JP2016538315A - アセブロフィリン及び親水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物 - Google Patents

アセブロフィリン及び親水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、アセブロフィリンを含み、速効性と持続性とを同時に有する薬学的組成物に関する。アセブロフィリン及び粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、アセブロフィリン（ａｃｅｂｒｏｐｈｙｌｌｉｎｅ）を含み、速効性と持続性とを同時に有する薬学的組成物に関する。アセブロフィリン及び粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。
アセブロフィリンは、アンブロキソール（ａｍｂｒｏｘｏｌ）を７−テオフィリンで塩化（ｓａｌｉｆｙｉｎｇ）して合成した化合物であって、酸と塩基とから構成された塩であり、経口投与した時、アンブロキソールと７−テオフィリンとに分離されて代謝される。アセブロフィリンは、気管支及び肺組織に選択的に作用し、気管支肺胞のホスホリパーゼの活性を阻害して、肺胞の界面活性作用を上昇させて去痰作用をする。また、ロイコトリエン（ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ、ＬＴｓ）及びプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、ＰＧｓ）の生成を抑制し、強力な抗炎作用をするため、気管支過敏性を低下させ、硬縮した気管支を正常状態に回復又は拡張させる。
大韓民国で既許可のアセブロフィリン製剤は、例えば、商品名サルホラーゼ（現代薬品株式会社）、１日２回各１００ｍｇを服用するようになっており、１日１回服用する薬物や、１日３回（食前、食後）服用する薬物と比較してみると、服用時点が不明であって、患者の服薬順応度が減少し、投薬時間（間隔）が一定ではなく、所望の治療効果が現れない可能性がある。服薬純応度を高めるためには、持続的な薬効が現れる徐放性製剤の開発が好ましいが、迅速な薬効発現無しに持続的な薬効だけが現れる場合、呼吸器疾患のように速い効果発現が必要な場合、服用後、速い効果が期待できなく、患者の不便が増加し、市販している製剤と比較し、所望の治療効果が期待できなくなる。したがって、これを補完するために、服用後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効が発現できる速効性と、薬効が長く維持できる持効性特徴とを同時に有しているセブロフィリン製剤の開発が必要である。
これに、本発明者らは、服用後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効が発現できる速放特徴と、薬効を長く維持できる持続放出特徴とを同時に有するアセブロフィリン製剤を開発するために研究した結果、速い薬効発現及び持続的な治療効果を維持することはもちろん、１日２回各１００ｍｇを服用するアセブロフィリンを、１日１回２００ｍｇを服用するように製剤学的に改善し、服用便宜性まで増大したアセブロフィリン製剤を開発し、本発明を完成した。
本発明の目的は、速効性及び持続性、並びに服用便宜性を同時に有する、アセブロフィリンを含む薬学組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、アセブロフィリンを含む薬学組成物に、初期速放性及び後期徐放性を付与する方法を提供することにある。
上記目的を達成するための一つの様態として、本発明は、アセブロフィリン及び粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物に関する。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明者らがアセブロフィリンを含む薬学組成物を製造するために実験した結果、親水性徐放性基剤を利用する場合においても、粘度１３，０００ｃｐｓ以下の徐放性基剤を利用する場合、初期溶出率に優れているため（実験例１）、服用便宜性を増大させて、向上した治療効果が期待できることを確認し、本発明を完成した。
本発明のアセブロフィリン含有薬学組成物は、有効成分のアセブロフィリンを含み、親水性徐放性基剤を含むが、速い溶出率を示すため、速効性と持続性を同時に有する。
本発明において、アセブロフィリンは、アンブロキソールを７−テオフィリンで塩化して合成した化合物（ａｍｂｒｏｘｏｌ［ｔｒａｎｓ−４−２−ａｍｉｎｏ−３，５−ｄｉｂｒｏｍｏｂｅｎｚｙｌ］ａｍｉｎｏ ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ） ｗｉｔｈ ｔｈｅｏｐｈｙｌｌｉｎｅ−７−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ［１，３−ｄｉｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ−７−ａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ］）であって、酸と塩基とで構成された塩を意味する。
アセブロフィリンは、経口投与した時、アンブロキソールと７−テオフィリンとに分離され代謝されて、肺組織に選択的に作用し去痰作用を示して、また、ロイコトリエン及びプロスタグランジンの生成を抑制し、抗炎作用を示すため、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎又は乾性鼻炎の予防又は治療に使用できる。
したがって、本発明は、アセブロフィリンの速い薬効発現及び持続的な薬効維持を達成し、急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎及び乾性鼻炎からなる群から選択された１種以上の疾患の予防又は治療に好ましく使用できる。
好ましい一例として、本発明の組成物に含まれるアセブロフィリンの含量は、患者の年齢、性別、疾病重症度、体重などによって当業者が容易に決定できるが、好ましくは、２０〜２５０ｍｇの量を含み、より好ましくは、２００ｍｇの量を含む。アセブロフィリンが２０ｍｇ未満である場合、意図した薬効が十分現れなくて、２５０ｍｇを超過する場合、過度なる薬理作用による副作用がありえて、組成物自体の質量が増加し、投薬が困難になって、薬学組成物として有用ではないという問題があって、好ましくない。
本発明において、親水性徐放性基剤は、親水性の物質であって、薬物が長時間にかけて放出されるように使用する物質を意味する。親水性とは、水と強く相互作用し、水と強い親和力を有して水に溶解する特徴を有し、一般に非常に極性であるかイオン性である物質又は原子団が親水性を示す。
前記親水性徐放性基剤は、粘度が１３，０００ｃｐｓ以下であり、具体的に粘度は、１００〜１３，０００ｃｐｓ、５００〜１３，０００ｃｐｓ、８００〜１３，０００ｃｐｓ、１０００〜１３，０００ｃｐｓ、１００〜１１，０００ｃｐｓ、５００〜１１，０００ｃｐｓ、８００〜１１，０００ｃｐｓ、又は１，０００〜１１，０００ｃｐｓである。前記粘度範囲に到達しない親水性徐放性基剤を使用する場合、マトリックス形成ができなくなるか、形成されたとしても、弱く形成されて、初期薬物放出が過多になされ（ｂｕｒｓｔｉｎｇ）、副作用が現れる可能性がある。また、前記粘度範囲を超過する親水性徐放性基剤を使用する場合は、過度なるマトリックス形成によって、薬物が放出できない（ｔｒａｐｐｉｎｇ）現象が発生し、期待する効果が現れない。
親水性徐放性基剤としては、例えば、寒天（ａｇａｒ）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、グアーガム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ヒプロメロース［ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）］、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ポリビニールアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、キサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上を使用することができるが、これらに限定されるものではない。
また、これに限定されないが、前記親水性徐放性基剤は、組成物全体に対し、２０重量％未満に含有される。好ましくは、３乃至１５重量％の親水性徐放性基剤を含む。前記徐放性基剤は、本発明の薬学組成物が６時間に８０％以上の活性成分を放出し、一日基準に１回投与だけでも薬効が伝達できるようにするが、前記含量未満の場合、上記のような効果を奏するに足りなく、前記含量を超過する場合、非経済的で、且つ単位剤形の全体重量が大きくなって、服用に不便をもたらし好ましくない。
また、好ましい一つの様態として、本発明の組成物は、コーティング基剤を更に含むことができる。その例としては、ヒドロキシプロピールメチルセルロース、ポリビニールアルコール、ポリプロピレングリコール、アクリル酸重合体、ポリメタクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、ポリビニールアセテート及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また、前記組成物は、薬学的に許容される賦形剤を更に含むことができて、薬物の生物学的活性及び特性を阻害しない範囲内で、薬物の製造、外観、圧縮などを向上できる一般的な賦形剤を使用することができる。その具体的な含量は、活性成分の溶解度と化学的特性、選択された投与経路だけではなく、標準薬剤学的慣行によって決定できる。このような薬学的に許容される賦形剤としては、薬学分野で通常的に使用される希釈剤、結合剤、滑沢剤、防腐剤、安定剤、抗粘着剤、流動化剤又は着色剤などが挙げられる。
より詳細には、希釈剤として、デンプン、微細結晶性セルロース、乳糖、ブドウ糖、マンニトール、アルギネート、ジカルシウムホスフェートなどが使用できて、結合剤として、ヒドロキシプロピールセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニールピロリドン、ポリビニールアルコールなどを使用できて、また、滑沢剤として、硬質無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物性オイル、安息香酸ナトリウム、グリセリルモノステアレート、グリセリルパルミトステアレート、グリセリルベヘネート、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコールなどが使用できるが、これらに限定されない。その他にも、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存剤、味遮断剤などのような多様な添加剤を、当該技術分野の通常の知識を有した者の選択によって、通常の範囲の容量で使用することができる。
本発明の一具現例によると、本発明の薬学組成物は、溶出後、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５０重量％（より具体的に、３０〜５０重量％、更に具体的に３５〜５０重量％）であって、溶出後、６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％（より具体的に、８０〜１００重量％、更に具体的に８０〜９５重量％）である。これによって、前記薬学組成物を体内投与した時、例えば、１日１回の減少された服用回数下でも好ましい薬効が現れる。したがって、前記薬学組成物を利用し、患者の服用便宜性を向上させることができる。
本明細書において、用語‘溶出率’は、特に言及しない限り、大韓民国薬典（Ｋｏｒｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ）第２法のパドル（ｐａｄｄｌｅ）方法を使用して、ｐＨ１．２溶出液（大韓民国薬典溶出試験法の第１液）５００ｍＬで３７±０．５℃、５０ｒｐｍとして溶出試験を開始し、溶出試験開始２時間後、ｐＨ１．２溶出液に試験液２（０．２３５Ｍ無水リン酸水素二ナトリウム液（Ｎａ２ＨＰＯ４ ａｎｈｙｄｒｏｕｓ））４００ｍＬを注意して追加し、ｐＨ６．８溶液を製造した後、続いて溶出試験して実施することを意味する。前記第１液は、塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬ及び水を入れて溶かし、１０００ｍＬ溶液を製造し、前記第２液は、０．２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム液２５０ｍＬに０．２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液１１８ｍＬ及び水を入れて、１００ｍＬ溶液を製造する。
本発明の薬学組成物は、これに限定されないが、好ましくは、経口的に服用するに適した投与形態に製剤化できて、好ましくは、生産者の生産性及び患者の服用便宜性と携帯性を考慮して、固形経口用製剤形態に提供できる。
具体的な一例として、前記固形経口用製剤は、例えば、単層錠、二層錠及び三層錠などの多層錠剤、有核錠、コーティング錠又はカプセル剤などがあるが、これらに限定されない。好ましい一例として、アセブロフィリン又はその塩を含む活性成分と活性成分の溶出を制御するための親水性徐放性基剤、賦形剤、コーティング基剤を含む単一マトリックス型徐放性錠剤でありえる。
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、単一マトリックス型錠剤形態として提供される。
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、速放性及び徐放性を両方とも有する。本明細書で特に言及しない限り、本発明の組成物を言及しながら使用される用語‘速放性’は、投与後、初期（例えば、投与後１〜４時間時点、１〜３時間時点、１．５〜４時間時点、１．５〜３時間時点又は１．５〜２．５時間時点）において薬物が迅速に放出されることを意味する。本発明の組成物は、投与（例えば、経口投与）後、迅速に有効血中濃度に到達して薬効を発現できる速放放出特徴と、薬効を長く維持できる持続放出特徴とを両方とも有する。
本発明の一具現例によると、本発明の組成物は、１日１回経口投与後、１〜４時間時点（より具体的に、１〜３時間時点、１．５〜４時間時点、１．５〜３時間時点又は１．５〜２．５時間時点）において、アンブロキソールの最大血中濃度を示し、速放性を示して、次いで徐放性を示す。
本発明の製剤投与の特定形式及び投与量は、患者の特性、特に、年齢、体重、生活方式、症状の水準及び場合によって、主治医によって選択でき、好ましくは、服用順応度を改善するために、アセブロフィリンを１日１回２００ｍｇ服用するように製造できる。
本発明において可能な各製剤形態は、当業者に通常的に知られた方法によって得られる。例えば、乾式顆粒、湿式顆粒、溶融顆粒、流動層顆粒、直接圧縮、モルディング及び圧縮成形などの方法によって行われる。好ましくは、乾式顆粒、湿式顆粒、溶融顆粒の方法によって行われる。例えば、直接打錠法によって製造する場合、アセブロフィリン、薬学的に許容される賦形剤と混合した後、打錠及びコーティングすることにより、経口製剤化することができる。また、圧縮顆粒方法により製造する場合、アセブロフィリン、薬学的に許容される賦形剤と混合した後、圧縮顆粒機で顆粒を製造して篩過した後、打錠及びコーティングすることにより製造できる。湿式顆粒方法により製造する場合、アセブロフィリンを薬学的に許容される賦形剤と混合した後、結合液で湿式顆粒を製造した後、乾燥及び篩過した後、打錠及びコーティングすることにより製造できる。
本発明によるアセブロフィリン含有製剤は、経口で投与され、迅速な治療効果を示すだけではなく、相当の時間活性成分が血漿内で持続的に一定な濃度を維持し、投薬回数を１日１回に減少させることができるだけではなく、結果的に、患者に対する薬物適応性を高め、投薬順応度を向上させることができるため、非常に有用である。
本発明の他の様態によると、本発明は、アセブロフィリンを含む薬学組成物に粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を添加して混合する段階を含む、アセブロフィリン薬学組成物に初期速放性及び後期徐放性を付与する方法を提供する。
本発明の方法は、実質的に上述の本発明の薬学組成物と直接的に関連性を有するため、その共通する内容は、本明細書の過度なる複雑性を避けるために、その記載を省略する。
本明細書において、用語‘初期速放性’は、上述のパドル方法によって溶出率を分析する場合、ｐＨ１．２溶出液において、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５０重量％である場合を意味するか、あるいは、薬学組成物（例えば、錠剤）を投与した場合（例えば、経口投与）、例えば、投与後１〜４時間時点、１〜３時間時点、１．５〜４時間時点、１．５〜３時間時点又は１．５〜２．５時間時点で薬物が迅速に放出されること（例えば、最大血中濃度を示すこと）を意味する。
本明細書において、用語‘後期徐放性’は、上述の初期速放性によってアセブロフィリンの溶出がなされた後、持続放出されることを意味する。例えば、本発明の薬学組成物は、初期速放放出がなされた後、急激に放出率が減少されて、その減少された放出率で持続放出がなされる。択一的に、本発明の薬学組成物は、初期速放放出がなされた後、緩やかに放出率が減少され、このような減少された放出率で持続放出がなされる。
本発明の方法は、多様な方式によって実施できる。
例えば、本発明を錠剤に製造するために実施する場合、本発明の方法は、（ａ）活性成分としてのアセブロフィリンに希釈剤及び結合剤を混合して（選択的に、滑沢剤及び崩壊剤を追加することができる）製粒する段階と、（ｂ）前記段階（ａ）の結果物に初期速放性及び後期徐放性を付与できる粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を追加して混合し（選択的に、滑沢剤を追加することができる）、打錠する段階とを含む過程により実施できる。選択的に、打錠後、製造された錠剤をコーティングすることができる。
本発明の一具現例によると、前記粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、溶出後、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５０重量％（より具体的に、３０〜５０重量％、更に具体的に、３５〜５０重量％）であって、溶出後、６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％（より具体的に、８０〜１００重量％、更に具体的に、８０〜９５重量％）である。
本発明の一具現例によると、本発明に利用される前記親水性徐放性基剤は、寒天（ａｇａｒ）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、グアーガム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ポリビニールアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、キサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上である。
本発明の一具現例によると、前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、経口用固形製剤の形態として提供される。
本発明の一具現例によると、前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、単一マトリックス錠剤の形態として提供される。
本発明の一具現例によると、前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、１日１回経口投与後、１〜４時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示す。
本発明によって提供されるアセブロフィリン含有単一マトリックス徐放性製剤は、製造工程が単純でありながらも、速効性と持効性とを同時に奏するように設計することにより、１日１回の服用だけでも優れた治療効果を確保することができて、且つ、服用便宜性を増大させ、著しく向上した服薬順応度と治療効果が期待できる。
図１は、実施例１−１及び比較例１によって製造された製剤の溶出試験結果を比較して示している。 図２は、実施例１−１のｉｎ ｖｉｖｏ ビーグル犬ＰＫ（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）の実験結果を示している。
以下、本発明を実施例によって詳細に説明する。但し、下記実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明が下記実施例によって限定されるものではない。
実施例１．粘度１０，０００ｃｐｓ以下のＨＰＭＣを含む親水性徐放性製剤の製造
表１の１乃至５の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表１の６乃至８の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表１の９のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例１の製造に使用されたＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｋ１００ＬＶ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ４Ｍ及びＭＥＴＨＯＣＥＬ Ｅ１０ＭＣＲは、それぞれ粘度１００ｃｐｓ、４，０００ｃｐｓ、及び１０，０００ｃｐｓのＨＰＭＣである。
Figure 2016538315
実施例２．ポリエチレンオキシドを含む親水性徐放性製剤の製造
表２の１乃至５の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表２の６乃至７の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表２の８のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例２の製造に使用されたポリエチレンオキシド（Ｐｏｌｙｏｘ ＷＳＲ Ｎ−６０Ｋ）の粘度は、２，０００乃至４，０００ｃｐｓである。
Figure 2016538315
実施例３．カルボマーを含む親水性徐放性製剤の製造
表３の１乃至５の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表３の６乃至７の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表３の８のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例３の製造に使用されたカルボポル７１Ｇの粘度は、４，０００乃至１１，０００ｃｐｓである。
Figure 2016538315
実施例４．キサンタンガム及びアルギン酸を含む親水性徐放性製剤の製造
表４の１乃至５の成分をそれぞれ混合して製粒した。前記製粒した製粒物に表４の６乃至８の成分を追加して混合し、打錠した。打錠後、表４の９のコーティング基剤を利用してコーティングした。
実施例４の製造に使用されたキサンタンガム及びアルギン酸の粘度は、それぞれ１，２００乃至１，６００ｃｐｓ及び２，０００ｃｐｓである。
Figure 2016538315
比較例１．粘度１３，０００ｃｐｓ超過のＨＰＭＣを含む親水性徐放性製剤の製造
表５の１乃至９の成分で比較例１の製剤を形成した。比較例１において、親水性徐放性基剤として使用されるＨＰＭＣ Ｋ１００Ｍ及びＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍは、粘度がそれぞれ１００，０００ｃｐｓ及び１５，０００ｃｐｓである。
Figure 2016538315
実験例１．本発明の製剤と比較例の溶出率比較実験
実施例１−１及び比較例１の製剤に対し、それぞれ大韓民国薬典第２法のパドル（ｐａｄｄｌｅ）方法を使用して、ｐＨ１．２溶出液（大韓民国薬典溶出試験法の第１液）５００ｍＬで３７±０．５℃、５０ｒｐｍとして溶出試験を開始した。溶出試験開始２時間後、ｐＨ１．２溶出液に試験液２（０．２３５Ｍ無水リン酸水素二ナトリウム液（Ｎａ２ＨＰＯ４ ａｎｈｙｄｒｏｕｓ））４００ｍＬを注意して追加し、ｐＨ６．８溶液を製造した後、続いて溶出試験を進行した。規定された溶出時間に溶出液を取って、ＨＰＬＣでアセブロフィリンの濃度を確認し、溶出率を分析した。時間の経過による溶出率試験結果を図１に示した。
ＨＰＬＣ分析条件
−移動相：アセトニトリル：０．１％炭酸アンモニウム溶液＝５７０：４３０
−カラム：Ｃ１８、５μｍ ４．０ｍｍ×１２５ｍｍ又はこれと類似したカラム
−流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
−分析波長：紫外部吸光光度計（２４４ｎｍ）
実験結果、図１から分かるように、粘度１３，０００ｃｐｓ超過の徐放性基剤を使用した比較例１の製剤に比べ、粘度１３，０００ｃｐｓ以下の徐放性基剤を使用した本願実施例１−１の製剤は、初期溶出率に優れているだけではなく、時間が経つにつれて、比較例１より更によく溶出されることを確認した。より詳細には、比較例１の製剤の初期溶出率（溶出１時間時点における溶出率）が約２２％であることと比較し、本発明の実施例１−１の製剤は、初期溶出率が約３７％であって、優れた初期溶出率を示した。また、溶出１時間時点を経過しつつ、本発明の実施例１−１の製剤は、徐放性特性を示した。溶出６時間時点における溶出率は、比較例１は、約５２％であり、本発明の実施例１−１の製剤は、約８３％であって、初期溶出以後も、本発明の製剤は、優れた溶出特性を示した。
このように、粘度１３，０００ｃｐｓ以下の徐放性基剤を使用する場合、初期溶出率に優れており、速い薬効を奏するだけではなく、時間が経っても比較例１より溶出率に優れているため、１日１回の服用だけでも、速い効果と持続的な効果を確保することができ、服用便宜性を同時に増大させて、改善された治療効果を期待することができることが分かる。
実験例２．ｉｎ ｖｉｖｏビーグル犬ＰＫ
ビーグル犬１２匹（雄性、９〜１２ｋｇ、２０〜２３ヶ月）を対象に、本発明の実施例１−１（粘度１３，０００ｃｐｓ以下のＨＰＭＣ）製剤（２００ｍｇ）を、空腹時１日１回服用した時の血中アンブロキソール濃度を測定した（表７及び図２）。
血中アンブロキソール濃度を測定するための前処理過程として、血漿試料５０ｍＬをマイクロチューブ（ｍｉｃｒｏ ｔｕｂｅ）に入れて、これに内部標準物質のシルデナフィルクエン酸塩（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ ｃｉｔｒａｔｅ）溶液（１０μｇ／ｍＬ ｉｎ ５０％ ｍｅｔｈａｎｏｌ）１０ｍＬと０．０５Ｍ ＮａＯＨ溶液１００ｍＬを添加して、５秒間ボルテックスミクシング（ｖｏｒｔｅｘ ｍｉｘｉｎｇ）した。これに抽出溶媒（ｍｅｔｈｙｌ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌ ｅｔｈｅｒ）２ｍＬを添加し、２分間ボルテックスミクシングした後、４，０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。上澄み液を取って、窒素濃縮機（ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｅｖａｐｏｒａｔｏｒ）で完全濃縮・乾燥させた後、０．１％ギ酸（ｆｏｒｍｉｃ ａｃｉｄ）と５０％メタノールを１：１（ｖ／ｖ）で混合した溶液３００ｍＬに再び溶解し、５ｍＬを取ってＬＣ−ＭＳ／ＭＳに注入した。
＜ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析条件＞
−検出器：ＭＳ／ＭＳ（ＥＳＩ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｉｏｎ、ＭＲＭ ｍｏｄｅ）
アンブロキソール：ｍ／ｚ ３７８．９９＞２６３．９１
シルデナフィルクエン酸塩（内部標準物質）：ｍ／ｚ ４７５．２２＞１００．１９
Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ ｔｅｍｐ．：５００℃
Ｄｅｓｏｌｖａｔｉｏｎ ｇａｓ ｆｌｏｗ：６００Ｌ／ｈｒ
Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｖｏｌｔａｇｅ：１０００Ｖ
Ｃｏｌｌｉｓｉｏｎ ｇａｓ：Ａｒｇｏｎ
Ｎｅｂｕｌｉｚｉｎｇ ｇａｓ：窒素（Ｎｉｔｒｏｇｅｎ）
−カラム： Ｆｏｒｔｉｓ Ｃ１８（２．１×５．０ｍｍ、１．７ｍｍ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｓｉｚｅ、Ｆｏｒｔｉｓ）
−データ処理装置：Ｔａｒｇｅｔ Ｌｙｎｘ ４．１
−移動相：０．１％ギ酸：メタノール＝３０：７０（ｖ／ｖ）
−流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
−注入量：５ｍＬ
Figure 2016538315
その結果、粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を含む本発明の薬学組成物は、１日１回の服用だけでも相当な血中アンブロキソール濃度を示した。また、実施例１−１の製剤は、投与約１．８時間時点で約２１０ｎｇ／ｍＬ血中濃度に到達し、初期速放性を示して、続いて徐放性を示すことを確認することができる。

Claims (14)

  1. アセブロフィリン及び粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を含む、徐放性薬学組成物。
  2. 前記親水性徐放性基剤は、全体組成物に対し、２０重量％未満であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
  3. 前記組成物は、溶出後、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５０重量％であって、溶出後、６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
  4. 前記組成物は、１日１回服用することを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
  5. 前記親水性徐放性基剤は、寒天（ａｇａｒ）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、グアーガム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ポリビニールアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、キサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
  6. 前記組成物は、経口用固形製剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
  7. 急性呼吸器疾患、慢性呼吸器疾患、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支喘息、副鼻腔炎及び乾性鼻炎からなる群から選択された１種以上の予防又は治療に使用されることを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
  8. 前記組成物は、速放性及び徐放性を両方とも有することを特徴とする、請求項１に記載の徐放性薬学組成物。
  9. 前記組成物は、１日１回経口投与後、１〜４時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示すことを特徴とする、請求項８に記載の徐放性薬学組成物。
  10. アセブロフィリンを含む薬学組成物に粘度１３，０００ｃｐｓ以下の親水性徐放性基剤を添加して混合する段階を含む、アセブロフィリン薬学組成物に初期速放性及び後期徐放性を付与する方法。
  11. 前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、溶出後、１時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が２０〜５０重量％であって、溶出後、６時間時点におけるアセブロフィリンの溶出率が７５〜１００重量％であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記親水性徐放性基剤は、寒天（ａｇａｒ）、カルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）、アルギン酸（ａｌｇｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、グアーガム（ｇｕａｒ ｇｕｍ）、アカシア（ａｃａｃｉａ）、ヒプロメロース（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ、ＨＰＭＣ）、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヒプロメロースフタル酸エステル（ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ ｐｈｔｈａｌａｔｅ）、メチルセルロース（ｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリエチレンオキシド（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ）、ポリビニールアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ）、キサンタンガム（ｘａｎｔｈａｎ ｇｕｍ）、ポリカルボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）、セラトニア（ｃｅｒａｔｏｎｉａ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、及びこれらの混合物からなる群から選択された１種以上であることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、経口用固形製剤の形態として提供されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
  14. 前記親水性徐放性基剤が混合された薬学組成物は、１日１回経口投与後、１〜４時間時点でアンブロキソールの最大血中濃度を示し速放性を示して、以後、徐放性を示すことを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
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