TWI395738B - 伊伐佈雷定（ｉｖａｂｒａｄｉｎｅ）及其與醫藥上可接受性酸之加成鹽之新合成方法 - Google Patents

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Description

伊伐佈雷定(IVABRADINE)及其與醫藥上可接受性酸之加成鹽之新合 成方法
本發明係關於合成式(I)之伊伐佈雷定(ivabradine)：
或3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2H -3-苯并雜環庚烯-2-酮，其與醫藥上可接受性酸之加成鹽及其水合物的方法。
伊伐佈雷定及其與醫藥上可接受性酸之加成鹽且更尤其其鹽酸鹽具有十分可貴的藥理及治療性質，尤其減慢心率的性質，使得彼等化合物可用於治療或預防心肌缺血之各種臨床情況(例如心絞痛、心肌梗塞及相關之節律失常)、以及各種涉及節律失常(尤其室上性節律失常)之病狀、及心臟衰竭。
伊伐佈雷定及其與醫藥上可接受性酸之加成鹽、且更特別地其鹽酸鹽之製備及治療用途已闡述於歐洲專利說明書EP 0 534 859中。
彼專利說明書闡述自式(II)化合物開始來合成伊伐佈雷定鹽酸鹽：
將式(II)化合物拆分，得到式(III)化合物：
使式(II)化合物與式(IV)化合物反應：
得到式(V)化合物：
對式(V)化合物實施催化氫化，得到伊伐佈雷定，然後將其轉化為其鹽酸鹽。
彼合成途徑之缺點在於伊伐佈雷定產率僅為1%。
鑒於該化合物之醫藥價值，故能夠藉由可達成伊伐佈雷定良好產率之有效合成方法來獲得該化合物甚為重要。
本發明係關於式(I)之伊伐佈雷定之合成方法：
該方法特徵在於使式(VI)化合物：
在有機溶劑中經歷硫醇作用，形成式(VII)之硫代半縮醛：
其中R代表經取代或未經取代、視情況全氟化之直鏈或具支鏈烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之苄基或基團CH2 CO2 Et，使式(VII)之硫代半縮醛經歷環化反應，得到式(VIII)化合物：
其中R係如上文所定義，使式(VIII)化合物經歷還原反應，得到式(I)之伊伐佈雷定，其視情況可轉化為其與醫藥上可接受性酸之加成鹽及其水合物，該醫藥上可接受性酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
在形成式(VII)之硫代半縮醛之反應中所用的溶劑較佳係二氯甲烷。
與式(VI)化合物反應之硫醇經選擇較佳係硫代苯酚。
使式(VII)化合物環化形成式(VIII)化合物之反應所用的溶劑較佳係二氯甲烷。
在本發明之較佳實施例中，使式(VII)化合物環化形成式(VIII)化合物之反應係在選自乙酸酐、三氟乙酸酐及三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯之試劑存在下實施。
使式(VII)化合物環化形成式(VIII)化合物之反應更佳係在三氟乙酸酐存在下實施。
使式(VII)化合物環化形成式(VIII)化合物之反應甚至更佳係在三氟乙酸酐及選自BF3 .OEt2 、Sc(OTf)3 及Yb(OTf)3 之路易士(Lewis)酸存在下實施。
使式(VII)化合物環化形成式(VIII)化合物之反應甚至更佳係在三氟乙酸酐及BF3 .OEt2 存在下實施。
式(VIII)化合物之還原反應較佳係在雷尼(Raney)鎳存在下在乙醇中或在二碘化釤(II)存在下在四氫呋喃中實施。
式(VI)、(VII)及(VIII)之化合物係新產物，其在化學或醫藥工業中、尤其在伊伐佈雷定、其與醫藥上可接受性酸之加成鹽及其水合物之合成中可用作合成中間體，且因此其構成本發明之組成部分。
所用縮寫列表：
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
THF：四氫呋喃
IR：紅外線
下文實例用於闡釋本發明。
熔點(MP)係使用Kofler區塊(KB)來量測。
紅外光譜係在具有Golden Gate ATR附件之Bruker Tensor 27紅外儀上記錄。將該等物質以純淨形式放置於板上。
實例1：[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯
將二碳酸二-第三丁基酯(12 g；55.2 mmol)添加至2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基胺(10 g；55.2 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中。在環境溫度下接觸1小時後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物吸收於戊烷(100 mL)中並在環境溫度下接觸1小時後，將懸浮液用玻璃料過濾。獲得13.2 g呈固體形式之標題產物。
產率=85%
m.p.=65±2℃。
實例2：3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7- 基]甲基}(甲基)胺基]丙基-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基甲酸第三丁基酯
在環境溫度下，將NaH(60%存於油中)(1.14 g；28.5 mmol)分成小份添加至含上一步驟中所獲得之化合物(7.6 g；27 mmol)之40 mL DMF溶液中。在環境溫度下接觸1小時後，添加3-氯-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基-1-丙胺(7.68 g；27 mmol)於16 mL DMF中之溶液，並在80℃下將反應混合物加熱3小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物倒入蒸餾水與冰之混合物中。用乙酸乙酯萃取水相。將合併的有機相用MgSO4 乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由在二氧化矽上實施層析(CH2 Cl2 /EtOH:95/5)來純化殘餘物，獲得9.1 g呈油形式之標題產物。
產率=64%
IR：ν=3340,1678,1519,1167 cm-1 。
實例3： N -{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}- N ' -[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-N-甲基-1,3-丙二胺
將9 g(17 mmol)於上一步驟中所獲得之化合物溶於2.8 N HCl乙醇溶液中。在環境溫度下接觸2小時後，在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物吸收於1 N氫氧化鈉溶液中，然後用乙酸乙酯萃取水相。在將有機相用MgSO4 乾燥，然後在減壓下濃縮後，獲得6.8 g呈油形式之標題產物。
產率=93%
IR：ν=3304,2793,1261,1236,1205,1153 cm-1 。
實例4： N -{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}- N -[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-羥基乙醯胺 步驟1：乙酸2-{{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]胺基}-2-側氧基乙基酯
在0℃下，向含上一步驟中獲得之化合物(6.8 g；15.8 mmol)之200 mL二氯甲烷溶液中添加三乙胺(3.1 g；22 mmol)，然後逐滴添加乙醯氧基乙醯氯(2.1 mL；19 mmol)。在環境溫度下接觸0.5小時後，用蒸餾水洗滌反應混合物，然後將有機相用MgSO4 乾燥。在減壓下濃縮有機相後，獲得8 g呈油形式之標題產物且未經純化即用於下一步驟。
步驟2： N -{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}- N -[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-羥基乙醯胺
將K2 CO3 (8.3 g；60.4 mmol)添加至含上一步驟中所獲得之化合物(8 g)之80 mL水/甲醇混合物(2/1)溶液中。在環境溫度下接觸1小時後，在減壓下濃縮反應混合物，然後將殘餘物吸收於蒸餾水中。在用乙酸乙酯萃取後，將合併的有機相用MgSO4 乾燥，然後在減壓下濃縮。獲得6.2 g呈油形式之標題產物。
產率=81%(2個步驟)
IR：ν=3406,2794,1641,1261,1236,1205,1153 cm-1 。
實例5： N -{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}- N -[2-(3,4-二甲氧基苯基)乙基]-2-側氧基乙醯胺
在-78℃下，向草醯氯(0.6 mL；6.77 mmol)於25 mL二氯甲烷中之溶液中添加DMSO(0.9 mL；12.32 mmol)於5 mL二氯甲烷中之溶液。在-78℃下接觸1小時後，經0.5小時添加含上一步驟中所獲得之化合物(3 g；6.16 mmol)之25 mL二氯甲烷溶液。在-78℃下接觸1小時後，添加三乙胺(4.3 mL；30.8 mmol)；然後將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後倒入飽和NaHCO3 水溶液中。將有機相用MgSO4 乾燥，然後在減壓下濃縮。獲得2.7 g呈油形式之標題產物。
產率=89%
IR：ν=2788,1645,1589,1261,1236,1207,1151 cm-1 。
實例6：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1-(苯基硫烷基)-1,3,4,5-四氫-2 H -3-苯并雜環庚烯-2-酮
將硫代苯酚(0.53 mL；5.17 mmol)添加至含上一步驟中所獲得之化合物(2.6 g；5.17 mmol)之60 mL二氯甲烷溶液中。在環境溫度下接觸過夜後，接連添加三氟乙酸酐(6.5 mL；47 mmol)，然後BF3 .OEt2 (6.5 mL；26 mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，然後倒入飽和NaHCO3 水溶液中。有機相用MgSO4 乾燥，然後在減壓下濃縮後所獲得之殘餘物藉由在二氧化矽上實施層析(CH2 Cl2 /EtOH/NH4 OH 28%:97/3/0.3)來純化。獲得1.15 g呈油形式之標題產物。
產率=38%
IR：ν=2790,1641,1245,1205,1174 cm-1 。
實例7：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2 H -3-苯并雜環庚烯-2-酮
將雷尼鎳(2.5 g)(50%存於H2 O中)添加至含上一步驟中所獲得之化合物(0.8 g；1.39 mmol)之乙醇溶液中。在回流下接觸1小時後，冷卻懸浮液，然後用矽藻土過濾。獲得600 mg呈油形式之標題產物。
產率=94%
IR：ν=2788,1646,1519,1461,1245,1105 cm-1 。
實例8：3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基二環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)胺基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氫-2 H -3-苯并雜環庚烯-2-酮鹽酸鹽
標題產物係藉由按照專利說明書EP 0 534 859(實例2，步驟E)中所述程序自於上一步驟中所獲得之產物開始進行製備。

Claims (12)

  1. 一種式(I)之伊伐佈雷定(ivabradine)之合成方法： 其特徵在於使式(VI)化合物： 在有機溶劑中經歷硫醇作用，形成式(VII)之硫代半縮醛： 其中R代表經取代或未經取代、全氟化或未全氟化之直鏈或具支鏈烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之苄基或基團CH2 CO2 Et，使該式(VII)之硫代半縮醛經歷環化反應，得到式(VIII)化合物： 其中R係如上文所定義，使該式(VIII)化合物經歷還原反應，得到式(I)之伊伐佈雷定，該式(I)之伊伐佈雷定可視情況轉化為其與醫藥上可接受性酸之加成鹽及其水合物，該醫藥上可接受性酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸及樟腦酸。
  2. 如請求項1之合成方法，其特徵在於在形成該式(VII)之硫代半縮醛之反應中所用的該有機溶劑係二氯甲烷。
  3. 如請求項1或2之合成方法，其特徵在於與該式(VI)化合物反應之該硫醇係硫代苯酚。
  4. 如請求項1或2之合成方法，其特徵在於在使該式(VII)化合物環化以形成該式(VIII)化合物之反應中所用的溶劑係二氯甲烷。
  5. 如請求項1或2之合成方法，其特徵在於使該式(VII)化合物環化以形成該式(VIII)化合物之反應係在選自乙酸酐、三氟乙酸酐及三氟甲磺酸三甲基甲矽烷基酯之試劑存在下實施。
  6. 如請求項5之合成方法，其特徵在於使該式(VII)化合物 環化以形成該式(VIII)化合物之反應係在三氟乙酸酐存在下實施。
  7. 如請求項6之合成方法，其特徵在於使該式(VII)化合物環化以形成該式(VIII)化合物之反應係在三氟乙酸酐及選自BF3 .OEt2 、Sc(OTf)3 及Yb(OTf)3 之路易士(Lewis)酸存在下實施。
  8. 如請求項7之合成方法，其特徵在於使該式(VII)化合物環化以形成該式(VIII)化合物之反應係在三氟乙酸酐及BF3 .OEt2 存在下實施。
  9. 如請求項1或2之合成方法，其特徵在於還原該式(VIII)化合物之反應係在雷尼(Raney)鎳存在下在乙醇中進行，或在二碘化釤(II)存在下在四氫呋喃中進行。
  10. 一種式(VI)化合物，
  11. 一種式(VII)化合物， 其中R代表經取代或未經取代、全氟化或未全氟化之直鏈或具支鏈烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之苄基或基團CH2 CO2 Et。
  12. 一種式(VIII)化合物， 其中R係如請求項11中所定義。
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