KR20120008020A - 항미생물 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 항미생물 조성물, 더욱 구체적으로는 퀴놀론 카르복실산 유도체의 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 개선된 용해도, 안정성, 및 내성을 가진다. 이러한 조성물은 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위한 정맥내 투여에 유용하다.

Description

항미생물 조성물 {ANTIMICROBIRAL COMPOSITIONS}
본 발명은 퀴놀론 카르복실산 유도체 항미생물 화합물 및 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 개선된 용해도, 안정성, 및 내성(tolerability)을 가진다. 이러한 조성물은 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나 또는 감소시키기 위한 정맥내 투여에 유용하다.
적절한 제약학적 담체 시스템은 일반적으로 제약학적 활성 약물의 안전하고 효과적인 전달을 위한 요건이다. 전체 제약학적 조성물, 즉, 제약학적 담체에 제형화된 제약학적 활성 약물은 활성 약물의 생체이용성, 또한 약동학(pharmacokinetics) 및 약역학(pharmacodynamics)에 영향을 미칠 수 있다. 그러므로 원하는 제약학적 활성 약물을 안전하고 효과적인 방식으로 전달하기 위하여 제약학적 조성물이 주의 깊게 개발되고 제조되는 것이 중요하다.
미생물 감염을 치료 또는 예방하기 위한 항미생물제의 전달은 특별한 과제를 제시할 수 있다. 치료 효과를 제공하기 위하여, 항미생물제가 충분한 시간 동안, 혈류 또는 표적 기관에서 표적이 되는 특정한 미생물 또는 생물에 대한 최소 억제 농도(MIC) 위의 전신 농도를 달성하도록 환자에게 투여되는 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 효과적인 생체 외 항미생물 프로파일을 나타내는 항미생물제가 생체 내 투여를 위하여 적절하게 제형화되지 않으면 비효과적이거나 심지어 유해할 수 있다.
적절한 항미생물 조성물 개발의 과제는 정맥내 투여와 같은 비경구 투여용 액체 제형의 개발에 대하여 더욱 복잡하다. 활성 약물의 정맥내 전달은 약물이 구강 또는 다른 수단으로 투여될 수 없는 경우, 예를 들어 환자가 무의식이거나, 심각하게 아픈 경우, 그렇지 않으면 약물을 구강으로 섭취할 수 없는 경우에 중요한 투여 경로이다. 비록 본 발명의 피리딘 카르복실산 항미생물제를 사용하는 경우가 아니기는 하지만, 많은 약물들이 낮은 구강 생체이용성 또는 낮은 구강 내성으로 인하여 구강으로 전달될 수 없다. 정맥내 투여를 위한 적절한 조성물의 개발은 흔히 활성 약물의 용해도, 조성물의 화학적 및 물리적 안정성, 및 주입시 조성물의 내성의 상호작용의 균형을 맞추는 것을 포함하여 흔히 복잡한 많은 과제를 내포한다. 용해도, 안정성, 및 내성 이외의 다른 고려사항에는 조성물 제조의 용이함, 조성물 저장의 편리함, 및 조성물 복원의 용이함(예를 들어, 투여 전에 복원되도록 설계된 친액물질 또는 건조 분말 형태인 조성물의 경우)이 포함된다.
제약학적 활성 약물의 용해도는 첫 번째 고려사항은 아니지만 정맥내 투여용으로 의도된 제품에 대한 중요한 고려사항인데, 충분한 용해도 없이는 제약학적 활성 약물이 정맥내 투여에 적합하지 않을 수 있기 때문이다. 또한, 안전하고 편리하게 투여될 수 있는 정맥내 제형의 부피에 대한 제한이 실제 제형 개발에 대한 파라미터를 더욱 제약할 것이다. 제약학적 활성 약물이 실제적인 수준으로 용해될 수 없을 경우, 약물의 정맥내 제형을 개발하는 것이 심지어 불가능할 수 있다.
제약학적 조성물의 안정성은 또 다른 중요한 고려사항이다. 제약학적 조성물은 제약학적 활성 약물의 역가(potency)가 필요한 수준 위로 유지되고, 안전한 투여를 가능하게 하기 위하여 전체 제형의 통합성이 유지되도록 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 가져야 한다. 잠재적으로 유해한 분해물(degredant) 및 부산물의 형성을 최소화하는 것이 중요하다.
제약학적 조성물의 내성은 또 다른 중요한 고려사항인데, 정맥내 제형이 환자의 혈관 및 주변 조직을 자극하거나 손상시키지 않아야 하기 때문이다. 게다가, 조성물은 투여 동안 과도한 정맥 비내성 또는 과도한 불편을 야기하지 않아야 하고, 대안으로는 정맥 비내성 또는 불편을 감소시켜야 한다.
제약학적 조성물은 충분한 효능(efficacy)을 가져야 한다. 제약학적 조성물은 또한 환자에게 투여할 수 있도록 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 가져야 한다. 제약학적 조성물은 또한 유용한 시간에 걸쳐 활성 약물의 역가를 유지해야 한다. 제약학적 조성물 중 활성 약물의 역가는, 예를 들면 시간 경과에 따른 조성물 중 활성 약물의 농도 또는 수준을 일정하게, 또는 거의 일정하게 유지시켜 지속될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 상기한 것을 비롯한 요구들을 해결한다.
발명의 요약
본 발명은 항미생물 조성물, 더욱 구체적으로는 퀴놀론 카르복실산 유도체의 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 정맥내 투여 또는 주사를 위한 개선된 활성 약물의 용해도, 개선된 화학적 및 물리적 안정성, 즉 활성 약물 및 전체 제형의 개선된 안정성, 및 개선된 내성을 가진다. 이러한 조성물은 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위하여 정맥내 투여 또는 주사하기에 유용하다.
한 양태에서, 본 발명은 혼합 전에 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 (b) 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 혼합 전에 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, (b) 사이클로덱스트린, 및 (c)킬레이트화제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 (b) 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, (b) 사이클로덱스트린, 및 (c) 킬레이트화제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 포접 복합체(inclusion complex)를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 포접 복합체는 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 (b) 사이클로덱스트린을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 (a) 포접 복합체 (상기 포접 복합체는 (i) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 (ii) 사이클로덱스트린를 더욱 포함함); 및 (b) 킬레이트화제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 수용액을 포함하는 (수용액 형태인) 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 건조 혼합물을 포함하는 (건조 혼합물 형태인) 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 건조 혼합물이 친액물질인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 건조 혼합물이 동결건조에 의하여 제조되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 건조 혼합물 또는 친액물질이 복원되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 제약학적 조성물이 희석되는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 베타-사이클로덱스트린 에테르, 베타-사이클로덱스트린 에스테르, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 하이드록시알킬-베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 하이드록시알킬-베타-사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 다음 화학식 (3) (베타-사이클로덱스트린)-OR (3)에 상응하는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 잔기 R은 수소 또는 하이드록시알킬기이고, 잔기 R의 일부는 선택적으로 알킬기일 수 있고, 베타-사이클로덱스트린 에테르는 100 ml 물에 1.8 g초과의 수용해도를 가진다. 한 양태에서, 본 발명은 R이 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 디하이드록시프로필, 메틸, 또는 에틸로 이루어지는 군에서 선택되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 R 기가 하이드록시프로필인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린이 무수 글루코오스 단위체당 약 0.86 내지 약 1.14의 분자 치환을 가지는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 하이드록실-프로필 베타-사이클로덱스트린이 무수 글루코오스 단위체당 약 0.59 내지 약 0.73의 분자 치환을 가지는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린이 CAS 등록번호 128446-35-5에 상응하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체인 제약학적 조성물에 관한 것이고,
Figure pct00001
화학식 1
여기서 n은 4, 5 또는 6이고;
화학식 1의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 O- 또는 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기이고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 독립적으로 상기 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9은 각각 독립적으로 제약학적으로 허용 가능한 양이온이고, 상기 조성물은 박층 크로마토그래피로 측정한 바와 같이 비유도체화 사이클로덱스트린의 부재를 나타낸다. 한 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기이다. 한 양태에서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 - 기이고, 여기서 m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 한 양태에서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 - 기이고, 여기서 m은 3 또는 4이다. 한 양태에서, R4, R6 및 R8는 독립적으로 상기 O-(C2-6 -알킬렌)-SO3 - 기이고; R5, R7 및 R9은 각각 -O-이다. 한 양태에서, R4, R6 및 R8는 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기이고; R5, R7 및 R9은 각각 -O-이다. 한 양태에서, R4, R6 및 R8는 각각 -O-(C2-6-알킬렌)-SO3- 기이고; R5, R7 및 R9은 각각 -O-이다. 한 양태에서, S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9은 각각 독립적으로 H+, Li+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, 또는 암모늄이다.
한 양태에서, 본 발명의 상기 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린이다. 한 양태에서, 상기 설포알킬 에테르 베타-사이클로덱스트린은 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응한다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 감마-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 다음 화학식 2의 구조 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 상응하는 제약학적 조성물에 관한 것이고,
Figure pct00002
화학식 2
여기서 R1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내고; R2는 하이드록실기, 저급 알콕시기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내고; R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 할로겐 원자 또는 선택적으로 치환된 포화 고리형 아미노기를 나타내고; R6는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 선택적으로 보호된 아미노기를 나타내고; X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 질소 원자, -CH= 또는 -CR7=를 나타내고 (여기서 R7은 저급 알킬기, 할로겐 원자, 또는 시아노기를 나타냄), 단 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소 원자를 나타내고, W는 질소 원자 또는 -CR8=를 나타내고 (여기서 R8는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬기를 나타냄); 단 이 청구항에서 정의된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, 및 Z는 화학식 2, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 대하여 정의된다. 한 양태에서, R1은 수소 원자를 나타내고, R2는 아미노기를 나타내고, R3 및 R4는 플루오린 원자를 나타내고, R6는 수소 원자를 나타내고, X는 질소 원자를 나타내고, Y는 -CR7=를 나타내고 (여기서 R7은 플루오린 원자를 나타냄), Z는-CH=를 나타내고, W는 -CR8=를 나타낼 경우 (여기서 R8는 염소 원자를 나타냄), R5는 3-하이드록시아제티딘-1-일 기가 아니다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 다음 화합물 (A)
Figure pct00003
(A)
또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 상응하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로써 측정시 도 1에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로 측정시 도 2에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 킬레이트화제가 EDTA 또는 이의 염인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 킬레이트화제는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 EDTA 염이다. 한 양태에서, 상기 킬레이트화제는 디소듐 EDTA이다.
한 양태에서, 본 발명은 폴리하이드록시아민 화합물을 추가로 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 폴리하이드록시아민 화합물은 메글루민이다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 물 중의 퀴놀론 카르복실산 유도체와 비교하여 측정 가능한 용해도 개선을 가지는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 1 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 2 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 3 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 5 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 10 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 15 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 20 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 25 mg/ml의 용해도를 가진다. 한 양태에서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 30 mg/ml의 용해도를 가진다.
한 양태에서, 본 발명은 개선된 안정성을 가지는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 다음 파라미터 중 적어도 하나에 의하여 측정된 개선된 안정성을 가지는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 조성물은 pH가 초기 pH의 약 10% 이내로 유지되거나,
(b) 조성물은 퀴놀론 카르복실산 유도체의 초기 양의 적어도 약 90%, 또는 적어도 95%를 간직하거나,
(c) 조성물은 침전물을 형성하지 않아, 조성물이 단위 용기당 주사제 중 입자 물질(Particulate Matter in Injections)에 대하여 USP 섹션 788에 기재된 표준 광 차폐 입자 테스트를 이용하여 측정된 바와 같이 6000 개 이하의 10 마이크론 이상의 입자 및 600 개 이하의 25 마이크론 이상의 입자를 가진다.
한 양태에서, 본 발명의 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터가 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 30, 69, 90, 180 일, 또는 1 년에 결정된다.
한 양태에서, 본 발명은 상기 조성물이 측정 가능한 정맥 내성 향상을 제공하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 양태에서, 상기 정맥 내성은 래트 테일 주입 모델에서 측정된다. 한 양태에서, 상기 조성물은 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있다. 한 양태에서, 본 발명은 청구항 65에 따른 제약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 적어도 연속 2, 3, 4, 또는5 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 제약학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 퀴놀론 카르복실산 유도체와 비교하여 물에서 측정 가능한 용해도 개선을 가지고, 및/또는 조성물은 개선된 안정성을 가지고, 및/또는 조성물은 측정 가능한 정맥 내성 향상을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.01중량% 내지 약 50중량%의 델라플록사신;
(b) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.1중량% 내지 약 50중량%의 메글루민; 및
(c) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 1중량% 내지 약 50중량%의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.01중량% 내지 약 50중량%의 델라플록사신;
(b) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.1중량% 내지 약 50중량%의 메글루민;
(c) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 1중량% 내지 약 50중량%의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린; 및
(d) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.001중량% 내지 약 0.10중량%의 디소듐 EDTA.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신,
(b) 약 15 mg 내지 약 125 mg의 메글루민, 및
(c) 약 1000 mg 내지 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신,
(b) 약 15 mg 내지 약 125 mg의 메글루민,
(c) 약 500 mg 내지 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
(d) 0 mg 내지 약 4 mg 디소듐 EDTA.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신,
(b) 약 15 mg 내지 약 125 mg의 메글루민,
(c) 약 500 mg 내지 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
(d) 약 0.40 mg 내지 약 4 mg 디소듐 EDTA.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 100 mg의 델라플록사신,
(b) 약 24.4 mg의 메글루민, 및
(c) 약 1000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 300 mg의 델라플록사신,
(b) 약 73.2 mg의 메글루민, 및
(c) 약 3000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 500 mg의 델라플록사신,
(b) 약 122 mg의 메글루민, 및
(c) 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 100 mg의 델라플록사신,
(b) 약 19.52 mg의 메글루민,
(c) 약 800 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
(d) 약 0.44 mg의 디소듐 EDTA.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 300 mg의 델라플록사신,
(b) 약 58.56 mg의 메글루민,
(c) 약 2400 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
(d) 약 1.32 mg의 디소듐 EDTA.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 500 mg의 델라플록사신,
(b) 약 97.6 mg의 메글루민,
(c) 약 4000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
(d) 약 2.2 mg의 디소듐 EDTA
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 20 mg/ml의 델라플록사신,
(b) 약 4.88 mg/ml의 메글루민,
(c) 약 200 mg/ml의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
(d) 물.
한 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다:
(a) 약 25 mg/ml의 델라플록사신,
(b) 약 4.88 mg/ml의 메글루민,
(c) 약 200 mg/ml의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린,
(d) 약 0.11 mg/ml의 디소듐 EDTA, 및
(e) 물.
한 양태에서, 본 발명은 약 9 ± 0.1 pH 단위의 pH를 가지는 상기 교시된 임의의 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 만니톨을 추가로 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 단위 투약 형태인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 교시된 상기 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 방법에 관한 것이다.
한 양태에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본 명세서에 교시된 조성물을, 예를 들어 i.v. 드립 백을 이용하여 투여하는 것을 포함하는, 투여 동안 정맥 비내성을 감소시키면서 필요한 환자의 박테리아 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 방법에 관한 것이다. 조성물은 식염수 또는 덱스트로오스 담체를 포함할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 청구항 1 내지 90 중 어느 한 항에 따르는 제약학적 조성물 및 용기를 포함하는 키트에 관한 것이다. 용기는 병, 바이알, 주사기 또는 드립 백(drip bag)일 수 있고, 또는 조성물이 용기, 예를 들어 병, 바이알, 주사기 또는 드립 백에 더욱 포함될 수 있다.
도 1은 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 2는 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로피리딘-2-일)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)의 분말 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명에서, 놀랍게도 특정 사이클로덱스트린 화합물과 퀴놀론 카르복실산 유도체 항미생물 화합물의 조합이 생성물 용해도, 안정성, 및 내성의 원하는 균형을 제공하는 것이 밝혀졌다. 최종 약물 제품 제형은 용해도, 안정성, 및 내성의 복잡한 상호작용의 결과이다.
본 발명은 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은 정맥내 투여 또는 주사에 유용하고, 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기에 유용하다. 이러한 조성물은 퀴놀론 카르복실산의 향상된 안정성, 향상된 용해도, 및 정맥내로 또는 주사로서 투여시 향상된 환자 내성을 가진다. 향상된 안정성은 제약학적 조성물이 유용한 시간 동안 편리하게 보관될 충분한 저장 기간을 가져야 하므로 중요하다. 향상된 용해도는 일부 퀴놀론 카르복실산 화합물이 원하는 목표 농도에서 제형화되기에 충분한 수용해도를 가지지 않기 때문에 중요하다. 본 발명은 본 발명을 이용하지 않고 달성 가능한 것과 비교하여 향상된 용해도를 가지는 조성물을 제공한다. 향상된 환자 내성은 본 발명이 안정하고 잘 내성화되는(tolerated) 조성물을 제공하기 때문에 중요하다. 제약학적 조성물이 효능 있는 것으로 충분하지 않고, 효능이 적절한 안정성 및 내성 수준으로 달성되는 것이 중요하다. 그러므로, 본 발명의 조성물은 선행 기술 분야 이상의 장점을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명은 혼합 전에 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 (b) 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 (b) 사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 조성물은 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제약학적으로 허용 가능한 염 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제약학적으로 허용 가능한 에스테르 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 포접 복합체를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 포접 복합체는 (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 (b) 사이클로덱스트린을 포함한다. 한 구체예에서, 조성물은 사이클로덱스트린 내에 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 수용액을 포함하는 (수용액 형태의) 제약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 건조 혼합물을 포함하는 (건조 혼합물 형태의) 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 건조 혼합물이 친액물질인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 건조 혼합물이 동결건조에 의하여 제조되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 건조 혼합물 또는 친액물질이 복원되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 제약학적 조성물이 더욱 희석되는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 한 구체예에서, 사이클로덱스트린의 유리 하이드록실이 완전히 또는 부분적으로 유도체화된다. 또 다른 구체예에서, 사이클로덱스트린의 유리 하이드록실이 완전히 유도체화된다. 또 다른 구체예에서, 사이클로덱스트린의 유리 하이드록실이 부분적으로 유도체화된다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 베타-사이클로덱스트린 에테르, 베타-사이클로덱스트린 에스테르, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 하이드록시알킬-베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 하이드록시알킬-베타-사이클로덱스트린이 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 다음 화학식 (3)에 상응하는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이고:
(베타-사이클로덱스트린)-OR
(3)
여기서 잔기 R은 하이드록시알킬기이고, 잔기 R의 일부는 선택적으로 알킬기일 수 있고, 베타-사이클로덱스트린 에테르는 100 ml 물에서 1.8 g 초과의 수용해도를 가진다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 다음 화학식: (베타-사이클로덱스트린)-OR에 상응하는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 잔기 R의 모두 또는 일부가 선택적으로 그리고 독립적으로 수소, 하이드록시알킬기 또는 알킬기이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 다음 화학식 (3): (베타-사이클로덱스트린)-OR에 상응하는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이고, 여기서 잔기 R의 모두 또는 일부가 선택적으로 그리고 독립적으로 하이드록시알킬기 또는 알킬기이다. 한 구체예에서, 베타-사이클로덱스트린은 100 mL 물에서 1.8 g 초과의 수용해도를 가진다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R이 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 디하이드록시프로필, 메틸, 또는 에틸로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 R 기가 하이드록시프로필인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린이 무수 글루코오스 단위체당 약 0.86 내지 약 1.14의 분자 치환을 가지는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 하이드록실-프로필 베타-사이클로덱스트린이 무수 글루코오스 단위체당 약 0.59 내지 약 0.73의 분자 치환을 가지는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린이 CAS 등록번호 128446-35-5에 상응하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체인 제약학적 조성물에 관한 것이고,
Figure pct00004
화학식 1
여기서 n은 4, 5 또는 6이고; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 O- 또는 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기이고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 독립적으로 상기 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기이고; S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9은 각각 독립적으로 제약학적으로 허용 가능한 양이온이고, 상기 조성물은 박층 크로마토그래피로 측정한 바와 같이 비유도체화 사이클로덱스트린의 부재를 나타낸다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R1, R2 및 R3가 각각 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기인 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R1, R2 및 R3 중 적어도 하나가 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 - 기인 조성물에 관한 것이고, 여기서 m은 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R1, R2 및 R3가 각각 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 - 기인 조성물에 관한 것이고, 여기서 m은 3 또는 4이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R4, R6 및 R8 중 적어도 하나가 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기이고; R5, R7 및 R9이 각각 O- 인 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R4, R6 및 R8 중 적어도 하나가 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기이고; R5, R7 및 R9이 각각 O-인 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 R4, R6 및 R8가 각각 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기이고; R5, R7 및 R9은 각각 O-인 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 설포알킬 에테르 베타-사이클로덱스트린이 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 사이클로덱스트린이 감마-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 다음 화학식 2의 구조에 상응하는 조성물에 관한 것이고:
Figure pct00005
화학식 2
여기서 R1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내고; R2는 하이드록실기, 저급 알콕시기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내고; R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 할로겐 원자 또는 선택적으로 치환된 포화 고리형 아미노기를 나타내고; R6는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 선택적으로 보호된 아미노기를 나타내고; X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 질소 원자, -CH= 또는 -CR7=을 나타내고 (여기서 R7은 저급 알킬기, 할로겐 원자, 또는 시아노기를 나타냄), 단 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소 원자를 나타내고, W는 질소 원자 또는 -CR8=를 나타내고 (여기서 R8는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬기를 나타냄),; 단 이 단락에 설명된 바와 같이 정의된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, 및 Z는 화학식 2에 대하여 정의되고, 사이클로덱스트린, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 대하여 정의되지 않는다.
한 구체예에서, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 아미노기를 나타내고, R3 및 R4가 플루오린 원자를 나타내고, R6가 수소 원자를 나타내고, X가 질소 원자를 나타내고, Y가 -CR7=을 나타내고 (여기서 R7은 플루오린 원자를 나타냄), Z가 -CH=를 나타내고, W가 -CR8=를 나타낼 경우 (여기서 R8는 염소 원자를 나타냄), R5는 3-하이드록시아제티딘-1-일기가 아니다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 다음 화합물 (A)에 상응하는 조성물 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르 에 관한 것이다.
Figure pct00006
(A)
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)인 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)인 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로써 측정시 도 1에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)인 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)인 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)인 조성물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로써 측정시 도 2에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)인 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 측정 가능한 용해도 개선을 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 물 중의 단독의 퀴놀론 카르복실산 유도체와 비교하여 측정 가능한 용해도 개선을 가지는 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 1 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 2 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 3 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가25℃에서 적어도 약 5 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 10 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 15 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 20 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 25 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 25℃에서 적어도 약 30 mg/ml의 용해도를 가지는 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 개선된 안정성을 가지는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 다음 파라미터 중 적어도 하나에 의하여 측정된 개선된 안정성을 가지는 조성물에 관한 것이다: (a) 조성물은 pH가 초기 pH의 약 10% 이내로 유지되거나, (b) 조성물은 퀴놀론 카르복실산 유도체의 초기 양의 적어도 약 90%, 또는 95%를 간직하거나 (c) 조성물은 침전물을 형성하지 않아, 조성물이 단위 용기당 주사제 중 입자 물질(Particulate Matter in Injections)에 대한 USP 섹션 788에 기재된 표준 광 차폐 입자 테스트를 이용하여 측정된 바와 같이 6000 개 이하의 10 마이크론 이상의 입자 및 600 개 이하의 25 마이크론 이상의 입자를 가진다.
본 발명의 제약학적 조성물은 환자에게 투여할 수 있도록 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 가지고, 유용한 시간에 걸쳐 제약학적 활성물의 효능을 유지한다. 한 구체예에서, 제약학적 조성물에서, 퀴놀린 카르복실산 유도체 활성 성분의 역가는 제약학적 활성물 또는 제약학적 조성물의 다른 성분의 화학적 분해를 제한하여, 또는 조성물의 물리적 분해를 제한하여 용액에 제약학적 활성물을 간직하여 유지된다. 한 구체예에서, 조성물은 약물의 용해도, 약물 효능을 유지하고, 또는 화학적 또는 물리적 분해로부터 약물 또는 조성물의 성분을 보호한다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 초기 제형의 약물 역가 또는 초기 제형과 실질적으로 유사한 역가를 유지한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터가 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 30 일에 결정되는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터가 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 60 일에 결정되는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터가 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 90 일에 결정되는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터가 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 180 일에 결정되는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터가 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 1 년에 결정되는 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 조성물이 측정 가능한 정맥 내성 향상을 제공하는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 정맥 내성이 래트 테일 주입 모델에서 측정되는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 조성물이 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안 10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 조성물이 적어도 연속 2 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 조성물이 적어도 연속 3 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 조성물이 적어도 연속 4 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 상기 조성물이 적어도 연속 5 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체가 물 중의 퀴놀론 카르복실산 유도체와 비교하여 측정 가능한 용해도 개선을 가지고, 및/또는 조성물이 개선된 안정성을 가지고, 및/또는 조성물이 측정 가능한 정맥 내성 향상을 제공하는 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신 메글루민, 및 (b) 약 1000 mg 내지 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 약 300 mg의 델라플록사신 메글루민, 및 (b) 약 3000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 혼합 전에 (a) 약 300 mg의 델라플록사신 메글루민, 및 (b) 약 3000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 (a) 약 300 mg의 델라플록사신 메글루민, (b) 약 3000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및 (c) 물을 포함하는 수성 제약학적 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 약 25℃에서 약 15 ml의 부피 및 약 9의 pH를 가진다. 다른 구체예에서, 본 발명은 친액물질 형태인 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 만니톨을 추가로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 본 명세서에 기재한 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 방법에 관한 것이다. 다른 구체예에서, 본 발명은 필요한 환자에게 본 명세서에 기재한 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 주입시 불편을 감소시키면서 필요한 환자의 박테리아 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 방법에 관한 것이다.
1. 정의
본 명세서에서 사용된 용어 "환자"는 인간 또는 동물 (동물의 경우에, 더욱 일반적으로는 포유류) 대상을 의미한다. 환자는 보통 본 명세서에 기재한 조성물 또는 방법을 필요로 하는 존재이다. "필요로 하는"은 환자가 감염, 예를 들어 미생물 감염을 가지는 것으로 진단되었음 또는 진단됨, 또는 환자가 부상, 의료 또는 수술 절차, 또는 미생물 노출로 인한 감염에 접촉할 위험이 있거나, 환자가 이러한 노출을 겪을 수 있는 위치에 있을 수 있음을 의미할 수 있다. 이러한 감염은, 예를 들어 피부 감염, 병원내 폐렴, 바이러스성 폐렴, 복부 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심장내막염, 심방실 단락(atrio-ventricular shunt) 감염, 혈관 접근 감염, 수막염, 수술 또는 침습(invasive) 의료 절차로 인한 감염, 복막 감염, 골 감염, 관절 감염, 메티실린-저항성 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus) 감염, 반코마이신-저항성 장내구균(Enterococci) 감염, 리네졸리드-저항성 생물 감염, 결핵, 퀴놀론 저항성 그램-양성 감염, 시프로플록사신 저항성 메티실린 저항성 (MRSA) 감염, 기관지염, 복합성 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI), 비복합성 피부 및 피부 구조 감염 (uSSSI), 지역사회 호흡기도 감염, 및 다제 저항성 (MDR) 그램-음성 감염으로 인한 것일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "예방"은 예를 들어 환자가 감염되기 쉽거나 감염 접촉의 위험이 있을 때, 감염 발생을 완전히 또는 거의 완전히 정지시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "위험 감소"는 예를 들어 환자가 감염되기 쉽거나 감염 접촉의 위험이 있을 때, 감염 발생의 가능성 또는 가망을 낮추는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료"는 예를 들어 감염된 환자에서 발병 치료, 억제, 저지, 감염의 증상 또는 효과 경감, 감염 개선 또는, 감염의 퇴보를 야기시키는 것을 의미한다.
용어 "예방", "위험 감소", 및 "치료"는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않고, 용어 간에 중첩될 수 있음이 이해될 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "유효량"은 수용 환자에게 제공된, 제약학적으로 활성인 화합물, 즉 활성 약물, 예를 들어 퀴놀론 카르복실산 항미생물제 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르의 생물학적 활성, 예를 들어, 항감염 활성, 예를 들어, 항미생물 활성을 끌어내기에 충분한 양을 의미한다.
용어 "예방적 유효량"은 수용 환자에게 제공된, 미생물 감염의 위험을 예방하거나 감소시키기에 충분한 제약학적으로 활성인 화합물, 즉 활성 약물, 예를 들어 퀴놀론 카르복실산 항미생물제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 구절 "제약학적으로 허용 가능한"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고, 합리적인 이익/위험 비율에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "제약학적으로 허용 가능한 염"은 모 화합물이 이의 산성 또는 염기성 염의 제조에 의하여 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약학적으로 허용 가능한 염의 예에는 아민과 같은 염기성 잔기의 광물 또는 유기 산 염, 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 제약학적으로 허용 가능한 염에는 예를 들어 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비독성 염에는 2-아세톡시벤조산, 2-하이드록시에탄 설폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 설폰산, 벤조산, 비카르본산, 카르본산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디설폰산, 에탄 설폰산, 퓨마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 하이드라밤산, 브롬산, 염산, 요오드산, 하이드록시말레산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토바이온산, 라우릴 설폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 설폰산, 납실산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 서브아세트산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 설폰산, 및 일반적으로 존재하는 아민 산, 예를 들어, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등에서 선택되는 무기 및 유기 산에서 유도된 것이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 제약학적으로 허용 가능한 염은 종래의 화학적 방법에 의하여 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물에서 상기 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 한 구체예에서, 비수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 모 화합물의 염 형성에 유용하다. 적절한 염의 목록이 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)에서 발견된다. 예를 들어, 염에는 본 발명의 지방족 아민-함유, 하이드록실 아민-함유, 및 이민-함유 화합물의 하이드로클로라이드 및 아세테이트 염이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다.
추가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염이 수화되거나 수화되지 않은 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예에는 일수화물, 이수화물 등이 포함된다. 용매화물의 비제한적 예에는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등이 포함된다.
본 명세서에서 사용된, "제약학적으로 허용 가능한 에스테르"는 모 화합물이 카르복실산의 알코올 에스테르 또는 알코올의 카르복실산 에스테르에 의하여 변형되는 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 제약학적으로 허용 가능한 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어 화합물의 카르복실산 작용기가 상응하는 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물의 알코올기가 상응하는 에스테르, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "단위 투약"은 전체가 투여되도록 의도되는 단일 용량의 제약학적 조성물을 의미한다. 단위 투약은 사전측정된 양의 활성 약물을 투여하기 위한 편리한 형태이다.
본 명세서에서, 단수 형태는, 문맥에서 명백하게 별도로 언급되지 않을 경우, 또한 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않으면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어가 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다. 상충하는 경우, 본 발명이 우위에 있을 것이다.
본 명세서에서 사용된 모든 백분율 및 비율은, 별도로 명시되지 않으면, 중량 기준이다.
설명 전반에 걸쳐, 조성물이 특정 성분을 가지거나, 포함하는 것으로 기재되는 경우, 조성물이 언급한 성분으로 구성되거나, 필수적으로 구성되는 것으로 또한 고려된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 가지거나, 포함하는 것으로 기재되는 경우, 공정은 언급한 공정 단계로 구성되거나, 필수적으로 구성된다. 게다가, 단계의 순서 또는 특정 작업을 수행하는 순서는 본 발명이 실시 가능한 한 중요하지 않음이 이해될 것이다. 더욱이, 둘 이상의 단계 또는 작업이 동시에 수행될 수 있다.
2. 본 발명의 조성물
본 발명의 조성물은 다음 성분의 모두 또는 일부를 포함한다. 조성물은 성분의 혼합 전이나 후에 정의될 수 있다.
적절한 성분 예를 들어, Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000에 기재되고, 이들은 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 비록 작용적(functional) 카테고리가 이러한 많은 담체 성분에 제공될 수 있기는 하지만, 당업자는 성분이 하나 이상의 작용적 카테고리에 속할 수 있고, 특정 성분의 수준 및 다른 성분의 존재가 성분의 작용적 특성에 영향을 미칠 수 있음을 이해할 것이기 때문에, 이러한 작용적 카테고리는 성분의 기능 또는 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
a. 퀴놀론 카르복실산 유도체
본 발명의 조성물은 본 발명의 조성물의 항미생물 화합물로서, 다시 말해서 활성 제약학적 성분(active pharmaceutical ingredient), 즉 API로서 퀴놀론 카르복실산 유도체, (대신에 특히 피리돈카르복실산 유도체 또는 피리돈 카르복실산 유도체로 공지임), 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함한다. 본 발명은 본 발명의 임의의 화합물을 합성하는 방법을 또한 제공한다. 본 발명은 또한 유효량의 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 이러한 화합물, 담체, 및 제약학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
여기서 유용한 퀴놀론 카르복실산 유도체는 이들의 합성, 제형 및 용도를 포함하여 2000년 12월 5일 발행된 Yazaki 등의 미국특허공보 제6,156,903호 및 이의 2001년 11월 13일 및 2001년 12월 11일의 특허공보 정정요청; 2000년 10월 17일에 발행된 Yazaki 등의 미국특허공보 제6,133, 284호; 1999년 12월 7일에 발행된 Yazaki 등의 미국특허공보 제5,998, 436호 및 이의 2001년 1월 23일, 2001년 10월 30일, 및 December 17, 2002년 12월 17일의 특허공보 정정요청; 2006년 10월 19일에 공개된 Abbott Laboratories의 PCT 출원서 WO 2006/110815호; 2006년 4월 20일에 공개된 Abbott Laboratories의 PCT 출원서 WO 2006/042034호; 2006년 2월 9일에 공개된 Abbott Laboratories의 PCT 출원서 WO 2006/015194호; 2001년 5월 17일에 공개된 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.의 PCT 출원서 WO 01/34595호; 및 1997년 3월 27일에 공개된 Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.의 PCT 출원서 WO 97/11068호에 기재되고, 이들 각각의 내용은 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 방법, 조성물 및 용도에 유용한 퀴놀론 카르복실산 유도체는 화학식 2에 상응하는 화합물을 포함하고,
Figure pct00007
화학식 2,
여기서 화학식 2에 대하여, R1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내고; R2는 하이드록실기, 저급 알콕시기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내고; R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 할로겐 원자 또는 선택적으로 치환된 포화 고리형 아미노기를 나타내고; R6는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 선택적으로 보호된 아미노기를 나타내고; X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 질소 원자, -CH= 또는 -CR7=를 나타내고 (여기서 R7은 저급 알킬기, 할로겐 원자, 또는 시아노기를 나타냄), 단 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소 원자를 나타내고, W는 질소 원자 또는 -CR8=를 나타낸다 (여기서 R8는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬기를 나타냄).
한 구체예에서, R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 아미노기를 나타내고, R3 및 R4가 플루오린 원자를 나타내고, R6가 수소 원자를 나타내고, X가 질소 원자를 나타내고, Y가 -CR7=를 나타내고 (여기서 R7은 플루오린 원자를 나타냄), Z가 -CH=를 나타내고, W가 -CR8=를 나타낼 경우 (여기서 R8는 염소 원자를 나타냄), R5는 3-하이드록시아제티딘-1-일기; 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물이 아니다.
R1이 카르복실 보호기일 경우, 이는 생체 내에서와 같이 상대적으로 쉽게 분열하여 상응하는 유리 카르복실기를 생성하는 임의의 카르복실레이트 에스테르 잔기일 수 있다. 대표적인 카르복실 보호기에는 가수분해, 촉매 환원, 및 온화한 조건하의 다른 처리에 의하여 제거될 수 있는 보호기, 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 및 헵틸기와 같은 저급 알킬기; 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 및 헵테닐기와 같은 저급 알케닐기; 벤질기와 같은 아랄킬기; 및 페닐기 및 나프틸기와 같은 아릴기; 및 신체에서 쉽게 제거될 수 있는 보호기, 예컨대 아세톡시메틸기 및 피발로일옥시메틸기와 같은 저급 알카노일옥시 저급 알킬기; 메톡시카르보닐옥시메틸기 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸기와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬기; 메톡시메틸기와 같은 저급 알콕시메틸기; 프탈리딜과 같은 락토닐기; 1-디메틸아미노에틸기와 같은 디-저급 알킬아미노 저급 알킬기; 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸기가 포함된다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R1은 H이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R2는 -NH2이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R3는 할로겐이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 2의 R3는 플루오린이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R4는 할로겐이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 2의 R4는 플루오린이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R5는 치환된 고리형 아미노기이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R5는
Figure pct00008
이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R6는 수소이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 X는 질소 원자이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 Y는 =CR7-이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R7은 할로겐이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 2의 R7은 플루오린이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 Z는 =CH-이다.
한 구체예에서, 화학식2의 W는 2 =CR8-이다.
한 구체예에서, 화학식 2의 R8는 할로겐이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 2의 R8는 염소이다.
치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f, 및 g가 편의상 퀴놀론 카르복실산 유도체, 예를 들어 화학식 2에 대한 화학 구조에 대하여 정의됨이 유념된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 2의 화합물에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이고, 여기서 W는 -CR8=이고, R8는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 2의 퀴놀론 카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이고, 여기서 R5는 다음 화학식 (a) 또는 (b)로 나타나는 기이고:
(a)
Figure pct00009
(b)
Figure pct00010
여기서 A는 산소 원자, 황 원자 또는 NR9을 나타내고 (여기서 R9은 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타냄), e는 3 내지 5의 숫자를 나타내고, f는 1 내지 3의 숫자를 나타내고, g는 0 내지 2의 숫자를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있는 J1, J2 및 J3는 수소 원자, 하이드록실기, 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬기, 아미노기, 저급 알킬 아미노기, 저급 알콕시기, 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
다른 구체예에서, 본 발명은 화학식 2의 퀴놀론 카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이고, 여기서 R5는 화학식 (a)로 나타나는 기이다.
(a)
Figure pct00011
.
다른 구체예에서, 본 발명은 구조 퀴놀론 카르복실산 유도체 1의 퀴놀론 카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이고, 여기서 화학식 (a)의 e는 3 또는 4이다.
(a)
Figure pct00012
.
다른 구체예에서, 본 발명은 구조 퀴놀론 카르복실산 유도체 1의 퀴놀론 카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이고, 여기서 R1은 수소 원자이고; R2는 아미노기, 저급 알킬아미노기, 또는 디-저급 알킬아미노기이고; R3는 할로겐 원자이고; R4는 할로겐 원자이고; R6는 수소 원자이고; X는 질소 원자이고; Y 및 Z는 -CH= 또는 -CR7=이고 (여기서 R7은 저급 알킬기 또는 할로겐 원자임); W는 -CR8=이다 (여기서 R8는 할로겐 원자 또는 저급 알킬기임).
다른 구체예에서, 본 발명은 구조 퀴놀론 카르복실산 유도체 1의 퀴놀론 카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이고, 여기서 R2는 아미노기이고; R3는 플루오린 원자이고; R4는 플루오린 원자이고; Y는 -CF=이고; Z는 -CH=이고; W는 -CR8=이고 (여기서 R8는 염소 원자, 브롬 원자 또는 메틸기임), 화학식 (a)의 e는 3이다.
(a)
Figure pct00013
.
퀴놀론 카르복실산 유도체를 기술하기 위하여 사용된 변수는 사이클로덱스트린을 정의하기 위하여 사용된 변수와 별개인 것으로 의도됨에 유념해야 한다.
다른 구체예에서, 본 발명은 상기 퀴놀론 카르복실산이 화합물 (A) 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 또는 전구약물에 상응하는 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다:
Figure pct00014
(A).
이러한 앞서 말한 퀴놀론 카르복실산 유도체, 화합물 (A)는 또한 USAN, 델라플록사신, 공개적으로 개시된 코드명 RX-3341, ABT-492 및 WQ 3034으로 공지이고, 또한 특히 화학명 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 또는 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로 공지이다. 화합물의 이러한 카르복실산 형태는 CAS 등록번호 189279-58-1에 상응한다. 게다가, 앞에서 인용한 WO 2006/042034호가 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)으로도 공지인 이 화합물의 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 염, 및 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)으로도 공지인 이 화합물의 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 염의 트리하이드레이트를 개시한다. 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 염 및 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 염 트리하이드레이트는 각각 CAS 등록번호 352458-37-8 및 883105-02-0에 상응한다. 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨은 CAS 등록번호 6284-40-8에 상응한다. 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨은 또한 명칭 메글루민으로도 공지이다. 델라플록사신의 메글루민 염인 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트는 델라플록사신 메글루민으로도 공지이다. 델라플록사신의 메글루민 염의 트리하이드레이트인 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트는 델라플록사신 메글루민 트리하이드레이트로도 공지이다. WO 2006/042034는 또한 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로써 측정시 도 1(WO 2006/042034 참조)에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 염의 결정 형태 및 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로써 측정시 도 2(WO 2006/042034 참조, 이는 본 명세서에 정체가 참고문헌으로 포함됨)에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 염 트리하이드레이트의 결정 형태를 개시한다. 이러한 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨 염은 본 발명에서 유용하다. 또한 A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756을 참조하라. 이는 본 명세서에 전체가 참조로 포함된다.
뿐만 아니라, 앞서 말한 화합물의 다른 제약학적으로 허용 가능한 염인 델라플록사신은 포타슘 염 및 트리스 염을 포함한다. 트리스는 IUPAC 명 2-아미노-2-하이드록시메틸-프로판-1,3-디올으로 공지인 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄에 대한 통상적인 약어이다.
퀴놀론 카르복실산 항미생물제는 조성물의 약 0.01% 내지 약 50중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산 항미생물제는 조성물의 약 0.25% 내지 약 20중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산 항미생물제는 조성물의 약 0.5% 내지 약 10중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산 항미생물제는 조성물의 약 1% 내지 약 5중량%를 차지한다. 퀴놀론 카르복실산 항미생물제의 중량 백분율은 모 화합물의 활성물 중량을 기초로 하여 결정된다. 다시 말해서, 당업자에게 공지인 적절한 조정 및 계산이 활성물 중량 기초를 결정하기 위하여 쉽게 수행될 수 있다. 비제한적 예로서, 델라플록사신의 모 유리 카르복실산, 즉 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산이 사용될 경우, 소듐 염과 같은 염이 사용되어야 한다면 중량이 조절되어야 하는데, 왜냐 하면 비록 전달된 활성 화합물의 양이 동일하기는 하지만 화합물의 분자량이 약 21.9 증가할 것이기 때문이다.
제약학적 활성물의 용량 및 제약학적 조성물의 투여 방식은 의도된 환자 또는 대상 및 표적 미생물, 예를 들어, 표적 박테리아 생물에 의존할 것이다.
아래에 더 자세히 기재되는 바와 같이, 제약학적 활성물을 작고 균일한 입자 크기까지, 보통 마이크론 범위로 분쇄하는 것, 즉 마이크로화(micronization)가 흔히 유리하다. 분쇄는 당업자에게 공지인 표준 기술을 이용하여 수행될 수 있다. 한 구체예에서, 제약학적 활성물에 대한 유용한 입자 크기 범위는 일반적으로 약 0.01 마이크론 내지 약 100 마이크론이다. 또 다른 구체예에서, 제약학적 활성물에 대한 유용한 입자 크기 범위는 약 0.1 마이크론 내지 약 20 마이크론이다. 또 다른 구체예에서, 제약학적 활성물에 대한 유용한 입자 크기 범위는 약 0.5 마이크론 내지 약 5 마이크론이다.
b. 사이클로덱스트린
본 발명의 조성물은 사이클로덱스트린(때로 "CD"로 축약됨)을 포함한다. 사이클로덱스트린은 다섯 개 이상의 알파-D-글루코피라노사이드 단위체, 즉 당 단위체로 구성된 고리형 올리고당이다. 사이클로덱스트린은 효소 전환에 의하여 녹말로부터 제조된다. 여섯 개의 당 단위체를 가지는 사이클로덱스트린은 알파-사이클로덱스트린으로 (또한 "α-사이클로덱스트린"으로) 지칭된다. 일곱 개의 당 단위체를 가지는 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린으로 (또한 "β-사이클로덱스트린"으로) 지칭된다. 여덟 개의 당 단위체를 가지는 사이클로덱스트린은 감마-사이클로덱스트린으로 (또한 "γ-사이클로덱스트린"으로) 지칭된다. 사이클로덱스트린은 Handbook of Pharmaceutical Excipients, Third Edition, Edited by A. H. Kibbe, pages 165-168, American Pharmaceutical Association and Pharmaceutical Press (2000)에 더욱 설명되고, 상기 문헌은 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다.
고리형 올리고당인 사이클로덱스트린은 제약학적 제형에서 사용하기 위한 것으로 보고되었다. 또한, 제약학적 제품 개발 분야의 간행물에 약물 용해도 및 안정성, 또한 정맥내 제형의 내성에 관한 다양한 제형 및 기술이 보고되었다. 예를 들어, 2002년 6월 18일에 발행된 Muller 등의 미국특허공보 제6,407,079 B1호; 1999년 2월 23일에 발행된 Stella 등의 미국특허공보 제5,874,418호; 1994년 12월 27일에 발행된 Stella 등의 미국특허공보 제5,376,645호; 1992년 7월 28일 발행된 Stella 등의 미국특허공보 제5,134,127호; 및 1992년 1월 28일 발행된 Yunker 등의 미국특허공보 제5,084,276호를 참조하라. 이들 각각은 전체가 본 명세서에 참고 문헌으로 포함된다.
그러나, 비록 사이클로덱스트린이 정맥내 투여용 제약학적 조성물 제형화를 위한 부형제로서 교시되기는 하지만, 모든 사이클로덱스트린이 자동으로 이용 가능하여 원하는 제형 특징 및 이점을 제공하지는 않는다. 문헌에 교시된 것에 기초하여, 원하는 최종 결과를 얻기 위하여 특정한 약물 제품과 함께 사용하기 위하여 사이클로덱스트린을 선험적으로 선택할 수 없다. 최종 약물 제품 제형은 용해도, 안정성, 및 내성의 복잡한 상호작용의 결과이다.
사이클로덱스트린은 조성물의 약 0.01% 내지 약 50중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 퀴놀론 카르복실산 항미생물제는 조성물의 약 0.25% 내지 약 20중량%를 차지한다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 사이클로덱스트린을 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 사이클로덱스트린을 포함한다.
본 명세서에서 유용한 베타-사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린 에테르, 베타-사이클로덱스트린 에스테르, 및 이들의 혼합을 포함한다. 베타-사이클로덱스트린은 2002년 6월 18일에 발행된 Muller 등의 미국특허공보 제6,407,079호에 더욱 설명되고, 이는 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 이 '079 특허는 다음 화학식 (3)에 상응하는 베타-사이클로덱스트린을 설명하고:
(베타-사이클로덱스트린)-OR
(3)
여기서 잔기 R은 수소 또는 하이드록시알킬기이고, 잔기 R의 일부는 선택적으로 알킬기일 수 있고, 베타-사이클로덱스트린 에테르는 100 ml 물에 1.8 g 초과의 수용해도를 가진다. 한 구체예에서, 잔기 R은 하이드록시알킬기이고, 잔기 R의 일부는 선택적으로 알킬기일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 베타-사이클로덱스트린 에테르는 100 ml 물에서 1.8 g 초과의 수용해도를 가진다. 또 다른 구체예에서, 잔기 R은 하이드록시알킬기이고, 잔기 R의 일부는 선택적으로 알킬기일 수 있고, 베타-사이클로덱스트린 에테르는 100 ml 물에서 1.8 g 초과의 수용해도를 가진다.
한 구체예에서, 부분적으로 에테르화된 화학식 3의 베타-사이클로덱스트린가 사용되고, 여기서 잔기 R의 일부는 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 또는 디하이드록시프로필기이다. 선택적으로 잔기 R의 일부는 예를 들어 메틸 또는 에틸기일 수 있다. 한 구체예에서, German Offenlegungsschrift 31 18 218로부터 공지인 베타-사이클로덱스트린 분자에 7 내지 14 개의 메틸기를 가지는 부분적으로 메틸화된 베타-사이클로덱스트린 에테르의 사용이 본 발명에 해당하지 않는다. 한 구체예에서, 알킬기(메틸, 에틸)만을 포함하는 베타-사이클로덱스트린의 부분 에테르가 0.05 내지 0.2의 (아래 정의된 바와 같은) 낮은 치환도를 가질 경우, 본 발명에 따라 적절할 수 있다.
베타-사이클로덱스트린은 7 개의 무수 글루코오스 단위로 구성된 고리 구조를 가지는 화합물이고; 이는 사이클로헵타아밀로오스로도 지칭된다. 7 개의 글루코오스 고리 각각은 2-, 3-, 및 6-위치에 에테르화될 수 있는 세 개의 하이드록시기를 보유한다. 본 발명에 따라 사용되는 부분적으로 에테르화된 베타-사이클로덱스트린 유도체에서 이러한 하이드록시기 중 단지 일부만이 하이드록시알킬기로써 에테르화되고, 선택적으로 알킬기로 더 에테르화된다. 상응하는 알킬렌 옥사이드와의 반응에 의하여 수행될 수 있는 하이드록시 알킬기와의 에테르화시, 치환도는 몰 치환(molar substitution, MS)으로서, 다시 말해서 무수글루코오스 단위체당 몰 알킬렌 옥사이드로 명시되는데, 미국특허공보 제3,459,731호, 컬럼 4와 비교하라. 본 발명에 따라 사용되는 베타베타-사이클로덱스트린의 하이드록시알킬 에테르에서 몰 치환은 0.05 내지 10이다. 또 다른 구체예에서, 몰 치환은 0.2 내지 2이다. 또 다른 구체예에서, 몰 치환은 약 0.25 내지 약 1이다.
알킬기와의 에테르화는 완전한 치환에 대하여 앞에서 명시된 바와 같이 3인 글루코오스 단위체당 치환도(degree of substitution, DS)로서 직접 명시될 수 있다. 부분적으로 에테르화된 베타베타-사이클로덱스트린은 하이드록시알킬기 외에도 알킬기, 특히 메틸 또는 에틸기를 또한 0.05 내지 2.0의 치환도까지 포함하는 본 발명 내에서 사용된다. 한 구체예에서, 알킬기와의 치환도는 0.2 내지 1.5이다. 한 구체예에서, 알킬기와의 치환도는 약 0.5 내지 약 1.2이다.
한 구체예에서, 베타-사이클로덱스트린 에테르에 대한 약물의 몰 비는 약 1:6 내지 4:1, 특히 약 1:2 내지 1:1이다. 한 구체예에서, 착화합물 형성제가 몰 과량으로 사용된다.
유용한 착화합물 형성제는 특히 베타-사이클로덱스트린의 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 디하이드록시프로필 에테르, 이들의 상응하는 혼합 에테르, 메틸 또는 에틸기와 더욱 혼합된 에테르, 예컨대 메틸-하이드록시에틸, 메틸-하이드록시프로필, 에틸-하이드록시에틸 및 에틸-하이드록시프로필 에테르이다.
베타-사이클로덱스트린의 하이드록시알킬 에테르의 제조는 미국특허공보 제3,459,731호의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 베타-사이클로덱스트린 에테르에 대한 적절한 제조 방법을 J. Sziejtli et al., Starke 32, 165 (1980) 및 A. P. Croft and R. A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 (1983)에서 추가로 찾을 수 있다. 베타-사이클로덱스트린의 혼합된 에테르는 알칼리 금속 하이드록사이드, 물 및 선택적으로 적어도 하나의 유기 용매(예를 들어 디메톡시에탄 또는 이소프로판올)를 포함하는 염기성 액체 반응 매질에서 베타-사이클로덱스트린을 적어도 두 가지의 상이한 하이드록시알킬화제 및 선택적으로 알킬화 에테르화제(예를 들어 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드, 메틸 또는 에틸 클로라이드)와 반응시켜 제조될 수 있다.
본 명세서에서 유용한 베타-사이클로덱스트린에는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린이 포함된다.
본 명세서에서 유용한 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린의 예에는 일곱 개의 글루코오스 단위체 및 무수 글루코오스 단위체당 0.86 - 1.14의 분자 치환을 가지는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린인 Cavitron® W7 HP7 Pharma, CAS 등록번호 128446-35-5 및 일곱 개의 글루코오스 단위체 및 무수 글루코오스 단위체당 0.59 - 0.73의 분자 치환을 가지는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린인 Cavitron® W7 HP5 Pharma가 포함된다.
설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체
본 명세서에서 유용한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린에는 1999년 2월 23일에 발행된 Stella 등의 미국특허공보 제5,874,418호; 1994년 12월 27일에 발행된 Stella 등의 미국특허공보 제5,376,645호와 함께 이의 2008년 5월 19일의 특허공보 정정요청; 및 1992년 7월 28일에 발행된 Stella 등의 미국특허공보 제5,134,127호에 더 상세히 기재되는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체가 포함되고, 상기 특허들은 전체가 본 명세서에 참고문헌으로 포함된다. 이러한 특허에는 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린이 다음과 같이 기재된다:
이 발명은 또한 제약학적 용도에 적절한 사이클로덱스트린 유도체를 제공한다. 이러한 유도체는 비경구 및 다른 제약학적 제형에서 유용한 클래스레이트(clathrate) 착화합물을 제공하기 위하여 약물과 함께 클래스레이트화제로서 사용하기에 적절하다. 사이클로덱스트린 유도체를 제조하고 분리하는 절차가 또한 제공된다.
본 발명의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체는 (C2-6 알킬렌)-SO3 - 기로서 작용기화되고, 따라서 하전된 화학종이다. 이러한 화합물이 매우 낮은 수준의 독성을 가지는 것으로 밝혀졌다는 사실은 사이클로덱스트린 유도체가 독성의 결여를 유지하기 위하여 전기중성을 보유해야 한다는 선행 기술의 믿음에 비추어 놀랍다 (Pitha, "Amorphous Water-Soluble" "Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, Salt Lake City, Utah, Feb. 23-27, 1987 참조).
본 발명의 사이클로덱스트린 유도체의 높은 수용해도 및 그 결과의 더 낮은 신독성은, 사이클로덱스트린 유도체에 대한 더 높은 수준의 용해도를 유지하기 위하여 유도체의 혼합물이 사용되어야 하는 미국특허공보 제4,727,064호의 개시에 비추어 또한 놀랍다.
본 발명의 설포알킬 사이클로덱스트린 유도체에 의하여 나타나는 수용해도는 설폰산 모이어티의 용매화를 통하여 수득되는 것으로 보인다. 따라서 본 발명의 사이클로덱스트린 유도체의 불균질 혼합물은 관찰된 향상된 용매화가 일어나기 위한 요건이 아니다. 비록 설포알킬 에테르 유도체의 혼합물이 본 발명에 따라 사용될 수 있기는 하지만, 이러한 혼합물이 향상된 용해도를 위하여 필요하지 않다.
한 구체예에서, 본 발명의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체는 바로 아래에 나타나는 화학식 (1)로 나타나는 구조를 가지고:
Figure pct00015
화학식 1
여기서: n은 4, 5 또는 6이고;
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 O- 또는 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기이고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 독립적으로 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기, 예를 들어 O-(CH2)m-SO3 - 기이고, m은 2 내지 6, 예를 들어 2 내지 4이고, (예를 들어 OCH2CH2CH2SO3 - 또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -);
S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9은 각각 독립적으로 제약학적으로 허용 가능한 양이온을 포함하는데, 이에는 예를 들어, H+, 알칼리 금속 (예를 들어 Li+, Na+, K+), 알칼리 토금속 (예를 들어, Ca+2, Mg+2), 암모늄 이온 및 아민 양이온, 예컨대 양이온 C1-6 알킬아민, 피페리딘, 피라진, C1-6 알카놀아민 및 C4-8 사이클로알카놀아민이 포함된다.
또 다른 구체예 (2)에서:
R1은 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기, 예를 들어 O-(CH2)m-SO3 - 기이고, (예를 들어 OCH2CH2CH2SO3 - 또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -);
R2 내지 R9은 O-이고;
S1 내지 S9은 상기 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예 (3)에서:
R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기, 예를 들어 O-(CH2)mSO3 - 기이고 (예를 들어 OCH2CH2CH2SO3 - 또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -);
R4 내지 R9은 O-이고;
S1 내지 S9은 상기 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예 (4)에서:
R1 내지 R3는 상기 구체예 (2) 또는 (3)에 정의된 바와 같고;
R4, R6 및 R8 중 적어도 하나는 O-C2-6-알킬렌-SO3 - 기, 예를 들어 O-(CH2)mSO3 - 기이다 (예를 들어 OCH2CH2CH2SO3 - 또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -).
R5, R7 및 R9은 O-이고;
S1 내지 S9은 상기 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같다.
또 다른 구체예 (6)에서:
R1, R2, R3, R4, R6 및 R8는 각각 독립적으로 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기, 예를 들어 O-(CH2)-mSO3 - 기이고 (예를 들어 OCH2CH2CH2SO3 - 또는 OCH2CH2CH2CH2SO3 -);
R5, R7 및 R9은 O-이고;
S1 내지 S9은 상기 화학식 1에 대하여 정의된 바와 같다.
이 문서에서 (예를 들어, O-(C2-6-알킬렌)SO3 - 기 또는 알킬아민에서) 용어 "알킬렌" 및 "알킬"은 각각 선형 및 가지형, 포화 및 불포화 (즉, 하나의 이중 결합 포함) 이가 알킬렌기 및 일가 알킬기를 포함한다. 이 문서의 용어 "알카놀"은 마찬가지로 선형 및 가지형, 포화 및 불포화 알킬 성분의 알카놀기를 모두 포함하는데, 여기서 하이드록실기는 알킬 모이어티상의 임의의 위치에 놓일 수 있다. 용어 "사이클로알카놀"에는 치환되지 않거나 (예를 들어, 메틸 또는 에틸에 의하여) 치환된 고리형 알코올이 포함된다.
한 구체예에서, 본 발명은 화학식 (1)에 나타나는 구조를 가지는 사이클로덱스트린 유도체의 혼합물을 포함하는 조성물을 제공하고, 조성물 전체가 사이클로덱스트린 분자당 평균 적어도 1 및 최대 3n+6 알킬설폰산 모이어티를 포함한다. 본 발명은 또한 단지 하나의 단일 유형 사이클로덱스트린 유도체를 필수적으로 포함하는 조성물을 제공한다.
한 구체예에서, 본 발명의 사이클로덱스트린 유도체는 일차 하이드록실기 중 적어도 하나에서 치환되거나 (즉, R1 내지 R3 중 적어도 하나는 치환기임), 일차 하이드록실기 및 3-위치 하이드록실기 모두에서 치환된다 (즉, R1 내지 R3 중 적어도 하나 및 R4, R6 및 R8 중 적어도 하나가 모두 치환기임). 또 다른 구체예에서, 2-위치 하이드록실기의 치환이 비록 이론적으로 가능하기는 하지만 본 발명의 생성물에서는 상당한 것으로 보이지 않는다. 본 발명의 사이클로덱스트린 유도체는, 적어도 사이클로덱스트린 분자의 일차 하이드록실기(즉 300 MHz 1H NMR로 결정되는 바와 같은 화학식 (1)의 R1, R2 또는 R3)에서 치환이 일어나며, (아래 논의된 바와 같이) 정제된 조성물로서, 예를 들어 적어도 95 wt. %의 사이클로덱스트린 유도체(들)을 포함하는 조성물로서 수득된다. 한 구체예에서, 적어도 98 wt. % 사이클로덱스트린 유도체(들)을 포함하는 정제된 조성물이 수득될 수 있다.
한 구체예에서, 이는 단지 사이클로덱스트린과 설폰 반응물의 반응의 반응 생성물만을 수득함을 보고하는 미국특허공보 제3,426,011호 개시와 대조적이다. '011 특허의 반응 생성물은 상당한 양의 치환되지 않은 사이클로덱스트린 출발 물질을 포함한다.
본 발명의 조성물의 한 구체예에서, 미반응 사이클로덱스트린이 실질적으로 제거되며, 잔류하는 불순물(즉, ≤5 wt. %의 조성물)은 사이클로덱스트린 유도체-함유 조성물의 성능에 대해 사소하다.
사이클로덱스트린을 설명하기 위하여 사용된 변수가 퀴놀론 카르복실산 유도체를 정의하기 위하여 사용된 변수와 별개인 것으로 의도됨이 이해될 것이다.
더 많이 치환된 본 발명의 알킬 설폰산 사이클로덱스트린 유도체는 현저하게 향상된 용해도 특징 및 낮은 독성 외에도, 더 적은 막 파괴를 야기하는 유리한 특성을 가지는 것으로 밝혀졌다. 적혈구 세포 용혈 연구에서, 더 많이 치환된 사이클로덱스트린 유도체는 무시할 만한 막 파괴를 보였다. 단일-치환된 사이클로덱스트린 유도체는 하이드록시프로필 유도체와 대략 동일한 양의 막 파괴를 야기했다.
한 구체예에서, 예를 들어 비경구 투여에 의하여 환자에게 투여될 조성물에 대하여, 개선된 특징이 <5%, 예를 들어 2% 미만의 미반응 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 본 발명의 정제된 조성물에 의하여 수득된다. 한 구체예에서, 다소 많은 양의 미반응 베타-사이클로덱스트린을 포함하는 조성물이 구강 투여에 유용하다.
잔류 베타-사이클로덱스트린에 대한 허용치는 구강 제제에서 사용시 설포알킬에테르 사이클로덱스트린 제제에 대한 것보다 더 넓을 수 있다. 베타-사이클로덱스트린의 구강 흡수는 (적어도 발생할 경우에) 때로 제한될 수 있고, 배설물 중 베타-사이클로덱스트린의 제거가 신독성을 방지할 것이다. 그러나, 구강 제형에서 허용될 수 있는 베타-사이클로덱스트린의 수준은 여전히 물질의 다른 특징, 특히 내재된 수용해도에 의존할 것이다.
한 구체예에서, 본 발명의 설포알킬에테르 사이클로덱스트린은, 비록 미반응 베타-사이클로덱스트린이 최대 약 50%의 양으로 포함되더라도 구강 제형을 위하여 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 양은 40% 미만으로 제한된다. 한 구체예에서, 양은 약 25% 미만으로 제한된다.
사이클로덱스트린 (CD) 유도체의 제조:
기재된 사이클로덱스트린 유도체는 일반적으로 사이클로덱스트린을 적절한 온도, 예를 들어, 70 도씨 내지 80 도씨에서 가능한 한 높은 농도로 염기성 수용액에 용해하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서의 구체예의 사이클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 존재하는 일차 CD 하이드록실기의 몰 수에 상응하는 적절한 양의 알킬 설폰이, 불균질 상과 최대로 접촉하도록 격렬한 교반과 함께 첨가된다.
본 명세서의 구체예의 사이클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 사용된 CD의 몰 수에 상응하는 몰 양의 알킬 설폰이 사용된다. 당업자가 쉽게 결정할 수 있을 것과 같이, 본 명세서의 구체예의 사이클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 앞에서 언급한 것 사이의 양의 알킬 설폰이 사용된다. 본 발명에 의하여 제공된 다른 사이클로덱스트린 유도체가 필요한 변경을 하여 제조된다.
혼합물은 한 상이 알킬 설폰의 고갈을 나타낼 때까지 반응하도록 허용된다. 반응 혼합물이 동일한 부피의 물로써 희석되고, 염산과 같은 산으로써 중화된다. 이후 용액이 투석되어 불순물이 제거되고, 한외여과에 의한 용액의 농축이 이어진다.
이후 농축 용액이 이온-교환 크로마토그래피을 거쳐 미반응 사이클로덱스트린이 제거되고, 이후 동결 건조되어 원하는 생성물이 산출된다.
본 발명에서 사용된 CD는 공지 방법에 의하여, 예를 들어, 녹말상에서 사이클로덱스트린-글루카노트랜스퍼레이즈(CGTase, E.C., 2.4.1.19.)의 작용에 의하여 수득되는 임의의 CD일 수 있다. 따라서 본 명세서의 CD는 여섯 개의 글루코오스 단위체가 알파-1,4 결합을 통하여 서로 연결된 알파-CD, 일곱 개의 글루코오스 단위체가 서로 연결된 베타-CD, 또는 여덟 개의 글루코오스 단위체가 서로 연결된 감마-CD, 또는 이들의 혼합을 의미한다. 한 구체예에서, 베타-CD는 광범한 효용의 부분적으로 유도된 생성물 생산에 유용하다.
본 명세서에 언급된 바와 같이, 그리고 고려된 사이클로덱스트린 유도체에 따라, 유도체화제(derivatizing agent)로서 사용된 알킬 설폰의 양은, 비록 최적량이 반응물 농도에 다소 의존할 수 있기는 하지만, CD에 존재하는 일차 하이드록실기의 수를 기준으로 약1 몰당량을 넘지 않아야 한다. 리튬 하이드록사이드, 소듐 하이드록사이드 및 포타슘 하이드록사이드가 가속제로서 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 소듐 하이드록사이드는 낮은 비용으로 인하여 유용하다. 소듐 하이드록사이드의 양은 약 30 몰당량을 넘어야 하고, 바람직하게는 80 내지 200 몰당량의 범위여야 하며, 반응물 농도는 10% (wt/wt)보다 높은 수준, 바람직하게는 40 내지 60% (wt/wt)의 범위로 설정된다. 부분 알킬화에 대하여 실질적으로 비활성인 임의의 용매가 반응 매질로서 사용될 수 있다. 전형적인 예는 물, DMF, DMSO, 및 이들의 혼합이다. 한 구체예에서, 물을 단독으로 사용하는 것이 후처리를 용이하게 한다. 알킬설폰 및 알칼리의 유형 및 농도는 반응에 중요하지 않다. 그러나, 반응이 일반적으로 10℃ 내지 80℃에서 한 시간 동안, 또는 20℃ 내지 50℃에서 5 내지 20 시간 동안 교반하여 수행된다.
이 분야에서 통상적으로 사용되는 기술이 반응 혼합물로부터 목적 화합물을 분리하고 정제하기 위하여 사용될 수 있다. 여기에는 유기 용매를 사용한 추출, 투석, 활성탄, 실리카겔, 알루미나 또는 다른 흡착제를 사용한 흡착 크로마토그래피, 담체로서 가교된 덱스트린, 스타이렌/디비닐벤젠 공중합체 및 다른 가교된 고분자를 이용하는 크로마토그래피, 및 이들의 조합이 포함된다.
본 명세서에서 유용한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체에는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린을 포함하여 설포부틸 에테르 사이클로덱스트린이 포함된다.
본 명세서에서 유용한 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체의 예에는 캡티솔, CAS 등록번호 194615-04-8이 포함된다.
사이클로덱스트린은 조성물의 약 1% 내지 약 50중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 사이클로덱스트린은 조성물의 약 5% 내지 약 40중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 사이클로덱스틴은 조성물의 약 10% 내지 약 30중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 사이클로덱스트린은 조성물의 약 15% 내지 약 25중량%를 차지한다.
c. 물
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.1 % 내지 약 99.9% 물, 또 다른 구체예에서 약 1% 내지 약 99% 물, 또 다른 구체예에서 약 5% 내지 약 95% 물, 또 다른 구체예에서 약 10% 내지 약 90% 물을 포함한다. 조성물 정의에 있어서, 물의 양은 "q.s." 또는 "Q.S."로 명시될 수 있고, 이는 최종 조성물 또는 100%의 부피를 제공하기에 충분한 만큼을 의미한다.
d. 당 및 당 알코올
본 발명의 조성물은, 추가로 친액물질로 제조될 경우, 당, 당 알코올, 또는 이들의 혼합을 추가로 포함할 수 있다. 이론에 얽매이지 않고, 이러한 당 및 당 알코올이 동결건조 공정 동안 친액물질의 형성에 도움을 주는 것으로 생각된다. 일반적으로, 친액물질은 적절한 조건하에, 예컨대, 예를 들어, 동결 건조에 의하여 조성물을 건조하여 제조된다. 당의 비제한적 예에는 만노오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 소르비톨, 만니톨, 및 이들의 혼합이 포함된다. 본 명세서에서 유용한 당 알코올의 비제한적 예에는 만니톨 및 자일리톨 및 이들의 혼합이 포함된다.
한 구체예에서, 조성물은 약 0.1% 내지 약 50%의 당 또는 당 알코올을 포함한다.
e. 폴리하이드록시 아민 화합물
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 폴리하이드록시 아민 화합물을 포함한다. 폴리하이드록시 아민 화합물은 본 발명의 조성물의 폴리하이드록시 화합물과 별개이고, 이를 포함하지 않는다. 폴리하이드록시 아민 화합물은 일반적으로, 2 개 이상의 하이드록시 치환기, 및 적어도 하나의 아민 (치환되거나 치환되지 않음) 치환기를 가지는 C3-C8 선형, 가지형, 또는 고리형 화합물이다.
또 다른 구체예에서 폴리하이드록시 아민 화합물은 메글루민이다. 메글루민은 CAS 등록번호 6284-40-8에 상응하고, 메글루민(meglumin), USP; 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨; N-메틸-D-글루카민; 글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, D- (8Cl); 소르비톨, 1-데옥시-1-메틸아미노- (6Cl); 1-데옥시-1-(메틸아미노)-D-글루시톨; 1-데옥시-1-메틸아미노소르비톨; D-(-)-N-메틸글루카민; 메글루민(Meglumin); 메틸글루카민(Methylglucamin); 메틸글루카민(Methylglucamine); N-메틸-D(-)-글루카민; N-메틸-D-글루카민; N-메틸글루카민; N-메틸소르비틸아민; NSC 52907; NSC 7391으로도 공지이다. 이는 또한 CA 색인명인 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)- (9Cl)를 가진다. 메글루민에 대한 화학식은 다음과 같다:
Figure pct00016
.
한 구체예에서, 폴리하이드록시 아민 화합물은 조성물의 약 0.1% 내지 약 50중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 폴리하이드록시 아민 화합물은 조성물의 약 0.25% 내지 약 20중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 폴리하이드록시 아민 화합물은 조성물의 약 0.5% 내지 약 10중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 폴리하이드록시 아민 화합물은 조성물의 약 1% 내지 약 5중량%를 차지한다.
f. 킬레이트화제
본 발명의 조성물은 킬레이트화제를 추가로 포함할 수 있다. 비록 사이클로덱스트린, 폴리하이드록시 아민 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 다른 화합물이 역시 킬레이트화 특성을 가지기는 하지만, 킬레이트화제는 사이클로덱스트린, 폴리하이드록시 아민 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 성분을 제외하고 본 명세서에 정의된다. 본 명세서에서 유용한 킬레이트화제의 예는 에틸렌디아민테트라아세트산으로도 공지인 EDTA, 또는 이의 염이다. 유용한 염에는, 예를 들어, 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 및 이러한 염들의 혼합이 포함된다. 염의 혼합물 또는 혼합된 염의 예는 EDTA의 모노소듐 모노칼슘 염이다. 디소듐 EDTA로도 공지인 EDTA의 디소듐 염이 본 명세서에서 유용함이 발견된다. 편의상, 디소듐 EDTA는 본 발명의 조성물 제형화에서 사용하기 위한 수용액으로서 먼저 별도로 제조될 수 있다.
한 구체예에서, 디소듐 EDTA는 조성물의 약 0.0010중량% 내지 약 0.10중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 디소듐 EDTA는 조성물의 약 0.0050중량% 내지 약 0.050중량%를 차지한다. 또 다른 구체예에서, 디소듐 EDTA는 조성물의 약 0.010중량% 내지 약 0.020중량%를 차지한다. 다른 구체예에서 디소듐 EDTA는 조성물의 조성물의 약 0.010%, 또는 조성물의 약 0.011%, 또는 조성물의 약 0.012%, 또는 조성물의 약 0.013%, 또는 조성물의 약 0.014%, 또는 조성물의 약 0.015%, 또는 조성물의 약 0.016%, 또는 조성물의 약 0.017%, 또는 조성물의 약 0.018%, 또는 조성물의 약 0.019%, 또는 조성물의 약 0.020%를 차지한다. 본 명세서에 기재된 이러한 디소듐 EDTA의 중량 백분율은 에틸렌디아민테트라아세트산을 기준으로 한다.
g. pH 조절제 및 조성물의 pH
본 발명의 조성물은 조성물의 pH를 조절하거나 조정하기 위한 다양한 물질을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 물질에는 산, 염기, 완충제 시스템 등이 포함된다. 이러한 pH 조절제의 비제한적 예에는, 예를 들어 염산 및 소듐 하이드록사이드가 포함된다. 다른 유용한 물질의 예에는 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 및 라이신이 포함된다. 게다가, 앞에서 기재한 것과 같은 폴리하이드록시 아민 화합물이 pH 조절제로서 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 폴리하이드록시 아민 화합물, 메글루민이 pH 조절제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 환자 또는 대상에게 투여하기 적절한 pH를 가져야 한다. 조성물은 약 pH 7 내지 약 pH 11의 pH를 가진다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 pH 8 내지 약 pH 10의 pH를 가진다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 pH 8.5 내지 약 pH 9.5의 pH를 가진다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 pH 8.8 내지 약 pH 9.2의 pH를 가진다. 또 다른 구체예에서, 조성물은 약 9.0의 pH를 가진다.
h. 추가 성분
본 발명의 조성물은 제약학적 제형 분야에 공지인 광범한 부형제에서 선택되는 하나 이상의 추가 성분을 추가로 포함할 수 있다. 정제 또는 캡슐의 원하는 특성에 따라, 임의 가지수의 성분이 본 발명의 조성물 제조에 있어서 그들의 공지 용도에 따라, 단독 또는 조합으로, 선택될 수 있다. 이러한 성분에는 용매 (예를 들어 에탄올); 착색제; 왁스, 젤라틴; 보존제 (예를 들어, 메틸 파라벤, 소듐 벤조에이트, 및 포타슘 벤조에이트); 항산화제 [예를 들어, 부틸화 하이드록시아니솔 ("BHA"), 부틸화 하이드록시톨루엔 ("BHT"), 및 비타민 E 및 토코페롤 아세테이트와 같은 비타민 E 에스테르]; 계면활성제; UV-흡수제 등이 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 담체를 포함한다. 담체는 제약학적으로 허용 가능한 농도의 덱스트로오스 용액 또는 식염수일 수 있다. 담체를 포함하는 조성물은 i.v. 백을 통하여 환자에게 투여될 수 있다.
3. 가공
본 발명의 조성물은 종래의 기구 및 혼합 기술을 이용하여 제조된다.
프리즈-드라잉(freeze-drying)으로도 알려진 동결건조(Lyophilization)는 물질로부터 액체, 전형적으로 물 및 다른 비교적 휘발성인 용매를 제거하기 위한 탈수 공정이다. 프리즈 드라잉은 물질을 동결한 다음 주위의 압력을 감소시키고, 적절한 경우 물질 중의 동결된 이동수(mobile water) 및 다른 용매가 고상으로부터 기체로 직접 승화하도록 하기에 충분한 열을 가하여 작용한다.
4. 포장
본 발명의 조성물은 액체 또는 친액물질 보관을 위한 바이알과 같은 표준의 상용으로 구입 가능한 용기에 포장될 수 있다. 일반적으로, 바이알은 유리이다. 유리는 무색이거나 유색일 수 있고, 투명하거나 호박색일 수 있다. 다양한 유형의 폐쇄 시스템, 예컨대 스크류 바이알(스크류 캡으로 폐쇄됨), 립 바이알(스토퍼로 폐쇄됨), 또는 크림프 바이알(고무 스토퍼 및 금속 캡으로 폐쇄됨)이 사용될 수 있다.
또한, 복원된 친액물질을 포함하는 본 발명의 조성물은 정맥내 전달 백 또는 병에 더욱 희석될 수 있다.
본 발명은 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이를 포함하는 조성물을 대상에게 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트를 포함한다. 한 구체예에서, 본 발명의 키트는 퀴놀론 카르복실산 유도체의 단위 투약 형태를 포함한다. 한 구체예에서 단위 투약 형태는 멸균될 수 있는, 유효량의 퀴놀론 카르복실산 유도체 및 생리적으로 허용 가능한 담체 또는 비히클(vehicle)을 수용하는 용기이다. 생리적으로 허용 가능한 담체에는 제약학적으로 허용 가능한 농도의 식염수 및 덱스트로오스 용액이 포함된다. 이러한 조성물은 i.v. 드립 백에 수용될 수 있다. 키트는 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위한 퀴놀론 카르복실산 유도체의 용도를 지시하는 인쇄된 설명서 또는 라벨을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트는 단위 투약 형태를 투여하기에 유용한 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예에는 병, 바이알, 주사기 및 드립 백이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 장치의 다른 예에는 패치, 흡입기, 및 관장용 백이 포함되지만 이에 국한되지 않는다. 한 구체예에서, 단위 투약 형태를 투여하기에 유용한 장치는 용기이다.
5. 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나 감소시키기 위한 용량 및 방법
본 발명의 조성물은, 예를 들어, 피부 감염, 병원내 폐렴, 바이러스성 폐렴, 복부 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심장내막염, 심방실 단락 감염, 혈관 접근 감염, 수막염, 수술 또는 침습 의료 절차로 인한 감염, 복막 감염, 골 감염, 관절 감염, 메티실린-저항성 황색 포도상구균 감염, 반코마이신-저항성 장내구균 감염, 리네졸리드-저항성 생물 감염, 결핵, 퀴놀론 저항성 그램-양성 감염, 시프로플록사신 저항성 메티실린 저항성 (MRSA) 감염, 기관지염, 복합성 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI), 비복합성 피부 및 피부 구조 감염 (uSSSI), 지역사회 호흡기도 감염, 및 다제 저항성 (MDR) 그램-음성 감염으로 인한 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나 감소시키기에 유용하다.
활성 화합물의 용량 및 투여 방식, 예를 들어, 주사, 정맥내 드립(drip), 등은 의도된 환자 또는 대상 및 표적 미생물, 예를 들어, 표적 박테리아 생물에 의존할 것이다. 투약 전략이 L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed.1975)에 개시되고, 이의 전체 내용은 본 명세서에 전체가 포함된다.
조성물은 투여의 용이함 및 투약의 균일성을 위한 투약 단위 형태로 제형화될 수 있다. 투약 단위 형태는 치료될 대상에 대하여 단일 투약량으로 맞추어진 물리적으로 불연속인 단위를 지칭하며; 각 단위는 필요한 제약학적 담체와 공동으로 원하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 소정량의 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 투약 단위 형태에 대한 사양이 활성 화합물의 독특한 특성과 달성되어야 하는 치료 효과, 그리고 개인의 치료를 위한 이러한 활성 화합물 합성 분야에서의 고유한 제한에 의하여 조정되고, 이에 직접 의존한다. 게다가, 투여가 볼루스(bolus)의 주기적인 주사에 의한 것이거나, 외부 저장소(예를 들어, 정맥내 백)로부터의 정맥내, 근육내 또는 복강내 투여에 의하여 더욱 연속적으로 될 수 있다.
활성 화합물이 이식 절차의 일부로서 사용되어야 하는 경우, 이는 기증자의 조직 또는 기관의 제거 전에 이식될 생체 조직 또는 기관에 제공될 수 있다. 화합물은 기증자 수용자(donor host)에게 제공될 수 있다. 대안으로 또는 추가하여, 기증자로부터 제거되고 나면, 기관 또는 생체 조직이 활성 화합물을 포함하는 보존 용액에 넣어질 수 있다. 모든 경우에서, 활성 화합물은 본 명세서에 기재된 및/또는 당해 분야에 공지인 임의의 방법 및 제형을 이용하여, 조직으로의 주사에 의한 것과 같이 원하는 조직에 직접 투여될 수 있거나, 비경구 투여에 의하여 전신으로 제공될 수 있다. 약물이 조직 또는 기관 보존 용액의 일부를 차지할 경우, 임의의 상용으로 구입 가능한 보존 용액이 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 당해 분야에 공지인 유용한 용액에는 콜린스 용액(Collins solution), 위스콘신 용액(Wisconsin solution), 벨저 용액(Belzer solution), 유로콜린스 용액(Eurocollins solution) 및 락테이티드 링거 용액(lactated Ringer's solution)이 포함된다.
본 발명의 방법에 관련하여, 약리유전학(즉, 개인의 유전자형과 개인의 외래 화합물 또는 약물에 대한 반응 사이의 관계에 대한 연구)이 고려될 수 있다. 치료제의 대사의 상이함은 약리학적으로 활성인 약물의 용량과 혈액 농도 사이의 관계를 변화시켜 심각한 독성 또는 치료 실패를 유발할 수 있다. 따라서, 담당의 또는 임상의는 약물을 투여해야 하는지의 결정, 또한 약물을 사용한 치료의 투약량 및/또는 치료 계획 맞춤에 있어서 관련된 약리유전학 연구에서 획득한 지식을 적용하는 것을 고려할 수 있다.
일반적으로, 활성 화합물의 투약의 유효량은 약 0.1 내지 약 100 mg/체중 kg/일 범위일 것이다. 한 구체예에서, 양은 약 1.0 내지 약 50 mg/체중 kg/일일 것이다. 투여되는 양은 또한 환자의 전체 건강 상태, 전달된 화합물의 상대적인 생물학적 효능, 약물의 제형화, 제형 중 부형제의 존재 및 유형, 투여 경로, 및 치료되거나, 예방되거나, 감소되어야 하는 감염의 위험과 같은 변수에 의존할 것이다. 또한, 투여되는 초기 투약량이 원하는 혈액-수준 또는 조직 수준을 빠르게 달성하기 위하여 상한 위로 증가될 수 있고, 또는 초기 투약량이 최적보다 작을 수 있음을 이해해야 한다.
활성 화합물의 비제한적 용량에는 용량당 약 0.1 내지 약 1500 mg을 포함된다. 환자에 대한 편리한 투여를 위한 단위 용량으로서 제형화될 수 있는 용량의 비제한적 예에는: 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050, mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 및 약 1500 mg이 포함된다. 상기 용량들은 본 발명의 방법에 따라 본 발명의 화합물을 투여하기에 유용하다. 상기 용량들은 본 발명의 퀴놀론 카르복실산 유도체, 특히 명칭 델라플록사신으로 공지인 화합물 및 이의 제약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 전구약물의 투여에 특히 유용하다.
당업자가 이해하는 것과 같이, 일반적으로, 투약량이 제약학적 활성물에 대하여 기재될 경우, 투약량은 모(parent) 또는 활성 모이어티에 기초하여 주어진다. 그러므로, 모 또는 활성 모이어티의 염, 수화물, 또는 또 다른 형태가 사용될 경우, 비록 용량이 여전히 모 또는 활성 전달된 모이어티에 기초하여 언급되기는 하지만, 화합물의 중량에 상응하게 조절된다. 비제한적 예로서, 관심 모 또는 활성 모이어티가 250의 분자량을 가지는 모노카르복실산일 경우, 그리고 산의 모노소듐 염이 동일한 투약량으로 전달되는 것이 바람직할 경우, 모노소듐 염이 대략 272의 분자량을 가질 것임(즉 1H 또는 1.008 원자량 단위를 빼고 1 Na 또는 22.99 원자량 단위를 더함)을 인식하여 조절이 이루어진다. 그러므로, 250 mg 투약량의 모 또는 활성 화합물이 약 272 mg의 모노소듐 염에 상응할 것이고, 이는 또한 250 mg의 모 또는 활성 화합물을 전달할 것이다. 달리 말해서, 약 272 mg의 모노소듐 염이 250 mg 투약량의 모 또는 활성 화합물과 동등할 것이다.
한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 필요한 환자의 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위한 약제의 제조에 유용하다. 또 다른 구체예에서, 델라플록사신, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르는 필요한 환자의 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위한 약제의 제조에 유용하다. 이러한 감염은, 예를 들어 피부 감염, 병원내 폐렴, 바이러스성 폐렴, 복부 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심장내막염, 심방실 단락 감염, 혈관 접근 감염, 수막염, 수술 또는 침습 의료 절차로 인한 감염, 복막 감염, 골 감염, 관절 감염, 메티실린-저항성 황색 포도상구균 감염, 반코마이신-저항성 장내구균 감염, 리네졸리드-저항성 생물 감염, 결핵, 퀴놀론 저항성 그램-양성 감염, 시프로플록사신 저항성 메티실린 저항성 (MRSA) 감염, 기관지염, 복합성 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI), 비복합성 피부 및 피부 구조 감염 (uSSSI), 지역사회 호흡기도 감염, 및 다제 저항성 (MDR) 그램-음성 감염으로 인한 것일 수 있다.
비제한적 예로서 델라플록사신을 사용함에 있어서, 본 발명의 방법에서 유용한 조성물의 예는 약 300 mg의 델라플록사신, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함할 수 있다.
6. 실시예
다음의 실시예는 본 발명의 범위 내의 구체예를 더욱 설명하고 예증한다. 실시예는 이의 많은 변형이 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 가능하므로 단지 설명의 목적으로 주어지고, 본 발명의 제한으로 받아들이지 않아야 한다.
성분은 화학명, USP, 또는 CTFA 명으로 식별된다.
다음 제형은 당업자에게 익숙한 혼합 기술 및 장비를 이용하여 제조된다.
이러한 제형은 미생물 감염, 예를 들어 비복합성 피부 감염, 피부 및 피부 조직 감염, 복합성 피부 감염을 포함하는 피부 감염, 예를 들어 지역사회 획득 폐렴, 원내 (병원 획득) 폐렴, 병원 획득 지역사회 폐렴, 바이러스성 폐렴을 포함하는 폐렴, 복부 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심장내막염, 심방실 단락 감염, 혈관 접근 감염, 수막염, 수술 또는 침습 의료 절차로 인한 감염, 복막 감염, 골 감염, 관절 감염, 메티실린-저항성 황색 포도상구균 감염, 반코마이신-저항성 장내구균 감염, 리네졸리드-저항성 생물 감염, 및 결핵의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위하여 환자에게 주입 또는 볼루스로 정맥내 투여, 예컨대 주사하기 유용하다. 더욱 구체적으로는, 이러한 제형은 환자에게 수행되어야 하는 수술 또는 침습 의료 절차로 인한 감염의 위험을 감소시키거나 예방하기에 유용하고, 이러한 경우에 제형은 수술 또는 침습 의료 절차 직전 또는 최대 약 1 시간 전에 투여될 수 있다.
실시예 1.
Figure pct00017
API는 델라플록사신의 메글루민 염으로서 공급되고, 28.86 mg/mL 델라플록사신 메글루민 염 = 유리 염기로서 20 mg/mL
RX-3341 염/유리 산 사이의 전환인자 = 1.4429
150 mg 용량에 대한 부피, mL 8
절차:
1. 주사용수를 총 배치 중량의 대략 70%로 적절한 용기에 계량하여 넣는다.
2. 필요한 양의 캡티솔(베타-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 소듐)을 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
3. 필요한 양의 메글루민을 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
4. 순도 및 염 함량에 대하여 보정된 필요한 양의 델라플록사신을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
5. pH에 테스트한다. 목표 pH는 9.0 (±0.1)이다.
염산 (1N 용액) 또는 소듐 하이드록사이드 (1N 용액)로 필요한 만큼 조정한다.
6. 주사용수로써 최종 중량 또는 부피까지 q.s..
7. 필터 용액을 멸균하고 (두 필터 0.22 um) 바이알을 채운다.
상기 제형 표에 기초하여, 다음 mg의 명시된 성분이 주어진 투약량으로 전달된다.
Figure pct00018
상기 조성물은 미생물 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위하여 환자에게 정맥내 투여하기에 유용하다.
실시예 2:
Figure pct00019
API는 델라플록사신의 메글루민 염으로서 공급되고, 28.86 mg/mL 델라플록사신 메글루민 염 = 유리 염기로서 20 mg/mL
디소듐 EDTA 농도는 유리 산 기초로 표현된다.
델라플록사신 염 대 유리 산 사이의 전환인자는 1.4429
150 mg 용량에 대한 부피, mL 6
절차:
1. 주사용수를 총 배치 중량의 대략 70%로 적절한 용기에 계량하여 넣는다.
2. 필요한 양의 캡티솔(베타-사이클로덱스트린 설포부틸 에테르 소듐)을 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
3. 필요한 양의 메글루민을 용액에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
4 EDTA 용액을 첨가하고 혼합한다.
5. 순도 및 염 함량에 대하여 보정된 필요한 양의 델라플록사신을 첨가하고, 용해될 때까지 혼합한다.
6. pH에 대하여 테스트한다. 목표 pH는 9.0 (±0.1)이다.
염산 (1N 용액) 또는 소듐 하이드록사이드 (1N 용액)로 필요한 만큼 조정한다.
7. 주사용수로써 최종 중량 또는 부피까지 q.s..
8. 필터 용액을 멸균하고 (두 필터 0.22 um) 바이알을 채운다.
* 또 다른 제형에서, EDTA 용액 첨가의 양이 0.15 mg/mL까지 증가된다.
상기 조성물은 미생물 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키기 위하여 환자에게 정맥내 투여하기 용이하다.
상기 제형 표에 기초하여, 다음 mg의 명시된 성분이 주어진 투약량으로 전달된다.
Figure pct00020

실시예 3: 정맥내 투여를 위한 복원용 동결건조물
제형은 또한 동결건조물로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 실시예 1 및 2의 제형은 또한 친액물질로서 제조될 수 있다. 이는 용액을 친액성 바이알에 멸균 여과한 다음, 종래의 동결 건조 기술을 이용하여 바이알을 동결 건조하여 달성된다.
이러한 제형은 물 또는 또 다른 적절한 수계 용액으로써 복원된다. 이러한 동결건조물은 조밀하고 제형을 저장하기에 편리한 형태이다.
실시예 4. 용해도
본 발명의 조성물 중 퀴놀론 카르복실산 항미생물 활성물의 용해도가 평가된다.
실온 평형 용해도 측정을 위하여, 평가 테스트될 과량의 퀴놀론 카르복실산 항미생물 화합물이 테스트 비히클과 혼합된다. 초기 pH가 기록된 다음, pH가 연구를 위한 목표 pH까지 HCl 또는 NaOH를 사용하여 조절된다. 샘플을 25℃에서 200 rpm의 회전 진탕기에 24 내지 72 시간 동안 두고, 평형에 도달하였는지를 확실히 하기 위하여 각 샘플에 대하여 일반적으로 다중 시점을 취한다. 각 시점에 대하여 분취량을 수거하고 14K rpm로 10 분 동안 원심분리한다. 상청액을 따라내고, pH를 측정했다. 이후 HPLC 분석을 위하여 샘플을 메탄올로 희석했다.
4℃ 용해도 측정을 위하여, 실온 용해도 연구의 상청액 샘플을 4℃에 둔다. 평형에 도달하였는지를 확실히 하기 위하여 일반적으로 다중 시점을 취한다. 각 시점에 대하여 분취량을 수거하고, 샘플이 여전히 차가울 동안 14K rpm에서 10 분 동안 원심분리한다. 상청액을 따라내고, 샘플이 실온으로 가온되면 pH를 측정한다. 이후 HPLC 분석을 위하여 샘플을 메탄올로 희석한다.
본 발명의 조성물이 본 발명 밖의 조성물과 비교하여 퀴놀론 카르복실산 항미생물제에 대한 더 우수한 용해도를 제공함, 즉 향상된 용해도를 가짐이 밝혀진다.
실시예 5. 안정성
본 발명의 조성물의 안정성이 평가된다.
안정성 샘플을 -20, 4, 40, 및 55℃, 및 실온에서 안정성 테스트에 둔다. 샘플을 Gray Bromobutyl 39 Fluorinated Polymer 스토퍼(Wheaton)를 구비한20 mL 세럼 크림프 바이알(Wheaton)에 넣는다. pH, 농도, 및 안정성 프로파일을 10 일, 1 개월, 2 개월, 및 3 개월에 측정한다. -20℃의 샘플을 분석 전에 얼음이 더 이상 존재하지 않을 때까지 실온에서 해동한 다음 10 분 동안 37℃ 물 중탕에 두어 해동한다. 이후 모든 고체가 용해된 것이 확실하도록 샘플을 가볍게 (대략 15 초) 진탕하거나 교반한다.
본 발명의 조성물이 본 발명 밖의 조성물과 비교하여 향상된 안정성을 가지는 조성물을 제공함이 밝혀진다.
실시예 6. 정맥 내성
본 발명의 조성물의 정맥 내성을 래트 테일 모델에서 생체 내로 평가할 수 있다. 정맥 내성을 연구하기 위하여, 관심 조성물을 연동 펌프를 이용하여 래트 테일의 단일 정맥에 주입한다. 조성물을 연속으로 최대 약 5 일간 주입한다. 각각의 매일 주입은 약 한 시간에 걸쳐 10 ml/kg/hr의 속도이다. 래트 테일의 상태는 등급 척도를 이용하여 시각적으로 평가된다. 조성물의 정맥 내성은 래트 테일의 상태 및 조성물이 투입될 수 있는 연속 일수로부터 평가된다. 다시 말해서, 연속 4 일간 성공적으로 주입할 수 있는 조성물은 단지 연속 2 일간 성공적으로 주입할 수 있는 조성물보다 더 우수한 정맥 내성을 가진다. 적절한 대조군 조성물을 또한 평가할 수 있다. 본 발명 밖의 조성물과 비교하여, 본 발명의 조성물이 더 우수하게 견딤, 즉 향상된 정맥 내성을 가짐이 밝혀진다.
정맥 내성 측정에 있어서, 래트를 따뜻하게 해 주기 위하여 열펌프 아래에 둔다. 주입 기간에 걸쳐 Advance Infusion System(CellPoint Scientific)을 사용하여 래트를 구속한다. 래트를 삼각 6 mil 폴리에틸렌 백(DecapiCone, Braintree Scientific) 안에 둔다. 이후 백에 넣은 설치 동물을 실리콘 관으로 만들어진 3 개의 신체 구속 밴드를 이용하여 주입 테이블(15 ¾" x 15 ¾")에서 제자리에 위치시킨다. Abbocath-T (G720-A01, 4535-24, 24 G x ¾", Abbott, Ireland) 유치 카테터(indwelling catheter)를 테일 정맥 측면 오른쪽 또는 왼쪽에 두고, 및 외과용 테이프(3M, Hypoallergenic Micropure)로 삽입 부위에서 제자리에 고정한다. 올바른 배치는 카테터로의 혈액 플래쉬백에 의하여 확인된다. 5ml 주사기에 부착되고 투약 용액과 함께 사전에 채워진16" IV 확장 세트(Baxter, 2C5643)가 유치 카테터에 부착되고, 외과용 테이프로 제자리에 고정된다. 1hr. 느린 주입 (10ml/kg/시간)의 화합물이 Harvard Apparatus Infusion Pump에 의하여 투여된다. 주입 다음에, 외과용 테이프를 제거하고, 거즈로 약한 압력을 가하며 카테터를 삽입 부위로부터 부드럽게 뺀다. 테일은 미온수로 세척하여 잔류 혈액을 씻어낸다. 이후 래트를 Decapi-Cone 백에서 제거하고, 우리에 돌려보낸다.
참고문헌으로 포함
특허공보 정정요청을 포함하는 특허 서류, 특허 출원 서류, 과학 논문, 정부 보고서, 웹사이트, 및 본 명세서에서 인용된 다른 참고문헌 각각의 전체 개시는 모든 목적에 대하여 전체가 참고문헌으로 포함된다.
균등물
본 발명은 본 발명의 사상 또는 필수적인 특징에서 벗어나지 않고 다른 특정 형태로 구현될 수 있다. 그러므로 상기 구체예는 모든 점에서 본 명세서에 기재된 본 발명을 제한하기 보다는 예시적인 것으로 간주되어야 한다.

Claims (97)

  1. 혼합 전에 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및
    (b) 사이클로덱스트린.
  2. 혼합 전에 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르,
    (b) 사이클로덱스트린, 및
    (c) 킬레이트화제.
  3. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및
    (b) 사이클로덱스트린.
  4. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르,
    (b) 사이클로덱스트린, 및
    (c) 킬레이트화제.
  5. 포접 복합체를 포함하는 제약학적 조성물, 상기 포접 복합체는 다음을 포함함:
    (a) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및
    (b) 사이클로덱스트린.
  6. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 포접 복합체, 상기 포접 복합체는 다음을 더욱 포함함:
    (i) 퀴놀론 카르복실산 유도체 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및
    (ii) 사이클로덱스트린; 및
    (b) 킬레이트화제.
  7. 청구항 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 수용액을 포함하는 (수용액 형태의) 제약학적 조성물.
  8. 청구항 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 건조 혼합물을 포함하는 (건조 혼합물 형태의) 제약학적 조성물.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 건조 혼합물은 친액물질인 제약학적 조성물.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 건조 혼합물은 동결건조에 의하여 제조되는 제약학적 조성물.
  11. 청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 건조 혼합물 또는 친액물질은 복원되는 제약학적 조성물.
  12. 청구항 11에 있어서, 상기 제약학적 조성물은 희석되는 제약학적 조성물.
  13. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 알파-사이클로덱스트린, 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린, 감마-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 베타-사이클로덱스트린 에테르, 베타-사이클로덱스트린 에스테르, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 하이드록시알킬-베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 하이드록시알킬-베타-사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 다음 화학식 (3)에 상응하는 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물:
    (베타-사이클로덱스트린)-OR
    (3)
    여기서 잔기 R은 수소 또는 하이드록시알킬기이고, 잔기 R의 일부는 선택적으로 알킬기일 수 있고, 베타-사이클로덱스트린 에테르는 100 ml 물에서 1.8 g 초과의 수용해도를 가짐.
  20. 청구항 19에 있어서, R은 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 디하이드록시프로필, 메틸, 또는 에틸로 이루어진 군에서 선택되는 제약학적 조성물.
  21. 청구항 20에 있어서, 상기 R 기는 하이드록시프로필인 제약학적 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린은 무수 글루코오스 단위체당 약 0.86 내지 약 1.14의 분자 치환을 가지는 제약학적 조성물.
  23. 청구항 21에 있어서, 상기 하이드록실-프로필 베타-사이클로덱스트린은 무수 글루코오스 단위체당 약 0.59 내지 약 0.73의 분자 치환을 가지는 제약학적 조성물.
  24. 청구항 28에 있어서, 상기 하이드록시프로필 베타-사이클로덱스트린은 CAS 등록번호 128446-35-5에 상응하는 제약학적 조성물.
  25. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 다음 화학식 1의 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린 유도체인 제약학적 조성물:
    Figure pct00021

    화학식 1
    여기서 n은 4, 5 또는 6이고;
    화학식 1의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9은 각각 독립적으로 O- 또는 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기이고, R1 및 R2 중 적어도 하나는 독립적으로 상기 O-(C2-6 알킬렌)-SO3 - 기이고;
    S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9은 각각 독립적으로 제약학적으로 허용 가능한 양이온이고, 상기 조성물은 박층 크로마토그래피로 측정한 바와 같이 비유도체화 사이클로덱스트린의 부재를 나타냄.
  26. 청구항 25에 있어서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기인 제약학적 조성물.
  27. 청구항 25에 있어서, R1, R2 및 R3 중 적어도 하나는 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 - 기이고, m은 2, 3, 4, 5 또는 6인 제약학적 조성물.
  28. 청구항 25에 있어서, R1, R2 및 R3는 각각 독립적으로 O-(CH2)m-SO3 - 기이고, m은 3 또는 4인 제약학적 조성물.
  29. 청구항 25에 있어서, R4, R6 및 R8 중 적어도 하나는 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기이고; R5, R7 및 R9은 각각 -O-인 제약학적 조성물.
  30. 청구항 26에 있어서, R4, R6 및 R8 중 적어도 하나는 독립적으로 상기 O-(C2-6-알킬렌)-SO3 - 기이고; R5, R7 및 R9은 각각 -O-인 제약학적 조성물.
  31. 청구항 26에 있어서, R4, R6 및 R8는 각각 -O-(C2-6-알킬렌)-SO3- 기이고; R5, R7 및 R9은 각각 -O-인 제약학적 조성물.
  32. 청구항 25에 있어서, S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 및 S9은 각각 독립적으로 H+, Li+, Na+, K+, Ca+2, Mg+2, 또는 암모늄인 제약학적 조성물.
  33. 청구항 25에 있어서, 상기 설포알킬 에테르 사이클로덱스트린은 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물.
  34. 청구항 33에 있어서, 상기 설포알킬 에테르 베타-사이클로덱스트린은 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 제약학적 조성물.
  35. 청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 감마-사이클로덱스트린인 제약학적 조성물.
  36. 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 다음 화학식 2의 구조에 상응하는 제약학적 조성물:
    Figure pct00022

    화학식 2
    여기서 R1은 수소 원자 또는 카르복실 보호기를 나타내고; R2는 하이드록실기, 저급 알콕시기, 또는 치환되거나 치환되지 않은 아미노기를 나타내고; R3는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 할로겐 원자 또는 선택적으로 치환된 포화 고리형 아미노기를 나타내고; R6는 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로기, 또는 선택적으로 보호된 아미노기를 나타내고; X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 질소 원자, -CH= 또는 -CR7=을 나타내고 (여기서 R7은 저급 알킬기, 할로겐 원자, 또는 시아노기를 나타냄), 단 X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 질소 원자를 나타내고, W는 질소 원자 또는 -CR8=를 나타내고 (여기서 R8는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬기를 나타냄); 단 이 청구항에 정의된 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, 및 Z는 화학식 2, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 대하여 정의됨.
  37. 청구항 36에 있어서, 단 R1이 수소 원자를 나타내고, R2가 아미노기를 나타내고, R3 및 R4가 플루오린 원자를 나타내고, R6는 수소 원자를 나타내고, X는 질소 원자를 나타내고, Y는 -CR7=를 나타내고 (여기서 R7은 플루오린 원자를 나타냄), Z는 -CH=를 나타내고, W는 -CR8=일 경우 (여기서 R8는 염소 원자를 나타냄), R5는 3-하이드록시아제티딘-1-일기, 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르가 아닌 제약학적 조성물.
  38. 청구항 1 내지 36 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 다음 화합물 (A) 또는 이의 제약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르에 상응하는 제약학적 조성물:
    Figure pct00023

    (A)
  39. 청구항 38항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)인 제약학적 조성물.
  40. 청구항 39항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로써 측정시 도 1에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)인 제약학적 조성물.
  41. 청구항 38항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)인 제약학적 조성물.
  42. 청구항 41에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 약 25℃에서 Cu-Ka 방사로써 측정시 도 2에 나타나는 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(3-하이드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 트리하이드레이트 (염)인 제약학적 조성물.
  43. 청구항 2, 4 또는 6 내지 42 중 어느 한 항에 있어서, 상기 킬레이트화제는 EDTA 또는 이의 염인 제약학적 조성물.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 킬레이트화제는 소듐 염, 포타슘 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 및 이들의 혼합으로 이루어진 군에서 선택되는 EDTA 염인 제약학적 조성물.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 킬레이트화제는 디소듐 EDTA인 제약학적 조성물.
  46. 청구항 1 내지 45 중 어느 한 항에 있어서, 폴리하이드록시아민 화합물을 추가로 포함하는 제약학적 조성물.
  47. 청구항 46에 있어서, 상기 폴리하이드록시아민 화합물은 메글루민인 제약학적 조성물.
  48. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 퀴놀론 카르복실산 유도체와 비교하여 물에서 측정 가능한 용해도 개선을 가지는 제약학적 조성물.
  49. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 1 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  50. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 2 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  51. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 3 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  52. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 5 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  53. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 10 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  54. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 15 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  55. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 20 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  56. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 25 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  57. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 25℃에서 적어도 약 30 mg/ml의 용해도를 가지는 제약학적 조성물.
  58. 청구항 1 내지 57 중 어느 한 항에 있어서, 개선된 안정성을 가지는 제약학적 조성물.
  59. 청구항 58에 있어서, 다음 파라미터 중 적어도 하나에 의하여 측정된 개선된 안정성을 가지는 제약학적 조성물:
    (a) 조성물은 pH가 초기 pH의 약 10% 이내로 유지되거나,
    (b) 조성물은 퀴놀론 카르복실산 유도체의 초기 양의 적어도 약 90%를 간직하거나,
    (c) 조성물은 침전물을 형성하지 않음, 조성물이 단위 용기당 주사제 중 입자 물질(Particulate Matter in Injections)에 대한 USP 섹션 788에 기재된 표준 광 차폐 입자 테스트를 이용하여 측정된 바와 같이 6000 개 이하의 10 마이크론 이상의 입자 및 600 개 이하의 25 마이크론 이상의 입자를 가짐.
  60. 청구항 59에 있어서, 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터는 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 30 일에 결정되는 제약학적 조성물.
  61. 청구항 59에 있어서, 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터는 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 60 일에 결정되는 제약학적 조성물.
  62. 청구항 59에 있어서, 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터는 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 90 일에 결정되는 제약학적 조성물.
  63. 청구항 59에 있어서, 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터는 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 180 일에 결정되는 제약학적 조성물.
  64. 청구항 59에 있어서, 파라미터 (a), (b), 또는 (c) 중 임의의 파라미터는 조성물이 실온에서 그대로 놓인 후 적어도 1 년에 결정되는 제약학적 조성물.
  65. 청구항 1 내지 64 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 측정 가능한 정맥 내성 향상을 제공하는 제약학적 조성물.
  66. 청구항 65에 있어서, 상기 정맥 내성은 래트 테일 주입 모델에서 측정되는 제약학적 조성물.
  67. 청구항 64에 있어서, 상기 조성물은 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 제약학적 조성물.
  68. 청구항 65에 있어서, 상기 조성물은 연속 2 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 제약학적 조성물.
  69. 청구항 65에 있어서, 상기 조성물은 연속 3 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 제약학적 조성물.
  70. 청구항 65에 있어서, 상기 조성물은 연속 4 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 제약학적 조성물.
  71. 청구항 65에 있어서, 상기 조성물은 연속 5 일간 래트 테일 주입 모델에 적어도 한 시간 동안10 ml/kg/hr의 속도로 주입될 수 있는 제약학적 조성물.
  72. 청구항 1 내지 47 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퀴놀론 카르복실산 유도체는 퀴놀론 카르복실산 유도체와 비교하여 물에서 측정 가능한 용해도 개선을 가지고, 및/또는 조성물은 개선된 안정성을 가지고, 및/또는 조성물은 측정 가능한 정맥 내성 향상을 제공하는 제약학적 조성물.
  73. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.01% 내지 약 50중량%의 델라플록사신;
    (b) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.1% 내지 약 50중량%의 메글루민; 및
    (c) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 1% 내지 약 50중량%의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
  74. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.01% 내지 약 50중량%의 델라플록사신;
    (b) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.1% 내지 약 50중량%의 메글루민;
    (c) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 1% 내지 약 50중량%의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린; 및
    (d) 조성물의 총 중량과 비교하여 약 0.001% 내지 약 0.10중량%의 디소듐 EDTA.
  75. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 15 mg 내지 약 125 mg의 메글루민, 및
    (c) 약 1000 mg 내지 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
  76. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 15 mg 내지 약 125 mg의 메글루민,
    (c) 약 500 mg 내지 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
    (d) 0 mg 내지 약 4 mg 디소듐 EDTA.
  77. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 15 mg 내지 약 125 mg의 메글루민,
    (c) 약 500 mg 내지 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
    (d) 약 0.40 mg 내지 약 4 mg 디소듐 EDTA.
  78. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 100 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 24.4 mg의 메글루민, 및
    (c) 약 1000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
  79. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 300 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 73.2 mg의 메글루민, 및
    (c) 약 3000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
  80. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 500 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 122 mg의 메글루민, 및
    (c) 약 5000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린.
  81. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 100 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 19.52 mg의 메글루민,
    (c) 약 800 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
    (d) 약 0.44 mg의 디소듐 EDTA.
  82. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 300 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 58.56 mg의 메글루민,
    (c) 약 2400 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
    (d) 약 1.32 mg의 디소듐 EDTA.
  83. 다음을 포함하는 제약학적 조성물:
    (a) 약 500 mg의 델라플록사신,
    (b) 약 97.6 mg의 메글루민,
    (c) 약 4000 mg의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
    (d) 약 2.2 mg의 디소듐 EDTA
  84. 다음을 포함하는 수성 제약학적 조성물:
    (a) 약 20 mg/ml의 델라플록사신,
    (b) 약 4.88 mg/ml의 메글루민,
    (c) 약 200 mg/ml의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린, 및
    (d) 물.
  85. 청구항 84에 있어서, 약 9 ± 0.1 pH 단위의 pH를 가지는 조성물.
  86. 다음을 포함하는 수성 제약학적 조성물:
    (a) 약 25 mg/ml의 델라플록사신,
    (b) 약 4.88 mg/ml의 메글루민,
    (c) 약 200 mg/ml의 CAS 등록번호 194615-04-8에 상응하는 설포부틸 에테르 베타-사이클로덱스트린,
    (d) 약 0.11 mg/ml의 디소듐 EDTA, 및
    (e) 물.
  87. 청구항 86에 있어서, 약 9 ± 0.1 pH 단위의 pH를 가지는 조성물.
  88. 청구항 73 내지 83 중 어느 한 항에 있어서, 친액물질 형태인 제약학적 조성물.
  89. 청구항 73 내지 88 중 어느 한 항에 있어서, 만니톨을 추가로 포함하는 제약학적 조성물.
  90. 청구항 73 내지 89 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투약 형태인 제약학적 조성물.
  91. 필요한 환자에게 청구항 1 내지 90 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 방법.
  92. 필요한 환자에게 청구항 1 내지 91 중 어느 한 항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 투여 동안 정맥 비내성을 감소시키면서 필요한 환자에서 박테리아 감염의 위험을 치료하거나, 예방하거나, 감소시키는 방법.
  93. 청구항 91 또는 92에 있어서, 조성물은 i.v. 드립 백을 이용하여 환자에게 투여되는 방법.
  94. 청구항 93에 있어서, 조성물은 식염수 또는 덱스트로오스 담체를 포함하는 방법.
  95. 청구항 1 내지 90 중 어느 한 항에 따른 제약학적 조성물 및 용기를 포함하는 키트.
  96. 청구항 94에 있어서, 용기는 병, 바이알, 주사기 또는 드립 백인 키트.
  97. 청구항 94에 있어서, 병, 바이알, 주사기 또는 드립 백을 추가로 포함하는 키트.
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