〜６．９９（ｍ，４Ｈ），６．８１〜６．７６（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．２１〜４．１３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）：８１６８．２，１６７．３，１５１．１，１４９．１，１４３．１，１３０．４，１３０．０，１２８．６，１２７．８，１２５．６，（１１８．８，１１８．７），（１１６．９，１１６．８），６１．９，５４．６，３７．８，１４．０．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ１８Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３＋Ｎａ］＋：３５６．１０７４；実測値：３５６．１０５６．
実施例１３
エチル２−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（表２，番号３）
エチル２−（２，５−ジメチルフェニル）−３−（メチル（フェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート（表２，番号３）
反応時間：１０時間、Ｒｆ： ０．４０（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，６２％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３０２０，１７４５，１６５５，１５９６，１２３０，７６０，６６８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ７．３４〜７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０２〜６．９３（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １６９．０，１６８．３，１４３．２，１３５．６，１３２．８，１３２．２，１２９．９，１２９．７，１２９．５，１２８．５，１２８．１、１２７．８，６１．５，５２．８，３７．８，２１．１，１８．５，１４．１．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ３＋Ｎａ］＋：３４８．１５７６；実測値：３４８．１５６１．
実施例１４
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（表３，番号１）
エチル３−（４−クロロフェニルアミノ）−２−メチル−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（表３，番号１）
反応時間：５時間、Ｒｆ：０．６０（１：４，ＥｔＯＡ Ｐｅｔ．Ｅｔｈｅｒ）．白色固体，８５％．融点 １０４〜１０６℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３４１０，３０１９，１７０９，１６８１，１５９５，１２１５，７７３，６６９ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ ８．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ１７３．８，１６８．６，１４０．６，１３６３，１２９．４，１２９．０２，１２８．９，１２７．９，１２６．４，１２１．１，６２．４，５９．９，２２．９，１３．９．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮＯ３＋Ｎａ］＋：３５４．０８７３；実測値：３５４．０８５４．
実施例１５
エチル２−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−フェニルブタノエート（９）（表３，番号２）
エチル２−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−フェニルブタノエート（９）（表３，番号２）
反応時間：６時間、Ｒｆ：０．６０（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．黄色粘性油，９２％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３２８６，３０１９，１７１２，１６７６，１５９４，１４９２，１２１６，７５６，６６８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １０．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３８〜７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３１〜７．２５（ｍ，３Ｈ），４．３５〜４．１９（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７０Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７４．７，１６８．２，１３９．５，１３６．５，１２９．３，１２８．９，１２８．８，１２７．８，１２６．５，１２１．３，６３．３，６２．２，２８．７，１３．９，１０．２．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮＯ３＋Ｎａ］＋：３６８．１０３０；実測値：３６８．１０１０．
実施例１６
エチル２−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−フェニルヘキサノエート（表３，番号３）
エチル２−（４−クロロフェニルカルバモイル）−２−フェニルヘキサノエート（表３，番号３）
反応時間：５時間、Ｒｆ：０．７３（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．黄色粘性油，９７％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３３２０，３２８６，３０１９，２９６２，１７１１，１５９４，１２１５，７５７，６６８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １０．４０（ｂｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０〜７．２０（ｍ，７Ｈ），４．４０〜４．１０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５０〜１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７４．９，１６８．３，１３９．６，１３６．４，１２９．２，１２８．９，１２８．８，１２７．８，１２６．５，１２１．３，６２．４，６２．１，３５．３，２７．９，２３．０，１３．８７，１３．８５．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮＯ３＋Ｎａ］＋：３９６．１３４３；実測値：３９６．１３２３．
実施例１７
エチル２−ベンジル−３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（表３，番号４）
エチル２−ベンジル−３−（４−クロロフェニルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（表３，番号４）
反応時間：５時間、Ｒｆ：０．７０（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．白色固体，９０％．融点８３〜８５℃；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３２８９，３０１９，１７１５，１６７１，１５９４，１２１５，７５６，６６９ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １０．３３（ｂｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４２〜７．１０（ｍ，１２Ｈ），４．２５〜４．１３（ｍ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；１３ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７４．２，１６８．１，１３９．５，１３６．５，１３６．３，１２９．７，１２９．４，１２８．９，１２８．８，１２８．３，１２７．９，１２７．０，１２６．５，１２１．６，６３．４，６２．２，４０．９，１３．７．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＮＯ３＋Ｎａ］＋：４３０．１１８６；実測値：４３０．１１６７．
実施例１８
エチル３−（（４−クロロフェニル（アミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（表３，番号５）
エチル３−（（４−クロロフェニル（アミノ）−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−２−フェニルプロパノエート（表３，番号５）
反応時間：５時間、Ｒｆ：０．７０（１：４，酢酸エチル：石油エーテル）．粘性油，６０％．融点 粘性油；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）νｍａｘ＝３２９２，３０１９，１７１６，１５９５，１２１６，７５７，６６８ｃｍ−１；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １０．０７（ｂｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４４〜７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３２〜７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１５〜６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６〜６．８７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；＜１＞ＣＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ）：δ １７３．３，１６７．０，（１５１．１，１５０．９６，１５０．９２，１５０．８），（１４８．６，１４８．５，１４８．４４，１４８．３８），１３８．３，（１３６．２３，１３６．１６），１２９．７，１２９．０，１２８．８，１２８．５，（１２５．９６，１２５．９３，１２５．９１），１２１．３，１１９．４，１１９．２，１１６．６，１１６．５，６８．８，６３．２，１３．８．ＨＲＭＳ−ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値［Ｃ２３Ｈ１８ＣｌＦ２ＮＯ３＋Ｎａ］＋：４５２．０８４１；実測値：４５２．０８２０．
本発明の利点
本発明は室温でかつワンポットで実施され、これは、簡便でさらに容易に入手可能な試薬を用いて温和な条件において室温で数時間で反応が起きることを可能にし、高価な遷移金属触媒を避けられる。
本方法はまた、活性化アリール化合物を使用する従来技術の方法の必要性も克服する。したがって本アリール化方法は、費用効率が高く、ＣＮＳ抑制薬の合成のためにさらに使用することができるアリール化ジカルボニル化合物の高い収率を得るために工業的に実行可能である。
（請求項１)
式ＩＩ
｛式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル等の置換または非置換アルキル；フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、ニトロフェニル等の置換または非置換アリール；ベンジル、複素環化合物からなる群から選択され、そして、
Ｒ ３ ＝Ｈ、アルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。）から選択される。｝の化合物。
（請求項２)
該化合物が、ＣＮＳ抑制薬への前駆体として有用である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
（請求項３)
（ａ）０．５〜５モル濃度の溶媒、およびフルオライド源の存在下で１：１〜１：８の範囲の比で式Ｉ
の化合物とベンザイン前駆体とを反応させて、反応混合物を得る工程と、
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を真空中で濃縮し、次に精製して、４０〜９７％の範囲の収率で式ＩＩ
｛式中、Ｒ １ およびＲ ２ は、独立して、水素、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル等の置換または非置換アルキル；フェニル、ハロフェニル、アルコキシフェニル、アルキルフェニル、ニトロフェニル等の置換または非置換アリール；ベンジル、複素環化合物からなる群から選択され、そして
Ｒ ３ ＝ＡｒまたはＨであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される。）から選択される。｝の化合物を得る工程と、
の各ステップを含む２０℃〜３０℃の範囲の温度における式１のβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化のための１ポット方法。
（請求項４)
該ベンザイン前駆体が、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；３,４−ジフルオリン−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；および２,５−ジメチル−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートから成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
（請求項５)
使用されるフルオライド源が、フッ化セシウム、フッ化カリウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、好ましくはフッ化セシウムからなる群から選択されるベンザイン前駆体に対して２〜４当量の範囲である、請求項３に記載の方法。
（請求項６)
式Ｉのβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化が、任意選択的に添加物の存在下で行われる、請求項３に記載の方法。
（請求項７)
該添加物が、クラウンエーテル、有機塩基または無機塩基から選択される、請求項６に記載の方法。
（請求項８)
有機塩基が、トリエチルアミン、アミノ酸、アニリンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
（請求項９)
無機塩基が、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリ重炭酸塩、水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、特にＮａＨＣＯ ３ 、ＫＨＣＯ ３ 、（Ｃａ（ＨＣＯ ３ ） ２ ）から選択されるアルカリ重炭酸塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
（請求項１０)
溶媒が、アセトン、酢酸エチル、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
本発明は室温でかつワンポットで実施され、これは、簡便でさらに容易に入手可能な試薬を用いて温和な条件において室温で数時間で反応が起きることを可能にし、高価な遷移金属触媒を避けられる。
本方法はまた、活性化アリール化合物を使用する従来技術の方法の必要性も克服する。したがって本アリール化方法は、費用効率が高く、ＣＮＳ抑制薬の合成のためにさらに使用することができるアリール化ジカルボニル化合物の高い収率を得るために工業的に実行可能である。
（請求項１)
式ＩＩ
Ｒ ３ ＝Ｈ、アルキル、ベンジルまたはＡｒであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルである。）から選択される。｝の化合物。
（請求項２)
該化合物が、ＣＮＳ抑制薬への前駆体として有用である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
（請求項３)
（ａ）０．５〜５モル濃度の溶媒、およびフルオライド源の存在下で１：１〜１：８の範囲の比で式Ｉ
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を真空中で濃縮し、次に精製して、４０〜９７％の範囲の収率で式ＩＩ
Ｒ ３ ＝ＡｒまたはＨであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される。）から選択される。｝の化合物を得る工程と、
の各ステップを含む２０℃〜３０℃の範囲の温度における式１のβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化のための１ポット方法。
（請求項４)
該ベンザイン前駆体が、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；３,４−ジフルオリン−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；および２,５−ジメチル−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートから成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
（請求項５)
使用されるフルオライド源が、フッ化セシウム、フッ化カリウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、好ましくはフッ化セシウムからなる群から選択されるベンザイン前駆体に対して２〜４当量の範囲である、請求項３に記載の方法。
（請求項６)
式Ｉのβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化が、任意選択的に添加物の存在下で行われる、請求項３に記載の方法。
（請求項７)
該添加物が、クラウンエーテル、有機塩基または無機塩基から選択される、請求項６に記載の方法。
（請求項８)
有機塩基が、トリエチルアミン、アミノ酸、アニリンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
（請求項９)
無機塩基が、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリ重炭酸塩、水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、特にＮａＨＣＯ ３ 、ＫＨＣＯ ３ 、（Ｃａ（ＨＣＯ ３ ） ２ ）から選択されるアルカリ重炭酸塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
（請求項１０)
溶媒が、アセトン、酢酸エチル、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
Claims (10)
- 式ＩＩ
- 該化合物が、ＣＮＳ抑制薬への前駆体として有用である、請求項１に記載の式Ｉの化合物。
- （ａ）０．５〜５モル濃度の溶媒、およびフルオライド源の存在下で１：１〜１：８の範囲の比で式Ｉ
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、次に精製して、４０〜９７％の範囲の収率で式ＩＩ
Ｒ３＝ＡｒまたはＨであり、Ａｒは、フェニル；ハロ置換フェニル（ここで、ハロ基は、フルオロ、クロロまたはブロモから選択される。）；アルキル置換フェニル（ここで、アルキルは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルから選択される。）から選択される。｝の化合物を得る工程と、
の各ステップを含む２０℃〜３０℃の範囲の温度における式１のβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化のための１ポット方法。 - 該ベンザイン前駆体が、２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；３,４−ジフルオリン−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネート；および２,５−ジメチル−２−（トリメチルシリル）フェニルトリフルオロメタンスルホネートから成る群から選択される、請求項３に記載の方法。
- 使用されるフルオライド源が、フッ化セシウム、フッ化カリウム、テトラブチルフッ化アンモニウム、好ましくはフッ化セシウムからなる群から選択されるベンザイン前駆体に対して２〜４当量の範囲である、請求項３に記載の方法。
- 式Ｉのβ−ジカルボニル化合物のＣ−アリール化が、任意選択的に添加物の存在下で行われる、請求項３に記載の方法。
- 該添加物が、クラウンエーテル、有機塩基または無機塩基から選択される、請求項６に記載の方法。
- 有機塩基が、トリエチルアミン、アミノ酸、アニリンからなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
- 無機塩基が、アルカリ炭酸塩、アルカリ水酸化物、アルカリ重炭酸塩、水素化物、アルカリ金属のアルコキシド、特にＮａＨＣＯ３、ＫＨＣＯ３、（Ｃａ（ＨＣＯ３）２）から選択されるアルカリ重炭酸塩からなる群から選択される、請求項７に記載の方法。
- 溶媒が、アセトン、酢酸エチル、石油エーテル、ジエチルエーテル、ジオキサン、ＴＨＦまたはそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
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