KR20110086074A - 지질단백질 인슐린 저항성 지표 및 이와 관련된 방법, 시스템 및 이를 생성하기 위한 컴퓨터 프로그램 - Google Patents

지질단백질 인슐린 저항성 지표 및 이와 관련된 방법, 시스템 및 이를 생성하기 위한 컴퓨터 프로그램 Download PDF

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제임스 디. 오트보스
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리포사이언스, 인크.
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Abstract

상이한 복수 개의 측정된 지질단백질 입자 파라미터를 사용하여 감소된 인슐린 감수성 및/또는 인슐린 저항성의 수준을 평가하기 위해 인슐린 저항성 지표를 생성하기 위한 방법, 보고서 및 시스템.

Description

지질단백질 인슐린 저항성 지표 및 이와 관련된 방법, 시스템 및 이를 생성하기 위한 컴퓨터 프로그램{Lipoprotein insulin resistance indexes and related methods, systems and computer programs for generating same}
관련 출원
본 출원은, 본 명세서에 전체로서 인용된 것과 같이 그의 내용이 참조에 의해 통합된, 2008년 10월 20일에 출원된 미국 가출원 제61/106,833호의 우선권의 이익을 주장한다.
저작권의 제한(Reservation of Copyright)
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기술분야
본 발명은 제2형 당뇨병에 대한 환자의 위험을 평가 및/또는 환자의 인슐린 저항성의 정도를 평가하기 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다.
배경기술
제2형 당뇨병(Type 2 diabetes mellitus: T2DM)은 가장 비용이 많이 들고 부담이 되는 만성 질병 중의 하나로 미국 및 다른 국가에서 전염병적인 비율로 증가하고 있다. T2DM을 규정하는 특징은 고혈당증으로, 이는 불완전하거나 부족한 인슐린 분비 반응에서 비롯된 탄수화물 (글루코즈) 이용 장애의 반영이다. 현재 공복(fasting) 혈장 글루코즈 수준이 125 mg/dL 이상을 갖는 환자들은 T2DM으로 정의된다. T2DM은 수년 먼저 시작되는 대사 장애의 늦은 징후이다. β-세포 기능의 악화와 결합된 인슐린 저항성의 점진적인 증가가 이것의 원인으로 여겨진다. 췌장 β-세포가 인슐린의 저혈당 효과에 대한 표적 조직의 점진적인 저항성을 보상하기에 충분한 인슐린을 분비할 수 있는 한, 환자는 정상적인 공복 글루코즈 수준을 유지할 수 있다. 고혈당증 및 T2DM으로의 전환은, 증가하는 인슐린 저항성에 직면하여 인슐린 과분비를 유지하지 못하게 하는 점진적인 β-세포 기능장애의 결과로 일어난다. 이러한 시간에 걸친 잠재적인 대사 변화 및 글루코즈 수준에의 영향은 도 1에 도식으로 나타낸다.
제2형 당뇨병은 전통적으로 혈중 상승된 수준의 글루코즈(당)(고혈당증)의 검출에 의해 진단되어 왔다. 고혈당증이 당뇨병을 정의하지만, 이는 인슐린 저항성에서부터 완전히 발병한(blown) 당뇨병에 이르는 일련의 사건들 중에서 매우 말기의 발달 단계이다. 따라서, 고혈당과 같은 전형적인 증상의 발달 이전에 개체가 제2형 당뇨병을 발달시킬 위험에 있는지(즉, 상기 상태에 걸리기 쉬운지) 여부를 식별하는 방법을 갖는 것이 바람직할 것이다. 상기 질병의 지표의 이른 발견은(예를 들면, 글루코즈 수준이 고혈당으로 인식되기에 충분히 상승되기 전의 검출), 상기 질병의 발병을 실제로 막지는 못하더라도, 상기 질병의 더 효과적인 치료로 이끌 수 있다.
인슐린 저항성을 평가하는 가장 직접적이고 정확한 방법은 어렵고 많은 시간을 소비하여 임상적인 적용에는 실용적이지 않다. 이러한 연구 방법 중의 "표준 (gold standard)"은 혈중고인슐린 정상혈당 클램프(hyperinsulinemic euglycemic clamp)로, 클램프 동안 최대 글루코즈 사용 속도(GDR(glucose disposal rate), 인슐린 저항성에 반비례)를 정량한다. 다소 덜 재현 가능한(reproducible)(CV 14-30%) 다른 어려운 연구 방법은 최소 모델 분석과 함께 빈번하게 샘플링되는 정맥 글루코즈 내성 시험(IVGTT(intravenous glucose tolerance test))으로 인슐린 저항성의 반대(inverse)인 인슐린 감수성(Si)을 측정한다.
Otvos 등의 미국 특허 제6,518,069호는 환자의 T2DM 발달 위험을 평가하기 위한 글루코즈 및/또는 특정 지질단백질 수치의 NMR 유래 측정을 기술한다.
본 발명의 구체예의 요약
본 발명은 환자의 인슐린 저항성의 수준을 평가하기 위한 시스템, 방법 및 평가 및/또는 개체가 당뇨병이 발병할 위험에 있는지를 결정하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 구체예는 비-당뇨병 개체의 인슐린 저항성 수준을 예측할 수 있는 방법을 제공한다. 상기 방법은 (a) 인 비트로(in vitro) 환자의 바이오샘플로부터 복수의 선택된 지질단백질 파라미터의 측정치(measurements)를 얻는 단계; 및 (b) 상기 얻은 측정치에 기초하여 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 프로그램적으로(programmatically) 생성하는 단계를 포함한다.
상기 선택된 파라미터는 하기 중 4 개 이상을 포함할 수 있다: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기(통상적으로 평균 크기).
상기 생성하는 단계는 얻은 복수의 지질단백질 파라미터 측정치 각각에 대한 위험 점수를 계산하는 단계 및 상기 계산된 위험 점수를 합산하여 지질단백질 인슐린 지표를 정의하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 구체예에서 상기 환자의 샘플은 비-공복 혈액 혈장 또는 혈청 샘플이고 상기 얻은 측정치는, 작은 LDL 및 큰 HDL 입자 농도 및 (평균) LDL 및 HDL 입자 크기의 NMR 측정치를 포함하는, 4개 이상의 NMR 측정치를 포함한다. 상기 생성하는 단계는 얻은 상기 4개 이상의 측정치 각각에 대한 위험 점수를 계산하는 단계, 및 상기 4개의 위험 점수를 합산하여 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
다른 구체예에서, 상기 환자의 샘플은 공복 샘플이고 상기 얻은 측정치는 지질단백질 파라미터의 6개의 모든 NMR 측정치를 포함한다. 상기 생성하는 단계는 얻은 6개의 지질단백질 파라미터 측정치 각각에 대한 위험 점수를 계산하는 단계, 및 상기 6개의 위험 점수를 합산하여 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계를 포함할 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 생성하는 단계는 상기 얻은 지질단백질 파라미터 측정치 각각에 대해 위험 점수를 계산하는 단계 또는 정의된 위험 점수의 집합(set)으로부터 위험 점수를 선택하는 단계, 및 상기 위험 점수를 합산하여 100이 인슐린 저항성의 높은 정도를 나타내는 것인 0-100 사이에 있는 수치를 갖는 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계를 포함할 수 있다. 지질단백질 인슐린 저항성 지표의 더 큰 수치는 당뇨병 발달의 증가된 위험과 관련될 수 있다.
다른 구체예는 환자 시험 보고에 관한 것이다. 상기 시험 보고는 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 포함한다. 상기 지표는 복수 개의 환자 혈액 또는 혈장 샘플의 NMR-측정된 지질단백질 입자 파라미터 각각과 관련된 위험 점수를 합성한(composite) 수치이다.
복수 개의 파라미터는 하기 중 4개 이상을 포함할 수 있다: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기.
다른 구체예는 비-당뇨병 개체에서 감소된 인슐린 감수성(예, 인슐린 무감수성) 및/또는 인슐린 저항성을 평가하기 위한 컴퓨터 프로그램에 관한 것이다. 상기 컴퓨터 프로그램은 매체 안에 구현된 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드를 갖는 컴퓨터가 읽을 수 있는 저장 매체를 포함한다. 상기 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드는 4개 이상의 하기의 지질단백질 파라미터의 NMR 측정치를 결정하는 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기; 상기 4개 이상의 지질단백질 NMR 측정치 각각에 대해 위험 점수를 연관시키는 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드; 및 상기 4개 이상의 NMR 지질단백질 파라미터 측정치 각각의 위험 점수를 사용하여 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 생성하는 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드를 포함한다.
다른 구체예는 개체의 혈액 또는 혈장 샘플에서 지질단백질 파라미터의 측정치 데이터를 사용하여 인슐린 저항성 지표를 생성하기 위한 시스템에 관한 것이다. 상기 시스템은 인 비트로 혈액 혈장 또는 혈청 샘플의 하나 이상의 NMR 스펙트럼을 얻기 위한 NMR 분광계(spectrometer); 및 상기 NMR 분광계와 통신하는 프로세서를 포함한다. 상기 프로세서는 (a) 복수 개의 선택된 지질단백질 파라미터의 NMR 측정치를 결정하고; (b) 선택된 지질단백질 파라미터의 결정된 측정치 각각에 대해 위험 점수를 계산하거나 정의된 위험 점수의 집합으로부터 위험 점수를 선택하고; 및 (c) 각각의 지질단백질 파라미터에 대한 상기 위험 점수를 합산하여 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 생성하도록 설정된다.
상기 선택된 지질단백질 파라미터는 혈액 혈장 또는 혈청 샘플에서 하기 중 4개 이상의 지질단백질 파라미터를 포함할 수 있다: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기.
다른 구체예는 인슐린 감수성을 감소시키는 치료를 받고 있는 개체의 치료 효과를 평가하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은: (a) 하기 중 2개 이상의 지질단백질 파라미터를 포함하는 환자의 혈액 혈장 또는 혈청 샘플에 대한 NMR 측정된 지질단백질 파라미터를 사용하여 제1 인슐린 저항성 점수를 얻는 단계: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기; 및 상기 얻은 측정치의 수치에 기초하여 제1 인슐린 저항성 점수를 프로그램적으로 생성하는 단계; 그 후 (b) 하기 중 2개 이상의 지질단백질 파라미터를 포함하는 환자의 혈액 혈장 또는 혈청 샘플에 대한 NMR 측정된 지질단백질 파라미터를 사용하여 상기 개체가 인슐린 감수성을 감소시키기 위한 생활 방식 또는 약물 치료를 시작한 후 얻은 환자의 혈액 혈장 또는 혈청 샘플의 제2 인슐린 저항성 분석을 얻는 단계: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기, 및 상기 얻은 측정치의 값에 기초하여 제2 인슐린 저항성 점수를 프로그램적으로 생성하는 단계; 및 (c) 상기 제1 점수 및 제2 점수를 비교하여 상기 위험 수치가 감소되었는지 판단하여 상기 개체의 치료의 효과에 대한 표시(indication)를 제공하는 단계를 포함한다.
본 발명의 구체예는 감소된 인슐린 감수성(예, 인슐린 무감수성 또는 저항성)을 갖는 개체 및/또는 당뇨병을 발달시키거나 발병할 위험에 있는 개체를 통상적으로 달성되었던 것보다 먼저 식별하기 위한 이해하기 쉬운 인슐린 저항성 평가를 제공하여 대부분의 사람들에 대해 통상적으로 달성되었던 것보다 먼저, 예를 들면 혈액 글루코즈 수준이 아직 보통 범위에 있고 β-세포 기능이 아직 악화되기 전에 있는 때, 생활 방식 개입의 시작을 위해 위험에 처한 환자들을 타겟팅(targeting)하는 것에 의해 더 효과적인 T2DM 예방을 가능하게 할 수 있다.
본 발명의 일부 구체예는 인슐린 감수성/저항성을 평가하고 환자의 제2형 당뇨병 발달의 위험을 평가하기 위한 (정의된)척도(scale)와 관련된 인슐린 저항성 지표(예, 점수)를 제공할 수 있는 인슐린 저항성 시험에 관한 것이다. 상기 시험은 하기 복수 개를 정량하기 위한 지질단백질 입자 하위클래스(subclass)를 측정하는 자동화된 핵 자기 공명(NMR) 분광계를 사용하여 생성할 수 있다: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 (평균) VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기. 일부 시험은 공복 또는 비-공복 혈청 및 혈장 샘플을 사용하여 핵 자기 공명(NMR) 분광계를 사용하여 수행될 수 있다. 또한 일부 시험은 동일한 환자 샘플을 사용하여 글루코즈를 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 지질단백질 하위클래스(농도) 및 크기 측정치는 인슐린 저항성과 관련되어 있고, 합하여 다른 실험 측정 및 임상적인 평가, 제2형 당뇨병 발달 위험의 평가와 함께 돕기 위한 수단으로 비-당뇨병 환자들의 인슐린 감수성 수준을 평가하기 위한 정량적인 수단으로서 사용될 수 있다.
상기 시험은 개별적으로 위험이 점수화된 각 요인에 의한 복수 개의 상이한 지질단백질 하위클래스 측정치(예, 통상적으로 약 4-6개 사이의 상이한 지질단백질 요인)의 평가에 기초할 수 있다. 합성되거나 또는 누적된(합산된) 점수는 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 정의하는데 사용될 수 있다.
앞서 기술한 것 및 본 발명의 다른 목적 및 양태가 본 명세서에 더 자세하게 기술된다.
본 발명의 구체예의 구체적인 설명
본 발명은 본 발명의 바람직한 구체예를 나타낸 동반된 도면을 참조하여 이하 더 충분히 기술될 것이다. 그러나 본 발명은 많은 다양한 형태로 구현될 수 있고 본 명세서 나타낸 구체예로 제한되는 것으로 해석될 수 없고; 오히려 이 구체예들은 이 개시가 완전하게 당업자에게 본 발명의 범위를 전체적으로 전달할 수 있도록 제공된다.
전반에 걸쳐 동일한 수는 동일한 구성 요소를 지칭한다. 도면에서 특정 선의 굵기, 층(layer), 성분, 구성 요소 또는 특성은 명료함을 위해 과장될 수 있다. 점선은 다른 언급이 없는 한 선택적인 특성 또는 작동을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 용어는 특정 구체예를 기술하기 위한 목적이며 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 명세서에서 사용될 때, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 전후 관계에서 명확히 다르게 표시하지 않는 한 복수 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에서 사용되는 경우 용어 "포함하다(comprises)" 및/또는 "포함하는(comprising)"은 언급된 특성, 정수(integer), 단계, 작동, 요소, 및/또는 구성 요소의 존재를 특정하지만 하나 이상의 다른 특성, 정수, 단계, 작동, 요소, 구성 요소, 및/또는 그들의 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 또한 이해될 것이다. 본 명세서에 사용될 때, 용어 "및/또는(and/or)"은 하나 이상의 연관된 열거된 항목의 모든 조합을 포함한다. 본 명세서에서 사용될 때, "X 및 Y 사이(between X and Y)" 및 "약 X 및 Y의 사이(between about X and Y)"와 같은 어구는 X 및 Y를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 사용될 때, "약 X 및 Y 사이(between about X and Y)"와 같은 어구는 "약 X 및 약 Y의 사이(between about X and about Y)"를 의미한다. 본 명세서에서 사용될 때, "약 X 에서 Y까지(from about X to Y)"와 같은 어구는 "약 X 에서 약 Y까지(from about X to about Y)"를 의미한다.
다르게 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 용어(기술적 및 과학적 용어 포함)는 본 발명이 속한 기술분야의 통상적인 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의된 것과 같은 용어들은 본 명세서의 내용 및 관련된 기술 안의 그들의 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하고, 본 명세서에 특별히 그렇게 정의되지 않은 이상 이상적이거나(idealized) 또는 과도하게 형식적인 의도로 해석되어서는 안된다. 잘 알려진 기능 또는 구성(construction)은 간결함 및/또는 명백함을 위해 상세하게 기술되지 않을 수 있다.
용어 "프로그램적으로(programmatically)"는 컴퓨터 프로그램 지시를 사용하여 수행되는 명령(instruction), 계산, 기능(function), 특성, 작동(operation) 및/또는 단계를 의미한다. 용어 "자동화된(automated)" 및 "자동화(automatic)"은 최소한의 수동적인 노동 또는 입력 또는 수동적인 노력 또는 입력 없이 작동을 수행할 수 있는 것을 의미한다. 용어 "반 자동화된(semi-automated)"는 작동자의 일부 입력 또는 활성화를 허용하나, 계산, 결정 및 신호 획득, 지질단백질 파라미터의 농도 및/또는 크기 및/또는 인슐린 저항성 마커의 계산은 통상적으로 전자적으로, 수동 입력을 요구함이 없이 전자적으로 이루어지는 것을 의미한다.
용어 "바이오샘플(biosample)"은 원래 상태(raw form) 및/또는 조제물(preparation) 중의 전혈, 혈장, 혈청, 소변, 뇌 척수 액(CSF), 림프 샘플, 대변 샘플, 조직, 및/또는 체액을 포함한다. 그러나, 전혈 또는 혈장 바이오샘플이 본 발명의 구체예에 특히 적합할 수 있다. 상기 바이오샘플은 임의의 표적 개체로부터 얻을 수 있다. 본 발명에 따르면 개체는 임의의 동물 개체가 될 수 있고 바람직하게는 포유동물 개체(예, 사람, 개, 고양이, 소, 염소, 양, 말, 설치류(생쥐, 쥐, 햄스터, 기니피그 등), 돼지, 영장류, 원숭이, 및/또는 토끼)이다. 상기 동물들은 자연적으로 존재하는 것, 유전적으로 조작되거나 또는 변형된 것이든, 및/또는 실험실에서 변화된 동물 변이, 생활 방식 및/또는 식이(diet)가 변경된 동물 변이, 또는 약물 처리된 동물이거나 실험실 동물 또는 비-실험실 동물 일 수 있다.
용어 "자동화(automatic)"는 실질적으로 모든 또는 모든 기술된 작동이 인간 작동자의 적극적인 수동 입력을 요구함이 없이 수행될 수 있는 것을 의미하고, 통상적으로 상기 작동이 프로그램적으로 지시되거나 및/또는 수행될 수 있다는 것을 의미한다. 용어 "전자적인(electronic)"은 시스템, 작동 또는 장치가 임의의 적절한 전자적 매체를 사용하여 통신할 수 있는 것을 의미하고 통상적으로 컴퓨터 네트워크를 사용하여 멀리 떨어져 있을 수 있는 통제 시스템과 하나 이상의 로컬 NMR 분석기 사이의 통신을 프로그램적으로 통제하는 것을 이용하는 것을 의미한다.
본 명세서의 특정 도면의 흐름도 및 블록 다이어그램은 본 발명에 따른 분석 모델 및 평가 시스템 및/또는 프로그램의 가능한 실행의 구조, 기능 및 작동을 예시한다. 이러한 점에서, 흐름도 또는 블록 다이어그램에 있는 각각의 블록은 명시된 논리 함수를 실행시키기 위한 하나 이상의 실행가능한 지시를 포함하는 모듈(module), 세그멘트(segment), 작동(operation), 또는 코드의 일부분을 나타낸다. 일부 대안적인 실행에서, 상기 블록에 적힌 함수(function)는 상기 도면에 적힌 순서와 다르게(out of order) 일어날 수 있다는 것이 언급되어야 한다. 예를 들면 연속하여 나타난 두 개의 블록은 사실 실질적으로 동시에 실행되거나 상기 블록은 관련된 기능(functionality)에 따라 가끔 반대 순서로 실행될 수 있다.
본 명세서에 쓰였을 때, "비-인슐린 의존 당뇨병(non-insulin dependent diabetes mellitus: NIDDM)"으로도 상호교환적으로 지칭되는, 용어 "제2형 당뇨병(Type 2 diabetes mellitus: T2DM)"은 인슐린에 대한 세포 저항성 및/또는 혈액 글루코즈 수준을 균형을 유지하기 위해 필요한 인슐린보다 적은 인슐린의 분비로 특징지어지는 장애를 지칭한다. 제1형 당뇨병은, 반대로, 자가면역 반응에 의해 췌장의 인슐린을 생산하는 베타 세포의 파괴로 특징지어지는 장애를 지칭한다.
사람들이 "명백한(frank)" T2DM으로 발달하기 전에, 중간 정도의 고혈당의 통상적인 상태를 거치는데, 이는 그들은 미국인 당뇨병 협회(American Diabetes Association)에 의해 "예비-당뇨병"으로 이름지어지고, 최근 공복 글루코즈 장애(impared fasting glucose)(IFG, 100 및 125 mg/dL 사이의 공복 글루코즈) 또는 글루코즈 내성 장애(impaired glucose tolerance)(IGT, 글루코즈= 140 내지 199 mg/dL, 표준 75g 경구 글루코즈 로드(load) 후 2시간)로서 정의된다. 예비-당뇨병을 갖는 개인들은 몇 년 내에 T2DM으로 발달할 증가된 위험을 갖고 임상적인 시도는 인슐린 감수성을 증가시키는 생활 방식 또는 약리적인 개입이 이러한 사람들에게서 T2DM의 발병을 지연시킬 수 있다는 것을 보여주었다.
그러나, 그의 발병을 단순히 지연시키는 것에 반하여, "예비-당뇨병" 단계에서의 개입이 당뇨병이 발병하는 것을 방지하기에 너무 늦지 않은가에 대한 의문이 증가되고 있다. 이는 환자들이 예비-당뇨병(IFG 또는 IGT)을 발달시킬 때까지 잠재적으로 현저한(역행할 수 없는) β-세포 기능 장애가 통상적으로 일어나기 때문이다. 환자가 인슐린 저항성이 될 때, 또는 환자가 인슐린 저항성이 되기 전 상승된 인슐린 감수성이 감지될 때, β-세포 손상이 있기 전에 적극적인 생활 방식 변경을 구비한 보다 이전의 개입은 T2DM을 단지 지연시키는 것이 아니라 방지할 수 있을 것이다.
과거에는, 임상적 세팅(clinical setting)에서 사용되기에 적합한 인슐린 저항성의 대리 척도는 공복 혈액 샘플에 행해진 실험실의 시험에 모두 의존하였다. 역학(epidemiologic) 연구에서 가장 오래되고 가장 널리 사용되는 방법은 인슐린 및 글루코즈의 공복 수준에 기반한 항상성 모델 평가(homeostasis model assessment: HOMA)이다: HOMA = (공복 인슐린 x 글루코즈)/22.5. 공복 혈장 샘플에 기반한 인슐린 저항성의 많은 다른 평가(estimate)가 제안되었다. HOMA의 수행(performance) 및 이러한 대안적인 인슐린 저항성 평가가 상이한 환자 집단의 연구에서 그들이 대표적인 표준 정상혈당 클램프(euglycemic clamp measure)와 얼마나 상관되었는지 결정하는 것에 의해 평가되었다. HOMA의 로그-변환, log(HOMA),은 다른 대안과 동일하거나 또는 그 이상으로 수행되어 클램프-측정 GDR,과 강한 상관 관계(r~0.8)를 나타내었다.
비록 HOMA가 큰 인구 기반 조사 연구에 있어 인슐린 저항성의 유용한 지표이긴 하나, 개별적인 환자에 있어 인슐린 저항성을 평가하는 단일 결정(single determination)의 능력은 그의 측정 변화성(variability)에 의해 제한된다. HOMA에 대한 변동 계수(coefficient of variation: CV)는 더 최적의 조건 하에서 보고된 8 내지 12%의 CV와 함께 30% 까지 높을 수 있다. 비록 공복 글루코즈의 생물학적 및 분석적인 변화성이 HOMA의 변화성에 일부 기여하기는 하지만, 인슐린 측정의 제한은 더 중요하다. 상업적인 인슐린 분석은 인슐린 및 프로-인슐린(pro-insulin) 간의 교차 반응성에 있어 상이하고 인슐린 값의 실험실 간 일치를 보장하는 것을 돕기 위한 어떠한 표준화된 프로그램도 만들어지지 않은 것으로 여겨진다. 공복 혈장 인슐린의 측정에 대한 다른 제한은 인슐린 분비의 박동 방식(pulsatile mode)이다(10-15분의 주기성을 갖는 펄스). 이 변화성의 원천으로부터의 오차를 최소화하기 위해, 5분 간격으로 3개의 혈액 샘플을 채취하는 것이 추천된다.
본 발명의 구체예는 인슐린 감수성 및/또는 인슐린 저항성의 수준과 관련된 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 제공하기 위한 단일 환자 인 비트로 샘플(예를 들면, 혈액/혈장)을 평가하는데 유용하다. 지질단백질 인슐린 저항성 지표(예를 들면, 점수)는 개체의 당뇨병을 갖거나 및/또는 발달시킬 위험을 평가하는데 사용될 수 있다. 인슐린 저항성은 신체가 인슐린에 대해 정상적으로 반응하지 못하는 것을 의미한다. 인슐린 저항성은 흔히 제2형 당뇨병의 전구자(precursor)이다. "인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)" 또는 "X 증후군(syndrome X)"은 높은 혈액 당 수준이 인슐린의 생산을 자극하는 것인 인슐린 저항성과 관련된 의학적 상태의 집합을 지칭한다. 개체가 과도한 인슐린을 정상적으로 처리할 수 없을 때, 인슐린 수준은 상승한다. 결국, 개체는 높은 혈당 수준(고혈당증) 및 높은 인슐린 수준(고인슐린혈증(hyperinsulemia))을 갖는다. 이러한 상태 하에서, 인슐린은 지방 대사를 통제할 수 있는 그의 능력을 잃고, 과도한 지방이 혈류로 진입한다(고지질혈증). 고지질혈증은 고혈압, 심장 질병 및 뇌졸중의 원인이 된다. 인슐린 저항성의 다른 질환은 이에 제한되지 않으나 (당뇨병성 이상지질혈증을 포함하는)이상지질혈증, 및 완전히 진행된(full-blown) 제2형 당뇨병, 청소년 당뇨병 및 임신 당뇨병을 포함한다.
인슐린 저항성의 최초 증상 중 하나는 지질단백질 대사의 변화인, 트리글리세리드 생산의 향상 및 HDL 콜레스테롤의 감소이다. Laasko et al., Insulin resistance is associated with lipid and lipoprotein abnormalities in subjects with varying degrees of glucose tolerance, Arteriosclerosis: 1990; 10-223-31 참조. 인슐린 저항성을 동반하는 대사 변화는 NMR LipoProfile® 지질단백질 분석에 의해 검출되는 지질단백질 하위클래스 수준 및 입자 크기 분포에 있어 더 크고 더 광범위한 비정상을 생산한다. 특히, 인슐린 저항성 개체들에 있어서 큰 VLDL 및 작은 LDL 하위클래스 입자 농도는 더 높고 큰 HDL 하위클래스 수준은 더 낮다. NMR-측정된 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기 또한 인슐린 저항성 상태를 반영한다. 환자가 인슐린 저항성인 경우, VLDL 크기는 더 큰 경향이 있고, LDL 및 HDL 크기는 더 작은 경향이 있다.
지질단백질은 다양한 타입 및 양의 트리글리세리드, 콜레스테롤, 인지질, 스핀고지질(sphyngolipid) 및 단백질을 포함하는 혈장, 혈청, 전혈 및 림프액에서 발견되는 넓은 범위의 입자를 포함한다. 이러한 다양한 입자는 다른 소수성 지질 분자의 혈액에의 용해를 가능하게 하고, 지질분해, 지방형성 및 장, 간, 근육 조직 및 지방 조직(adipose tissue) 간 지질 운송과 관련된 다양한 기능을 수행한다. 혈액 및/또는 혈장에서, 지질단백질은 많은 방법으로 분류되는데, 일반적으로 밀도 또는 전기영동 이동도와 같은 물리적 특성에 기초한다. 핵 자기 공명-측정 입자 크기에 기초한 분류는 5개 서브타입의 높은 밀도 지질단백질, 4개 서브타입의 낮은 밀도 지질단백질, 및 TRL(triglyceride rich lipoprotein: 트리글리세리드 풍부 지질단백질) V1 내지 V6로 지정된 6개 서브타입의 매우 낮은 밀도 지질단백질을 포함하는 15개 이상의 상이한 지질단백질 입자 서브타입으로 구별한다.
본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "작은 LDL 입자(small LDL particles)"는 통상적으로 그의 크기 범위가 약 18 내지 20.5nm 사이의 입자를 포함한다. 용어 "큰 LDL 입자(large LDL particles)"는 지름이 약 20.5- 23 nm 범위인 입자를 포함한다. LDS 서브클래스의 입자는 다른 크기 범위로 분류될 수 있다는 것이 주목된다. 예를 들면, "작은(small)" 크기는 약 19-20.5 nm일 수 있고, 중간 것은 약 20.5-21.2 nm 일 수 있고, 및 큰 것은 약 21.2-23 nm 일 수 있다. 또한, 약 23-29 nm 범위의 직경인 중간-밀도 지질단백질 입자 ("IDL" 또는 "IDL- P")는 "큰" LDL로 정의된 입자 중에 포함될 수 있다.
용어 "큰 HDL 입자(large HDL particles)"("큰 HDL-P")는 통상적으로 약 9.4 내지 약 14 nm 크기의 HDL 하위클래스 입자를 포함한다. 용어 "작은 HDL 입자(small HDL particles)" (작은 HDL-P)는 통상적으로 약 7.3 내지 약 8.2 nm 직경의 입자들을 포함한다. 중간 것 또는 중간 HDL 입자(중간 HDL-P)는 작은 또는 큰 분류 중 하나로 설명될 수 있거나 통상적으로 약 8.2 내지 9.4 nm의 크기인 입자들을 포함하는 것과 같이 별개로 측정될 수 있다. 따라서, 상기 하나 또는 둘 모두의 크기 범위는 중간 HDL 입자 크기의 일부 또는 모두를 포함하는 것으로 넓어질 수 있다.
용어 "큰 VLDL 입자(large VLDL particles)"는 약 55nm 이상의 입자를 지칭한다.
상기 기술된 입자 크기는 통상적으로 평균 측정치를 의미하며 다른 구분(demarcadtion)도 사용될 수 있다.
용어 "인구 표준(population norm)" 및 "표준(standard)"은 하기에서 더 논의될 대표적인 표준 정상혈당 클램프 방법, 글루코즈 내성 시험, 및 HOMA와 같은 인슐린 저항성의 상이한 측정법을 사용하여 인슐린 저항성에 대해 평가된 연구 참가자 인구에서의 지질단백질 파라미터 값을 지칭한다. 그러나, 하나 이상의 지질단백질 파라미터에 대한 현재 정의된 정상 및 위험 인구 값이 변할 수 있기 때문에, 본 발명의 구체예는 이러한 인구 값으로 제한되지 않는다.
일반적으로 기술된, 본 발명의 구체예는 지질단백질 하위클래스 농도 및 크기를 측정하고 이러한 복수 개의 측정치를 인슐린 저항성의 별개 및/또는 독립적인 예보자(predictor)로서 사용하고, 이는 지질단백질 (합성) 인슐린 저항 지표(예, 점수)를 형성하기 위해 결합되어, 개체의 인슐린 저항성 수준의 더 신뢰할 수 있는 표시자(indicator) 및/또는 그 수준에 기초하여 당뇨병 또는 다른 것(인슐린 저항성 관련 이상)에 대한 위험 예보자를 제공할 수 있다. 헤모글로빈 A1c가 단일 공복 글루코즈 측정에 비해 환자 고혈당(glycemic) 상태의 더 정확한, 시간-통합된 표시를 제공하는 것과 같이, 임의의 하나의 이론에 속박되지 않으면서, 지질단백질 하위클래스 농도 및 입자크기가 환자 인슐린 저항성 상태를 정확하고 안정적으로 반영할 수 있을 것으로 가정된다. 이러한 가정은 간 인슐린 저항성이 그의 가장 이른측정 가능한 비정상성(its earliest measurable abnormalities)을 상승된 트리글리세리드 및 감소된 HDL 콜레스테롤을 생산하는 지질단백질 변화로 나타낸다는 증거에 (적어도 일부분은) 기초한다. 감소된 인슐린 감수성 및/또는 인슐린 저항성에 의해 유도되는 또는 이와 동반하는 대사적 변화는 NMR에 의해 검출 가능한 지질단백질 하위클래스 수준 및 입자 크기 분포의 더 넓은 범위의 비정상을 생산한다.
지질단백질 입자들의 NMR 측정치가 본 명세서에 기술된 분석에 특히 적합한 것으로서 고려되더라도, 현재 또는 미래에 다른 기술이 이러한 파라미터들을 측정하는데 사용될 수 있다는 것이 고려되고 본 발명의 구체예가 이 측정 방법론에 제한되지 않는다는 것을 또한 주목해야 한다. 예를 들면, 부유법(flotation) 및 초원심분리는 지질단백질 입자 평가를 위해 밀도-기반 분리 기술을 사용한다.
도 1은 시간에 걸친 대사 변화를 도식적으로 나타낸 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 구체예에 따른 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 갖는 예시적인 환자 시험 보고서이다.
도 2b는 본 발명의 구체예에 따른 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 갖는 다른 예시적인 환자 시험 보고서이다.
도 3a는 본 발명의 구체예에 따라 그들의 지질단백질 인슐린 저항성 지표 값에 의해 분류된 비-당뇨병 MESA 참가자에서 ln(HOMA)값에 의해 측정된 인슐린 저항성 그래프(각 지표 분류에 속하는 개체의 수를 수로 나타냄)이다.
도 3b는 본 발명의 구체예에 따른 비-당뇨병 MESA 참가자에서의 4분의 1의 글루코즈(mg/dL)에 의한 인슐린 저항성(ln(HOMA)) 및 지질단백질 저항성 지표 점수의 막대 그래프(각 분류에 속하는 개체의 수를 괄호에 나타냄)이다.
도 4는 본 발명의 구체예에 따른 인슐린 저항성 지표(예, 점수)를 결정하기 위해 수행될 수 있는 예시적인 작동의 흐름도이다.
도 5는 본 발명의 일부 구체예에 따른 글루코즈 맞춤 영역(glucose fitting region)을 점선 직사각형으로 나타낸 혈액 혈장의 양성자(proton) NMR 스펙트럼이다.
도 6은 본 발명의 구체예에 따른 환자들에서 글루코즈 수준을 평가하는데 사용되는 두 개의 피크로 확대된 글루코즈 맞춤 영역을 보여주는 도 5의 확대된 부분의 NMR 스펙트럼이다.
도 7은 본 발명의 구체예에 따른 데이터 처리 시스템의 개략적인 도해이다.
도 8은 본 발명의 구체예에 따른 NMR 분석기의 도식적 도해이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 이러한 지질단백질 하위클래스 비정상성의 발달 및 진전은 인슐린 저항성의 발달 및 진전에 평행하여 초기에 발생하고, 둘 모두의 진전은 비정상적인 글루코즈 내성의 발생 몇 년 전에 일어난다. 하기에 기술되는 것과 같은 증거는 NMR 또는 다른 적절한 수단에 의해 측정된 지질단백질 하위클래스 및 크기 정보가 함께 합하여져 (합성(composite)) 지질단백질 인슐린 저항성 지표의 형태로 환자의 인슐린 저항성 상태를 평가하는 임상적으로 유용한 척도를 제공할 수 있다는 것을 나타낸다.
지질단백질 하위클래스/크기 변수는 지질단백질 인슐린 저항성 지표(예, 점수)를 생산하기 위해 인슐린 저항성과 관련된 그들의 차별적 세기를 고려하는 것에 의해 결합될 수 있다. 한 개인의 인슐린 저항성은 낮은 때부터 높을 때까지의 연속적으로 연장될 수 있고 지질단백질 인슐린 저항성 "지표(index)"는 개인의 인슐린 저항성 상태의 안내자(guide) 또는 예보자(predictor)이다. 용어 "지표(index)"는 낮은 범위(예, 인슐린 감수성)에서부터 높은 범위(더 큰 정도의 인슐린 저항성)의 개체의 인슐린 저항성 수준을 특정할 수 있는 수치, 문자, 및/또는 기호를 지칭한다.
상기 지표는 수치로 나타낸 점수로서 제공될 때 특히 유용할 것이라고 생각되나, 다른 지표도 사용될 수 있다. 용어 "점수(score)"는 통상적으로 정의된 척도 상에서 또는 정의된 값의 범위 내에서 수치로 표현된 결과를 지칭한다. 특정한 구체예에서, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표는 정의된 범위, 예를 들면 (가장 낮은 수는 가장 인슐린 감수성인 것과 연관되거나 낮은 인슐린 저항성과 연관되고 범위의 가장 높은 수는 가장 인슐린 저항성 또는 인슐린 저항성의 높은 정도와 연관되는 것인) 0-10, 0-24, 0-100, 또는 0-1000 등, 내의 점수로서 제공되거나 또는 이를 포함할 수 있다. 범위의 낮은 값은 1, 2, 3, 4 또는 5 등과 같이 "0" 이상일 수 있거나, 또는 음수(예, -1 , -2, -3, 4, -5 등)일 수 있다. 다른 지표의 예는 예를 들면, "100A", "100B"와 같은 알파벳수(alphanumeric) 지표, "IR 양성(positive)", "IR 높음(high)", "IR 중간(neutral)", "IR 낮음(low)", "IR 좋음(good)" , "IR 나쁨(bad)", "IR 주의(watch)" 등과 같은 용어를 포함한다.
도 2A 및 2B는 인슐린 저항성 지표(50) 및 각각이 독립적인 위험 요소로서 취급될 수 있는(각각이 인슐린 저항성과 독립적인 관계를 갖는) 인슐린 저항성 마커(20)와 같은 지질단백질 입자 측정치를 갖는 대표적인 환자 시험 보고서(10)를 예시한다. 이러한 정보와 함께, 환자들은 명백한 "예비-당뇨병"이 되기 전에, 가능성있게는 질병의 발병을 단지 연기하는 것이 아니라 방지하는 생활 방식의 수정에 효과적인 때에 제2형 당뇨병 발달의 높아진 위험에 조심할 수 있다. 보고서(10)는 임상의 또는 환자에게 전자적으로 제공될 수 있고 및/또는 "종이" 보고서로 제공될 수 있다.
보고서(10)는 지표(50)를 "막대(bare bone)"지표(예, 점수) 홀로 또는 심장혈관계 질병, 즉 "CVD"(70)에 대한 지질단백질-기반 시험/스크리닝과 함께 제공될 수 있다. 심장혈관계 질병(CVD)은 심장(cardio) 및/또는 신체의 혈관계(vascular)에 영향을 미칠 수 있는 질환들을 기술하는데 사용되는 일반적인 용어이다. 동일한 바이오샘플은 CVD 분석(70) 및 지표(50) 모두를 생성하는데 사용될 수 있다.
나타난 바와 같이, 시험 보고서(10)는 지표(50)를 계산하거나 결정하는데 사용되는 인슐린 저항성 마커(20)를 나타낼 수 있다 (그러나, 상기 기술된 바와 같이 이러한 파라미터들은 보고서에서 생략될 수 있다). 상기 마커(20)은 하기의 복수 개(하기의 6개의 지질단백질 입자 파라미터 모두로 나타남)를 포함할 수 있다: 큰 VLDL-P의 농도(21), 작은 LDL-P의 농도(22), 큰 HDL-P의 농도(23), 및 VLDL 크기(24), LDL 크기(25), 및 HDL 크기(26). VLDL 크기(24), LDL 크기(25), 및 HDL 크기(26). 상기 기술된 바와 같이, 크기 파라미터는 "평균" 입자 크기로서 측정될 수 있으나, 다른 크기 구분이 사용될 수 있다.
잠재적인 각각의 위험 점수의 집합(30)은 지표(50)를 결정하는데 사용되는 인슐린 저항성 마커(20)로 사용된 각각의 지질단백질 파라미터의 차별적 연관 세기에 기초하여 정의될 수 있다. 즉, 지질단백질 측정 값 또는 값의 범위에 대한 위험 점수는 각 지질단백질 입자 파라미터에 대해 정의될 수 있다. 상이한 파라미터(21-26)의 상이한 값에 대한 위험 점수(30)는 미리 결정된, 지질단백질 측정치의 값 또는 값의 범위(30p)를 위한 것이다. 실제 측정치(30p)는 파라미터(20)에 대한 정의된 위험 점수(30) 중 하나와 관련되고, 이 수치는 환자에 대한 지질단백질 입자 파라미터 측정치(30p)에 대한 위험 점수(40)를 제공한다.
도 2A는 위험 점수가 0-4로 변화하고 마커(21)에 대한 환자 위험 점수(40)가 "4"이고 총 가능 최대 지표 수치가 24라는 것을 나타낸다. 도 2b는 총 가능 최대 지표 수치가 100인 상이하게 가능한 최대 위험 점수 수치를 갖는 각 지질단백질 파라미터(20)인 각 파라미터에 대해서 상이한 값 범위 및 점수 수치를 갖는 상이한 범위의 위험 점수(30), 예를 들면 하나의 파라미터에 대해서 0-26, 0-27 또는 0-32 및 다른 파라미터에 대하여 0-8, 0-4 및 0-6(샘플의 형식 및 사용된 계산 모델에 따라)를 사용한다. 도 2b에서 지질단백질 파라미터(20)의 측정치(30p)에 대한 가능 최대 위험 점수(30)는 VLDL 입자 크기(24)에 대한 것이다. 큰 VLDL 입자 농도(21)는 두 번째 가능 최대 위험 점수(30)를 갖는다. 도 2b는 이 환자에 대하여 큰 VLDL-P 농도(21)에 대한 위험 점수(40)가 VLDL 입자 크기(24)에 대한 점수(40)보다 큰 것으로 도시한다. 상이한 위험 점수(30)는 도 2b의 보고서(10)에 나타나지 않는다.
지표(50)를 결정하기 위해, 하나의 방정식이 상이한 점수(40)들을 결합하는데 사용될 수 있다는 것이 예상된다. 파라미터(20)에 대한 실제 측정치(30p)에 대한 점수(40)를 생산하거나 또는 제공하기 위해, 연관된 위험 점수(30)가 각각의 지질단백질 파라미터에 대해 미리 정의된 위험 점수의 집합으로부터 선택되거나, 상기 위험 점수는 위험점수를 실제 측정치에 연관시키는 방정식을 사용하여 계산될 수 있다.
도 2a 및 2b에 나타난 바와 같이, 보고서(10)은 위험 마커(20)(21-26)에 대해 "투명한(transparent)"위험 모델 (10R)을 제공할 수 있다. 또한 도 2a 및 2b는 지질단백질 인슐린 저항성 지표(50)가 가능한 결과의 범위를 나타내기 위한, 인슐린 감수성/낮은 인슐린 저항성으로부터 높은 인슐린 저항성까지의 결과의 가능한 연속을 나타내는 척도(60)와 함께 제공될 수 있다는 것을 도시한다.
본 발명의 구체예의 방법 및 시스템은 상기 지표(50)가 지질단백질 측정치에 대한 표본/샘플이 공복 또는 비-공복 샘플/표본인지 및/또는 환자가 지질-변경 약물 치료 상태인지에 따른 상이한 샘플들에 대하여 상이하게 계산될 수 있다는 것을 고려한다. 또한 지표(50) 및/또는 마커(20)의 점수는 성 특이적일 수 있다(여성 대 남성 간 동일한 지질단백질 입자 측정치에 대해 위험 점수가 상이할 수 있다). 대안적으로, 보고서(10) 및/또는 지표(50)는 환자가 지질 변경 약물 투여 중인지 또는 표본이 공복 또는 비-공복 형태인지에 상관없이 동일하게 계산될 수 있다. 예를 들면, 전자의 경우, 환자가 스타틴 복용 중일 때, 지표(50)는 위험 마커(20) 중 하나인 작은 LDL 입자 농도를 삭제하는 것에 의해 계산할 수 있고, 이에 따라 총 가능 지표 또는 범위는 감소될 수 있다. 대안적으로, 일부 특수한 구체예에서, 작은 LDL 입자 농도가 6개의 가능한(potential) 마커(20) 중 단지 하나 일때, 전체 지표는 실질적으로 영향받지 않으므로 지표(50)은 환자가 스타틴 복용 중인지에 상관없이 동일한 방식으로 계산될 수 있다고 고려된다.
각 마커(20)는 그 마커(20)의 환자의 측정치에 따라 별개로 계산된 위험 점수(40)를 가질 수 있다. 각각의 환자 점수(40)를 정의하는데 사용되는 미리-정의된 위험 점수(30)는 측정된 지질단백질 입자 값이 인구 표준의 낮은 또는 높은 부분에 있는지(통상적으로 상이한 5분위수(quintile)에 의해 정의됨)에 기초하여 정의될 수 있고, 낮은 위험은 낮은 점수를 갖는다. 각 마커(20)는 동일한 위험 범위, 예를 들면 0-4, 0-10, 0-25 등을 가질 수 있거나 또는 각 마커(20) 또는 일부 마커(20)는 서로 상이한 위험 범위를 가질 수 있다. 예를 들면, 비선형 방정식이 지표(50)를 생성하는데 사용될 수 있다. 위험 점수(30)의 범위는 상이할 수 있고 하나 이상의 지질단백질 입자 파라미터(20)는 다른 것 보다 더 높은 가능 위험 점수(30)를 가질 수 있다. 하기 표 1-3 참조.
도 2a에서, 총 가능 최고 수치 24에 대해,각 마커(20)에 대한 가능 위험 점수는 0-4이다. 각 위험 마커(20)의 점수 값(30)이 통상적으로 연속하는 정수 값으로 증가한다. 그러나, 점수 값(30)은 비 연속적일 수 있고 정수일 필요가 없다.
점수 값(30)은 특정 측정 값 또는 값의 범위(30p)에 대해 증가할 수 있고, 이는 도 2a에 나타난 구체예에에서 위험 점수 "0"으로 정의된 범위 값(30)에서의 높은 인슐린 감수성(또는 낮은 인슐린 저항성)으로부터 상이한 5분위수 범위에 있는 마커 값과 연관된 더 큰 정도의 인슐린 저항성과 연관된 더 큰 점수(30)까지의 증가된 인슐린 저항성 위험과 연관된 방향으로(화살표(42)에 대하여) 상이한 지질단백질 파라미터 값(21-26)과 연관된 각기 상이한 마커(20)에 대해 상이한 연속적인 5분위수 범위 값(30)의 부분으로 제공될 수 있다.
대안적으로, 하나 이상의 마커(20)는 다른 마커의 것에 비해 그의 측정치 범위에 대해 더 높은 점수가 할당된 상이한 위험 척도(scale)를 가질 수 있고, 점수는 증가적이거나 연속적인 정수일 필요가 없다(예를 들면, VLDL-P 농도 측정치의 각각의 상이한 5분위수에 대해 점수는 0, 1, 3, 5 및 7(또는 그 이상)일 수 있다). 또한 가장 낮은 수는 음수 또는 "0" 초과일 수 있다.
이 지질단백질 파라미터(21-26)의 일부는 다른 것에 비해 인슐린 저항성과 더 강한 독립적인 연관성(독립 위험 기여자)을 갖지만, 지표(50)는 더 높은 기여자 및 더 낮은 기여자 모두를 포함하여 계산될 수 있다(예를 들면, 일부 파라미터에 의해 제공되는 정보의 일부는 다른 파라미터에 의해 제공되는 정보와 중복될 수 있다). 예를 들면, 지표(50)를 생성하기 위해 4개 이상의 상이한 지질단백질 파라미터(20)을 사용하는 것(예를 들면, 각각이 인슐린 저항성과 연관될 수 있는 여러 개의 상이한 지질단백질 입자 측정치를 고려한 합성 지표)은 시험이 통상적으로 하나의 샘플의 일 시점에서 수행되었을 때, 상기 지표(50)가 더 신뢰할 수 있거나 안정적인 지표(예를 들면, 시간 평균 측정치에 유사한)가 되는 것을 도울 수 있다. 즉, 특정 환자에 대해 임의의 일 시점에서, 임의의 단일 요인이 환자 및/또는 분석적 변화에 영향을 받을 수 있다. 복수 개의 지질단백질 위험 마커를 사용하는 것, 통상적으로는 4개 이상, 및 일부 구체예에서, 도 2a 및 2b에서 나타낸 6개,은 더 나은 및/또는 더 안정된 지표(50)를 제공할 수 있다.
도 2a 및 2b는 NMR 인슐린 저항성 마커(20)에 의해 제공된 예측 정보를 포함하는 예시적인 단순하고 이해하기 쉬운 보고서(10)를 도시한다. 6개의 각 마커(21-26)에 대한 환자 결과(30p)가 나타나거나 보여진다. 도 2a는 환자 측정치(30p)를 갖는 보고서(10)를 나타내고, 근접한 및 그것과 함께 정렬된 것은 상이한 위험 점수(30)와 관련된 부분에 있는 데이터의 범위를 나타내는 상자(30b)이고, 이는 여기서 비-당뇨병 개인의 참조 집단의 5분위수에 따라 나타내었다(이 실시예에서, 이 정상 범위 데이터의 소스로서 MESA를 사용). 도시된 바와 같이, 상기 5분위수 상자(30b)는 가장 높은 인슐린 저항성을 가장 오른쪽에 표시하면서 그들의 인슐린 저항성과의 관계에 따라 왼쪽에서 오른쪽으로 정렬된다. 마커 점수(30)(예를 들면, 0 내지 4)는 각 상자(예를 들면, 인구 서브-그룹)에 배정되고, 값에 따른 더 높은 수치는 더 큰 인슐린 저항성과 연관된다. 각 6개의 파라미터에 대한 환자의 측정된 결과에 따른 적절한 상자는 시각적으로 향상될 수 있다(31)(예를 들면, 밝게 나타내거나 (highlighted), 굵은 글자, 붉은 글자로 나타내거나 또는 다른 시각적으로 향상된 방법으로). 환자 측정치는 각각의 이러한 6개의 상자(31)에 대한 점수(40)를 생산하고 이는 합산되어 지질단백질 인슐린 저항성 지표(50)를 생산한다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 지표(50)는 이 실시예에서 0 내지 24 사이의 수이다(도 2a의 실시예에서는 4+3+4+3+4+4=22). 이 지표 점수(50)는 보고서(10)의 밑 부분 및/또는 다른 위치, 예를 들면 윗 부분에 나타낼 수 있다. 또한, 도시된 바와 같이 보고서(10)는 더 높은 점수가 환자가 높은 정도의 인슐린 저항성을 가질 더 큰 가능성을 나타내는 것을 묘사한 시각적인 화살표/척도 또는 자(60)와 함께 상대적인 위험의 정도를 나타낼 수 있다.
도 2b는 각 측정치(30p)가 동일한 방향으로 증가하는 위험을 나타내기 위해 모두 배열된, 낮은 곳에서 높은 곳, 높은 곳에서 낮은 곳, 작은 것에서 큰 것 및 작은 것에서 큰 것의 척도에 인접하게 나타날 수 있다는 것을 도시한다. 실제 위험 점수(40)는 시각적인 마커에 의해 표시될 수 있다. 도시된 바와 같이, 삼각형은 변수(20)의 측정된 하위클래스/크기(30p)의 백분위 값을 나타내고, 낮은 값에서부터 높은 값의 연속에서 어디에 환자의 값이 위치에 있는지에 대한 표시를 제공한다. 가능한 점수(30)는 이 보고서에 식별되지 않았다.
일부 구체예에서, 인슐린 저항성의 존재 또는 부존재로 구별되는 진단을 형성하는 것보다 최대에 가까워질수록 더 높은 정도의 인슐린 저항성 및 더 높은 위험의 당뇨병 발달을 나타내는 지표(50)로, 상기 지표(50)는 연속체로서 환자의 인슐린 저항성 상태의 예보자를 제공할 수 있다. 대사 비정상의 이러한 형식의 지표(50)는 이 지표(50)에 영향을 미치기 위하여(감소시키기 위하여 및/또는 긍정적으로 변화시키기 위하여)-예비-당뇨병 및 궁극적으로는 당뇨병의 발병을 예방하기 위하여 임상의가 환자에게 운동하고, 식단을 변화시키거나 및/또는 체중을 줄이도록 권고하는 것을 도울 수 있다.
그러나, 가장 높은 4분위수(quartile)에 있는 지표(50)를 갖는 환자, 예를 들면 도 2a에 도시된 점수 범위에서 18 초과 또는 18-24 사이 또는 도 2b에서 75th 백분위 수준 이상은 예비-당뇨병으로 진단받을 수 있고 및/또는 이 상태를 확인하기 위해 글루코즈 비정상을 평가하기 위한 추가적인 의학적 평가가 권고될 수 있다.
다시 한번, 예시적인 보고서(10)가 관련된 마커(20)에 의한 상대적으로 "투명한(transparent)" 위험의 요약과 함께 이해하기 용이한 형식을 도시하나, 본 발명의 다른 구체예는 인슐린 저항성 지표(50)를 생산하고 제공하는 것을 "불투명한(opaque)" 형태, 예를 들면 독립적인 수로서 독립적인 지질단백질 파라미터 값 및 이러한 마커에 대해 정의된 관련된 위험 값의 상세한 설명 없이 시각화한다. 이러한 형식이 사용되는 경우, 상기 척도(60)도 선택적으로 또한 제공될 수 있다.
표 1-3은 지질단백질 파라미터(20)의 상이한 측정치와 연관될 수 있는 예시적인 방정식 및 위험 점수(30)를 도시한다. 위험 점수 데이터는 도 2b의 보고서에 도시된 지표(50)에 대하여 도시된 것과 같이, 0-100 범위에 있는 지표(50)를 생산하는데 사용될 수 있다.
표 1-3은 상기 기술된 6개의 지질단백질 파라미터(21-26)(도 2a, 2b)를 인접한 컬럼에 있는 지질단백질 파라미터의 측정치 값 또는 값의 범위와 서로 관련이 있는 위험 점수(30)(표에서는 단어 "점수(score)"로 식별됨)와 함께 나타낸 표들이다. 표 1은 여성에 대해 지표(50)를 계산하는데 사용되는 예시적인 점수(30)를 나타내고, 표 2는 남성에 대한 동일한 정보를 나타낸다. 따라서, 표 1 및 2는 성 특이적 지표(50)의 예를 도시한다. 나타난 바와 같이, 파라미터 위험 점수(30)는 파라미터-특이적이고, 각각의 파라미터(21-26)에 대한 특정 지질단백질 측정치에 대해 여성 또는 남성에 대해 동일한 값/값의 범위가 상이할 수 있다. 표 3은 지질단백질 파라미터(20)에 대해 성 중립 지표(50) 및 위험 점수(30)을 도시한다.
표 1. 여성 지질단백질 인슐린 저항성 지표 계산 데이터
Figure pct00001
*vtg = VLDL 트리글리세리드 (mg/dL), **ldldif = LDL - IDL 입자 수(nmol/L), ***hdlp = HDL particle number (nmol/L)
표 2. 남성 지질단백질 인슐린 저항성 지표 계산 데이터
Figure pct00002
*vtg = VLDL 트리글리세리드 (mg/dL), **ldldif = LDL - IDL 입자 수(nmol/L), ***hdlp = HDL 입자 수 (nmol/L)
표 3. 성 비특이적 지질단백질 인슐린 저항성 지표 계산 데이터
Figure pct00003
*vtg = VLDL 트리글리세리드 (mg/dL), **ldldif = LDL - IDL 입자 수(nmol/L), ***hdlp = HDL particle number (nmol/L)
그러므로, 방정식 1-3이 동일하나, 개체에 유용한 점수(30)는 성 특이적 위험 점수(또는 남녀 구별이 없는 위험 점수)에 기초하여 상이하므로, 특정 환자에 대한 동일한 측정치를 사용하여 지표(50)의 어쩌면 다소 상이한 값을 발생시킨다.
인슐린 저항성 및 NMR LipoProfile® 지질단백질 시험, Raleigh, NC에 주거래처를 갖는 LipoScience, Inc.에 의해 구매가능, 에 의해 측정된 6개의 지질단백질 입자 농도 및 크기 파라미터(20) 사이의 강한 연관은 각각이 인슐린 저항성의 상이한 측정법을 사용한 두 개의 발행된 연구 및 발행되지 않은 큰 연구에서 문서로 증명되었다. 이 연관이 표 4에 요약된다. 첫 번째 발행된 연구는 Medical University of South Carolina (MUSC)에서 상대적으로 적은 수의 개체에게 수행되었다(n=148:46 치료받지 않은 당뇨병(with untreated diabetes); 평균 나이 37세; 43% 남성; 66% 백인(Caucasian) (Garvey WT et al. Effects of Insulin Resistance and Type 2 Diabetes on Lipoprotein Subclass Particle Size and Concentration Determined by Nuclear Magnetic Resonance. Diabetes 2003, 52:453-62.). 인슐린 저항성은 표준 정상혈당 클램프 방법을 사용하여 측정되었고 NMR LipoProfile® 지질단백질 시험은 냉동된 공복 혈청 표본으로 수행하였다.
두 번째 발행된 연구는 Insulin Resistance Atherosclerosis Study (IRAS)이다(GoffDC Jr et al. Insulin resistance and adiposity influence lipoprotein size and subclass concentrations. Results from the Insulin Resistance Atherosclerosis Study. Metabolism 2005; 54: 264-70). NMR LipoProfile® 지질단백질 분석이 평균 나이 55.5세의 1,371명의 환자들의 냉동 혈장 샘플 상에 수행되었다. 상기 연구된 인구는 55%가 여성이었고 약 삼분의 일 각각이 아프리카계 미국인, 히스패닉계 미국인, 및 비-히스패닉계 백인이었다. 46%는 표준글루코즈(normglucose) 내성이고, 22%는 글루코즈 내성 장애 갖고, 및 32%는 당뇨병을 가졌다. 인슐린 저항성은 빈번하게(frequently) 샘플링된 정맥내 글루코즈 내성 시험에 의해 측정하였다.
세 번째(발행되지 않은) 연구는 Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA)이다. MESA는 6,814명의 임상적인 심장혈관계 질병의 증거가 없는 45-84세의 백인, 흑인, 히스패닉인, 및 중국인 남성 및 여성에 대한 대규모의 NHLBI-후원 관찰 연구이다. 기초 시험(2000-2002)에서 모든 참가자로부터 공복 혈액 샘플이 수집되었다. 혈청 글루코즈는 Vitros analyzer (Johnson & Johnson Clinical Diagnostics)에 의해 측정하고 인슐린은 Linco Human Insulin Specific RIA kit (Linco Research)를 사용한 방사면역측정법에 의해 결정되었다. HOMA (인슐린 저항성 지표의 항상성 모델 평가(homeostasis model assessment of insulin resistance index))는 인슐린 (mU/l) x (글루코즈 [mg/dl] x 0.055)/22.5로 계산하고 값은 분석을 위해 자연 로그-변환시켰다. NMR LipoProfile®지질단백질 시험 측정을 냉동된 기초 혈장 표본에 대하여 LipoScience에서 수행하였다. 성-특이적 및 성-비특이적 지질단백질 인슐린 저항성 점수 알고리즘 모두의 개발은 당뇨병을 갖지 않는, 알려진 동의를 제공한, 지질-변화 약물을 복용하지 않은 MESA 참가자의 부분 집합으로부터의 데이터에 의해 일부 안내(guide)되었다(n=4,085).
표 4. 연구 3에 있어서 NMR -측정된 지질단백질 하위클래스 및 입자 크기와 인슐린 저항성의 상이한 측정과의 상호관련 *
Figure pct00004
*값들은 연구 3에서 사용된 인슐린 측정치와 관련된 지질단백질 하위클래스/크기에 대한 스피어만 상관 계수(Spearman correlation coefficient)이다.
1정상혈당 클램브 기법에 의해 측정되고, 나이, 성, 인종 및 BMI에 대해 조정된 글루코즈 제거 비율(GDR)과의 상관 관계(all p<0.001)(Garvey et al Diabetes 2003,52 453- 62). GDR은 인슐린 저항성에 대해 반비례한다. 연구 인구는 치료되지 않은 당뇨병을 갖는 46명의 개인들을 포함하였다.
2 빈번하게(frequently) 샘플링된 정맥내 글루코즈 내성 시험에 의해 측정되고 나이, 성 및 인종에 대해 조정된 인슐린 감수성(Si) 과 상관관계(all p<0.001) (Goff et al Metabolism 2005,54 264-70). Si는 인슐린 저항성과 반비례하였다. 연구 인구는 제2형 당뇨병을 갖는 437명의 개인을 포함하였다.
3공복 인슐린 및 글루코즈 농도로부터 측정된 인슐린 저항성의 HOMA 평가와의 상관관계(all p<0.001). 연구 인구는 지질-변화 약물로 치료받지 않은 비-당뇨병 개체로 제한되었다.
표 5는 MESA 비-당뇨병 인구에서 HOMA 값의 성-특이적 백분위 분포를 나타낸다. HOMA의 자연로그-변환된 값인, ln(HOMA)도 나타나며, 이는 인슐린 저항성의 표준 정상혈당 클램프 측정에 보다 가깝고 선형적으로 관련된다. 표 6에서는 분리하여 및 결합하여 남성 및 여성에서의 인슐린 저항성에 대한 6개의 NMR 하위클래스 및 입자 크기 마커의 백분위 분포가 나타난다.
표 5. MESA 에서 HOMA 및 ln ( HOMA )의 분포 (n=4085) *
Figure pct00005
*당뇨병을 갖는 개체 및 지질-변화 약물을 투여하고 있는 개체들은 제외함.
표 6. MESA 참조 집단에서 지질단백질 하위클래스 및 입자 크기 파라미터의 분포 (n=4085: 1955 남성; 2130 여성)
Figure pct00006
인슐린 저항성을 예측하기 위하여 6개 각각의 NMR 하위클래스/크기 파라미터(21-26)의 상대적인 능력을 양적으로 평가하는데 선형 회귀 모델이 분석되었다. 표 7에 나타난 결과는 각각의 하위클래스/크기 파라미터가 관련의 세기에 있어 상이하긴 하나, 인슐린 저항성과 통계적으로 상당한 관련을 갖는다는 것을 나타낸다. 가장 강한 개별 관련은 큰 VLDL-P 하위클래스와의 것으로 ln(HOMA)의 0.29 증가에 대해 이 파라미터는 1 표준편차 증가하였다. 인슐린 저항성과의 NMR 하위클래스/크기 파라미터의 연관성은 트리글리세리드 및 HDL-C의 것과 유사하다. 예를 들어, McLaughlin et al., Use of metabolic markers to identify overweight individuals who are insulin resistant, Ann. Intern. Med. 2003: 139: 802-9 참조. 복수 개(예, 6개의 NMR)의 측정치로부터의 정보를 지표(50)로 결합시키는 것(하기에서 합성 "LP-IR 점수"로 지칭)은 인슐린 저항성과의 관련을 실질적으로 향상시켰고, 성-특이적 점수가 성-비특이적 점수에 비해 약간 더 낫게 수행하였다.
표 7. MESA 의 비-당뇨병 개체에서 ln ( HOMA )에 의해 평가된 지질, 지질단백질 하위클래스 및 크기 파라미터, 및 LP - IR 지표/점수의 인슐린 저항성과의 관련 (n=4085; 1955 남성; 2130 여성)
Figure pct00007
데이터는 조정되지 않은 개별적인 선형 회귀 모델로부터의 것이다. 인슐린 저항성과의 관련의 세기는 각 지질 또는 지질단백질 측정의 1-표준 편차 증가와 관련된 ln(HOMA)의 차이, Δln(HOMA)로 나타낸다. 분석은 트리글리세리드, 트리글리세리드/HDL-C 비율, 및 큰 VLDL-P의 로그-변환된 값을 사용하였다. 중간값 ln(HOMA)는 0.15였고 값들의 범위는 -1.97(가장 인슐린 감수성)에서 2.43(가장 인슐린 저항성)이었다. 모델 R2 값은 상이한 모델들의 적합성의 우수성의 척도를 제공한다 (높은 R2 값은 더 나은 인슐린 저항성 예측을 나타냄)
1성-비특이적 LP-IR 점수. 2성-특이적 LP-IR 점수.
비-공복 표본만이 분석에 사용 가능한 경우에도, 계산에서 큰 VLDL-P (21) 및 VLDL 크기 (24)를 생략할 수 있는 수정된 "비-공복" 지표를 사용하여 인슐린 저항성 평가가 가능하고, 이는 상기 두 파라미터만이 비-공복 상태에 의해 감지할 수 있을 정도로 영향받는 것들이기 때문이다(둘 모두 공복 혈액 샘플에 비해 비-공복 혈액 샘플에서 높은 값을 제공함).
인슐린 저항성의 연속적인 표시자로서의 지질단백질 인슐린 저항성 지표의 수행의 다른 측정은 도 3a에 도시된다. 그들의 (성-비특이적)LP-IR 점수의 함수로서 비-당뇨병 MESA 참가자에 대한 평균 ln(HOMA) 값 및 95% 신뢰구간이 좌표에 점으로 나타난다. 결과는 LP-IR 점수 및 ln(HOMA) 간의 강한, 선형 관계를 나타내고, 환자들의 상대적인 인슐린 감수성이 단일 (공복) NMR LipoProfile 측정으로부터의 지질단백질 하위클래스/크기 정보를 사용하여 유용하게 평가될 수 있다는 것을 나타낸다.
공복 글루코즈 수준은 인슐린 저항성의 반영이고, 환자의 T2DM 발달 위험의 가장 잘 받아들여지는 표시자이기 때문에 인슐린 저항성 평가에 있어 지표(50)(예, LP-IR 점수)가 공복 글루코즈에 더해지는 정도를 조사하였다. 평균 ln(HOMA) 값은 공복 글루코즈 및 (성-비특이적) LP-IR 점수의 4분위 수에 의해 등급이 나뉘어진 부분 집합에서 결정되었다. 도 3b에서 나타난 바와 같이, 각 글루코즈 카테고리에 있는 개인들은 LP-IR과 강하게 연관된 ln(HOMA)의 범위를 나타낸다. 예상한 바와 같이, 글루코즈 수준이 HOMA의 계산에 사용되었다는 것을 고려할 때, 각 LP-IR 카테고리 내에서 글루코즈 수준 또한 ln(HOMA)와 관련이 있다.
유리하게는, NMR LipoProfile® 지질단백질 시험이 복수 개(예, 6개)의 하위클래스/크기 지질단백질 파라미터(20)을 추가적인 비용, 장비, 또는 시간을 필요로 하지 않으면서 측정할 수 있기 때문에, 상이한 파라미터(20)로부터의 정보는 결합될 수 있어,(예를 들면, 통상적으로 공복 샘플에 대해 6개의 모든 측정치가 분석되고, 통상적으로 비-공복 샘플에 대해 4개의 측정치가 결합될 수 있다) 인슐린 저항성의 수준 또는 정도 및/또는 인슐린 저항성 질환, 예를 들면 T2DM, 발달 위험을 예측한다. 위험 예측은 상이한 파라미터가 독립적인, 추가적인 예측을 줄 수 있는 정도 및/또는 복합 정보(중복되더라도)가 일 시점에서 측정된 단일 측정치에 기초하는 예측의 한계를 극복하는 데서 기여하는 이점 모두로부터 나타날 수 있다. 만약 상이한 지질단백질 파라미터 데이터가 쉽게 얻어지지 않는 다른 시험 기술(예, 초-원심분리)이 사용된다면, 감소된 수의 지질단백질 파라미터가 사용될 것이다.
데이터는 단일 시험, 예를 들면 단일 NMR LipoProfile® 인슐린 저항성 시험으로부터 얻은 정보를 사용하여 개개의 환자들의 인슐린 감수성이 정확히 평가될 수 있다는 것을 나타낸다. 일부 환자가 공복 시험을 수용하지 못하거나 또는 계획된 의사의 방문 동안 혈액 작업은 수용하지만 시험을 위해 되돌아가는 것을 원치 않을 수 있지만, 비-공복 시험의 유용성은 이러한 환자들을 위한 시험을 제공할 수 있을 것이라는 것이 신뢰된다.
본 발명의 구체예에 의해 제공되는 위험 평가는 콜레스테롤 또는 지질단백질 프로파일을 받는 임의의 개인을 위한 표준 전체 지질단백질 프로파일 분석 프로토콜 안에 기계적으로 포함될 수 있다. 사실 본 발명의 방법은 편리하게 및 빠르게 자동적으로(automatically) NMR-기반 지질단백질 프로파일 시험에 사용될 수 있어, 환자가 증상이 없더라도 효율적인 비용으로 위험 정보를 제공한다. 표준 콜레스테롤 샘플 이외에 추가적인 혈액 샘플이 필요하지 않고, 개인은 상대적으로 시간이 더 소비되는 연장된 글루코즈 시험에 노출될 필요가 없다. 이러한 빠르고 기계적인 시험은 가능성 있게, 지금 즉시 식별 가능한 위험에 있는 환자들의 증가된 수가 인슐린 저항성 질환의 발병을 예방하기 위해 약물 치료 및/또는 생활방식 변화를 받도록 할 수 있다.
도 4는 본 발명의 구체예를 수행하는데 사용될 수 있는 예시적인 작동의 흐름도이다. (개체로부터 수집한)인 비트로 혈액 샘플을 획득하여 NMR 분석기(분광계)에 도입할 수 있다. 개체는 인슐린 저항성 및/또는 제2형 당뇨병을 발달시킬 위험에 있는지 또는 인슐린 저항성 발달에 있는 것이 아닌가 생각할 수 있다. 대안적으로, 개체는 전체 건강 평가의 일부분으로서 또는 제2형 당뇨병 또는 다른 인슐린 저항성 질환의 위험에 있는지에 대한 의심보다 다른 이유를 위해(예를 들면, 관상동맥 심장 질병에 대한 검사) 지질단백질 프로파일 검사를 받고 있을 수 있다. 혈액 샘플은 알려진 기술에 따라 수집될 수 있고 혈액 혈장 샘플 또는 혈액 혈청 샘플일 수 있다. 그 후 혈액 샘플은 지질단백질 파라미터를 측정하기 위해 NMR 스펙트럼 분석에 의해 분석된다(블록 100). 혈액 샘플의 타입이 결정될 수 있다(블록 110). 즉, 본 발명의 구체예는 일반적인 NMR 분석기가 공복 및 비-공복 혈액 샘플 모두를 사용하여 위험을 평가하는데 사용될 것이고, 상기 샘플은 적절한 시험 분석을 가능하게 하는 것으로 식별될 수 있다고 예상한다. 대안적으로는, 혈액 샘플이 공복 또는 비-공복 샘플 타입인지에 대한 필요를 제거하고, 단지 하나의 혈액 타입만이 단일 시험 시스템에서 처리될 수 있다. 샘플 타입은 상이한 색 수집 라벨 또는 튜브를 사용하여 식별될 수 있고, 필요한 시험 프로토콜을 명령하는 시스템에 입력될 수 있는 바코드와 관련될 수 있다. 일부 구체예에서, 동일한 시험 프로토콜이 샘플 타입 모두에 사용될 수 있고 그 샘플 타입에 사용되지 않은 값은 간단히 억제하거나, 버리거나 또는 그렇지 않으면 무시할 수 있다. 따라서, 비-공복 샘플에 대하여, 임의의 글루코즈 측정치(형성되었을 경우) 및/또는 VLDL-P 농도 또는 VLDL 크기 측정치는, 예를 들면, 인슐린-저항성 지표(50)를 계산하는데 사용되지 않는 것과 같이 선택적으로 무시될 수 있다.
혈액 샘플이 공복 혈액 샘플(블록 130)인 경우, 인슐린 저항성 지표는 복수 개(통상적으로 전부 6개)의 상이한 지질단백질 파라미터(20)의 위험 점수(40)를 더한 합성 점수를 사용하여 계산될 수 있다(블록 135). 또한 NMR 글루코즈 측정치도 얻을 수 있다(블록 138). 특정 구체예에서, 큰 VLDL-P, 작은 LDL-P 및 큰 HDL-P의 농도 및 VLDL 크기, LDL 크기 및 HDL 크기에 대한 위험 점수는 결정되고 함께 더해져서 인슐린 저항성 지표(50)를 정의할 수 있다(블록 137). 선택적으로, 글루코즈 수준이 상승된 경우, 예를 들면 90 mg/dL 이상 (예를 들면, FG가 100-125 mg/dL 범위이거나 또는 FG >125 mg/dL인 경우), 이 글루코즈 시험은 지표(50) 보다 우선시되거나 또는 지표(50)과 연관된 위험을 지지하여 그 환자가 인슐린 저항성 질환 및/또는 T2DM을 가질 가능성이 있다고 식별할 수 있다(블록 140). 사용되는 경우, 글루코즈 측정치는 고려될 수 있고, FG < 90 mg/dL 값 또는 약 100 mg/dL 미만인 값에 대해, 이 측정치는 환자가 인슐린 감수성이 있다(과도한 인슐린 저항성 또는 예비-당뇨병의 발병 전)라는 것을 확인시킬 수 있다.
혈액 샘플이 비-공복 샘플인 경우(블록 120), 인슐린 저항성 지표(50)는 공복 분석에 사용되는 파라미터보다 작은, 복수 개의(통상적으로 4개) 상이한 지질단백질 파라미터의 위험 지수를 합한 합성 점수를 사용하여 계산될 수 있다(블록 125). 작은 LDL-P 및 큰 HDL-P의 농도 및 LDL 크기 및 HDL 크기에 대한 위험 점수(40)가 결정되고 함께 더해져서 (합성) 인슐린 저항성 지표(50)를 정의할 수 있다(블록 123).
위험 점수와 관련된 다른 또는 추가적인 지질단백질 파라미터가 공복 또는 비공복 샘플에 대해 인슐린 저항성 지표를 생산하기 위해 함께 더해질 수 있고, 및/또는 하나 이상의 파라미터(20)를 위한 상기 위험 점수(40)는 지표 계산에서 가중치가 주어질 수 있다는 것이 예상된다.
일부 구체예에서, 상기 시험 시스템/방법은 환자가 임의의 지질 변경 약물을 투여하고 있는지, (예를 들면 비-당뇨병 환자가 지질 변경 약물을 투여하고 있는지),를 식별하도록 설정될 수 있다. 이는 상기 시스템/방법이 상이한 군의 6개의 지질단백질 파라미터로 상기 지표를 계산하거나 또는 상기 파라미터(40)에 가중치를 두거나 또는 대안적인 위험 점수(30)를 사용하는 것, 예를 들면, 샘플을 다른 샘플에 사용한 분석과는 상이하게 분석하는 것,을 가능하게 한다. 예를 들면, 스타틴을 복용하는 환자에 대해, 위험 점수가 다른 환자들과 동일하게 계산될 수 있거나, 또는 상기 지표는 작은 LDL 입자 농도를 제외하고(및 전체 가능한 지표 수치를 감소시키고) 계산될 수 있다.
일부 구체예에서, 상기 지표(50)는 대안적인 방법으로 계산되어 임상의에게 제공될 수 있다. 가능한 총 지표 점수 및/또는 6개의 지질단백질 파라미터(20) 중 어떤 것이 제외되거나 관련된 위험 점수(30)를 조정시키는지에 있어서의 유사한 조정은 환자가 투여하고 있는 약물 및 어떤 지질 변경이 그와 관련되어 있는지에 기초할 수 있다.
알려진 바와 같이, 전체 혈장 샘플의 관찰된 CH3 선형(lineshape)이 적절히 가중치가 주어진 그의 구성요소 지질단백질 클래스의 지질 신호의 합에 의해 가깝게 시뮬레이션되기 때문에, 임의의 샘플에 존재하는 이 구성 요소들의 농도를 추출하는 것이 가능하다. 이는 관찰된 혈액 혈장 NMR 스펙트럼 및 계산된 혈액 혈장 스펙트럼 간의 최적 맞춤(best fit)을 제공하는 가중치 요인을 계산하는 것에 의해 성취된다. 일반적으로 말하면, NMR 지질단백질 분석의 과정은 하기의 단계에 의해 수행될 수 있다: (1) 각 "순수한" 개인 또는 관심 있는 혈장의 구성 요소 지질단백질 클래스 및/또는 하위클래스의 관련된 그룹에 대한 NMR "참조" 스펙트럼의 획득, (2) 참조 스펙트럼을 얻는데 사용된 것과 실질적으로 동일한 측정 조건을 사용하여 샘플에 대한 전체 혈장 NMR 스펙트럼의 획득, 및 (3) 구성요소 클래스 및/또는 하위클래스(또는 관련된 그의 그룹)에 관한 플라즈마 NMR 스펙트럼에 대해 컴퓨터 디콘볼루션(deconvolution)하여 상응하는 지질단백질 참조 농도의 복합으로서 나타낸 각 지질단백질 구성요소의 농도를 제공.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "NMR 스펙트럼 분석(NMR spectral analysis)"은 양자(1H) 핵 자기 공명 분광계 기술을 사용하여 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에 존재하는 지질단백질 파라미터를 측정하거나, 또는 혈액 혈장 또는 혈액 혈청에 존재하는 글루코즈의 "수준" 또는 농도를 측정하는 것을 의미한다. 지질단백질 파라미터(클래스 또는 하위클래스)를 "측정하는 것(measuring)"은 지질단백질 클래스 또는 하위클래스의 파라미터, 예를 들면 지질단백질 클래스 또는 하위클래스의 농도 또는 그의 평균 입자 크기를 결정하는 것을 지칭한다.
더 구체적으로는, 본 발명의 특정 구체예는 혈액 혈장 또는 혈청의 샘플로부터 양자 NMR 데이터를 획득하고, 획득한 NMR 데이터를 처리하여 화학적 이동 스펙트럼(chemial shift spectrum)을 생산하고, 및 지질단백질 주요 클래스의 하위클래스의 참조 스펙트럼의 면에서 상기 스펙트럼을 디콘볼루션하여 각 지질단백질 구성요소의 농도 및 구성요소의 하위클래스의 분포를 제공하는 시스템 및 방법을 포함한다. 또한 상기 시스템 및 방법은 선택적으로 혈액 혈장 또는 혈청의 샘플로부터 양자 NMR 데이터를 획득하고, 획득한 NMR 데이터를 처리하여 화학적 이동 스펙트럼을 생산하고, 및 상기 스펙트럼을 글루코즈의 참조 스펙트럼의 면에서 디콘볼루션하여 혈액 혈청 또는 혈액 혈장 샘플 내에 있는 글루코즈의 농도를 제공할 수 있다.
상기 과정은 지질단백질 클래스 상에서 수행될 수 있으나, 지질단백질 하위클래스에 대한 공정을 수행하는 것이 계산된 선형 및 NMR 선형 간의 오차를 감소시킬 수 있고, 따라서 각 클래스의 하위클래스 프로파일의 동시적인 측정을 가능하게 하면서 측정의 정확도를 증가시킬 수 있다. 하위클래스 선형 및 화학적 이동에 있어서의 차이는 작기 때문에, 통상적으로 각 하위클래스의 참조 스펙트럼을 혈장 스펙트럼과 함께 정확히 정렬시키는 것이 중요하다. 이 스펙트럼의 정렬은 스펙트럼에서 지질단백질 스펙트럼이 행동하는 것과 같이 온도 및 샘플 조성물과 같은 환경적 변수에 동일한 방식으로 반응하는 것으로 알려진 대조군 피크의 정렬에 의해 성취된다. 다른 EDTA 피크 또는 적절한 피크가 사용될 수 있으나, 이러한 하나의 적절한 정렬 피크는 CaEDTA에 의해 생산되는 피크이다. 스펙트럼의 정렬에 의해 하위클래스의 선형 및 화학적 이동에 있는 작은 변형이 더 높은 정확성 및 하위클래스 프로파일을 생산하기 위해 이용될 수 있다. NMR 신호에 대한 디콘볼빙(deconvolving)의 기술이, 본 명세서에 전체로 인용된 것과 같이 그 내용이 본 명세서에 참조로서 포함된 미국특허 제4,933,844호; 제5,343,389호; 및 제7,243,030호에 나타난다.
그러므로, 일부 대표적인 구체예에서, 관심있는 지질단백질 파라리터의 농도 및 크기는 개개의 지질단백질 클래스 및/또는 하위클래스의 참조 스펙트럼을 획득하는 것에 의해 결정된다. 그 후, 참조 스펙트럼은 전자 메모리 및/또는 컴퓨터 프로그램과 같은 곳에 저장되어 추가적인 혈액 샘플 또는 혈청 샘플을 평가하기 위한 참조 기초를 제공한다. 개개의 지질단백질 클래스 및 하위클래스와 연관된 NMR 분광계-유래 스펙트럼은 집단(population)에서 실질적으로 불변한다. 보통 말하는 것과 같은, 개인의 지질단백질 구성요소의 NMR 참조 스펙트럼(선형 및 진폭)은 개인의 전혈 혈장(또는 혈액 혈청)과 연관된 합성 신호를 "디콘볼루션(deconvolute)"하는데 "열쇠(key)"로서 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 단일 참조 군이 다른 혈액 샘플의 지질단백질 프로파일을 결정하기 위한 기초로서 사용될 수 있다(실질적으로 동일한 온도 및 자기장에서 획득되는 경우).
더 구체적으로 기술하면, 본 발명의 일 구체예는 측정 가능한 계수를 개개의 참조 구성요소 표준에 배정하고 측정가능한 (가중치된) 개개의 구성요소 파라미터의 합을 취한다. NMR 분광계 분석이 원하는 혈액 혈장 또는 혈청 표본을 위해 수행되어(참조 스펙트럼에 사용된 동일한 자기장 세기 및 온도에서) 실제의(측정된) 합성 혈액 혈장 스펙트럼 신호를 제공한다. 본 발명의 바람직한 발명은 그 후 측정 가능한 참조 스펙트럼을 측정 가능한 계수의 합이 실질적으로 합성 신호 값에 "맞을 때(fit)"까지 처리한다. 측정 가능한 계수의 값은 그 후 그 개인의 혈액 혈장 샘플 내의 지질단백질 구성 요소에 대한 실제 농도 값을 결정하는데 사용된다.
지질단백질 클래스 및/또는 하위클래스의 파라미터를 결정하는 것에 추가하여, 본 발명의 NMR 스펙트럼 분석은 또한 혈액의 다른 구성 요소의 파라미터, 예를 들면 혈액 내의 트리글리세리드의 농도, 단백질 및 킬로미크론을 측정하는데 사용된다.
상기 기술된 바와 같이, 일부 구체예에서, 통상적으로 동일한 혈액 샘플에서 지질단백질 값의 NMR-기반 측정과 동시발생적으로 NMR 스펙트럼 분석을 사용하여 본 발명의 혈액 샘플 내의 글루코즈의 농도가 측정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 경우, 용어 "동시발생적으로(concurrently)"는 하나의 NMR "수행(run)" 또는 측정 이벤트 동안 수행될 수 있을 정도로 충분히 시간적으로 가까이 있는 것을 의미한다. (즉, "동시발생적으로"는 동시에(simultaneously)일 수 있거나, 또는 서로 전후로 단기간 내에 일어나는 둘 이상의 사건일 수 있거나, 또는 동일한 샘플 또는 단일 혈액 채취 기간 내에 환자로부터 채취한 샘플들, 또는 한번 개방이 이루어졌을 때 단일 정맥 천자(single venipuncture)로부터 취한 샘플들 상에 수행된 NMR 평가일 수 있다)
온건하게(moderately) 상승된 공복 글루코즈 수준을 갖는 환자들은 제2형 당뇨병을 발달시킬 증가된 위험에 있다. 따라서, 본 발명의 구체예는 1H NMR 스펙트럼 분석에 의해 혈액 혈장 샘플 내의 글루코즈 농도 결정을 가능하게 할 수 있다. 이는 샘플의 1H-NMR 스펙트럼을 알려진 글루코즈 농도를 갖는 샘플의 스펙트럼과 비교하는 것에 의해 수행된다. 샘플 스펙트럼 세기의 차이를 비교하는 것에 의해, 스펙트럼 내의 글루코즈 농도는 계산될 수 있다.
도 5는 글루코즈 수준을 결정하는데 사용될 수 있는 양자 NMR 스펙트럼에 있는 약 3.55 - 3.50 (ppm) 사이의 두 개의 피크를 갖는 글루코즈 맞춤 영역과 함께 혈액 혈장의 양자 NMR 스펙트럼을 나타낸다. 도 6은 특히 2개의 피크가 글루코즈 맞춤 영역 내에 나타나있는, 글루코즈 신호가 관찰된 혈액 혈장 스펙트럼의 영역의 확장을 나타낸다. 본 발명의 구체예에 따르면, 글루코즈 맞춤 영역에 있는 피크들은 글루코즈의 양적인 측정에 사용될 수 있다. 참조 또는 표준 스펙트럼 및 환자 글루코즈 샘플 스펙트럼에 있는 데이터 점은 "최적 맞춤(best fit)" 찾기 위하여 본 명세서에 기술된 선-형태 맞춤 과정을 사용하여 정렬되고, 표준 스펙트럼의 세기는 샘플 스펙트럼과 매치시키기 위해 스케일링시킨다. 표준의 글루코즈 농도는 샘플 선형과 매치시키는데 사용된 스케일링 인수으로 곱하여 혈액 샘플의 글루코즈 농도를 제공한다.
다르게 기술하면, 이 글루코즈 측정 방법에서, 참조 혈액 혈장 또는 혈청 샘플 또는 표본에 있는 글루코즈에 상응하는 NMR 참조 데이터 스펙트럼은 획득되어 컴퓨터 메모리에 저장된다. 참조 계수는 참조 스펙트럼에 있는 하나의 글루코즈 신호 또는 글루코즈 신호의 그룹("참조 글루코즈 선형")에 배정되고, 그의 값은 독립 화학적 글루코즈 측정에 의해 결정된 참조 표본의 글루코즈 농도에 기초한 것이다. 환자의 혈액 혈장 또는 혈청 표본의 NMR 스펙트럼은 이후의 시간에 글루코즈 참조 스펙트럼을 얻는데 사용된 것과 (실질적으로) 동일한 측정 조건 하에서 획득되고 컴퓨터 메모리에 저장된다. 즉, 예를 들면, NMR 데이터 스펙트럼이 동일한 자기장 세기 및 표본 온도 하에서 얻어진다. 참조 글루코즈 선형은 환자 스펙트럼의 동일한 글루코즈 신호 또는 신호의 그룹("환자 글루코즈 선형")과 비교된다. 그 후, 환자 글루코즈 선형에 가장 적합한 매치를 제공하기 위해 참조 글루코즈 선형의 크기를 조정하는데 필요한 스케일링 인수를 결정하는 계산이 수행된다. 이 스케일링 인수는 참조 계수에 곱해져서 환자 혈액 혈장 또는 혈청 표본 중의 글루코즈 농도를 제공한다.
선형 맞춤 과정에 사용된 수학(즉, 알려진 함수의 가중치된 합계의 면에서 알려지지 않은 함수의 최소 제곱법(least squares fit))은 잘 알려져 있고 많은 수치 해석 교과서, 예를 들면 F. B. Hildebrand, Introduction to Numerical Analysis, 2nd edition, pp. 314-326, 539-567, McGraw-Hill, 1975에 기술된다. 글루코즈 계산의 추가적인 기술은 본 명세서에 전체로 인용된 것과 같이 그 내용이 참조에 의해 포함된 Otvos 등의 미국특허 제6,518,069호에 제공된다.
또한 다른 생활 방식 및 유전적 정보가 획득될 수 있고, 이들은 임상의에 의해 전체 위험 평가 분석에 한 요소로 계산될 수 있다. 예를 들면, 당뇨병의 몸무게, 나이 및 가족력이 모두 위험 값으로 지정될 수 있고, 이는 혈액 지질단백질 기반 분석에 한 요소(별개로 또는 같이)로 계산될 수 있다.
개체는 경계선(혈액 시험) 인슐린 저항성 지표(50)을 가질 수 있으나(예를 들면, 최대 위험 수치의 50%-60% 사이 값), 하나 이상의 가족, 유전, 몸무게 또는 생활 방식 정보에 의해 증가된 위험 값에 의해 "위험(at-risk)"(즉, 제2형 당뇨병 발달)에 있는 것과 같이 식별될 수 있다. 그 후, 이 정보는 운동, 몸무게 감량 또는 식이 변화 및/또는 약물 치료와 같은 생활 방식 변화를 위한 개체를 식별할 수 있고, 및/또는 개체를 증가된 및/또는 시간이 정해진 모니터링 스케쥴 상에 위치시킬 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 상기 지표(50)는 환자가 생활 방식을 변화시키게 동기를 주는데 사용될 수 있는 대사적 비정상의 더 실질적인 증거를 제공할 수 있다.
본 명세서에 기술된 방법이 인슐린 무감수성을 감소시키는 것 또는 인슐린 저항성 위험을 위해 환자들을 시간에 걸쳐 평가하는데(및 가능하게는 치료 프로그램의 효능을) 유용하다는 것이 당업계의 기술자들에 의해 이해될 것이다. 베이스라인 인슐린 저항성 지표(50)를 생성하는 베이스라인 인슐린 저항성/감수성 시험이 환자 샘플을 분석하는 것, 예를 들면 통상적으로 본 명세서에 기술된 것과 같은 NMR 스펙트럼 분석에 의해 분석된 혈액 샘플,에 의해 얻어질 수 있다. 베이스라인 시험 후, 주기적으로 그 후에, 혈액 또는 다른 적절한 바이오샘플이 개체로부터 다시 수집될 수 있고, 본 명세서에 기술된 바와 같이 다시 통상적으로 NMR 스펙트럼 분석에 의해, 베이스라인에서 측정된 지질단백질 파라미터의 제2의, 뒤이은 인슐린 저항성 분석이 얻어진다. 제2의 분석 및/또는 지표(50)는 베이스라인 지표(50)와 비교될 수 있다. 둘 간의 차이(상기 지표(50)의 변화 및/또는 하나 이상의 측정된 지질단백질 입자 파라미터(20) 값의 유익한/긍정적인 변화에 의해 표시되는 것과 같은)는 치료의 효능 및/또는 상기 지표(50)에서의 안정성의 표시를 제공할 수 있다.
도 7은 본 발명의 구체예에 따라 시스템, 방법 및 컴퓨터 프로그램 산물을 도시한 데이터 처리 시스템의 예시적인 구체예의 블록 다이어그램이다. 프로세서(310)는 메모리(314)와 주소/데이터 버스(348)를 통해 통신한다. 상기 프로세서(310)는 상업적으로 구매가능한 것이거나 맞춤 마이크로프로세서(custom microprocessor)일 수 있다. 상기 메모리(314)는 데이터 처리 시스템(305)의 기능성을 실행하는데 사용되는 소프트웨어 및 데이터를 포함하는 메모리 장치 전체 체제를 대표하는 것이다. 메모리(314)는 이에 제한되지 않으나 하기 타입의 장치를 포함한다: cache, ROM, PROM, EPROM, EEPROM, 플래시 메모리, SRAM, 및 DRAM.
도 7에 보이는 바와 같이, 메모리(314)는 데이터 처리 시스템(305)에 사용되는 소프트웨어 및 데이터의 여러 개의 카테고리를 포함할 수 있다: 운영 체제(operating system) (352); 응용 프로그램(application program) (354); 입력/출력 (I/O) 장치 구동기(device driver) (358); 지질단백질 파라미터의 농도 및 크기를 고려한 인슐린 저항성 지표 계산 모듈(Insulin Resistance Index Calculation Module) (350); 및 데이터 (356). 인슐린 저항성 지표 계산 모듈(350)은 룩업(look-up) 차트 또는 전자 참조 도서관에서 마커 "20"로서 작용하는 각 지질단백질 파라미터(인슐린 저항성과 연관된 정의된 지질단백질 입자 파라미터)의 상이한 값 또는 범위에 대한 미리 정의된 위험 값을 포함할 수 있다.
데이터(356)는 데이터 또는 신호 획득 시스템(320)으로부터 얻을 수 있는 신호(성분 및/또는 합성 스펙트럼 선형) 데이터(362)를 포함할 수 있다. 당업계의 기술자에 의해 인식되는 바와 같이, 운영 체제(352)는 데이터 처리 시스템과 함께 사용되는데 적합한 임의의 운영 체제, 예를 들면 International Business Machines Corporation, Armonk, NY의 OS/2, AIX 또는 OS/390, Microsoft Corporation, Redmond, WA의 WindowsCE, WindowsNT, Windows95, Windows98, Windows2000 또는 WindowsXP, Palm, Inc.의 PalmOS, Apple Computer의 MacOS, UNIX, FreeBSD, 또는 Linux, 사유 운영체제 또는 공공 운영 체제, 예를 들면 끼워넣어진(embeded) 데이터 처리 시스템을 위한 것일 수 있다.
I/O 장치 구동기 (358)는 I/O 데이터 포트, 데이터 저장매체 (356) 및 특정 메모리(314) 구성요소 및/또는 이미지 획득 시스템(320)과 같은 장치와 통신하기 위해 응용 프로그램(354)에 의해 통상적으로 운영 체제(352)를 통해 액세스되는(accessed) 소프트웨어 루틴을 포함한다. 응용 프로그램(354)은 데이터 처리 시스템(305)의 다양한 특성을 실행하는 프로그램의 예이고, 본 발명의 구체예에 따른 운영(operation)을 지지하는 하나 이상의 애플리케이션(application)을 포함할 수 있다. 최종적으로 데이터(365)는 응용 프로그램(354), 운영 체제(352), I/O 장치 구동기(358) 및 메모리(314)에 존재할 수 있는 다른 소프트웨어 프로그램에 의해 사용되는 정적인 및 동적인 데이터를 나타낸다.
본 발명이 예를 들어, 도 7에서 응용 프로그램인 모듈(350)을 참조하여 예시되나, 본 발명의 가르침으로부터 이익을 얻으면서 다른 구성도 사용될 수 있다는 것이 당업계의 기술자들에 의해 인식될 것이다. 예를 들면 모듈(350)은 운영 체제(352), I/O 장치 구동기(358) 또는 데이터 처리 시스템(305)의 다른 논리 부분(logical division)에 포함될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 도 7의 구성으로 제한되어 해석되어서는 안되고, 본 명세서에 기술된 작동을 수행할 수 있는 임의의 구성을 포함하는 것으로 의도된다.
I/O 데이터 포트는 데이터 처리 시스템(305) 및 이미지 스캐너 또는 획득 시스템(320) 또는 다른 컴퓨터 시스템 또는 네트워크(예, 인터넷) 또는 프로세서에 의해 통제되는 다른 장치 간 정보를 전송하는데 사용될 수 있다. 이러한 구성요소는 통상적인 많은 데이터 처리 시스템에서 사용되는 것과 같은 통상적인 구성요소 일 수 있고, 이는 본 명세서에 기술된 것과 같이 작동시키기 위해 본 발명에 따라 설정될 수 있다.
본 발명이 예를 들면, 프로그램의 특정 부분, 기능 및 메모리를 참조하여 예시되나, 본 발명은 이러한 논리 부분으로 제한되어 해석되면 안된다. 따라서, 본 발명은 도 7의 구성으로 제한되어 해석되면 안되고 본 명세서에 기술된 작동을 수행할 수 있는 임의의 구성을 포함하는 것으로 의도된다.
도 8을 참조하면, 선택된 샘플의 선형 및/또는 NMR 측정치를 획득하고 계산하기 위한 예시적인 시스템(207)의 개요가 예시된다. 시스템(207)은 샘플의 NMR 측정치를 얻을 수 있는 NMR 분광계(210)를 포함한다. 일 구체예에서, 분광계(210)는 양자 신호를 위하여 NMR 측정치가 400 MHz에서 수행되도록 설정된다: 다른 구체예에서, 상기 측정치는 360 MHz 또는 다른 적절한 주파수에서 수행될 수 있다. 바람직한 작동 자기장 세기에 따라 다른 주파수가 또한 사용될 수 있다. 통상적으로 양자 흐름 탐침이 설치되고 온도 조절기는 샘플 온도를 47 +/- 0.2℃에서 유지시킨다. 분광계(210)의 장 균등성(field homogeneity)은 HDO NMR 신호의 스펙트럼 선너비가 0.6 Hz 미만이 될 때까지 99.8% D2O의 샘플 상에서 쉬밍(shimming)하는 것에 의해 최적화될 수 있다. D2O 측정에 사용되는 90°RF 여기(excitation) 펄스 너비는 통상적으로 ca. 6-7 마이크로초(microsecond)이다.
다시 도 8을 참조하면, 분광계(210)는 프로세서 또는 통상적으로 디지털 컴퓨터(211)에 구비된 ACIS 또는 다른 신호 처리 단위에 의해 통제된다. 컴퓨터/프로세서는 빠른 푸리에 변환(Fourier transformation)을 수행할 수 있어야 한다. 시스템(207)은 또한 외부 서버, 고객 또는 다른 컴퓨터(213) 및 하드 디스크 유닛(215) 또는 데이터 저장매체를 갖는 백-업 서버에 연결된 직접-메모리-접근(direct-memory access) 채널(214)에 데이터 링크(212)를 포함한다.
또한 컴퓨터(211)는 아날로그-디지털 변환기, 디지털-아날로그 반환기 및 펄스 콘트롤 및 인터페이스 회로(216)를 통해 분광계의 작동 구성요소에 연결된 느린 장치 I/O 포트의 세트를 포함할 수 있다. 이 구성요소들은 디지털 컴퓨터(211)에 의해 지시된 지속 기간(duration), 주파수(frequency) 및 크기(magnitude)의 RF 자극(excitation) 펄스를 생산하는 RF 송신기(217) 및 상기 펄스를 증폭시키고 이를 샘플 셀(cell)(220)을 둘러싸고 있는 RF 전송 코일(219)에 연결시키는 RF 전력 증폭기(218)를 포함한다. 초전도 자석(221)에 의해 생산된 9.4 Telsa 양극화 자기장의 존재에서 자극된 샘플에 의해 생산된 NMR 신호는 코일(222)에 의해 수신되고 RF 수신기(223)에 적용된다. 증폭되고 필터링된 NMR 신호는 224에서 복조되고(demodulate) 생성된 직각(quadrature) 신호는 그들이 디지털화되는 인터페이스 회로(216)에 적용되고 디지털 컴퓨터(211)을 통해 디스크 저장매체(215)에 있는 파일에 입력된다. 모듈(350)(도 7)은 디지털 컴퓨터(211) 및/또는 제2 컴퓨터, 프로세서 또는 현장(on-site)에 있거나 또는 유선 또는 무선 연결로 원격일 수 있는 데이터 베이스에 위치할 수 있다. 시스템(207)은 인터넷 연결(227)을 가질 수 있고 임상의에게 전기적으로 및/또는 종이로 보고서를 보낼 수 있다. 바이오샘플 또는 표본을 분석하는데 적합한 추가적인 자동화 임상의 NMR 분석기 시스템이, 전체로 본 명세서에 인용된 것과 같이 참조에 의해 그의 내용이 포함된, 동시 계류중(co-pending)이고 공동 양도된(co-assigned) 미국특허출원 시리즈 제11/093,596호 (2005-0222504)에 기술된다. 이 분석 기술의 추가적인 기술을 위해 미국 특허 제5,343,389호, 제6,617,167호, 제4,933,844호, 및 제7,243,030호 참조. 이 특허 문헌들의 내용은 본 명세서에 전체로 인용된 것과 같이 참조에 의해 포함된다. 또한 Handbook of Lipoprotein Testing, Chapter 31 : "Measurement of lipoprotein subclass profiles by nuclear magnetic resonance spectroscopy", J. D. Otvos, AACC Press, Washington DC, 2000, 2nd ed., pp 609-623을 참조.
측정 셀(220)에서 샘플로부터 NMR 데이터를 획득한 후, 컴퓨터(211)에 의한 처리는 바람직하게는 디스크 저장매체(215)(또는 서버 또는 데이터베이스와 같이 다른 데이터 저장 장치)에 저장될 수 있는 다른 파일을 생성한다. 이 두 번째 파일은 화학적 이동 스펙트럼의 디지털 표현으로 이는 그 후 그의 디스크 저장 매체(225)에 저장을 위해 컴퓨터(213)로 송신된다. 그의 메모리 또는 원격 시스템에 저장된 프로그램의 지시 하에, 퍼스널, 랩톱, 데스크톱 또는 다른 컴퓨터일 수 있는 컴퓨터(13)는 본 발명의 가르침에 따라 화학적 이동 스펙트럼을 처리하여 프린터(226)로 출력되거나 전기적으로 저장되고 원하는 이메일 주소 또는 URL로 전송되는 보고서를 출력한다. 당업계의 기술자는 컴퓨터 디스플레이 스크린과 같은 다른 출력 장치가 결과의 표시를 위해 또한 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
또한 컴퓨터(213) 및 그의 분리된 디스크 저장 매체(225)에 의해 수행되는 기능이 분광계의 디지털 컴퓨터(211)에 의해 수행되는 기능들에 통합될 수 있음이 당업계의 기술자들에게 명백하다. 이러한 경우, 프린터(226)은 디지털 컴퓨터(211)에 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 임상의가 있는 장소에 존재할 수 있다. 당업계의 기술자들에게 알려진 바와 같이 다른 인터페이스 및 출력 장치들이 적용될 수 있다.
인슐린 저항성 지표가 이에 제한되지 않으나 (당뇨병성 이상지질혈증을 포함하는 )이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 및 임신당뇨병을 포함하는 인슐린 저항성 질환을 가질 위험에 있는 환자들을 식별하는 것을 도울 수 있을 것으로 예상된다.
상기 기술한 것은 본 발명의 예시이고 그의 제한으로서 해석되지 않는다. 몇 개의 본 발명의 예시적인 구체예가 기술되나, 당 업계의 기술자는 예시적인 구체예에서 본 발명의 신규한 가르침 및 이익으로부터 실질적으로 벗어나지 않고 많은 변형이 가능하다는 것을 쉽게 인식할 것이다. 따라서, 청구항에 정의된 바와 같이 모든 이러한 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 청구항에서, 사용된 도구-플러스-기능 절은 인용된 기능을 수행하는 것과 같은 본 명세서에 기술된 구조 및 구조적 동등물 및 동등한 구조들을 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로, 상기 기술된 것은 본 발명의 예시이고 개시된 특정 구체예로 제한되어 해석되지 않고, 다른 구체예 및 개시된 구체예에 대한 변형이 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 청구항의 동등물이 그 안에 포함되는, 하기의 청구항에 의해 정의된다.

Claims (31)

  1. 인 비트로 환자의 바이오샘플로부터 복수의 선택된 지질단백질 파라미터의 측정치를 얻는 단계; 및 상기 얻은 측정치에 기초하여 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 프로그램적으로(programmatically) 생성하는 단계를 포함하는 비-당뇨병 개체의 인슐린 저항성의 정도를 예측하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 선택된 지질단백질 파라미터는 하기의 4개 이상을 포함하는 것인 방법: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기.
  3. 제1항에 있어서, 선택된 지질단백질 파라미터의 얻은 측정치 각각에 대한 위험 점수를 프로그램적으로 제공하는 단계를 더 포함하고, 상기 생성하는 단계는 상기 선택된 지질단백질 파라미터의 위험 점수를 합산하여 합성 수치 점수를 생성하는 단계를 포함하고 상기 인슐린 저항성 지표는 상기 합성 수치 점수를 포함하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 환자의 바이오샘플은 비-공복 혈액 혈장 또는 혈청 샘플이고, 상기 얻은 측정치는 적어도 작은 LDL 및 큰 HDL 입자 농도 및 평균 LDL 및 HDL 입자 크기의 측정치를 포함하고, 상기 생성하는 단계는 4개 이상의 얻어진 측정치 각각에 대한 위험 점수를 계산하는 단계 또는 정의된 위험 점수의 집합으로부터 위험 점수를 선택하는 단계, 및 4개 이상의 위험 점수를 합산하여 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 환자의 바이오샘플은 공복 혈액 혈장 또는 혈청 샘플이고, 상기 선택된 지질단백질 파라미터는 6개의 모든 지질단백질 파라미터를 포함하고, 상기 생성하는 단계는 선택된 지질단백질 파라미터와 연관된 각각의 위험 점수를 합산하여 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 생성하는 단계는 (a) 정의된 위험 점수의 집합으로부터 위험 점수를 선택하는 단계 또는 (b) 얻은 지질단백질 파라미터 측정치 각각에 대한 위험 점수를 계산하는 단계 및 각각의 위험 점수를 합산하여 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계를 포함하고, 상기 인슐린 저항성 지표는 "100"은 인슐린 저항성의 높은 정도를 나타내고, "0"은 인슐린 감수성을 나타내는 것인 약 0-100 사이의 값을 갖는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 선택된 지질단백질 파라미터 각각에 대한 상이한 가능한 측정치 값 또는 값의 범위와 관련된 정의된 위험 점수의 집합으로부터 위험 점수를 선택하는 단계를 더 포함하고, 상기 정의된 위험 점수는 가능한 측정치 값 또는 값의 범위에 대한 인슐린 저항성의 위험이 증가함에 따라 각 지질단백질 파라미터에 대해 증가하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 얻은 측정치는 NMR-유래 측정치인 것인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 환자 샘플의 NMR 평가를 사용하여 상기 바이오샘플에 있어서 글루코즈 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 복수 개의 선택된 지질단백질 파라미터는 4개 이상이고, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계는 각 지질단백질 파라미터에 대해 위험 점수의 집합으로부터 위험 점수를 전자적으로(electronically) 선택하는 단계를 포함하고, 상기 위험 점수의 집합은 4개 이상의 지질단백질 파라미터 각각에 대한 측정치 값의 정의된 상이한 범위와 상호관련되고, 상기 인슐린 저항성 지표를 생성하는 단계는 4개 이상의 선택된 위험 점수를 전자적으로 합산하여 수치 합성 점수를 생성하는 것에 의해 수행되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 지질단백질 입자 파라미터의 2개 이상의 위험 점수는 남성 및 여성 환자에 대해 상이한 것인 방법.
  12. 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 포함하는 환자 시험 보고서로서, 상기 인슐린 저항성 지표는 환자의 바이오샘플로부터 얻은 복수 개의 정의된 지질단백질 파라미터의 측정된 값과 연관된 정의된 위험 점수에 기초하여 결정되고, 상기 정의된 지질단백질 파라미터는 각각이 인슐린 저항성에 대해 연관된 위험을 갖고, 적어도 복수 개의 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기를 포함하는 것인 환자 시험 보고서.
  13. 제12항에 있어서, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표는 정의된 수치 범위 내의 점수이고, 상기 정의된 범위 내의 가장 낮은 수는 최대 인슐린 감수성과 연관되고 상기 정의된 범위 내의 가장 높은 수는 최대 인슐린 저항성과 연관된 것인 환자 시험 보고서.
  14. 제12항에 있어서, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표는 정의된 수치 범위 내의 점수로서, 상기 범위는 하기의 하나이고, 약 0-10, 약 0-24, 약 0-25, 약 0-50, 약 0-100, 약 0-200, 또는 약 0-1000, 상기 범위의 약 "0" 말단은 인슐린 감수성과 연관되고 각 범위의 가장 높은 수는 인슐린 저항성 최대와 연관된 것인 환자 시험 보고서.
  15. 제12항에 있어서, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표는 약 0-100 사이의 범위를 갖는 점수이고, 약 "0"은 인슐린 감수성 최대와 연관되고 약 "100"은 인슐린 저항성 최대 및 제2형 당뇨병 발달 위험의 높은 정도와 연관되는 것인 환자 시험 보고서.
  16. 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 포함하는 환자 시험 보고서로서, 상기 인슐린 저항성 지표는 환자 혈액 또는 혈장 샘플의 NMR-측정된 지질단백질 입자 파라미터의, 합산된 위험 점수의 합성 수인 것인 환자 시험 보고서.
  17. 제16항에 있어서, 상기 지표는, 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기 중 4개 이상을 포함하는 NMR-측정된 지질단백질 입자 파라미터 중 4개 이상의, 합산된 위험 점수의 합성 수인 것인 환자 시험 보고서.
  18. 제16항에 있어서, 상기 지표는 비-공복 환자 샘플을 사용하여 계산되는 것인 환자 시험 보고서.
  19. 제16항에 있어서, 상기 지표는 공복 환자 샘플을 사용하여 계산되고, 상기 4개 이상의 지질단백질 입자 파라미터는 6개의 모든 지질단백질 입자 파라미터인 것인 환자 시험 보고서.
  20. 제16항에 있어서, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표는 정의된 수치 범위에 있는 수치 점수를 포함하고, 상기 정의된 범위의 가장 낮은 수는 인슐린 감수성 최대와 연관되고, 상기 정의된 범위의 가장 높은 수는 인슐린 저항성 최대와 연관되는 것인 환자 시험 보고서.
  21. 제20항에 있어서, 상기 시험 보고서는 또한 LDL 및 HDL 입자의 NMR 측정치에 기초한 심장혈관 질병을 발달시킬 환자의 위험을 나타내는 심장혈관 위험 분석 부분을 포함하는 것인 환자 시험 보고서.
  22. 제16항에 있어서, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표는, 약 "0"은 인슐린 감수성 최대와 연관된 것이고, 약 "100"은 인슐린 저항성 최대 및 제2형 당뇨병을 발달시킬 위험의 높은 정도와 연관된 것인, 약 0-100 사이 범위의 점수인 것인 환자 시험 보고서.
  23. 제20항에 있어서, 상기 시험 보고서는, 상기 점수가 인슐린 저항성의 낮은 수준(인슐린 감수성)과 연관된 것인지 또는 인슐린 저항성의 높은 수준과 연관된 것인지 시각적으로 나타내는 지질단백질 인슐린 지표 척도를 포함하는 것인 환자 시험 보고서.
  24. 감소된 인슐린 감수성 및/또는 인슐린 저항성을 평가하기 위한 컴퓨터 프로그램으로서, 상기 컴퓨터 프로그램은 매체 안에 구현된 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드를 갖는 컴퓨터가 읽을 수 있는 저장 매체를 포함하고, 상기 컴퓨터가-읽을 수 있는 프로그램 코드는 4개 이상의 하기의 지질단백질 파라미터의 NMR 측정치를 결정하는 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기; 상기 4개 이상의 지질단백질 NMR 측정치 각각에 대해 위험 점수를 연관시키는 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드; 및 상기 4개 이상의 NMR 지질단백질 파라미터 측정치 각각의 위험 점수를 합산하여 지질단백질 인슐린 저항성 지표 점수를 생성하는 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드를 포함하는 것인 컴퓨터 프로그램.
  25. 제24항에 있어서, 상기 환자의 샘플은 비-공복 샘플이고, NMR 측정치를 결정하는 상기 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드는 작은 LDL 및 큰 HDL 입자 농도 및 평균 LDL 및 HDL 입자 크기의 측정치를 결정하는 것인 컴퓨터 프로그램.
  26. 제24항에 있어서, 상기 환자의 샘플은 공복 샘플이고, 측정치를 결정하는 상기 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드는 6개의 모든 지질단백질 파라미터의 NMR 측정치를 결정하도록 설정되고, 상기 지질단백질 인슐린 저항성 지표를 생성하는 상기 컴퓨터가 읽을 수 있는 프로그램 코드는 각각의 지질단백질 파라미터 측정치와 연관된 개별적인 위험 점수의 합계를 사용하여 상기 지표를 계산하도록 설정된 것인 컴퓨터 프로그램.
  27. 지질단백질 파라미터의 측정치 데이터를 사용하여 인슐린 저항성 지표를 생성하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 개체의 인 비트로 혈액 혈장 또는 혈청 샘플의 하나 이상의 NMR 스펙트럼을 얻기 위한 NMR 분광계; 및 상기 NMR 분광계와 통신하는 하나 이상의 프로세서를 포함하고, 상기 프로세서는 (a) 혈액 혈장 또는 혈청 내의 복수 개의 선택된 지질단백질 파라미터의 NMR 측정치를 결정하고; (b) 선택된 지질단백질 파라미터의 결정된 측정치 각각에 대해 위험 점수를 계산하거나 정의된 위험 점수의 집합으로부터 위험 점수를 선택하고; 및 (c) 선택된 지질단백질 파라미터 각각에 대한 상기 위험 점수를 사용하여 인슐린 저항성 지표를 생성하도록 설정되는 것인 시스템.
  28. 제27항에 있어서, 상기 선택된 지질단백질 파라미터는 4개 이상의 하기 지질단백질 파라미터를 포함하는 것인 시스템:큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기.
  29. 제27항에 있어서, 상기 시스템은 공복 및 비-공복 샘플 모두를 수행(run)할 수 있도록 설정되고, 상기 시스템은 상기 샘플이 공복 샘플인지 비-공복 샘플인지에 따라 인슐린 저항성 지표를 상이하게 생성하도록 전자적으로 설정된 것인 시스템.
  30. 제27항에 있어서, 상기 프로세서는 추가적으로 환자의 혈액 혈장 또는 혈청 샘플의 글루코즈의 NMR 측정치를 결정하도록 설정된 것인 시스템.
  31. 하기의 지질단백질 파라미터의 복수 개 이상을 포함하는 환자의 혈액 혈장 또는 혈청 샘플의 NMR 측정된 지질단백질 파라미터를 사용하여 결정된 제1 인슐린 저항성 지표를 프로그램적으로 생성하는 단계:큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기; 그 후, 하기의 지질단백질 파라미터의 복수 개 이상을 포함하는 상기 환자의 다른 혈액 혈장 또는 혈청 샘플에 대한 NMR 측정된 지질단백질 파라미터로 결정된, 상이한 시간에서의 제2 인슐린 저항성 지표를 프로그램적으로 생성하는 단계: 큰 VLDL, 작은 LDL, 및 큰 HDL 입자 농도 및 평균 VLDL, LDL, 및 HDL 입자 크기; 및 상기 환자가 변화된 지질단백질 인슐린 저항성 지표의 값을 갖는지를 평가하여 개체를 위한 생활 방식 변경 또는 치료의 효능의 표시를 제공하기 위해 제1 지표 및 제2 지표를 비교하는 단계를 포함하는 것인 인슐린 저항성의 변화에 대해 개체를 평가하는 방법.
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