CN107456573A - 血液病患者和癌症患者的出血治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种治疗有出血倾向的患者的出血的方法，其中，所述治疗方法将降低出血的严重程度，所述方法包括：以足以降低所述患者的出血的严重程度的剂量浓度和给药频率静脉内给予纤维蛋白原包覆的白蛋白球。本发明还提供一种治疗出血或减少出血的产品，包含纤维蛋白原包覆的白蛋白球，所述球的直径范围为50～500纳米，中值直径为约140～160纳米。本发明的产品和治疗方法能够更好地降低出血的严重程度和出血量。

Description

血液病患者和癌症患者的出血治疗
技术领域
本发明涉及用于控制或减少血液病患者和癌症患者的出血的治疗。这些患者由于自身的疾病状况或者由于对血液病或癌症病症进行的治疗(例如，产生或增加出血的可能性的化疗)而易于出血。该治疗可以是预防性的或治疗性的，预防性治疗是指在任何活动性临床出血或亚临床出血之前给予的治疗，而治疗性治疗是指在患者活动性出血时给予的治疗。
背景技术
存在许多类型的血液病患者或癌症患者。由于已知体内的血小板功能和血小板浓度是预测出血的主要指标，因此进行了许多研究来评价应在血小板浓度为低至多少时给予患者预防性血小板输注，希望患者出血不那么频繁或者出血时不那么严重。一项这样的研究为Aderka等人的“由于急性白血病中血小板减少造成的出血以及对预防性血小板输注政策的重评(Bleeding due to thrombocytopenia in acute leukemias and reevaluationof the prophylactic platelet transfusion policy)”(Am J.Med Sci.1986Mar；291(3):147-51)。
然而，患者的血小板计数是在抽取血样时的单个时间点获得的值，其并不揭示患者体内是否正经历造成血小板继续严重下降的危机。因此，许多研究揭示出血频率和临床出血的严重程度并不能通过患者的血小板计数高于20,000个/微升或低于该数量来预测。此外，给予预防性血小板输注不能阻止这样的出血，因此患者的内部危机将继续消耗输注的血小板，导致在所谓的预防性输注之后不久就临床出血。这样的出血可以被称为突破性出血(breakthrough bleeding)，并将需要治疗性血小板输注。许多研究涉及到处理所谓的输注供体血小板的神奇数量(magic number)，包括Wandt，1998(“与传统的20×10[9]/L的引发物相比的用于预防性血小板输注的10×10[9]/L的引发物的安全性和成本有效性：105名患有急性髓系白血病的患者的预期对比试验(Safety and Cost Effectiveness of a10×10[9]/L Trigger for Prophylactic Platelet Transfusion Compared with theTraditional 20×10[9]/L Trigger:A Prospective Comparative Trial in105Patients with Acute Myeloid Leukemia)”(Blood 1998年5月，15:91(10))。
因此，需要比可以通过输注供体血小板进行的方式更好地降低出血的严重程度和出血量的产品和治疗方法。
发明内容
本发明包括静脉内给予尺寸范围可以为1微米～5微米或50纳米～500纳米的纤维蛋白原包覆的白蛋白球，该给予可以减少血液病患者、癌症患者和其它患者的出血，如通过这些患者从外科手术切口出血的时间和出血的体积的改善所揭示的。纤维蛋白原包覆的白蛋白球可制备成“即用型”制剂，该制剂为在室温下没有震动的情况下稳定超过2年的悬液。或者，可以将球悬液冻干成干燥粉末，在施用于患者之前，该干燥粉末将需要与静脉内给药相容的液体重构。可受益的患者包括但不限于那些患急性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、特发性血小板减少性紫癜的患者和暴露于高剂量辐射中的患者。所述剂量为每千克患者体重至少4mg球。
具体实施方式
尽管现将描述本发明的具体实施方式和被治疗的患者的病例，但是应理解的是这样的实施方式仅仅是作为实例，并且仅仅是举例说明只是能够代表本发明的原理的应用的许多可能的具体实施方式中的一小部分。对于本发明所属技术领域的技术人员而言显而易见的各种变化和修改被视为在权利要求书或所附权利要求书中进一步限定的本发明的精神、范围和意图内。
具有药用价值的纤维蛋白原包覆的和非纤维蛋白原包覆的白蛋白球的制造已经被Richard C.K.Yen博士及其作品广泛公开。例如，美国专利号5069936“制造蛋白微球”(1991年12月3日)；美国专利号9351925“用于减少输血的亚微米颗粒”(2016年5月31日)；中国专利号ZL201310311735“用于治疗血小板减少的患者的纤维蛋白原包覆的白蛋白球的即用型悬浮液的大规模生产”(2015年10月21日)。Yen博士的其它专利可以通过在Google中搜索“Richard C.K.Yen patents”找到。
然而，前面的这些公开均没有记载：如何根据(a)控制或减少出血有效的剂量；(b)给予这样的剂量的频率；(c)由给予有效剂量得到的有益的医疗结果治疗患者。这些都是本发明和公开的课题。
在本发明中，已经发现：静脉内给予纤维蛋白原包覆的白蛋白球对于许多患者可以产生有益效果；球的尺寸可以为1微米～5微米或者为50纳米～500纳米。
已经发现给予剂量为至少1.75mg/kg患者体重～至少14mg/kg患者体重是安全的，并且没有产生可检测到的副作用，因而肯定没有坏作用。
已经发现不论是通过即用型制剂还是在冻干产品重构后以至少3.5mg/kg患者体重的纤维蛋白原包覆的白蛋白球的剂量静脉内给药都可以减少血液病患者、癌症患者和其它患者的出血，如由这些患者从外科手术切口出血的时间和出血的体积的改善所揭示的。
与重构的冻干粉末相比，通过给予作为“即用型”制剂的纤维蛋白原包覆的白蛋白球在医疗益处上没有可检测到的差别，除了重构需要从另一个容器中抽取流体，然后才可以注射该流体以重构粉末，且该过程花费至少15～30分钟来完成以外。否则，冻干的粉末将含有通过赋形剂中尚未溶解的糖粘在一起的球团。
已经发现，即用型制剂为在室温下不震动的情况下稳定超过2年的悬液。另外，对于任何一种制剂，都不需要对患者的血液或组织类型进行交叉配型：二者都可以用于所有患者，包括不论出于什么原因已经对血小板产生异源免疫或已经变成抗血小板输注的那些患者。
可以受益的患者包括但不限于那些患急性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征、特发性血小板减少性紫癜的那些患者和暴露于高剂量辐射中的患者。减少出血的有效剂量为每千克患者体重至少3.5mg球。
给予纤维蛋白原包覆的白蛋白微球或纳米球的益处不限于患者，而扩大到作为整体必须负担患者的健康的费用的团体。已知在美国、欧洲和中国大概有约20,000例新的AML(急性髓系白血病)病例。由于这些患者需要如此多的血小板输注，因此其中约7000名患者会变得“抗血小板输注”。除他们的化疗外的额外护理费用为约100,000美元/年。请参见Rubella，“对血小板输注无效的微型综述(A Mini-review on PlateletRefractoriness)”，Haematologica：2005年2月；90(2)：247-53。
本发明示出了支持本发明可以替代供体血小板或与供体血小板结合用于这些患者(ALL和AML)的数据。每年将节省约100,000×7000美元＝7亿美元。已知出血本身可能是导致死亡的因素。因此，减少出血将不仅节约钱，而且还可以提高出血倾向于被他们的化疗或放疗增加出血的这样的患者的存活率。
显示通过静脉内途径给予纤维蛋白原包覆的白蛋白球的益处的临床试验的概要
1.1.临床试验I的概要
在以下描述中使用的产品名称为“Fibrinoplate”，其为冻干产品。然而，对于为悬液的制剂且在悬液制剂从未被冻干过因而在静脉内给予患者之前不需要重构的意义上为“即用型”的“Fibrinoplate-S”，预期有相同的结果。这些名称适用于所有临床试验。
I期临床试验报告
进行地点：上海第二医科大学RJ医学中心、上海第二医科大学统计学教研室
概要
目的及试验设计：
为了评价人纤维蛋白原白蛋白微球(Fibrinoplate)的安全性，将24名健康志愿者分成4组。通过静脉输注，每名志愿者接受1.75mg/kg、3.5mg/kg、7.0mg/kg或14mg/kg的Fibrinoplate。在输注前以及在输注后第1小时、第2小时、第24小时、第96小时和第10天，评价临床状况，包括心率、呼吸频率、血压、皮肤状况(瘀斑的存在与否)和记录的EKG、得到的CBC、BUN、肌酸酐、肝功能检查、肾功能检查、凝血时间、PT、aPTT、纤维蛋白原浓度、血浆P-选择素和免疫球蛋白浓度。在输注后第二周、第一个月和第二个月期间，检查抗纤维蛋白原的抗体并检查Fibrinoplate在血清中的存在情况。
结果：
每个剂量组在输注过程中和输注之后都没有表现出可能与Fibrinoplate有关的不良影响。临床生命体征没有表现出重大变化，并且所有指标都没有显示出异常变化。在测试的时间点没有检测到抗纤维蛋白原的抗体和Fibrinoplate。
结论：
以4个测试剂量输注的Fibrinoplate是安全的，志愿者都表现出优异的耐受性，且Fibrinoplate不是免疫原性的。
1.2.临床试验IIa概要：
冻干的人纤维蛋白原白蛋白微球
II期临床试验报告
Fibrinoplate(冻干的人纤维蛋白原白蛋白微球)，是供短期使用的血小板替代物，使用直径小于3微米的人白蛋白微球作为人纤维蛋白原的载体，该人纤维蛋白原包覆在该微球表面上。
中国医学科学院血液学研究所进行了临床前研究，该临床前研究确定了Fibrinoplate的安全性和疗效，并提供了起动I期临床研究所必需的数据。上海第二医科大学RJ医学中心完成了I期临床研究，该研究证实了Fibrinoplate的安全性。
在2002年3月20日，中国国家食品药品监督管理局(SFDA)批准了提议的Fibrinoplate的人类II期和III期临床研究(核准编号：2002SL0012)。上海第二医科大学RJ医学中心是中国最重要的临床研究中心之一，负责这些多中心的临床试验。II期临床研究在2002年6月和2003年12月之间完成，并被分成3个部分：(1)随机剂量评价、(2)同一患者输注前后的结果比较和(3)与安慰剂比较的随机双盲药物评价。下面报告了随机剂量评价研究的结果。
II期的第一部分：随机剂量评价
进行的地点：上海第二医科大学RJ医学中心、北京大学人民医学中心、上海第二医科大学统计学教研室
概要
目的：为了评价Fibrinoplate在治疗由于急性白血病(AL)患者的血小板减少引起的出血和出血倾向中的疗效和安全性
患者和方法：
以随机的方式招募血小板计数等于或小于30×109/升、出血时间延长(>8分钟)的急性白血病(AL)患者以比较两种剂量。每名志愿者在一次静脉输注中接受3.5mg/kg或7.0mg/kg剂量的重构Fibrinoplate悬液。出血时间是用于确定疗效的主要临床终点。使用适当的统计学方法通过比较Fibrinoplate输注前后的组内和组间差异来评价这两种剂量。
结果：
总共招募了28名患者。7名患者的血小板值和/或出血时间不符合入选标准，因此，从他们得到的数据不用于统计分析而被排除在外。入选用于统计分析的21名患者中，12名在3.5mg剂量组，9名在7.0mg剂量组。在3.5mg剂量组中，在输注前出血时间为2315.00±1447.36秒，在第2小时(输注后1小时)出血时间为1505.00±985.55秒，在第25小时(输注后24小时)出血时间为1862.50±1127.40秒。在7.0mg组，在输注前出血时间为1963.33±1033.71秒，在第2小时(输注后1小时)出血时间为1203±509.66秒，第25小时(输注后24小时)出血时间为1496.67±659.05秒。在3.5mg组中，在输注后第2小时出血时间为810.00±1466.74秒，与输注前的出血时间相比出血时间更短(p＝0.0283)。在7mg组中，在输注后第2小时出血时间缩短了760.00±761.02秒(p＝0.0273)。在输注后第2小时，两个剂量组之间在出血时间缩短方面在统计学上没有显著差异(p＝0.9717)。在输注后第25小时，在3.5mg组中出血时间缩短了452.5±1112.57秒(p＝0.3633)，而在7.0mg组中出血时间缩短了466.67±557.45秒(p＝0.0586)。在输注后第25小时，这两个剂量组之间在出血时间缩短方面在统计学上没有显著差异(p＝0.6437)。没有观察到不良事件。
结论：
以3.5mg/kg和7.0mg/kg，Fibrinoplate在缩短所有血小板减少的AL患者的增加的出血时间方面是有效的。没有观察到两种剂量之间在统计学上的显著差异，且Fibrinoplate输注没有引起不良事件。
1.3.临床试验IIb：概要
Fibrinoplate
冻干的人纤维蛋白原白蛋白微球
II期临床试验报告
第二部分：给药前后患者内配对分析
进行的地点：上海第二医科大学RJ医学中心、北京大学人民医学中心、浙江大学医学院附属第一医院、上海第二医科大学统计学教研室
概要
目的：为了评价冻干的人纤维蛋白原包覆的白蛋白微球(Fibrinoplate)对因血小板减少而正在出血或有出血倾向的急性白血病(AL)患者的疗效和安全性
患者和方法：
出血时间延长(如通过标准出血时间测定方法确定并定义为>8分钟)的血小板计数≤30×109/L的急性白血病(AL)患者被招募。我们利用一次7.0mg/kg剂量使用开放式标签试验设计。由出血时间的改善测量主要临床终点。我们使用适当的统计学方法比较每名患者(配对测试)给药前后的出血时间。
结果：
总共招募了35名患者；一名患者退出了该研究，剩下总共34名患者完成了该研究。与0时间相比，在输注后第2小时出血时间被显著缩短(p＝0.02482)。与0时间相比，在输注后第25小时出血时间没有显著不同(p＝0.05004)。没有观察到不良事件。
结论：
以7.0mg/kg，Fibrinoplate可以安全地缩短急性白血病患者的与血小板减少有关的出血时间。
1.4.临床试验IIc：概要
Fibrinoplate
冻干的人纤维蛋白原白蛋白微球
II期临床试验报告
第三部分：与安慰剂比较的随机双盲药物评价
进行的地点：上海第二医科大学RJ医学中心、北京大学人民医学中心、哈尔滨血液学研究中心、天津中国医学科学院血液学研究中心、浙江大学医学院附属第一医院、广西医科大学附属第一医院、上海第二医科大学统计学教研室
概要
目的：为了评价Fibrinoplate在由于血小板减少而引起的活动性出血事件过程中患有特发性血小板减少性紫癜(ITP)的患者中或由于血小板减少而引起的具有出血倾向的患者中的疗效和安全性
患者和方法：
以随机方式招募血小板计数≤30×109/L、出血时间延长(使用标准出血时间测定方法，>8分钟)的ITP患者，使用双盲药物(Fibrinoplate，7.0mg/kg，4瓶/剂)对比安慰剂(白蛋白溶液)试验设计。根据出血时间评价临床疗效。使用适当的统计学方法比较治疗前后两组，以及评价组内和组间差异。
结果：
在招募的101名患者中，49名接受Firinoplate，52名在安慰剂组中。一名被指定为安慰剂组中的患者由于不再满足入选标准(出血时间<8秒)而从疗效的统计分析被排除。
在Fibrinoplate组中，在输注前出血时间为1335.71±714.13秒，在输注后第2小时出血时间为934.29±564.48秒，在输注后第25小时出血时间为950.10±561.50秒。在安慰剂组中，在输注前出血时间为1425.69±858.66秒，在输注后第2小时出血时间为1420.59±961.05秒，在输注后第25小时出血时间为1387.25±803.17秒。
与Fibrinoplate输注之前相比，在输注后第2小时出血时间缩短了401.43±393.3秒(p＝0.00000)，而在安慰剂组，在输注后第2小时出血时间仅减少5.1±314.48秒(p＝0.14566)。组间存在的显著差异在统计学上具有显著性(p＝0.00000)。
在输注后第25小时，与输注前出血时间相比，Fibrinoplate组的出血时间缩短了385.61±607.88秒(p＝0.00000)，而安慰剂组的出血时间仅减少38.43±583.29秒(p＝0.36350)。组间差异在统计学上也具有显著性(p＝0.00000)。在该研究过程中的任何时间点都没有观察到不良影响。
结论：
Fibrinoplate以7.0mg/kg给予时可以安全有效地缩短ITP患者的与血小板减少有关的出血时间，而没有任何不良影响。
1.5.临床试验IIIa：概要
Fibrinoplate
冻干的人纤维蛋白原白蛋白微球
III期临床试验报告
第一部分
与血小板减少有关的各种难以治疗的血液病患者的疗效研究
进行的地点：上海第二医科大学RJ医学中心、哈尔滨血液学研究中心、北京Z-W中国医科大学研究中心、上海中国医科大学附属医院、上海第二医科大学统计学教研室
概要
目的：为了观察Fibrinoplate在治疗患有急性白血病(AL)、难治的特发性血小板减少性紫癜(ITP)或再生障碍性贫血(AA)的由于血小板减少而活动性出血或具有出血倾向的患者中的疗效和安全性
患者和方法：招募的患者的血小板计数等于或小于30×10[9]/L。他们具有延长的出血时间(使用标准出血时间测定方法，>8分钟)，并且该招募的患者为AL、ITP或AA患者。随机双盲药物对比安慰剂法用作主要研究方法。药物为Fibrinoplate，7.0mg/kg/剂(4瓶/剂)；而安慰剂为白蛋白溶液或白蛋白微球。使用标准出血时间测定法，且出血时间用作评价临床疗效的指标。非参数检验被用于组内和组间差异的统计分析。
结果：数据表明两个安慰剂组之间在统计学上无显著性差异，因此这两个安慰剂组被合并为一个，用于与治疗组对比的统计分析。被招募的患者的总数为223，其中112例在治疗组中，111例在安慰剂组中。10例被排除，而没有被包括在配对测试(PP)分析中。最终包括在PP分析中的为治疗组的108例和安慰剂组的105例。来自PP分析的数据表明，在治疗前，治疗组的出血时间为1431.889±801.9898秒，而在治疗后第2小时出血时间缩短至759.1389±486.9845秒，在统计学上差异显著(P＝0.0000)。在安慰剂组中，在输注前出血时间为1456.314±871.6902秒，而在输注后第2小时出血时间延长至1509.333±877.0737秒，在统计学上差异显著(P＝0.0000)。在第25小时，治疗组的出血时间缩短至1121.357±532.0516秒，与治疗前出血时间相比，在统计学上差异显著(P＝0.0000)。在安慰剂组中，出血时间延长至1622.120±849.5374秒，与输注前出血时间相比在统计学上差异显著(P＝0.0139)。药物组与安慰剂组之间在统计学上具有显著性差异(P＝0.0000)。没有观察到可能与药物治疗有关的任何不良影响，由于年龄或凝血障碍，10名患者被研究者中断研究，导致总共213名患者完成了研究。所有223名患者都包括在统计分析中。
在进入PP分析的病例中，有58名AA患者、71名ITP患者和86名AL患者。通过疾病分组，统计分析表明，治疗组在治疗后第2小时和第25小时的出血时间与治疗前相比均缩短，在统计学上差异显著(P＝0.0000)。对比安慰剂组，在统计学上也具有显著性差异(P＝0.0000)。
结论：Fibrinoplate以7.0mg/kg的剂量可以显著地减少AL、难治的ITP和AA患者的与血小板减少有关的延长的出血时间，而没有观察到不良影响。
1.6.临床试验IIIb：概要
Fibrinoplate，冻干的人纤维蛋白原白蛋白微球
III期临床试验报告
第二部分：与活动性出血有关的难以治疗的血小板减少症患者，疗效研究
进行的地点：上海第二医科大学RJ医学中心、北京Z-W中国医科大学研究中心、江苏省镇江(Chaing)市第一人民医院、哈尔滨血液学肿瘤研究中心、南通医科大学附属医院、江苏省南京医学中心、山东大学齐鲁医院、上海中国医科大学附属医院、苏州大学附属第一医学中心、江苏Wu Zee第一人民医院、浙江大学医学院附属第一医院、人民解放军第307医学中心、上海第二医科大学统计学教研室
概要
目的：为了评价在患有与血小板减少症有关且具有活动性出血的急性白血病(AL)、难治的特发性血小板减少性紫癜(ITP)、再生障碍性贫血(AA)、骨髓增生异常综合征(MDS)的患者中使用Fibrinoplate的疗效和安全性
患者和方法：
被招募的患者的血小板计数均等于或小于30×10[9]/L。在招募时，患者正活动性出血或在招募的24小时内表现出出血的迹象，他们为AL、ITP、AA或MDS患者。我们使用开放式评价方法。药物为7.0mg/kg/剂的Fibrinoplate(4瓶/剂)，一剂。我们使用标准出血时间测定法。我们评价与治疗前相比治疗后出血部位的数量的变化，并且我们使用出血时间的改善作为疗效的指标。我们还使用出血停止作为疗效的指标。我们将治疗前后出血部位的位置和数量制成表格。
结果
总共招募了214名患者，其中15名被排除在外。我们将199例用于PP统计分析，这些患者中的一些过去一直使用其他药物治疗或治疗而没有成功控制他们的出血。与治疗前的状况相比，在治疗后第2小时、第5小时和第25小时出血部位的数量都减少了，在统计学上具有显著性差异(P＝0.0000)。治疗前出血时间为1359.749±787.2715秒，而在治疗后第2小时为864.1608±607.8245秒，在统计学上具有显著性差异(P＝0.0000)。在招募的患者中，114名为AL患者，31名为ITP患者，25名为AA患者，43名为MDS患者。根据疾病亚组的统计分析表明，所有4组患者都证明了出血部位的数量减少，出血时间缩短，与治疗前的值相比都在统计学上具有显著性差异。
结论：
Fibrinoplate以7.0mg/kg的剂量在治疗伴有血小板减少的活动性出血中在患有AA、ITP、MDS和AL的患者中都有效。其促使出血停止，在难治的患者中为可靠的药物。没有观察到任何不良影响。
对上述所有临床试验中出血量的评述：
由于出血突发且大部分血液在衣物上将用于清洗除去，因此通常很难测量上述所有患者群体的失血体积。在经典的且受控制的设置中，所有血液都应该用预先称重的海绵捕获到，以使这些吸收性材料上的血液的重量(表示体积)能够被称量。
为了估计失血是否通过给予经重构的冻干的纤维蛋白原包覆的球被减少，我们利用了出血测试中使用的物质。
在常规进行出血测试的方法中，首先用血压套箍将患者的手臂固定住，以使手臂被压缩到标准程度的(轻度)压力。然后，使用称为“出血时间测定器法(bleeding timetemplate)”(Ivy法)的器械在前臂的皮肤上制作标准切口。当血液开始从外科手术切口(约1mm厚、约1cm宽的浅切口)出来时，用一张圆形滤纸接触流动的血液，而不是伤口本身。约15秒后，将滤纸旋转使得滤纸上新的相邻区域用于吸收连续流动的血流。重复这些步骤直至在对伤口没有直接压力的情况下伤口部位自发形成凝块：在那个时候，凝块是如此之厚以致没有血液会流到滤纸的新区域上。在这种标准条件下出血自发停止所花的时间称为出血时间。在健康的人志愿者中，正常出血时间低于10分钟。
我们使用同一染血的滤纸作为失血体积的评估。方法如下：1.通过上述的滤纸方法收集来自通过测定器(template)的刀片制作的外科手术切口的血液。2.注意并记录出血停止的时间(出血时间)。3.在滤纸上的血液完全干燥后，将滤纸的被血液覆盖的区域映描到另一清洁的未弄脏的滤纸上。4.将该清洁的滤纸沿从滤纸的其余部分开始的踪迹切割开，以获得“无血液的干燥滤纸”的重量。5.所有染血区域(滤纸被血液覆盖的边缘)被同样切割下来、收集并称重。6.所有染血滤纸片的重量减去无血液的干燥滤纸的干重即为患者失去或流出的干燥后的血液的重量。
结果：例如，治疗前一名患者的出血时间为16分钟。染血片的总重量为1081mg，无血液的干燥滤纸的等同区域的总重量为280mg。因此，患者失去的干血的重量为801mg。
在用纤维蛋白原包覆的白蛋白球治疗后，同一名患者表现出的出血时间的改善，仅为12分钟(仍异常，但得到了改善)。染血片的总重量为773mg，无血液的干燥滤纸的等同区域的总重量为210mg。因此，患者失去的干血的重量为563mg。
当收集100名患者的数据时，数据表明患者由外科手术切口失去的血液的体积或重量与患者的出血时间成比例。因此，用纤维蛋白原包覆的球(不论是冻干制剂还是非冻干制剂)治疗的患者的出血时间的总体改善证明了该治疗改善了出血状况，并且有助于减少失血的体积或重量，不论该失血对于外部观察者是否可见(即是临床的还是亚临床的)。
1.7.为干细胞移植作准备的需要潜在致命的全身辐射的患者
潜在存在许多曾暴露于足以造成死亡的高剂量辐射中的患急性放射综合征的患者。在切尔诺贝利的工业核能工厂事故中和在核弹***后的日本发现了这样的病例。但是，随着***者在世界范围内试图使用“脏弹”(即混有核物质的普通***，主要用于伤害平民和第一响应者)，可能再出现这些病例。
在医药领域，存在通过常规化疗不能根除其癌症的癌症患者。他们的唯一希望是进行全身辐射来杀死最新的癌细胞，继之移植与该患者的组织型相容的干细胞。这样的高剂量辐射将是危险的，因为它本身可以造成患者死亡；然而，在某些病例中，这样的高剂量辐射可能是确保癌症不复发的唯一选择。
公知的是，为了了解任何药物或治疗在促进这样被辐射的患者的存活方面是否有效而有意辐射人类志愿者是不道德的。因此，在美国有通过的立法，以允许批准基于“双动物法规”的药物治疗或方法。在啮齿类动物模型和非啮齿类动物模型中证明了在这两种动物模型中的疾病实体与人类群体中的疾病状态等价以及证明了疗效机理在这两种动物模型与人类物种之间有可能相同时，美国FDA将同意批准。
已在美国完成的工作公开于2014年12月旧金山的美国血液学学会会议上(Sung等人，“纤维蛋白原包覆的纳米球预防与血小板减少有关的出血(Fibrinogen-CoatedNanospheres Prevent Thrombocytopenia-Related Bleeding)”，血液与骨髓移植生物学，2015年2月，第21卷，第2期增刊，第S111-S113页)。在一个小鼠模型中，通过静脉内给予即用型纤维蛋白原包覆的纳米球(其中，球体的中值直径小于500纳米)使存活率从5％提高到了60％。
虽然在美国完成的工作未在人类群体(例如，癌症患者或其他需要全身辐射作为他们治疗的一部分的患者)中再现，但是我们相信在小鼠中完成的工作在人类群体中是具可再现的，因为出血机理和血小板在止血中的功能在所有动物物种中被高度保留。
特别是存在Sung公开的数据之外的证据说明以下观察是真实的：
(A)在辐射那天之后第1、5、10和15天给予四剂将导致比在第1、5和10天给予三剂的存活率高，出血少。
(B)在辐射那天之后第1、5、10、15和20天给予5剂将导致比在(A)中给予4剂的存活率高，出血少。
(C)更频繁的给药方案，例如每3天而不是每5天(如A或B的给药方式)将比间隔4天或更长时间给药的结果好。
(D)更频繁的给药方案，例如每天或每隔一天与(C)相比更好。
虽然上面的数据涉及到致命剂量的辐射后的存活率，但是有证据表明提高给药频率和缩短给药间隔时间将对出血并非辐射的直接结果的血液病患者和癌症患者有帮助。
存活率显然是比“出血更少”更具挑战的情况。只要有可能，术语“出血”还应更好地限定。例如，如果有人脚趾破损出血，则可预期恢复的必要条件或对有效治疗的需要基本上比有人在事故中整条腿切断且股骨碎裂出血更简单。因此，在致命剂量的全身辐射后，从治疗产品的给药方案的变化观察到的结果的改善应该也容易转化为不太具挑战的情况的改善，如未被辐射的患者的内出血减少。
观察点：
以下评述是关于本发明得到的结论。
1.本发明是一种治疗有出血倾向的患者出血的方法，其中，所述治疗方法将降低出血的严重程度。所述方法包括：不论患者是胖还是瘦，以如下定义的剂量浓度静脉内给予纤维蛋白原包覆的白蛋白球，该剂量浓度被定义为每千克患者重量所给予的球的重量(通常以mg计)。给药的频率(即在患者的治疗过程中给予一剂、两剂或更多剂)在降低患者出血的严重程度方面也重要。
2.本发明也是一种治疗患者出血的方法，所述患者为遭受以下病症中的一种或组合的血液病患者、癌症患者和辐射患者：特发性血小板减少性紫癜、急性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和以足以造成致命的剂量进行的全身辐射。急性淋巴细胞性白血病与急性髓系白血病一起被称为一组：急性白血病。
3.考虑到不同种族可能会对药物治疗和治疗形式作出不同响应的可能性，本发明主要从亚洲患者中选择。因此，本发明是特别治疗亚洲人出血的方法，虽然不排除在其它种族中的有效性。
4.本发明是一种治疗出血的方法，其中，所述出血不是由于外科手术如在手术室内造成的，而是可以被所述患者或受过训练的观察者观察到的临床出血，如鼻出血。更严重的内出血如头颅出血将需要从神经***状况或MRI图像的变化观察到。
5.本发明是一种治疗出血的方法，其中，所述出血是由于外科手术切口造成的，而不论该切口是在外科手术期间造成的还是由出血时间测量设备的刀片造成的切口。换句话而言，所述出血是身体上任何地方由外科手术器械或锋利器械产生的伤口。
6.本发明是一种治疗出血的方法，所述出血是亚临床出血，包括由无辅助的外部观察者无法察觉出但由化验值的变化(例如，血小板计数的下降和红细胞计数的下降或血红蛋白浓度的下降)能够察觉出的内出血。
7.本发明是一种治疗出血的方法，其中，所述剂量浓度为每千克患者体重至少3.5mg球，并且该剂量浓度可以完全达到给予患者的安全剂量浓度。高水平可以为有效剂量的4倍，例如4×8mg/kg(例如，在被辐射的动物中使用8mg球/kg)。
8.本发明是一种治疗出血的方法，其中，给药频率(或重复频率)为患者开始出血之前的任何时间或患者正在出血期间的任何时间至少1次。
9.本发明是一种治疗出血的方法，其中，所述给药频率为不止一次，且每天或不那么频繁地重复给予药物治疗直至出血停止。
10.本发明为一种治疗出血的方法，其中，出血的严重程度的改善通过患者在接受医疗护理期间出血的天数来测量，或者通过出血部位的数量(包括瘀斑和瘀点的数量和大小)的变化来测量。
11.本发明是一种治疗出血的方法，其中，出血的严重程度通过患者的出血时间的改善来测量。
12.本发明还是一种治疗有出血倾向的患者出血的方法，所述治疗方法将降低失血体积或从患者流出的血液的重量。
13.本发明也是一种减少因患者出血的失血体积的方法，所述患者为遭受以下病症中的一种或组合的血液病患者、癌症患者和受过辐射的患者：包括特发性血小板减少性紫癜、急性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和以足以造成致命的剂量进行的全身辐射。急性淋巴细胞性白血病与急性髓系白血病一起称为一组：急性白血病。
14.由于有可能不同种族可能会对药物治疗和治疗形式作出不同的响应，且本发明研究的主体主要选自亚洲患者，因此，本发明是一种特别减少亚洲人出血过程中的失血体积或重量的方法，虽然不排除在其它种族中的有效性。
15.本发明是一种减少出血体积的方法，其中所述出血不是由于外科手术切口如在手术室中的外科手术切口造成的，而是可以被所述患者或受过训练的观察者观察到的临床出血，如鼻出血。更严重的内出血如头颅出血将需要从神经***状况或MRI图像的变化观察到。
16.本发明是一种减少出血过程中失血体积的方法，其中，所述出血是由于外科手术切口造成的，而不论该切口是在外科手术期间造成的还是由出血时间测量设备/器械的刀片造成的切口。换句话而言，所述出血是身体上任何地方由外科手术器械或锋利器械产生的伤口。
17.本发明是一种减少出血的方法，所述出血是亚临床的，包括由无辅助的外部观察者无法察觉出但由化验值的变化(例如，血小板计数的下降和红细胞计数的下降或血红蛋白浓度的下降)能够察觉出的内出血。
18.本发明是一种减少因出血造成的失血的体积的方法，其中，有效剂量浓度为每千克患者体重至少3.5mg球，并且该有效剂量浓度可以完全达到给予患者的安全剂量浓度。高水平可以为有效剂量的4倍，例如4×8mg球/kg(例如，在被辐射的动物中使用8mg球/kg)。
19.本发明是一种减少出血的方法，其中给药频率(或重复频率)为患者开始出血之前的任何时间或患者正在出血期间的任何时间至少1次。
20.本发明是一种减少因出血造成的失血的量的方法，其中所述给药频率为不止一次，且每天或不那么频繁地重复给予药物治疗直至出血停止。
21.本发明是一种减少出血的方法，其中，出血量的改善通过以下来测量：(a)与未接受治疗的对照组相比，体内血红蛋白浓度的降低更小；或(b)弥补突破性出血所需要的血小板单位的数量的降低；或(c)患者在接受医疗护理期间出血的天数；或(d)出血部位的数量(包括瘀斑和瘀点的数量和尺寸)的变化。
22.本发明是一种减少出血的方法，其中，出血的严重程度通过患者的出血时间的改善或出血时间评估期间的失血量来测量。
23.本发明也是一种治疗出血或减少出血的产品，包括直径为1～5微米，中值直径为约2微米的纤维蛋白原包覆的白蛋白球。
24.本发明也是一种治疗出血或减少出血的产品，包括直径为50～500纳米，中值直径为约140～160纳米的纤维蛋白原包覆的白蛋白球。
25.本发明也是一种治疗出血或减少出血的产品，其中，所述产品为其中所述球从未被冻干过的即用型悬液。
26.本发明也是一种治疗出血或减少出血的产品，其中，所述产品为将要求在给予需要止血的患者之前用人血浆相容的流体重构的冻干产品。

Claims (24)

1.一种治疗有出血倾向的患者的出血的方法，其中，所述治疗方法将降低出血的严重程度，所述方法包括：以足以降低所述患者的出血的严重程度的剂量浓度和给药频率静脉内给予纤维蛋白原包覆的白蛋白球。
2.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述患者包括遭受多种以下病症的血液病患者、癌症患者和受过辐射的患者：特发性血小板减少性紫癜、急性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和以足以造成致命的剂量进行的全身辐射。
3.根据权利要求2所述的治疗出血的方法，其中，所述患者为亚洲种族。
4.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述出血不是外科手术出血，而是可以被所述患者或受过训练的观察者观察到的临床出血。
5.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述出血是外科手术出血，包括身体上的任何地方由外科手术器械产生的伤口。
6.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述出血是亚临床出血，包括由无辅助的外部观察者无法察觉出但由化验值的变化能够察觉出的内出血。
7.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述剂量浓度为每千克患者体重至少3.5mg球。
8.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述给药频率为所述患者开始出血之前的任何时间或所述患者正在出血期间的任何时间至少1次。
9.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述给药频率为每天给药不止一次并且每天重复直到停止出血。
10.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述出血的严重程度通过所述患者在接受医疗护理期间出血的天数来测量，或者通过出血部位的数量来测量，所述出血部位的数量包括瘀斑和瘀点的数量和大小。
11.根据权利要求1所述的治疗出血的方法，其中，所述出血的严重程度通过所述患者的出血时间的改善来测量。
12.一种治疗有出血倾向的患者的出血的方法，其中，所述治疗方法将降低失血体积。
13.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述患者包括遭受多种以下病症的血液病患者、癌症患者和受过辐射的患者：特发性血小板减少性紫癜、急性淋巴细胞性白血病、急性髓系白血病、再生障碍性贫血、骨髓增生异常综合征和以足以造成致命的剂量进行的全身辐射。
14.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述患者为亚洲种族。
15.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述出血不是外科手术出血，而是可以被所述患者或受过训练的观察者观察到的临床出血。
16.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述出血是外科手术出血，包括身体上任何地方由外科手术器械产生的伤口。
17.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述出血是亚临床出血，包括由无辅助的外部观察者无法察觉出但由化验值的变化能够察觉出的内出血。
18.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述剂量浓度为每千克患者体重至少3.5mg球。
19.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述给药频率为所述患者开始出血之前的任何时间或所述患者正在出血期间的任何时间至少1次。
20.根据权利要求12所述的治疗出血的方法，其中，所述给药频率为每天不止一次并且每天重复直到停止出血。
21.一种治疗出血或减少出血的产品，包含纤维蛋白原包覆的白蛋白球，所述球的尺寸范围为1～5微米，中值直径为约2微米。
22.一种治疗出血或减少出血的产品，包含纤维蛋白原包覆的白蛋白球，所述球的直径范围为50～500纳米，中值直径为约140～160纳米。
23.一种治疗出血或减少出血的产品，其中，所述产品为其中所述球从未被冻干过的即用型悬液。
24.一种治疗出血或减少出血的产品，其中，所述产品为将要求在给予需要止血的患者之前用与人血浆相容的流体重构的冻干产品。
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