CN103705942B - 抗微生物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抗微生物组合物且更特别地涉及喹诺酮羧酸衍生物的组合物。这些组合物具有改善的溶解度、稳定性和耐受性。这些组合物用于静脉内施用，以治疗感染、预防感染或降低感染的风险。

Description

抗微生物组合物
发明领域
本发明涉及包含喹诺酮羧酸衍生物抗微生物化合物和环糊精的药物组合物。这些组合物具有改善的溶解度、稳定性和耐受性。这些组合物用于静脉内施，以治疗感染、预防感染或降低感染风险。
背景
安全和有效的递送药学活性药物（pharmaceutical drug active）通常需要适当的药学载体***。整个药物组合物，即，在药学载体中配制的药学活性药物可影响活性药物的生物利用度并也影响活性药物的药动学和药效学。因此重要的是：谨慎地开发和制备药物组合物以安全和有效的方式递送期望的药学活性药物。
用于治疗或预防微生物感染的抗微生物剂的递送可能存在特殊的挑战。为了提供治疗功效，基本上期望：将抗微生物剂施用到患者以在血流或靶器官中达到高于最小抑制浓度（MIC）的全身浓度，持续对抗具体的微生物的生物体或靶向的生物体的足够时间。因此，除非被适当地配制用于体内施用，否则显示有效的体外抗微生物剂特征的抗微生物剂可能是无效的或甚至有害的。
对于开发用于肠胃外施用如静脉内施用的液体制剂，开发适合的抗微生物组合物的挑战是更复杂的。活性药物的静脉内递送是重要的施用途径，其中药物不能被口服或通过其它方法施用，例如其中患者是无意识的或病重的，且另外不能口服服用药物。虽然本发明的吡啶羧酸抗微生物剂不是这样，但是由于低口服生物利用度或低口服耐受性，许多药物不能被口服递送。用于静脉内施用的适合的组合物的开发通常提出许多和通常复杂的挑战，其包括平衡以下的相互作用：活性药物的溶解度，组合物的化学和物理稳定性，和注入后组合物的耐受性。除了溶解度、稳定性和耐受性，，例如在呈设计用于在施用前重新构成的干粉或亲液物的形式的组合物的情况下，其它考虑包括组合物制备的容易性，储存组合物的便利性和组合物重新构成的容易性。
对于意欲用于静脉内施用的产品，药学活性药物的溶解度，即使不是主要的考虑，但也是重要的考虑，因为没有足够的溶解度，药学活性药物可能不适合静脉内施用。并且，对可以被安全且方便地施用的静脉内制剂的体积的限制将进一步限制了开发实用的制剂的参数。如果药学活性药物不能以实用的水平溶解，那么其甚至不可能开发为药物的静脉内制剂。
药物组合物的稳定性是另一重要的考虑。药物组合物必须具有足够的化学和物理稳定性，以致药学活性药物的效力被维持在要求的水平，且维持总的制剂的完整性，以能够安全施用。重要的是将可能有害的降解物和副产物的形成最小化。
药物组合物的耐受性是又一重要的考虑，因为静脉内制剂不应刺激或损害患者的血管和***组织。此外，组合物不应在施用过程中引起不适当的静脉不耐性或不适当的不适，或可选地应当减少静脉不耐性或不适。
药物组合物应当具有足够的功效。药物组合物还应当具有足够的化学和物理稳定性以能够向患者施用。药物组合物还应当维持活性药物的效力有用的时间长度。药物组合物中活性药物的效力的维持可以例如通过在一定时间内在组合物中保持活性药物的浓度或水平恒定，或几乎恒定。
因此，本发明解决了前述和其它需要。
附图简述
图1显示晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐）的粉末X射线衍射图。
图2显示晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐）三水合物的粉末X射线衍射图。
发明概述
本发明涉及抗微生物组合物且更特别地涉及喹诺酮羧酸衍生物的组合物。本发明涉及药物组合物，其包括喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和选自由以下组成的组的环糊精：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。这些组合物具有活性药物的改善的溶解度，改善的化学和物理稳定性，即改善的活性药物稳定性和总组合物稳定性，和用于静脉内施用或注射的改善的耐受性。这些组合物用于静脉内施用或注射，以治疗感染、预防感染或降低感染风险。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b）环糊精。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，（b）环糊精和（c）螯合剂。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，（b）环糊精。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，（b）环糊精和（c）螯合剂。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含包合络合物，所述包合络合物包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b）环糊精。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其包含（a）包合络合物，所述包合络合物进一步包含（i）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，和（ii）环糊精；和（b）螯合剂。
在一方面，本发明涉及包含水溶液（呈水溶液的形式）的药物组合物。
在一方面，本发明涉及包含干混合物（呈干混合物的形式）的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述干混合物是亲液物的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述干混合物通过冻干制备的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述干混合物或亲液物被重新构成的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述药物组合物被稀释的药物组合物。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下组成的组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下组成的组：β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是β-环糊精的药物组合物。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是选自由以下组成的组的β-环糊精：β-环糊精醚、β-环糊精酯和其混合物。在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是羟烷基-β-环糊精的药物组合物。在一方面，本发明涉及其中所述羟烷基-β-环糊精是羟丙基-β-环糊精的药物组合物。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是符合下式(3)(β-环糊精)-OR(3)的β-环糊精，其中残基R是氢或羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，β-环糊精醚具有大于100ml水中1.8g的水溶解度。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中R选自由以下组成的组：羟乙基、羟丙基、二羟丙基、甲基或乙基。在一方面，本发明涉及其中所述R是羟丙基的药物组合物。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基β-环糊精具有每葡糖酐单元约0.86至约1.14的分子取代。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基β-环糊精具有每葡糖酐单元约0.59至约0.73的分子取代。在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基β-环糊精符合CAS登记号128446-35-5。
在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是式1的磺烷基醚环糊精衍生物的药物组合物
其中n是4、5或6；
式1中的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是O-或O-(C2-6亚烷基)-SO3 -基团，且R1和R2中的至少一个独立地是所述O-(C2-6亚烷基)-SO3 -基团；且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地是药学上可接受的阳离子，且其中根据薄层色谱法测定，所述组合物显示不存在未衍生化的环糊精。在一方面，R1、R2和R3各自独立地是所述O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团。在一方面，R1、R2和R3中的至少一个独立地是O-(CH2)m-SO3 -基团，其中m是2、3、4、5或6。在一方面，R1、R2和R3各自独立地是O-(CH2)m-SO3 -基团，其中m是3或4。在一方面，R4、R6和R8各自独立地是所述O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团；且R5、R7和R9各自是-O-。在一方面，R4、R6和R8各自独立地是所述O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团；且R5、R7和R9各自是-O-。在一方面，R4、R6和R8各自是-O-(C2-6-亚烷基)-SO3-基团；且R5、R7和R9各自是-O-。在一方面，S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地是H+、Li+、Na+、K+、Ca+2、Mg+2或铵。
在一方面，本发明所述磺烷基醚环糊精是磺丁基醚β-环糊精。在一方面，所述磺烷基醚β-环糊精符合CAS登记号194615-04-8。
在一方面，本发明涉及其中所述环糊精是γ-环糊精的药物组合物。
在一方面，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的式2的结构的药物组合物
其中R1表示氢原子或羧基保护基；R2表示羟基、低级烷氧基，或取代的或未取代的氨基；R3表示氢原子或卤素原子；R4表示氢原子或卤素原子；R5表示卤素原子或任选地取代的饱和的环状氨基；R6表示氢原子、卤素原子、硝基或任选地被保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，且分别表示氮原子、-CH=或-CR7=（其中R7表示低级烷基、卤素原子或氰基），条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8=（其中R8表示氢原子、卤素原子或低级烷基）；条件是此权利要求中定义的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y和Z根据式2定义，或其药学上可接受的盐或酯。在一方面，当R1表示氢原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR7=（其中R7表示氟原子），Z表示–CH=且W是-CR8=（其中R8表示氯原子）时，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基，或其药学上可接受的盐或酯。
在一方面，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的化合物（A）或其药学上可接受的盐或酯的药物组合物。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐）。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐），当在约25℃用Cu-Ka辐射测定时，通过图1中显示的粉末衍射图表征。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物（盐）。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物（盐），当在约25℃用Cu-Ka辐射测定时，通过图2中显示的粉末衍射图表征。
在一方面，本发明涉及其中所述螯合剂是EDTA或其盐的药物组合物。在一方面，所述螯合剂是选自由以下组成的组的EDTA盐：钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和其混合物。在一方面，所述螯合剂是EDTA二钠。
在一方面，本发明涉及进一步包含聚羟基胺化合物的药物组合物。在一方面，所述聚羟基胺化合物是葡甲胺。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶解度与水中的喹诺酮羧酸衍生物相比具有可测量的改善。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约1mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约2mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约3mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约5mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约10mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约15mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约20mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约25mg/ml的溶解度。在一方面，所述喹诺酮羧酸衍生物在25℃具有至少约30mg/ml的溶解度。
在一方面，本发明涉及具有改善的稳定性的药物组合物。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，如由以下参数的至少一种所测定，其具有改善的稳定性：
（a）组合物的pH保持在其原始pH的约10%之内，或
（b）所述组合物保留喹诺酮羧酸衍生物的初始量的至少约90%或至少95%，或
（c）所述组合物不形成沉淀，以致每单位容器，所述组合物具有6000个或更少的10微米或更大的颗粒且具有600个或更少的25微米或更大的颗粒，如使用根据关于注射液中的颗粒物的USP第788段描述的标准不透光颗粒试验（standard light obscurationparticle test）所测定。
在一方面，在已经使组合物保持在室温之后的至少30天、69天、90天、180天或一年的此时间段期间测定本发明参数（a）、（b）或（c）中的任何一个。
在一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述组合物提供了静脉耐受性的可测量的增强。在一方面，在大鼠尾部注入模型中测定所述静脉耐受性。在一方面，可以10ml/kg/hr的速率在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。在一方面，本发明涉及根据权利要求65所述的药物组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少连续二、三、四或五天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。
一方面，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶解度与水中喹诺酮羧酸衍生物相比，具有可测量的改善，和/或所述组合物具有改善的稳定性，和/或所述组合物提供了静脉耐受性的可测量的增强。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.01%至约50%的delafloxacin；
（b）与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.1%至约50%的葡甲胺；和
（c）与所述组合物的总重量相比，按重量计约1%至约50%的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.01%至约50%的delafloxacin；
（b）与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.1%至约50%的葡甲胺；
（c）与所述组合物的总重量相比，按重量计约1%至约50%的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精；和
（d）与所述组合物的总重量相比，按重量计约0.001%至约0.10%的EDTA二钠。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约100mg至约500mg的delafloxacin，
（a）约15mg至约125mg的葡甲胺，和
（c）约1000mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约100mg至约500mg的delafloxacin，
（a）约15mg至约125mg的葡甲胺，
（c）约500mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
（d）0mg至约4mg EDTA二钠。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约100mg至约500mg的delafloxacin，
（a）约15mg至约125mg的葡甲胺，
（c）约500mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
（d）约0.40mg至约4mg EDTA二钠。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约100mg的delafloxacin，
（b）约24.4mg的葡甲胺，和
（c）约1000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约300mg的delafloxacin，
（b）约73.2mg的葡甲胺，和
（c）约3,000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约500mg的delafloxacin，
（b）约122mg的葡甲胺，和
（c）约5,000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约100mg的delafloxacin，
（b）约19.52mg的葡甲胺，
（c）约800mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
（d）约0.44mg的EDTA二钠。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约300mg的delafloxacin，
（b）约58.56mg的葡甲胺，
（c）约2,400mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
（d）约1.32mg的EDTA二钠。
在一方面，本发明涉及包含以下的药物组合物：
（a）约500mg的delafloxacin，
（b）约97.6mg的葡甲胺，
（c）约4,000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
（d）约2.2mg的EDTA二钠。
在一方面，本发明涉及包含以下的含水的药物组合物：
（a）约20mg/ml的delafloxacin，
（b）约4.88mg/ml的葡甲胺，
（c）约200mg/ml的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，和
（d）水。
在一方面，本发明涉及包含以下的含水的药物组合物：
（a）约25mg/ml的delafloxacin，
（b）约4.88mg/ml的葡甲胺，
（c）约200mg/ml的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精，
（d）约0.11mg/ml的EDTA二钠，和
（e）水。
在一方面，本发明涉及具有约9+0.1pH单位的pH的上面教导的任何药物组合物。
在一方面，本发明涉及进一步包含甘露醇的药物组合物。
在一方面，本发明涉及以单位剂量的形式的药物组合物。
在一方面，本发明涉及用于治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险的方法，包括向需要其的患者施用本文教导的组合物。
在一方面，本发明涉及用于在需要其的患者中治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险同时降低施用期间的静脉不耐性的方法，包括例如使用静脉滴袋，向需要其的患者施用如本文教导的组合物。组合物可包含盐水或右旋糖载体。
在一方面，本发明涉及试剂盒，其包括根据权利要求1至90中任一项所述的药物组合物和容器。该容器可以是瓶、管瓶、注射器或滴袋，或组合物可以进一步包括容器，例如瓶、管瓶、注射器或滴袋。
发明详述
在本发明中，令人惊奇地发现某些环糊精化合物与喹诺酮羧酸衍生物抗微生物化合物的组合提供产品溶解度、稳定性和耐受性的期望的平衡。最终药物产品制剂是溶解度、稳定性和耐受性的复杂相互作用的结果。
本发明涉及包含以下的药物组合物：喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯，和选自由以下组成的组的环糊精：β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。这些组合物用于静脉内施用或注射，以治疗感染、预防感染或降低感染风险。当静脉内施用或作为注射剂施用时，这些组合物具有增强的稳定性，增强的喹诺酮羧酸溶解度和增强的患者耐受性。增强的稳定性是重要的，因为药物组合物必须具有足够的贮存期以方便地贮存，持续有用的时间段。增强的溶解度是重要的，因为一些喹诺酮羧酸化合物不具有足够的水溶解度，从而以期望的靶浓度配制。与不采用本发明可能获得的组合物相比，本发明提供具有增强的溶解度的组合物。增强的患者耐受性是重要的，因为本发明提供安全且良好耐受的组合物。药物组合物有效是不够的，重要的是在适当的安全和耐受水平下达到功效。因此，本发明的组合物提供胜过本领域现状的优势。
在一种实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，在混合前其包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b）环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b）环糊精。在一种实施方式中，组合物包含喹诺酮羧酸衍生物和环糊精。在另一实施方式中，组合物包含喹诺酮羧酸衍生物的药学上可接受的盐，和环糊精。在另一实施方式中，组合物包含喹诺酮羧酸衍生物的药学上可接受的酯，和环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其包含包合络合物，所述包合络合物包含（a）喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯和（b）环糊精。在一种实施方式中，组合物包含在环糊精之内的喹诺酮羧酸衍生物或其药学上可接受的盐或酯。
在其它实施方式中，本发明涉及包含水溶液（呈水溶液的形式）的药物组合物。
在其它实施方式中，本发明涉及包含干混合物（呈干混合物的形式）的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述干混合物是亲液物的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述干混合物通过冻干制备的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述干混合物或亲液物被重新构成的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述药物组合物被进一步稀释的药物组合物。
在一种实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下组成的组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精选自由以下组成的组：β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。在一种实施方式中，环糊精的游离羟基被完全地或部分地衍生化。在另一实施方式中，环糊精的游离羟基被完全地衍生化。在另一实施方式中，环糊精的游离羟基被部分地衍生化。在其他实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述环糊精是选自由以下组成的组的β-环糊精：β-环糊精醚、β-环糊精酯和其混合物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是羟烷基-β-环糊精的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述羟烷基-β-环糊精是羟丙基-β-环糊精的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是符合下式(3)的β-环糊精的药物组合物：
(β-环糊精)-OR
(3)
其中残基R是羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，β-环糊精醚具有大于在100ml水中1.8g的水溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是符合下式的β-环糊精的药物组合物：(β-环糊精)-OR，其中残基R的全部或一部分任选地且独立地是氢、羟烷基或烷基。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是符合下式(3)的β-环糊精的药物组合物：(β-环糊精)-OR，其中残基R的全部或一部分任选地且独立地是羟烷基或烷基。在一种实施方式中，β-环糊精具有大于在100ml水中1.8g的水溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中R选自由以下组成的组：羟乙基、羟丙基、二羟丙基、甲基或乙基。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述R是羟丙基的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基β-环糊精具有每葡糖酐单元约0.86至约1.14的分子取代。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基β-环糊精具有每葡糖酐单元约0.59至约0.73的分子取代。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述羟丙基β-环糊精符合CAS登记号128446-35-5。
在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是式(1)的磺烷基醚环糊精衍生物的药物组合物：
其中n是4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是O-或O-(C2-6亚烷基)-SO3 -基团，且R1和R2中的至少一个独立地是所述O-(C2-6亚烷基)-SO3 -基团；且S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地是药学上可接受的阳离子，且其中根据薄层色谱法测定，所述组合物显示不存在未衍生的环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中R1、R2和R3各自独立地是所述O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中R1、R2和R3中的至少一个独立地是O-(CH2)m-SO3 -基团，其中m是2、3、4、5或6。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中R1、R2和R3各自独立地是O-(CH2)m-SO3 -基团，其中m是3或4。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中R4、R6和R8中的至少一个独立地是所述O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团；其中R5、R7和R9各自是-O-。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中R4、R6和R8中的至少一个独立地是所述O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团；其中R5、R7和R9各自是-O-。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中R4、R6和R8各自是O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团；且R5、R7和R9各自是O-。在其它实施方式中，本发明涉及其中所述磺烷基醚环糊精是磺丁基醚β-环糊精的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述磺烷基醚β-环糊精符合CAS登记号194615-04-8。
在其它实施方式中，本发明涉及其中所述环糊精是γ-环糊精的药物组合物。
在其它实施方式中，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的式2的结构或其药学上可接受的盐或酯的组合物：
其中R1表示氢原子或羧基保护基；R2表示羟基、低级烷氧基，或取代的或未取代的氨基；R3表示氢原子或卤素原子；R4表示氢原子或卤素原子；R5表示卤素原子或任选地取代的饱和的环状氨基；R6表示氢原子、卤素原子、硝基或任选地受保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，且分别表示氮原子、-CH=或-CR7=（其中R7表示低级烷基、卤素原子或氰基），条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8=（其中R8表示氢原子、卤素原子或低级烷基）；条件是本段中描述的定义的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y和Z为式2所定义，而不是为环糊精所定义。
在一种实施方式中，当R1表示氢原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR7=（其中R7表示氟原子），Z表示–CH=，且W是-CR8=（其中R8表示氯原子）时，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基；
在其它实施方式中，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸衍生物符合以下的化合物（A）或其药学上可接受的盐或酯的组合物。
在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐）。在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐）。在又一实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐），当在约25℃用Cu-Ka辐射测定时，通过图1中显示的粉末衍射图表征。
在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物（盐）。在其他实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物（盐）。在又一实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物是晶状D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物（盐），当在约25℃用Cu-Ka辐射测定时，通过图2中显示的粉末衍射图表征。
在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶解度具有可测量的改善。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶解度与单独在水中的喹诺酮羧酸衍生物相比，具有可测量的改善。
在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约1mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约2mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约3mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约5mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约10mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约15mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约20mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约25mg/ml的溶解度。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物具有在25℃至少约30mg/ml的溶解度。
在其它实施方式中，本发明涉及具有改善的稳定性的组合物。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，如由以下参数的至少一种所测定其具有改善的稳定性：（a）组合物的pH保持在其初始pH的约10%之内，或（b）组合物保留喹诺酮羧酸衍生物的初始量的至少约90%或95%，或（c）组合物不形成沉淀以致每单位容器，所述组合物具有6000个或更少的10微米或更大的颗粒，且具有600个或更少的25微米或更大的颗粒，如使用根据关于注射液中的颗粒物的USP第788段描述的标准不透光颗粒试验所测定。
本发明的药物组合物具有足够的化学和物理稳定性以能够向患者施用并维持药学活性物质的功效有用的时间长度。在一种实施方式中，在药物组合物中，喹啉羧酸衍生物活性成分的维持通过保留药学活性物质在溶液中，限制药物组合物的药学活性物质或其它组分的化学降解，或限制组合物的物理降解。在一种实施方式中，组合物保留药物的溶解度，药物功效或保护组合物的药物或组分免于化学或物理降解。在另一实施方式中，组合物保留初始制剂的药物效力或与初始制剂基本上相似的效力。
在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a）、（b）或（c）中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少30天被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a）、（b）或（c）中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少60天被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a）、（b）或（c）中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少90天被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a）、（b）或（c）中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少180天被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中参数（a）、（b）或（c）中的任何一个在已经使所述组合物保持在室温之后至少1年被测定。
在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述组合物提供静脉耐受性的可测量的改善。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述静脉耐受性在大鼠尾部注入模型中被测定。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。
在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少连续两天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少连续三天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少连续四天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中可以10ml/kg/hr的速率至少连续五天在大鼠尾部注入模型中注入所述组合物，持续至少一小时。
在其它实施方式中，本发明涉及这样的组合物，其中所述喹诺酮羧酸衍生物的溶解度与水中喹诺酮羧酸衍生物相比，具有可测量的改善，和/或所述组合物具有改善的稳定性，和/或所述组合物提供静脉耐受性的可测量的增强。
在其它实施方式中，本发明涉及包含以下的药物组合物：（a）约100mg至约500mg的delafloxacin葡甲胺，和（b）从约1000mg至约5000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及包含以下的药物组合物：（a）约300mg的delafloxacin葡甲胺，和（b）约3,000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。在其它实施方式中，本发明涉及这样的药物组合物，其在混合前包含：（a）约300mg的delafloxacin葡甲胺，和（b）约3,000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精。
在其它实施方式中，本发明涉及包含以下的含水的药物组合物：（a）约300mg的delafloxacin葡甲胺，（b）约3000mg的符合CAS登记号194615-04-8的磺丁基醚β-环糊精和（c）水，其中所述组合物在约25°C具有约15ml的体积和约9的pH。在其它实施方式中，本发明涉及呈亲液物形式的药物组合物。在其它实施方式中，本发明涉及进一步包含甘露醇的组合物。
在其它实施方式中，本发明涉及用于治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险的方法，包括向需要其的患者施用本文描述的组合物。在其它实施方式中，本发明涉及用于在需要其的患者中治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险同时减少注入后的不适的方法，其包括向需要其的患者施用本文描述的组合物。
1.定义
如本文所用的术语“患者”意指人或动物（在动物的情况下，更通常是哺乳动物）受治疗者。患者通常是需要本文描述的组合物或方法的患者。“需要”可意指患者患有或被诊断为患有感染例如微生物感染，或由于受伤、医学过程或手术过程或微生物暴露，使患者处于患感染的风险中，或可能处于可使患者遭受这些暴露的位置。这些感染可以是由于，例如，皮肤感染、医院性肺炎、病毒后肺炎（post-viral pneumonia）、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流装置感染、血管通路感染、脑膜炎、起因于手术或侵入性医疗过程的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素的肠球菌感染、耐利奈唑胺的生物体感染、结核病、耐喹诺酮的革兰氏阳性感染、耐环丙沙星的耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、并发的皮肤与皮肤结构感染(cSSSI)、非并发的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、群落呼吸道感染和耐多药的(MDR)革兰氏阴性感染。
如本文所用的术语“预防”意指：例如当患者被诱发感染或处于患感染的风险中时，例如完全地或几乎完全地阻止感染发生。
如本文所用的术语“降低风险”意指：例如当患者被诱发感染或处于感染感染的风险中时，例如降低感染发生的可能性或几率。
如本文所用术语“治疗”意指，例如在患有感染的患者中治愈感染、抑制感染、阻止感染的进展，减轻感染的症状或影响，改善感染，或引起感染的消退。
应当认识：术语“预防”、“降低风险”和“治疗”不意欲限制本发明的范围且在这些术语间可存在重叠。
如本文所用，术语“有效量”意指给予接受患者的足以引出生物活性，例如，抗感染活性例如抗微生物活性的药学活性化合物，即活性药物例如喹诺酮羧酸抗微生物剂或其药学上可接受的盐或酯的量。
术语“预防有效量”指给予接受患者的足以预防微生物感染或降低微生物感染的风险的药学活性化合物，即活性药物例如喹诺酮羧酸抗微生物剂的量。
如本文所用，短语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内，适合与人和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、变应性反应或其他问题或并发症，具有合理的益处/风险比的那些化合物、材料、组合物、载体和/或剂型。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐，酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的常规的母体化合物的无毒性的盐或季铵盐。例如，这些常规的无毒的盐包括但不限于从选自以下的无机酸和有机酸衍生的那些盐：2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸（bicarbonic）、碳酸、柠檬酸、乙二胺四乙酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基乙酸、乙醇酰对氨苯基胂酸、己基二羟基苯甲酸（hexylresorcinic）、哈巴、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基马来酸、羟基萘甲酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、萘磺酸（napsylic）、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、次醋酸（subacetic）、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、鞣酸、酒石酸、甲苯磺酸和常见的氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、苯丙氨酸、精氨酸等。
本发明的药学上可接受的盐可通过常规的化学方法由包含碱性部分或酸性部分的母体化合物合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的适合的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。在一种实施方式中，非水介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈被用于形成本化合物的盐。合适的盐的列表参见Remington’s Pharmaceutical Sciences（雷明顿药物科学），第18版(MackPublishing Company,1990)。例如，盐可包括，但不限于，本发明的含脂肪族胺的化合物、含羟基胺的化合物和含亚胺的化合物的盐酸盐和乙酸盐。
因此，本发明的化合物，例如，化合物的盐，可以水合的或未水合的（无水的）形式存在或作为与其它溶剂分子的溶剂合物存在。水合物的非限制性实例包括单水合物、二水合物等。溶剂合物的非限制性实例包括乙醇溶剂合物、丙酮溶剂合物等。
如本文所用，“药学上可接受的酯”指公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过羧酸的醇酯或醇的羧酸酯来修饰。本发明的化合物也可以制备成酯，例如药学上可接受的酯。例如化合物中的羧酸官能团可被转化成其相应的酯，例如甲酯、乙酯或其它酯。同样，化合物中的醇基团可以被转化成其相应的酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其它酯。
如本文所用，术语“单位剂量”意指意欲以其整体施用的药物组合物的单一剂量。单位剂量是用于施用预定量的活性药物的方便形式。
在说明书中，除非上下文清楚地表明，否则单数形式也包括复数。除非另外定义，否则本文使用的所有的技术术语和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同的含义。在矛盾的情况下，以本说明书为准。
除非另外表明否则本文使用的所有百分数和比例是按重量计。
在整个说明书中，如果组合物被描述为具有、包含或包括特定的组分，其涵盖组合物还主要由列举的组分组成，或由列举的组分组成。相似地，如果方法或过程被描述为具有、包含或包括特定的过程步骤，过程也主要由列举的过程步骤组成，或由列举的过程步骤组成。此外，应当理解：只要本发明是可操作的，步骤的顺序或用于履行某些活动的顺序是不重要的。此外，两个或多个步骤或活动可以被同时进行。
2.本发明的组合物
本发明的组合物包含以下组分的全部或一些。组合物可在组分的混合之前或之后被定义。
适合的组分描述在例如R.C.Rowe等人编辑，Handbook of PharmaceuticalExcipients（药物赋形剂手册），第五版，Pharmaceutical Press(2006)；Remington’sPharmaceutical Sciences（雷明顿药物科学），第18版，(Mack Publishing Company,1990)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy（雷明顿：药剂学科学与实践），第20版，Baltimore,MD:Lippincott Williams&Wilkins,2000，其通过引用全部并入本文。虽然可提供对这些载体组分中的许多的功能类别，但是这些功能类别不是意欲限制组分的功能或范围，因为本领域普通技术人员将认识到，组分可属于多于一种的功能类别且特定的组分的水平和其他组分的存在可影响组分的功能性质。
a.喹诺酮羧酸衍生物
本发明的组合物包含：喹诺酮羧酸衍生物(尤其可选地已知为吡啶酮羧酸衍生物或吡啶酮羧酸衍生物)或其药学上可接受的盐或酯作为本发明的组合物的抗微生物化合物，即，活性药物成分或API。本发明进一步提供用于合成本发明的化合物的任一种的方法。本发明还提供包含有效量的本发明的化合物的一种或多种和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明进一步提供用于制备这些化合物、载体和药物组合物的方法。
本文使用的喹诺酮羧酸衍生物，包括它们的合成、制剂和用途描述在Yazaki等人2000年12月5日提交的美国专利第6,156,903号和其2001年11月13日和2001年12月11日的修改证书（certificates of correction）；Yazaki等人2000年10月17日提交的美国专利第6,133,284号；Yazaki等人的1999年12月7日提交的美国专利第5,998,436号和其2001年1月23日、2001年10月30日和2002年12月17日的修改证书；Abbott Laboratories2006年10月19号公开的PCT申请号WO2006/110815；Abbott Laboratories的2006年4月20公开的PCT申请号WO2006/042034；Abbott Laboratories的2006年2月9日公开的PCT申请号WO2006/015194；Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.2001年5月17日公开的PCT申请号WO01/34595和Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.1997年3月27公开的PCT申请号WO97/11068，其每个的内容通过引用全部并入本文。
本发明的方法、组合物和用途中有用的喹诺酮羧酸衍生物包括符合式2的化合物：
其中关于式2，R1表示氢原子或羧基保护基；R2表示羟基、低级烷氧基，或取代的或未取代的氨基；R3表示氢原子或卤素原子；R4表示氢原子或卤素原子；R5表示卤素原子或任选地取代的饱和的环状氨基；R6表示氢原子、卤素原子、硝基或任选地被保护的氨基；X、Y和Z可以相同或不同，且分别表示氮原子、-CH=或-CR7=（其中R7表示低级烷基、卤素原子或氰基），条件是X、Y和Z中的至少一个表示氮原子，且W表示氮原子或-CR8=（其中R8表示氢原子、卤素原子或低级烷基）。
在一种实施方式中，当R1表示氢原子，R2表示氨基，R3和R4表示氟原子，R6表示氢原子，X表示氮原子，Y表示-CR7=（其中R7表示氟原子），Z表示–CH=且W是-CR8=（其中R8表示氯原子）时，则R5不是3-羟基氮杂环丁烷-1-基；或其药学上可接受的盐、酯、前药。
当R1是羧基保护基时，其可以是任何羧酸酯残基，该羧酸酯残基如在体内相对容易地裂开以产生相应的游离的羧基。示例性羧基保护基包括可通过水解、催化还原和在温和条件下的其它处理消除的那些，如低级烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和庚基；低级烯基如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基；芳烷基如苄基；和芳基如苯基和萘基；和可在体内容易地消除的那些，如低级烷酰氧基低级烷基如乙酰氧基甲基和特戊酰氧基甲基；低级烷氧基羰氧基低级烷基如甲氧基羰氧基甲基和1-乙氧基羰氧基乙基；低级烷氧基甲基如甲氧基甲基；内酯基如酞基；二低级烷基氨基低级烷基如1-二甲基氨基乙基；和(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基。
在一种实施方式中，式2中的R1是H。
在一种实施方式中，式2中的R2是–NH2。
在一种实施方式中，式2中的R3是卤素。
在另一实施方式中，式2中的R3是氟。
在一种实施方式中，式2中的R4是卤素。
在另一实施方式中，式2中的R4是氟。
在一种实施方式中，式2中的R5是取代的环氨基。
在一种实施方式中，式2中的R5是
在一种实施方式中，式2中的R6是氢。
在一种实施方式中，式2中的X是氮原子。
在一种实施方式中，式2中的Y是=CR7-。
在一种实施方式中，式2中的R7是卤素。
在另一实施方式中，式2中的R7是氟。
在一种实施方式中，式2中的Z是=CH-。
在一种实施方式中，式2中的W是2=CR8-。
在一种实施方式中，式2中的R8是卤素。
在另一实施方式中，式2中的R8是氯。
注意到出于方便，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J2、J3、W、X、Y、Z、e、f和g根据喹诺酮羧酸衍生物的化学结构例如式2的在本文定义。
在其它实施方式中，本发明涉及式2的化合物的方法、组合物或用途，其中W是-CR8=，其中R8表示氢原子、卤素原子或低级烷基。
在其它实施方式中，本发明涉及式2的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R5是由下式（a）或（b）表示的基团：
其中A表示氧原子、硫原子或NR9（其中R9表示氢原子或低级烷基），e表示从3至5的数字，f表示从1至3的数字，g表示从0至2的数字，J1、J2和J3可以彼此相同或不同，表示氢原子、羟基、低级烷基、氨基低级烷基、氨基、低级烷基氨基、低级烷氧基或卤素原子。
在其它实施方式中，本发明涉及式2的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R5是由式（a）表示的基团。
在其它实施方式中，本发明涉及结构喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中式（a）中的e是3或4。
在其它实施方式中，本发明涉及结构喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R1是氢原子；R2是氨基、低级烷基氨基或二低级烷基氨基；R3是卤素原子；R4是卤素原子；R6是氢原子；X是氮原子；Y和Z是–CH=或-CR7=（其中R7是低级烷基或卤素原子）；且W是-CR8=（其中R8是卤素原子或低级烷基）。
在其它实施方式中，本发明涉及结构喹诺酮羧酸衍生物1的喹诺酮羧酸衍生物的方法、组合物或用途，其中R2是氨基；R3是氟原子；R4是氟原子；Y是–CF=；Z是–CH=；W是-CR8=（其中R8是氯原子、溴原子或甲基），且式（a）中的e是3。
应当注意用于描述喹诺酮羧酸衍生物的变量意欲独立于用于定义环糊精的变量。
在其它实施方式中，本发明涉及其中所述喹诺酮羧酸符合化合物（A）的方法、组合物或用途：
或其药学上可接受的盐、酯或前药。这一前述的喹诺酮羧酸衍生物化合物（a）也由USAN已知为delafloxacin，公共公开的代号RX-3341、ABT-492和WQ3034，且尤其还已知化学名称为1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸或1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。化合物的这一羧酸形式符合CAS登记号189279-58-1。此外，上面引用的WO2006/042034公开了这一化合物的1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐，还已知为D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐（盐），和这一化合物的1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐的三水合物，也已知为D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物(盐)。1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐和1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐三水合物分别符合CAS登记号352458-37-8和883105-02-0。1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇符合CAS登记号6284-40-8。1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇还称为葡甲胺。D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐是delafloxacin的葡甲胺盐，还已知为delafloxacin葡甲胺。D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸盐三水合物是delafloxacin的葡甲胺盐的三水合物，还已知为delafloxacin葡甲胺三水合物。
WO2006/042034还公开了1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇酯（盐）的晶状形式，当在约25℃用Cu-Ka辐射测定时，通过图1中显示的粉末衍射图表征（参见WO2006/042034），且1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐三水合物的晶状形式当在约25℃用Cu-Ka辐射测定时，通过图2中显示的粉末衍射图表征（参见WO2006/042034，其通过引用全部并入本文）。这些1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇盐被用于本发明。同样，参见A.R.Haight等人,“Synthesisof the Quinolone ABT-492：Crystallizations for Optimal Processing”（喹诺酮ABT-492的合成：用于最佳处理的结晶）,Organic Process Research&Development(2006),10(4),751-756，其通过引用全部并入本文。
因此前述化合物delafloxacin的其它药学上可接受的盐包括钾盐和tris盐。Tris是对三(羟基甲基)氨基甲烷的常用缩写，其已知为IUPAC名称2-氨基-2-羟基甲基-丙烷-1,3-二醇。
喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约0.01%至约50%。在进一步的实施方式中，喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约0.25%至约20%。在又进一步的实施方式中，喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约0.5%至约10%。在又进一步的实施方式中，喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约1%至约5%。喹诺酮羧酸抗微生物剂的重量百分比以母体化合物的活性重量为基础确定。换句话说，本领域普通技术人员熟知的适当的调整和计算可被容易地进行以确定活性重量基础。作为非限制性实例，如果使用delafloxacin的母体游离羧酸即1-(6-氨基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氢-7-(3-羟基-1-氮杂环丁烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，如果使用盐如钠盐，则其重量将必须被调整，因为化合物的分子量将增加约21.9，虽然递送的活性化合物的量相同。
药学活性物质的剂量和药物组合物的施用模型将取决于期望的患者或受治疗者和靶向的微生物体，例如靶细菌生物体。
如下面进一步描述，将药学活性物质研磨成小的和均匀的粒度通常微米范围内，即微粉化是有利的。可使用本领域普通技术人员熟知的标准技术进行研磨。在一种实施方式中，药学活性物质的有用的粒度范围基本上是约0.01微米至约100微米。在另一实施方式中，药学活性物质的有用的粒度范围是约0.1微米至约20微米。在另一实施方式中，药学活性物质的有用的粒度范围是约0.5微米至约5微米。
b.环糊精
本发明的组合物包含环糊精（有时缩写为“CD”）。环糊精是主要由五个或更多的α-D-吡喃葡萄糖苷单元即糖单元组成的环状寡聚糖。环糊精通过酶转化方法从淀粉产生。具有六个糖单元的环糊精被称为α-环糊精（也称为“α-环糊精”）。具有七个糖单元的环糊精被称为β-环糊精（也称为“β-环糊精”）。具有八个糖单元的环糊精被称为γ-环糊精（也称为“γ-环糊精”）。环糊精被进一步描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients（药物赋形剂手册），第三版，由A.H.Kibbe编，第165-168页，American PharmaceuticalAssociation and Pharmaceutical Press(2000),其通过引用全部并入本文。
已经报道为环状寡聚糖的环糊精用于药物制剂中的用途。同样，药品开发领域的出版物已经报道与药物溶解度和稳定性有关的和还与静脉内制剂的耐受性有关的各种制剂和技术。参见，例如，Muller等人的2002年6月18日提交的美国专利第6,407,079B1号；Stella等人的1999年2月23日提交的美国专利第5,874,418号；Stella等人的1994年12月27日提交的美国专利第5,376,645号；Stella等人的1992年7月28日提交的美国专利第5,134,127号和Yunker等人的1992年1月28日提交的美国专利第5,084,276号，其每个通过引用全部并入本文。
然而，虽然已经教导环糊精为用于配制静脉内施用的药物组合物的赋形剂，不是所有的环糊精自动地可用于提供期望的制剂特征和益处。基于文献中所教导的内容，技术人员不能在前选择用于与具体的药品一起使用以获得期望的最终结果的环糊精。最终药物产品制剂是溶解度、稳定性和耐受性的复杂的相互作用的结果。
环糊精占组合物的重量的约0.01%至约50%。在进一步的实施方式中，喹诺酮羧酸抗微生物剂占组合物的重量的约0.25%至约20%。
在一种实施方式中，本发明的组合物包括选自由以下组成的组的环糊精：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。在一种实施方式中，本发明的组合物包括选自由以下组成的组的环糊精：β-环糊精、γ-环糊精和其混合物。
本文使用的β-环糊精包括β-环糊精醚、β-环糊精酯和其混合物。β-环糊精进一步描述在Muller等人的2002年6月18日提交的美国专利第6,407,079号中，其通过引用全部并入本文。这个079专利描述了这些β-环糊精符合下式(3)：
(β-环糊精)-OR
(3)
其中残基R是氢或羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，β-环糊精醚具有大于100ml水中1.8g的水溶解度。在一种实施方式中，残基R是羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基。在另一实施方式中，β-环糊精醚具有大于100ml水中1.8g的水溶解度。在又一实施方式中，残基R是羟烷基，且残基R的一部分可任选地是烷基，β-环糊精醚具有大于100ml水中1.8g的水溶解度。
在一种实施方式中，使用部分醚化的式3的β-环糊精，其中残基R中的一些是羟乙基、羟丙基或二羟丙基。任选地残基R的一部分可例如是甲基或乙基。在一种实施方式中，用β-环糊精分子中7至14个甲基部分甲基化的β-环糊精醚的用途，如它们从GermanOffenlegungsschrift3118218已知的，未归入本发明。在一种实施方式中，仅包含烷基（甲基、乙基）的β-环糊精的部分醚根据本发明可能是适合的，只要它们具有0.05至0.2的低的取代度（如下面定义）。
β-环糊精是具有由7个葡糖酐单元组成的环结构的化合物；其也被称作环庚直链淀粉（cycloheptaamylose）。7个葡萄糖环的每个包含在2-、3-和6-位的可被醚化的三个羟基。在根据本发明使用的部分醚化的β-环糊精衍生物中，仅这些羟基的一部分用羟烷基和任选地进一步用烷基醚化。当用羟烷基醚化时，其可以通过与相应的烯化氧反应进行，取代度表示为摩尔取代(MS)，即每葡糖苷单元的摩尔烯化氧，对照美国专利第3,459,731号第4列。在根据本发明使用的β-环糊精的羟烷基醚中，摩尔取代在0.05和10之间。在另一实施方式中，摩尔取代在0.2和2之间。在另一实施方式中，摩尔取代在约0.25和约1之间。
用烷基醚化可被直接说明为每葡萄糖单元的取代度(DS)，其如上面所说明，完全取代是3。部分醚化的β-环糊精在本发明中被使用，其包括除羟烷基外还有烷基，尤其是甲基或乙基，高达0.05至2.0的取代度。在一种实施方式中，烷基取代度是0.2至1.5之间。在一种实施方式中，烷基取代度是约0.5和约1.2之间。
在一种实施方式中，药物与β-环糊精醚的摩尔比是约1:6至4:1，尤其是约1:2至1:1。在一种实施方式中，以摩尔过量使用络合物形成剂。
有用的络合物形成剂特别地是羟乙基、羟丙基和二羟丙基醚，它们相应的混合的醚，和进一步与甲基或乙基混合的醚如β-环糊精的甲基-羟乙基醚、甲基-羟丙基醚、乙基-羟乙基醚和乙基-羟丙基醚。
可以使用美国专利第3,459,731号的方法进行β-环糊精的羟烷基醚的制备。对于β-环糊精醚的适合的制备方法可以进一步参见J.Sziejtli等人,Starke32,165(1980)和A.P.Croft和R.A.Bartsch,Tetrahedron39,1417(1983)。β-环糊精的混合的醚可以通过使β-环糊精在包含碱金属氢氧化物、水和任选地至少一种有机溶剂的碱性液体反应介质（例如，二甲氧基乙烷或异丙醇）中与至少两种不同的羟烷基化和任选地烷基化醚化剂（例如，环氧乙烷、环氧丙烷、甲基氯化物或乙基氯化物）反应。
本文有用的Β-环糊精包括羟丙基-β-环糊精。
本文有用的羟丙基-β-环糊精的实例包括W7HP7Pharma,CAS登记号128446-35-5，其是具有七个葡萄糖单元的羟丙基-β-环糊精和每葡糖酐单元0.86–1.14的分子取代，和W7HP5Pharma,其是具有七个葡萄糖单元的羟丙基-β-环糊精和每葡糖酐单元0.59–0.73的分子取代。
磺烷基醚环糊精衍生物
本文使用的磺烷基醚环糊精包括进一步描述于以下的磺烷基醚环糊精衍生物：Stella等人的1999年2月23日提交的美国专利第5,874,418号；Stella等人的1994年12月27日提交的美国专利第5,376,645号与其2008年5月19日的修改证书；和Stella等人的1992年7月28日提交的美国专利第5,134,127号中，其通过引用全部并入本文。这些专利描述的磺烷基醚环糊精如下：
本发明也提供适合药物用途的环糊精衍生物。这些衍生物适合用作药物的螯合剂以提供用于肠胃外制剂和其它药物制剂的笼形配合物。也提供了用于制备和分离环糊精衍生物的过程。
本发明的磺烷基醚环糊精衍生物用(C2-6亚烷基)-SO3 -基团官能化，且因此使该物质带电（charged species）。按照现有技术的环糊精衍生物必需保持电中性以维持缺乏毒性的认识(cf.Pitha,“Amorphous Water-Soluble（无定形的水溶性的）”“ThirdInternational Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems（药物递送***最新进展的第三次国际专题讨论会）,Salt Lake City,Utah,2月23-27日,1987)，已经发现这些化合物具有非常低的毒性水平的事实是令人惊奇的。
按照美国专利第4,727,064号的公开内容为了环糊精衍生物保持高水平的溶解度应当使用衍生物的混合物，本发明的环糊精衍生物的高的水溶解度和它们产生的低肾毒性是更令人惊奇的。
由本磺烷基环糊精衍生物展现的水溶解度显示出通过磺酸部分的溶剂化获得。因此本环糊精衍生物的异种混合物不是发生观察到的增强的溶剂化的必要条件。虽然可以根据本发明使用磺烷基醚衍生物的混合物，这样的混合物对于增强的溶解度不是必要的。
在一种实施方式中，本发明的磺烷基醚环糊精衍生物具有下面立即显示的式(1)表示的结构：
其中：n是4、5或6；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地是O-或O-(C2-6亚烷基)-SO3 -，其中R1和R2中的至少一个独立地是O-(C2-6亚烷基)-SO3 -基团，例如O-(CH2)m-SO3 -基团，其中m是2至6，例如2至4，（例如，OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -）；且
S1、S2、S3、S4、S5、S6、S7、S8和S9各自独立地是药学上可接受的阳离子，其包括，例如H+、碱金属（例如Li+、Na+、K+），碱土金属（例如，Ca+2、Mg+2），铵离子和胺阳离子，如阳离子C1-6烷基胺、哌啶、吡嗪、C1-6烷醇胺和C4-8环烷醇胺。
在另一实施方式(2)中：
R1是O-(C2-6亚烷基)-SO3 -基团，例如O-(CH2)m-SO3 -基团，（例如OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -）；
R2至R9是O-；
且S1至S9如上面为式1所定义。
在另一实施方式(3)中：
R1、R2和R3各自独立地是O-(C2-6亚烷基)-SO3 -基团，例如O-(CH2)m-SO3 -基团，（例如OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -）；
R4至R9是O-；且
S1至S9如上面为式1所定义。
在另一实施方式(4)中：
R1至R3如上面实施方式(2)或(3)中所定义；基团
R4、R6和R8中的至少一个是O-C2-6-亚烷基-SO3 -基团，例如O-(CH2)m-SO3 -基团（例如OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -）。
R5、R7和R9是O-；且
S1至S9如上面为式1所定义。
在另一实施方式(6)中：
R1、R2、R3、R4、R6和R8各自独立地是O-(C2-6-亚烷基)-SO3 -基团，例如O-(CH2)m-SO3 -基团（例如OCH2CH2CH2SO3 -或OCH2CH2CH2CH2SO3 -）；R5、R7和R9是O-；且
S1至S9如为上面式1所定义。
在这一上下文中术语“亚烷基”和“烷基”(例如O-(C2-6-亚烷基)SO3 -中或烷基胺中)分别包括直链的和支链的，饱和的和不饱和的(即，包含一个双键)的二价亚烷基和单价烷基。在这一上下文中，术语“烷醇”同样包括直链的和支链的、饱和的和不饱和的烷醇基的烷基组分，其中羟基可以位于烷基部分上的任何位置。术语“环烷醇”包括未取代的或取代的（例如，由甲基或乙基取代的）环状醇。
在一种实施方式中，本发明提供包含具有式(1)列出的结构的环糊精衍生物的混合物的组合物，其中该组合物全部地平均包含每环糊精分子至少1个和至多3n+6个烷基磺酸部分。本发明还提供基本上仅包含一种单一类型的环糊精衍生物的组合物。
在一种实施方式中，本环糊精衍生物至少在伯羟基之一处被取代（即R1至R3中的至少一个是取代基）或它们在两个伯羟基和在3-位羟基被取代（即，R1至R3中的至少一个与R4、R6和R8中的至少一个是取代基)。在另一实施方式中，2-位羟基的取代虽然理论上可能，但在本发明的产品中似乎并不实际。获得了作为纯化组合物的本发明的环糊精衍生物（如下面所讨论），例如包含至少95wt.%的环糊精衍生物的至少在环糊精分子的伯羟基（即，式（1）的R1、R2或R3）发生取代的组合物，如由300MHz1H NMR测定）。在一种实施方式中，可获得包含至少98wt.%环糊精衍生物的纯化的组合物。
在一种实施方式中，这与美国专利第3,426,011号公开内容对比，该公开内容报道仅获得环糊精与砜反应物的反应产物。011号专利中的反应产物包含相当的量的未取代的环糊精原材料。
在本发明的组合物的一种实施方式中，未反应的环糊精已经基本上被除去，剩余的杂质（即，<组合物的5wt.%）对于含环糊精衍生物的组合物的性能是不重要的。
应当注意，用于描述环糊精的变量意欲独立于用于定义喹诺酮羧酸衍生物的变量。
已经发现本发明的更高度取代的烷基磺酸环糊精衍生物具有显著地增强的溶解度特征和低毒性，以及引起更少的膜破裂的有利性质。在血红细胞溶血研究中，更高度取代的环糊精衍生物显示可忽略的膜破裂。单取代的环糊精衍生物引起约与羟丙基衍生物相同的量的膜破裂。
在一种实施方式中，通过本发明的纯化组合物实现改善的性质，例如用于通过肠胃外施用向患者施用的组合物包含<5%例如少于2%的未反应的β-环糊精。在一种实施方式中，包含稍微更高量的未反应的β-环糊精的组合物用于口服施用。
磺烷基醚环糊精制品当用于口服制剂时，对剩余的β-环糊精的允许可以是更宽的。β-环糊精的口服吸收有时可以被限制(如果其完全发生)且粪便中β-环糊精的清除将排除任何肾毒性。然而，在口服制剂中可耐受的β-环糊精的水平将仍取决于材料的其它特征，特别是取决于其内在的水溶解度。
在一种实施方式中，即使包含高达约50%的量的未反应的β-环糊精，本发明的磺烷基醚环糊精可被用于口服制剂。在一种实施方式中，限制该量少于40%。在一种实施方式中，限制该量少于约25%。
环糊精(CD)衍生物的制备：
基本上可通过在适合的温度例如70度至80度以可能的最高浓度将环糊精溶解在碱水溶液中制备描述的环糊精衍生物。例如，为了制备本文实施方式的环糊精衍生物，加入符合存在的伯CD羟基的摩尔数的量的适合的烷基砜，并剧烈搅拌以保证不均匀相的最大接触。
为了制备本文实施方式的环糊精衍生物，使用符合使用的CD的摩尔数的摩尔量的烷基砜。如本领域技术人员将容易地可确定的，为了制备本文的实施方式的环糊精衍生物，使用上面说明的量之间的量的烷基砜。根据情况作适当变动地（Mutatis Mutandis）制备了本发明提供的其它环糊精衍生物。
使混合物反应直到产生一相，其表明烷基砜耗尽。将反应混合物用相等体积的水稀释并用酸如盐酸中和。然后将溶液透析以除去杂质，随后通过超滤浓缩溶液。
然后使浓缩的溶液接受离子交换色谱法，以除去未反应的环糊精，然后冷冻干燥以产生期望的产物。
本发明中使用的CD可以是通过已知方法获得的任何CD，已知方法例如通过环糊精-葡聚糖转移酶对淀粉的作用(CGTase,E.C.,2.4.1.19.)。因此本文的CD意指其中六个葡萄糖单元通过α-1,4键被连接在一起的α-CD，其中七个葡萄糖单元被连接在一起的β-CD，或其中八个葡萄糖单元被连接在一起的γ-CD，或其混合物。在一种实施方式中，β-CD用于产生广泛实用性的部分衍生化的产物。
如本文所注意并取决于环糊精衍生物探索，虽然最适宜的量可能在某种程度上取决于反应物浓度，但用作衍生化剂的烷基砜的量应当基于CD中存在的伯羟基的数目不多于约一个摩尔当量。氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾可以被用作促进剂。在一种实施方式中，因为其低成本，氢氧化钠是有用的。其量必须多于约30摩尔当量，且应该优选地在80至200摩尔当量的范围内，反应物浓度被设定在高于10%(wt/wt)的水平，优选地在40至60%(wt/wt)的范围。基本上对部分烷化惰性的任何溶剂可以被用作反应介质。常用的实例是水、DMF、DMSO和其混合物。在一种实施方式中，仅使用水，以便于后处理。烷基砜和碱的类型和浓度对于反应不是关键的。然而，反应正常地伴随搅拌在10℃至80℃进行一小时，在20℃至50℃进行5至20小时。
可以采用本领域中常用的技术以从反应混合物分离并纯化目标化合物。这些包括用有机溶剂萃取，透析，活性炭、硅胶、氧化铝和其它吸附剂的吸附色谱，使用交联糊精、苯乙烯/二乙烯基苯共聚物和其它交联聚合物作为载体的色谱法和其组合。
本文有用的磺烷基醚环糊精衍生物包括磺丁基醚环糊精，包括磺丁基醚β-环糊精。
本文有用的磺烷基醚环糊精衍生物的实例包括Captisol，CAS登记号194615-04-8。
环糊精占组合物的重量的约1%至约50%。在进一步的实施方式中，环糊精占组合物的重量的约5%至约40%。在又进一步的实施方式中，环糊精占组合物的重量的约10%至约30%。在又进一步的实施方式中，环糊精占组合物的重量的约15%至约25%。
c.水
在一种实施方式中，本发明的组合物包括约0.1%至约99.9%的水，在进一步的实施方式中，约1%至约99%的水，在又进一步的实施方式中，约5%至约95%的水，且在又进一步的实施方式中，约10%至约90%的水。在定义组合物中，水的量可被表示为“q.s.”或“Q.S.”，其意指足够多以提供100%的最终组合物或体积。
d.糖和糖醇
本发明的组合物，当进一步制备成亲液物时，可进一步包含糖、糖醇或其混合物。不受理论限制，认为这些糖和糖醇在冻干处理过程中帮助亲液物的形成。通常，通过在适合的条件下诸如例如通过冻干干燥组合物，进而制备亲液物。糖的非限制性实例包括甘露糖、蔗糖、右旋糖、山梨糖醇、甘露醇和其混合物。本文有用的糖醇的非限制性实例包括甘露醇和木糖醇和其混合物。
在一种实施方式中，组合物包括约0.1%至约50%的糖或糖醇。
e.聚羟基胺化合物
在一种实施方式中，本发明的组合物包括聚羟基胺化合物。聚羟基胺化合物独立于且不涵盖本发明的组合物的聚羟基化合物。聚羟基胺化合物基本上是具有2个或更多个羟基取代基和至少一个胺（取代的或未取代的）取代基的C3-C8直链、支链或环状化合物。
在进一步的实施方式中，聚羟基胺化合物是葡甲胺。葡甲胺符合CAS登记号6284-40-8且还已知为葡甲胺，USP；1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇；N-甲基-D-葡萄糖胺；山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-,D-(8Cl)；山梨醇,1-去氧-1-甲基氨基-(6Cl)；1-去氧-1-(甲基氨基)-D-山梨醇；1-去氧-1-甲基氨基山梨醇；D-(-)-N-甲基葡萄糖胺；甲基葡胺；甲基葡萄糖胺；甲基葡萄糖胺；N-甲基-D(-)-葡萄糖胺；N-甲基-D-葡萄糖胺；N-甲基葡萄糖胺；N-甲基D-葡萄糖胺（N-Methylsorbitylamine）；NSC52907；NSC7391。其也具有CA索引名称D-山梨醇,1-去氧-1-(甲基氨基)-(9Cl)。葡甲胺的化学式如下：
在一种实施方式中，聚羟基胺化合物占组合物的重量的约0.1%至约50%。在进一步的实施方式中，聚羟基胺化合物占组合物的重量的约0.25%至约20%。在又进一步的实施方式中，聚羟基胺化合物占组合物的重量的约0.5%至约10%。在又进一步的实施方式中，聚羟基胺化合物占组合物的重量的约1%至约5%。
f.螯合剂
本发明的组合物可进一步包括螯合剂。即使环糊精、聚羟基胺化合物或本文描述的其它组分也可具有螯合性质，但本文定义的螯合剂不包括环糊精、聚羟基胺化合物或本文描述的任何其它组分。本文有用的螯合剂的实例是EDTA，还已知为乙二胺四乙酸或其盐。有用的盐包括，例如，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和这些盐的混合物。盐或混合的盐的混合物的实例是EDTA的单钠单钙盐。发现EDTA的二钠盐，还已知为EDTA二钠在本文中是有用的。出于方便，EDTA二钠首先可被单独地制备成水溶液，以用于配制本发明的组合物。
在一种实施方式中，EDTA二钠占组合物的重量的约0.0010%至约0.10%。在进一步的实施方式中，EDTA二钠占组合物的重量的约0.0050%至约0.050%。在又进一步的实施方式中，EDTA二钠占组合物的重量的约0.010%至约0.020%。在其它实施方式中，EDTA二钠占组合物的约0.010%，或组合物的约0.011%，或组合物的约0.012%，或组合物的约0.013%，或组合物的约0.014%，或组合物的约0.015%，或组合物的约0.016%，或组合物的约0.017%，或组合物的约0.018%，或组合物的约0.019%，或组合物的约0.020%。本文描述的EDTA二钠的这些重量百分比基于乙二胺四乙酸。
g.pH调节剂和组合物的pH
本发明的组合物可进一步包含用于调节或调整组合物的pH的各种物质。这些物质包括酸、碱、缓冲***等。这些pH调节剂的非限制性实例包括，例如，盐酸和氢氧化钠。其它有用的物质的实例包括三乙醇胺、碳酸钠和赖氨酸。此外，如上面描述的聚羟基胺化合物可以被用作pH调节剂。更特别地，聚羟基胺化合物，葡甲胺可被用作pH调节剂。
本发明的组合物应当具有使组合物适合向患者或受治疗者施用的pH。组合物具有约pH7至约pH11的pH。在进一步的实施方式中，组合物具有约pH8至约pH10的pH。在进一步的实施方式中，组合物具有约pH8.5至约pH9.5的pH。在进一步的实施方式中，组合物具有约pH8.8至约pH9.2的pH。在进一步的实施方式中，组合物具有约9.0的pH。
h.其它组分
本发明的组合物可进一步包含选自药物制剂领域中已知的很多中赋形剂的一种或多种其它组分。根据片剂或胶囊所期望的性质，基于它们在制备本发明的组合物中的已知用途，可以单独地或组合地选择任何数目的成分。这些成分包括，但不限于溶剂（例如乙醇）；着色剂；蜡、明胶；防腐剂（例如，对羟基苯甲酸甲酯、苯甲酸钠和苯甲酸钾）；抗氧化剂[例如，丁基羟基茴香醚(“BHA”)、丁基羟基甲苯(“BHT”)以及维生素E和维生素E酯，如乙酸生育酚酯]；表面活性剂；UV-吸收剂等。
在一种实施方式中，本发明的组合物包括载体。载体可以是药学上可接受的浓度的右旋糖溶液或盐水。包含载体的组合物可以经静脉内注射袋被施用到患者。
3.加工
使用常规装置和混合技术制备本发明的组合物。
冻干也称作冷冻干燥，是从材料除去液体的脱水程序，该液体通常水和其它相对挥发的溶剂。冻干通过冷冻材料然后降低环境压力并，若合适，加入足够的热量以使材料中的冻住的流动水和其它溶剂从固相直接升华成气相来作用。
4.包装
本发明的组合物可包装在用于液体或亲液物贮藏的标准的、商业上可获得的容器如管瓶中。一般，管瓶是玻璃的。该玻璃可以是无色的或有色的，澄清的或琥珀色的。可以使用各种类型的闭合***如螺旋管瓶（用螺旋帽闭合）、带唇（lip）管瓶（用塞子闭合）或卷边（crimp）管瓶（用橡胶塞和金属帽闭合）。
因此，本发明的组合物，包括重新构成的亲液物，可进一步稀释到静脉递送袋或瓶。
本发明涵盖试剂盒，其可以简化喹诺酮羧酸衍生物或包含其的组合物向受治疗者的施用。在一种实施方式中，本发明的试剂盒包括单位剂量形式的喹诺酮羧酸衍生物。在一种实施方式中，单位剂量形式是容器，其可以是无菌的，包含有效量的喹诺酮羧酸衍生物和生理学上可接受的载体或媒介物。生理学上可接受的载体包括药学上可接受的浓度的盐水和右旋糖溶液。这些组合物可以被包含在静脉注射滴袋中。试剂盒可以进一步包括标签或印制的说明书，说明使用喹诺酮羧酸衍生物治疗感染、预防感染或降低感染的风险。本发明的试剂盒可进一步包括用于施用单位剂量形式的设备。这种设备的实例包括但不限于瓶、管瓶、注射器和滴袋。设备的其他实施例包括但不限于贴片、吸入器和灌肠包。在一种实施方式中，用于施用单位剂量形式的设备是容器。
5.治疗感染、预防感染或降低感染的风险的剂量和方法
本发明的组合物用于治疗感染、预防感染或降低感染的风险，所述感染起因于：例如，皮肤感染、医院性肺炎、病毒后肺炎、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流装置感染、血管通路感染、脑膜炎、起因于手术或侵入医疗过程的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素的肠球菌感染、耐利奈唑胺的生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性感染、耐环丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、并发的皮肤与皮肤结构感染(cSSSI)、非并发的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、群落呼吸道感染和耐多药的(MDR)革兰氏阴性感染。
活性化合物的剂量和施用模式例如注射、静脉内滴注等将取决于意欲的患者或受治疗者和靶向的微生物体例如靶细菌生物体。剂量方案公开在L.S.Goodman等人,ThePharmacological Basis of Therapeutics（治疗的药理学基础），201-26（第5版，1975）中，其全部内容全部并入本文。
组合物可以被配制成剂量单位形式，用于使施用和剂量的一致性容易。剂量单位形式指适合作为单一剂量用于治疗的受治疗者的物理上分离的单位；每个单位包含计算产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物7以及需要的药物载体。对本发明的剂量单位形式的说明通过以下表示或直接取决于以下：活性化合物的独特特征和达到的治疗效果，以及合成这种用于治疗个体的活性化合物领域中固有的限制。此外，可以通过周期推注施用，或可从外部储存器（例如，静脉袋）通过静脉内、肌内或腹膜内施用更加连续地进行施用。
如果活性化合物可被用作移植过程的一部分，在将组织或器官从供体取出前，其可以被提供给转移的活组织或器官。化合物可以被提供给供体主体。可选地，或另外，从供体取出之后，器官或活组织可以被放置在包含活性化合物的保存液中。在所有情况下，活性化合物可以被直接施用到期望的组织，如通过注射到组织，或使用本文描述的和/或本领域已知的任何方法和制剂，通过肠胃外施用，可以全身提供活性化合物。其中药物构成组织或器官保存液的一部分时，可以有利地使用任何商业上可获得的保存液。例如，本领域已知的有用的溶液包括Collins溶液、Wisconsin溶液、Belzer溶液、Eurocollins溶液和乳酸化的林格溶液。
结合本发明的方法，可以考虑药物基因组学（即，个体的基因型与该个体对外来化合物或药物的反应之间关系的研究）。通过改变药理学活性药物的剂量和血液浓度之间的关系，治疗剂的代谢中的差异可导致严重的毒性或治疗失败。因此，医师或临床医生可以考虑应用在相关的药物基因组学研究中获得的知识确定是否施用药物以及修改用药物治疗的剂量和/或治疗方案。
一般，活性化合物的剂量的有效量将在约0.1mg/kg至约100mg/kg体重/天的范围。在一种实施方式中，该量将是约1.0mg/kg至约50mg/kg体重/天。施用的量将也可能取决于这些变量，如患者的总体健康状况，递送的化合物的相对生物学功效，药物制剂，制剂中赋形剂的存在和类型，施用途径和待治疗、预防或降低风险的感染。并且，应当理解：施用的初始剂量可以被增加超过上限水平以快速达到期望的血液水平或组织水平，或初始剂量可以小于最佳剂量。
活性化合物的非限制性剂量包括每剂量约0.1mg至约1500mg。为了方便向患者施用可以被配制成单位剂量的剂量的非限制性实例包括：约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg、约500mg、约525mg、约550mg、约575mg、约600mg、约625mg、约650mg、约675mg、约700mg、约725mg、约750mg、约775mg、约800mg、约825mg、约850mg、约875mg、约900mg、约925mg、约950mg、约975mg、约1000mg、约1025mg、约1050,mg、约1075mg、约1100mg、约1125mg、约1150mg、约1175mg、约1200mg、约1225mg、约1250mg、约1275mg、约1300mg、约1325mg、约1350mg、约1375mg、约1400mg、约1425mg、约1450mg、约1475mg和约1500mg。前述剂量用于根据本发明的方法施用本发明的化合物。前述剂量特别地用于施用本发明的喹诺酮羧酸衍生物，特别地已知命名为delafloxacin和其药学上可接受的盐、酯和前药的化合物。
如本领域普通技术人员所理解，一般，当描述药学活性物质的剂量时，在母体或活性部分的基础上给出剂量。因此，如果使用母体或活性部分的盐、水合物或另外的形式，虽然仍以递送的母体或活性部分为基础提及剂量，但是进行化合物重量的相应调整。作为非限制性实例，如果关注的母体或活性部分是具有250的分子量的单羧酸，且如果期望以相同的剂量递送酸的单钠盐，那么考虑到单钠盐将具有约272的分子量（即，减去1H或1.008原子质量单位并加上1Na或22.99原子质量单位），进行调整。因此，母体或活性化合物的250mg剂量将对应于272mg的单钠盐，其将也递送250mg的母体或活性化合物。换言之，约272mg的单钠盐将等价于250mg的母体或活性化合物。
在一种实施方式中，本发明的组合物用于制备用于在需要其的患者中治疗感染、预防感染或降低感染的风险的药物。在另一实施方式中，delafloxacin或其药学上可接受的盐或酯用于制备用于在需要其的患者中治疗感染、预防感染或降低感染的风险的药物。这些感染可以是由于，例如，皮肤感染、医院性肺炎、病毒后肺炎（post-viral pneumonia）、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流装置感染、血管通路感染、脑膜炎、起因于手术或侵入医疗过程的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素的肠球菌感染、耐利奈唑胺的生物体感染、结核病、耐喹诺酮革兰氏阳性感染、耐环丙沙星耐甲氧西林(MRSA)感染、支气管炎、并发的皮肤与皮肤结构感染(cSSSI)、非并发的皮肤和皮肤结构感染(uSSSI)、群落呼吸道感染和耐多药的(MDR)革兰氏阴性感染。
使用delafloxacin作为非限制性实例，用于本发明的方法的组合物的实例可包含约300mg的delafloxacin或其药学上可接受的盐或酯。
6.实施例
以下实施例进一步描述并表示本发明的范围内的实施方式。仅出于说明的目的提供了实施例，并不被解释为对本发明的限制，因为其许多变化方式是可能的，而不偏离本发明的精神和范围。
成分由化学、USP或CTFA命名鉴别。
使用本领域普通技术人员熟悉的混合技术和装置制备以下制剂。
这些制剂用于向患者静脉内施用，注入或推注如注射，以治疗微生物感染、预防微生物感染或降低微生物感染的风险，微生物感染例如皮肤感染皮肤感染（包括非并发的皮肤感染、皮肤和软组织感染、并发的皮肤感染）、肺炎（包括例如社区获得性肺炎、医院(医院获得性)肺炎、医院获得性社区肺炎、病毒后肺炎）、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、败血症、心内膜炎、房室分流装置感染、血管通路感染、脑膜炎、起因于手术或侵入医疗过程的感染、腹膜感染、骨感染、关节感染、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染、耐万古霉素的肠球菌感染、耐利奈唑胺的生物体感染和结核病。更特别地，这一制剂用于降低起因于在患者上进行的手术或侵入医疗过程的感染的风险或预防起因于在患者上进行的手术或侵入医疗过程的感染，且在这些情况中，可以仅在手术或侵入医疗过程之前或在手术或侵入医疗过程之前多至约1小时施用该制剂。
实施例1.
用于静脉内施用的Delafloxacin-葡甲胺制剂的组合物
批大小,mL 1000克批
API提供为delafloxacin的葡甲胺盐，28.86mg/mL Delafloxacin葡甲胺盐=20mg/mL游离碱
RX-3341盐/游离酸之间的转换因子=1.4429
150mg剂量的体积，mL 8
过程：
1.将总批重量的约70%的注射用水称入适合的容器中。
2.向该溶液加入需要的量的captisol(β-环糊精磺丁基醚钠)并混合直到溶解。
3.向该溶液加入需要的量的葡甲胺并混合直到溶解。
4.加入需要的量的校正纯度和盐含量的delafloxacin和并混合直到溶解。
5.pH测试。靶pH是9.0(±0.1).
根据需要，用盐酸（1N溶液）或氢氧化钠（1N溶液）调整。
6.用注射用水足量至最终重量或体积。.
7.无菌过滤溶液(两个滤器0.22um)并装入管瓶。
基于以上前述的制剂表，以给定剂量递送以下mg的所示组分。
100mg强度剂量 300mg强度剂量 500mg强度剂量
Delafloxacin 100mg 300mg 500mg
葡甲胺 24.4mg 73.2mg 122mg
Captisol 1000mg 3000mg 5000mg
前述组合物用于向患者静脉内施用，以治疗微生物感染、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。
实施例2:
用于静脉内施用的Delafloxacin-葡甲胺制剂的组合物
批大小,mL 1000克批
API提供为delafloxacin的葡甲胺盐，28.86mg/mL Delafloxacin葡甲胺盐=20mg/mL游离碱
EDTA二钠浓度以游离酸为基础表示。
盐与游离酸之间的转换因子是1.4429
150mg剂量的体积，mL 6
过程：
1.将总批重量的约70%的注射用水称入适合的容器中。
2.向该溶液加入需要的量的captisol(β-环糊精磺丁基醚钠)并混合直到溶解。
3.向该溶液加入需要的量的葡甲胺并混合直到溶解。
4加入EDTA溶液并混合。
5.加入需要的量的校正纯度和盐含量的delafloxacin并混合直到溶解。
6.pH测试。靶pH是9.0(±0.1).
根据需要，用盐酸（1N溶液）或氢氧化钠（1N溶液）调整。
7.用注射用水足量至最终重量或体积。.
8.无菌过滤溶液(两个滤器0.22um)并装入管瓶。
*在进一步的制剂中，加入的EDTA的量增加到0.15mg/mL。
前述组合物用于向患者静脉内施用，以治疗微生物感染、预防微生物感染或降低微生物感染的风险。
基于以上前述的制剂表，以给定剂量递送以下mg的所示组分。
100mg强度剂量 300mg强度剂量 500mg强度剂量
Delafloxacin 100mg 300mg 500mg
葡甲胺 19.52mg 58.56mg 97.6mg
Captisol 800mg 2400mg 4000mg
EDTA二钠 0.44mg 1.32mg 2.2mg
实施例3:用于静脉内施用的重新构成的冻干物
也可以将制剂制备成冻干物。例如，上面实施例1和2的制剂也可以被制备成亲液物。这通过将溶液无菌过滤进入亲液物管瓶，然后使用常规的冷冻干燥技术冷冻干燥该管瓶来完成。
将这些制剂用水或另一合适的基于水的溶液重新构成。这些冻干物是贮藏制剂的紧密的且方便的形式。
实施例4.溶解度
评价本发明的组合物中喹诺酮羧酸抗微生物剂活性物质的溶解度。
对于室温平衡溶解度测定，将过量的被评价测试的喹诺酮羧酸抗微生物化合物与测试媒介物混合。记录初始pH，然后用HCl或NaOH将pH调整至靶pH用于研究。在25℃将样品放置在200rpm的旋转振荡器中持续24至72小时，对于每个样品一般取多个时间点以保证到达平衡。对于每个时间点将等分试样除去，并以14K rpm离心持续10分钟。倒出上清液并测定pH。然后将样品用甲醇稀释用于HPLC分析。
对于4℃溶解度测定，将来自室温溶解度研究的上清液样品放置在4℃。一般取多个时间点以保证已经到达平衡。对于每个时间点将等分试样除去，并以14K rpm离心10分钟同时样品仍是冷的。样品升温至室温后，倒出上清液并测定pH。然后将样品用甲醇稀释用于HPLC分析。
发现对于喹诺酮羧酸抗微生物剂，本发明的组合物与本发明之外的组合物相比，提供更好的溶解度，即，具有增强的溶解度。
实施例5.稳定性
评价本发明的组合物的稳定性。
在-20℃、4℃、40℃和55℃以及室温下，将稳定性样品放置在稳定性测试中。将样品放入具有灰色溴丁基39氟化的聚合物塞(Wheaton)的20mL的血清卷边管瓶(Wheaton)中。在第10天、第1个月、第2个月和第3个月测定pH、浓度和稳定性特征。分析前通过在室温融化将-20℃的样品融化直到没有冰存在，然后放入37℃水浴中持续10分钟。然后将样品简短地摇晃或搅动（约15秒）以保证所有固体溶解。
发现本发明的组合物与本发明之外的组合物相比提供具有增强的稳定性的组合物。
实施例6.静脉耐受性
本发明的组合物的静脉耐受性可在大鼠尾部模型中体内评价。为了研究静脉耐受性，使用蠕动泵将关注的组合物注入大鼠尾部中的单个静脉。在连续数天注入组合物，至多约五天。每个每日以10ml/kg/hr的速率经约一个小时的期间注入。使用分级量表视觉评估大鼠尾部的情况。组合物的静脉耐受性从大鼠尾部的情况和可注入的组合物的连续的天数评价。换句话说，可连续四天顺利地注入的组合物具有比仅连续两天顺利地注入的化合物更好的静脉耐受性。也可以评价适合的对照组合物。发现与本发明之外的组合物相比，本发明的组合物更好地耐受，即具有增强的静脉耐受性。
为了测定静脉耐受性，将大鼠放置在热灯下升温。通过使用高级注入***(CellPoint Scientific)在注入期间束缚它们。将大鼠放置在三角形的6mil聚乙烯袋中(DecapiCone,Braintree Scientific)。然后使用硅酮管制作的3个缚身带使装袋的啮齿动物保持在注入台（153/4”x153/4”）上不动。将Abbocath-T(G720-A01,4535-24,24G x3/4”,Abbott,Ireland)留置导管放入尾部静脉的右侧或左侧，并用外科带(3M,HypoallergenicMicropure)固定在***位点的位置。通过血液急转进入导管确认正确的放置。将连接到5ml注射器并用给药溶液预处理的16”IV扩张设置(Baxter,2C5643)连接到留置导管并通过外科带固定不动。通过Harvard Apparatus输注泵施用化合物的1hr缓慢注入(10ml/kg/小时)。注入之后，除去外科带并将导管轻轻地从***位点拔出，同时用纱布进行轻压。通过用温水洗涤将尾部任何残余的血液清除。然后将大鼠从Decapi-Cone袋取出并返回到它们的笼中。
通过引用并入
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等同物
本发明可以其它特定的形式实施，而不偏离其精神或基本特征。因此，从所有方法，前述实施方式被认为是示例性的，而非对本文描述的发明的限制。

Claims (26)

1.一种药物组合物，其包含：
(a)与所述组合物的总重量相比，按重量计0.01％至50％的delafloxacin；
(b)与所述组合物的总重量相比，按重量计0.1％至50％的葡甲胺；和
(c)与所述组合物的总重量相比，按重量计1％至50％的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精。
2.一种药物组合物，其包含：
(a)与所述组合物的总重量相比，按重量计0.01％至50％的delafloxacin；
(b)与所述组合物的总重量相比，按重量计0.1％至50％的葡甲胺；
(c)与所述组合物的总重量相比，按重量计1％至50％的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精；和
(d)与所述组合物的总重量相比，按重量计0.001％至0.10％的EDTA二钠。
3.一种药物组合物，其包含：
(a)100mg至500mg的delafloxacin，
(a)15mg至125mg的葡甲胺，和
(c)1000mg至5000mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精。
4.一种药物组合物，其包含：
(a)100mg至500mg的delafloxacin，
(b)15mg至125mg的葡甲胺，
(c)500mg至5000mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精，和
(d)0.40mg至4mg EDTA二钠。
5.一种药物组合物，其包含：
(a)100mg的delafloxacin，
(b)24.4mg的葡甲胺，和
(c)1000mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精。
6.一种药物组合物，其包含：
(a)300mg的delafloxacin，
(b)73.2mg的葡甲胺，和
(c)3,000mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精。
7.一种药物组合物，其包含：
(a)500mg的delafloxacin，
(b)122mg的葡甲胺，和
(c)5,000mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精。
8.一种药物组合物，其包含：
(a)100mg的delafloxacin，
(b)19.52mg的葡甲胺，
(c)800mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精，和
(d)0.44mg的EDTA二钠。
9.一种药物组合物，其包含：
(a)300mg的delafloxacin，
(b)58.56mg的葡甲胺，
(c)2,400mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精，和
(d)1.32mg的EDTA二钠。
10.一种药物组合物，其包含：
(a)500mg的delafloxacin，
(b)97.6mg的葡甲胺，
(c)4,000mg的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精，和
(d)2.2mg的EDTA二钠。
11.一种含水的药物组合物，其包括：
(a)20mg/ml的delafloxacin，
(b)4.88mg/ml的葡甲胺，
(c)200mg/ml的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精，和
(d)水。
12.根据权利要求11所述的组合物，其具有9±0.1pH单位的pH。
13.一种含水的药物组合物，其包括：
(a)25mg/ml的delafloxacin，
(b)4.88mg/ml的葡甲胺，
(c)200mg/ml的符合CAS登记号182410-00-0的磺丁基醚β-环糊精，
(d)0.11mg/ml的EDTA二钠，和
(e)水。
14.根据权利要求13所述的组合物，其具有9±0.1pH单位的pH。
15.一种药物组合物，其包括：
(a)2.0％重量/体积Delafloxacin葡甲胺，
(b)0.49％重量/体积葡甲胺，
(c)20.00％重量/体积Captisol，和
(d)注射用水。
16.一种药物组合物，其包括：
(a)2.5％重量/体积Delafloxacin葡甲胺，
(b)0.49％重量/体积葡甲胺，
(c)20.00％重量/体积Captisol，
(d)0.011％重量/体积EDTA二钠，和
(e)注射用水。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其呈亲液物的形式。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其还包括甘露醇。
19.根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物，其呈单位剂量的形式。
20.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物在制备用于治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险的药物中的用途。
21.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物在制备用于治疗细菌感染、预防细菌感染或降低细菌感染的风险同时降低静脉不耐性的药物中的用途。
22.根据权利要求20或21所述的用途，其中所述药物使用静脉滴袋施用。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述组合物包括盐水或右旋糖载体。
24.一种试剂盒，包括根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物和容器。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中所述容器是瓶、管瓶、注射器或滴袋。
26.根据权利要求24所述的试剂盒，还包括瓶、管瓶、注射器或滴袋。
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