KR20110132170A

KR20110132170A - 1일 1회 투여로 최적의 약리학적 임상 효과를 제공하는 아세클로페낙 서방성 제제

Info

Publication number: KR20110132170A
Application number: KR1020100052030A
Authority: KR
Inventors: 이범진; 정원태; 최연웅; 남규열; 조상민; 장재상; 최민지
Original assignee: 한국유나이티드제약 주식회사
Priority date: 2010-06-01
Filing date: 2010-06-01
Publication date: 2011-12-07
Also published as: KR101234254B1; EP2583674B1; EP2583674A4; CN102917696A; ES2561085T3; EP2583674A2; WO2011152652A3; WO2011152652A2; HUE026681T2; PL2583674T3; RU2012150409A; RU2540471C2; CN102917696B

Abstract

본 발명은 아세클로페낙, 수용성 첨가제, 불용성 첨가제, 가용화제, 붕해제, 충진제를 포함하는 속방층과 아세클로페낙, 서방화기제, 붕해제, 결합제, 충진제, 유동화제, 가용화제, 활택제를 포함하는 서방층으로 구성된 이층정, 이중정 및 다층정을 특징으로 하는 최적의 약리학적 임상효과를 발현하는 1일 1회 경구투여 제어방출형 제제에 관한 것이다.

Description

1일 1회 투여로 최적의 약리학적 임상 효과를 제공하는 아세클로페낙 서방성 제제{Aceclofenac sustained-release formulation for providing pharmaceutical clinical effects with once-a-day dosing}

본 발명은 활성물질로서 난용성인 아세클로페낙, 디클로페낙 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 가용화하여 제어방출 함으로서 직선에 가까운 이상적인 약물의 방출이 이루어지도록 개선한 것이며, 용출률 개선에 따른 생체이용률을 증가시킴으로써 환자에게 경구 투여시 최적의 약리학적 임상 효과를 발현하는 서방정에 관한 것이다. 구체적으로는 아세클로페낙을 함유한 속방층과 약물의 방출이 일정하고 정교하게 조절되는 서방층으로 이루어진 제어방출성 경구용 제제의 개발에 관한 것이다.

본 발명은 신속한 진통·소염 효과를 가지고 있는 가용화제를 첨가하여 산성조건(위액)에서 난용성인 아세클로페낙의 용해도를 높이고, 방출제어용 고분자를 사용함으로써 아세클로페낙의 방출을 제어하여 24시간 동안 지속적으로 약리활성이 나타나도록 하였다. 아세클로페낙은 산성에서 불안정하고 위에서 흡수가 되지 않는 특징을 가지는 약물이므로, 이러한 점을 극복하기 위해 본 발명에서는 속방층 내에 가용화제를 첨가하여 산성조건에서 용출률을 향상시켰다. 또한 상기 서방층은 pH-비의존적 고분자기재, pH-의존적 고분자기재 및 부형제를 포함하고 경구투여시 pH-비의존적 고분자기재가 수분을 흡수하여 수용성 매트릭스 시스템으로 약물의 방출을 제어하고 상기 pH-의존적 고분자기재는 pH-의존적으로 약물의 방출을 조절하여 아세클로페낙이 위에서부터 장에 이르는 동안 약물의 방출이 정교하게 이루어지고 특히 장에서 약물의 제어방출을 현저히 개량시킨 아세클로페낙 서방성 제제를 제공한다.

신속한 임상학적 약리활성을 나타내기 위해서는 In-vitro 시험에서 1hr 이내에 45 ~ 65%의 약물이 방출 되어야 하며, 24시간 동안 유효한 임상학적 약리활성을 나타내기 위해서는 12시간 이내에 65 ~ 85% , 24hr 85% 이상의 제어 방출률을 나타내어야 한다.

상기의 In-vitro 시험에서 가용화제의 첨가량에 따라 초기 아세클로페낙의 용출 양상이 증가하는 결과는 Pre-clinical test에서도 마찬가지로 생체이용률이 초기에 증가함을 확인할 수 있었으며, 이 결과는 In-vitro test에서 아세클로페낙의 용출 결과와 가용화 정도가 생체이용율과 밀접한 관계가 있음을 증명한다.

또한 In-vivo 시험에서는 아세클로페낙의 최고 혈중농도(Cmax ug/ml)는 30 ~ 60 ug/ml이며, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC_t h*ug/ml)은 5 ~ 15 h*ug/ml, AUC_∞(h*ug/ml)는 30 ~ 60 h*ug/ml 이며, 최고혈중 농도도달시간(Tmax, h)은 1.2 ~ 3 h 의 양상을 나타내어야 한다.

요약하면, 아세클로페낙, 가용화제, 수용성 첨가제, 속효성 부형제, 붕해제, 충진제를 포함하는 속방층과 아세클로페낙, 가용화제, 결합제, 방출제어용기제, 활택제를 포함하는 서방층으로 구성된 이층정, 이중정 및 다층정을 특징으로 하는 최적의 약리학적 임상효과를 발현하는 1일 1회 경구투여 제어방출형 제제 개발에 관한 것이다.

아세클로페낙(Aceclofenac, 2-[(2,6-dichlorphenyl)amino]-phenylacetoxyacetic acid)은 하기 화학구조식을 갖는 공지의 화합물로서, 류마티스성 관절염, 골관절증 또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술 후 또는 분만 후 통증 등에 대해서도 탁월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다. 이 약제는 나프록센, 디클로페낙 등과 같은 소염진통제에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 생성차단 작용은 미약하여 위장 장애가 경감되므로 장기 복용에 적합하며, 특히 관절에서 연골을 파괴하는 인터류킨(interleukin)-1의 생성을 억제하여 관절연골성분인 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan)의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염 등의 악화를 방지하는 등의 특장점을 가지고 있다.

[화학식]

아세클로페낙은 유기용매에는 잘 녹고, 물에는 상대적으로 잘 녹지 않는 특징이 있다. 아세클로페낙은 경구 투여시 위장관에서 신속하게 흡수되며 신장, 방광, 간, 갑상선 등에 고농도로 분포하고, 눈, 뇌, 지방조직 등에는 저농도로 분포하게 된다. 아세클로페낙은 경구 투여시 작용발현시간이 30분 이내이며 최고혈중농도에 도달하는 시간은 약 1.5 - 2.5시간, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 아세클로페낙은 경구 투여시 최고 혈중농도 도달시간(T_max)에서 투여약물의 46 내지 75%가 아세클로페낙으로 존재하고, T_max 이후 광범위한 대사가 이루어지는데 9종의 대사체 중 4-히드록시아세클로페낙, 4-히드록시디클로페낙, 디클로페낙이 주요 대사체이고, 나머지 6종은 개체 차이가 있으나 통상 1 ~ 2 % 미만으로 존재한다.

아세클로페낙은 프로드러그(Prodrug)형 약물로서 체내에 흡수된 후 4-히드록시아세클로페낙, 5-히드록시아세클로페낙, 4-히드록시디클로페낙, 5-히드록시디클로페낙 및 기타 대사체들로 대사되고 이들 중 주요 활성대사체인 디클로페낙과 4-히드록시디클로페낙에 의해서 효능을 나타낸다.

이후 체내의 아세클로페낙과 대사체들은 소변을 통해 약 70% 및 대변을 통해 약 20%가 배설되며, 주배설경로는 소변을 통해서 4-히드록시디클로페낙과 4-히드록시아세클로페낙이 높은 비율로 배설되며 배설속도(반감기)는 약 4시간 정도인 것으로 알려져 있다.

아세클로페낙의 임상학적 특징은 1)관절연골을 파괴하는 인터루킨-1(Interleukin-1)의 생성을 차단하고 관절 연골성분인 글리코사미노클리칸의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염에 적합하며, 2)위점막에서의 정상적인 프로스타글란딘(Prostaglandin) 생성에 미치는 영향이 적어 위장장애가 극소화되었으며, 3)관절 등 염증발생부위로 약물이 고농도 침투하기 때문에 병소 부위에서의 프로스타글란딘 생성 차단효과가 강력하다.

아세클로페낙은 현재 정제 및 가용화된 연질캡슐제의 형태로 개발되어 시판되고 있으며, 100mg을 1회 1정, 1캡슐을 1일 2회 투여하도록 되어 있다. 그러나 근골격계 통증 환자의 특성상 장기 복용을 해야 함에도 불구하고 아직까지 1일 1회 복용 가능한 제형으로의 개발이 이루어지지 않고 있어, 아세클로페낙 제제를 장기 복용하는 환자의 복약 지도 및 복약 순응도에 있어 불편함이 초래되고 있다. 따라서 본 발명은 아세클로페낙 1일 2회 복용제제의 문제점을 개선하여 근골격계 통증환자의 복용 및 치료효과의 관점에서 이점이 있다.

NSAID약물은 약리학적 특성상 초기 치료효과의 발현이 중요하나 종래의 기술로 개발된 일반적인 서방정의 경우 24시간 약효의 지속은 가능하나 초기에 유효혈중농도 도달은 어렵다는 단점이 있다. 또한 초기에 경구투여 후 신속한 약리활성을 발현시키면 24시간 동안 유효한 약리활성을 지속시킬 수 없다. 따라서 신속한 약리활성 발현과 약효의 지속을 동시에 충족시키는 제형은 이층정, 이중정 및 다층정(속방층과 서방층으로 구성된 제형)에서 초기 용출률이 일정 시점까지 빠르게 나타나고 24시간까지 일정하게 약물의 유효 혈중농도가 유지되는 것이 중요하다.

pH 의존적 고분자와 pH 비의존적 고분자인 HPMC와 카보머를 사용하여 용출률을 제어하였지만, 알카리성 용액에서 아세클로페낙의 용출을 제어하는 카보머와 정제의 매트릭스폼(matrix form)을 유지시켜주는 HPMC의 사용만으로는 산성조건인 위에서 아세클로페낙의 용출을 정밀하게 조절하기가 힘들다는 단점이 있다. 따라서 본 발명에서는 아세클로페낙의 신속한 약리활성 발현을 위해 가용화제를 사용하여 위액에서 용해도를 증가시킴으로서 생체이용율을 향상시키고 지속적인 유효 효과를 나타내기 위해 서방화 기제를 사용하여 약리활성을 24시간 동안 유지하는 제제를 개발하였다.

따라서 본 발명의 목적은 아세클로페낙을 유효성분으로 하는 속방층 및 서방층으로 구성된 다층정을 특징으로 하여, 종래에 아세클로페낙 100mg이 1일 2회 투여되던 것을 1일 1회 투여가 가능하도록 할 뿐만 아니라 소염진통제 복용시 가장 중요한 특징인 초기에 신속한 유효 치료혈중 농도 도달 및 지속적인 유효 치료혈중 농도를 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 근골격계 통증 환자의 투여 요법을 단순화하여 환자의 복용의 편의성 및 복용 순응도를 향상시킬 수 있는 아세클로페낙 함유 서방정을 제공하는 것이다.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아세클로페낙, 가용화제, 수가용성 첨가제, 붕해제, 충진제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층과, 아세클로페낙, 가용화제, 방출제어용기제를 포함하는 서방층으로 이루어진 이층정 및 다중정으로서 활택제를 포함하고 선택적으로 결합제를 더 포함할 수 있는 경구투여용 서방정을 제공한다.

본 발명의 적절한 실시 형태에 따르면, 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제에 있어서, 상기 제제는 아세클로페낙, 가용화제, 수가용성 첨가제, 붕해제, 충진제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층과, 아세클로페낙, 가용화제 및 방출제어용 기제를 포함하는 서방층을 포함하고, 그리고 상기 방출제어용 기제로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 카보머를 중량비 1:1 내지 30:1로 혼합 사용하고, 상기 제제는 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제가 제공된다.

본 발명의 다른 적절한 실시 형태에 따르면, HPMC의 점도는 80,000 내지 120,000cps인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 속방층의 아세클로페낙의 함량은 40 내지 100mg, 서방층의 아세클로페낙의 함량은 100 내지 160mg인 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 가용화제로 폴록사머, 유기산 및 유기산염 모노글리세라이드 유도체, 글리세라이드 및 그 유도체, 리에틸렌 글리콜 에스테르, 솔비탄 에스테르, 카보네이트염 및 폴리옥시에틸렌 에테르, Gelucire 44/14, 폴리에틸렌글리콜류, Brij류, 라브라필(Labrafil)류 탄산수소나트륨, 소디움 라우릴설페이트, 폴록사머 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종을 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 대한약전 일반시험법에 따라 패들을 50rpm/분으로 회전시킨 In-vitro 시험에서 1hr 이내에 45 ~ 65%, 12시간 이내에 65 ~ 85%, 그리고 24hr 동안 85% 이상의 제어 방출률을 나타내며, 상기 속방층이 서방층 표면에 코팅된 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 속방층과 서방층을 혼합하여 제조한 펠렛형 정제 또는 다중정인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 속방층과 서방층을 혼합하여 충진한 캡슐제제인 것을 특징으로 한다.

본 발명의 또 다른 적절한 실시 형태에 따르면, 상기 제제는 건강한 사람을 이용한 In-Vivo 시험에서 아세클로페낙의 최고 혈중농도(Cmax ug/ml)는 30 ~ 60 ug/ml이고, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC_t h*ug/ml)은 5 ~ 15 h*ug/ml이고, AUC_∞(h*ug/ml)는 30 ~ 60 h*ug/ml 이며, 최고혈중 농도도달시간(Tmax, h)은 1.2 ~ 3 h가 된다.

본 발명에 따른 속방층과 서방층으로 이루어진 이층으로 된 경구투여용 정제는 경구로 투여되어 즉각적인 진통 및 소염 효과를 나타낼 뿐 아니라 상당 시간 동안 활성성분 및 유효활성 대사체가 혈장 내에서 지속적으로 일정한 농도를 유지하므로, 투약 횟수를 감소시킬 수 있으며, 결과적으로 환자들에 대한 약물 적응성을 높여 투약 순응도를 높일 수 있으므로 매우 유용하다.

도 1a와 도 1b는 각각 가용화제의 종류에 따른 아세클로페낙의 용해도와 유연물질 함량(디클로페낙의 함량)을 나타낸 그래프이다.
도 2a 내지 도 2e-2는 본 발명의 표 4의 속방부 부분의 부형제들에 따른 아세클로페낙의 마손도, 경도, 유동성, 붕해 및 용출 시험 결과에 따른 나타낸 그래프이다.
도 3a 내지 도 3c-3은 본 발명의 시험예 3에서 확립한 속방층 조성(formulation)에 표 5의 서방층 조성에 따른 제제의 경도, 유동성 및 용출 시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 본 발명의 표 6의 속방층과 서방층에 조성에 따른 제제의 용출률 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명의 표 7의 HPMC 함량에 따른 아세클로페낙 서방성 제제의 용출률 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명의 표 8의 카보머 함량에 따른 아세클로페낙 서방성 제제의 용출률 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 표 9의 속방층과 서방층에 함유된 아세클로페낙 함량에 따른 아세클로페낙 서방성 제제의 용출률 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 표 10의 가용화제 함량에 따른 아세클로페낙 서방성 제제의 용출률 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9a 내지 도 9d는 본 발명의 표 10의 아세클로페낙 서방성 제제의 pH에 따른 용출률 테스트 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 본 발명의 표 10의 가용화제에 증량에 따른 샘플 4,5,6,7 제제와 시판 중인 에어탈(대웅제약)의전임상테스트 결과를 약동학적 상수를 측정하여 그 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11은 본 발명의 표 10의 샘플 7 제제와 시판중인 에어탈(대웅제약)의 임상테스트 결과를 약동학적 상수를 측정하여 그 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 “아세클로페낙” 이라 함은 약학적으로 허용가능한 아세클로페낙염과 디클로페낙, 그 대사체 (4-히드록시아세클로페낙, 4-히드록시디클로페낙, 5-히드록시아세클로페낙, 5-히드록시디클로페낙 등 9종) 및 그 유도체들을 포함하며 생체내에서 아세클로페낙이 대사 되어 디클로페낙으로 전환 가능한 모든 화합물을 포함한다.

상기의 경구용 제제에 포함되는 아세클로페낙은 바람직하게는 200mg으로 하되, 속방층은 40 내지 100mg, 서방층은 100 내지 160mg의 아세클로페낙이 함유되도록 하며 더욱 바람직하게는 속방층에 70 ~ 90mg, 서방층에 110 ~ 130mg의 아세클로페낙이 포함되도록 한다. 이때 속방층과 서방층의 합은 300 내지 800mg, 가장 바람직하게는 450 ~ 470mg으로 하여 높은 초기의 혈중 농도와 지속적인 유효 혈중 농도 유지를 모두 만족시킬 뿐만 아니라 1일 1회 투여가 가능하게 한다.

본 발명의 제어방출성 아세클로페낙 제제는, 속방성 형태의 층과 서방성 형태의 층을 포함하는 제제뿐만 아니라 대사체 및 아세클로페낙 유도체의 임의의 혼합물 및 조합물을 포함하며 약학적 조성물을 제공하기 위하여 이층정, 이중정 및 다층정 경구용 제제의 제조방법을 제공한다.

구체적으로는 아세클로페낙, 방출제어용 고분자기제, 첨가제를 혼합하여 습윤 및 건조된 서방과립물을 제조하고, 상기 서방과립물과 아세클로페낙을 함유한 혼합물에 각각 활택제를 후혼합하여 복합 타정기, 다층 타정기 및 이중정 타정기를 이용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 대표적인 예로서 속방층과 서방층으로 이루어진 이층 정제를 제조할 경우에는, 상기 서방층을 1 차 타정한 후 그 위에 상기 속방층을 충진하여 2 차 타정을 실시함으로서 다층 정제를 제조할 수 있다. 이 때, 반드시 서방층을 타정한 후에 속방층의 타정이 이루어져야 하는 것은 아니며, 속방층의 타정이 우선적으로 이루어지고 여기에 서방층의 과립을 충진하여 타정하는 것도 가능하다. 또한, 속방층 및 서방층을 각각 순차적으로 또는 역순으로 충진하여 단회 타정하는 것도 가능하다.

또한, 본 발명의 다층정제는 속방층과 서방층으로 이루어진 삼층 정제, 및 속방층 조성물과 서방층 조성물의 혼합 조성물을 포함하는, 속방출 특성 및 서방출 특성을 동시에 갖는 단층 정제로도 제조될 수 있으며, 서방층을 제조한 후 이를 핵으로 하여 속방층으로 둘러싸인 형태의 서방성 코어(Core)가 포함된 다중 정제로도 제조될 수 있다.

본 발명의 경구용 제제에 사용되는 방출제어용 기제는 "pH-의존적 고분자 기제"와 "pH-비의존적 고분자 기제"를 지칭하며 "pH-비의존적 고분자 기제"는 pH의 변화와 무관하게 수분을 흡수하여 약물의 방출을 제어 및 지연시킬 수 있는 물질을 의미하고 "pH-의존적 고분자 기제"는 pH의 변화에 민감하게 반응하여 수분을 흡수하여 약물의 방출을 제어하는 물질을 의미한다.

방출제어용 고분자로는 약제학적으로 허용이 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxy propyl methyl cellulose), 메틸셀룰로오스(Methyl cellulose), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose), 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxy methylcellulose), 소듐 카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체, 프로필렌옥사이드(propylene oxide) 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, 분자량 90, 상품명 포비돈 K-90), 폴리에틸렌 글라이콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)류, 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리메타크릴레이트의 중합체(상업적으로 Eudragit), 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴레이트의 유도체(대표적으로 카보머), 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머로 구성된 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머, 하이드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알코올로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.

일반적인 방출제어용 고분자를 사용하면, 약물의 용출률이 일정하지 못할 뿐 아니라, 복용 초기에 대부분의 유효성분이 방출되어 서방정으로는 적합하지 않다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스를 방출제어용 고분자로서, 그리고 카보머를 방출 제어 보조용 고분자로 사용하였다.

하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 경우 여러 점도의 제품들이 공지되어 있으며, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도를 조절함으로써, 아세클로페낙 서방정의 용출률을 조절할 수 있다. 본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정에 포함되는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스는 고점도의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 사용될 수 있으며, 점도는 60,000cps 내지 140,000cps이고, 바람직하게는 80,000cps 내지 120,000cps이다. 점도가 60,000cps 미만이면 많은 양의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 필요해 정제의 크기가 커지며, 점도가 140,000cps를 초과하면 약물과의 균일한 혼합이 어려워진다.

약리학적 유효성분을 함유한 서방정의 경우 용출시 정제의 팽창현상(swelling)을 보인다. 이 경우 방출제어용 고분자의 매트릭스가 견고하지 않다면 매트릭스가 일부 손상(erosion)되어 정제가 붕해되는 현상이 발생할 수 있으며, 이는 급속한 약물 방출로 이어져 환자에게 두통이나 홍조를 유발시킬 수 있다. 이런 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서는 방출제어용 고분자로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물을 사용하였다. 카보머는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 약물 방출제어용 고분자로 사용 시, 서방정 내의 매트릭스를 견고하게 하는 효과가 있으며 정제 팽창 시 형태를 유지하고, 정제의 매트릭스를 유지함으로써 정제가 떨어져 나가는 것(erosion)을 방지하여 일정한 용출률을 유지하게 해준다.

1일 1회 투여가 가능한 아세클로페낙 서방정을 제조하기 위한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 중량비는 1:1 내지 30:1이 바람직하다. 중량비가 1:1 미만이면 정제 내 매트릭스 형성이 어려워 약물 방출의 지연 효과가 떨어지며, 30:1을 초과하면 알칼리 조건에서 약물의 용출률이 저하되며 방출제어용 고분자간의 균일한 혼합이 어렵다.

본 발명의 실시예에서 pH-비의존성 고분자 기제로서 사용된 HPMC의 사용량은 서방층 전체 중량 대비 10 ~ 60 중량부가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 40 ~ 55 중량부로 사용하는 것이다.

또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 pH-의존적 고분자 기제는 pH-의존적으로 산성 조건(위)에서 시스템이 풀어져 있던 시스템이 작동하여 하이드로겔(gel)을 형성하여 약물을 둘러싸서 약물의 방출을 제어한다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 pH-의존적 고분자 기제로는 소듐 알기네이트(sodium alginate) 등의 알긴산(alginic acid)의 수용성 염류, 폴리아크릴산(polyacrylic) 및 그의 유도체(대표적으로 카보머류) 등이 있다. 바람직하게는 카르복시비닐 폴리머를 사용하는 것이다.

본 발명의 실시예에서 이용된 pH-의존적 고분자 기제의 사용량은 서방층 중량 대비 2 ~ 10 중량부가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 2 ~ 6 중량부로 사용하는 것이다.

상기 HPMC와 카보머류는 그의 분자량에 따라 약제학적으로 사용목적이 매우 다양한 것으로 공지되어 있다.〔Handbook of Pharmaceutical Excipients, Edited by Raymond C Rowe, Paul J sheskey and Paul weller, 2003, fourth edition, APhA〕

또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 아세클로페낙의 용출을 향상시키기 위해 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 일례로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 프리젤라틴화 스타치(Pregelatinized Starch)〔Starch 1500또는 Prejel〕, 미세결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 하이드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오스(Carboxymethylcellulose) 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(Fumed silica collidal silica), 구아검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Magnesium alumimum silicate), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 소듐 알기네이트(sodium alginate)로 구성된 군에서 선택된 하나 또는 그들의 혼합물을 사용할 수 있다.

바람직하게는, 상기 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈을 사용한다. 가장 바람직하게는 상기 붕해제로, 크로스포비돈, 소디움스타치 글리콜레이트 또는 미세결정셀룰로오스를 사용할 때 효과적이며, 특히 두 가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다. 상기 붕해제는 경구용 고형 제제에 첨가하여 약제학적으로 허용되는 방법으로 추가적으로 첨가될 수 있으며 제제의 보다 신속한 방출을 목적으로 2차 붕해제를 추가로 사용할 수 있다. 붕해제는 전체 중량대비 4.5 ~ 10 중량부 사용하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 6 ~ 8 중량부를 사용한다.

또한 본 발명의 경구용 제제에 사용되는 활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로, 그 일례로는 스테아린산 마그네슘(magnesium state), 산화실리카(SiO₂) 또는 콜로이드성 이산화규소(collidal silica, Cabo-SIL) 혹은 탈크(talc) 등이 있으나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 활택제의 사용범위는 전체 중량 대비 6 ~ 20 중량부가 바람직하다.

본 발명의 서방성 경구용 제제는 약제학적으로 통상 사용되는 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제로는 락토오스, 설탕, 만니톨, 유당, 소르비톨 등이 사용될 수 있으며 필요에 따라 보존제, 안정화제 등을 더 포함할 수 있다.

본 발명의 습식 과립 제조시 혼합 분말에 첨가되는 용매는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜로 구성되는 군에서 선택된 하나 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있으며, 에탄올 또는 물과 에탄올의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 경구용 제제에 사용되는 가용화제는 산성 조건에서 난용성이고 불안정한 아세클로페낙의 용해도와 안정성을 향상시켜 위액에서의 생체이용율을 높이기 위하여 사용하였다.

이 때, 상기 가용화제로는 약제학적으로 허용이 가능한 폴록사머, 유기산 및 유기산염 모노글리세라이드 유도체, 글리세라이드 및 그 유도체, 리에틸렌 글리콜 에스테르, 솔비탄 에스테르, 카보네이트염 및 폴리옥시에틸렌 에테르, Gelucire 44/14, 폴리에틸렌글리콜류, Brij류, 라브라필(Labrafil)류 및 소듐 라우릴설페이트 등을 사용할 수 있으나 이에 국한된 것은 아니다.

종래의 기술에 따른 아세클로페낙 경구용 제제는 물, pH 1.2, pH 4.0, pH 6.8 용출액에서 약물의 비교용출을 수행하였을 때, pH에 따른 상이한 용출양상을 나타내었다. 더욱이 산성 조건에서는 아세클로페낙의 유연물질이 생성됨을 확인할 수 있었다. 따라서 본 발명은 이러한 문제점을 해결하고자 가용화제와 더불어 안정화제를 사용하여 산성조건(위액 pH 1.2)에서 바람직한 용해도와 안정성을 확인하였으며 pH가 증가하여도 일정한 용출양상 및 안정성을 나타내도록 하였다.

상기의 경구용 제제의 용출양상과 약리학적 동태를 비교함으로써 아세클로페낙의 용해도 증가와 안정성의 향상이 인체 내 약물 효과 발현에 미치는 영향을 예측하기 위하여 실시예의 조성 제제로 비글견(beagle dog)에서 약리활성을 확인하였다.

상기의 시험 결과 In-vitro상의 용출 양상에 따라 아세클로페낙의 약리학적 동태가 변동됨을 확인할 수 있었고, 이는 In-vitro에서 적절한 아세클로페낙의 용출양상은 In-vivo에서의 아세클로페낙의 약리활성을 바람직하게 나타내게 함을 확인할 수 있었다.

본 발명에 따른, 동일한 활성성분을 포함하는 속방출부와 서방출부로 이루어진 이층정제는 용출액으로 인공 장액 (대한약전 제 9개정, 붕해시험 제 2액, pH 6.8) 900 ㎖를 사용하여 분당 50 회전의 패들법 (대한약전 제 9개정, 용출시험 제 2법)으로 용출 시험을 실시할 때, 용출 시험 개시 1시간, 12시간 및 24시간 후의 용출률은 45 ~ 65%, 65 ~ 85% 및 85% 이상이어야 한다.

상기의 약리학적 동태를 확인한 경구용 제제로 아세클로페낙의 인체 내 약리학적 동태를 확인한 결과 본 발명의 목적인 신속한 약리활성을 나타냄을 확인할 수 있었고 치료 효과가 지속되기 위한 최소유효혈중 농도 이상의 아세클로페낙 혈중농도가 24시간 동안 유지됨을 확인할 수 있었다.

이하, 실시예를 통해 본 발명에 대해 상세히 설명한다. 그러나 후술되는 실시예에 의해 본 발명의 기술적 사상이 한정되는 것은 아니다.

[시험예 1]

아세클로페낙과 부형제의 상호작용(interaction) 및 적합성(compartibility)을 확인하기 위하여 아래와 같이 시험하였다.

아세클로페낙 200mg과 각각의 부형제를 핸드믹싱(hand-mixing) 후 상온에서 1hr 동안 가속시험한 후, 온도 45℃, 습도 75%의 환경에서 1개월 방치 후 함량시험 및 유연물질 시험을 하고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

[시험예 2]

아세클로페낙의 가용화 정도를 아래의 시험방법으로 측정하였다.

아세클로페낙 20mg을 40ml의 물에 현탁시키고 각각의 가용화제 10mg을 첨가하여 용해시킨다. 아세클로페낙 현탁액을 24hr동안 실온에서 방치한 후 0.45㎛ 멤브레인 필터를 사용하여 여과하여 HPLC를 이용해 아세클로페낙의 용해도와 유연물질을 확인하였으며, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

UV detector : Jasco UV-975

Wavelength : 282nm

Column : Haisil ODS 15cm * 4.6mm

Mobile phase :

- 65 % MeOH : 35 % 0.02M potassium dihydrogenphosphate

Flow rate : 1.0 ml/min

Injection volume : 20ul

아세클로페낙의 유연물질 확인 결과를 아래 표 3에 나타내었다.

[시험예 3]

아세클로페낙과 부형제들과의 물리적 성질(Physical property)을 측정하여 속방층 부분의 조성(formulation)을 확립한다.

- 시험방법

아세클로페낙과 각각의 부형제들을 혼합하고 활택제를 후 혼합하여 유동성 시험과 경도시험, 마손도 시험 등을 각각 시험하여 적합한 부형제를 선정한다. 시험 결과를 아래 표 4에 나타내었다.

[표 4d]

본 실험 결과에 따르면, 붕해제로서는 크로스포비돈, 가용화제로서 폴록사머의 성분이 물리적인 성질에 있어서 제일 적합하고, 두 성분의 비율이 1.2 :1 내지 1.7:1 일 때 제일 바람직하다. 이 비율을 넘을 때 용출률 면에서 부적합함을 알 수가 있다.

[시험예 4]

시험예 3에서 확립한 속방층 조성(formulation)에 아세클로페낙과 부형제들과의 물리적 성질을 측정하여 서방층 부분의 조성(formulation)을 확립한다.

- 서방층 과립의 제조방법

약물인 아세클로페낙 100.0mg과 각각의 부형제를 충분히 혼합한 후 상기에 더하여 고분자 기제로, HPMC 85.0mg을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다.

통상 정제 100정을 제조하기 위해 에탄올 10ml를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.

제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조시킨 후 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 스테아린산 마그네슘을 추가로 혼합하고, 상기에서 혼합한 속방층 과립으로 이층정 로타리 정제기를 사용하여 아세클로페낙을 함유하는 이층정제를 타정하여 제조하였다.

상기 표4의 확정된 속방층 부분의 F38을 가지고 서방부 제제조성(formulation)을 확립하였다. 본 실험 결과에 따르면, 유당이나 미결정셀룰로오스의 함량에 따라 이층정 타정시 과립물의 유동성과 정제의 경도를 높였고, 24시간 지속적인 용출률을 나타내기 위해 pH-비의존성 고분자 기제로서 HPMC 2208과 2910의 성분을 4:1 정도의 비율로 하여 함께 사용하였다. 상기의 실험 결과로 미루어 보아 서방성 부분에서 아세클로페낙의 용출 양상은 서방화 기제인 HPMC와 카보머의 함량 비율에 따라 의존함을 확인할 수 있었다. 따라서 추가적인 HPMC와 카보머의 비율에 따른 용출양상을 아래의 시험예 5와 같이 확인하였다. 하기의 시험에서는 F28, F29, F30가 바람직한 것으로 보인다.

[실시예 1 내지 14] 제제 조성(Formulation) 확립

하기 표 6의 조성에 따른 속방층 성분들을 혼합하여 경도 약 2 내지 3 kp로 1 차 타정 후 그 위에 서방층 성분들을 충진하여 경도 약 8 내지 12 kp로 2 차 타정을 실시하여 이층 정제를 제조하였다. 타정한 검체는 다음과 같은 시험 방법으로 In-vitro에서 용출률 테스트(dissolution test)를 실시한다.

상기 시험예 4에서 서방부 부분을 F30으로 확정하고 세부적인 부형제 함량을 확정하기 위해 하기의 시험예 5를 실시하였다. 서방층과 속방층을 같이 제조하였을 때, 서방부 부분에서는 서방화 기제인 HPMC2208과 HPMC2910을 혼합하여 사용한 용출양상보다 HPMC2208을 단독으로 사용한 결과가 더 바람직함을 확인할 수 있다. 이와 더불어 수용성 첨가제인 PVP K30을 혼합할 경우 더욱 바람직한 결과를 확인할 수 있었다. 또한 시험예 3에서 확립한 속방부 조성(formulation)은 서방부와 함께 이층정으로 타정하여 용출 양상을 확인한 결과 폴락(Flowlac) 단일 사용이 더 바람직한 용출양상을 나타내었다.

- 용출률 테스트

검체: 실시예의 이층 정제

용출시험액: 대한약전 붕해시험법 제 2액(pH 6.8), 900 ㎖, 37 ± 0.5℃

용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전

[시험예 5] HPMC와 카보머의 함량에 따른 용출 프로파일(dissolution profiles) 확인

하기 표7의 조성에 따른 속방층과 서방층 비율에 따라 성분들을 혼합하여 경도 약 8 내지 12 kp로 타정을 실시하여 이층 정제를 제조하였다. 타정한 검체는 다음과 같은 시험 방법으로 In-vitro에서 용출률 테스트를 실시한다. 본 실험결과, 서방부 부분에서 pH-비의존성 고분자 기제 HPMC 2208과 함량이 증가함에 따라 아세클로페낙의 용출양상이 점점 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. 상기 실시예 중 24시간 동안 아세클로페낙의 용출양상이 일정하게 지속되는 HPMC 2208의 양은 실시예 2가 적합하다고 판단되었다. 실시예 2의 조성을 가지고 또 다른 서방화 기제인 카보머 증량에 따른 용출율 변이를 관찰하였고, 실시 결과 카보머 증량에 따른 아세클로페낙의 용출양상은 실시예 2와 큰 차이가 나타나지 않는 실시예7, 8이 적합하다고 판단된다.

- 용출률 테스트

검체: 실시예의 이층 정제

용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전

HPMC 함량에 따른 용출 프로파일

카보머 함량에 따른 용출 프로파일

[시험예 6] 속방층과 서방층 함량 비율에 따른 용출 프로파일(dissolution profiles) 확인

실시예 1 내지 14에서 실시한 바와 같이 속방층 부분과 서방층 부분을 각각 혼합 과립하여 다음과 같은 하기 표 9의 조성에 따른 속방층과 서방층의 성분들을 혼합하여 경도 약 8 내지 12 kp로 타정을 실시하여 이층 정제를 제조하였다. 타정한 검체는 다음과 같은 시험 방법으로 In-vitro에서 용출률 테스트를 실시하였다. 본 실험은 상기 표 8의 실시예 8을 기준으로 아세클로페낙의 속방층과 서방층의 함량 비율에 따른 용출율을 관찰하였다. 아세클로페낙의 초반용출율과 24시간동안 일정한 용출양상을 나타내는 조성은 서방부와 속방부의 아세클로페낙 비율이 3:1 내지 1:1이며 바람직하게는 1.3:1이다. 즉 하기 표4의 샘플4정도가 가장 적당한다고 판단된다.

- 용출률 테스트

검체: 실시예의 이층 정제

용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전

[시험예 7] 가용화제 첨가량에 따른 용출 프로파일 확인

하기 표 10의 조성에 따른 가용화제의 첨가량에 따라 성분들을 혼합하여 경도 약 8 내지 12 kp로 타정을 하여 이층 정제를 제조하였다. 타정한 검체는 다음과 같은 시험 방법으로 In-vitro에서 용출률 테스트를 실시하였다. 가장 이상적인 아세클로페낙의 초기 용출율을 확인하기 위해서 가용화제를 증량하며 변이를 관찰하였다. 가용화제로서는 아세클로페낙의 용해도를 높이고 유연물질의 발생이 적은 폴록사머를 사용하였고, 폴록사머의 함량이 증가함에 따라 아세클로페낙의 초반 용출율이 높아짐을 확인할 수 있었다. 하지만 플록사머 함량이 일정이상 증가할 때, 더욱 자세하게는 전체 정제의 중량부와 폴록사머의 중량 비율이 37.5 : 1이 넘을 때 아세클로페낙의 초반 용출율이 더 이상 증가되지 않음을 다음의 실험을 통해 알 수 있었다.

- 용출률 테스트

검체: 실시예의 이층 정제

용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전

[시험예 8] pH에 따른 용출 프로파일 확인

시험예 7에서 시험한 샘플 6에 따라 속방층과 서방층을 혼합 과립한 후 타정하여 이층 정제를 제조하였다. 타정한 검체와 시판 중인 에어탈 (아세클로페낙으로서 100mg/정, 대웅제약)정을 하기 시험 방법으로 In-vitro에서 용출률 테스트를 실시하여 pH 변화에 따른 아세클로페낙 서방정의 용출 양상을 확인하였다. 본 발명의 샘플 6은 가용화제인 폴록사머, pH-의존적 고분자기제로서 카보머, pH-비의존적 고분자기제로서의 HPMC 2208을 사용함으로서 pH에 상관없이 용출이 지속적으로 일정하게 이루어지는 것을 관찰하였다. 이와 더불어 비교 실시예로서 상용되고 있는 에어탈 1정을 사용하여 본 발명의 샘플 6과 함께 용출양상을 확인하였으며, 샘플 6의 검체 용출양상과 에어탈의 용출양상의 차이점을 확연히 확인할 수 있었다. 에어탈은 샘플 6의 검체와는 달리 pH 1.2에서 낮은 용출양상을 나타내었고, pH 6.8에서는 아세클로페낙의 물리적 특성과 같이 빠른 용출양상을 나타내었다. 이와는 반대로 샘플 6의 검체는, pH 1.2와 pH 4.0에서 비교실시예인 에어탈보다 10% 정도의 높은 용출률을 나타내었고, 이 점은 산성조건인 생체 내에서의 흡수가 비교 실시예인 에어탈보다 더 높음을 예상할 수 있다. 또한 pH 6.8과 물에서의 용출 양상이 비교 실시예인 에어탈보다 일정하고 지속적으로 유지되는 결과를 통해 아세클로페낙이 생체 내 이용율이 24시간 동안 지속됨을 예상할 수 있다.

- 용출률 테스트

검체: 실시예의 이층 정제

용출시험액: 대한약전붕해시험법(pH 1.2, 4.0, 6.8, 물) 900 ㎖, 37±0.5℃

용출방법: 대한약전 용출시험 제 2법 (패들법), 분당 50 회전

[시험예 9] 가용화제 첨가량에 따른 사전-임상 테스트(Pre-clinical test)

시험예 7의 샘플 6에서 실시한 아세클로페낙 서방정을 가지고 가용화제 첨가량(가용화 정도)에 따른 아세클로페낙의 pk를 다음과 같은 사전-임상테스트로 확인하였다. 하기의 시험방법에 따라 비교 실시예인 에어탈 1정과 샘플 6을 가지고 비글견(beagle dog)에서 아세클로페낙의 pk를 확인하였을 때 가용화제인 폴록사머의 함량이 일정량 증가함에 따라 In-vitro 결과와 같이 C_max(최고혈중농도)가 높아지며, 서방화 기제에 의해 아세클로페낙의 t_max（최고혈중농도 도달시간)가 지연됨을 확인할 수 있었다. 이는 본 발명의 기술적 해결과제의 목적에 상응하는 결과로 예측할 수 있으며, 이 시험을 토대로 본 발명의 최종 목표인 임상시험에서 최적의 효과를 확인하였다.

- 시험방법

비글견(beagle dog)(n=6)에 시험물질(아세클로페낙 200mg)과 시판 중인 에어탈 100mg을 각각 1정씩 경구로 투여하고 정해진 시간에 채혈한 후 혈장을 분리한 다음 비글견 혈장 중 아세클로페낙의 농도를 측정하였다. 약물동태 파라미터는 BA Calc 2007 프로그램을 사용하여 AUC_t(투약시간부터 최종혈중농도정량시간 t까지의 혈중농도－시간곡선하 면적）, AUC_∞（투약시간부터 무한시간까지의 혈중농도－시간곡선하 면적）, C_max（최고혈중농도）, t_max（최고혈중농도 도달시간）및 t_1/2 （혈중소실 반감기를 산출하였다．AUC_∞와 C_max투여용량으로 나눈 값을 사용하였으며, AUCi/doseC와 max/dose로 표기하였고，평균 AUCt와 AUCi의 비율은 AUCt/AUCi로 표기하였다．결과는 95% 신뢰구간에서 StUdentt-test(SPS로S물）질간 유의성을 확인하였으며，그 결과는 도 9와 같다．

[시험예 10] 최적화된 제제 조성(formulation)에 따른 임상 테스트(clinical test)

시험예 7의 샘플6의 검체와 아세클로페낙 정제로 시판 중인 에어탈 (아세클로페낙으로서 100mg/정, 대웅제약)정의 약력학적 동등성을 평가하기 위하여 군당 7 명씩 6군으로 나누어 연령이 만 19 세 이상 55 세 이하이며 임상시험계획서의 선정 및 제외 기준에 따라 선정된 건강한 남성 자원자 42 명의 건강한 남성지원자를 대상으로, 1기, 2기 및 3기로 나눈 무작위배정, 공개, 단회, 3-treatment, 3-period 윌리암스 디자인 임상시험을 하기의 조건으로 실시하고, 그 결과를 하기 표 11에 나타내었다.

-시험 조건

검체: 시험예 7 및 에어탈정

군별 피험자: 군당 7 명씩 6군, 총 42 명

군	피험자수	제 1기	제 2기	제 3기
A	7명	에어탈(공복시)	시험예 7 (공복시)	시험예 7 (식후)
B	7명	시험예 7 (식후)	에어탈(공복시)	시험예 7 (공복시)
C	7명	시험예 7 (공복시)	시험예 7 (식후)	에어탈(공복시)
D	7명	시험예 7 (식후)	시험예 7 (공복시)	에어탈(공복시)
E	7명	시험예 7(공복시)	에어탈(공복시)	시험예 7 (식후)
F	7명	에어탈(공복시)	시험예 7 (식후)	시험예 7 (공복시)

투약: 제 1 기 투약일(1d)에 A 군에는 ㈜대웅제약의 에어탈정을 1 정 1일 2 회 공복상태에서, B 군에는 시험예 7을 1 정 1 일 1 회씩 식후 상태에서 투약하였으며, C 군에는 시험예 7을 1 정 1 일 1 회 공복 상태에서 투약하였다. D 군에는 시험예 7을 1 정 1 일 1 회 식후 상태에서 투약하였으며, E 군에는 시험예 7을 1 정 1 일 1 회 공복 상태에서 투약하였다. F 군에는 대웅제약㈜의 에어탈정을 1 정 1 일 2 회 공복 상태에서 투약하였다.

이후 7 일의 휴약기간을 두고, 제 2 기 투약일(8d)에 에는 A군은 시험예 7을 1 정 1 일 1 회 공복상태에서, B 군에는 대웅제약㈜의 에어탈정을 공복상태에서, C 군은 시험예 7을 1 정 1 일 2 회 식후상태에서 투여하였다. D 군에는 실시예 10을 1 정 1 일 1 회 공복 상태에서 투약하였으며, E 군에는 ㈜대웅제약의 에어탈정을 1 정 1 일 2 회 공복 상태에서 투약하였고, F 군에는 시험예 7을 1 정 1 일 1 회 식후 상태에서 투약하였다.

이후 7 일 이상의 휴약기간을 두고, 제 3 기 투약일(15d)에는 A군은 시험예 7을 식후에 1 정 1 일 1 회 투약하였으며, B 군은 시험예 7을 1정 1 일 1 회 공복상태에서 투여하였고, C 군에는 대웅제약㈜의 에어탈정을 1 정 1 일 2 회 공복시에 투약하였다. D 군에는 대웅제약㈜의 에어탈정 을 1정 1 일 2 회 공복 상태에서 투약하였으며, E 군에는 시험예 7을 1 정 1일 1 회 식후 상태에 투약하였다. F 군에는 시험예 7을 1 정 1 일 1 회 공복 상태에서 투약하였다.

채혈시간:

에어탈: 각 시기별 pre-dose (0h), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8,

10, 12, 12.5, 13, 13.5, 14, 14.5, 15, 16, 18, 20, 24h (총 22 회)

시험예 7: 각 시기별 pre-dose (0h), 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5,

6, 8, 10, 12, 16, 20, 24h (총 17 회)

약동학적 특성 평가:

대웅제약㈜의 에어탈정 및 시험예 7 투여 후 24시간에 걸쳐 혈중 아세클로페낙의 농도를 측정하고 다음의 약동학적 항목들을 평가하였다.

평가변수:

1차 평가항목- C_max, AUC_t (t=24)

2차 평가항목- t_max, t_1/2, AUC_∞

Pharmacokinetic parameters	Mean±SD
Pharmacokinetic parameters	에어탈(공복시)	시험예 7(공복시)	시험예 7(식후)
C_max(㎍/mL)	10.26±1.81	10.61±2.07	10.34±2.27
AUC₂₄(h*㎍/mL)	42.33±8.35	41.05±7.66	41.61±7.71
AUC_∞(h*㎍/mL)	43.22±8.62	43.31±7.89	43.22±7.69
T_max(h)	1.7±0.7	1.5±0.7	2.7±1.2
λ_z(1/h)	0.39±0.14	0.16±0.07	0.21±0.06
t_1/2(h)	2.1±0.9	5.0±2.1	3.9±2.5

상기 표 12에 나타난 바와 같이, 시험예 7의 이층정 및 아세클로페낙 정제로서 시판 중인 에어탈정의 약력학적 동등성 시험결과, 두 제제는 90 % 신뢰구간에서 약력학적으로 동등한 약효를 발현하는 것으로 나타났다.

Claims

아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제에 있어서,
상기 제제는 아세클로페낙, 가용화제, 수가용성 첨가제, 붕해제, 충진제 및 속효성 부형제를 포함하는 속방층과,
아세클로페낙, 가용화제 및 방출제어용 기제를 포함하는 서방층을 포함하고, 그리고
상기 방출제어용 기제로 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)와 카보머를 중량비 1:1 내지 30:1로 혼합 사용하고,
상기 제제는 1일 1회 투여하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.
제 1항에 있어서, HPMC의 점도는 80,000 내지 120,000cps인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.
제 1항에 있어서, 상기 속방층의 아세클로페낙의 함량은 40 내지 100mg, 서방층의 아세클로페낙의 함량은 100 내지 160mg인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.
제 1항에 있어서, 상기 제제는 가용화제로 폴록사머, 유기산 및 유기산염 모노글리세라이드 유도체, 글리세라이드 및 그 유도체, 리에틸렌 글리콜 에스테르, 솔비탄 에스테르, 카보네이트염 및 폴리옥시에틸렌 에테르, Gelucire 44/14, 폴리에틸렌글리콜류, Brij류, 라브라필(Labrafil)류 탄산수소나트륨, 소디움 라우릴설페이트, 폴록사머 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.
제 1항에 있어서, 상기 제제는 대한약전 일반시험법에 따라 패들을 50rpm/분으로 회전시킨 In-vitro 시험에서 1hr 이내에 45 ~ 65%, 12시간 이내에 65 ~ 85%, 그리고 24hr 동안 85% 이상의 제어 방출률을 나타내며,
상기 속방층이 서방층 표면에 코팅된 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.
제 6항에 있어서, 상기 제제는 속방층과 서방층을 혼합하여 제조한 펠렛형 정제 또는 다중정인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.
제 6항에 있어서, 상기 제제는 속방층과 서방층을 혼합하여 충진한 캡슐제제인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.
제 1항 또는 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 제제는 건강한 사람을 이용한 In-Vivo 시험에서 아세클로페낙의 최고 혈중농도(Cmax ug/ml)는 30 ~ 60 ug/ml이고, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC_t h*ug/ml)은 5 ~ 15 h*ug/ml이고, AUC_∞(h*ug/ml)는 30 ~ 60 h*ug/ml 이며, 최고혈중 농도도달시간(Tmax, h)은 1.2 ~ 3 h인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 함유 경구투여 제어방출형 제제.