KR20120022717A - 피브리노겐의 신규 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 중증 급성 출혈의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약품을 제조하는 피브리노겐의 용도에 관한 것으로서, 상기 의약품은 1회 투여시 적어도 4.5g의 피브리노겐과 동일한 양을 투여하도록 의도되었다.

Description

피브리노겐의 신규 용도{Novel Uses of Fibrinogen}

본 발명은 산후 출혈, 외상후 및 수술기(peri-operative)의 중증 급성 출혈을 포함하지만, 이에 한정되지 않는 중증 급성 출혈의 치료의 분야에 관한 것이다.

중증 급성 출혈(SAH: 이하 "SAH" 라고도 한다)은 몇 시간 내에 신체의 혈액량이 적어도 20 내지 30%로 급격하게 손실되는 것으로 정의된다. SAH의 주요한 상황들은 특히 산과학(주로 산후 출혈), 외상학 및 수술에서 특히 발생하며, 이들 상황에만 제한되는 것은 아니다.

응고의 이상들(응고 장애)은 SAH 상황에서 빈번하며 출혈과 직간접으로 연관된다. 응혈인자들 중에서, 혈장 피브리노겐 수치(fibrinogen level)는 시간 순으로 처음에는 떨어지고 임계값들에 도달한다(Hippala 등, 1995, Anesth Analg, Vol. 81: 360-365; Torrielli 등, 1988, Rev Fr Gynecol Obstet, Vol. 83: 7-9). 이들 임계값은 관행에 따라서 0.5 와 1　g/l 사이에 있으며 안정한 비-출혈 상태에서, 만족스러운 혈액 응고가 얻어질 수 있는 농도들에 상당한다. 피브리노겐 농도를 낮추는 데 관련된 기전들(mechanisms)은 1/ 직접 손실, 2/ 용적치환용액(the volume replacement solutions)에 의한 희석, 및 3/ 응고 형성용 피브리노겐의 소모이다.

피브리노겐이 제 1 응혈인자로서, 그 혈중농도가 떨어진다는 사실 이외에도, 피브리노겐 수치의 저하는 나쁜 임상 예후의 인자이고, 이러한 저하는 감소하는 피브리노겐 농도를 갖는 환자들의 중증 급성 과정(course)과 연관이 있다는 것이 밝혀졌다(Charbit 등, 2006, Journal of Thrombosis 및 Haemostasis, Vol. 5: 266-273; Karlsson et al., 2008, Transfusion, Vol. 48 (10): 2152-2158).

SAH의 관리를 위한 조건들은 응급상황에서 개별 경우마다 조절되지만, 응혈장애가 존재할 때(그러나 응혈장애는 빈번하다), 응혈장애의 치료를 포함하여, 공통의 목표들을 가진다. 현재는, 혈장 피브리노겐의 측정값(assay)이 위에 말한 임계값들에 도달하였을 때 피브리노겐의 투여가 권장된다. 이 대체 해결책은 체질성 응고장애의 상황들을 교정하는 것을 목적으로 하며, 이러한 응고장애는 종종 파종성 혈관내응고(disseminated intravasccular coagulation, DIVC)의 단계에서 있게 된다. 이 대체 해결책은 이것이 반복된 시험실 시험들의 결과들을 얻는데 드는 시간에 의존하기 때문에 지연이 생기게 되며, 후천성 피브리노겐 결핍을 진단하고 시간에 따른 그의 과정을 기록으로 인증하기 위하여 그 결과들을 얻는데 종종 장시간(1 시간 가까운 시간)이 걸린다는 것을 의미한다. 게다가, 이 대체 해결책에 의하면, 피브리노겐의 투여는, 피브리노겐의 반복된 측정들(repeated determinations)의 결과에 의하여 결정되기 때문에, 피브리노겐의 투여는 시간에 걸쳐서 반복된다. 피브리노겐의 용량을 여러번 주입(infusions)으로 투여할 수 있으며, 각 주입은 도달될 임계 피브리노겐 혈중농도(threshold fibrinogen blood value)에 대한 피브리노겐의 정량화된 부족량(the quantified deficiency)의 비로 결정된다. 피브리노겐은 천천히 5ml/분 미만의 권장속도로 투여되며, 그러나 이것은 응급상황에는 부적절하다.

순환성 피브리노겐 수치가 1 g/L 보다 낮을 때는, 정상 응고의 형성을 가능케 하기 위하여 외인성 피브리노겐(exogenous fibrinogen)이 투여된다. 공급된 외인성 피브리노겐의 양은 2 에서 4 g 까지 변하며, 필요한 양은 케이스마다 계산되어, 위에 언급된 응고 파라미터들의 연속 평가들의 결과의 함수로 하여 실시간으로 얻어진다. 보다 상세하게는, 주사될 피브리노겐의 양은 전통적으로 하기식에 따라서 계산된다:

외인성 피브리노겐의 양 (g) = [필요한 순환성 피브리노겐 수치 (g/L)] - [ 치료 전의 순환성 피브리노겐 수치 (g/L)] × 0.04 × [환자의 몸무게 (kg)].

그래서, 치료 동안에 연속적으로 투여될 피브리노겐의 양들은 응고 파라미터들의 평가값의 함수로서 계산되며, 또한 시간에 걸쳐서 연속적이다. 투여될 외인성 피브리노겐 양의 정확한 계산은 순환성 피브리노겐의 과량, 예를 들면 혈전증을 일으킬 수 있는 5 g/L 보다 큰 순환성 피브리노겐 농도를 피하기 위하여, 극히 중요하다는 것을 주목하여야 한다.

특히 피브리노겐의 공급에도 불구하고 출혈이 지속되는 상황에서는, 위에 기술한 치료의 수단에 부가한 치료의 수단으로서 혈소판 농축물의 투여를 또한 언급할 수 있다.

현재 적용되는 산후 출혈의 치료에 대한 프로토콜(protocols)은 전반적으로 만족스럽다. 그러나, 이들 중증 급성 출혈들과 관련된 치사율과 이병율(morbidity)의 높은 위험을 고려할 때, 이 기술분야에서 현재 해결책에 대한 대안적이거나, 현재 해결책보다 개선된 기술적 해결책에 대한 필요가 있다.

수술 절차들에 의해 생긴 심각한 출혈 또는 폭력에 의한 신체적 외상을 포함하여, 다른 형태의 심각한 급성 출혈을 치료하는 대안적이거나 개선된 수단을 찾을 필요가 있다. 다른 중증 급성 출현들은 항상성(homeostasis) 장애를 포함하여, 산후 출혈과 공통된 면들을 갖는다.

본 발명은 중증 급성 출혈의 치료에 사용되는 의약품을 제조하기 위한 피브리노겐의 용도에 관한 것으로서, 상기 의약품은 초기의 피브리노겐 농도와 무관하게, 혈액의 응고 캐퍼시티(clotting capacity)를 복원하기 위한 충분한 양의 피브리노겐을 초기에 신속하게 공급한다. 예를 들면, 적어도 4.5 g와 동일한 양으로 30 분 미만의 투여 시간으로 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 중증 급성 출혈은 산후 출혈, 수술기 출혈 및 외상후 출혈을 포함하며, 이들에 한정되지 않는다.

투여되는 피브리노겐은 그 근원과 특성에 상관없이 임의의 피브리노겐을 사용할 수 있다.

본 발명은 또한 위에 기재된 용도와 방법의 적용을 위해 특이적으로 만들어진 피브리노겐을 포함하는, 예방적 또는 치료적 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따르면, 중증 급성 출혈의 치료에 있어서, 알려져 있는 피브리노겐 결핍인 경우에도, 1회에 다량의 피브리노겐을 초기에 빠르게 투여하는 것에 의해 중증 급성출혈을 제어할 수 있고, 통제할 수 없는 급성출혈의 진행을 방지할 수 있다.

도 1은 돼지의 체내에서 실험 프로토콜의 단계들을 연속적인 시간으로 도시한 것이다. 수평선은 시간을 나타내고 숫자가 기재된 수직선은 프로토콜의 연속적인 단계들을 나타낸다.
1: 동물의 마취 및 설치의 단계. 2: 개개의 조사된 파라미터들, HR(심박동수), MAP(평균 동맥혈압), PAP(폐동맥혈압), PCWP(폐중심쐐기압[pulmonary central wedge pressure], CVP(중심 정맥압)의 기준 측정치를 취한다. ROTEM？ 표준 시험들: 응고, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 혈소판. 3: 혈액 희석 (haemodilution)하는 단계, 이 단계 동안에 혈액 용적의 60%가 취해지고 이것이 40　mm 아래의 MCF의 값에 도달하기 위하여, HES 130/0.4 조성물 (Voluven？)로 치환된다. 4: 5~6 g/dl의 헤모글로빈 값에 도달하기 위하여, 세척된 적혈구를 재-주입하는 단계. 5: 뼈 손상(bone injury)의 단계를 수행한다. 7: 파라미터들 HR, MAP, PAP, PCWP의 측정을 행한다. 표준 응고, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 혈소판에 대한 그리고 개개의 시간 15분, 1 시간, 2 시간 및 4 시간에서 혈액 손실 및 이어서 의약품(다른 투여량 및 플라시보 조성물의 피브리노겐)의 투여에 대한 ROTEM？ 시험들. 9: 간 손상의 단계를 행한다. 9: 간 손상 2 시간 후의 실험의 최종 단계, 이 단계 동안에 파라미터들 MAP, PAP, CVP, PCWP의 측정치가 취해진다. 혈액 응혈, 헤모글로빈, 적혈구용적률, 혈소판 및 혈액 손실에 대한 표준 시험들.
도 2는 ROTEM？ 방법에 의한 INTEM 응고시간(CT)의 측정의 결과를 보여준다. 도 2의 상부 도면은 다음의 각각이 투여된 동물들에서 얻어진 결과들을 보여준다: (i) 채워진 다이아몬드로 표시된 플라시보 조성물, (ii) 채워진 사각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 37.7　mg/kg, (iii) 채워진 검정색 삼각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 75　mg/kg, 및 (iv) 회색 역삼각형으로 표시된 피브리노겐의 150　mg/kg. 도 2의 하부 도면은 다음의 각각이 투여된 동물들에서 얻어진 결과들을 보여준다: (i) 채워진 다이아몬드로 표시된 플라시보 조성물, (ii) 채워진 사각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 300　mg/kg (iii) 채워진 회색 삼각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 450 mg/kg, 및 (iv) 회색 역삼각형으로 표시된 피브리노겐의 600　mg/kg. 세로좌표는 응고시간(CT)을 초 단위로 표시하고 있다. 가로좌표는 좌측에서 우측으로 가면서 체내의 실험의 개개의 여러가지 연속적인 단계들을 표시하고 있다: (i) 동물의 설치 후 치료 전, (ii) 혈액 희석 후, (iii) 의약품 투여 15분 후 (iv) 의약품 투여 1 시간 후 (v) 의약품 투여 2 시간 후 (vi)의약품 투여 4 시간 후 및 (vii) 간 손상을 실시하고 2 시간 후 또는 사망하기 전.
도 3은 ROTEM？ 방법에 의한 INTEM 최대 응고 견고성(MCF)의 측정 결과를 보여준다. 도 3의 상부 도면은 다음의 각각이 투여된 동물들에서 얻어진 결과들을 보여준다: (i) 채워진 다이아몬드로 표시된 플라시보 조성물, (ii) 채워진 사각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 37.7　mg/kg (iii) 채워진 검정색 삼각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 75 mg/kg, 및 (iv) 회색 역삼각형으로 표시된 피브리노겐의 150　mg/kg. 도 3의 하부 도면은 다음의 각각이 투여된 동물들에서 얻어진 결과들을 보여준다: (i) 채워진 다이아몬드로 표시된 플라시보 조성물, (ii) 채워진 사각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 300　mg/kg, (iii) 채워진 회색 삼각형으로 표시된 인간 피브리노겐의 450　mg/kg, 및 (iv) 회색 역삼각형으로 표시된 피브리노겐의 600　mg/kg. 세로좌표는 최대 응고 견고성(MCF)을 밀리미터 단위로 표시하고 있다. 가로좌표는 좌측에서 우측으로 가면서 체내의 실험의 개개의 여러가지 연속적인 단계들을 표시하고 있다: (i) 동물의 설치 후 치료 전, (ii) 혈액 희석 후, (iii) 의약품의 투여 15분 후 (iv) 의약품의 투여 1 시간 후 (v) 의약품의 투여 2 시간 후 (vi)의약품의 투여 4 시간 후 및 (vii) 간 손상을 실시하고 2 시간 후 또는 사망하기 전.
도 4는 ROTEM？ 방법에 의한 최대 응고 견고성(MCF) PLASMA EXTEM (개량 FibTEM)의 측정 결과들을 보여준다. 도 4의 상부 도면은 다음의 각각이 투여된 동물들에서 얻어진 결과들을 보여준다: (i) 채워진 다이어몬드로 표시된 위약 조성물, (ii) 채워진 사각형으로 표시된 인간 피브리노겐 37.7　mg/kg (iii) 채워진 검정색 삼각형으로 표시된 인간 피브리노겐 75 mg/kg, 및 (iv) 회색 역삼각형으로 표시된 피브리노겐 150　mg/kg. 도 4의 하부 도면은 다음의 각각이 투여된 동물들에서 얻어진 결과들을 보여준다: (i) 채워진 다이어몬드로 표시된 위약 조성물, (ii) 채워진 사각형에 의해 표시된 인간 피브리노겐 300　mg/kg, (iii) 채워진 회색 삼각형으로 표시된 인간 피브리노겐 450　mg/kg, 및 (iv) 회색 역삼각형으로 표시된 피브리노겐 600　mg/kg. 세로좌표는 최대 응고 견고성(MCF)를 밀리미터 단위로 표시하고 있다. 가로좌표는 좌측에서 우측으로 가면서 체내의 실험의 개개의 여러가지 연속적인 단계들을 표시하고 있다: (i) 동물의 설치 후 치료 전, (ii) 혈액 희석 후, (iii) 의약품 투여 15분 후 (iv) 의약품 투여 1 시간 후 (v) 의약품 투여 2 시간 후 (vi) 의약품 투여 4 시간 후 및 (vii) 간 손상을 실시하고 2 시간 후 또는 사망하기 전.

도 5는 혈장 피브리노겐 농도의 측정의 결과들을 보여준다. 곡선은 다음의 각각이 투여된 동물들에서 얻어진 결과들을 보여준다: (i) 도 5의 바닥곡선상의 채워진 다이아몬드로 표시된 플라시보 조성물, (ii) 앞 곡선 바로 위에 있는 곡선상의 채워진 사각형으로 표시된 인간 피브리노겐 37.5　mg/kg, (iii) 앞 곡선 바로 위에 있는 채워진 검정색 삼각형들로 표시된 인간 피브리노겐 75　mg/kg, (iv) 앞 곡선 바로 위에 있는 회색 역삼각형들로 표시된 피브리노겐 150　mg/kg, (v) 앞 곡선 바로 위에 있는 채워진 사각형으로 표시된 인간 피브리노겐 300　mg/kg, (vi) 앞 곡선 바로 위에 있는 채워진 회색 삼각형들에 의해 표시된 인간 피브리노겐 450　mg/kg, 및 (vii) 앞 곡선 바로 위에 있는 곡선(도 5의 맨 위에 있는 곡선)상에 있는 회색 삼각형들로 표시된 피브리노겐 600 mg/kg. 세로좌표는 혈장 피브리노겐 농도(mg/dl)를 나타낸다. 가로좌표는 좌측에서 우측으로 가면서 체내 실험의 개개의 여러 가지 연속적인 단계들을 표시한다: (i) 동물의 설치 후 치료 전, (ii) 혈액 희석 후, (iii) 의약품 투여 15분 후, (iv) 의약품 투여 1 시간 후 (v) 의약품 투여 2 시간 후 (vi) 의약품 투여 4 시간 후 및 (vii) 간 손상을 실시하고 2 시간 후 또는 사망하기 전.
도 6은 동물에 투여된 피브리노겐 투여량의 함수로서 ROTEM？ 방법에 의한 INTEM 최대 응고 견고성(MCF)의 측정 결과들을 보여준다. 세로좌표는 최대 응고 견고성(MCF)의 값을 밀리미터 단위로 나타낸다. 가로좌표는 인간 피브리노겐의 농도를 mg/dl 단위로 나타낸다.
도 7은 혈액 손실의 및 응고 캐퍼시티의 측정치를 보여준다. 세로좌표는 혈액 손실 및 혈전 크기의 값을 ml/kg의 단위로 보여준다. 도 7에서, 혈전 크기("clot")의 및 혈액 손실("lquid")의 개개의 값들은, 동물에 투여된 인간 피브리노겐의 증가하는 농도들의 각각에 대하여 그리고 플라시보 조성물에 대하여, 인접한 막대들로 나타내었다. 도 7에서 좌측에서 우측으로 가면서, 인접한 막대(lot / liquid )의 각 쌍은 (i) 피브리노겐 37.5　mg/kg (ii) 피브리노겐 75　mg/kg, (iii) 피브리노겐 150　mg/kg, (iv) 피브리노겐 300　mg/kg, (v) 피브리노겐 450　mg/kg, (vi) 피브리노겐 600　mg/kg 및 (vii) 플라시보 조성물에 대한 개개의 값들을 나타낸다.

놀랍게도, 본 발명에 따르면, 중증 급성 출혈의 치료에 있어서, 알려져 있는 피브리노겐 결핍인 경우에도, 1회에 다량의 피브리노겐을 초기에 빠르게 투여하는 것에 의해 중증 급성출혈을 제어할 수 있고, 통제할 수 없는 급성출혈의 진행을 방지할 수 있다.

본 발명에 따르면, 많은 양의 외인성 피브리노겐을 초기에 빠르게 투여하는 것은, 중증 급성출혈의 경우에 있어서, 대개 혈액의 응고 캐퍼시티가 계속 감소하는 것으로 이루어진 초기 잠혈 응고장애가, 주로 내부 피브리노겐이 감소하는 것에 의해 야기되어서, 통제할 수 없는 급성출혈을 발생시킬 수 있는 본질적인 응고장애(constitutive coagulophathy)로 진행되는 것을 중단시키는 것을 가능하게 한다.

외인성 피브리노겐의 투여는, 본 발명에서 특정된 상황에서의, 중증 급성출혈의 출혈과 통제할 수 없는 급성출혈의 해로운 진행의 방지가 이루어진다.

본 발명에 따르면, 정해진 양의 외인성 피브리노겐은, 순환성 피브리노겐 수치를 미리 결정하지 않고 중증 급성출혈을 제어하는 것을 가능하게 한다. 실제로 본 발명에서 치료의 원칙은 피브리노겐 결핍을 보충하는 것이 아니다. 즉, 효과가 있을 것으로 추정되지만 가능한 빨리 혈액의 응고 능력을 회복할 수는 없는 목표 혈액 값에 도달하기 위하여 결정되는 혈액 임계값(threshold blood value)에 근거한 피브리노겐 양의 공급을 의미하는 것은 아니다.

이제, 피브리노겐을 투여하기 위한 필요를 결정하기 위한 피브리노겐 분석을 고려하고, 투여되어야 하는 피브리노겐의 양을 결정하기 위하여, 혈액 피브리노겐 수치의 측정결과가 의학팀에게 제공되어야 한다. 일반적으로 혈액 피브리노겐 수치의 측정결과는 응급상황일지라고 혈액샘플을 측정한 후 적어도 45분에서 1시간까지는 유용하지 한다는 것에 주목하여야 한다. 치료상의 응급 처치의 투여에서 이러한 시간 손실은, 측정결과를 사용할 수 있는 순간에는 환자의 혈액 피브리노겐 수치 값이 상기 언급된 임계값 아래인 것을 의미할 수 있고, 이는 어떤 경우에는 환자의 생존 기회에 유의적으로 영향을 미게 될 수 있다.

이제, 본 발명에서는 사전에 초기 피브리노겐 혈액 수치를 알 필요가 없이 피브리노겐 투여가 효과적이라는 것을 보여준다. 그러므로 중증 급성출혈에 대한 임상진단이 한번 이루어지면, 중증 급성출혈(SAH)은 미리 혈액수치를 측정하지 않고도, 초기 피브리노겐 투여에 의해 치료할 수 있다.

그러므로 본 발명에 따르면, 피브리노겐은 중증 급성출혈을 나타내는 환자에게 1회 용량의 피브리노겐이 투여될 수 있고, 즉각적으로 혈액의 응집능력을 회복할 수 있다. 즉, 치료할 환자의 기능에 따라 피브리노겐의 양을 조절할 필요가 없다.

특히, 본 발명에 따르면, 중증 급성출혈은 정해진 양의 외인성 피브리노겐을 투여함으로써 성공적으로 치료될 수 있고, 사전에 순환성 피브리노겐 수치를 결정할 필요가 없다.

놀랍게도, 본 발명에 따르면, 투여 이전에 순환성 피브리노겐 수치를 결정하지 않고, 중증 급성출혈 환자에게 초기에 신속하게 1회 다량의 피브리노겐을 투여함으로써, 환자가 경험할 수 있는 비가역적인 지혈 부작용(haemostasis disorder)의 악화를 방지하고, 또한 혈전장애를 야기하지 않는다.

또한 본 발명에 따르면, 중증 급성출혈은 초기에 신속하게 1회에 상당한 양의 피브리노겐, 즉 적어도 4.5g에 상당하는 양을 투여함으로써 치료할 수 있고, 치료 기간 전체 동안 외부 피브리노겐을 수회 순차적으로 투여하거나, 피브리노겐 수치의 기능에 따른 피브리노겐 양을 조절하는 것과 관련하여 환자를 관찰할 필요도 없다.

실시예는 37.5mg/kg~600mg/kg의 범위의 피브리노겐 용량을 투여하는 동물실험을 나타낸 것이고, 혈액량이 60% 손실되는 외상성 쇼크에 의해 야기되고, 6% 히드록시에틸 전분(hydroxyethyl starch, HES)으로 대체되는 혈액희석(haemosulution) 모델을 따른다. 결과는 응고시간 및 최대 응고 견고성(maximun clot firmness)이 주로 혈액성분 희석에 의해 영향을 받는 것으로 나타난다. 피브리노겐의 투여는 모든 응고 정도 측정에서 투여량에 따른 증가를 유도한다. 실시예의 결과는 출혈이 발생하여 50mg/kg의 피브리노겐을 투여한 동물치료에서 마지막 피브리노겐 투여후 15분 이내에 최대 응고 정도 수치가 완전하게 회복한 것을 보여주며, 이러한 효과는 실험 마지막까지 유지된다. 피브리노겐의 다량 투여(lager doses)로, 안정기가 EXTEM MCF 값(ROTEM？ test)에 도달한다. 반대로, 피브리노겐 용량을 증가시키면, INTEM MCF 값(ROTEM？ test:-혈소판 의존 응고)이 도 6과 같이 계속 증가한다. 실험 결과, 피브리노겐이 투여된 동물에서 트롬빈 생산이 대조그룹 동물의 트롬빈 생산과 다르지 않았다. 혈액 손실의 통계 분석은 유의적인 투여량 반응 효과(p=0.02)를 나타내고, 이는 400mg/kg까지의 피브리노겐 용량을 증가한 경우 총 혈액 손실에서 감소하는 것을 나타내고, 도 7에 나타낸 바와 같이, 혈소판이 600mg/kg의 피브리노겐 용량에 도달한다. 실험 결과, 300mg/kg의 피브리노겐을 처치한 동물에서 얻어진 피브리노겐 농도가 출혈을 겪지 않은 대조군의 동물에서 얻어진 기저 수치(vaseline value)에 가까웠다. 400mg/kg의 피브리노겐이 처치된 동물의 피브리노겐 농도는 대조군의 동일 그룹보다 훨씬 더 높았다.

중요하게도, 실시예들은 피브리노겐을 많이 투여한 경우라 할지라도 생물학적 또는 조직학적 파라미터 분석 후에 응고항진의 징후가 관찰되지 않았다.

실험 결과는 응고 견고성은 낮은 피브리노겐 수치에 의해 영향을 받으며, 낮은 피브리노겐 수치는 희석 응고장애에 의해 사용되는 실험적 모델에서 야기된다는 것을 확인해 준다. 실험결과는 이러한 유형의 응고장애에서 피브리노겐의 핵심역할을 확인해 준다. 피브리노겐의 역할은 용량 의존적인 방식으로, 추가적으로 피브리노겐의 1회 투여가 응고장애 효과를 고치는 고유한 특성을 가지고 있음이 확인된다.

유사하게, 실험 결과는 적어도 정상 수치로 피브리노겐 농도를 완전하게 회복시키거나(ROTEM？ test, EXTEM MCF), 심지어 약간 정상 이상의 수치(INTEM MCF 및 혈정 중량)로 회복시키는 것이 재설정된 최적의 응고에 필요하다는 것을 보여준다.

이미 언급한 바와 같아, 높은 피브리노겐 용량에도 불구하고 잠재적인 응고항진 징후는 관찰되지 않았다.

그러므로 실험 결과는 투여 이전의 순환성 피브리노겐 수치를 결정하지 않고, 피브리노겐을 1회 다량 투여하는 것은 지혈 부작용의 악화를 방지할 수 있다는 것을 보여주고, 더욱이 높은 피브리노겐 투여량에도 불구하고 응고항진의 잠재적 효과가 관찰되지 않기 때문에 매우 놀랍게도 환자에서 매우 안전하다.

또한, 본 발명에 따르면, 단 한 번의 많은 양의 피브리노겐 투여는 과민 반응(혈장 히스타민 수치 측정)을 야기하지 않는다. 혈장 히스타민 수치는 모든 피브리노겐 투여량(37.5 mg/kg ~ 600mg/kg)에서 안정한 상태를 유지하였다.

또한 TNF-α의 혈장농도는 피브리노겐 투여 후에 감소하거나 안정하게 유지되었다. 마지막으로 엔도테린-1(endotelin-1)은 전혀 검출되지 않았다.

본 발명은 중증 급성출혈의 치료에 사용되는 의학 물질을 제조하는 피브리노겐의 용도에 관한 것으로서, 상기 의학 물질은 적어도 4.5g에 상당하는 양의 피브리노겐을 단 한번 투여량으로 투여하는 것을 의미한다.

본 발명은 또한 중증 급성출혈의 치료에 사용되는 피브리노겐에 관한 것으로서, 비경구적인, 바람직하게는 정맥주사 투여를 의미한다.

본 발명은 또한 중증 급성출혈을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것으로서, 적어도 4.5g에 상당하는 양으로 피브리노겐을 투여하는 단계를 포함한다.

미리 결정된 적어도 4.5g에 상당하는 양을 1회 투여하는 단계는 중증 급성 출혈을 예방 또는 치료하는데 충분하다.

실시예에서 미리 결정된 적어도 4.5g와 동일한 양을 투여하는 것은 효과적이며, 피브리노겐을 빠르게 투여한 경우 어떠한 바람직하지 않은 효과를 야기하지 않았다. 특히, 실시예에 나타낸 돼지 실험모델에서, 600mg/kg의 피브리노겐 양은 30분의 투입단계 시간 내에 투입될 수 있다. 사람의 경우로 바꾸어서, 실험결과는 6g의 피브리노겐 용량이 투입단계에서 30분 미만의 시간 내에 매우 신속하게 투여될 수 있다.

본 발명에 따르면, 투입단계에서 30분 미만 시간은 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 또는 6분 미만의 시간을 포함한다.

실시예에서 특별히 나타낸 경우에 있어서, 피브리노겐 6g을 투여하는 단계는 5분이며, 환자에게 어떠한 바람직하지 않은 효과를 야기하지 않았다.

본 발명에 따르면, 30분 미만의 피브리노겐 투여 단계의 시간은 1분 이상의 투입시간을 포함한다.

본 발명의 따른 피브리노겐의 용도에서, 피브리노겐 투여 이전에 환자의 순환성 피브리노겐 수치를 결정하는 의무적인 수단은 회피되며, 이는 환자에 있어서 임상적 응급상황을 예방 또는 치료하기 위한 중요한 기술적 특징을 구성하며, 신속한 예방 또는 치료 개입이 환자의 생존 기회에 결정적일 수 있다.

그러므로 본 발명의 따른 피브리노겐의 용도는 또한 의약품이 적어도 4.5g에 상당하는 양의 피브리노겐을 1회 용량으로 투여하는 것을 의미하여, 환자에게 투여하기 전에 순환성 피브리노겐 수치를 체크하거나 측정하지 않고 하는 것을 의미하는 것을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명에 따른 예방 또는 치료 방법은 또한 피브리노겐 투여 단계 이전에 순환성 피브리노겐 수치를 체크하거나 측정하는 단계를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.

또한 본 발명에 따른 피브리노겐의 용도는 추가적으로 의약품이 1회 용량으로 적어도 4.5g와 동일한 양의 피브리노겐을 투여하는 것을 의하며, 환자에게 투여한 이후에 순환성 피브리노겐 수치를 체크하거나 측정하지 않는 것을 특징으로 한다.

따라서, 본 발명에 따른 예방 또는 치료 방법은 또한 피브리노겐 투여 단계 이후에 순환성 피브리노겐 수치를 체크 또는 측정하는 단계를 포함하지 않는 것을 특징으로 한다.

게다가, 순환성 피브리노겐 수치를 측정하지 않는 것은 또한 예방 또는 치료의 의학적 치료의 총 비용에서 경제적인 효과가 있는 것을 의미한다.

피브리노겐의 양은 적어도 4.5g, 4.6g, 4.7g, 4.8g, 4.9g, 5g, 5.1g, 5.2g, 5.3g, 5.4g, 5.5g, 5.6g, 5.7g, 5.8g, 또는 5.9g 일 수 있다.

투여되는 피브리노겐의 최대량이 필수적인 특징은 아닐지라도, 상기 바람직한 피브리노겐의 양은 적어도 15g이 바람직하며, 특히 12g이 가장 바람직하다.

바람직하게는 피브리노겐의 양은 약 6g이며, 이는 피브리노겐의 양이 5.8g에서 6.2g의 양을 포함하는, 5.5g에서 6.5g의 범위의 양을 포함한다.

본 발명에 따른 피브리노겐의 용도는 특정의 중증 급성출혈의 예방 및 치료 모두에 적합하다.

실시예에서, 본 발명에 따른 피브리노겐의 용도는 산후 출혈의 치료에 적합하다.

일반적인 의학적 의미에서 산후 출혈은 분만 이후 24 시간 동안 500mL 이상의 출혈로 정의된다.

산후 출혈의 다양한 위험요소는 잘 알려져 있는데, 지속성 빈혈(persistent anaemia), 선천성 지혈 부작용, 자궁수축장애의 위험상항(situations with risk of uterine atony)(예를 들면, 복산(multiparity), 자궁과다팽창(uterine overdistension), 길거나 반대로 지나치게 빠른 산통, 융모양막염(chorioamnionitis)의 존재), 자궁 수축 이상의 위험 상황(예를 들면, 태반정체(placental retention) 또는 혈전, 섬유종 또는 기형 자궁, 유착 태반), 지혈 부작용 발생, 외음부 절개술을 포함하는 산도의 병변, 자궁내번증(uterine inversion), 자궁파열 또는 제왕절개수술을 포함한다.

그러므로, 산후 출혈에 의해 유발된 심각한 위험이 있는 환자에 있어서, 본 발명에 다른 피브리노겐의 사용은 예방적으로 실시될 수 있다.

그러나 본 발명에 따른 피브리노겐의 사용은 주로 산후 출혈이 유효화게 발생한 환자에게 치유를 위하여 실시된다.

유사하게 본 발명에 따른 피브리노겐의 사용은 외과수술동인 발생하는 출혈의 예방 및 치료에 적합하다. 사실 외과의는 미리 그의 경험에 기초하여 중증 급성출혈을 야기하는 고위험과 관련된 외과시술에서 미리 결정할 수 있다.

이것 때문에 본 발명의 따른 피브리노겐의 사용이 또한 외과적 처치, 즉 외과 수술동안 야기되는 중증 급성출혈의 예방 또는 치료에 적합하다.

긴급 처치가 요구되는 중증 급성출혈의 또 다른 상황은 외상성 출혈쇼크이다. 이는, 심각한 신체적 외상이 뒤따르는 것으로서 종종 혈량(volaemia) 급락 및 급성빈혈(acute anaemia)이 관련된다. 외상성 출혈 쇼크의 경우에, 환자의 생명 기대가 혈액 손실량 및 치료학적 처치의 신속성과 직접적으로 관련되어 있다. 이는 급성출혈의 또 다른 상황으로서, 치료상 계획의 주요 측면이 지혈(haemostasis)을 재정립하기 위한 것이다.

그러므로 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 피브리노겐의 사용은 또한 외상성 출혈 쇼크로 불리는 신체적 외상에 의해 야기된 중증 급성 출혈의 치료에 적합하다.

특히 바람직하게는 피브리노겐은 인간 피브리노겐으로 이루어진다.

본 발명에 따른 사용의 특정 실시 형태에 따르면, 피브리노겐은 천연 유래의 정제된 피브리노겐으로 이루어진다.

본 발명에 따른 사용의 다른 실시 형태에 따르면, 피브리노겐은 재조합 피브리노겐으로 이루어진다. 예를 들면, PCT 국제공개출원 WO-2007/103447, WO-2005/010178, WO-1996/07728 또는 WO-1995/02249에 개시된 방법 중 어느 하나에 따라 제조된 재조합 피브리노겐을 사용하는 것이 가능하다. 상기 재조합 피브리노겐은 약학적 조성물 형태일 수 있으며, 이는 재조합 피브리노겐 분자가 약학적으로 허용되는 부형제(excipients)와 결합된 것이다.

예를 들어 유럽특허출원 EP 1 739 093에 개시된 것처럼 제조된 천연 유래의 정제된 피브리노겐을 사용하는 것이 가능하다. 이는 천연 유래의 정제된 피브리노겐으로서, 아래의 단계들을 포함하는 가용성 인간 혈장분획에서 출발하는 정제방법에 의해 농축된 피브리노겐 형태이다.

a) ⅰ) 상기 가용성 분획에 기본 pH의 예정된 이온 강도의 완충액으로 사전에 평형시킨 저염기 형태의 음이온 교환제를 충진시키는 단계, ⅱ) 상기 완충액의 이온 강도를 증가시켜서 생물학적 접착제를 용출하는 단계를 포함하는 크로마토크래피 정제 단계,

b) 생물학적 접착제의 용출액 중 적어도 일부에, Factor ⅩⅢ를 침전시키는 적어도 하나의 화학물질, 및 정제된 피브리노겐의 상청액의 최종 용액의 회복액에 첨가하는 것에 의해 피브리노겐으로부터 Factor ⅩⅢ을 분리하는 단계; 및

c) 피브리노겐 용액, 생물학적 접착제 및 재용해된 FⅩⅢ를 정용여과(diafiltration)하고, 뒤이어 상기 용액을 동결건조하는 단계.

또한 PCT 국제공개출원 WO-2005/004901에 개시된 방법으로 제조된 천연 유래의 정제된 피브리노겐을 사용하는 것도 가능하다. 이는 인간 혈장의 cryoprecipitable protein의 동결건조물을 열처리하는 것에 의해 비활성화시키는 단계를 포함하는 정제방법에 의해 얻어진 피브리노겐 농축물 형태의 천연 유래의 정제된 피브리노겐이다. PCT 국제공개출원 WO-2005/004901에 개시된 방법은 cryoprecipitable protein을 동결건조물 형태로 전환하기 전에 안정화되고 가용화된 조성물을 첨가하는 것을 특히 특징으로 한다. 상기 조성물은 아르기닌, 적어도 하나의 소수성 아미노산 및 시트르산삼나트륨을 포함한다.

또한 유럽특허출원 EP 1 739 093에 개시된 일반적인 방법에 따라 제조된 천연 유래의 정제된 피브리노겐을 사용하는 것도 가능하다. 이 특허에서는 PCT 국제특허출원 WO-2005/004901에 개시된 방법에 기술되어 있는 형태의 바이러스 비활성화 단계를 포함한다.

유럽특허출원 EP 1 739 093 또는 PCT 국제특허출원 WO-2005/004901에 개시된 방법에서 선택된 하나의 방법에 의해 인간 혈장의 피브리노겐 농축물 형태에서 얻어진 천연 유래 정제된 피브리노겐은 15g/l에서 20g/l에 이르는 고농도의 인간 피브리노겐을 포함하고 있다는 장점을 가지고 있다.

인간 피브리노겐의 이러한 농축물은 본 출원 명세서에서 "FGT 1"으로 나타내었고, 특히 1회 용량으로 적어도 4.5g에 상당하는 다량의 피브리노겐을 투여하는 것을 요구하는 본 발명에 따른 피브리노겐의 사용에 적합하다. 이는 이러한 형태의 농축물이 높은 피브리노겐 회복률을 보이기 때문이다. 이러한 혈장 유래 인간 피브리노겐의 농축물 형태의 또 다른 이점은 상기 농축물에 다른 혈장 단백질의 양이 작다는 것이다. 이는 환자에게 투여될 때 혈장단백질의 총량을 현저하게 감소시킨다.

추가적인 이점으로 이러한 형태의 인간 피브리노겐 농축물은 바이러스 안정성이 높다는 것이다.

다른 바람직한 실시형태로서, 피브리노겐은 동결건조물 형태이고, 필요에 따라, 약학적으로 허용되는 부형제를 하나 이상 조합시킬 수 있다.

다른 바람직한 실시 형태로서, 피브리노겐은 동결건조물 형태이고, 필요에 따라, 내부 대기가 대기압보다 낮은 용기에 넣어서, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합시킬 수 있다. 용기의 내부 부피는 부분적으로 진공 상태로 유지하는 것이 유리하다.

바람직하게는 상기 동결건조된 피브리노겐 농축물은 진공하에서 원상태로 만드는 장치에서 포함될 수 있다. 환자에게 투여되는 피브리노겐 용액은 진공조건에서 병에 적합한 용매, 예를 들면, 물 또는 살균되고 비발열성 식염수(apyrogenic saline solution)를 적절한 양으로 추가함으로써 즉석에서 준비할 수 있다. 일반적으로 동결건조된 피브리노겐 농축물로부터 복원한 후 얻어지는 피브리노겐 용액은 기껏해야 7일, 바람직하게는 25℃에서 기껏해야 24시간, 또는 바람직하게는 25℃에서 기껏해야 6시간 저장할 수 있다.

본 발명에 따른 사용의 특정 실시 헝태에서 정제된 피브리노겐 또는 재조합 피브리노겐은 약학 조성물 형태이고, 상기 피브리노겐은 리신, 하이드로클로라이드, 트로메타몰(trometamol), 글리신, 구연산 나트륨 및 염화나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상과 조합된다. 바람직하게는 투여될 액상의 약학 조성물의 복원을 위하여, 사용되는 용매는 주사용 물로 이루어진다.

본 발명에 따른 사용의 다른 실시형태에서, 정제된 피브리노겐 또는 재조합 피브리노겐은 약학 조성물의 형태로서, 상기 피브리노겐은 아르기닌, 하이드로클로라이드, 이소류신, 리신 하이드로클로라이드, 글리신 및 구연산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부형제와 조합된다. 특정 실시형태에서는 상기 피브리노겐은 아르기닌, 하이드로클로라이드, 이소류신, 리신하이드로클로라이드, 글리신 및 구연산나트륨의 부형제 모두와 조합된다. 바람직하게는 투여되는 액상의 약학 조성물의 복원을 위하여 사용되는 용매는 주사용 물로 이루어진다.

피브리노겐 농축물 "FGT1"의 병은 100ml의 WFI(water for injection, 주사용 물)로 복원되고, 1.5g의 피브리노겐, 4g의 아르기닌, 1g의 이소류신, 0.2g의 리신 하이드로클로라이드 및 0.25g의 구연산나트륨으로 이루어진다.

본 발명에 따른 용도의 또 다른 실시형태에서, 정제된 피브리노겐 또는 재조합 피브리노겐은 약학 조성물 형태로서, 상기 피브리노겐은 인간 알부민, 염화나트륨, 아르기닌 하이드로클로라이드, 구연산나트륨 및 수산화나트륨으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 부형제가 결합된다. 바람직하게는 투여되는 약학 조성물의 복원을 위하여 사용되는 용매는 주사용 물로 이루어진다.

바람직하게는 4.5g에 상당하는 양으로 피브리노겐을 투여하는 단계는 비경구식 경로에 의하여 주사되기에 적합하고 상기한 약학 조성물과 같은 의약품으로 이루어진다.

본 발명에 따른 피브리노겐 용도의 바람직한 실시 형태로서, 정맥주사를 통해 투여되기에 적합한 의약품으로 실시된다. 그러므로, 본 발명에 따른 예방 또는 치료학적 처치 방법의 바람직한 실시형태로서, 적어도 4.5g와 동일한 양으로 피브리노겐을 투여하는 단계는 정맥주사에 의하여 투여되는 단계로 이루어진다.

본 발명에 따른 용도의 특정한 실시 형태로서, 1.5 g 양의 피브리노겐을 함유하는 동결건조된 피브리노겐 농축물을 함유하는 진공조건의 용기들이 사용된다. 이는 약 6 g의 1회 용량으로 원하는 양의 피브리노겐을 투여하기 위해 4 개의 용기의 내용물이 사용된다는 것을 의미한다.

특히 바람직한 실시 형태로서, 인간 피브리노겐을 함유하는 재구성된 액체 조성물을 5 mL/분 내지 30 mL/분 범위의 투여 유동속도로 정맥내 경로로 투여한다. 바람직하게는, 인간 피브리노겐의 재구성된 액체 조성물은 15 mL/분 내지 25 mL/분 범위를 포함하는, 약 20 mL/분의 유동속도로 정맥주사 경로에 의해 투여된다. 이런 종류의 투여의 높은 유동 속도는 중증 급성 출혈을 겪는 환자에서 항상성(homeostasis) 문제를 감소시켜야하는 급박한 필요에 의해 정당화된다.

본 발명은 또한 활성 성분(active principle)으로서 피브리노겐을 포함하는 약학 조성물로서, 적어도 4.5g에 상당하는 양의 피브리노겐 양, 바람직하게는 약 6g의 피브리노겐을 포함하는 1회 투여량의 비경구 투여에 적절한 것을 특징으로 하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 아래의 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니지만, 실시예에 의하여 보다 구체적으로 예시된다.

실시예

실 시예 1: 산후 출혈의 치료

A. 재료 및 방법

환자

본 연구는 임신 27주 이상에서 질 경로 또는 제왕 절개에 의해 출산을 하고 심한 산후 출혈을 하는 320명의 환자에 관한 것이다.

중증 산후 출혈은 1000 mL 이상의 출혈량 및 2개 라인의 자궁수축제 치료에 대한 저항을 특징으로 한다.

인간 혈장 피브리노겐의 농축물

복원한 후 즉각적으로 정맥 주사로 FGT1의 6g 볼루스(bolus)를 단일 투여하여 환자들을 치료한다. 인간 피브리노겐의 농축물은 1.5g의 피브리노겐을 함유한다.

치료 프로토콜

피브리노겐 6 g 볼루스를 순환성 피브리노겐 수치를 먼저 결정하지 않고 투여한다.

치료 후 임상적 관찰

FGT1의 투여후 손실된 혈액량은 정맥주사 경로로 신속하게 투여된 6 g의 FGT1으로 구성되는 치료약의 투여후에 모니터링되며, FGT1 투여와 출혈 종료 사이에 경과된 시간도 모니터링한다. 치료의 성공은 추가 수단에 대한 의존, 대량 수혈 및 12시간 후의 사망의 부재에 의해 평가될 것이다.

실시예 2: 출혈 돼지 모델에서의 효력

A. 재료 및 방법

A.1. 연구 목적

실시예 2에서의 연구는 돼지에서의 피브리노겐 조성물("FGT1"이라고 지칭되는 인간 피브리노겐 농축물의 조성물)의 상이한 투여량(37.5 mg/kg 내지 600 mg/kg)의 효과를 비교하는 것으로 구성되었다. 지혈(haemostasis) 및 혈액 손실에 대한 효과는 표준화된 뼈 및 간 손상을 실시한 후 동물에서 측정하였다.

목적

실시예 2에서의 연구 목적은

- 상이한 농도의 피브리노겐으로 사전-응고(pro-coagulating) 치료의 효력이 지혈 및 혈액 손실에 상이한 효과를 유도하는지;

- 피브리노겐 농축물을 증가되는 용량으로 1회 투여하는 것이 상이한 혈장 피브리노겐 수치를 유도했는가 및/또는 피브리노겐에 대해 상이한 혈장 반감기에 이르는가; 및

- 피브리노겐 농축물에 의한 사전-응고 치료가 추후 혈전 색전증 합병증과 결합된 응고항진(hypercoagulation)의 상황을 유도했는지를 결정하는 것이었다.

A.2. 동물

이 연구는 12 내지 14 주령이고 25 내지 35 kg 범위의 체중을 갖는 42 마리의 건강한 돼지에 대해 수행하였다. 동물 모델은 희석 응고장애의 유도 후 피브리노겐이 투여된 상황에서 응고 견고성(clot firmness) 및 혈액 손실의 거동(dynamics)을 결정하기 위하여 사용하였다.

A.3. 마취

동물에 대한 사전 투약(pre-medication)은 실험 시작 한 시간 전에 아자페론(4 mg/kg, intramuscular-Stresnil^TM injection, Janssen, Vienna, Austria) 및 아트로핀(0.1 mg/kg, 근육내 주사에 의해)으로 수행하였다. 마취의 유도 및 유지를 프로포폴(propopol)(1-2 mg/kg, 정맥 주사)로 수행하였다. 무통각(analgesia)의 유도를 위해, 피리트라마이드(30 mg, 약 4 내지 8시간의 반감기를 갖는 오피오이드-Dipidolor^TM, Janssen, Vienna, Austria)를 주입하였다. 근육 이완은 기관내 마취후 로쿠로니움(rocuronium)을 시간당 0.6 mg/kg 사용하여 시켰다.

기관내 마취를 한 후, 대퇴부 동맥, 두개의 대퇴부 정맥 및 쇄골하 동맥을 해부학적으로 준비하였다. 액체 대체(신체 중량에 대하여 4mg/kg)에 필요한 기준이 정질액(Ringer 락테이트 용액)으로 시험동안 제공되었다. 이어서 다음 침습성(invasive) 카테터(cathers)를 이들 혈관에 위치시켰다:

- 큰 직경의 카테터(20 cm 길이의 더블-루멘(double-lumen) 정맥성 액세스(access)),

- Swan-Ganz 카테터, 및

- 동맥 혈압의 측정을 위한 침습성 수단.

이어서, 기준 값의 초기 측정을 실시하였다(도 1에서 시간 마크 No.2).

A.4. 혈액 희석

상기 기술된 기구의 사용에 이어서, 동물에 HES 130/0.4(Voluven？, Fresenius Co., Bad Homburg, Germany)의 6% 용액으로 정상혈액량적 혈액희석요법을 실시하였다.

혈액은 큰 직경의 카테터를 사용하여 단계별로 동물로부터 취하고, 혈액을 콜로이드성 용액으로 1:1 비율로 대체하였다. 약 60%의 측정된 총 혈액 손실을 얻기 위하여, 예를 들어 30 kg의 동물에 6% HES 용액:130/0.4(Voluven？, Fresenius Co., Bad Homburg, Germany) 1700 ml를 주입하였다. 혈액 희석 후, 수집된 혈액을 "자가수혈기(cell saver)" 타입(Cats？, Fresenius)의 시스템에서 처리하고, 이를 농축하고 혈행역학(haemodynamics)과 관련된 빈혈증을 방지하기 위하여 재수혈하였다. 결과적인 응고장애가 혈전탄성 묘사법(thromboelastometry)에 의해 측정된 바 40 mm 이하에서 최대 혈전 단단함의 값에 도달했을 때(도 1에서 시간 마크 No. 3 및 4), 정상혈액량적 혈액희석에 도달했다.

A.5. 표준화된 뼈 손상

표준화된 뼈 손상은 시험하려는 약품을 투여하기 5분 전 정강이뼈 머리에 골수에 침입하기에 필요한 깊이까지 3-mm 구멍을 뚫어 만들었다. 뼈 손상을 시키고 5분 후, 피브리노겐을 측정하고(도 1에서 시간 마크 No. 5), 시험하는 약품을 투여하였다(도 1에서 시간 마크 No. 6). 과잉 혈액을 뼈와 근육 사이의 상처의 표면으로부터 흡입하여 제거하고, 수집 세포에 혼합했다. 지혈까지의 시간을 또한 측정했다. 뼈 손상에 기인한 혈액 손실이 500 ml를 초과할 때, 돼지가 다음 4 시간의 관찰동안 혈행역학 관점에서 안정하도록 출혈을 표준 거즈 붕대를 사용하여 압착하여 멈추게 했다.

시험하는 의약품을 투여하고 15분 후, 모든 측정된 파라미터의 추가적인 결정을 수행하였다(시간 파라미터 No.4). 또한, 시험하는 약품을 투여하고 1시간, 2 시간 및 4시간 후, 모든 파라미터를 측정하였다(도 1에서 시간 마크 No.7).

A.6. 표준화된 간( hepatic ) 손상

피브리노겐을 투여하고 4 시간 후, 표준화된 간 손상을 지그(jig)를 사용하여 간의 중앙 간엽(lobe) 위의 갈고리 모양의 띠를 중앙에서 절개하여 만들었다. 결과적인 간 절개는 약 8 cm의 길이이고, 약 2 cm의 깊이였다(도 1에서 시간 마크 No.8). 카테콜아민-중재된 순환에는 어떤 효과도 없었다. 표준화된 간 손상의 사용은 변경된 응고가 부정적으로 치사율에 영향을 끼친다는 것을 보이기 위하여 선택했다.

간을 손상시키고 2 시간 후, 또는 사망이 의심되기 바로 직전, 모든 파라미터를 측정하였다(도 1에서 시간 마크 No.9). 간 외상후 2시간이 지나고, 살아남은 동물을 칼륨을 투여하여 안락사시켰다. 사전 파일럿 연구에 따르면, 두 시간 동안의 추적 검사 평가가 충분한 것으로 여겨졌다(Fries et al., 2006, Br. J. Anaesth., Vol. 97(4): 460-467; Fries et al., 2005, Br. J. Anaesth., Vol. 95(2): 172-177).

연구는 블라인드된(blinded) 상태였음이 강조되어야 한다.

A.7. 동물의 임의의 분배( 임의화 )

적절한 소프트웨어를 사용하여, 동물을 그룹 1 내지 6(1:37.5 mg/kg, 2: 75 mg/kg, 3: 150 mg/kg, 4: 300 mg/kg, 5: 450 mg/kg 및 6: 600 mg/kg)으로 임의로 (임의화) 분배했다.

A.8. 실험 프로토콜

실험 프로토콜이 도 1 및 하기 표에서 주목할 만하게 예시되고, 여기에서, 본 연구에 포함된 42 마리 돼지의 처리의 상세한 사항이 기술된다.

피브리노겐 투여량 (mg/kg)	피브리노겐(mL/kg) 또는 NaCl의 투여량의 부피	주입 속도(mL/분)*	동물의 수
플라시보(0 mg/kg)	NaCl 40	40	6
37.5	2.5	2.5	6
75	5	5	6
150	10	10	6
300	20	20	6
450	30	30	6
600	40	40	6

* 30 kg의 돼지에 대하여

피브리노겐은 30분 안에 주입에 의해 투여하였다.

A.9. 혈액 샘플의 채취 및 분석 방법

모든 혈액 샘플은 대퇴부 동맥에서 수집했고, 처음 혈액의 5 ml의 양은 버렸다. ROTEM？ 연구 및 응고 분석을 위한 혈액 샘플을 pH 5.5에서 구연산 나트륨 완충액(Sarstedt, Nuermbrecht, Germany) 0.3 ml(0.106 몰/L)를 함유하는 3-ml 튜브에 수집했다. 혈액 세포 카운트(counts)용 혈액 샘플을 1.6 mg의 EDTA/ml를 함유하는 2.7 ml-튜브(Sarstedt, Nuermbrecht, Germany)에 수집하였다. 모든 시험은 같은 시험기(tester)에 의해 수행되었다. 프로트롬빈 시간(PT), 트롬빈 생성 시간(TGT), 부분적인 트롬보플라스틴 시간(PTT-LA1), 피브리노겐 농도, 안티트롬빈(AT) 및 트롬빈-안티트롬빈(TAT)은 Dade Behring, Marburg, Germany 및 Amelung coagulometry apparatus(Baxter, United Kingdom)으로부터의 적절한 시험을 사용하여 표준 실험실 방법에 의해 측정하였다. D-dimer-0020008500？ 시험(Instrumentation Laboratory Company, Lexington, United States)을 D-다이머(dimer)의 측정을 위해 사용하였다. 혈액 세포 카운트는 Sysmex Poch-100i？ 카운터(Sysmex, Lake Zurich, llinois, United States)를 사용하여 수행하였다.

A.10. 회전 혈전탄성묘사법 ( ROTEM ？)

ROTEM？은 시간을 소모하는 실험실 시험을 요구함이 없이 전혈(whole blood)에 응고 시험이 행해질 수 있는 "즉석 진단(point of care)" 타입의 진단 기구이다. 더욱이, 표준 응고 시험과는 대조적으로, 이 방법으로는 혈전 품질, 및 특히 응고 견고성에 대한 정보를 평가하는 것이 가능하다.

ROTEM？은 본래 1948년에 Hartert에 의해 개발된 혈전탄소묘사기 개념의 변형으로 구성된다. 이 방법은 혈액 샘플을 함유하는 큐빗(cuvette)에 잠긴 원통형 센서로 구성된다. 센서는 그의 종방향 축에 대해 4.75°의 각도로 회전된다. 이 움직임은 일단 큐빗과 센서 사이에 피브린의 가닥이 형성되기 시작하면 변경된다. 이 억제는 광 반사 인자에서의 변화에 의해 검출되고, 이 변화는 계속적으로 검출되어 하기 파라미터가 결정되는 ROTEM？ 타입의 전형적인 전통적 곡선으로 변형된다:

- CT, 응고(coagulation) 시작까지 경과된 시간인, 초로 표현되는 응혈(clotting) 시간을 나타냄,

- CFT, 응고 시작과 20 mm의 넓이(amplitude)가 도달하는 순간 사이에 경과되는 시간인, 초로 표현되는 혈전 형성 시간을 나타냄,

-MCF, 최대 넓이인, 밀리미터로 표현되는 최대 응고 견고성을 나타냄, 및

- 최대 분해(%), 이는 응고가 시작하고 60분 후 넓이 퍼센트(MCF)임.

ROTEM ？ 시험

응고 활성화제의 다양한 시험이 하기에 상세히 기술되는 바와 같이 이용가능하다. 실시예 2에서 사용된 시험은 INTEM 시험 및 변경된 FIBTEM 시험이다.

- INTEM: INTEM 시험이 수행될 때, 응고는 고유적으로 활성화된다. INTEM 시약은 엘라그 산을 함유하며, 이는 고유의 응고 경로의 강력한 활성화제이다.

- EXTEM: EXTEM 시험이 수행될 때, 응고는 조직 인자에 의해 활성화된다.

- FIBTEM: FIBTEM 시험은 조직 인자와 함께 응고를 활성화시킨다. 동시에 혈소판 기능이 사이토찰라신 D(cytochalasin D)의 첨가에 의해 변경된다. 이는 피브리노겐 단독으로 유도된 혈전의 형성을 가져온다.

- 변경된 FIBTEM 시험은 이전 실험에서 돼지 혈소판이 사이토찰라신 D에 의해 완전히 차단될 수 없는 것을 나타냈기 때문에 사용되었다. 이러한 이유로, 혈소판은 완전한 혈액 대신에 혈장 샘플에 EXTEM 시험을 수행하여 이 시험으로부터 완전히 제거되었다(변형된 FIBTEM).

A.11. 조직 샘플의 채취, 보존, 시험 슬라이드의 제조 및 현미경 조사

기관(폐, 심장, 신장, 장 및 간)으로부터의 조직 샘플을 동물의 절개후 각 시험의 종료시에 취했다. 샘플을 10% 포르말린 용액에 즉각적으로 침지하였다. 알코올의 샘플을 이용하는 단계들의 상승 순서에 의해 탈수 후, 샘플을 파라핀에 박고, 7 ㎛의 두께의 얇은 조각으로 잘랐다. 시험 슬라이드를 전통적인 헤마톡실린/에오신 염색으로 염색하고, 조사하였다.

A.12. 통계 분석

본 연구 변수(variables)의 정상적 분포를 입증하기 위하여 Shapiro-Wilks 시험을 사용하였다. 정상적 분포의 가정은 다음 변수:ZVD, WEDGE, SPO2, CT, ALPHA에 대해서 해당되지 않았다.

이들 변수 경우, 오직 비-파라미터 시험이 유효하다.

파라미터(parametric) 시험: 변수(ANOVA)의 분석이 시험 그룹간의 차이를 평가하기 위하여 반복된 측정 경우 사용하였다. 효과 그룹, 측정, 및 그룹 x의 측정 경우, 0.05의 유의성 값이 채택되었다.

다중 비교가 Dunnett's 프로토콜을 사용하여 플리시보 그룹에 대해 평가되었다.

비-파라미터 시험이 Kruskal-Wallis 시험을 사용하여 수행되었다: 모든 그룹은 단일 시험에서 비교되었다. 0.05의 통계학적 유의성의 수준이 채택되었다.

Wilcoxon 시험이 플라시보 그룹과 함께 각 시험 그룹에 대해 비교되었다.

Bonferroni 다중 비교 프로토콜에 기초해서, 오직 0.0084(0.05를 비교의 수(6)으로 나눔) 아래의 P 값만이 통계학적으로 유의적인 값으로 간주되었다.

Jonckheere-Terpstra 시험이 총 혈액 손실이 피브리노겐 투여량의 증가와 함게 감소되었는지를 평가하기 위하여 사용되었다. 총 혈액 손실의 분포가 정규적이 아니라는 사실에 기초해서, 처리 그룹들에서 순차적 차이에 대한 비-파라미터 시험이 적절하다(비-파라미터 통계학적 방법, Hollander and Wolfe, 1973). Jonckheere-Terpstra 시험은 총 혈액 손실의 분포가 피브리노겐의 상이한 투여량(각각 대조군, 37.5 mg/kg, 75 mg/kg, 150 mg/kg, 300 mg/kg, 450 mg/kg 및 600 mg/kg)을 받은 그룹 경우 상이하지 않다는 효력이 없는(null) 가설을 시험한다.

Student 시험은 혈액희석후 기준 대조 값에 특이한 파라미터들을 비교하기 위하여 사용되었다.

B. 결과

B.1. 응고 파라미터

1) ROTEM ？ 파라미터

ROTEM？ 파라미터는 볼루벤？으로 혈액 희석한 후에 유의적으로 영향을 받았다. 볼루벤？을 주입한 후에 응고 시간은 증가되었고 최대 응고 견고성(maximum clot firmness)은 유의적으로 감소되었다 (p<0.001). 유사하게, α각은 유의적으로 감소되었고 응고 형성 시간은 유의적으로 증가되었다 (p<0.001). 피브리노겐의 투여는 연장된 응고 시간을 유의적으로 단축하지 않았고 MCF(피브리노겐 주입 완료 15분 후에, 150　mg/kg 내지 600　mg/kg 용량에 해당하는 그룹의 플라시보에 대해서 p<0.001) 및 α각(피브리노겐 주입 완료 15분 후에, 모든 용량 그룹의 플라시보에 대해서 p<0.05)을 유의적으로 증가시켰다. 60%까지 혈액희석하는 맥락에서, 결과는 150　mg/kg 용량의 피브리노겐 처리가 초기 기저 MCF 수치를 완벽하게 복구할 수 있음을 보여준다. 대용량의 피브리노겐은 안정기에 도달되는 수치인, 최대 80　mm 까지의 INTEM MCF 수치의 증가를 초래했다 (도 2-4 및 6).

2) 표준 응고 테스트

PT의 수치는 혈액희석 후에 11.11±0.7 ls 에서 7.43±1.9 ls 까지 유의적으로 증가되었다 (기저 수치 또는 "BL"에 대해서 p<0.0001). 피브리노겐을 투여한 후에, PT의 수치는 혈액희석과 비교하여 14.54±1.44 s 까지 유의적으로 증가되었다 (p<0.0001); 그러나, 그룹간에 유의적인 차이는 없었다.

aPTT의 수치는 혈액희석 후에 10.94±3.34 s 에서 21.7±2.72 s 까지 유의적으로 증가되었다 (p<0.001).

피브리노겐을 투여한 후에, aPTT의 수치는 초기 수치와 비교하여 상승되었다. aPTT의 수치가 유의적으로 상승된 F 그룹을 제외하면, 의약품을 투여한 후에 어느때라도, 플라시보 그룹과 다른 용량 그룹과 비교하여, 그룹들 간의 차이는 없었다.

D-다이머의 수치는 E 및 F 그룹에서 피브리노겐을 투여하고 4시간 후에, 플라시보와 비교하여 유의적으로 증가되었다 (p<0.01). A, D, E 및 F 그룹에서, D-다이머 수치의 유의적인 증가는 실험 후반에서 발견되었다 (A 그룹에서 p<0.05, D, E 및 F 그룹에서 p<0.001).

TAT 및 트롬빈 생성 (칼라트지스 방법) 수치는 플라시보 그룹의 수치와 다르지 않았다.

3) 혈장 피브리노겐 농도

혈장 피브리노겐 농도는 도 5에 도시된 것처럼 기저 수치(p<0.0001)와 비교하여, 혈액희석 후에 유의적으로 감소되었다. 150　mg/kg 또는 그 이상의 피브리노겐 용량으로 처리된 모든 동물은 처리 후 15분, 1시간, 2시간 및 4시간에서, 플라시보와 비교하여 혈장 피브리노겐 수치의 유의적인 증가를 보였다 (p<0.001).

B 그룹은 처리 후 15분, 1시간 및 4시간에서만 피브리노겐 농도의 유의적인 증가를 보였다 (p<0.05). 모든 그룹은 간 손상 2시간 후 또는 사망 직전에 피브리노겐 수치의 감소를 보였다. 그러나, 300　mg/kg 또는 그 이상의 피브리노겐 용량으로 처리된 동물은 플라시보와 비교하여 2시간에서 피브리노겐 수치의 유의적인 증가를 보였다.

B.2. 혈구 계수

총 혈액 양의 60%를 취하고 혈액을 볼루벤？으로 대체한 후, 헤모글로빈 수치는 3-4　g/dl의 수치로 유의적으로 감소했다 (기저 수치 "BL"에 대하여, p<0.0001). 헤마토크리트는 11% 에서 13% 의 수치로 동시에 유의적으로 감소했다 (p<0.0001). 적혈구를 재수혈한 후에, 헤모글로빈 및 헤마토크리트 수치는 각각 5-6　g/dl 및 18-20% 까지 유의적으로 증가되었다 (양 파라미터의 기저 수치 "BL"에 대하여 p<0.0001)

B.3. 혈액동태학 및 혼합 산소 포화도

정맥 혼합 산소 포화도는 혈액희석 후에 유의적으로 증가되었고 (기저 수치 "BL"에 대하여 p<0.0001) 적혈구를 재수혈한 후에 다시 증가되었다 (혈액희석 후에 p<0.01). 적혈구를 재수혈한 후의 시간과 비교하여, 간 손상 후 2시간 또는 동물의 사망 직전에 정맥 혼합 산소 포화도(p<0.001)의 유의적인 증가가 있었다.

B.4. 혈액 손실

선천성 손상 및 간 손상 후의 총 혈액 손실은 하기와 같다:

- 플라시보 그룹에서 42.12 ±18.792　ml/kg,

- 37.5　mg/kg의 피브리노겐에서 41.55 ±13.944　ml/kg,

- 75　mg/kg의 피브리노겐에서 34.30 ±13.593　ml/kg,

- 150　mg/kg의 피브리노겐에서 29.41 ±12.508　ml/kg,

- 300　mg/kg의 피브리노겐에서 29.79 ±10.155　ml/kg,

- 450　mg/kg의 피브리노겐에서 26.59 ±16.250　ml/kg, 및

- 600　mg/kg의 피브리노겐에서 28.02 ±10.325　ml/kg.

통계 분석은 피브리노겐의 용량이 증가함에 따라 총 혈액 손실이 감소하는 것을 나타내는, 유의적인 용량-반응 효과(p=0.02)를 보여준다.

150　mg/kg 또는 그 이상의 피브리노겐이 투여된 동물은 도 7에 손상 후 간 표면에서 형성된 혈전의 크기가 유의적으로 증가됨이 도시된 바와 같이, 혈전 형성 커패서티(clot forming capacity)에서 유의적인 증가를 보였다(150　mg/kg: 플라시보에 대해서 p<0.05; 300-600　mg/kg: 플라시보에 대해서 p<0.01).

B.6. 조직학적 검사

동물의 신장, 소장, 비장, 폐, 심장 및 간을 조직학적으로 검사한 결과, 정맥에서 어떤 종류의 미세혈관 혈전증도 발견되지 않았다.

결론

대량 출혈의 결과, 혈장 피브리노겐 농도가 기타 다른 응고 인자보다 먼저 임계 수치에 도달한다는 것이 알려져 있다.

중증 출혈 치료의 첫번째는 정상혈액량(normovolaemia)을 유지하기 위해 결정질 및 콜로이드를 투여하는 것으로 구성된다. 그러나, 콜로이드 및 특히 히드록시에틸 전분 (hydroxyethyl starch ;HES)은 피브린 중합반응에 영향을 준다고 알려져 있다.

그 결과 혈액 응고의 저항성이 감소되고, 상당한 혈액 손실을 유도할 수 있다.

실시예 2에서의 첫 번째 주 연구 결과는 피브리노겐을 투여하면 희석 응고장애(dilution coagulopathy)의 용량-의존성 반전(dose-dependent reversal)에 영향을 줄 수 있다는 것이다. ROTEM？측정은 피브리노겐의 투여후에 최대 응고 견고성(MCF)이 증가되고 정상화된다는 것을 확실히 보여주었다.

INTEM의 수치는 150　mg/kg의 피브리노겐의 투여가 초기 MCF 수치를 완전히 복구할 수 있음을 보여주었다.

수정된 FIBTEM 테스트는 MCF 수치에 관한 동일한 경향을 보여주었다; 그러나, 300, 450 및 600　mg/kg의 용량에서, MCF 수치는 초기 수준에 비해 상당히 증가되었다.

모든 동물은 혈장 피브리노겐 농도에서 용량-의존적 증가를 보였으며, 시험 내내 안정적이었다.

혈장 피브리노겐 농도가 초기 수준에 비해 상당히 증가되었을 지라도, MCF INTEM 수치는 이 선형적 증가를 따라가지 못한다는 것을 주목하는 것이 중요하다: 350　mg/dl의 혈장 피브리노겐 농도에서 수치는 안정기에 도달되고; 피브리노겐 농도의 더이상의 증가는 MCF 수치의 증가를 유도하지 못했다.

이러한 결과는 과도한 피브리노겐의 생물학적 이용가능성의 상황에서 응고 프로세스의 과잉 반응을 예방하는 보호 메카니즘의 존재를 제시한다.

혈소판의 존재는 혈장 EXTEM(혈소판이 실질적으로 존재하지 않는)데이타가 이 양식을 제시하지 않기 때문에, 이 메카니즘의 완성에 중요한 것 같다: 특히 고-용량 그룹 (300-600　mg/kg)에서, MCF 수치는 기저 수치에 비해 상당히 증가되었다.

놀랍게도, 실시예 2에서의 결과는 피브리노겐이 응고항진 상태를 유도하지 않고, 혈전색전증을 유도하지 않는다는 것을 보여준다. 특히, 혈전색전증의 어떤 징후도 거시적 또는 미시적으로 발견되지 않았다.

피브리노겐은 트롬빈 생성, 또는 TAT에 영향을 주지 않았다.

출원인이 아는 한, 실시예 2에서 기술된 결과는 인간에게 추천되는 피브리노겐 용량 (하기 인터넷 주소에서 접속할 수 있는, Austrian Society of Anaesthesiology, Reanimation and Intensive Care Medicine에 의함:

http:// www.oeagri.at/dateiarchiv/116/Traumainduziertes%20Gerinnungsmanagement.pdf)의 12배 높은 피브리노겐 용량이 생체 내에 투여될 수 있다는 것을 처음 보여주는 것이다.

실시예 2에서의 결과는 또한 피브리노겐 투여 후에 혈액 손실의 감소와 간 손상 후에 혈전 크기의 용량-의존적 증가를 보여준다.

이 결과는 피브리노겐 처리 후의 MCF 수치의 증가에 관한 데이터와 비교될 것이고 피브리노겐 투여 후에 혈전 형성 커패서티가 개선되었음을 확실히 보여준다. 특히, 150　mg/kg 또는 그 이상의 피브리노겐 용량이 혈전 크기를 유의적으로 증가시켰다.

요약하면, 실시예 2에서의 연구는 인간 피브리노겐 농축액 (FGTW)을 투여하면 희석 응고장애의 용량-의존적 반전에 영향을 줄 수 있다는 것을 확인했다. 150　mg/kg의 용량의 처리는 MCF 수치를 기저 수치로 완벽하게 복구할 수 있다. 실시예 2에서의 결과는 MCF INTEM 수치가 350　mg/dl의 혈장 피브리노겐 농도에서 안정기에 도달한다는 것을 또한 보여준다. 더 높은 혈장 피브리노겐 농도는 MCF 수치에서 더이상의 증가를 생성하지 못했다. 피브리노겐의 투여는 간 손상 후에 혈액 손실을 유의적으로 감소하고 응고 커패서티를 용량-의존적으로 증가시킨다.

이 결과는 훨씬 더 높은 피브리노겐의 용량은 감지되지 않는 응고성 항진과 같이, 인간에게 있어 완전히 해롭다는 것을 알려준다. 인간에게 추천되는 용량의 12배 높은 용량의 처리는 혈전증 또는 폐 색전증 같은 어떤 바람직하지 않은 효과를 생성하지 않는다.

실시예에서의 결과는 또한 피브리노겐의 고용량이 매우 짧은 기간의 투여 단계에서 바람직하지 않은 효과를 일으키지 않고 투여될 수 있음을 보여준다.

하기에서 자세히 보여지는 것처럼, 실시예 2에서의 결과는 인간에게 피브리노겐이 투여될 때, 6　g의 피브리노겐 용량이 5분 동안 투여될 수 있고, 출혈의 예방 또는 저지 효과를 갖는 피브리노겐의 투여는 환자에게서 바람직하지 않은 효과를 동시에 이끌어내지 않음을 나타낸다. 더 자세하게는, 실시예 2에서의 결과는 혈액동태학적 파라미터를 재-정립하는 데 기대되는 이로운 효과가, 어떤 바람직하지 않은 효과를 일으키지 않고, 도시된 돼지 시험 모델에게, 30분의 투여 단계동안 600　mg/kg의 피브리노겐 양, 예를 들어, 0.02　g/kg/min의 피브리노겐 용량으로 투여됨으로써 획득됨을 보여준다. 실시예 2에서 사용된 피브리노겐 농축액 조성물 (조성물 "FGT1")은 15　g/l 또는 0.015　g/ml의 인간 피브리노겐 농도를 가짐을 주목해야 한다. 0.02　g/kg/min의 피브리노겐 용량을 획득하기 위해, 앞서 언급한 조성물 "FGT1"의 1.33　ml/kg/min 용량이 돼지에게 투여되었다. 60 kg의 무게를 갖는 인간 환자에게 투여될 때, 1.33　ml/kg/min 용량의 "FGT1" 조성물의 투여는 상기 환자에게 80　ml/min의 투여 속도로 "FGT1" 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 그러므로, "FGT1" 조성물을 사용하여, 상기 환자에게 6　g의 피브리노겐 용량을 투여하기 위해서는, 상기 환자에게 400　ml의 "FGT1" 조성물을 80　ml/min의 투여 속도로 투여하는 것이 필요하다. 따라서, 6　g의 피브리노겐 용량이, 앞서 언급한 투여속도로, 5분 동안 상기 인간 환자에게 투여될 수 있다.

Claims (12)

1. 중증 급성 출혈의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 의약품을 제조하는 피브리노겐의 용도에 있어서,
   상기 의약품은 30분 미만의 투여 기간으로 급속히 투여되며, 1회 투여시 적어도 4.5g의 피브리노겐과 동일한 양을 투여하도록 하는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
2. 청구항 1에 있어서, 상기 의약품은 비경구 투여, 바람직하게는 정맥주사로 투여되는 것이 적합한 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
3. 청구항 1 또는 청구항 2 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 초기 피브리노겐 수치와 독립적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 혈액의 응고 커패서티를 복구할 수 있는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
5. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 중증 급성 출혈을 조절하고, 통제할 수 없는 출혈로 진행하는 것을 예방할 수 있는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
6. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 중증 급성 산후 출혈의 치료를 의도하는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
7. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 수술중 중증 급성 출혈의 예방 또는 치료를 의도하는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
8. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 중증 급성 외상후 출혈의 치료를 의도하는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
9. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품은 기타 중증 급성 출혈의 예방 또는 치료를 의도하는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
10. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피브리노겐은 재조합 피브리노겐 및 정제된 천연 피브리노겐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 피브리노겐의 용도.
11. 청구항 1 내지 청구항 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 피브리노겐은 높은 바이러스 안정성을 갖는 피브리노겐 농축액으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 용도.
12. 유효 성분으로서 피브리노겐을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 약학 조성물은 적어도 4.5g과 동일한 양을 포함하는 1회 투여량을 비경구 투여하는 데 적합한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

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