ES2443540T3 - Biomarcadores para pre-diabetes y métodos que usan los mismos - Google Patents

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Abstract

Un método de clasificación para un sujeto según la tolerancia a la glucosa predicha desde tolerancia normal a la glucosa (TNG), tolerancia alterada a la glucosa en ayunas (AGA) o tolerancia alterada a la glucosa (TAG), a diabetes tipo 2, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la tolerancia a la glucosa en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a los niveles de referencia de tolerancia a la glucosa del uno o más biomarcadores para clasificar el sujeto como que tiene TNG, AGA, TAG o diabetes.

Description

Biomarcadores para pre-diabetes y métodos que usan los mismos
Campo
La invención se refiere generalmente a biomarcadores, métodos para identificar biomarcadores correlacionados con la resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular y trastornos relacionados con síndrome metabólico y métodos basados en los mismos biomarcadores.
Antecedentes
La diabetes se clasifica o bien como tipo 1 (comienzo temprano) o tipo 2 (comienzo en adultos), con la tipo 2 comprendiendo el 90-95% de los casos de diabetes. La diabetes es la etapa final en un proceso de enfermedad que comienza a afectar a los individuos mucho antes de que se haga la diagnosis de diabetes. La diabetes tipo 2 se desarrolla durante 10 a 20 años y resulta de una capacidad alterada para utilizar la glucosa (utilización de glucosa) debido a la sensibilidad alterada a la insulina (resistencia a la insulina).
En la pre-diabetes, la insulina se vuelve menos eficaz para ayudar a los tejidos a metabolizar la glucosa. Los prediabéticos pueden ser detectables tan pronto como 20 años antes de que los síntomas diabéticos se vuelvan evidentes. Los estudios han mostrado que aunque los pacientes muestran muy pocos síntomas, el daño fisiológico a largo plazo se da ya a esta etapa. Hasta el 60% de estos individuos progresarán a diabetes tipo 2 en 10 años.
La Asociación de Diabetes Americana (ADA) ha recomendado el cribado rutinario para detectar pacientes con prediabetes. Los métodos de cribado habituales para la pre-diabetes incluyen el ensayo de glucosa en plasma en ayunas (GPA), la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO), el ensayo de insulina en ayunas y el clamp euglucémico hiperinsulinémico (clamp HI). Los dos primeros ensayos se usan clínicamente mientras los dos últimos ensayos se usan de forma extensiva en la investigación aunque raramente en lo clínico. Además, se ha propuesto la media matemática (por ejemplo, HOMA, QUICKI) que consideran los niveles de glucosa e insulina en ayunas juntos. Sin embargo, las concentraciones de insulina en plasma normales varían considerablemente entre individuos además de en un individuo a lo largo del día. Además, estos métodos sufren de variabilidad y diferencias metodológicas entre laboratorios y no correlacionan rigurosamente con los estudios de clamp de glucosa.
En todo el mundo, unos 194 millones de adultos estimados tienen diabetes tipo 2 y este número se espera que se aumente a 333 millones en 2025, ampliamente debido a la epidemia de obesidad en las sociedades occidentalizadas. En los Estados Unidos, se estima que sobre 54 millones de adultos son pre-diabéticos, dependiendo del nivel de resistencia a la insulina. Hay aproximadamente 1,5 millones de nuevos casos de diabetes tipo 2 al año en los Estados Unidos. El coste anual del cuidado de la salud en EE.UU. para la diabetes se estima en 174 billones de dólares. Esta figura ha aumentado más del 32% desde 2002. En los países industrializados tales como los EE.UU., aproximadamente el 25% de los gastos médicos tratan el control glucémico, el 50% está asociado con el cuidado médico general asociado con la diabetes, y el restante 25% de los costes van para tratar las complicaciones a largo plazo, principalmente enfermedad cardiovascular. Considerando la distribución de los costes de salud y el hecho de que la resistencia a la insulina es un factor causal directo en progresión de la enfermedad cardiovascular y la diabetes, no es una sorpresa que la enfermedad cardiovascular explique el 70-80% de la mortalidad observada para los pacientes diabéticos. Detectar y prevenir la diabetes tipo 2 se ha convertido en una prioridad de cuidado de la salud principal.
La diabetes puede también llevar al desarrollo de otras enfermedades o procesos, o es un factor de riesgo en el desarrollo de procesos tales como Síndrome Metabólico y enfermedades cardiovasculares. El Síndrome Metabólico es la agrupación de un conjunto de factores de riesgo en un individuo. Según la Asociación del Corazón Americana estos factores de riesgo incluyen: obesidad abdominal, capacidad disminuida para procesar apropiadamente la glucosa (resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa), dislipidemia (triglicéridos altos, alto LDL, bajo colesterol HDL), hipertensión, estado protrombótico (alto inhibidor-1 del activador de fibrinógeno o plasminógeno en sangre) y estado proinflamatorio (elevada proteína reactiva C en sangre). El Síndrome Metabólico se conoce también como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de obesidad, síndrome dismetabólico y síndrome de Reaven. Los pacientes diagnosticados con Síndrome Metabólico tienen un riesgo aumentado de desarrollar diabetes, enfermedad cardiaca y vascular. Se estima que, en los Estados Unidos, el 20% de los adultos (>50 millones de personas) tienen síndrome metabólico. Mientras que puede afectar a cualquiera a cualquier edad, la incidencia aumenta con el aumento de edad y en individuos que son inactivos, y significativamente con sobrepeso, especialmente con grasa abdominal en exceso.
La diabetes tipo 2 es la forma más común de diabetes en los Estados Unidos. Según la Fundación Americana para la Diabetes más del 90% de los diabéticos de EE.UU. sufren de diabetes tipo 2. Los individuos con diabetes tipo 2 tienen una combinación de resistencia a la insulina aumentada y secreción de insulina disminuida que se combinan para provocar hiperglucemia. La mayoría de personas con diabetes tipo 2 tienen Síndrome Metabólico.
La diagnosis del Síndrome Metabólico se basa en la agrupación de tres o más de los factores de riesgo en un individuo. No hay criterios bien aceptados para la diagnosis del síndrome metabólico. Los criterios propuestos por el Programa Nacional de Educación del Colesterol (PNEC) Panel de Tratamiento de Adultos III (PTA III), con modificaciones menores, se recomiendan habitualmente y se usan ampliamente.
La Asociación Americana del Corazón y el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón y Sangre recomiendan que el síndrome metabólico se identifique como la presencia de tres o más de estos componentes: circunferencia aumentada de la cintura (Hombres – igual a o mayor a 40 pulgadas (102 cm), Mujeres – igual a o mayor que 35 pulgadas (88 cm); triglicéridos elevados (igual a o mayor que 150 mg/dL); colesterol HDL (“bueno”) reducido (Hombres – menos que 40 mg/dL, Mujeres – menos que 50 mg/dL); presión sanguínea elevada (igual a o mayor que 130/85 mm de Hg); glucosa en ayunas elevada (igual a o mayor que 100 mg/dL).
La diabetes tipo 2 se desarrolla lentamente y a menudo la gente aprende primero que tienen diabetes tipo 2 a través de los análisis de sangre hechos para otra enfermedad o como parte de un examen rutinario. En algunos casos, la diabetes tipo 2 no puede detectarse antes de que se dé el daño a los ojos, riñones u otros órganos. Existe una necesidad de un objetivo, evaluación bioquímica (por ejemplo, ensayo de laboratorio) que pueda administrarse por un profesional de sanidad primaria para identificar individuos que tienen riesgo de desarrollar el Síndrome Metabólico o diabetes tipo 2.
Se necesitan diagnósticos moleculares más nuevos, más innovadores, que reflejan los mecanismos de la progresión pato-fisiológica a la pre-diabetes y diabetes porque la prevalencia de la pre-diabetes y la diabetes se aumentan en proporciones epidémicas globales. Reflejándose en la obesidad epidémica, la pre-diabetes y diabetes son ampliamente prevenibles aunque están frecuentemente no diagnosticadas o diagnosticadas demasiado tarde debido a la naturaleza asintomática de la progresión a la enfermedad clínica.
Por lo tanto hay una necesidad no cubierta de biomarcadores y ensayos de diagnóstico que puedan identificar a los pre-diabéticos con riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y determinar el riesgo de progresión de enfermedad en los sujetos con resistencia a la insulina. Los biomarcadores de resistencia a la insulina y los ensayos diagnósticos pueden identificar mejor y determinar el riesgo de desarrollo de diabetes en un sujeto pre-diabético, pueden monitorizar el desarrollo de la enfermedad y la progresión y/o regresión, puede permitir nuevos tratamientos terapéuticos a desarrollar y pueden usarse para ensayar agentes terapéuticos para la eficacia en la inversión de la pre-diabetes y/o prevención de diabetes. Además, existe una necesidad de biomarcadores de diagnóstico que evalúen más eficazmente la eficacia y seguridad de candidatos terapéuticos pre-diabéticos y diabéticos.
Salek et al (Physiol. Genomics, Vol. 29, 26 de diciembre de 2006, págs. 99-108) describe niveles aumentados de αhidroxi-n-butirato en la orina de pacientes que sufren de diabetes mellitus tipo 2.
Compendio de la invención
La presente descripción proporciona un método para diagnosticar la resistencia a la insulina en un sujeto, comprendiendo el método analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la resistencia a la insulina en la muestra, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28, 29 y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos a la resistencia a la insulina y/o negativos a la resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores para diagnosticar si el sujeto es resistente a la insulina.
La presente descripción proporciona además un método para predecir la tasa de eliminación de glucosa en un sujeto, comprendiendo el método analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la resistencia a la insulina en la muestra, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en la Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia de eliminación de glucosa del uno o más biomarcadores para predecir la tasa de eliminación de glucosa en el sujeto.
La presente invención proporciona un método para clasificar un sujeto según la tolerancia a la glucosa a partir de la tolerancia normal a la glucosa (TNG), tolerancia alterada a la glucosa en ayunas (AGA), o tolerancia alterada a la glucosa (TAG), a la diabetes tipo 2, comprendiendo el método analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de 2-hidroxibutirato y, opcionalmente, uno o más biomarcadores seleccionados a partir de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia de tolerancia a la glucosa del uno o más biomarcadores para clasificar al sujeto como que tiene TNG, AGA, TAG o diabético.
La presente invención proporciona también un método para determinar la susceptibilidad de un sujeto para desarrollar la diabetes tipo 2, comprendiendo el método, analizar una muestra biológica a partir de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de 2-hidroxibutirato y, opcionalmente, uno o más biomarcadores seleccionados de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos en diabetes y/o negativos en diabetes del uno o más biomarcadores para diagnosticar si el sujeto es susceptible de desarrollar la diabetes tipo 2.
La presente descripción proporciona además un método para determinar una puntuación de resistencia a la insulina en un sujeto, comprendiendo el método analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores en la muestra, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia de resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores para determinar una puntuación de resistencia a la insulina para el sujeto.
En otra realización, la presente invención proporciona un método para monitorizar la progresión o regresión de prediabetes en un sujeto, comprendiendo el método analizar una muestra biológica a partir de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de 2-hidroxibutirato y, opcionalmente, uno o más biomarcadores seleccionados de uno o más biomarcadores enumerados en la Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia de progresión de pre-diabetes y/o regresión de pre-diabetes del uno o más biomarcadores para monitorizar la progresión o regresión de pre-diabetes en un sujeto.
La presente descripción proporciona también un método para monitorizar la eficacia del tratamiento de resistencia a la insulina, comprendiendo el método: analizar una primera muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para pre-diabetes, la primera muestra obtenida del sujeto a un primer punto temporal en donde el uno o más biomarcadores se seleccionan a partir de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7 y 8 y combinaciones de los mismos; tratar al sujeto para la resistencia a la insulina; analizar una segunda muestra biológica del sujeto para determinar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores, la segunda muestra obtenida del sujeto a un segundo punto temporal después del tratamiento; comparar el(los) nivel(es) de uno
o más biomarcadores en la primera muestra con el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la segunda muestra para evaluar la eficacia del tratamiento para tratar la resistencia a la insulina.
La presente descripción proporciona además un método para diagnosticar si un sujeto tiene síndrome metabólico, comprendiendo el método, analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para el síndrome metabólico en la muestra, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 12 y 13, analizar la muestra biológica para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para eliminación de glucosa, obesidad y/o enfermedad cardiovascular, en donde el uno o más biomarcadores para la eliminación de glucosa, obesidad y/o enfermedad cardiovascular se seleccionan de uno o más biomarcadores identificados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a los respectivos niveles de referencia positivos para el trastorno y/o negativos para el trastorno del uno o más biomarcadores para diagnosticar si el sujeto tiene el síndrome metabólico.
La presente descripción proporciona también un método para diagnosticar una enfermedad cardiovascular en un sujeto, comprendiendo el método analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para una enfermedad cardiovascular en la muestra, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25 y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos en enfermedad y/o negativos en enfermedad del uno o más biomarcadores para diagnosticar si el sujeto tiene cardiomiopatía o arterosclerosis.
La descripción proporciona además un método para determinar si un sujeto está predispuesto a ser obeso, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la obesidad en la muestra, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en la Tabla 26; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos en obesidad y/o negativos en obesidad y/o positivos en delgadez y/o negativos en delgadez del uno o más biomarcadores para determinar si el sujeto es susceptible a la obesidad.
La descripción proporciona además un método para determinar si un agente terapéutico es capaz de inducir ganancia de peso en un sujeto, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto que recibe un agente terapéutico para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la obesidad en la muestra, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en la Tabla 26; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia de positivos en obesidad y/o negativos en obesidad y/o positivos en delgadez y/o negativos en delgadez del uno o más biomarcadores para determinar si el sujeto es susceptible de ganancia de peso.
La presente descripción proporciona además un método para predecir una respuesta del sujeto a un tratamiento para pre-diabetes o diabetes, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para pre-diabetes, donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en la Tabla 27; comparar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos al tratamiento y/o negativos al tratamiento del uno o más biomarcadores para predecir si el sujeto es probable que responda a un tratamiento.
La descripción proporciona también un método para monitorizar una respuesta del sujeto a un tratamiento para prediabetes o diabetes, comprendiendo el método: analizar una primera muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para pre-diabetes, la primera muestra obtenida del sujeto a un primer punto temporal donde el uno o más biomarcadores se seleccionan de uno o más biomarcadores enumerados en la Tabla 28; administrar la composición al sujeto; analizar una segunda muestra biológica del sujeto para determinar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores, la segunda muestra obtenida del sujeto a un segundo punto temporal después de la administración de la composición; comparar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores en la primera muestra con el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la segunda muestra para evaluar la eficacia de la composición para tratar la pre-diabetes o diabetes.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 proporciona un gráfico que muestra los valores de R2 media de correlación Te como una función del número de metabolitos. Como el número de compuestos aumenta (de derecha a izquierda), el valor de r cuadrado para la correlación Te (Y) aumenta hasta que alcanza un número óptimo (n<30), que indica que la selección de variable es más o menos estable para las aproximadamente 30 primeras variables.
La Figura 2 proporciona un gráfico que muestra los valores de R2 media de la correlación Te como una función del número de metabolitos. Como el número de compuestos aumenta (de derecha a izquierda), el error del ensayo para la correlación Te (Y) disminuye hasta que alcanza un número óptimo (n<30), que indica que la selección de variable es más o menos estable para las aproximadamente 30 primeras variables.
La Figura 3 proporciona un gráfico que muestra los valores medios de R cuadrado (eje Y) de la correlación Te como una función del número de metabolitos (eje X).
La Figura 4 proporciona un gráfico que muestra los valores medios del error de ensayo (eje Y) de la correlación Te como una función del número de metabolitos (eje X).
La Figura 5 proporciona un ejemplo esquemático de un informe que describe resultados proféticos de un algoritmo usando biomarcadores de resistencia a la insulina para determinar un nivel del sujeto de resistencia a la insulina que se presenta como una “Puntuación RI” y contiene información clínica adicional (por ejemplo, IMC, información demográfica).
La Figura 6 proporciona una ilustración esquemática que compara el uso de biomarcadores para la estratificación de pacientes según el nivel de resistencia a la insulina y el uso de biomarcadores para estratificación de riesgo del paciente para la progresión de la resistencia a la insulina.
La Figura 7 proporciona un gráfico de Análisis de Importancia de Bosque Aleatorio de una realización de metabolitos que son biomarcadores útiles para predecir la eliminación de glucosa.
La Figura 8 proporciona un gráfico de Análisis de Importancia de Bosque Aleatorio de una realización de metabolitos de suero que son biomarcadores útiles para predecir el síndrome metabólico.
La Figura 9 proporciona un gráfico de Análisis de Importancia de Bosque Aleatorio de una realización de metabolitos en plasma que son biomarcadores útiles para predecir el síndrome metabólico.
La Figura 10 proporciona gráficos de Análisis de Importancia de Bosque Aleatorio de realizaciones de metabolitos a partir de plasma que son biomarcadores útiles para predecir arterosclerosis a etapas temprana (iniciación) (Figura 10A), media (Figura 10B), tardía (Figura 10C) o total (Figura 10D) de la enfermedad.
La Figura 11 proporciona gráficos de Análisis de Importancia de Bosque Aleatorio de realizaciones de metabolitos de tejido aórtico que son biomarcadores útiles para predecir arterosclerosis a etapas temprana (iniciación) (Figura 11A), media (Figura 11B), tardía (Figura 11C) o total (Figura 11D) de la enfermedad.
La Figura 12 proporciona gráficos de Análisis de Importancia de Bosque Aleatorio de realizaciones de metabolitos de tejido hepático que son biomarcadores útiles para predecir arterosclerosis a etapas temprana (iniciación) (Figura 12A), media (Figura 12B), tardía (Figura 12C) o total (Figura 12D) de la enfermedad.
La Figura 13 proporciona un ejemplo de niveles en plasma de colesterol en sujetos con arterosclerosis y sujetos control a diferentes edades.
La Figura 14 proporciona un ejemplo de niveles en plasma de ácido docosahexaenoico en sujetos con arterosclerosis y sujetos control a diferentes edades.
La Figura 15 proporciona un ejemplo de niveles en plasma de Metabolito-7888 en sujetos con arterosclerosis y sujetos control a diferentes edades.
La Figura 16 proporciona un ejemplo de niveles en plasma de Metabolito-X8403 en sujetos con arterosclerosis y sujetos control a diferentes edades.
La Figura 17 proporciona un ejemplo de niveles en plasma de Metabolito-X1834 en sujetos con arterosclerosis y sujetos control a diferentes edades.
La Figura 18 proporciona un ejemplo de niveles en plasma de sulfato de p-cresol en sujetos con arterosclerosis y sujetos control a diferentes edades.
La Figura 19 proporciona un ejemplo de niveles en plasma de Metabolito-4887 en sujetos con arterosclerosis y sujetos control a diferentes edades.
La Figura 20 proporciona un ejemplo de partición recursiva de metabolitos de biomarcador CMD.
La Figura 21 proporciona un ejemplo de validación de modelo usando plasma de sujetos sanos y con síndrome metabólico.
La Figura 22 proporciona un ejemplo de una validación de modelo usando suero de sujetos sanos y con síndrome metabólico.
La Figura 23 proporciona un ejemplo de un análisis de regresión que muestra la potencia predictiva de los diez modelos combinados en la tasa de eliminación de glucosa (Te).
La Figura 24 proporciona una ilustración de las inter-relaciones de los diversos factores de riesgo para el síndrome metabólico.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a biomarcadores de pre-diabetes (por ejemplo, tolerancia alterada a la glucosa, tolerancia alterada de la glucosa en ayunas, resistencia a la insulina) y diabetes tipo 2; métodos para la diagnosis de pre-diabetes y diabetes tipo 2; métodos para determinar la predisposición a pre-diabetes y diabetes tipo 2; métodos para monitorizar la progresión/regresión de pre-diabetes y diabetes tipo 2; métodos para evaluar la eficacia de composiciones para tratar pre-diabetes y diabetes tipo 2; métodos de cribado de composiciones para la actividad en la modulación de biomarcadores de pre-diabetes y diabetes tipo 2; métodos para tratar pre-diabetes y diabetes tipo 2; además de otros métodos basados en biomarcadores de pre-diabetes y diabetes tipo 2.
Los análisis de sangre habituales para la resistencia a la insulina llevan a cabo pobremente la detección temprana de la resistencia a la insulina o implican procedimientos médicos significativos.
Usando el análisis metabolómico, se descubrieron paneles de metabolitos que pueden usarse en un análisis de
sangre sencillo para predecir la resistencia a la insulina como se mide por el “estándar de oro” de clamps
euglucémicos hiperinsulinémicos en al menos dos grupos independientes de sujetos.
Se llevaron a cabo estudios independientes para identificar un conjunto de biomarcadores que cuando se usen con un algoritmo polinómico serán capaces de la detección temprana de cambios en la resistencia a la insulina en un sujeto. La actual invención proporciona al sujeto con una puntuación que indica el nivel de resistencia a la insulina
(“Puntuación RI”) del sujeto. La puntuación puede basarse en el nivel de referencia cambiado significativo
clínicamente para un biomarcador y/o combinación de biomarcadores. El nivel de referencia puede derivarse de un algoritmo o computerizarse a partir de índices para tolerancia alterada a la glucosa y puede presentarse en un informe como se muestra en la Figura 5. La Puntuación RI coloca al sujeto en el intervalo de resistencia a la insulina de normal a alta. La progresión o remisión de la enfermedad puede monitorizarse por determinación periódica y monitorización de la Puntuación RI. La respuesta a la intervención terapéutica puede determinarse monitorizando la Puntuación RI. La Puntuación RI puede además usarse para evaluar la eficacia del fármaco.
La presente invención se refiere además a biomarcadores de síndrome metabólico y enfermedades cardiovasculares, tal como arterosclerosis y cardiomiopatía; métodos para la diagnosis de dichas enfermedades y síndromes; métodos para determinar la predisposición a dichas enfermedades y síndromes; métodos para monitorizar la progresión/regresión de dichas enfermedades y síndromes; métodos para evaluar la eficacia de composiciones para tratar dichas enfermedades y síndromes; métodos para cribar composiciones para la actividad en la modulación de biomarcadores de dichas enfermedades y síndromes; métodos para tratar dichas enfermedades y síndromes; además de otros métodos basados en biomarcadores de dichas enfermedades y síndromes.
Antes de describir esta invención en mayor detalle, sin embargo, se definirán primero los siguientes términos.
Definiciones:
“Biomarcador” significa un compuesto, preferiblemente un metabolito, que está diferencialmente presente (es decir, aumentado o disminuido) en una muestra biológica de un sujeto o un grupo de sujetos que tiene un primer fenotipo (por ejemplo, que tiene una enfermedad) en comparación a una muestra biológica de un sujeto o grupo de sujetos que tiene un segundo fenotipo (por ejemplo, que no tiene la enfermedad). Un biomarcador puede estar diferencialmente presente a cualquier nivel, aunque está generalmente presente a un nivel que está aumentado en al menos 5%, en al menos 10%, en al menos 15%, en al menos 20%, en al menos 25%, en al menos 30%, en al menos 35%, en al menos 40%, en al menos 45%, en al menos 50%, en al menos 55%, en al menos 60%, en al menos 65%, en al menos 70%, en al menos 75%, en al menos 80%, en al menos 85%, en al menos 90%, en al menos 95%, en al menos 100%, en al menos 110%, en al menos 120%, en al menos 130%, en al menos 140%, en al menos 150%, o más; o está generalmente presente a un nivel que está disminuido en al menos 5%, en al menos 10%, en al menos 15%, en al menos 20%, en al menos 25%, en al menos 30%, en al menos 35%, en al menos 40%, en al menos 45%, en al menos 50%, en al menos 55%, en al menos 60%, en al menos 65%, en al menos 70%, en al menos 75%,en al menos 80%, en al menos 85%, en al menos 90%, en al menos 95% o en 100% (es decir, ausente). Un biomarcador está preferiblemente presente diferencialmente a un nivel que es estadísticamente significativo (por ejemplo, un valor p menor que 0,05 y/o un valor q menor que 0,10 como se determina usando o bien el ensayo T de Welch o el ensayo de la suma de rangos de Wilcoxon). De forma alternativa, los biomarcadores demuestran una correlación con la pre-diabetes, o niveles particulares de pre-diabetes. El intervalo de correlaciones posibles está entre negativo (-) 1 y positivo (+) 1. Un resultado de negativo (-) 1 significa una correlación negativa perfecta y un positivo (+) 1 significa una correlación positiva perfecta, y 0 significa ninguna correlación. Una “correlación positiva esencial” se refiere a un biomarcador que tiene una correlación de +0,25 a +1,0 con un trastorno o con una medida clínica (por ejemplo, Te), mientras que una “correlación negativa esencial” se refiere a una correlación de -0,25 a -1,0 con un trastorno o medida clínica dadas. Una “correlación positiva significativa” se refiere a un biomarcador que tiene una correlación de +0,5 a +1,0 con un trastorno o medida clínica dada (por ejemplo, Te), mientras que una “correlación negativa significativa” se refiere a una correlación a un trastorno de -0,5 a -1,0 con un trastorno o medida clínica dada.
El “nivel” de uno o más biomarcadores significa la cantidad o concentración absoluta o relativa del biomarcador en la
muestra.
La “muestra” o “muestra biológica” o “espécimen” significa material biológico aislado de un sujeto. La muestra
biológica puede contener cualquier material biológico adecuado para detectar los biomarcadores deseados, y pueden comprender material celular y/o no celular del sujeto. La muestra puede aislarse de cualquier tejido o fluido biológico adecuado tal como, por ejemplo, tejido adiposo, tejido aórtico, tejido hepático, sangre, plasma sanguíneo, suero u orina.
“Sujeto” significa cualquier animal, aunque es preferiblemente un mamífero, tal como, por ejemplo, un ser humano,
mono, primate no humano, rata, ratón, vaca, perro, gato, cerdo, caballo o conejo.
Un “nivel de referencia” de un biomarcador significa un nivel del biomarcador que es indicativo de un estado de
enfermedad, fenotipo o falta del mismo particular, además de combinaciones de estados de enfermedad, fenotipos o
falta de los mismos. Un nivel de referencia “positivo” de un biomarcador significa un nivel que es indicativo de un estado de enfermedad particular o fenotipo. Un nivel de referencia “negativo” de un biomarcador significa un nivel que es indicativo de una falta de un estado de enfermedad o fenotipo particular. Por ejemplo, un “nivel de referencia positivo de pre-diabetes” de un biomarcador significa un nivel de un biomarcador que es indicativo de una diagnosis positiva de pre-diabetes en un sujeto, y un “nivel de referencia negativo de pre-diabetes” de un biomarcador significa un nivel de un biomarcador que es indicativo de diagnosis negativa de pre-diabetes en un sujeto. Como otro ejemplo, un “nivel de referencia positivo en progresión de pre-diabetes” de un biomarcador significa un nivel de biomarcador que es indicativo de progresión de la pre-diabetes en un sujeto, y un “nivel de referencia positivo en regresión de pre-diabetes” de un biomarcador significa un nivel de un biomarcador que es indicativo de regresión de la pre-diabetes. Un “nivel de referencia” de un biomarcador puede ser una cantidad o concentración absoluta o relativa del biomarcador, una presencia o ausencia del biomarcador, un intervalo de cantidad o concentración del biomarcador, una cantidad o concentración mínima y/o máxima del biomarcador, una cantidad o concentración
media del biomarcador, y/o una cantidad o concentración mediana del biomarcador; y, además, “niveles de referencia” de combinaciones de biomarcadores pueden ser además relaciones de cantidades o concentraciones absolutas o relativas de dos o más biomarcadores con respecto las unas de las otras. Niveles de referencia positivos y negativos apropiados de biomarcadores para un estado de enfermedad particular, fenotipo, o falta de los mismos, pueden determinarse midiendo los niveles de biomarcadores deseados en uno o más sujetos apropiados, y dichos niveles de referencia pueden ajustarse a poblaciones específicas de sujetos (por ejemplo, un nivel de referencia puede estar relacionado con la edad de manera que las comparaciones pueden hacerse entre niveles de biomarcadores en muestras de sujetos de una cierta edad y niveles de referencia para un estado de enfermedad particular, fenotipo, o falta de los mismos, en un grupo de cierta edad). Dichos niveles de referencia pueden ajustarse además a técnicas específicas que se usan para medir niveles de biomarcadores en muestras biológicas (por ejemplo, LC-MS, GC-MS, etc.), donde los niveles de biomarcadores pueden diferir en base a la técnica específica que se usa.
“Compuesto no biomarcador” significa un compuesto que no está presente diferencialmente en una muestra
biológica de un sujeto o un grupo de sujetos que tiene un primer fenotipo (por ejemplo, que tiene una primera enfermedad) en comparación con una muestra biológica de un sujeto o grupo de sujetos que tiene un segundo fenotipo (por ejemplo, que no tiene la primera enfermedad). Dichos compuestos no biomarcadores pueden ser, sin embargo, biomarcadores en una muestra biológica de un sujeto o un grupo de sujetos que tiene un tercer fenotipo (por ejemplo, que tiene una segunda enfermedad) en comparación con el primer fenotipo (por ejemplo, que tiene la primera enfermedad) o el segundo fenotipo (por ejemplo, que no tiene la primera enfermedad).
“Metabolito” o “molécula pequeña”, significa moléculas orgánicas e inorgánicas que están presentes en una célula.
Los términos no incluyen macromoléculas grandes, tal como proteínas grandes (por ejemplo, proteínas con pesos moleculares por encima de 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000 o 10.000), ácidos nucleicos grandes (por ejemplo, ácidos nucleicos con pesos moleculares por encima de 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000 o 10.000), o polisacáridos grandes (por ejemplo, polisacáridos con unos pesos moleculares por encima de 2.000, 3.000, 4.000, 5.000, 6.000, 7.000, 8.000, 9.000 o 10.000). Las moléculas pequeñas de la célula se encuentran generalmente libres en disolución en el citoplasma o en otros orgánulos, tal como la mitocondria, donde forman una reserva de intermedios que pueden metabolizarse adicionalmente o usarse para generar moléculas
grandes, denominadas macromoléculas. El término “moléculas pequeñas” incluye moléculas de señalización e
intermedios en las reacciones químicas que transforman la energía derivada del alimento en formas usables. Ejemplos de moléculas pequeñas incluyen azúcares, ácidos grasos, aminoácidos, nucleótidos, intermedios formados durante procesos celulares y otras moléculas pequeñas encontradas en la célula.
“Perfil metabólico” o “perfil de molécula pequeña”, significan un inventario completo o parcial de moléculas pequeñas
en una célula, tejido, órgano, organismo dirigido o fracción de mismo (por ejemplo, compartimento celular). El
inventario puede incluir la cantidad y/o tipo de moléculas pequeñas presentes. El “perfil de molécula pequeña” puede
determinarse usando una única técnica o múltiples técnicas diferentes.
“Metaboloma” significa todas las moléculas pequeñas presentes en un organismo dado.
“Trastorno metabólico” se refiere a trastornos o enfermedades que dan por resultado la perturbación del estado
fisiológico normal de homeostasis debido a una alteración en el metabolismo (anabolismo y/o catabolismo). Una alteración en el metabolismo puede resultar de una incapacidad de romper (catabolizar) una sustancia que debe romperse (por ejemplo, fenilalanina) y como resultado la sustancia y/o una sustancia intermedia se acumula a niveles tóxicos, o de una incapacidad para producir (anabolizar) alguna sustancia esencial (por ejemplo, insulina).
“Síndrome metabólico” se refiere al concepto de una agrupación de factores de riesgo metabólico que están juntos
en un único individuo y llevan a un alto riesgo de desarrollar diabetes y/o enfermedades cardiovasculares. Las principales características del síndrome metabólico incluyen resistencia a la insulina, hipertensión (alta presión sanguínea), anormalidades del colesterol, dislipidemia, anormalidades de triglicéridos y riesgo aumentado de coagulación y exceso de peso corporal, especialmente en el abdomen, u obesidad. El síndrome metabólico se conoce también como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome de obesidad, síndrome dismetabólico y síndrome de Reaven. Las inter-relaciones de los diversos factores de riesgo para el síndrome metabólico se ilustran en la Figura 24. La presencia de tres o más de los factores de riesgo en un único individuo es indicativa de síndrome metabólico. La Asociación Americana del Corazón sugiere que el síndrome metabólico se diagnostica por la presencia de tres o más de los siguientes componentes: (1) una circunferencia de cintura elevada (hombres, igual a o mayor que 40 pulgadas (102 cm); mujeres, igual a o mayor que 35 pulgadas (88 cm)); (2) triglicéridos elevados (igual a o mayor que 150 mg/dL); (3) Lípidos de Alta Densidad o HDL reducidos (hombres, menos que 40 mg/dL; mujeres, menos que 50 mg/dL); (4) presión sanguínea elevada (igual a o mayor que 130/85 mm de Hg); y (5) elevada glucosa en ayunas (igual a o mayor que 100 mg/dL).
“Trastorno metabólico relacionado con el síndrome metabólico” como se usa en este documento se refiere al
síndrome metabólico además de obesidad, resistencia a la insulina, diabetes tipo 2, arterosclerosis y cardiomiopatía.
“Diabetes” se refiere a un grupo de enfermedades metabólicas caracterizadas por altos niveles de azúcar (glucosa)
en sangre que resultan de defectos en la secreción o acción de la insulina, o ambos.
“Diabetes tipo 2” se refiere a uno de los dos principales tipos de diabetes, el tipo en que las células beta del páncreas producen insulina, al menos en las primeras etapas de la enfermedad, aunque el cuerpo es incapaz de usarla de forma eficaz porque las células del cuerpo son resistentes a la acción de la insulina. En etapas posteriores de la enfermedad las células beta pueden parar de producir insulina. La diabetes tipo 2 se conoce también como diabetes resistente a la insulina, diabetes no dependiente de la insulina y diabetes de comienzo en adultos.
“Pre-diabetes” se refiere a uno o más procesos diabéticos tempranos que incluyen la utilización alterada de la glucosa, niveles de glucosa en ayunas anormales o alterados, tolerancia alterada a la glucosa, sensibilidad alterada a la insulina y resistencia a la insulina.
“Resistencia a la insulina” se refiere al proceso en que las células se vuelven resistentes a los efectos de la insulina
– una hormona que regula la absorción de glucosa en las células – o cuando la cantidad de insulina producida es insuficiente para mantener un nivel normal de glucosa. Las células están disminuidas en la capacidad de responder a la acción de la insulina en la promoción del transporte de la glucosa del azúcar de la sangre a los músculos u otros tejidos (es decir, sensibilidad a la insulina disminuye). Eventualmente, el páncreas produce más insulina de lo normal y las células continúan siendo resistentes. Mientras se produce suficiente insulina para superar esta resistencia, los niveles de glucosa en sangre permanecen normales. Una vez que el páncreas no es ya capaz de mantenerlo, la glucosa en sangre comienza a elevarse, dando por resultado la diabetes. La resistencia a la insulina oscila de normal (sensible a la insulina) a resistente a la insulina (RI).
“Sensibilidad a la insulina” se refiere a la capacidad de las células de responder a los efectos de la insulina para
regular la absorción y utilización de glucosa. La sensibilidad a la insulina oscila de normal a Resistente a la Insulina (RI).
La “puntuación RI” es una medida de resistencia a la insulina basada en los biomarcadores de resistencia a la insulina y algoritmos de la actual invención que permitirá al médico situar al paciente en el espectro de tolerancia a la glucosa, de normal a alto.
“Utilización de glucosa” se refiere a la absorción de glucosa de la sangre mediante células musculares y lipídicas y la utilización del azúcar para el metabolismo celular. La absorción de glucosa en las células se estimula por la insulina.
“Te” se refiere a la tasa de eliminación de glucosa, una métrica para la utilización de glucosa. La tasa a la que la glucosa desaparece de la sangre (tasa de eliminación) es una indicación de la capacidad del cuerpo para responder a la insulina (es decir, sensibilidad a la insulina). Hay varios métodos para determinar Te y el clamp euglucémico
hiperinsulinémico se considera como el método del “estándar de oro”. En esta técnica, mientras una cantidad fija de insulina se infunde, la glucosa en sangre se “grapa” a un nivel predeterminado mediante la valoración de una tasa variable de infusión de glucosa. El principio subyacente es que al alcanzar el estado estable, por definición, la eliminación de glucosa es equivalente a la aparición de glucosa. Durante la hiperinsulinemia, la eliminación de glucosa (Te) se explica principalmente por la absorción de glucosa en el músculo esquelético, y la aparición de glucosa es igual a la suma de la tasa de infusión de glucosa exógena más la tasa de secreción de glucosa hepática (SGH). La tasa de infusión de glucosa durante los últimos 30 minutos del ensayo determina la sensibilidad a la insulina. Si se necesitan altos niveles (Te = 7,5 mg/min o más), el paciente es sensible a la insulina. Niveles muy bajos (Te = 4,0 mg/min o menos) indican que el cuerpo es resistente a la acción de la insulina. Niveles entre 4,0 y
7,5 mg/min (valores Te entre 4,0 mg/min y 7,5 mg/min) no son definitivos y sugieren “tolerancia alterada a la glucosa”, un signo temprano de resistencia a la insulina.
“Alteración de Glucosa en ayunas (AGA)” y “tolerancia alterada a la glucosa (TAG)” son las dos definiciones clínicas de “pre-diabetes”. AGA se define como una concentración de glucosa en sangre en ayunas de 100-125 mg/dL. TAG se define como una concentración de glucosa en sangre postprandial (después de comer) de 140-199 mg/dL. Se sabe que AGA y TAG no siempre detectan las mismas poblaciones pre-diabéticas. Entre las dos poblaciones se observa aproximadamente un solapamiento de 60%. Los niveles de glucosa en plasma en ayunas son unos medios más eficaces para sugerir una función pancreática del paciente, o secreción de insulina, mientras que los niveles de glucosa postprandial se asocian más frecuentemente con niveles sugeridos de sensibilidad o resistencia a la insulina. TAG se conoce por identificar un mayor porcentaje de la población pre-diabética en comparación con AGA. El proceso de AGA se asocia con menor secreción de insulina, mientras que el proceso TAG se conoce por estar fuertemente asociado con la resistencia a la insulina. Numerosos estudios se han llevado a cabo que demuestran que los individuos con TAG con valores normales de GPA tienen un riesgo aumentado para la enfermedad cardiovascular. Los pacientes con valores normales de GPA pueden tener valores de glucosa postprandial anormales y son a menudo desconocedores de su riesgo para la pre-diabetes, diabetes y enfermedad cardiovascular.
“Ensayo de glucosa en plasma en ayunas (GPA)” es un ensayo sencillo que mide los niveles de glucosa en sangre
después de unas 8 horas en ayunas. Según el ADA, la concentración de glucosa en sangre de 100-125 mg/dL se considera AGA y se define como pre-diabetes mientras ≥126 mg/dL define diabetes. Como se afirma por el ADA, GPA es el ensayo preferido para diagnosticar diabetes y pre-diabetes debido a su facilidad de uso, aceptabilidad por el paciente, menor coste y relativa capacidad de reproducción. La debilidad en el ensayo GPA es que los pacientes están bastante avanzados hacia la Diabetes tipo 2 antes del cambio de niveles de glucosa en ayunas.
“Prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO)”, una medida dinámica de glucosa, es una medida postprandial de
unos niveles de glucosa en sangre de un paciente después de la ingestión oral de una bebida de glucosa de 75 g. Las medidas tradicionales incluyen una muestra de sangre en ayunas al principio del ensayo, una muestra de sangre en un punto temporal de una hora, y una muestra de sangre en un punto temporal de 2 horas. Una concentración de glucosa en sangre del paciente en el punto temporal de 2 horas define el nivel de tolerancia a la glucosa: tolerancia normal a la glucosa (TNG) ≤140 mg/dL de glucosa en sangre; tolerancia alterada a la glucosa (TAG) = 140-199 mg/dL de glucosa en sangre; Diabetes ≥200 mg/dL de glucosa en sangre. Como se afirma por el ADA, incluso aunque el PTGO se conoce por ser más sensible y específico diagnosticando la pre-diabetes y diabetes, no se recomienda para uso clínico rutinario por su pobre capacidad de reproducción y dificultad de realizarla en la práctica.
“Ensayo de insulina en ayunas” mide la forma madura circulante de insulina en plasma. La definición actual de
hiperinsulinemia es difícil debido a la falta de estandarización de los inmunoensayos de insulina, reactividad cruzada a las formas de proinsulina, y no consenso en las necesidades analíticas para los ensayos. En el ensayo los CV oscilan de 3,7%-39% y entre los ensayos los CV oscilan de 12%-66%. Por lo tanto, la insulina en ayunas no se mide normalmente en el ámbito clínico y se limita al ámbito de la investigación.
El “clamp euglucémico hiperinsulinémico (clamp HI)” se considera en todo el mundo como el “estándar de oro” para
medir la resistencia a la insulina en pacientes. Se lleva a cabo en un ámbito de investigación, necesita la inserción de dos catéteres en el paciente y el paciente debe permanecer inmovilizado durante hasta seis horas. El clamp HI implica crear un estado estable de hiperinsulinemia por infusión de insulina, junto con infusión de glucosa paralela para cuantificar la cantidad necesaria de glucosa para mantener la euglucemia (concentración normal de glucosa en la sangre; también denominada normoglucemia). El resultado es una medida de la tasa de eliminación de glucosa dependiente de insulina (Te), midiendo la absorción periférica de glucosa por los tejidos muscular (principal) y adiposo. Esta tasa de absorción de glucosa se anota por M, el metabolismo de glucosa corporal total por la acción de insulina bajo condiciones de estado estable. Por lo tanto, un M alto indica alta sensibilidad a la insulina y un valor menor de M indica sensibilidad a la insulina reducida, es decir, resistencia a la insulina. El clamp HI necesita tres profesionales entrenados para llevar a cabo el procedimiento, incluyendo infusiones simultáneas de insulina y glucosa durante 2-4 horas y muestreo frecuente de sangre cada 5 minutos para el análisis de los niveles de insulina y glucosa. Debido al alto coste, complejidad y tiempo necesario para el clamp HI, este procedimiento está limitado estrictamente al ámbito de investigación clínica.
“Obesidad” se refiere a un trastorno crónico definido por una cantidad en exceso de grasa corporal. La cantidad
normal de grasa corporal (expresado como porcentaje de peso corporal) está entre 25-30% en mujeres y 18-23% en hombres. Las mujeres con más de 30% de grasa corporal y los hombres con más de 25% de grasa corporal se consideran obesos.
“índice de masa corporal (o IMC)” se refiere a un cálculo que usa la altura y el peso de un individuo para estimar la
cantidad de grasa corporal del individuo. Demasiada grasa corporal (por ejemplo, obesidad) puede llevar a enfermedad y otros problemas de salud. El IMC es la medida de elección para muchos médicos e investigadores que estudian la obesidad. El IMC se calcula usando una fórmula matemática que tiene en cuenta tanto la altura como el peso del individuo. El IMC es igual al peso de una persona en kilogramos dividido por la altura en metros al cuadrado. (IMC = kg/m2). Los sujetos que tienen un IMC menor que 19 se considera que están por debajo del peso, mientras que aquellos con un IMC de entre 19 y 25 se considera que están en el peso normal, mientras que un IMC de entre 25 y 29 se consideran generalmente por encima de peso, mientras que los individuos con un IMC de 30 o más se consideran típicamente obesos. La obesidad mórbida se refiere a un sujeto que tiene un IMC de 40 o más.
“Enfermedad cardiovascular” se refiere a cualquier enfermedad del corazón o vasos sanguíneos. La enfermedad cardiovascular o del corazón incluye aunque no está limitada a, por ejemplo, angina, arritmia, enfermedad de la arteria coronaria (EAC), enfermedad de corazón coronaria, cardiomiopatía (incluyendo cardiomiopatía dilatada, cardiomiopatía restrictiva, cardiomiopatía ventricular derecha aritmogénica y cardiomiopatía diabética), ataque al corazón (infarto de miocardio), fallo cardiaco, cardiomiopatía hipertrófica, regurgitación mitral, prolapso de la válvula mitral, estenosis pulmonar, etc. La enfermedad de los vasos sanguíneos incluye aunque no está limitado a, por ejemplo, enfermedad vascular periférica, enfermedad arterial, enfermedad de la arteria carótida, trombosis de venas profundas, enfermedades venosas, arterosclerosis, etc.
I. Biomarcadores
Los biomarcadores descritos en este documento se descubrieron usando técnicas de perfilado metabolómico. Dichas técnicas de perfilado metabolómico se describen en más detalle en los Ejemplos descritos posteriormente además de en las Patentes de EE.UU. núms. 7.005.255 y 7.329.489 y la Solicitud de Patente de EE.UU. núms. 11/357.732 (Publicación núm. 2007/0026389), 11/301.077 (Publicación núm. 2006/0134676), 11/301.078 (Publicación núm. 2006/0134677), 11/301.079 (Publicación núm. 2006/0134678) y 11/405.033 (Publicación núm. US 2007/0072203).
Generalmente, los perfiles metabólicos pueden determinarse por muestras biológicas de sujetos humanos diagnosticados con un trastorno tal como pre-diabetes además de uno o más grupos distintos de sujetos humanos (por ejemplo, sujetos de control sanos con tolerancia normal a la glucosa, sujetos con tolerancia alterada a la glucosa, sujetos con resistencia a la insulina). El perfil metabólico para un trastorno de pre-diabetes puede compararse entonces con el perfil metabólico para muestras biológicas de uno o más grupos distintos de sujetos. Las comparaciones pueden llevarse a cabo usando modelos o algoritmos, tales como los descritos en este documento. Esas moléculas presentes diferencialmente, que incluyen las moléculas presentes diferencialmente a un nivel que es estadísticamente significativo, en el perfil metabólico de muestras de sujetos con un trastorno prediabetes en comparación con otro grupo (por ejemplo, sujetos de control sanos no pre-diabéticos) pueden identificarse como biomarcadores para distinguir esos grupos.
Los biomarcadores para usar en los métodos descritos en este documento pueden obtenerse a partir de cualquier fuente de biomarcadores relacionados con pre-diabetes y/o diabetes tipo 2. Los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con la pre-diabetes incluyen los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28, 29 y combinaciones y subconjuntos de los mismos. En una realización, los biomarcadores incluyen los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28 y combinaciones de los mismos. Biomarcadores adicionales incluyen los descritos en la Solicitud de EE.UU. núm. 60/950.286, cuya totalidad se incorpora en este documento por referencia en su totalidad. En un aspecto, los biomarcadores correlacionan con la resistencia a la insulina.
Los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con los trastornos metabólicos relacionados con el síndrome metabólico incluyen los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29 y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los biomarcadores para usar en la distinción, o que ayudan en la distinción, entre sujetos que tienen síndrome metabólico y sujetos que no tienen síndrome metabólico incluyen los biomarcadores identificados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29 y combinaciones de los mismos. En un aspecto, los biomarcadores para usar en métodos relacionados con síndrome metabólico incluyen uno o más de los enumerados en las Tablas 12 y 13. En otro aspecto los biomarcadores para usar en métodos relacionados con el síndrome metabólico que usan muestras de plasma obtenidas de un sujeto incluyen uno o más de los enumerados en la Tabla 12. En un aspecto preferido, los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con síndrome metabólico que usan muestras de plasma obtenidas de un sujeto incluyen uno o más de los biomarcadores N-acetilglicina, metabolito-6346, metabolito-8792, gamma-glu-leu, metabolito-4806, metabolito-3165, metabolito-7762, metabolito3030, metabolito-5978, metabolito-3218, metabolito-2000, metabolito-5848, metabolito-3370, ácido málico, metabolito-3843, metabolito-4275, metabolito-3094, metabolito-4167, metabolito-3073, aldosterona, metabolito-1320, metabolito-2185, fenilalanina, metabolito-2139, ácido glutámico, alfa-tocoferol, metabolito-5767, metabolito-5346, metabolito-9855 y 1-octadecanol, y combinaciones de los mismos. En aún otro aspecto, los biomarcadores para usar en métodos relacionados con síndrome metabólico que usan muestras de suero obtenidas de un sujeto incluyen uno
o más de los enumerados en la Tabla 13. En un aspecto preferido, los biomarcadores para usar en métodos de síndrome metabólico descritos en este documento que usan muestras de suero obtenidas de un sujeto incluyen uno
o más de los biomarcadores metabolito-8792, metabolito-5767, metabolito-2139, metabolito-8402, metabolito-3073, fenilalanina, metabolito-4929, metabolito-3370, nonanato, N-acetilglicina, metabolito-5848, metabolito-3077, monopalmitina, dioctil-ftalato, ácido octadecanoico, colesterol, metabolito-2608, metabolito-6272, metabolito-3012, D-glucosa, metabolito-2986, metabolito-4275, metabolito-6268, tirosina, metabolito-10683, metabolito-2000, alfatocoferol, metabolito-2469, xantina y metabolito-2039, y combinaciones de los mismos.
En otro aspecto, los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con síndrome metabólico puede incluir el uso de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 12 y/o 13 en combinación con uno o más biomarcadores en una o más de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 o combinaciones de los mismos. Por ejemplo, los biomarcadores para usar en métodos relacionados con síndrome metabólico pueden incluir uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 12 y/o 13 en combinación con uno o más biomarcadores asociados con resistencia a la insulina, tal como los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28 o combinaciones de los mismos.
Los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con procesos pre-diabéticos o diabéticos, tales como sensibilidad alterada a la insulina, resistencia a la insulina o diabetes tipo 2, incluyen uno o más de los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28 y combinaciones de los mismos. Dichos biomarcadores permiten a los sujetos clasificarse como resistentes a la insulina, alterados para la insulina o sensibles a la insulina. En un aspecto, los biomarcadores para uso en la distinción o ayuda en la distinción, entre sujetos que tienen sensibilidad alterada a la insulina de sujetos que no tienen sensibilidad alterada a la insulina, incluyen uno o más de los enumerados en la Tabla 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B. En otro aspecto, los biomarcadores para usar en el diagnóstico de resistencia a la insulina incluyen uno o más de los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B. En otro ejemplo, los biomarcadores para usar en la distinción de sujetos que tienen resistencia a la insulina de sujetos que no tienen resistencia a la insulina incluyen uno o más de los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B. En otro ejemplo, los biomarcadores para usar en la categorización, o ayuda en la categorización, de un sujeto que tiene niveles alterados de glucosa en ayunas o tolerancia alterada a la glucosa incluyen uno o más de los enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B.
Los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con arterosclerosis incluyen uno o más de los enumerados en las Tablas 14, 15, 16 y/o 17 y combinaciones de los mismos. Por ejemplo, biomarcadores para usar en la distinción, o ayuda a la distinción, de sujetos ateroscleróticos de sujetos no ateroscleróticos, incluyen uno o más de los biomarcadores enumerados en las Tablas 14, 15, 16, 17, 3metilhistidina, sulfato de p-cresol, manosa, glucosa y/o gluconato, y combinaciones de los mismos. En un aspecto, los biomarcadores para usar en métodos relacionados con arterosclerosis que usan muestras de plasma de un sujeto incluyen uno o más de 3-metilhistidina, sulfato de p-cresol, manosa, glucosa, gluconato y los enumerados en las Tablas 14 y 17. En otro aspecto los biomarcadores para usar en métodos relacionados con arterosclerosis que usan muestras aórticas de un sujeto incluyen uno o más de los enumerados en la Tabla 15. En aún otro aspecto, los biomarcadores para usar en métodos relacionados con arterosclerosis que usan muestras hepáticas de un sujeto incluyen uno o más de los enumerados en la Tabla 16. En un aspecto, biomarcadores preferidos para usar en métodos que implican sujetos en una etapa temprana de arterosclerosis incluyen los biomarcadores identificados en las Figuras 10A, 11A y 12A. Biomarcadores preferidos para usar en métodos que implican sujetos en una etapa media de arterosclerosis incluyen los biomarcadores identificados en las Figuras 10B, 11B y 12B. Biomarcadores preferidos para usar en métodos que implican sujetos en una etapa tardía de arterosclerosis incluyen los biomarcadores identificados en las Figuras 10C, 11C y 12C. Biomarcadores preferidos para usar en métodos que implican sujetos en cualquier etapa de arterosclerosis incluyen los biomarcadores identificados en las Figuras 10D, 11D y 12D.
Los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con cardiomiopatía incluyen uno o más de los biomarcadores enumerados en las Tablas 21, 22, 23 y/o 25. Dichos marcadores pueden usarse, por ejemplo, para distinguir, o ayudar a distinguir, entre sujetos que tienen cardiomiopatía de sujetos que no tienen cardiomiopatía. En un aspecto, los biomarcadores para usar en métodos relacionados con cardiomiopatía que usan muestras de tejido cardiaco de un sujeto incluyen uno o más de los enumerados en la Tabla 21. En otro aspecto, los biomarcadores para usar en métodos relacionados con cardiomiopatía que usan muestras de plasma de un sujeto incluyen uno o más de los enumerados en la Tabla 22 y/o 23.
Los biomarcadores para usar en métodos descritos en este documento relacionados con la obesidad incluyen uno o más de los biomarcadores enumerados en la Tabla 26. Dichos marcadores pueden usarse, por ejemplo, para distinguir sujetos obesos de sujetos delgados. Dichos marcadores pueden usarse además en combinación con biomarcadores para pre-diabetes, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía. En otro aspecto, pueden usarse los marcadores, por ejemplo, para determinar la susceptibilidad a la obesidad o ganancia de peso. En otro aspecto, los marcadores pueden usarse, por ejemplo, para determinar si un agente terapéutico es probable que induzca ganancia de peso en un sujeto.
Cualquier número de biomarcadores puede usarse en los métodos descritos en este documento. Esto es, los métodos descritos pueden incluir la determinación del(de los) nivel(es) de un biomarcador, dos o más biomarcadores, tres o más biomarcadores, cuatro o más biomarcadores, cinco o más biomarcadores, seis o más biomarcadores, siete o más biomarcadores, ocho o más biomarcadores, nueve o más biomarcadores, diez o más biomarcadores, quince o más biomarcadores, etc., incluyendo una combinación de todos los biomarcadores en cada una o todas las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28, 29, o cualquier parte de las mismas. En otro aspecto, el número de biomarcadores para usar en los métodos descritos incluyen los niveles de aproximadamente treinta o menos biomarcadores, veinticinco o menos, veinte o menos, quince o menos, diez o menos, nueve o menos, ocho o menos, siete o menos, seis o menos, cinco o menos biomarcadores. En otro aspecto, el número de biomarcadores para usar en los métodos descritos incluyen los niveles de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce, quince, veinte, veinticinco o treinta biomarcadores.
Aunque las identidades de algunos de los compuestos biomarcadores no se conocen en este momento, dichas identidades no son necesarias para la identificación de los biomarcadores en las muestras biológicas procedentes de sujetos, ya que los compuestos “sin nombre” se han caracterizado suficientemente mediante técnicas analíticas para permitir dicha identificación. La caracterización analítica de todos los compuestos “sin nombre” dichos se enumera en los Ejemplos. Dichos biomarcadores “sin nombre” se designan en este documento usando la nomenclatura “Metabolito” seguido por un número de metabolito específico.
Además, los métodos descritos en este documento que usan los biomarcadores enumerados en las tablas pueden usarse en combinación con medidas diagnósticas clínicas de los trastornos respectivos. Las combinaciones con diagnósticos clínicos pueden facilitar los métodos descritos, o confirmar resultados de los métodos descritos (por ejemplo, facilitar o confirmar la diagnosis, monitorizar la progresión o regresión, y/o determinar la predisposición a la pre-diabetes).
Finalmente, donde la identidad potencial de un compuesto se propone para un metabolito “sin nombre” y dicha identidad no se ha confirmado, la nomenclatura de “posible” (junto con la identidad potencial del compuesto) sigue al número de “Metabolito”. Dicha identidad propuesta no debería considerarse como limitante de la caracterización analítica de los demás compuestos “sin nombre”.
II. Métodos diagnósticos
Los biomarcadores descritos en este documento pueden usarse para diagnosticar, o para ayudar a diagnosticar, si un sujeto tiene una enfermedad o proceso, tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía. Por ejemplo, los biomarcadores para usar en diagnosis, o ayudar en la diagnosis, si un sujeto tiene una resistencia a la insulina incluyen uno o más de los identificados en la Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28, 29 y combinaciones de los mismos. En una realización, los biomarcadores incluyen uno o más de los identificados en la Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28 y combinaciones de los mismos. En otra realización, las combinaciones de los biomarcadores incluyen aquellos, tal como 2-hidroxibutirato en combinación con uno o más biomarcadores identificados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28 y/o 29.
Métodos para diagnosticar, o ayudar a diagnosticar, si un sujeto tiene una enfermedad o proceso, tal como prediabetes, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, pueden realizarse usando uno o más de los biomarcadores identificados en las respectivas tablas provistas en este documento. Un método para diagnosticar (o ayudar a diagnosticar) si un sujeto tiene una enfermedad o proceso, tal como pre-diabetes, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, comprende (1) analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores de la enfermedad o proceso en la muestra y (2) comparar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos de enfermedad o proceso y/o negativos de enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores a diagnosticar (o ayudar en la diagnosis de) si el sujeto tiene la enfermedad o proceso. Por ejemplo, un método para diagnosticar (o ayuda a diagnosticar) si un sujeto es prediabético comprende (1) analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores de pre-diabetes en la muestra y (2) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos de pre-diabetes y/o negativos de pre-diabetes del uno o más biomarcadores para diagnosticar (o ayudar en la diagnosis de) si el sujeto tiene pre-diabetes. El uno o más biomarcadores que se usan se seleccionan de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos. Cuando dicho método se usa para ayudar en la diagnosis de una enfermedad o proceso, tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, los resultados del método pueden usarse junto con otros métodos (o los resultados de los mismos) útiles en la determinación clínica de si un sujeto tiene una enfermedad o proceso dado. Métodos útiles en la determinación clínica de si un sujeto tiene una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, se conocen en la técnica. Por ejemplo, métodos útiles en la determinación clínica de si un sujeto tiene pre-diabetes incluyen, por ejemplo, tasas de eliminación de glucosa (Te), medidas de peso corporal, medidas de circunferencia de la cintura, determinaciones IMC, medidas de Péptido YY, medidas de Hemoglobina AIC, medidas de adiponectina, medidas de glucosa en plasma en ayunas, medidas de ácidos grasos libres, medidas de insulina en plasma en ayunas y similares. Métodos útiles para la determinación clínica de arterosclerosis y/o cardiomiopatía en un sujeto incluyen angiografía, ensayo al estrés, análisis de sangre (por ejemplo, para medir homocisteina, fibrinógeno, lipoproteína (a), partículas LDL pequeñas, y niveles de proteína c-reactiva), electrocardiografía, ecocardiografía, barridos de tomografía computerizada (TC), índice tobillo/brazo y ultrasonidos intravasculares.
En otro ejemplo, la identificación de biomarcadores para enfermedades o procesos tales como resistencia a la insulina, pre-diabetes, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía, permite la diagnosis de (o la ayuda en la diagnosis de) dichas enfermedades o procesos en sujetos que presentan uno o más síntomas de la enfermedad o proceso. Por ejemplo, un método para diagnosticar (o ayudar a diagnosticar) si un sujeto tiene resistencia a la insulina comprende (1) analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores de resistencia a la insulina en la muestra y (2) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos a la resistencia a la insulina y/o negativos a la resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores para diagnosticar (o ayudar al diagnóstico de) si el sujeto tiene resistencia a la insulina. El uno o más biomarcadores que se usan se seleccionan de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B. Los biomarcadores para la resistencia a la insulina pueden usarse también para clasificar sujetos como que son
o bien resistentes a la insulina, sensibles a la insulina, o que tienen sensibilidad alterada a la insulina. Como se describe en el Ejemplo 2, posterior, se identifican los biomarcadores que pueden usarse para clasificar sujetos como que son resistentes a la insulina, sensibles a la insulina, o que tienen sensibilidad alterada a la insulina. Los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B pueden usarse además para clasificar sujetos como que tienen niveles alterados de glucosa en ayunas o tolerancia alterada a la glucosa o tolerancia normal a la glucosa. Así, los biomarcadores pueden indicar compuestos que aumentan y disminuyen cuando la tasa de eliminación de glucosa aumenta. Para determinar los niveles de referencia apropiados de los biomarcadores para cada grupo (resistente a la insulina, alterado a la insulina, sensible a la insulina), los sujetos pueden diagnosticarse apropiadamente. Los resultados de este método pueden combinarse con los resultados de medidas clínicas para ayudar en la diagnosis de resistencia a la insulina o para categorizar al sujeto como que tiene TNG, AGA o TAG.
La resistencia a la insulina aumentada correlaciona con la tasa de eliminación de glucosa (Te) como se mide por el clamp HI. Como se ejemplifica posteriormente, el análisis metabolómico se llevó a cabo para identificar biomarcadores que correlacionan con la tasa de eliminación de glucosa (Te). Estos biomarcadores pueden usarse en un modelo matemático para determinar la tasa de eliminación de glucosa del sujeto. La sensibilidad a la insulina del individuo puede determinarse usando este modelo. Usando análisis metabolómico, se descubrieron paneles de metabolitos que pueden usarse en una analítica de sangre sencilla para predecir la resistencia a la insulina como se
mide por el “patrón de oro” de clamps euglucémicos hiperinsulinémicos en al menos dos cohortes independientes de
sujetos. En otro ejemplo, se identifican biomarcadores que correlacionan con los resultados de pruebas de tolerancia normal a la glucosa (PTNG) para usar en la categorización de sujetos como que tienen tolerancia normal a la glucosa (TNG), niveles alterados de glucosa en ayunas (AGA), o tolerancia alterada a la glucosa (TAG).
Estudios independientes se llevaron a cabo para identificar un conjunto de biomarcadores que cuando se usan con un algoritmo polinómico serán capaces de la detección temprana de cambios en la resistencia a la insulina en un sujeto. En un aspecto, la actual invención provee al sujeto con una puntuación que indica el nivel de resistencia a la
insulina (“Puntuación RI”) del sujeto. La puntuación se basa en el nivel de referencia cambiado clínicamente
significativo para un biomarcador y/o combinación de biomarcadores. El nivel de referencia puede derivarse de un algoritmo o computarse a partir de índices para la tolerancia alterada a la glucosa y puede presentarse en un informe como se muestra en la Figura 5. La Puntuación RI sitúa al sujeto en el intervalo de resistencia a la insulina de normal (es decir, sensible a la insulina) a alta. La progresión o remisión de la enfermedad puede monitorizarse para la determinación y monitorización periódica de la Puntuación RI. La respuesta a la intervención terapéutica puede determinarse monitorizando la Puntuación RI. La Puntuación RI puede usarse también para evaluar la eficacia del fármaco.
Métodos para determinar una puntuación de resistencia a la insulina (puntuación RI) de un sujeto puede llevarse a cabo usando uno o más de los biomarcadores identificados en las Tablas respectivas provistas en este documento. Por ejemplo, un método para determinar la puntuación RI de un sujeto comprende las etapas de: (1) analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores de la resistencia a la insulina en la muestra, y (2) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores de resistencia a la insulina en la muestra a los niveles de referencia de resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores para determinar la puntuación de resistencia a la insulina de un sujeto. El uno o más biomarcadores que se usan pueden seleccionarse de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B o combinaciones de los mismos. El método puede emplear cualquier número de marcadores seleccionados de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B, incluyendo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más marcadores. Múltiples biomarcadores pueden correlacionarse con un proceso dado, tal como resistencia a la insulina, por cualquier método, incluyendo métodos estadísticos tales como análisis de regresión.
También como se ejemplifica posteriormente, el análisis metabolímico se llevó a cabo para identificar biomarcadores que correlacionan con síndrome metabólico, arterosclerosis, cardiomiopatía y otras enfermedades o trastornos. Dichos biomarcadores pueden usarse en los métodos de la presente invención para analizar muestras biológicas para identificar o medir el nivel de los biomarcadores en la muestra.
Cualquier método adecuado puede usarse para analizar la muestra biológica para determinar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra. Métodos adecuados incluyen cromatografía (por ejemplo, HPLC, cromatografía de gases, cromatografía líquida), espectroscopia de masas (por ejemplo, MS, MS-MS), ensayo inmunoabsorbente unido a enzima (ELISA), unión de anticuerpos, otras técnicas inmunoquímicas, y combinaciones de las mismas. Además, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores puede(n) medirse de forma indirecta, por ejemplo, usando un ensayo que mide el nivel de un compuesto (o compuestos) que correlaciona con el nivel del(de los) biomarcador(es) que se desea(n) medir.
Después de que se determina(n) el(los) nivel(es) del uno o más biomarcador(es), el(los) nivel(es) puede(n) compararse al(a los) nivel(es) de referencia de la enfermedad o proceso del(de los) uno o más biomarcador(es) para determinar una clasificación para cada uno del(de los) biomarcador(es) en la muestra. La(las) clasificación(ciones) puede(n) agregarse usando cualquier algoritmo para crear una puntuación, por ejemplo, una puntuación de la resistencia a la insulina (RI), para el sujeto. El algoritmo puede tener en cuenta cualquier factor relacionado con la enfermedad o proceso, tal como resistencia a la insulina, que incluye el número de biomarcadores, la correlación de los biomarcadores a la enfermedad o proceso, etc.
En un ejemplo, la puntuación de resistencia a la insulina del sujeto puede correlacionarse con cualquier índice indicativo de un nivel de resistencia a la insulina, de tolerancia normal a la glucosa a resistente a la insulina. Por ejemplo, un sujeto que tiene una puntuación de resistencia a la insulina de menos que 25 puede indicar que el sujeto tiene una tolerancia normal a la glucosa; una puntuación de entre 26 y 50 puede indicar que el sujeto tiene tolerancia alterada a la glucosa baja; una puntuación de entre 51 y 75 puede indicar que el sujeto tiene tolerancia alterada a la glucosa media; una puntuación de entre 76 y 100 puede indicar que el sujeto tiene alta tolerancia alterada a la glucosa; y una puntuación por encima de 100 indica que el sujeto tiene diabetes tipo 2.
III. Monitorización de Progresión/Regresión de la Enfermedad o Proceso.
La identificación de biomarcadores en este documento permite la monitorización de la progresión/regresión de las respectivas enfermedades y procesos (por ejemplo, pre-diabetes, síndrome metabólico, arterosclerosis, cardiomiopatía, resistencia a la insulina, etc.) en un sujeto. Un método de monitorización de la progresión/regresión de la enfermedad o proceso, tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía, en un sujeto comprende (1) analizar una primera muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la enfermedad o proceso respectivo seleccionado de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y combinaciones de los mismos en la primera muestra obtenida del sujeto a un primer punto temporal, (2) analizar una segunda muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores, la segunda muestra obtenida del sujeto a un segundo punto temporal, y (3) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la primera muestra al(a los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la segunda muestra para monitorizar la progresión/regresión de la enfermedad o proceso en el sujeto. Los resultados del método son indicativos del transcurso de la enfermedad o proceso (es decir, progresión o regresión, si hay algún cambio) en el sujeto.
En una realización, los resultados del método pueden basarse en la Puntuación de Resistencia a la Insulina (RI) que es indicativo de la resistencia a la insulina en el sujeto y que puede monitorizarse a lo largo del tiempo. Comparando la Puntuación RI de una muestra del primer punto temporal a la Puntuación RI de al menos una muestra de segundo punto temporal, puede determinarse la progresión o regresión de RI. Dicho método de monitorización de la progresión/regresión de la pre-diabetes y/o diabetes tipo 2 en un sujeto comprende (1) analizar una primera muestra biológica de un sujeto para determinar una puntuación RI para la primera muestra obtenida del sujeto a un primer punto temporal, (2) analizar una segunda muestra biológica de un sujeto para determinar una segunda puntuación RI, la segunda muestra obtenida del sujeto a un segundo punto temporal, y (3) comparar la puntuación RI en la primera muestra con la puntuación RI en la segunda muestra para monitorizar la progresión/regresión de la prediabetes y/o diabetes tipo 2 en el sujeto.
El uso de biomarcadores y algoritmo de la actual invención para monitorizar la progresión puede guiar, o asistir la decisión de un médico para implementar medidas preventivas tales como restricciones en la dieta, ejercicio o tratamiento farmacológico de etapas tempranas.
IV. Determinación de la predisposición a la enfermedad o proceso.
Los biomarcadores identificados en este documento pueden usarse además en la determinación de si un sujeto no muestra ningún síntoma de una enfermedad o proceso, tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía. Los biomarcadores pueden usarse, por ejemplo, para determinar si un sujeto está predispuesto a desarrollar, por ejemplo, resistencia a la insulina. Dichos métodos para determinar si un sujeto que no tiene síntomas de una enfermedad o proceso particular tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, está predispuesto a desarrollar una enfermedad o proceso particular comprende (1) analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores enumerados en las respectivas tablas (por ejemplo, Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14,15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26 y combinaciones de las mismas) en la muestra y (2) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos a la enfermedad o proceso y/o negativos a la enfermedad o proceso, del uno o más biomarcadores para determinar si el sujeto está predispuesto a desarrollar la enfermedad o proceso respectivo. Por ejemplo, la identificación de biomarcadores para resistencia a la insulina permite la determinación de si un sujeto que no tiene síntomas de resistencia a la insulina está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina. Un método para determinar si un sujeto que no tiene síntomas de resistencia a la insulina está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina comprende (1) analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y 9B, y combinaciones de las mismas en la muestra y (2) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos a la resistencia a la insulina y/o negativos a la resistencia a la insulina, del uno o más biomarcadores para determinar si el sujeto está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina. Los resultados del método puede usarse junto con otros métodos (o los resultados de los mismos) útiles en la determinación clínica de si un sujeto está predispuesto a desarrollar la enfermedad o proceso.
Después de determinarse el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra, el(los) nivel(es) se comparan a niveles de referencia positivos a la enfermedad o proceso y/o negativos a la enfermedad o proceso para predecir si el sujeto está predispuesto a desarrollar una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía. Los niveles del uno o más biomarcadores en una muestra que corresponde a los niveles de referencia positivos a la enfermedad o proceso (por ejemplo, niveles que son los mismos que los niveles de referencia, esencialmente los mismos que los niveles de referencia, por encima y/o por debajo del mínimo y/o máximo de los niveles de referencia, y/o en el intervalo de los niveles de referencia) son indicativos de que el sujeto está predispuesto a desarrollar la enfermedad o proceso. Los niveles del uno o más biomarcadores en una muestra que corresponde a niveles de referencia negativos a la enfermedad o proceso (por ejemplo, niveles que son iguales que los niveles de referencia, esencialmente iguales a los niveles de referencia, por encima y/o por debajo del mínimo y/o máximo de los niveles de referencia, y/o en el intervalo de los niveles de referencia) son indicativos de que el sujeto no está predispuesto a desarrollar la enfermedad o proceso. Además, los niveles del uno o más biomarcadores que están presentes diferencialmente (especialmente a un nivel que es estadísticamente significativo) en la muestra en comparación con los niveles de referencia negativos a la enfermedad o proceso, pueden ser indicativos de que el sujeto está predispuesto a desarrollar la enfermedad o proceso. Los niveles del uno o más biomarcadores que están presentes diferencialmente (especialmente a un nivel que es estadísticamente significativo) en la muestra en comparación con los niveles de referencia positivos a la enfermedad o proceso, son indicativos de que el sujeto no está predispuesto a desarrollar la enfermedad o proceso.
Por medio del ejemplo, después de determinarse el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra, el(los) nivel(es) se comparan a niveles de referencia positivos de resistencia a la insulina y/o negativos de resistencia a la insulina para predecir si el sujeto está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina. Los niveles del uno o más biomarcadores en una muestra que corresponde a los niveles de referencia positivos a la resistencia a la insulina (por ejemplo, niveles que son iguales a los niveles de referencia, esencialmente iguales que los niveles de referencia, por encima y/o por debajo del mínimo y/o máximo de los niveles de referencia, y/o en el intervalo de los niveles de referencia) son indicativos de que el sujeto está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina. Los niveles del uno o más biomarcadores en una muestra que corresponde a los niveles de referencia negativos de resistencia a la insulina (por ejemplo, niveles que son iguales que los niveles de referencia, esencialmente iguales a los niveles de referencia, por encima y/o por debajo del mínimo y/o máximo de los niveles de referencia, y/o en el intervalo de los niveles de referencia) son indicativos de que el sujeto no está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina. Además, los niveles del uno o más biomarcadores que están presentes diferencialmente (especialmente al nivel que es estadísticamente significativo) en la muestra cuando se compara con niveles de referencia negativos a resistencia a la insulina son indicativos de que el sujeto está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina. Los niveles del uno o más biomarcadores que están presentes diferencialmente (especialmente a un nivel que es estadísticamente significativo) en la muestra cuando se compara a los niveles de referencia positivos de resistencia a la insulina son indicativos de que el sujeto no está predispuesto a desarrollar resistencia a la insulina. Aunque la resistencia a la insulina se trata en este ejemplo, la predisposición a las demás enfermedades o procesos puede determinarse también de acuerdo con este método usando uno o más de los respectivos biomarcadores como se describe anteriormente.
Además, puede también ser posible para determinar niveles de referencia específicos evaluar si o no un sujeto que no tiene una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, está predispuesto a desarrollar una enfermedad o proceso. Por ejemplo, puede ser posible determinar niveles de referencia de los biomarcadores para evaluar diferentes grados de riesgo (por ejemplo, bajo, medio, alto) en un sujeto para desarrollar una enfermedad o proceso. Dichos niveles de referencia podrían usarse para comparación con los niveles del uno o más biomarcadores en una muestra biológica de un sujeto.
V. Monitorización de la eficacia terapéutica:
Los biomarcadores proporcionados permiten también la evaluación de la eficacia de una composición para tratar una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía. Por ejemplo, la identificación de biomarcadores para resistencia a la insulina permite la evaluación de la eficacia de una composición para tratar resistencia a la insulina además de la evaluación de la eficacia relativa de dos o más composiciones para tratar la resistencia a la insulina. Dichas evaluaciones pueden usarse, por ejemplo, en estudios de eficacia además de en la selección principal de composiciones para tratar la enfermedad o proceso.
Así, se proporcionan también métodos para evaluar la eficacia de una composición para tratar una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía que comprende (1) analizar, de un sujeto (o grupo de sujetos) que tiene una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía y que se trata actual o anteriormente con una composición, una muestra biológica (o grupo de muestras) para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para el trastorno seleccionado de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y combinaciones de las mismas, y (2) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra con (a) nivel(es) del uno o más biomarcadores en una muestra biológica tomada anteriormente del sujeto, en donde la muestra biológica tomada anteriormente se obtuvo del sujeto antes de tratarse con la composición, (b) niveles de referencia positivos de enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores, (c) niveles de referencia negativos de la enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores, (d) niveles de referencia positivos de progresión de la enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores, y/o (e) niveles de referencia positivos de regresión de la enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores. Los resultados de la comparación son indicativos de la eficacia de la composición para tratar la enfermedad o proceso respectivo.
El cambio (si lo hay) en el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores a lo largo del tiempo puede ser indicativo de progresión o regresión de la enfermedad o proceso en el sujeto. Para caracterizar el curso de una enfermedad o proceso dado en el sujeto, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la primera muestra, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la segunda muestra, y/o los resultados de la comparación de los niveles de los biomarcadores en las muestras primera y segunda pueden compararse a los respectivos niveles de referencia positivos de la enfermedad o proceso y/o negativos de la enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo (por ejemplo, en la segunda muestra en comparación con la primera muestra) para ser más parecidos a los niveles de referencia positivos a la enfermedad o proceso (o menos parecidos a los niveles de referencia negativos de la enfermedad o proceso), entonces los resultados son indicativos de la progresión de la enfermedad o proceso. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo para ser más parecidos a los niveles de referencia negativos de la enfermedad o proceso (o menos parecidos a los niveles de referencia positivos de la enfermedad o proceso), entonces los resultados son indicativos de la regresión de la enfermedad o proceso.
Por ejemplo, para caracterizar el curso de la resistencia a la insulina en el sujeto, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la primera muestra, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la segunda muestra, y/o los resultados de la comparación de los niveles de los biomarcadores en las muestras primera y segunda pueden compararse con los niveles de referencia positivos de la resistencia a la insulina y/o negativos de la resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo (por ejemplo, en la segunda muestra en comparación a la primera muestra) para ser más parecidos a los niveles de referencia positivos de resistencia a la insulina (o menos parecidos a los niveles de referencia negativos de resistencia a la insulina), entonces los resultados son indicativos de progresión de resistencia a la insulina. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo para ser más parecidos a los niveles de referencia negativos de resistencia a la insulina (o menos parecidos a los niveles de referencia positivos de resistencia a la insulina), entonces los resultados son indicativos de la regresión de la resistencia a la insulina.
La segunda muestra puede obtenerse del sujeto en cualquier periodo de tiempo después de obtenerse la primera muestra. En un aspecto, la segunda muestra se obtiene 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más días después de la primera muestra o después de la iniciación de la administración de una composición. En otro aspecto, la segunda muestra se obtiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más semanas después de la primera muestra o después de la iniciación de la administración de una composición. En otro aspecto, la segunda muestra puede obtenerse 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses después de la primera muestra o después de la iniciación de la administración de una composición.
El curso de una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía en un sujeto puede caracterizarse también por comparación del(de los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la primera muestra, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la segunda muestra, y/o los resultados de la comparación de los niveles de los biomarcadores en las muestras primera y segunda a niveles de referencia positivos de progresión de la enfermedad o proceso y/o positivos de regresión de la enfermedad o proceso. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo (por ejemplo, en la segunda muestra en comparación con la primera muestra) para ser más parecidos a los niveles de referencia positivos de progresión de la enfermedad o proceso (o menos parecidos a los niveles de referencia positivos de regresión de la enfermedad o proceso), entonces los resultados son indicativos de la progresión de la enfermedad o proceso. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo para ser más parecidos a los niveles de referencia positivos de regresión de la enfermedad o proceso (o menos parecidos a los niveles de referencia positivos de progresión de enfermedad o proceso), entonces los resultados son indicativos de regresión de enfermedad o proceso.
Como con los demás métodos descritos en este documento, las comparaciones hechas en los métodos de monitorización de progresión/regresión de una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía en un sujeto puede llevarse a cabo usando diversas técnicas, incluyendo comparaciones sencillas, uno o más análisis estadísticos y combinaciones de los mismos.
Los resultados del método puede usarse junto con otros métodos (o los resultados de los mismos) útiles en la monitorización clínica de progresión/regresión de la enfermedad o proceso en un sujeto.
Como se describe anteriormente en conexión con métodos de diagnosis (o ayuda en la diagnosis de) una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, cualquier método adecuado puede usarse para analizar las muestras biológicas para determinar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en las muestras. Además, el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores, que incluyen una combinación de todos los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27 y/o 28, o cualquier fracción de los mismos, puede determinarse y usarse en métodos de monitorización de progresión/regresión de la respectiva enfermedad o proceso en un sujeto.
Dichos métodos podrían llevarse a cabo para monitorizar el curso del desarrollo de la enfermedad o proceso en sujetos, por ejemplo, el curso de pre-diabetes a diabetes tipo 2 en un sujeto que tiene pre-diabetes, o podría usarse en sujetos que no tienen una enfermedad o proceso (por ejemplo, sujetos que se sospecha que están predispuestos a desarrollar la enfermedad o proceso) para monitorizar los niveles de predisposición a la enfermedad o proceso.
Se han llevado a cabo estudios clínicos a lo largo del mundo para ensayar si las terapias anti-diabéticas, tales como metformina y acarbosa, pueden evitar la progresión de diabetes en pacientes pre-diabéticos. Estos estudios han mostrado que dichas terapias pueden evitar el comienzo de la diabetes. A partir del Programa de Prevención de Diabetes de EE.UU. (PPD), la metformina redujo la tasa de progresión a la diabetes en 38% y la intervención del estilo de vida y el ejercicio redujeron la tasa de progresión a la diabetes en 56%. Por estos éxitos, el ADA ha revisado sus Estándares de 2008 del Cuidado Médico en la Diabetes para incluir las siguientes afirmaciones en la
sección de Prevención/Retraso de la diabetes tipo 2: “Además de la orientación de la estilo de vida, la metformina puede considerarse en los que tienen un riesgo muy alto (combinado AGA y TAG más otros factores de riesgo) y
quienes son obesos y mayores de 60 años de edad.”
Las compañías farmacéuticas han llevado a cabo estudios para evaluar si ciertas clases de fármacos, tal como la
clase PPARγ de sintetizadores de insulina, pueden evitar la progresión de la diabetes. Similar al ensayo PPD,
algunos de estos estudios han mostrado grandes promesas y éxito para prevenir la diabetes, mientras que otros han expuesto una cierta cantidad de riesgo asociado con ciertos tratamientos farmacológicos anti-diabéticos cuando se da a la población pre-diabética general como se define mediante diagnósticos RI actuales. Las compañías farmacéuticas tienen una necesidad de diagnósticos que puedan identificar y estratificar a los pre-diabéticos de alto riesgo de manera que puedan evaluar la eficacia de sus candidatos terapéuticos pre-diabéticos de forma más efectiva y segura.
Considerando la infrecuencia de los procedimientos de la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) en el ámbito clínico, un nuevo ensayo diagnóstico que mide directamente la resistencia a la insulina en una muestra en ayunas permitiría a un médico identificar y estratificar pacientes que se mueven hacia la etiología de pre-diabetes y enfermedad cardiovascular mucho más temprano.
VI. Identificación de respondedores y no respondedores al compuesto terapéutico:
Los biomarcadores proporcionados permiten también la identificación de sujetos en que la composición para tratar una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía es eficaz (es decir, el paciente responde al compuesto terapéutico). Por ejemplo, la identificación de biomarcadores para la resistencia a la insulina permite además la evaluación de la respuesta del sujeto a una composición para tratar la resistencia a la insulina además de la evaluación de la respuesta relativa del paciente a dos o más composiciones para tratar la resistencia a la insulina. Dichas evaluaciones pueden usarse, por ejemplo, en la selección de composiciones para tratar la enfermedad o proceso para ciertos sujetos.
Así, se proporcionan también métodos de predicción de la respuesta de un paciente a una composición para tratar una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía que comprende (1) analizar, a partir de un sujeto (o grupo de sujetos) que tienen una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía y tratándose actual o anteriormente con una composición, una muestra biológica (o grupo de muestras) para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para el trastorno seleccionado de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27 y 28, y combinaciones de los mismos, y (2) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a (a) nivel(es) del uno o más biomarcadores en una muestra biológica tomada previamente del sujeto, en donde la muestra biológica tomada previamente se obtuvo del sujeto antes de tratarse con la composición, (b) niveles de referencia positivos de enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores, (c) niveles de referencia negativos de enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores, (d) niveles de referencia positivos de progresión de enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores, y/o (e) niveles de referencia positivos de regresión de enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores. Los resultados de la comparación son indicativos de la respuesta del paciente a la composición para tratar la respectiva enfermedad o proceso.
El cambio (si lo hay) en el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores a lo largo del tiempo puede ser indicativo de respuesta del sujeto al compuesto terapéutico. Para caracterizar el curso de un compuesto terapéutico dado en el sujeto, el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores en la primera muestra, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en las segunda muestra, y/o los resultados de la comparación de los niveles de los biomarcadores en las muestras primera y segunda pueden compararse a los respectivos niveles de referencia positivos de enfermedad
o proceso y/o negativos de enfermedad o proceso del uno o más biomarcadores. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo (por ejemplo, en la segunda muestra en comparación con la primera muestra) para ser más parecidos a los niveles de referencia positivos de la enfermedad o proceso (o menos parecidos a los niveles de referencia negativos de enfermedad o proceso), entonces los resultados son indicativos de que el paciente no responde al compuesto terapéutico. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo para ser más parecidos a los niveles de referencia negativos de la enfermedad o proceso (o menos parecidos a los niveles de referencia positivos de la enfermedad o proceso), entonces los resultados son indicativos de que el paciente responde al compuesto terapéutico.
Por ejemplo, para caracterizar la respuesta del paciente a un compuesto terapéutico para resistencia a la insulina, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la primera muestra, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la segunda muestra, y/o los resultados de la comparación de los niveles de los biomarcadores en las muestras primera y segunda pueden compararse con los niveles de referencia positivos de resistencia a la insulina y/o negativos de resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo (por ejemplo, en la segunda muestra en comparación con la primera muestra) se hacen más parecidos a los niveles de referencia positivos de resistencia a la insulina (o menos parecidos a los niveles de referencia negativos de resistencia a la insulina), entonces los resultados son indicativos de no respuesta al compuesto terapéutico. Si las comparaciones indican que el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores se aumentan o disminuyen a lo largo del tiempo para hacerse más parecidos a los niveles de referencia negativos de resistencia a la insulina (o menos parecidos a los niveles de referencia positivos de resistencia a la insulina), entonces los resultados son indicativos de respuesta al compuesto terapéutico.
La segunda muestra puede obtenerse del sujeto cualquier periodo de tiempo después de obtenerse la primera muestra. En un aspecto, se obtiene la segunda muestra 1, 2, 3, 4, 5, 6 o más días después de la primera muestra. En otro aspecto, la segunda muestra se obtiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 o más semanas después de la primera muestra o después de la iniciación del tratamiento con la composición. En otro aspecto, la segunda muestra puede obtenerse 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 o más meses después de la primera muestra o después de la iniciación del tratamiento con la composición.
Como con los demás métodos descritos en este documento, las comparaciones hechas en los métodos para determinar una respuesta de paciente a un compuesto terapéutico para una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía in un sujeto puede llevarse a cabo usando diversas técnicas, incluyendo comparaciones sencillas, uno o más análisis estadísticos y combinaciones de los mismos.
Los resultados del método pueden usarse junto con otros métodos (o los resultados de los mismos) útiles para determinar una respuesta de paciente a un compuesto terapéutico para la enfermedad o proceso en un sujeto.
Como se describe anteriormente en conexión con métodos de diagnóstico (o ayuda en el diagnóstico de) una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, cualquier método adecuado puede usarse para analizar las muestras biológicas para determinar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en las muestras. Además, el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores, incluyendo una combinación de todos los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27 y/o 28, o cualquier fracción de los mismos, puede determinarse y usarse en métodos de monitorización de la progresión/regresión de la respectiva enfermedad o proceso en un sujeto.
Dichos métodos podrían llevarse a cabo para monitorizar la respuesta del paciente a un compuesto terapéutico para un desarrollo de enfermedad o proceso en sujetos, por ejemplo el curso de pre-diabetes a diabetes tipo 2 en un sujeto que tiene pre-diabetes, o podría usarse en sujetos que no tienen una enfermedad o proceso (por ejemplo, sujetos que se sospecha que están predispuestos a desarrollar la enfermedad o proceso) para monitorizar los niveles de predisposición a la enfermedad o proceso.
Las compañías farmacéuticas han llevado a cabo estudios para evaluar si ciertas clases de fármacos, tal como la
clase PPARγ de sintetizadores de insulina, pueden evitar la progresión de la diabetes. Algunos de estos estudios
han mostrado grandes promesas y éxito para evitar la diabetes, mientras otros han expuesto una cierta cantidad de riesgo asociado con ciertos tratamientos farmacológicos anti-diabéticos cuando se dan a la población pre-diabética general como se define por diagnósticos RI habituales. Las compañías farmacéuticas tienen la necesidad de diagnósticos que puedan identificar respondedores y no respondedores para estratificar los pre-diabéticos de alto riesgo para evaluar la eficacia de sus candidatos terapéuticos pre-diabéticos de forma más eficaz y segura. Un nuevo ensayo diagnóstico que discrimina los pacientes no respondedores de los respondedores a un compuesto terapéutico permitiría a las compañías farmacéuticas identificar y estratificar pacientes que es probable que respondan al agente terapéutico y compuestos específicos diana para ciertas cohortes que es probable que respondan al compuesto terapéutico.
VII. Métodos de cribado de una composición para la actividad en la modulación de biomarcadores.
Los biomarcadores proporcionados en este documento permiten además el cribado de composición para la actividad en la modulación de biomarcadores asociados con una enfermedad o proceso, tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía, que pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad o proceso. Dichos métodos comprenden ensayar compuestos de ensayo para la actividad en la modulación de los niveles del uno o más biomarcadores seleccionados de los respectivos biomarcadores enumerados en las respectivas tablas. Dichos ensayos de cribado pueden llevarse a cabo in vitro y/o in vivo, y pueden ser en cualquier forma conocida en la técnica útil para el ensayo de la modulación de dichos biomarcadores en presencia de una composición de ensayo tal como, por ejemplo, ensayos de cultivo celular, ensayos de cultivo en órganos y ensayos in vivo (por ejemplo, ensayos que implican modelos animales). Por ejemplo, la identificación de biomarcadores para la resistencia a la insulina además permite el cribado de composiciones para la actividad en la modulación de biomarcadores asociados con resistencia a la insulina, que pueden ser útiles en el tratamiento de resistencia a la insulina. Los métodos de cribado de composiciones útiles para el tratamiento de resistencia a la insulina comprenden ensayar composiciones de ensayo para la actividad en la modulación de los niveles de uno o más biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27 y/o 28. Aunque la resistencia a la insulina se trata en este ejemplo, las demás enfermedades y procesos tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía pueden diagnosticarse también o ayudar a diagnosticarse de acuerdo con este método usando uno o más de los respectivos biomarcadores como se describen anteriormente.
Los métodos para cribar una composición para la actividad en la modulación de uno o más biomarcadores de una enfermedad o proceso tal como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía comprenden (1) poner en contacto una o más células con una composición, (2) analizar al menos una parte de la una o más células o una muestra biológica asociada con las células para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores de una enfermedad o proceso seleccionado a partir de los biomarcadores proporcionados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25 y/o 26; y (3) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores con niveles estándar predeterminados para el uno o más biomarcadores para determinar si la composición moduló el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores. En una realización, un método para cribar una composición para la actividad en la modulación de uno o más biomarcadores de resistencia a la insulina comprende (1) poner en contacto una o más células con una composición, (2) analizar al menos una parte de la una o más células o una muestra biológica asociada con las células para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores de resistencia a la insulina seleccionados de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A y/o 9B; y (3) comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores con niveles estándar predeterminados para el uno
o más biomarcadores para determinar si la composición moduló el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores. Como se trata anteriormente, las células pueden ponerse en contacto con la composición in vitro y/o in vivo. Los niveles estándar predeterminados para el uno o más biomarcadores pueden ser los niveles del uno o más biomarcadores en una o más células en ausencia de la composición. Los niveles estándar predeterminados para el uno o más biomarcadores pueden ser además el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en las células de control que no están en contacto con la composición.
Además, los métodos pueden comprender adicionalmente analizar al menos una parte de la una o más células o una muestra biológica asociada con las células para determinar el(los) nivel(es) de uno o más compuestos no biomarcadores de una enfermedad o proceso, tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía. Los niveles de los compuestos no biomarcadores pueden compararse entonces a niveles estándar predeterminados del uno o más compuestos no biomarcadores.
Cualquier método adecuado puede usarse para analizar al menos una parte de la una o más células o una muestra biológica asociada con las células para determinar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores (o niveles de compuestos no biomarcadores). Métodos adecuados incluyen cromatografía (por ejemplo, HPLC, cromatografía de gases, cromatografía líquida), espectrometría de masas (por ejemplo, MS, MS-MS), ELISA, unión a anticuerpo, otras técnicas inmunoquímicas, reacciones o ensayos bioquímicos o enzimáticos, y combinaciones de los mismos. Además, el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores (o niveles de compuestos no biomarcadores) pueden medirse de forma indirecta, por ejemplo, usando un ensayo que mide el nivel de un compuesto (o compuestos) que correlaciona con el nivel del(de los) biomarcador(es) (o compuestos no biomarcadores) que se desean medir.
VIII. Métodos de identificación de dianas potenciales del fármaco.
La descripción proporciona además métodos para identificar dianas de fármaco potenciales para enfermedades o procesos tales como resistencia a la insulina, pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía, usando los biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27 y/o 28. Un método para identificar una diana de fármaco potencial para una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía comprende (1) identificar una o más rutas bioquímicas asociadas con uno o más biomarcadores para un trastorno metabólico relacionado con síndrome metabólico seleccionado de las respectivas tablas (Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27 y/o 28); y (2) identificar una proteína (por ejemplo, una enzima) afectando al menos una de las una o más rutas bioquímicas identificadas, siendo la proteína una diana de fármaco potencial para la enfermedad o proceso. Por ejemplo, la identificación de biomarcadores para la resistencia a la insulina permite también la identificación de dianas de fármaco potenciales para la resistencia a la insulina. Un método para identificar una diana de fármaco potencial para la resistencia a la insulina comprende (1) identificar una o más rutas bioquímicas asociadas con uno o más biomarcadores para la resistencia a la insulina seleccionada de Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27 y/o 28, y (2) identificar una proteína (por ejemplo, una enzima) que afecta al menos una de las unas o más rutas bioquímicas identificadas, siendo la proteína una diana potencial del fármaco para la resistencia a la insulina. Aunque la resistencia a la insulina se trata en este ejemplo, las demás enfermedades o procesos tales como diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía, puede también diagnosticarse o ayudar al diagnóstico de acuerdo con este método usando uno o más de los respectivos biomarcadores como se describe anteriormente.
Otro método para identificar una diana potencial para el fármaco para una enfermedad o proceso tal como prediabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía comprende (1) identificar una o más rutas bioquímicas asociadas con uno o más biomarcadores para un trastorno metabólico relacionado con síndrome metabólico seleccionado de la(s) tabla(s) respectiva(s) (Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27 y/o 28) y uno o más compuestos no biomarcadores de la enfermedad o proceso y (2) identificar una proteína que afecta al menos una de las una o más rutas bioquímicas identificadas, siendo la proteína una diana potencial del fármaco para la enfermedad o proceso. Por ejemplo, un método para identificar una diana potencial del fármaco para la resistencia a la insulina comprende (1) identificar una o más rutas bioquímicas asociadas con uno o más biomarcadores para la resistencia a la insulina seleccionados de las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27 y/o 28, y uno o más compuestos no biomarcadores de resistencia a la insulina y (2) identificar una proteína que afecta al menos una de las una o más rutas bioquímicas identificadas, siendo la proteína una diana potencial del fármaco para la resistencia a la insulina.
Una o más rutas bioquímicas (por ejemplo, ruta biosintética y/o metabólica (catabólica)) se identifican que están asociadas con uno o más biomarcadores (o compuestos no biomarcadores). Después de identificarse las rutas bioquímicas, una o más proteínas que afectan al menos una de las rutas se identifican. Preferiblemente, se identifican esas proteínas que afectan más de una de las rutas.
Una construcción de un metabolito (por ejemplo, un intermedio de la ruta) puede indicar la presencia de un “bloque” corriente abajo del metabolito y el bloque puede dar por resultado un nivel bajo/ausente de un metabolito corriente abajo (por ejemplo, producto de una ruta biosintética). De una forma parecida, la ausencia de un metabolito podría
indicar la presencia de un “bloque” en la ruta corriente arriba del metabolito que resulta de la(s) enzima(s) inactiva(s)
o no funcional(es) o de la no disponibilidad de intermedios bioquímicos que son sustratos necesarios para producir el producto. De forma alternativa, un aumento en el nivel de un metabolito podría indicar una mutación genética que produce una proteína aberrante que da por resultado la sobre-producción y/o acumulación de un metabolito que lleva entonces a una alteración de otras rutas bioquímicas relacionadas y da por resultado la desregulación del flujo normal a través de la ruta; además, la construcción del metabolito intermedio bioquímico puede ser tóxico o puede comprometer la producción de un intermedio necesario para una ruta relacionada. Es posible que la relación entre la ruta sea actualmente desconocida y estos datos podrían revelar dicha relación.
Las proteínas identificadas como dianas potenciales del fármaco pueden usarse entonces para identificar composiciones que pueden ser candidatos potenciales para tratar una enfermedad o proceso particular, tal como resistencia a la insulina, incluyendo composiciones para terapia génica.
IX. Métodos de tratamiento.
Métodos para tratar una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía se describen. Los métodos generalmente implican el tratamiento de un sujeto que tiene una enfermedad o proceso tal como pre-diabetes, diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía con una cantidad efectiva de uno o más biomarcador(es) que se disminuyen en un sujeto que tiene la enfermedad o proceso en comparación con un sujeto sano que no tiene la enfermedad o proceso. Los biomarcadores que pueden administrarse pueden comprender uno o más de los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y/o 29 que se disminuyen en un estado de enfermedad o proceso en comparación con sujetos que no tienen esa enfermedad o proceso. Dichos biomarcadores podrían aislarse en base a la identidad del compuesto biomarcador (es decir, nombre del compuesto). Los biomarcadores que son actualmente metabolitos sin nombrar podrían aislarse en base a las caracterizaciones analíticas para los biomarcadores enumerados en los Ejemplos posteriores (por ejemplo, Tabla 29). En algunas realizaciones, los biomarcadores que se administran son uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y/o 29 que se disminuyen en un trastorno metabólico relacionado con síndrome metabólico y que tiene un valor p menor que 0,05 o un valor q menor que 0,10, o tanto un valor p menor que 0,05 y un valor q menor que 0,10, como se determina usando un ensayo T de Welch o un ensayo de suma de rango de Wilcoxon. En otras realizaciones, los biomarcadores que se administran son uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23,25, 26, 27, 28 y/o 29 que se disminuyen en una enfermedad o proceso y que tienen o bien una correlación positiva o negativa con una enfermedad o proceso. En una realización, los biomarcadores tienen una correlación positiva o negativa o bien ≥+0,5 o ≤-0,5, respectivamente, con una enfermedad o proceso. En otras realizaciones, los biomarcadores que se administran son uno o más biomarcadores enumerados en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y/o 29 que se disminuyen en una enfermedad o proceso en al menos 5%, en al menos 10%, en al menos 15%, en al menos 20%, en al menos 25%, en al menos 30%, en al menos 35%, en al menos 40%, en al menos 45%, en al menos 50%, en al menos 55%, en al menos 60%, en al menos 65%, en al menos 70%, en al menos 75%, en al menos 80%, en al menos 85%, en al menos 90%, en al menos 95%, o en 100% (es decir, ausente). En un ejemplo, la identificación de biomarcadores para la resistencia a la insulina además permite el tratamiento de la resistencia a la insulina. Por ejemplo, para tratar un sujeto que tiene resistencia a la insulina, una cantidad efectiva de uno o más biomarcadores de resistencia a la insulina que se disminuyen en sujetos que tienen resistencia a la insulina en comparación a un sujeto sano que no tiene resistencia a la insulina pueden administrarse al sujeto. Los biomarcadores que pueden administrarse pueden comprender uno o más de los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 27, 28 y/o 29 que se disminuyen en un sujeto que tiene resistencia a la insulina. Aunque la resistencia a la insulina se trata en este ejemplo, las demás enfermedades o procesos, tal como diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis y cardiomiopatía, pueden tratarse también de acuerdo con este método usando uno o más de los respectivos biomarcadores como se describe anteriormente.
X. Métodos de uso de los biomarcadores para otras enfermedades o procesos.
Al menos algunos de los biomarcadores descritos en este documento para una enfermedad o proceso particular pueden ser también biomarcadores para otras enfermedades o procesos. Por ejemplo, se cree que al menos algunos de los biomarcadores de resistencia a la insulina pueden usarse en los métodos descritos en este documento para otras enfermedades o procesos (por ejemplo, síndrome metabólico). Esto es, los métodos descritos en este documento con respecto a la resistencia a la insulina pueden usarse además para diagnosticar (o ayudar en la diagnosis de) una enfermedad o proceso tal como diabetes tipo 2, síndrome metabólico, arterosclerosis o cardiomiopatía, métodos de monitorización de progresión/regresión de dicha enfermedad o proceso, métodos de evaluación de la eficacia de composiciones para tratar dicha enfermedad o proceso, métodos de cribado de una composición para la actividad en la modulación de biomarcadores asociados con dicha enfermedad o proceso, métodos de identificación de dianas potenciales del fármaco para dichas enfermedades y procesos, y métodos para tratar dichas enfermedades y procesos. Dichos métodos podrían llevarse a cabo como se describe en este documento con respecto a la resistencia a la insulina.
XI. Otros métodos.
Otros métodos de uso de los biomarcadores tratados en este documento se contemplan también. Por ejemplo, los métodos descritos en la Patente de EE.UU. núm. 7.005.255 y las Solicitudes de Patente de EE.UU. núms. 11/357.732, 10/695.265 (Publicación núm. 2005/0014132), 11/301.077 (Publicación núm. 2006/0134676), 11/301.078 (Publicación núm. 2006/0134677), 11/301.079 (Publicación núm. 2006/0134678), y 11/405.033 pueden llevarse a cabo usando un perfil de molécula pequeña que comprende uno o más de los biomarcadores descritos en este documento.
En cualquiera de los métodos enumerados en este documento, los biomarcadores que se usan pueden seleccionarse a partir de los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y/o 29 que tienen valores p de menos que 0,05 y/o los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y/o 29 que tienen valores q menores que 0,10, y/o que tienen una correlación positiva o negativa o bien ≥+0,5 o ≤-0,5, respectivamente, con un trastorno. Los biomarcadores que se usan en cualquiera de los métodos descritos en este documento pueden seleccionarse además de aquellos biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y/o 29 que se disminuyen en un trastorno metabólico relacionado con el síndrome metabólico (en comparación con el control o la remisión) o que se disminuyen en remisión (en comparación con el control o una enfermedad o proceso particular) en al menos 5%, en al menos 10%, en al menos 15%, en al menos 20%, en al menos 25%, en al menos 30%, en al menos 35%, en al menos 40%, en al menos 45%, en al menos 50%, en al menos 55%, en al menos 60%, en al menos 65%, en al menos 70%, en al menos 75%, en al menos 80%, en al menos 85%, en al menos 90%, en al menos 95%, o en 100% (es decir, ausente); y/o los biomarcadores en las Tablas 4, 5, 6, 7, 8, 9A, 9B, 14, 15, 16, 17, 21, 22, 23, 25, 26, 27, 28 y/o 29 que se aumentan en una enfermedad o proceso dado (en comparación con el control o la remisión) o que se aumentan en la remisión (en comparación con el control o un enfermedad o proceso dado) en al menos 5%, en al menos 10%, en al menos 15%, en al menos 20%, en al menos 25%, en al menos 30%, en al menos 35%, en al menos 40%, en al menos 45%, en al menos 50%, en al menos 55%, en al menos 60%, en al menos 65%, en al menos 70%, en al menos 75%, en al menos 80%, en al menos 85%, en al menos 90%, en al menos 95%, en al menos 100%, en al menos 110%, en al menos 120%, en al menos 130%, en al menos 140%, en al menos 150% o más.
Ejemplos
I. Métodos generales.
A. Identificación de perfiles metabólicos.
Cada muestra se analizó para determinar la concentración de varios cientos de metabolitos. Técnicas analíticas tales como GC-MS (cromatografía de gases-espectrometría de masas) y LC-MS (cromatografía líquidaespectrometría de masas) se usaron para analizar los metabolitos. Múltiples alícuotas se analizaron simultáneamente, y en paralelo, y después de control de calidad (CC) apropiado, la información derivada de cada análisis se recombinó. Cada muestra se caracterizó según varios miles de características, que asciende básicamente a varios cientos de especies químicas. Las técnicas usadas fueron capaces de identificar compuestos nuevos y químicamente sin nombre.
B. Análisis estadístico:
Los datos se analizaron usando varios métodos estadísticos para identificar moléculas (o bien metabolitos conocidos, con nombre, o metabolitos sin nombrar) presentes a niveles diferenciales en una población o subpoblación definible (por ejemplo, biomarcadores para muestras biológicas de síndrome metabólico comparadas con muestras biológicas de control o comparadas con pacientes en remisión de resistencia a la insulina) útiles para distinguir entre las poblaciones definibles (por ejemplo, resistencia a la insulina y control, resistencia a la insulina y remisión, remisión y control). Se identificaron también otras moléculas (o bien metabolitos conocidos, con nombre, o metabolitos sin nombrar) en la población o subpoblación definible.
Se usaron análisis del bosque aleatorio para la clasificación de muestras en grupos (por ejemplo, enfermedad o salud, resistente a la insulina o sensibilidad normal a la insulina, arterosclerosis o normal, síndrome metabólico u obeso aunque sin síndrome metabólico). Los bosques aleatorios dan una estimación de cómo de bien se pueden clasificar los individuos en un nuevo conjunto de datos en cada grupo, en contraste con un ensayo t, que ensaya si las medias desconocidas para dos poblaciones son diferentes o no. Los bosques aleatorios crean un conjunto de árboles de clasificación basados en muestreo continuo de las unidades experimentales y compuestos. Entonces cada observación se clasifica en base a los votos mayoritarios de todos los árboles de clasificación.
El análisis de regresión se llevó a cabo usando un método de Regresión de Bosque Aleatorio y el método de Correlación univariable/Regresión lineal para construir modelos que son útiles para identificar los compuestos biomarcadores que están asociados con enfermedad o indicadores de enfermedad (por ejemplo, arterosclerosis, síndrome metabólico, Te) y entonces para identificar compuestos biomarcadores útiles para clasificar individuos según, por ejemplo, el nivel de utilización de glucosa como normal, alterado a la insulina, o resistente a la insulina. Los compuestos biomarcadores que son útiles para predecir enfermedad o medidas de enfermedad (por ejemplo, arterosclerosis, síndrome metabólico, Te) y que se correlacionan de forma positiva o negativa con la enfermedad o medidas de enfermedad (por ejemplo, arterosclerosis, síndrome metabólico, Te) se identificaron en estos análisis. Todos los compuestos biomarcadores identificados en estos análisis fueron estadísticamente significativos (p<0,05, q<0,1).
La partición recursiva relaciona una variable “dependiente” (Y) a una colección de variables independientes (“indicador”) (X) para descubrir – o simplemente entender – la relación imprecisa, Y=f(X). El análisis se llevó a cabo con el programa JMP (SAS) para generar un árbol de decisión. La significancia estadística de la “división” de los datos puede situarse en una posición más cuantitativa computando los valores p, que distinguen la calidad de una
división respecto a un suceso aleatorio. El nivel de significancia de cada “división” de datos en los nodos o ramas del
árbol se computó como valores p, que distinguen la calidad de la división respecto a un suceso aleatorio. Se dio como LogWorth, que es el log 10 negativo de un valor p en bruto.
Los análisis estadísticos se realizaron con el programa “R” disponible en internet en el sitio cran.r-project.org en JMP
6.0.2 (SAS® Institute, Cary, NC).
Ejemplo 2: Biomarcadores de pre-diabetes.
2A: Identificación de biomarcadores que correlacionan con la eliminación de glucosa.
Se descubrió que una combinación de biomarcadores, cuando se usa en un algoritmo, correlaciona con la tasa de eliminación de glucosa (es decir, Te). Además, el panel inicial de biomarcadores puede estrecharse por el desarrollo 5 de ensayos dirigidos comprendidos por 15-30 metabolitos candidato. Se desarrolló un algoritmo para predecir la resistencia a la insulina.
Varios estudios se llevaron a cabo para identificar biomarcadores que correlacionen con la eliminación de glucosa. En un primer estudio, las muestras de plasma se recogieron de 113 sujetos delgados, obesos o diabéticos que habían recibido tratamiento con uno de tres fármacos de tiazolidinadiona diferentes (T = troglitazona, R = 10 rosiglitazona o P = pioglitazona) (Tabla 1). Las muestras de línea base obtenida de los sujetos antes del tratamiento S= línea base) sirvieron como controles. Se obtuvieron una a tres muestras de plasma de cada sujeto, con muestras recogidas en la línea base (todos los sujetos; A), y después de 12 semanas (B) o 4 semanas (C) de tratamiento con fármacos (Tabla 2). La tasa de eliminación de glucosa se midió en cada sujeto mediante el clamp euglucémico hiperinsulinémico (HI) después de cada extracción de sangre. Un total de 198 muestras de plasma se recogieron
15 para el análisis.
Tabla 1. Género y tratamientos de la cohorte del estudio 1.
GRUPO
GÉNERO P R S T Total
Delgado
F 1 0 1 1 3
M
7 0 12 8 27
Obeso
F 2 0 3 1 6
M
7 0 14 8 29
Diabético
F 0 7 3 1 11
M
8 13 7 9 37
Total
25 20 40 28 113
Tabla 2. Tiempo de tratamiento y recogida de la cohorte del estudio 1.
GRUPO
TIEMPO P R S T Total
D
A 8 0 13 9 30
B
8 0 0 8 16
O
A 9 0 17 9 35
B
9 0 0 9 18
C
9 0 0 0 9
D
A 8 19 10 9 46
B
8 20 0 10 38
C
6 0 0 0 6
Total
65 39 40 54 198
20 En un segundo estudio, las muestras de plasma se recogieron de 402 sujetos que se equilibraron por edad y género. Los sujetos se sometieron a clamp HI para determinar la tasa de eliminación de glucosa (Te) de cada individuo. En base a la Prueba de Tolerancia a la Glucosa Oral (PTGO) o un ensayo de glucosa en plasma en ayunas (EGPA), la tolerancia a la glucosa de los sujetos se designó como tolerancia normal a la glucosa (TNG), alteración de glucosa en ayunas (AGA) o tolerancia alterada a la glucosa (TAG). La cohorte se describe en la Tabla 3.
Tabla 3. Descripción de la cohorte, Estudio 2.
Edad
Te
Grupo
Género N Media Desv. Est. Media Desv. Est.
TNG
Mujer 155 44,64 8,02 8,5 3,09
Hombre
148 44,03 8,62 8,38 2,77
AGA
Mujer 5 46,8 6,53 6,13 3,32
Hombre
12 45,25 9,63 4,67 2,57
TAG
Mujer 45 45,56 7,81 4,19 1,81
Hombre
37 45,73 7,8 4,73 2,27
Abreviaturas
Te: tasa de eliminación de glucosa
TNG: tolerante normal a la glucosa (PTGO), <140 mg/dL o <7,8 mmoles/L)
AGA: alteración a la glucosa en ayunas (glucosa en plasma en ayunas, 100-125 mg/dL o 5,6-6,9 mmoles/L)
TAG: tolerante alterado a la glucosa (PTGO, 140-199 mg/dL o 7,8-11,0 mmoles/L)
Todas las muestras de ambos estudios se analizaron por GC-MS y LC-MS para identificar y cuantificar las moléculas pequeñas presentes en las muestras. Por encima de 400 compuestos se detectaron en las muestras.
Los análisis estadísticos se realizaron para determinar los compuestos que son útiles como biomarcadores. La regresión lineal se usó para correlacionar los niveles de línea base de compuestos individuales con la tasa de eliminación de glucosa (Te) como se mide por el clamp hiperinsulinémico euglucémico para cada individuo. Este análisis se siguió por análisis de Bosque Aleatorio para identificar las variables más útiles para el modelado Te. Entonces se realizó el análisis de regresión LASSO en las variables validadas en cruce a partir del análisis de Bosque Aleatorio para coger la combinación de variables útiles para predecir Te.
2B: Biomarcadores de utilización de glucosa, moléculas correlacionadas de forma positiva y negativa con la tasa de eliminación de glucosa (Te).
Los biomarcadores se descubrieron (1) analizando muestras de sangre extraídas de diferentes grupos de sujetos humanos para determinar los niveles de metabolitos en las muestras y después (2) analizando estadísticamente los resultados para determinar aquellos metabolitos que estaban presentes diferencialmente en los grupos de sujetos y los metabolitos que correlacionan con la tasa de eliminación de glucosa, un indicador de sensibilidad a la insulina.
Las muestras de plasma usadas para el análisis eran de las cohortes descritas en las Tablas 1, 2 y 3; los sujetos tenían varias tasas de eliminación de glucosa (Te). En base al valor de Te los sujetos se clasificaron como resistentes a la insulina (Te≤4), alterados a la insulina (4<Te<7,5) o sensible a la insulina (Te>7,5). Después de determinarse los niveles de metabolitos, los datos se analizaron usando Correlación univariable/Regresión lineal.
Como se enumera debajo en la Tabla 4, se descubrió que los biomarcadores se correlacionaban con la tasa de eliminación de glucosa (Te), un indicador de sensibilidad a la insulina.
La Tabla 4 incluye, para cada biomarcador enumerado, el valor p determinado en el análisis estadístico de los datos que afectan a los biomarcadores, y la correlación (Corr) con Te. Una correlación positiva indica que el nivel del biomarcador aumenta cuando la tasa de eliminación de glucosa aumenta. Una correlación negativa indica que el nivel del biomarcador disminuye cuando la tasa de eliminación de glucosa aumenta. El intervalo de correlaciones posibles está entre negativo (-)1,0 y positivo (+)1,0. Un resultado de negativo (-)1,0 significa una correlación negativa perfecta, un positivo (+)1,0 significa una correlación positiva perfecta, y 0 significa ninguna correlación. El término “Isobara” como se usa en la tabla indica los compuestos que no podrían distinguirse unos de otros en la plataforma analítica usada en el análisis (es decir, los compuestos en una isobara eluyen a casi la misma vez y tienen iones cuantitativos similares (y a veces exactamente los mismos), y así no pueden distinguirse).
Los resultados de este análisis mostraron los compuestos individuales que se correlacionan con Te tanto en el estudio 1 como en el estudio 2; estos biomarcadores se enumeran en la Tabla 4. Para cada biomarcador el estudio, número de compuesto, identificador de la base de datos, importancia media, se dan. La Biblioteca ID (BIB_ID) indica la plataforma analítica que se usó para medir el compuesto biomarcador. GC-MS se indica en la Biblioteca ID (Bib_ID) 50 mientras que LC-MS se indica por Biblioteca ID 61, 200 y 201. Los compuestos biomarcadores se
ordenan en la tabla por la importancia estadística de la correlación (valor P). “RF_Rango” se refiere a la puntuación de importancia obtenida para el biomarcador a partir del análisis de Bosque Aleatorio. “Comp_ID” se refiere al identificador en la base de datos interna para ese compuesto en nuestra biblioteca de compuestos interna.
Tabla 4. Correlación de biomarcador con Te
Estudio
Comp_ID Nombre del compuesto Bib_ID RF_Rango Correlación R cuadrado Valor P
2
21044 2-hidroxibutirato (AHB) 50 1 -4,47E-01 0,200 1,21E-14
1
20488 Glucosa 50 1 3,69E-01 0,136 1,21E-14
1
587 Gluconato 50 2 -6,11 E-01 0,373 8,73E-13
1
1336 palmitato (16:0) 201 5 -5,95E-01 0,355 4,37E-12
1
20675 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) 201 13 5,93E-01 0,352 5,62E-12
1
12751 glutamato-2 50 3 -5,82E-01 0,339 1,66E-11
1
1121 Margarato (17:0) 50 4 -5,52E-01 0,304 2,88E-10
1
584 manosa 50 6 -5,50E-01 0,303 3,28E-10
1
31535 Bradiquinina, forma de hidroxiprolina 61 6 1,22E-08 0,295 7,09E-10
1
21044 2-hidroxibutirato (AHB) 50 14 -5,40E-01 0,292 7,75E-10
1
27719 Ácido galactónico 50 1 -5,40E-01 0,291 8,28E-10
1
16235 Isobara.19 (1,5-AG etc.) 61 31 1,96E-08 0,287 1,43E-09
2
1359 oleato (18:1(n-9)) 201 3 -3,54E-01 0,125 2,15E-09
1
1358 estearato (18:0) 201 15 -5,22E-01 0,273 3,57E-09
1
27392 Dipalmitina 50 8 -5,18E-01 0,268 4,97E-09
1
21047 3-metil-2-oxobutirato 201 42 -5,03E-01 0,253 1,64E-08
1
10737 Isobara.1 (manosa, glucosa etc.) 61 36 1,72E-07 0,254 1,75E-08
1
18369 gamma-glutamil-leucina 200 12 -4,95E-01 0,245 2,95E-08
1
27722 eritrosa 50 43 -4,91E-01 0,241 3,84E-08
1
32630 oleato (18:1(n-9)) 201 54 -4,86E-01 0,236 5,47E-08
1
12666 Treonina 50 9 4,82E-07 0,235 7,02E-08
1
60 leucina 200 58 -4,80E-01 0,230 8,52E-08
1
21127 Palmitoilglicerol (monopalmitina) 50 60 -4,75E-01 0,225 1,23E-07
1
32393 glutamilvalina 200 11 -4,74E-01 0,225 1,26E-07
1
32515 valina 200 71 -4,72E-01 0,223 1,49E-07
1
32501 dihomo-alfa-linolenato (20:3(n-3)) 201 26 -4,66E-01 0,217 2,31E-07
1
32402 gondoato (20:1(n-9)) 201 101 -4,48E-01 0,201 7,10E-07
1
27718 creatina 200 27 -4,41E-01 0,194 1,16E-06
1
577 fructosa 50 93 -4,36E-01 0,190 1,53E-06
1
22116 4-metil-2-oxopentanoato 201 74 -4,35E-01 0,189 1,65E-06
1
1125 isoleucina 200 137 -4,31E-01 0,185 2,14E-06
1
15122 glicerol 50 45 -4,25E-01 0,181 2,93E-06
1
32673 linoleato (18:2(n-6)) 201 28 -4,07E-01 0,166 8,49E-06
2
33488 5-alfa-Colest-7-en-3-beta-ol 50 11 -2,61E-01 0,068 1,40E-05
2
32338 glicina 50 13 2,58E-01 0,066 1,83E-05
1
1110 araquidonato (20:4(n-6)) 50 49 -3,90E-01 0,152 2,12E-05
2
33447 palmitoleato (16:1(n-7)) 201 15 -2,53E-01 0,064 2,59E-05
1
32504 n-3 DPA (22:5(n-3)) 201 31 -3,83E-01 0,147 3,05E-05
1
27738 treonato 50 53 3,75E-01 0,141 4,62E-05
1
32416 alfa-linolenato (18:3(n-3)) 201 65 -3,66E-01 0,134 7,41E-05
2
599 piruvato 50 18 -2,31E-01 0,053 1,00E-04
2
33453 alfa-cetoglutarato 50 17 -2,35E-01 0,055 1,00E-04
2
1105 linoleato (18:2(n-6)) 201 16 -2,44E-01 0,059 1,00E-04
1
527 lactato 50 76 -3,58E-01 0,128 1,06E-04
1
15676 3-metil-2-oxovalerato 201 216 -3,53E-01 0,125 1,35E-04
1
32836 péptido -HWESASXX 200 33 -3,47E-01 0,121 1,76E-04
2
15749 Ácido hidrocinámico 201 21 2,26E-01 0,051 2,00E-04
2
1648 serina 50 19 2,27E-01 0,052 2,00E-04
1
15500 carnitina 200 310 -3,38E-01 0,114 2,64E-04
1
16496 piruvato 50 119 -3,35E-01 0,113 3,00E-04
2
33587 Isobara-cis-9-cis-11-trans11-eicosenoato 201 23 -2,16E-01 0,046 4,00E-04
2
32401 Trigonelina (Nmetilnicotinato) 200 22 2,16E-01 0,047 4,00E-04
2
32405 3-indolpropionato 50 24 2,10E-01 0,044 5,00E-04
2
32445 3-metilxantina 201 26 2,06E-01 0,042 7,00E-04
1
12663 serina-2 50 20 3,11E-01 0,097 8,44E-04
1
32628 palmitoleato (16:1(n-7)) 201 83 -3,10E-01 0,096 8,90E-04
1
59 histidina 201 355 -3,09E-01 0,096 9,00E-04
1
33087 péptido -RPPGFSPF 200 127 -3,04E-01 0,093 1,11E-03
2
31453 cisteína 50 29 -1,95E-01 0,038 1,30E-03
1
30281 glicina-2 50 154 2,95E-01 0,087 1,58E-03
1
64 fenilalanina 200 21 -2,90E-01 0,084 1,89E-03
1
22154 bradiquinina 200 55 -2,89E-01 0,084 2,00E-03
1
32348 2-aminobutirato 200 297 -2,86E-01 0,082 2,25E-03
1
31537 péptido -HWESASXXR 200 99 -2,84E-01 0,081 2,41E-03
2
15753 hipurato 200 35 1,82E-01 0,033 2,70E-03
2
32198 acetilcarnitina 200 34 -1,82E-01 0,033 2,70E-03
1
21188 estearoilglicerol (monoestearina) 50 196 -2,78E-01 0,077 2,97E-03
1
606 uridina 201 230 -2,69E-01 0,072 4,16E-03
1
32412 butirilcarnitina 200 389 -2,69E-01 0,072 4,20E-03
2
3147 xantina 50 44 -1,65E-01 0,027 6,60E-03
2
15990 glicerofosforilcolina (GPC) 200 45 1,64E-01 0,027 6,90E-03
1
2730 gamma-glutamilglutamina 200 109 2,51E-01 0,063 7,60E-03
1
32701 urato 200 85 -2,50E-01 0,063 7,80E-03
1
19934 Inositol 50 227 -2,44E-01 0,059 9,62E-03
2
1494 5-oxoprolina 200 50 1,56E-01 0,024 1,04E-02
1
32606 bilirrubina 201 289 2,40E-01 0,058 1,08E-02
1
12129 beta-hidroxi-isovalerato 50 140 -2,34E-01 0,055 1,30E-02
1
12067 undecanoato 201 183 -2,33E-01 0,054 1,34E-02
1
542 3-hidroxibutirato (BHBA) 50 206 -2,33E-01 0,054 1,35E-02
1
512 asparraguina 50 75 2,31E-01 0,053 1,44E-02
2
54 triptófano 200 52 1,47E-01 0,022 1,53E-02
1
18477 glicodesoxicolato 201 192 -2,24E-01 0,050 1,76E-02
2
33364 gamma-glutamiltreonina 200 56 1,43E-01 0,020 1,88E-02
2
2342 serotonina (5HT) 200 57 1,40E-01 0,020 2,12E-02
1
32197 3-(4-hidroxifenil)lactato 201 190 -2,14E-01 0,046 2,38E-02
2
2132 citrulina 200 58 1,37E-01 0,019 2,41E-02
1
21049 1,6-anhidroglucosa 50 136 2,13E-01 0,045 2,43E-02
1
33362 gamma-glutamilfenilalanina 200 173 -2,12E-01 0,045 2,49E-02
1
32452 propionilcarnitina 200 252 -2,12E-01 0,045 2,51E-02
2
1365 miristato (14:0) 201 59 -1,36E-01 0,018 2,59E-02
2
3141 betaína 200 60 1,35E-01 0,018 2,64E-02
1
11438 fosfato 50 273 -2,05E-01 0,042 3,02E-02
2
1572 Glicerato 50 66 1,31E-01 0,017 3,10E-02
2
33477 eritronato 50 67 1,31E-01 0,017 3,13E-02
1
1299 tirosina 200 147 -2,02E-01 0,041 3,31E-02
1
32346 glicoquenodesoxicolato 201 202 -2,00E-01 0,040 3,45E-02
1
27710 N-acetilglicina 50 126 2,00E-01 0,040 3,47E-02
1
22842 colato 201 165 -1,99E-01 0,040 3,56E-02
2
15996 aspartato 50 73 1,27E-01 0,016 3,72E-02
2
569 cafeína 200 74 -1,26E-01 0,016 3,87E-02
1
32868 glicocolato 201 225 -1,93E-01 0,037 4,12E-02
2
18335 quinato 50 78 1,24E-01 0,015 4,24E-02
1
20699 eritritol 50 133 -1,90E-01 0,036 4,50E-02
2
1493 ornitina 50 82 1,22E-01 0,015 4,60E-02
2
32418 miristoleato*14-1-n-5 201 84 -1,21E-01 0,015 4,68E-02
2
15140 quinurenina 200 83 1,21E-01 0,015 4,68E-02
1
63 colesterol 50 212 -1,86E-01 0,035 4,96E-02
2
15630 N-acetilornitina 200 87 1,17E-01 0,014 5,52E-02
2
19323 docosahexaenoato (DHA)22-6-n-3 201 90 -1,16E-01 0,013 5,66E-02
2
18392 teobromina 200 92 1,16E-01 0,013 5,73E-02
2
1649 valina 200 100 -1,10E-01 0,012 7,21E-02
1
553 cotinina 200 266 1,70E-01 0,029 7,24E-02
1
1563 quenodesoxicolato 201 370 -1,70E-01 0,029 7,39E-02
2
1508 pantotenato 200 104 -1,07E-01 0,012 7,84E-02
1
15365 glicerol 3-fosfato (G3P) 50 348 -1,65E-01 0,027 8,15E-02
2
15506 colina 200 108 1,06E-01 0,011 8,32E-02
2
32492 caprilato-8-0 201 109 1,05E-01 0,011 8,51E-02
1
1114 desoxicolato 201 106 -1,63E-01 0,027 8,63E-02
2C: Selección de variables con bosque aleatorio para modelado de Te.
Se llevaron a cabo 50 iteraciones de un análisis de bosque aleatorio con regresiones completas de validación cruzada de 5 veces (para el Estudio 1 este análisis incluyó solo los datos de la línea base, n=111; mientras que para el estudio 2 se incluyeron todas las muestras, n=402) como sigue:
80% de los datos se usaron como conjunto de entrenamiento para hacer marchar 1000 bosques aleatorios de regresión, grabar las puntuaciones de importancia y categorizar las variables según sus puntuaciones de importancia;
Después, se eliminaron cuatro variables de una vez comenzando a partir de las variables categorizadas más bajas, entonces el bosque aleatorio se hizo marchar con las restantes variables en el conjunto de entrenamiento para predecir el restante 20% de los datos (es decir, conjunto de ensayo). El error y la R cuadrada para cada una se grabó.
Para cada variable, se calcularon la puntuación de importancia media/mediana y el rango a través de toda la marcha.
La selección de variables es más o menos estable para las aproximadamente primeras 30-60 variables.
2D: Estimación del número de metabolitos considerados importantes para la correlación Te.
Los valores medios de R cuadrado permanecen constantemente altos y los errores correspondientes permanecen consistentemente bajos mientras el número de metabolitos alcanza aproximadamente 30 o más (Figuras 1 y 2, sugiriendo que un total de aproximadamente 30 metabolitos serían suficientes para la construcción de un algoritmo que correlaciona con Te, aunque sería también posible construir un algoritmo para correlacionar con Te en base a una combinación de menos de siete metabolitos. Como resultado, solo los 30 a 50 compuestos validados por cruce superiores se seleccionaron para los análisis de regresión.
En base a los procedimientos de selección de variables de bosque aleatorio, se identificaron los compuestos biomarcadores que se consideran significativos de forma fiable para la construcción de un algoritmo para la correlación con Te. La puntuación RF para cada uno de los compuestos biomarcadores se enumera en la columna
encabezada “RF_Rango” en la Tabla 4.
2E: Modelado de correlación Te con los compuestos superiores.
En base a los experimentos de modelado, los valores medios de R cuadrado permanecen constantemente altos y los errores correspondientes permanecen consistentemente bajos mientras el número de metabolitos alcanza siete y por encima (Figuras 3 y 4), sugiriendo que una combinación de siete metabolitos será suficiente para la construcción de un algoritmo para correlacionar con Te, aunque sería posible también construir un algoritmo para correlacionar con Te en base a una combinación de menos de siete metabolitos.
2F: Regresión LASSO.
Solo variables validadas por cruce a partir de los análisis de bosque aleatorio anteriores se usaron para la regresión LASSO para coger la mejor combinación de variables para predecir Te. La transformación más apropiada de las variables validadas por cruce se consideró además para la regresión LASSO.
El análisis por regresión LASSO basado en la cohorte en el estudio 1 proporcionó uno de los mejores modelos de regresión Te con tres a nueve variables y valores de r cuadrado validado en cruce para la correlación. El mejor valor r cuadrado se aproxima a 0,68 con siete a ocho metabolitos usando los datos no transformados (Tabla 5) y se aproxima a 0,69-0,70 con el mismo número de metabolitos con transformación apropiada de cada variable (Tabla 6).
Tabla 5. Regresión LASSO con datos no transformados.
Número de variables
3 4 5 6 7 8 9
R-cuadrado máximo LASSO
0,355 0,422 0,600 0,643 0,670 0,720 0,779
R-cuadrado validado por cruce
0,586 0,600 0,653 0,651 0,681 0,687 0,665
1,5-Anhidro-D-glucitol
√ √ √ √ √ √ √
Bradiquinina-hidroxiprolina
√ √ √ √ √ √ √
Palmitato
√ √ √ √ √ √ √
Metabolito-9727
√ √ √ √ √
Glu-Val
√ √ √ √ √
Treonina
√ √ √ √
Dihidroimidazol-4-acetato
√ √ √
Manosa
√
2-Hidroxibutirato
√
Isobara-56**
√
Serina
√
Nota: ** Isobara 56 incluye ácido DL-pipecólico y ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico que pueden separarse Tabla 6. Regresión LASSO con datos transformados.
Número de variables
3 4 5 6 7 8 9
R-cuadrado Máximo LASSO
0,355 0,422 0,600 0,643 0,670 0,720 0,779
R-cuadrado validado por cruce
0,592 0,603 0,662 0,657 0,692 0,702 0,684
1,5-Anhidro-D-glucitol
√ √ √ √ √ √ √
Bradiquinina-forma hidroxiprolina
√ √ √ √ √ √ √
Log(Palmitato)
√ √ √ √ √ √ √
Log(Metabolito-9727)
√ √ √ √ √
Glu-Val
√ √ √ √ √
Treonina
√ √ √ √
Log(Dihidroimidazol-4-acetato)
√ √ √
Log(Manosa)
√
Log(2-Hidroxibutirato)
√
Isobara-56**
√
Serina
√
Nota: ** Isobara 56 incluye ácido DL-pipecólico y 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
La R-cuadrada para la correlación de Te con 7-8 metabolitos se aproxima a 0,70 con validación de cruce y una cohorte independiente.
El análisis LASSO basado en la cohorte en el estudio 1 proporcionó los mejores modelos de regresión Te con 3-9 variables con valores r-cuadrado validados en cruce para la correlación de otro conjunto que se aproxima a 0,68 con 7-8 metabolitos usando los datos no transformados como se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7. Regresión LASSO con datos no transformados.
Número de variables
3 4 5 6 7 8 9
R-cuadrado validado en cruce
0,617 0,636 0,650 0,656 0,678 0,681 0,685
1,5-Anhidro-D-glucitol
√ √ √ √ √ √ √
Palmitato
√ √ √ √ √ √ √
Glu-Val
√ √ √ √ √ √ √
Serina
√ √ √ √ √ √
Margarato
√ √ √ √ √
X-9727
√ √ √ √
X-10511
√ √
Sulfato de Etio colanolona (X1345)
√ √
Gamma tocoferol (X-4276)
√
Creatina
√
2G: Modelos predictivos para resistencia a la insulina.
En el estudio 2, los compuestos identificados como importantes en la construcción de modelos para predecir Te por Bosque Aleatorio y Regresión Lasso se enumeran en la Tabla 4. Los compuestos validados por cruce se 5 seleccionaron entonces para análisis de regresión junto con medidas clínicas (por ejemplo, insulina en ayunas, proinsulina en ayunas, ácidos grasos libres en ayunas (AGL), C-péptido en ayunas, colesterol HDL, colesterol LDL, glucosa en plasma en ayunas, adiponectina, IMC, PYY, etc.). Cada método de regresión y el modelo de método Correlación Univariable/Regresión Lineal, se usó entonces para predecir Te para cada individuo, que fue a su vez usado para clasificar a los individuos según el nivel de utilización de glucosa como normal, alterado en insulina o 10 resistente a la insulina. Las muestras del noventa por ciento de los sujetos se usaron para construir el modelo y las muestras del restante diez por ciento de los sujetos se usaron para ensayar el poder predictivo del modelo. Los compuestos biomarcadores que son útiles para predecir Te y que están correlacionados positiva o negativamente con Te se identificaron en estos análisis. Estos marcadores son útiles para predecir la resistencia a la insulina. Todos los compuestos biomarcadores son estadísticamente significativos (p<0,05) en cada uno de los modelos de
15 regresión.
Los modelos generados usando esta aproximación analítica se resumen en la Tabla 8. La sensibilidad, especificidad y poder predictivo (positivo, VPP y negativo, VPN) de los modelos se muestran en la Tabla 8. La sensibilidad de los modelos oscila de aproximadamente 54% a aproximadamente 63% y la especificidad oscila de aproximadamente 63% a más del 95%. El VPP oscila de aproximadamente 78% a aproximadamente 94% y el VPN de más de
20 aproximadamente 79% a más de aproximadamente 83%.
Tabla 8. Biomarcadores de metabolito y modelos que son predictivos de Resistencia a la Insulina como se determina por la tasa de eliminación de glucosa (Te).
Modelo Núm.
Núm. De variables Rcuadrado Sensibilidad Especificidad VPP VPN Variable 1 Variable 2 Variable 3 Variable 4 Variable 5 Variable 6 Variable 7 Variable 8 Variable 9
1
8 0,5486 59,84 95,51 87,36 82,11 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina GlulVal Betaína 2Hidroxibutirato
2
9 0,4937 55,12 95,51 86,42 80,41 Insulina en ayunas Oleato IMC LDL_Colesterol GPA Linoleato 2Hidroxibutirato Linolenato HDLColesterol
3
7 0,5398 59,06 95,10 86,21 81,75 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina GlulVal 2Hidroxibutirato
4
9 0,5137 56,69 95,10 85,71 80,90 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Glul.Val Creatina Piruvato Gluconato Glicina Linolenato
5
9 0,5308 60,63 95,10 86,52 82,33 Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas Glul.Val IMC Betaína 2Hidroxibutirato Oleato Adiponectina Gluconato
6
7 0,5122 56,69 94,69 84,71 80,84 IMC Insulina en ayunas Piruvato Betaína .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato Gluconato
7
8 0,5179 56,69 94,69 84,71 80,84 IMC Insulina en ayunas Piruvato .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
8
9 0,5179 56,69 94,69 84,71 80,84 IMC Insulina en ayunas Lactato Piruvato Betaína .Galactonato 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
9
7 0,5380 62,20 94,69 85,87 82,86 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas HDLColesterol .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato
10
7 0,5458 61,42 94,69 85,71 82,56 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato
11
8 0,5531 60,63 94,69 85,56 82,27 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato Creatina
12
8 0,5534 59,84 94,69 85,39 81,98 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Betaína .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato
13
9 0,5596 62,99 94,69 86,02 83,15 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina Betaína .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato Gluconato
14
9 0,5584 59,84 94,69 85,39 81,98 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina Gamma.Glu Leu 2Hidroxibutirato Creatina Gluconato
15
9 0,5580 59,84 94,69 85,39 81,98 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas .LDL_Colesterol AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu. Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato
16
9 0,5223 56,69 94,69 84,71 80,84 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Gamma.Glu.Leu Lin_Linolilo.LPC Betaína Piruvato Gluconato X9033
17
9 0,5317 60,63 94,69 85,56 82,27 Insulina en ayunas Glul.Val IMC Betaína Proinsulinaen ayunas 2Hidroxibutirato Linolilo.LPC Adiponectina Gluconato
18
9 0,5106 57,48 94,29 93,91 81,05 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Piruvato Oleoilo.LPC Gluconato Oleato Galactonato Linoleato
19
9 0,5167 55,91 94,29 83,53 80,49 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Betaína Glul.Val Creatina Gluconato lin_Glicina X9033
20
9 0,5368 61,42 94,29 84,78 82,50 Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas IMC Betaína Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato Oleato Adiponectina Gluconato
21
9 0,5253 59,84 94,29 84,44 81,91 Creatina Glicina Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas Glul.Val IMC 2Hidroxibutirato Adiponectina Gluconato
22
9 0,5260 58,27 94,29 84,09 81,34 Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas Piruvato IMC GPA 2Hidroxibutirato Lactato Adiponectina Gluconato
Modelo Núm.
Núm. De variables Rcuadrado Sensibilidad Especificidad VPP VPN Variable 1 Variable 2 Variable 3 Variable 4 Variable 5 Variable 6 Variable 7 Variable 8 Variable 9
23
9 0,4943 56,69 94,29 83,72 80,77 Insulina en ayunas IMC GPA Linoleato 2Hidroxibutirato Linolenato HDLColesterol Hepadecenato Oleato
24
9 0,4864 55,12 94,29 83,33 80,21 Insulina en ayunas IMC GPA Galactonato 1,5Anhidroglucitol 2Hidroxibutirato Lactato Oleato HDLColesterol
25
9 0,4958 54,33 94,29 83,13 79,93 Triglicéridos Linolenato Insulina en ayunas Lactato IMC LDL_Colesterol GPA l.5.Anhidroglucitol 2Hidroxibutirato
26
7 0,5401 57,48 94,29 83,91 81,05 IMC Insulina en ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato Creatina
27
8 0,5499 59,06 94,29 84,27 81,63 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas .GPA AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato
28
8 0,5492 59,06 94,29 84,27 81,63 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas .LDL_Colesterol AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato
29
9 0,5578 62,99 94,29 85,11 83,09 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato Linolenato
30
9 0,5576 62,99 94,29 85,11 83,09 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas .GPA AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato
31
9 0,5615 59,84 94,29 84,44 81,91 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Garmma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato Creatina
32
9 0,4972 60,63 93,88 83,70 82,14 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Gluconato Glicina Lactato Galactonato Treonina XI.5.Anhidroglucitol
33
9 0,5060 55,91 93,88 82,56 80,42 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Glutamato Piruvato Oleoilo.LPC Gluconato Glicina Galactonato
34
9 0,5635 62,99 93,88 84,21 83,03 Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas Gamma.Glu. Leu Linoleato IMC AGL en ayunas 2Hidroxibutirato Adiponectina Gluconato
35
9 0,4996 55,12 93,88 82,35 80,14 Insulina en ayunas Péptido_C_en ayunas Lactato IMC LDL_Colesterol GPA Glicina Triglicéridos 2Hidroxibutirato
36
9 0,4983 54,33 93,88 82,14 79,86 Insulina en ayunas Lactato IMC LDL_Colesterol GPA Glicina Triglicéridos 1.5.Anhidroglucitol 2Hidroxibutirato
37
7 0,5136 55,12 93,88 82,35 80,14 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato Creatina Gluconato
38
8 0,5177 55,91 93,88 82,56 80,42 IMC Insulina en ayunas Piruvato .Betaína .Galactonato 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
39
8 0,5183 54,33 93,88 82,14 79,86 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina Creatina Gluconato
40
9 0,5177 55,91 93,88 82,56 80,42 IMC Insulina en ayunas .Galactonato .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
41
9 0,5183 54,33 93,88 82,14 79,86 IMC Insulina en ayunas Piruvato .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
42
7 0,5390 62,99 93,88 84,21 83,03 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato Gluconato
43
7 0,5382 62,20 93,88 84,04 82,73 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato
44
8 0,5479 61,42 93,88 83,87 82,44 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina Glul.Val .Linoleato 2Hidroxibutirato
45
8 0,5513 59,84 93,88 83,52 81,85 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC
Modelo Núm.
Núm. De variables Rcuadrado Sensibilidad Especificidad VPP VPN Variable 1 Variable 2 Variable 3 Variable 4 Variable 5 Variable 6 Variable 7 Variable 8 Variable 9
46
9 0,5595 61,42 93,88 83,87 82,44 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Betaína .Gamma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato
47
9 0,5575 59,06 93,88 83,33 81,56 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato Hepadecenato
48
9 0,4936 56,69 93,47 81,82 80,63 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Linolenato Oleato Hepadecenato Linoleato Serina Treonina
49
9 0,5198 55,91 93,47 81,61 80,35 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Linolilo.LPC Betaína Glul.Val Piruvato Gluconato Galactonato
50
9 0,5211 58,27 93,47 82,22 81,21 Insulina en ayunas Glutamato IMC 2Hidroxibutirato Glicina Oleato Adiponectina Creatina Gluconato
51
9 0,5167 58,27 93,47 82,22 81,21 Insulina en ayunas Oleoilo.LPC Piruvato IMC Galactonato 2Hidroxibutirato Oleato Adiponectina Gluconato
52
7 0,5148 57,48 93,47 82,02 80,92 IMC Insulina en ayunas .GammaGlu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
53
7 0,5128 55,91 93,47 81,61 80,35 IMC Insulina en ayunas .Glul.Val .Betaína 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
54
7 0,5139 55,12 93,47 81,40 80,07 IMC Insulina en ayunas .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina Creatina Gluconato
55
8 0,5188 57,48 93,47 82,02 80,92 IMC Insulina en ayunas .Betaína .GammaGlu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
56
8 0,5194 55,91 93,47 81,61 80,35 IMC Insulina en ayunas .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
57
8 0,5178 54,33 93,47 81,18 79,79 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato Treonina
58
9 0,5188 57,48 93,47 82,02 80,92 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC .Oleato Gluconato Hepadecenato
59
9 0,5194 55,91 93,47 81,61 80,35 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
60
9 0,5178 54,33 93,47 81,18 79,79 IMC Insulina en ayunas Piruvato .Betaína .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutiato .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
61
7 0,5396 62,99 93,47 83,33 82,97 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas .Gamma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato
62
8 0,5547 62,99 93,47 83,33 82,97 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina Gamma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato
63
8 0,5493 62,20 93,47 83,16 82,67 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato Hepadecenato
64
8 0,5525 60,63 93,47 82,80 82,08 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato Gluconato
65
9 0,5615 62,20 93,47 83,16 82,67 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina Gamma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato Gluconato
66
9 0,5589 61,42 93,47 82,98 82,37 IMC Insulina en ayunas Proinsulinaen ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC
67
7 0,5127 55,12 93,06 80,46 80,00 IMC Insulina en ayunas .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolilo.LPC Creatina
68
8 0,5179 55,91 93,06 80,68 80,28 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolilo.LPC Gluconato
Modelo Núm.
Núm. De variables Rcuadrado Sensibilidad Especificidad VPP VPN Variable 1 Variable 2 Variable 3 Variable 4 Variable 5 Variable 6 Variable 7 Variable 8 Variable 9
69
9 0,5179 55,91 93,06 80,68 80,28 IMC Insulina en ayunas .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolenato .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
70
7 0,5388 57,48 93,06 81,11 80,85 IMC Insulina en ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato
71
9 0,5081 59,06 93,06 81,52 81,43 Insulina en ayunas C_Péptido_en ayunas IMC LDLColesterol Galactonato 2Hidroxibutirato Oleato Adiponectina Gluconato
72
7 0,5157 56,69 92,65 80,00 80,50 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
73
7 0,5124 56,69 92,65 80,00 80,50 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Galactonato .Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato Gluconato
74
7 0,5131 55,91 92,65 79,78 80,21 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina Gluconato
75
7 0,5121 55,91 92,65 79,78 80,21 IMC Insulina en ayunas Piruvato .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
76
8 0,5187 58,27 92,65 80,43 81,07 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Galactonato .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
77
8 0,5183 55,12 92,65 79,55 79,93 IMC Insulina en ayunas Piruvato .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
78
8 0,5176 55,12 92,65 79,55 79,93 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolenato .Linolilo.LPC Gluconato
79
9 0,5187 58,27 92,65 80,43 81,07 IMC Insulina en ayunas Piruvato .Betaína .Galactonato Gamma.Glu. Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Gluconato
80
9 0,5183 55,12 92,65 79,55 79,93 IMC Insulina en ayunas .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Glicina .Linolilo.LPC Creatina Gluconato Treonina
81
9 0,5176 55,12 92,65 79,55 79,93 IMC Insulina en ayunas .Betaína .Galactonato .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC Creatina Gluconato
82
7 0,5383 57,48 92,65 80,22 80,78 IMC Insulina en ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu. Leu .Linoleato 2Hidroxibutirato
83
9 0,5071 55,91 92,65 79,78 80,21 IMC Insulina enayunas 2Hidroxibutirato Oleoilo.LPC Gluconato Oleato Galactonato Hepadecenato Linoleato
84
9 0,5137 58,27 92,65 80,43 81,07 Insulina en ayunas Oleoilo.LPC IMC Galactonato Linoleato 2Hidroxibutirato Oleato Adiponectina Gluconato
85
9 0,5153 53,54 92,65 79,07 79,37 Insulina en ayunas IMC Galactonato Linoleato 2Hidroxibutirato Glutamato Oleato Adiponectina Gluconato
86
9 0,4879 56,69 92,24 79,12 80,43 IMC Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Lactato Oleato Arginina Hepadecenato Serina Treonina
87
9 0,5032 55,91 91,84 78,02 80,07 Insulina en ayunas C_Péptido_en ayunas Lactato IMC LDL_Colesterol Galactonato Triglicéridos 2Hidroxibutirato Gluconato
88
9 0,4877 55,91 91,84 78,02 80,07 Insulina en ayunas Lactato Oleato Serina IMC Arginina 2Hidroxibutirato HDLColesterol Treonina
89
7 0,5390 57,48 91,84 78,49 80,65 Insulina en ayunas Insulina en ayunas AGL en ayunas Adiponectina .Gamma.Glu.Leu 2Hidroxibutirato .Linolilo.LPC
90
9 0,5122 52,87 62,63 86,05 81,47 Insulina en ayunas Insulina en ayunas 2Hidroxibutirato Creatina Glutamato Piruvato Gluconato Glicina Galactonato
Abreviaturas: IMC, índice de masa corporal; AGL, ácidos grasos libres; GPA; glucosa en plasma en ayunas
2H: Compuestos biomarcadores correlacionados:
Muchos compuestos biomarcadores se correlacionaron como se muestra en las Tablas 9A y 9B. La Tabla 9A contiene el análisis de correlación por emparejamiento de biomarcadores identificados en el Estudio 1 y la Tabla 9B contiene el análisis de correlación por emparejamiento de biomarcadores identificados en el Estudio 2. Los
5 compuestos correlacionados son a menudo mutuamente exclusivos en los modelos de regresión y pueden así usarse (por ejemplo, sustituidos por un compuesto correlacionado) en modelos diferentes que tenían potencias de predicción parecidas a las mostradas en la Tabla 8 anterior. Este aspecto es útil cuando se desarrollan ensayos bioquímicos que se dirigen a biomarcadores específicos ya que ciertos biomarcadores pueden ser más flexibles para ensayar el desarrollo que otros biomarcadores.
10 Tabla 9A. Biomarcadores correlacionados en el Estudio 1.
Correlación por emparejamiento
N Correlación Valor P R-cuadrado
2-hidroxibutirato (AHB)*1,5-anhidroglucitol-1,5 (AG)
112 -0,5413 7,19E-10 0,2930
2-hidroxibutirato (AHB)*2-aminobutirato
112 0,7651 <0,000 0,5854
2-hidroxibutirato (AHB)*3-hidroxibutirato (BHBA)
112 0,6517 7,11E-15 0,4247
2-hidroxibutirato (AHB)*3-metil-2-oxobutirato
112 0,6750 2,22E-16 0,4557
2-hidroxibutirato (AHB)*3-metil-2-oxovalerato
112 0,5970 3,71E-12 0,3565
2-hidroxibutirato (AHB)*4-metil-2-oxopentanoato
112 0,6599 2,44E-15 0,4355
2-hidroxibutirato (AHB)*creatina
112 0,5123 7,75E-09 0,2624
2-hidroxibutirato (AHB)*eritrosa
112 0,5156 5,96E-09 0,2659
2-hidroxibutirato (AHB)*ácido galactónico
112 0,7137 <0,000 0,5094
2-hidroxibutirato (AHB)*gluconato
112 0,5427 6,35E-10 0,2945
2-hidroxibutirato (AHB)*gondoato-20-1-n-9
112 0,5765 2,91E-11 0,3323
2-hidroxibutirato (AHB)*isoleucina
112 0,6025 2,09E-12 0,3630
2-hidroxibutirato (AHB)*leucina
112 0,6472 1,27E-14 0,4188
2-hidroxibutirato (AHB)*manosa
112 0,7043 <0,000 0,4960
2-hidroxibutirato (AHB)*margarato (17:0)
112 0,5270 2,38E-09 0,2777
2-hidroxibutirato (AHB)*palmitato (16:0)
112 0,5191 4,54E-09 0,2694
2-hidroxibutirato (AHB)*estearato (18:0)
112 0,5888 8,57E-12 0,3467
2-hidroxibutirato (AHB)*uridina
112 0,5282 2,15E-09 0,2790
2-hidroxibutirato (AHB)*valina*
112 0,6705 6,66E-16 0,4496
2-hidroxibutirato (AHB)*glutamato
112 0,7745 <0,000 0,5998
3-hidroxibutirato (BHBA)*glutamato
112 0,5506 3,18E-10 0,3032
3-metil-2-oxobutirato*palmitato (16:0)
112 0,5683 6,31E-11 0,3230
4-metil-2-oxopentanoato*palmitato (16:0)
112 0,5424 6,53E-10 0,2942
alfa linolenato (18:3(n-3))*dihomo-alfa-linolenato-20-3-n-3
112 0,5295 1,94E-09 0,2804
alfa linolenato (18:3(n-3))*gondoato-20-1-n-9
112 0,7264 <0,000 0,5277
alfa linolenato (18:3(n-3))*linoleato (18:2(n-6))
112 0,7877 <0,000 0,6204
alfa linolenato (18:3(n-3))*n-3-DPA-22-5-n-3
112 0,5722 4,37E-11 0,3274
alfa linolenato (18:3(n-3))*oleato (18:1(n-9))
112 0,7490 <0,000 0,5610
alfa linolenato (18:3(n-3))*palmitato (16:0)
112 0,7354 <0,000 0,5409
alfa linolenato (18:3(n-3))*palmitoleato (16:1(n-7))
112 0,6224 2,36E-13 0,3874
alfa linolenato (18:3(n-3))*estearato (18:0)
112 0,6939 <0,000 0,4815
IMC*gamma-glutamil-leucina
112 0,5215 3,74E-09 0,2719
IMC*glutamilvalina
112 0,5425 6,47E-10 0,2943
bradiquinina*bradiquinina, forma hidroxiprolina
112 0,5212 3,83E-09 0,2716
dipalmitina*palmitato (16:0)
112 0,5630 1,04E-10 0,3170
eritrosa*1,5-anhidroglucitol-1,5 (AG)
112 -0,5099 9,35E-09 0,2600
eritrosa*ácido galactónico
112 0,6691 6,66E-16 0,4476
eritrosa*gluconato
112 0,6461 1,44E-14 0,4174
eritrosa*glutamato
112 0,7334 0 0,5378
fructosa*ácido galactónico
112 0,6151 5,35E-13 0,3784
fructosa*gluconato
112 0,7100 0 0,5042
fructosa*glutamato
112 0,6623 1,78E-15 0,4387
Ácido galactónico*1,5-anhidroglucitol-1,5 (AG)
112 -0,6211 2,77E-13 0,3857
Ácido galactónico*2-aminobutirato
112 0,5246 2,91E-09 0,2752
Ácido galactónico*3-metil-2-oxobutirato
112 0,5517 2,89E-10 0,3044
Ácido galactónico*4-metil-2-oxopentanoato
112 0,5288 2,05E-09 0,2797
Ácido galactónico*gluconato
112 0,7653 0 0,5857
Ácido galactónico*gondoato-20-1-n-9
112 0,5981 3,33E-12 0,3577
Ácido galactónico*isoleucina
112 0,5461 4,74E-10 0,2982
Ácido galactónico*manosa
112 0,8354 0 0,6978
Ácido galactónico*margarato (17:0)
112 0,5473 4,26E-10 0,2995
Ácido galactónico*palmilato (16:0)
112 0,5279 2,21E-09 0,2787
Ácido galactónico*estearato (18:0)
112 0,5986 3,16E-12 0,3583
Ácido galactónico*glutamato
112 0,9200 0 0,8464
gamma-glutamil-leucina*glutamilvalina
112 0,9404 0 0,8844
gamma-glutamil-leucina*péptido-HWESASXX
112 0,7379 0 0,5445
gamma-glutamil-leucina*péptido-HWESASXXR
112 0,5766 2,87E-11 0,3325
gluconato*1,5-anhidroglucitol-1,5 (AG)
112 -0,6774 2,22E-16 0,4588
gluconato*manosa
112 0,7419 0 0,5504
gluconato*glutamato
112 0,7895 0 0,6234
glutamilvalina*péptido-HWESASXX
112 0,7816 0 0,6109
glutamilvalina*péptido-HWESASXXR
112 0,5946 4,75E-12 0,3536
glicerato*treonato
112 0,6260 1,57E-13 0,3919
glicerol*alfa linolenato (18:3(n-3))
112 0,6345 5,86E-14 0,4026
glicerol*linoleato (18:2(n-6))
112 0,7008 0 0,4911
glicerol*oleato (18:1(n-9))
112 0,7338 0 0,5385
glicerol*palmitato (16:0)
112 0,6943 0 0,4821
gondoato-20-1-n-9-*linoleato (18:2(n-6))
112 0,7862 0 0,6181
gondoato-20-1-n-9-*oleato (18:1(n-9))
112 0,8756 0 0,7666
gondoato-20-1-n-9-*palmitato (16:0)
112 0,8128 0 0,6607
lactato*piruvato
112 0,7722 0 0,5963
linoleato (18:2(n-6))*n-3-DPA-22-5-n-3
112 0,5966 3,86E-12 0,3560
linoleato (18:2(n-6))*oleato (18:1(n-9))
112 0,8621 0 0,7433
linoleato (18:2(n-6))*palmitato (16:0)
112 0,8248 0 0,6803
linoleato (18:2(n-6))*palmitoleato (16:1(n-7))
112 0,6826 2,22E-16 0,4659
linoleato (18:2(n-6))*estearato (18:0)
112 0,7065 0 0,4991
manosa*1,5-anhidroglucitol-1,5 (AG)
112 -0,6115 8,00E-13 0,3739
manosa*margarato (17:0)
112 0,5273 2,33E-09 0,2780
manosa*glutamato
112 0,8909 0 0,7937
margarato (17:0)*creatina
112 0,5567 1,85E-10 0,3099
margarato (17:0)*estearato (18:0)
112 0,5258 2,63E-09 0,2765
margarato (17:0)*glutamato
112 0,5499 3,38E-10 0,3024
miristato (14:0)*oleato (18:1(n-9))
112 0,5118 8,05E-09 0,2619
miristato (14:0)*palmitato (16:0)
112 0,6230 2,22E-13 0,3881
n-3-DPA-22-5-n-3-*oleato (18:1(n-9))
112 0,6538 5,55E-15 0,4275
n-3-DPA-22-5-n-3-*palmitato (16:0)
112 0,6285 1,18E-13 0,3950
oleato (18:1(n-9))*palmitato (16:0)
112 0,9032 0 0,8158
oleato (18:1(n-9))*palmitoleato (16:1(n-7))
112 0,7218 0 0,5209
oleato (18:1(n-9))*estearato (18:0)
112 0,7798 0 0,6081
ornitina*EDTA*
112 0,6101 9,31E-13 0,3722
palmitato (16:0)*palmitoleato (16:1(n-7))
112 0,7277 0 0,5296
palmitato (16:0)*estearato (18:0)
112 0,8313 0 0,6911
glutamato*1,5-anhidroglucitol-1,5 (AG)
112 -0,6945 0 0,4823
glutamato*2-aminobutirato
112 0,5296 1,92E-09 0,2805
glutamato*3-metil-2-oxobutirato
112 0,5857 1,18E-11 0,3430
glutamato*4-metil-2-oxopentanoato
112 0,5366 1,07E-09 0,2879
glutamato*gondoato-20-1-n-9
112 0,5823 1,65E-11 0,3390
glutamato*isoleucina
112 0,5442 5,59E-10 0,2961
glutamato*leucina
112 0,5311 1,70E-09 0,2820
glutamato*palmitato (16:0)
112 0,5134 7,08E-09 0,2636
glutamato*estearato (18:0)
112 0,5742 3,63E-11 0,3297
glutamato*valina*
112 0,5511 3,04E-10 0,3037
Tabla 9B. Biomarcadores correlacionados en el Estudio 2.
Compuestos
N Correlación R-cuadrado Valores p
HDL_Colesterol*Adiponectina
397 0,511148 0,261272 <0,001
Masa_grasa*IMC
402 0,843078 0,710781 <0,001
Peso*IMC
402 0,804681 0,647512 <0,001
Cintura*IMC
398 0,800452 0,640724 <0,001
Cadera*IMC
398 0,705318 0,497473 <0,001
Masa_Grasa_.pcnt*IMC
402 0,602829 0,363403 <0,001
IMC*HOMA
388 0,590842 0,349094 <0,001
IMC*Insulina_en ayunas
388 0,589749 0,347804 <0,001
IMC*QUICKI
388 -0,580267 0,336710 <0,001
TE*IMC
402 -0,551166 0,303784 <0,001
IMC*Péptido_C_en ayunas
401 0,542661 0,294480 <0,001
Péptido_C_en ayunas*HOMA
388 0,829625 0,688277 <0,001
Insulina_en ayunas*Péptido_C_en ayunas
388 0,828392 0,686233 <0,001
Péptido_C_en ayunas*QUICKI
388 -0,768811 0,591070 <0,001
Proinsulina_en ayunas*Péptido_C_en ayunas
398 0,570761 0,325768 <0,001
Masa_Grasa*Péptido_C_en ayunas
401 0,519632 0,270017 <0,001
TE*Péptido_C_en ayunas
401 -0,506727 0,256773 <0,001
Cintura*Péptido_C_en ayunas
397 0,501492 0,251495 <0,001
Insulina_en ayunas*HOMA
388 0,979376 0,959178 <0,001
Insulina_en ayunas*QUICKI
388 -0,880137 0,774641 <0,001
Insulina_en ayunas*Proinsulina_en ayunas
386 0,509757 0,259853 <0,001
Masa_Grasa*Insulina_en ayunas
388 0,576818 0,332719 <0,001
Cintura*Insulina_en ayunas
384 0,502325 0,252330 <0,001
Proinsulina_en ayunas*HOMA
386 0,525130 0,275761 <0,001
AGL_en ayunas*palmitato (16:0)
393 0,552703 0,305480 <0,001
AGL_en ayunas*oleato (18:1(n-9))
393 0,519978 0,270377 <0,001
AGL_en ayunas*linoleato (18:2(n-6))
393 0,504094 0,254111 <0,001
AGL_en ayunas*Heptadecenato
393 0,503364 0,253375 <0,001
2-aminobutirato*2-hidroxibutirato (AHB)
270 0,526705 0,277419 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*Isobara-cis-9-cis-11-trans-11eicosenoato
270 0,634441 0,402516 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*linoleato (18:1(n-9)) (18:2(n-6))
270 0,561647 0,315447 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*miristato (14:0)
270 0,656699 0,431254 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*miristoleato (18:1(n-9))*14-1-n-5
270 0,580375 0,336836 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*n-3-DPA-22-5-n-3
270 0,730453 0,533562 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*oleato (18:1 (n-9))
270 0,576371 0,332204 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*palmitato (16:0)
270 0,656120 0,430494 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*palmitoleato (16:1(n-7))
270 0,631278 0,398512 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*estearato (18:0)
270 0,592125 0,350612 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*Heptadecenato
270 0,645969 0,417276 <0,001
5-oxoprolina*gamma-glutamil-leucina
270 0,634304 0,402341 <0,001
aspartato*gamma-glutamil-leucina
270 0,673200 0,453199 <0,001
eritronato-*gamma-glutamil-leucina
270 0,645586 0,416781 <0,001
gamma-glutamil-leucina*gamma-glutamilmetionina
270 0,624245 0,389682 <0,001
Gamma-glutamil-leucina*gamma-glutamilfenilalanina
270 0,797356 0,635776 <0,001
gamma-glutamil-leucina*gamma-glutamiltreonina
270 0,590454 0,348635 <0,001
gamma-glutamil-leucina*gamma-glutamiltirosina
270 0,709135 0,502873 <0,001
gamma-glutamil-leucina*glutamina
270 -0,589607 0,347636 <0,001
gamma-glutamil-leucina*glicerato
270 0,515968 0,266223 <0,001
gamma-glutamil-leucina*Glutamato
402 0,813405 0,661627 <0,001
gamma-glutamil-leucina*glutamilvalina
270 0,980569 0,961516 <0,001
glucosa*manosa
270 0,569026 0,323791 <0,001
glucosa*ácido galactónico
270 0,612109 0,374677 <0,001
5-oxoprolina*gluconato
270 0,519968 0,270367 <0,001
5-oxoprolina*Glutamato
270 0,598936 0,358724 <0,001
aspartato*Glutamato
270 0,647610 0,419399 <0,001
eritronato-*Glutamato
270 0,577551 0,333565 <0,001
gamma-glutamil-leucina*Glutamato
270 0,702612 0,493664 <0,001
Gamma-glutamilfenilalanina*Glutamato
270 0,683581 0,467283 <0,001
gamma-glutamiltreonina-*Glutamato
270 0,547683 0,299956 <0,001
gamma-glutamiltirosina*Glutamato
270 0,656418 0,430885 <0,001
glutamina*Glutamato
270 -0,693796 0,481352 <0,001
glicerato*Glutamato
270 0,514091 0,264289 <0,001
Glutamato*glutamilvalina
402 0,815543 0,665110 <0,001
5-oxoprolina*glutamilvalina
270 0,567314 0,321845 <0,001
aspartato*glutamilvalina
270 0,650190 0,422746 <0,001
eritronato*glutamilvalina
270 0,648632 0,420723 <0,001
gamma-glutamilmetionina-*glutamilvalina
270 0,682431 0,465712 <0,001
Gamma-glutamilfenilalanina*glutamilvalina
270 0,748588 0,560384 <0,001
gamma-glutamiltreonina-*glutamilvalina
270 0,613004 0,375774 <0,001
gamma-glutamiltirosina*glutamilvalina
270 0,669454 0,448169 <0,001
glutamina*glutamilvalina
270 -0,586263 0,343704 <0,001
glicerato*glutamilvalina
270 0,500861 0,250862 <0,001
Docosatetraenato*Heptadecenato
402 0,731992 0,535812 <0,001
AGL_en ayunas*Heptadecenato
393 0,503364 0,253375 <0,001
Heptadecenato*palmitato (16:0)
402 0,902155 0,813884 <0,001
Heptadecenato*margarato (17:0)
402 0,827249 0,684341 <0,001
Heptadecenato*estearato (18:0)
402 0,719541 0,517740 <0,001
Heptadecenato*alfa linolenato (18:3(n-3))
402 0,605486 0,366614 <0,001
Isobara-cis-9-cis-11-trans-11-eicosenoato*Heptadecenato
270 0,717041 0,514147 <0,001
linoleato (18:2(n-6))*Heptadecenato
270 0,696473 0,485075 <0,001
miristato (14:0)*Heptadecenato
270 0,815585 0,665178 <0,001
miristoleato (18:1(n-9))*14-1-n-5-*Heptadecenato
270 0,764373 0,584266 <0,001
n-3-DPA-22-5-n-3-*Heptadecenato
270 0,600981 0,361178 <0,001
oleato (18:1 (n-9))*Heptadecenato
270 0,826866 0,683707 <0,001
palmitoleato (16:1(n-7))*Heptadecenato
270 0,891137 0,794126 <0,001
Linolilo.LPC*Oleoilo.LPC
270 0,503307 0,253318 <0,001
hipoxantina*lactato
270 0,521393 0,271850 <0,001
dihomo-alfa-alfa linolenato (18:3(n-3))-20-3-n-3-*linoleato (18:2(n-6))
270 0,513066 0,263237 <0,001
Isobara-cis-9-cis-11-trans-11-eicosenoato*linoleato (18:2(n-6))
270 0,614356 0,377433 <0,001
linoleato (18:2(n-6))*miristato (14:0)
270 0,777196 0,604033 <0,001
linoleato (18:2(n-6))*oleato (18:1(n-9))
270 0,764875 0,585034 <0,001
linoleato (18:2(n-6))*palmitato (16:0)
270 0,591405 0,349760 <0,001
linoleato (18:2(n-6))*palmitoleato (16:1(n-7))
270 0,667721 0,445851 <0,001
linoleato (18:2(n-6))*estearato (18:0)
402 0,688839 0,474500 <0,001
Docosatetraenato*linoleato (18:2(n-6))
402 0,718624 0,516421 <0,001
linoleato (18:2(n-6))*margarato (17:0)
402 0,658122 0,433124 <0,001
Docosatetraenato*oleato (18:1(n-9))
402 0,764928 0,585115 <0,001
margarato (17:0)*oleato (18:1(n-9))
270 0,510486 0,260596 <0,001
3-hidroxibutirato (BHBA)*oleato (18:1(n-9))
270 0,576371 0,332204 <0,001
alfa linolenato (18:3(n-3))*oleato (18:1(n-9))
270 0,736518 0,542459 <0,001
Isobara-cis-9-cis-11-trans-11-eicosenoato*oleato (18:1(n-9))
270 0,777196 0,604033 <0,001
linoleato (18:1(n-9)) (18:2(n-6))*oleato (18:1(n-9))
270 0,709041 0,502739 <0,001
margarato (17:0)*oleato (18:1(n-9))
270 0,668674 0,447124 <0,001
miristato (14:0)*oleato (18:1(n-9))
270 0,587740 0,345438 <0,001
miristoleato (18:1(n-9))*14-1-n-5-*oleato (18:1(n-9))
270 0,907290 0,823175 <0,001
oleato (18:1(n-9))*palmitato (16:0)
270 0,766301 0,587217 <0,001
oleato (18:1(n-9))*palmitoleato (16:1(n-7))
270 0,765960 0,586695 <0,001
oleato (18:1 (n-9))*estearato (18:0)
402 0,748928 0,560893 <0,001
asparagina*serina
270 0,638729 0,407974 <0,001
ornitina*serina
270 0,656649 0,431187 <0,001
dihomo-alfa-alfa linolenato (18:3(n-3))-20-3-n-3-*palmitato (16:0)
270 0,516782 0,267063 <0,001
Isobara-cis-9-cis-11-trans-11-eicosenoato*palmitato (16:0)
270 0,703264 0,494580 <0,001
margarato (17:0)*palmitato (16:0)
270 0,752390 0,566091 <0,001
miristato (14:0)*palmitato (16:0)
270 0,807589 0,652199 <0,001
miristoleato (18:1(n-9))*14-1-n-5-*palmitato (16:0)
270 0,658236 0,433274 <0,001
n-3-DPA-22-5-n-3-*palmitato (16:0)
270 0,553025 0,305836 <0,001
palmitato (16:0)*palmitoleato (16:1(n-7))
270 0,784704 0,615761 <0,001
palmitato (16:0)*estearato (18:0)
270 0,843751 0,711916 <0,001
palmitato (16:0)*Heptadecenato
270 0,851782 0,725532 <0,001
palmitato (16:0)*Docosatetraenato
270 0,533851 0,284997 <0,001
bradiquinina, forma hidroxiprolina-*péptido-HWESASXXR
270 0,587635 0,345314 <0,001
Proceso
TNG TAG AGA TAG/AGA DT2 2I: Predicción y monitorización de la resistencia a la insulina:
El panel y el algoritmo de biomarcador medirán la resistencia a la insulina (RI) que es una causa raíz de la diabetes tipo 2. Los resultados se presentarán como una “Puntuación RITM” que representa el nivel de resistencia a la insulina del sujeto. Las Puntuaciones RI oscilarán de Tolerancia Normal a la Glucosa (TNG) a través de niveles de aumento (Bajo, Medio, Alto) de Tolerancia Alterada a la Glucosa (TAG). La Puntuación RITM permitirá al médico situar al paciente en el espectro de la tolerancia a la glucosa, de normal a alto. Por ejemplo, una Puntuación RITM de 25 pondrá al paciente en la categoría TAG Baja mientras que una Puntuación RITM de 80 pondrá al paciente en la categoría TAG Alta.
Determinando la Puntuación RI en una base anual o semi-anual, los médicos pueden monitorizar una progresión del paciente hacia la diabetes. Por ejemplo, una puntuación RI de 25 se obtuvo en un primer punto temporal, una Puntuación RI de 34 se obtuvo en un segundo punto temporal, una puntuación RI de 40 se obtuvo en un tercer punto temporal, una Puntuación IR de 40 se obtuvo en un tercer punto temporal, una puntuación RI de 55 se obtuvo en un cuarto punto temporal, y una puntuación RI de 80 se obtuvo a un cuarto punto temporal indicando un aumento en el RI y la progresión de la enfermedad de tolerancia alterada a la glucosa de normal a alta. El uso de biomarcadores y algoritmo de la actual invención para la monitorización de la progresión guiará la decisión del médico para implementar medidas preventivas tales como restricciones en la dieta, ejercicio o tratamiento farmacológico en etapas tempranas. Un ejemplo de un informe que demuestra el uso de la Puntuación RI para monitorizar el estado RI a lo largo del tiempo se muestra en la Figura 5.
Tabla 10: Puntuación RI
≤25 TNG
26 a 50 TAG Baja
Puntuación IR 1 A 100 51 a 75 TAG Media
76 a 100 TAG Alta
>100 Diabetes tipo 2
2J: Biomarcadores que correlacionan con ensayos de tolerancia a la glucosa.
Otro estudio se llevará a cabo para ensayar los biomarcadores descritos en la actual invención con una nueva cohorte y para descubrir biomarcadores bioquímicos adicionales que correlacionan con la sensibilidad a la insulina (SI) y la resistencia a la insulina (RI) como se mide por el clamp euglucémico hiperinsulinémico (HI) (Tabla 11). Usando el siguiente diseño de estudio, las muestras de plasma-EDTA en ayunas de línea base recogidas de sujetos TNG, TAG, AGA, TAG/AGA y diabéticos (total=250) se analizarán.
Tabla 11: Resumen de los Sujetos de Estudio
Número de Sujetos
50 50 50 50 50
Abreviaturas
TNG: tolerante normal a la glucosa (PTGO, <140 mg/dL o <7,8 mmoles/L)
TAG: tolerante alterado a la glucosa (PTGO, 140-199 mg/dL o 7,8-11,0 mmoles/L)
AGA: alteración a la glucosa en ayunas (glucosa en plasma en ayunas, 100-125 mg/dL o 5,6-6,9 mmoles/L).
TAG/AGA: TAG y/o AGA
DT2: Diabetes tipo II (PTGO, ≥200 mg/dL o ≥11,1 mmoles/L)
Ejemplo 3: Biomarcadores para trastornos relacionados con síndrome metabólico.
3A: Biomarcadores de síndrome metabólico.
Los biomarcadores se descubrieron (1) analizando las muestras de plasma y suero extraídas de grupos diferentes de sujetos para determinar los niveles de metabolitos en las muestras y después (2) analizando estadísticamente los resultados para determinar los metabolitos que estaban presentes diferencialmente en los dos grupos.
Las muestras usadas para el análisis se obtuvieron de 19 hombres caucásicos de 18-39 años de edad, edad promedio de 25,6, que habían sido diagnosticados con síndrome metabólico y 19 hombres caucásicos sanos, del grupo de edad.
Se usaron ensayos T para determinar las diferencias en los niveles medios de metabolitos entre las dos poblaciones (es decir, síndrome metabólico frente a controles sanos).
Biomarcadores:
Como se enumera posteriormente en las Tablas 12 y 13, se descubrió que los biomarcadores estaban presentes diferencialmente entre muestras de sujetos con síndrome metabólico y sujetos de control (sanos).
Las Tablas 12 y 13 incluyen, para cada biomarcador enumerado, el valor p y el valor q determinados en el análisis estadístico de los datos que afectan a los biomarcadores y una indicación del nivel medio en el síndrome metabólico, el nivel medio en el control y la diferencia de porcentaje en el nivel medio de síndrome metabólico en comparación con el nivel medio sano en plasma (Tabla 12) y suero (Tabla 13). El término “Isobara” como se usa en las tablas indica los compuestos que no podrían distinguirse los unos de los otros en la plataforma analítica usada en el análisis (es decir, los compuestos en una isobara eluyen a casi el mismo tiempo y tienen iones cuantitativos parecidos (y algunas veces exactamente iguales), y así no pueden distinguirse). Comp_ID se refiere al número de identificación del compuesto usado como una clave principal para ese compuesto en la base de datos química interna. La biblioteca indica la biblioteca química que se usó para identificar los compuestos. El número 50 se refiere a la biblioteca GC y el número 61 se refiere a la biblioteca LC.

Tabla 12. Biomarcadores de metabolito de síndrome metabólico en plasma.
COMP_ID
COMPUESTO BIB_ID Valor p Valor q Media_Sín drome metabólico Media_ Control % de cambio del síndr. Metab. frente a control
22290
Ácido 2propilpentanoico 50 0,2189 0,329 14,75 0,89 1557%
10715
Metabolito -2395 61 0,3183 0,3868 6,94 0,83 736%
10327
Metabolito -2281 61 0,0788 0,2083 1,97 0,72 174%
10092
Metabolito -2250 61 0,3313 0,3919 1,84 0,74 149%
569
cafeína 61 0,0806 0,2083 1,92 0,78 146%
22054
Metabolito -8792 50 <0,0001 4,00E-04 1,71 0,76 125%
12796
Metabolito -3114 50 0,0559 0,1731 1,89 0,89 112%
10286
Metabolito -2272 61 0,0922 0,2131 2,09 1,01 107%
12751
Metabolito -3073 50 0,0055 0,0575 3,09 1,6 93%
10672
Metabolito -2390 61 0,0045 0,0575 1,85 0,97 91%
18369
gamma-glu-leu 61 0,2496 0,3473 2,82 1,49 89%
14715
Metabolito -3653 61 0,5859 0,5302 2,39 1,28 87%
11056
Metabolito -2568 61 0,3525 0,3951 3,38 1,84 84%
57
Ácido glutámico 50 0,0403 0,1575 2,6 1,46 78%
9130
Metabolito -2139 61 0,0027 0,0473 1,62 0,94 72%
1638
arginina 61 0,0795 0,2083 1,53 0,9 70%
24233
Metabolito -9855 61 0,327 0,3896 1,59 0,95 67%
22130
Ácido DL-3-fenil-láctico 61 0,1899 0,3052 1,82 1,1 65%
17492
Metabolito -4906 61 0,1714 0,2843 1,62 0,98 65%
21630
Metabolito -8402 50 0,0044 0,0575 1,48 0,9 64%
17557
Metabolito -4929 61 0,0132 0,0946 1,25 0,77 62%
15253
Metabolito -3832 61 0,4313 0,4494 2,22 1,38 61%
20842
Metabolito -7765 61 0,2648 0,3613 2,17 1,35 61%
14837
Metabolito -3707 61 0,8263 0,605 3,14 1,97 59%
3147
xantina 61 0,0204 0,1174 1,54 0,98 57%
21127
monopalmitina 50 0,0025 0,0473 1,5 0,96 56%
2734
gamma-L-glutamil-Ltirosina 61 0,1081 0,2168 1,93 1,24 56%
6413
Metabolito -1342posiblefenilacetilglutamina 61 0,2081 0,3221 1,82 1,17 56%
2132
citrulina 50 0,4298 0,4494 0,34 0,22 55%
20830
Metabolito -7762 61 0,0195 0,1168 1,43 0,93 54%
15996
aspartato 50 0,2785 0,3701 2,81 1,83 54%
18118
Metabolito -5346 50 0,016 0,1008 1,52 0,99 54%
15113
Metabolito -3783 61 0,0978 0,2144 0,85 0,56 52%
7171
Metabolito -1643 61 0,3158 0,3868 2,06 1,36 51%
19377
Metabolito -6272 50 0,0031 0,0497 1,16 0,77 51%
16337
Metabolito -4167 61 0,0333 0,1436 1,41 0,94 50%
12756
Metabolito -3077 50 4,00E-04 0,045 1,93 1,3 48%
17390
Metabolito -4806 50 0,0276 0,1362 1,23 0,83 48%
21418
Isobara-56-incluyeácido DL-pipecólicoácido-1-amino-1ciclopentanocarboxílico 61 0,1632 0,2797 1,78 1,21 47%
1125
isoleucina 50 0,0994 0,2148 1,13 0,77 47%
6847
Metabolito -1496 61 0,0238 0,1264 1,45 0,99 46%
12658
Metabolito -3026 50 0,0062 0,0575 1,66 1,15 44%
18392
teobromina 61 0,4972 0,4818 1,41 0,98 44%
13775
Metabolito -3370 61 0,001 0,0473 1,52 1,06 43%
7933
Metabolito -1911 61 0,5673 0,5208 1,44 1,01 43%
22320
Metabolito -8889 50 0,0244 0,1264 0,72 0,51 41%
27278
Metabolito -10510 50 0,0213 0,1195 1,48 1,05 41%
11178
Metabolito -2608 61 0,0065 0,0575 1,24 0,88 41%
12656
Metabolito -3025 50 0,0025 0,0473 1,59 1,13 41%
18882
Ácido taurodesoxicólico 61 0,2208 0,3294 1,87 1,33 41%
27513
Ácido indol-3-acético 61 0,0439 0,1617 1,36 0,97 40%
13214
Metabolito -3183posible-gamma-Lglutamil-L-fenilalanina 61 0,2025 0,3182 2,06 1,48 39%
1481
inositol-1-fosfato 50 0,0444 0,1617 1,72 1,24 39%
60
leucina 50 0,0726 0,2034 1,12 0,81 38%
12780
Metabolito -3098 50 0,0023 0,0473 1,67 1,21 38%
12774
Metabolito -3094 50 0,0057 0,0575 1,19 0,87 37%
1561
alfa-tocoferol 50 0,0599 0,1774 1,31 0,96 36%
12647
Metabolito -3019 50 0,0024 0,0473 1,5 1,1 36%
17068
Metabolito -4627 61 0,8349 0,6052 1,66 1,22 36%
12960
Metabolito -3134 61 0,0558 0,1731 1,25 0,92 36%
9491
Metabolito -2185 61 0,2076 0,3221 1,18 0,87 36%
9172
Metabolito -2000 61 0,0197 0,1168 1,15 0,85 35%
1898
prolina 61 0,0309 0,1425 1,36 1,01 35%
1299
tirosina 61 0,0027 0,0473 1,3 0,97 34%
18829
fenilalanina 61 0,0014 0,0473 1,51 1,13 34%
12767
Metabolito -3087 50 0,3192 0,3868 1,24 0,93 33%
9905
Metabolito -2231 61 0,0482 0,1629 1,45 1,09 33%
19372
Metabolito -6269 50 0,0255 0,1288 1,01 0,76 33%
19397
Metabolito -6326 50 0,016 0,1008 1,38 1,04 33%
1649
valina 50 0,1994 0,3156 1,1 0,83 33%
12222
Metabolito -2374 50 0,0068 0,0575 1,37 1,04 32%
15140
L-quinurenina 61 0,0123 0,0912 1,33 1,01 32%
5628
Metabolito -1086 61 0,8915 0,6155 1,95 1,49 31%
5687
Metabolito -1110 61 0,6883 0,573 1,54 1,18 31%
20699
meso-eritritol 50 0,0466 0,1629 1,29 0,99 30%
15990
L-alfaglicerofosforilcolina 61 0,2682 0,3634 1,94 1,49 30%
27718
creatina 61 0,0922 0,2131 1,47 1,13 30%
12609
Metabolito -2986 50 0,0331 0,1436 1,82 1,4 30%
18476
Ácido glicocólico 61 0,1687 0,283 1,91 1,47 30%
18010
Metabolito -5231 61 0,2164 0,329 1,52 1,17 30%
12876
Metabolito -3125 61 0,0652 0,1905 1,22 0,94 30%
19364
Metabolito -6246 50 0,0105 0,0809 1,32 1,02 29%
10245
Metabolito -2269 61 0,84 0,6052 1,5 1,16 29%
6266
Metabolito -1286 61 0,092 0,2131 1,59 1,23 29%
15506
colina 61 0,1324 0,2451 1,71 1,33 29%
12639
Metabolito -3012 50 0,0024 0,0473 1,59 1,24 28%
16518
Metabolito -4276 50 0,1013 0,2164 1,14 0,89 28%
17512
Metabolito -4912 61 0,5453 0,5139 2,99 2,34 28%
29817
Metabolito -10683 50 0,0151 0,1008 1,57 1,23 28%
24076
Metabolito -9726 50 0,0364 0,1465 1,34 1,06 26%
584
manosa 50 0,1042 0,2168 1,39 1,1 26%
18524
6-hidroxidopamina 50 0,3352 0,3923 1,06 0,84 26%
1126
alanina 50 0,1098 0,2168 0,97 0,77 26%
10629
Metabolito -2386 61 0,5698 0,5208 1,2 0,96 25%
1301
lisina 50 0,3451 0,3929 1,01 0,81 25%
27256
Metabolito -10500 50 0,0367 0,1465 1,07 0,86 24%
9024
Metabolito -2111 61 0,0925 0,2131 0,98 0,79 24%
10746
Isobara-6-incluyevalina-betaína 61 0,1592 0,2751 1,47 1,19 24%
12768
Metabolito -3088 50 0,1478 0,2642 1,85 1,5 23%
1572
Ácido glicérico 50 0,2335 0,3381 1,6 1,3 23%
12650
Metabolito -3022 50 0,0772 0,2083 1,45 1,18 23%
22337
Metabolito -8893 61 0,1269 0,2414 1,08 0,88 23%
10087
Metabolito -2249 61 0,3326 0,3919 1,36 1,11 23%
1670
urea 50 0,0445 0,1617 1,31 1,07 22%
527
lactato 50 0,2905 0,3718 1,54 1,26 22%
16496
Metabolito -4251 50 0,5501 0,5161 0,88 0,72 22%
8336
Metabolito -2005 61 0,2177 0,329 1,29 1,06 22%
1303
Ácido málico 50 0,754 0,5875 1,07 0,88 22%
15737
Ácido hidroxiacético 50 0,0844 0,2083 1,08 0,89 21%
16819
Metabolito -4496 50 0,0589 0,177 1,2 0,99 21%
1358
Ácido octadecanoico 50 0,0073 0,0584 1,15 0,95 21%
17665
p-hidroxibenzaldehído 61 0,0329 0,1436 1,84 1,52 21%
7081
Metabolito -1609 61 0,3512 0,3951 1,05 0,87 21%
10737
Isobara-I-incluyemanosa-fructosaglucosa-galactosa-alfaL-sorbopiranosaInositol-D-alosa-D-altrosa-D-psicona-L-gulosa-alo-inositol 61 0,0589 0,177 1,3 1,8 20%
13557
Metabolito -3323 61 0,5667 0,5208 1,26 1,05 20%
15122
glicerol 50 0,0822 0,2083 1,21 1,01 20%
16511
Metabolito -4274 50 0,4771 0,4733 1,15 0,96 20%
1121
Ácido heptadecanoico 50 0,0531 0,1724 1,23 1,03 19%
11053
Metabolito -2567 61 0,5088 0,4907 3,1 2,6 19%
22026
1-metilguanidina 50 0,0457 0,1629 1,19 1 19%
25609
Metabolito -10439 50 0,3468 0,3929 1,63 1,37 19%
12035
nonanato 50 0,0892 0,2131 1,47 1,24 19%
1110
Ácido araquidónico 50 0,1038 0,2168 1,11 0,94 18%
54
triptófano 61 0,0487 0,1629 1,28 1,09 17%
15278
Metabolito -3843 61 0,4117 0,4378 1,15 0,98 17%
27570
Metabolito -10569 61 0,0063 0,0575 1,09 0,93 17%
30178
Metabolito -10705 61 0,7541 0,5875 1,64 1,4 17%
63
colesterol 50 0,0343 0,1446 1,17 1 17%
10551
Metabolito -2347 61 0,6957 0,573 1,96 1,68 17%
21188
1-estearoil-rac-glicerol 50 0,4701 0,4687 1,14 0,98 16%
1365
Ácido tetradecanoico 50 0,071 0,2016 1,15 0,99 16%
5426
Metabolito -1004 61 0,3901 0,4235 1,08 0,93 16%
19368
Metabolito -6267 50 0,2381 0,3381 1,59 1,37 16%
27273
Metabolito -10506 50 0,1692 0,283 1,38 1,19 16%
7029
Metabolito -1597 61 0,0558 0,1731 1,77 1,53 16%
10156
Metabolito -2259 61 0,7281 0,5856 1,04 0,9 16%
10700
Metabolito -2393 61 0,6334 0,5495 2,23 1,93 16%
13142
Metabolito -3165 61 0,0829 0,2083 1,34 1,16 16%
25602
Metabolito -10432 50 0,9349 0,6253 2,17 1,88 15%
1431
Ácido p-hidroxifenilláctico 50 0,2345 0,3381 1,23 1,07 15%
27271
Metabolito -10504 50 0,2474 0,3466 1,08 0,94 15%
6398
Metabolito -1335 61 0,8947 0,6155 1,89 1,66 14%
1336
Ácido n-hexadecanoico 50 0,1174 0,2297 1,09 0,96 14%
27672
3-indoxil-sulfato 61 0,4812 0,4752 1,3 1,15 13%
22895
Metabolito -9299 50 0,7239 0,5856 1,05 0,93 13%
12129
Ácido beta-hidroxiisovalérico 50 0,3035 0,3814 1,4 1,24 13%
19282
Metabolito -6126 61 0,8029 0,6047 1,14 1,01 13%
21069
dioctil-ftalato 50 0,0953 0,2144 1,07 0,95 13%
17064
Metabolito -4624 50 0,0925 0,2131 1,25 1,11 13%
21128
1-octadecanol 50 0,0486 0,1629 1,08 0,96 13%
18232
Metabolito -5403 50 0,1348 0,2473 1,19 1,06 12%
15529
Metabolito -3951 61 0,1081 0,2168 1,29 1,15 12%
27675
4-nitrofenol 61 0,3162 0,3868 1,27 1,14 11%
9216
Metabolito -2168 61 0,0835 0,2083 1,2 1,08 11%
10750
Isobara-8-incluye-ácido antranílico-salicilamida 61 0,2166 0,329 1,2 1,08 11%
7601
Metabolito -1819 61 0,5864 0,5302 1,2 1,08 11%
1604
Ácido úrico 61 0,2964 0,3747 1,04 0,94 11%
513
creatinina 61 0,1885 0,3052 1,06 0,96 10%
1361
Ácido pentadecanoico 50 0,2362 0,3381 1,17 1,06 10%
1642
Ácido decanoico 50 0,3114 0,3866 1,39 1,26 10%
18147
Metabolito -5367 50 0,0753 0,2083 1,11 1,01 10%
22803
Isobara-66-incluyeácido glicoquenodesoxicólicoácido glicodesoxicólico 61 0,41 0,4378 1,69 1,54 10%
20267
Metabolito -7187 61 0,9304 0,6243 2,16 1,97 10%
5531
Metabolito -1095 61 0,5242 0,5009 0,69 0,63 10%
19363
Metabolito -6227 50 0,3417 0,3923 1,3 1,19 9%
1105
Ácido linoleico 50 0,3425 0,3923 1,07 0,98 9%
17228
Metabolito -4727 61 0,7215 0,5856 1,56 1,43 9%
1643
Ácido fumárico 50 0,9687 0,6344 1,46 1,34 9%
16782
Metabolito -4470 61 0,9699 0,6344 1,12 1,03 9%
1302
metionina 61 0,2524 0,3489 1,27 1,17 9%
13545
Metabolito -3322 61 0,9964 0,6461 1,93 1,78 8%
12083
D-ribosa 50 0,6963 0,573 1,31 1,21 8%
20950
Metabolito -7846 50 0,4339 0,4499 1,32 1,22 8%
5765
Metabolito -1142 61 0,6088 0,5395 1,21 1,12 8%
27719
Ácido galactónico 50 0,6632 0,5631 1,08 1 8%
27409
oleamida 50 0,5882 0,5302 0,95 0,88 8%
1507
Ácido palmitoleico 50 0,7754 0,5955 1,25 1,16 8%
24077
Metabolito -9727 50 0,5913 0,5308 1,28 1,19 8%
20489
D-glucosa 50 0,0349 0,1446 1,14 1,06 8%
6422
Metabolito -1320 61 0,1095 0,2168 1,02 0,95 7%
19787
Metabolito -6746 61 0,2617 0,3594 1,17 1,09 7%
5632
Metabolito -1138 61 0,156 0,2741 1,03 0,96 7%
8098
Metabolito -1867 61 0,6653 0,5631 1,03 0,96 7%
30273
Metabolito -10736 50 0,6061 0,5394 1,18 1,1 7%
19934
inositol 50 0,6428 0,553 1,35 1,26 7%
15676
Ácido 3-metil-2oxovalérico 61 0,5389 0,5102 1,21 1,13 7%
18349
Ácido DL-indol-3-láctico 61 0,8534 0,6083 1,22 1,14 7%
15765
Ácido etilmalónico 61 0,7431 0,5875 0,99 0,93 6%
30282
Metabolito -10744 50 0,4613 0,4621 1,17 1,1 6%
16138
Metabolito -4080 50 0,8136 0,6047 2,4 2,27 6%
10544
Metabolito -2329 61 0,9173 0,6207 1,11 1,05 6%
15500
carnitina 61 0,6276 0,5468 0,94 0,89 6%
12645
Metabolito -3017 50 0,6906 0,573 1,32 1,25 6%
16665
Metabolito-4364 50 0,7407 0,5875 1,16 1,1 5%
17648
Metabolito -5007 61 0,886 0,6154 2,2 2,09 5%
15365
sn-Glicerol-3-fosfato 50 0,8826 0,6154 1,8 1,71 5%
10499
Metabolito -2073 61 0,5624 0,5208 1,02 0,97 5%
12638
Metabolito -3011 50 0,9472 0,6287 1,31 1,25 5%
12663
Metabolito -3030 50 0,7315 0,5856 1,55 1,48 5%
10065
Metabolito -2244 61 0,6638 0,5631 0,95 0,91 4%
1645
n-dodecanoato 50 0,451 0,4584 1,24 1,19 4%
6305
Metabolito -1254 61 0,7656 0,5901 0,82 0,79 4%
18665
Metabolito -5728 61 0,6202 0,5451 1,14 1,1 4%
13065
Metabolito -3146 61 0,6037 0,5394 1,21 1,17 3%
7127
Metabolito -1616 61 0,9018 0,6171 0,92 0,89 3%
12673
Metabolito -3040 50 0,638 0,5512 1,29 1,25 3%
59
histidina 50 0,8614 0,6083 1 0,97 3%
27275
Metabolito -10507 50 0,8966 0,6155 1,36 1,32 3%
12626
Metabolito -3003 50 0,7594 0,5875 1,1 1,07 3%
17627
Metabolito -4986 50 0,8711 0,6123 1,23 1,2 2%
13589
Metabolito -3327 61 0,919 0,6207 1,51 1,48 2%
12894
Metabolito -2456 61 0,9618 0,6331 1,05 1,03 2%
1648
serina 50 0,8095 0,6047 1,14 1,12 2%
20248
Metabolito -7177 61 0,7567 0,5875 1,23 1,21 2%
25607
Metabolito -10437 50 0,9076 0,6182 1,34 1,32 2%
1564
Ácido cítrico 50 0,4876 0,4779 0,04 0,04 0%
12726
Metabolito -3058 50 0,693 0,573 1,15 1,15 0%
12593
Metabolito -2973 50 0,7576 0,5875 0,43 0,43 0%
14988
Metabolito -3756 61 0,9471 0,6287 1,1 1,1 0%
10147
Metabolito -2036 61 0,9971 0,6461 1,26 1,27 -1%
16829
Metabolito -4503 50 0,8459 0,6069 1,19 1,2 -1%
27411
Metabolito -10547 61 0,9605 0,6331 1,04 1,05 -1%
1410
1-Hexadecanol 50 0,8407 0,6052 0,97 0,98 -1%
10655
Metabolito -2388 61 0,7806 0,5973 1,1 1,12 -2%
17327
Metabolito -4767 50 0,8114 0,6047 1,09 1,11 -2%
12666
Metabolito -3033posible-treonina-deriv 50 0,6852 0,573 1,23 1,26 -2%
1366
trans-4-hidroxiprolina 50 0,9284 0,6243 1,09 1,12 -3%
21047
3-metil-2-oxobutírico 61 0,6204 0,5451 0,99 1,02 -3%
10825
Metabolito -2546 61 0,7995 0,6047 0,98 1,01 -3%
16070
Metabolito -4019 50 0,7173 0,5856 1,19 1,23 -3%
22132
Ácido-DL-alfa-hidroxiisocapróico 61 0,8586 0,6083 1,17 1,21 -3%
17786
aldosterona 61 0,8368 0,6052 1,1 1,14 -4%
30265
Metabolito -10732 50 0,6895 0,573 2,46 2,55 -4%
19097
Metabolito -5969 61 0,9094 0,6182 0,83 0,87 -5%
22145
acetil-L-carnitina 61 0,7304 0,5856 1,14 1,2 -5%
1494
5-oxoprolina 50 0,8287 0,605 1,33 1,4 -5%
22309
Metabolito -8887 61 0,8136 0,6047 1,89 1,99 -5%
6571
Metabolito -1397 61 0,7119 0,5834 0,93 0,98 -5%
16509
Metabolito -4273 50 0,4072 0,4378 1,3 1,37 -5%
19623
Metabolito -6671 50 0,563 0,5208 0,33 0,35 -6%
6517
Metabolito -1338 61 0,4487 0,4583 0,98 1,04 -6%
12162
Metabolito -2339 50 0,427 0,4494 0,62 0,66 -6%
5733
Metabolito -1127 61 0,4107 0,4378 1,2 1,28 -6%
27272
Metabolito -10505 50 0,2265 0,3355 1,38 1,48 -7%
58
glicina 50 0,4963 0,4818 0,96 1,03 -7%
12777
Metabolito -3097 50 0,5284 0,5025 3,1 3,33 -7%
17568
Metabolito -4931 61 0,7564 0,5875 1,05 1,13 -7%
13038
Metabolito -3143 61 0,2742 0,3667 1,29 1,39 -7%
20299
Metabolito -7266 50 0,341 0,3923 0,86 0,93 -8%
12720
Metabolito -3056 61 0,5179 0,4971 1,1 1,19 -8%
12782
Metabolito -3100 50 0,7853 0,5986 1,94 2,1 -8%
22609
Metabolito -9047 50 0,8612 0,6083 1,45 1,57 -8%
2761
Tiroxina 61 0,3227 0,3868 1,2 1,3 -8%
1284
treonina 50 0,4887 0,4779 0,99 1,08 -8%
22548
Metabolito -9026 50 0,8228 0,605 1,01 1,11 -9%
6851
Metabolito -1497 61 0,7431 0,5875 0,69 0,76 -9%
7644
Metabolito -1831 61 0,1522 0,2697 1,05 1,16 -9%
22880
Metabolito -9286 50 0,3811 0,4159 0,38 0,42 -10%
12533
Metabolito -2915 50 0,0688 0,1983 0,9 1 -10%
25402
Metabolito -10360 50 0,4214 0,4458 0,7 0,78 -10%
20676
Ácido maleico 61 0,3809 0,4159 0,62 0,7 -11%
6362
Metabolito–1323posible-sulfato-p-cresol 61 0,8874 0,6154 1,22 1,38 -12%
22133
DL-hexanoil-carnitina 61 0,289 0,3718 0,53 0,6 -12%
17304
Metabolito -4759 61 0,2874 0,3718 0,98 1,11 -12%
16468
Metabolito -4236 61 0,1187 0,23 0,87 0,99 -12%
5618
Metabolito -1085 61 0,3652 0,4028 0,97 1,11 -13%
30555
Metabolito -10781 61 0,8625 0,6083 1,28 1,47 -13%
6373
Metabolito -1304 61 0,2945 0,3747 1,18 1,36 -13%
22175
1-aspartil-1-fenilalanina 61 0,8236 0,605 1,03 1,19 -13%
16071
Metabolito -4020 50 0,1303 0,2435 0,93 1,08 -14%
19402
Metabolito -6346 50 0,0066 0,0575 0,97 1,13 -14%
22600
Metabolito -9043 50 0,3407 0,3923 1,09 1,27 -14%
17330
Metabolito -4769 50 0,2308 0,3381 0,92 1,08 -15%
2342
serotonina 61 0,4557 0,4609 0,89 1,05 -15%
3127
hipoxantina 61 0,2372 0,3381 1,54 1,82 -15%
15128
DL-homocisteina 61 0,0794 0,2083 0,81 0,96 -16%
16512
Metabolito -4275 50 0,2404 0,339 1,04 1,27 -18%
17494
Metabolito -4907 61 0,9491 0,6287 1,53 1,87 -18%
19370
Metabolito -6268 50 0,2874 0,3718 0,91 1,12 -19%
14672
Metabolito -3615 61 0,984 0,6416 0,88 1,09 -19%
577
fructosa 50 0,2716 0,3657 0,96 1,19 -19%
11499
Metabolito -2753 61 0,459 0,4619 0,69 0,86 -20%
6374
Metabolito -1327 61 0,3602 0,4016 0,94 1,18 -20%
22053
Ácido 3hidroxidecanoico 61 0,3226 0,3868 1,04 1,31 -21%
27738
Ácido treonico 50 0,1963 0,3131 1,02 1,29 -21%
542
Ácido 3hidroxibutanoico 50 0,3099 0,3866 1,24 1,57 -21%
12757
Metabolito -3078 50 0,1683 0,283 1 1,27 -21%
12781
Metabolito -3099 50 0,2872 0,3718 2,88 3,67 -22%
24074
Metabolito -9706 50 0,2808 0,3708 0,85 1,1 -23%
53
glutamina 50 0,0982 0,2144 0,71 0,92 -23%
14239
Metabolito -3474 61 0,1845 0,3012 1,02 1,33 -23%
12625
Metabolito -3002 50 0,0973 0,2144 0,68 0,9 -24%
19110
Metabolito -5978 50 0,1078 0,2168 0,64 0,85 -25%
17540
Metabolito -4926 61 0,4366 0,4504 2,34 3,13 -25%
22570
Metabolito -9033 50 0,1374 0,2477 0,25 0,34 -26%
10961
Metabolito -2561 61 0,5701 0,5208 1,31 1,81 -28%
10604
Metabolito -2370 61 0,1251 0,2402 0,68 0,95 -28%
5657
Metabolito -1092 61 0,6524 0,5589 3,89 5,46 -29%
18705
Metabolito -5768 61 0,158 0,2751 1,03 1,48 -30%
16044
Metabolito -4005 50 0,0144 0,0992 0,55 0,81 -32%
17091
Metabolito -4641 61 0,1742 0,2866 0,76 1,12 -32%
10066
Metabolito -2029 61 0,4461 0,4579 1,19 1,77 -33%
22159
deshidroisoandrosteron a-3-sulfato 61 0,0303 0,1425 0,93 1,4 -34%
22649
Metabolito -9108 50 0,0532 0,1724 0,66 1 -34%
17306
Metabolito -4760 61 0,098 0,2144 0,82 1,25 -34%
9165
Metabolito -2150 61 0,1062 0,2168 0,76 1,16 -34%
6239
Metabolito -1264 61 0,1367 0,2477 2,92 4,84 -40%
10781
Metabolito -2469 61 0,0231 0,126 0,89 1,51 -41%
10304
Metabolito -2276 61 0,8813 0,6154 1,28 2,19 -42%
5280
biliverdina 61 0,0289 0,1395 1,19 2,14 -44%
18871
Metabolito -5848 61 0,0069 0,0575 1,03 1,88 -45%
18702
Metabolito -5767 61 0,0017 0,0473 0,76 1,45 -48%
12478
Metabolito -2898 61 0,1285 0,2421 0,86 1,71 -50%
27710
N-acetilglicina 50 0,0049 0,0575 0,78 1,64 -52%
17495
Metabolito -4908 61 0,044 0,1617 0,94 1,99 -53%
10177
Metabolito -2039 61 0,0067 0,0575 0,83 1,86 -55%
12306
Metabolito -2869 61 0,627 0,5468 1,18 2,72 -57%

Tabla 13. Biomarcadores de metabolito de síndrome metabólico en suero.
COMP_ID
COMPUESTO BIB_ID Valor p Valor q Media_sín drome metabólico Media_ Control % cambio de sínd. Metab. Frente control
19402
Metabolito -6346 50 0 9,00E-04 0,88 1,07 -18%
22054
Metabolito -8792 50 0 9,00E-04 1,29 0,56 130%
12663
Metabolito -3030 50 4,00E-04 0,0304 0,61 0,83 -27%
27710
N-acetilglicina 50 6,00E-04 0,0335 0,56 1,28 -56%
18829
fenilalanina 61 0,0015 0,0629 0,95 0,71 34%
13257
Metabolito -3218 61 0,0019 0,0675 0,94 0,57 65%
9172
Metabolito -2000 61 0,0023 0,0675 1,24 0,86 44%
17390
Metabolito -4806 50 0,0032 0,0827 1,2 0,69 74%
20830
Metabolito -7762 61 0,005 0,1061 1,21 0,69 75%
10672
Metabolito -2390 61 0,0051 0,1061 1,05 0,63 67%
13142
Metabolito -3165 61 0,0066 0,1177 0,99 0,78 27%
18147
Metabolito -5367 50 0,0068 0,1177 1,05 0,9 17%
19110
Metabolito -5978 50 0,0075 0,1206 1,08 1,66 -35%
16337
Metabolito -4167 61 0,0087 0,1269 1,33 0,8 66%
27570
Metabolito -10569 61 0,0095 0,1269 1,15 0,94 22%
6422
Metabolito -1320 61 0,0098 0,1269 1,07 0,97 10%
21630
Metabolito -8402 50 0,0104 0,1269 1,17 0,76 54%
1299
tirosina 61 0,0113 0,1304 1,26 0,87 45%
9491
Metabolito -2185 61 0,0119 0,1304 1,14 0,77 48%
18702
Metabolito -5767 61 0,013 0,132 0,75 1,31 -43%
13775
Metabolito -3370 61 0,0138 0,132 0,93 0,68 37%
10177
Metabolito -2039 61 0,014 0,132 0,82 1,59 -48%
7081
Metabolito -1609 61 0,0171 0,1442 1,02 0,84 21%
18871
Metabolito -5848 61 0,0171 0,1442 0,86 1,32 -35%
12658
Metabolito -3026 50 0,0178 0,1442 0,98 0,79 24%
12647
Metabolito -3019 50 0,0191 0,1442 0,92 0,79 16%
12656
Metabolito -3025 50 0,0193 0,1442 0,88 0,75 17%
18118
Metabolito -5346 50 0,0194 0,1442 1,16 0,86 35%
17786
aldosterona 61 0,0209 0,1498 1,14 0,91 25%
27273
Metabolito -10506 50 0,0239 0,1655 0,77 0,91 -15%
17665
p-hidroxibenzaldehído 61 0,0265 0,1775 0,7 0,53 32%
6374
Metabolito -1327 61 0,0277 0,1781 1,23 1,92 -36%
7029
Metabolito -1597 61 0,0305 0,1781 0,67 0,5 34%
21188
1-estearoil-rac-glicerol 50 0,0308 0,1781 1,16 0,76 53%
16044
Metabolito -4005 50 0,0317 0,1781 1,01 1,55 -35%
5727
Metabolito -1126 61 0,0341 0,1781 1,19 0,96 24%
10737
Isobara-1-incluyemanosa-fructosaglucosa-galactosa-alfaL-sorbopiranosaInositol-D-alosa-Daltrosa-D-psicona-Lgulosa-alo-inositol 61 0,0343 0,1781 0,93 0,75 24%
1303
Ácido málico 50 0,0353 0,1781 1,05 1,23 -15%
57
Ácido glutámico 50 0,0361 0,1781 1,86 1 86%
14491
Metabolito -3530 61 0,0362 0,1781 0,66 1,02 -35%
12478
Metabolito -2898 61 0,0364 0,1781 0,64 1,64 -61%
6266
Metabolito -1286 61 0,0369 0,1781 1,01 0,79 28%
1638
arginina 61 0,0374 0,1781 1,49 0,81 84%
63
colesterol 50 0,0378 0,1781 1,11 0,93 19%
15529
Metabolito -3951 61 0,0386 0,1781 0,98 0,84 17%
15278
Metabolito -3843 61 0,0403 0,181 1,17 0,8 46%
27275
Metabolito -10507 50 0,0417 0,181 0,6 0,78 -23%
22159
deshidroisoandrosteron a-3-sulfato 61 0,0422 0,181 0,8 1,11 -28%
19397
Metabolito -6326 50 0,0427 0,181 1,12 0,9 24%
12609
Metabolito -2986 50 0,044 0,1812 0,88 0,7 26%
10087
Metabolito -2249 61 0,0468 0,1812 1,21 0,84 44%
19377
Metabolito -6272 50 0,0472 0,1812 1,24 0,95 31%
1604
Ácido úrico 61 0,0485 0,1812 1,12 0,96 17%
54
triptófano 61 0,0501 0,1812 0,98 0,82 20%
15140
L-quinurenina 61 0,0507 0,1812 1,11 0,85 31%
12666
Metabolito-3033posible-treonina-deriv 50 0,051 0,1812 0,82 0,95 -14%
21127
monopalmitina 50 0,0517 0,1812 1,31 0,82 60%
10629
Metabolito -2386 61 0,0529 0,1812 1,08 0,82 32%
1125
isoleucina 50 0,0533 0,1812 1,57 1,05 50%
12035
nonanato 50 0,0542 0,1812 0,75 0,58 29%
60
leucina 50 0,0543 0,1812 1,36 1 36%
12751
Metabolito -3073 50 0,0549 0,1812 0,74 0,64 16%
12781
Metabolito -3099 50 0,0549 0,1812 0,52 0,75 -31%
12774
Metabolito -3094 50 0,0566 0,1828 1,11 0,89 25%
24076
Metabolito -9726 50 0,059 0,1828 1,09 0,9 21%
6571
Metabolito -1397 61 0,0593 0,1828 1,18 0,94 26%
10499
Metabolito -2073 61 0,0594 0,1828 1,22 0,96 27%
27278
Metabolito -10510 50 0,0598 0,1828 1,05 0,82 28%
513
creatinina 61 0,0623 0,1875 1,15 0,93 24%
18665
Metabolito -5728 61 0,0632 0,1878 0,97 0,85 14%
18369
gamma-glu-leu 61 0,0679 0,1978 1,96 1,02 92%
19370
Metabolito -6268 50 0,0685 0,1978 0,79 0,97 -19%
20699
meso-eritritol 50 0,0697 0,1986 1,15 0,89 29%
9130
Metabolito -2139 61 0,0709 0,1991 1,31 0,92 42%
18392
teobromina 61 0,0727 0,2015 1,24 0,69 80%
1649
valina 50 0,074 0,2015 1,5 1,08 39%
18882
Ácido taurodesoxicólico 61 0,0747 0,2015 2,13 1,13 88%
27718
Creatina 61 0,0798 0,2098 1,28 0,94 36%
27513
Ácido indol-3-acético 61 0,0815 0,2098 1,17 0,84 39%
9216
Metabolito -2168 61 0,0832 0,2098 1,02 0,84 21%
9905
Metabolito -2231 61 0,0833 0,2098 1,08 0,86 26%
19414
Metabolito -6350 50 0,0838 0,2098 1,33 1,08 23%
20092
Metabolito -7050 61 0,0844 0,2098 0,59 0,84 -30%
6435
Metabolito -1348 61 0,0848 0,2098 2,07 0,99 109%
1648
serina 50 0,09 0,22 0,91 1,09 -17%
13214
Metabolito -3183posible-gamma-Lglutamil-L-fenilalanina 61 0,0918 0,2214 1,4 0,97 44%
22649
Metabolito -9108 50 0,0927 0,2214 0,93 1,17 -21%
30689
Metabolito -10790 61 0,0939 0,2217 0,97 1,07 -9%
22548
Metabolito -9026 50 0,0989 0,2309 2,37 0,98 142%
1358
Ácido octadecanoico 50 0,1003 0,2317 1,04 0,89 17%
16512
Metabolito -4275 50 0,1067 0,2438 0,71 0,93 -24%
21069
dioctil-ftalato 50 0,1079 0,2438 1,34 0,88 52%
12960
Metabolito -3134 61 0,1094 0,2446 1,27 1,05 21%
22609
Metabolito -9047 50 0,1248 0,272 0,89 0,42 112%
1898
prolina 61 0,1257 0,272 1,12 0,88 27%
1642
Ácido decanoico 50 0,1266 0,272 0,85 0,74 15%
12726
Metabolito -3058 50 0,1269 0,272 0,81 0,97 -16%
11974
Metabolito -2827 61 0,1311 0,2779 1,03 1,24 -17%
20842
Metabolito -7765 61 0,1349 0,2833 1,61 0,97 66%
17304
Metabolito -4759 61 0,1386 0,2872 1,47 0,92 60%
15737
Ácido hidroxiacético 50 0,1396 0,2872 2,37 0,81 193%
18010
Metabolito -5231 61 0,1433 0,2919 1,16 0,83 40%
59
histidina 50 0,1489 0,2956 0,87 1,03 -16%
16665
Metabolito -4364 50 0,1496 0,2956 0,78 0,93 -16%
12757
Metabolito -3078 50 0,15 0,2956 0,67 0,89 -25%
1640
Ácido ascórbico 50 0,1509 0,2956 1,02 1,65 -38%
21418
Isobara-56-incluyeácido-DL-pipecólicoácido-1-amino-1ciclopentanocarboxílico 61 0,1522 0,2956 1,17 0,74 58%
10327
Metabolito -2281 61 0,1573 0,3028 1,44 0,85 69%
10700
Metabolito -2393 61 0,1613 0,3032 1 0,8 25%
10961
Metabolito -2561 61 0,1674 0,3032 0,91 0,72 26%
2734
gamma-L-glutamil-Ltirosina 61 0,1684 0,3032 1,26 0,85 48%
27409
oleamida 50 0,169 0,3032 2,13 1,09 95%
6847
Metabolito -1496 61 0,169 0,3032 1,27 1 27%
18705
Metabolito -5768 61 0,1693 0,3032 0,68 0,97 -30%
27742
aconitato 61 0,1696 0,3032 1,92 1,06 81%
19368
Metabolito -6267 50 0,1697 0,3032 0,71 0,8 -11%
30265
Metabolito -10732 50 0,1716 0,3032 0,65 0,85 -24%
542
Ácido 3hidroxibutanoico 50 0,1728 0,3032 0,91 1,24 -27%
21128
1-octadecanol 50 0,174 0,3032 1,93 0,91 112%
1126
alanina 50 0,175 0,3032 1,28 1,11 15%
9165
Metabolito -2150 61 0,1811 0,3111 0,7 0,95 -26%
8098
Metabolito -1867 61 0,1854 0,3159 1,15 0,93 24%
20299
Metabolito -7266 50 0,1953 0,3285 0,92 1,04 -12%
12129
Ácido beta-hidroxiisovalérico 50 0,196 0,3285 0,75 0,67 12%
12626
Metabolito -3003 50 0,1999 0,3315 0,94 1,04 -10%
18476
Ácido glicocólico 61 0,201 0,3315 1,75 1,57 11%
12222
Metabolito -2374 50 0,2083 0,3378 1,04 0,91 14%
1361
Ácido pentadecanoico 50 0,2083 0,3378 2,3 0,96 140%
53
glutamina 50 0,2096 0,3378 1,02 1,23 -17%
22026
1-metilguanidina 50 0,2146 0,3408 1,01 0,92 10%
7127
Metabolito -1616 61 0,2149 0,3408 1,02 1,28 -20%
10746
Isobara-6-incluyevalina-betaína 61 0,217 0,3408 0,88 0,49 80%
5426
Metabolito -1004 61 0,2181 0,3408 1,97 1,02 93%
1302
metionina 61 0,2235 0,3428 0,91 0,83 10%
1121
Ácido heptadecanoico 50 0,2248 0,3428 1,5 0,94 60%
6373
Metabolito -1304 61 0,2252 0,3428 0,77 1,32 -42%
25602
Metabolito -10432 50 0,226 0,3428 0,64 0,8 -20%
22145
acetil-L-carnitina 61 0,2282 0,343 1,07 1,24 -14%
18232
Metabolito -5403 50 0,2307 0,343 1,02 0,93 10%
1365
Ácido tetradecanoico 50 0,231 0,343 1,31 0,86 52%
10750
Isobara-8-incluye-ácido antranílico-salicilamida 61 0,2353 0,346 0,93 0,81 15%
24233
Metabolito -9855 61 0,238 0,346 1,27 0,75 69%
6305
Metabolito -1254 61 0,2381 0,346 2,42 1,05 130%
30555
Metabolito -10781 61 0,2409 0,3476 0,45 0,67 -33%
569
cafeína 61 0,2479 0,3553 1,57 0,79 99%
12162
Metabolito -2339 50 0,2496 0,3554 1,41 1,48 -5%
16829
Metabolito -4503 50 0,2514 0,3554 0,83 0,96 -14%
15113
Metabolito -3783 61 0,2569 0,3592 1,97 1,34 47%
13211
Metabolito -3182 61 0,2592 0,3592 1,63 1,05 55%
8336
Metabolito -2005 61 0,261 0,3592 1,07 0,89 20%
17330
Metabolito -4769 50 0,261 0,3592 0,79 0,91 -13%
12645
Metabolito -3017 50 0,2635 0,3603 0,81 0,91 -11%
21047
3-metil-2-oxobutírico 61 0,2676 0,3635 1 0,86 16%
5733
Metabolito -1127 61 0,2766 0,3705 0,84 0,92 -9%
1670
urea 50 0,2793 0,3705 0,99 0,89 11%
1572
Ácido glicérico 50 0,2799 0,3705 0,9 0,69 30%
1507
Ácido palmitoleico 50 0,2804 0,3705 0,86 1,07 -20%
1110
Ácido araquidónico 50 0,2843 0,3716 1,03 0,91 13%
1561
alfa-tocoferol 50 0,2874 0,3733 1,07 0,8 34%
19364
Metabolito -6246 50 0,2912 0,3759 0,91 0,79 15%
5765
Metabolito -1142 61 0,2932 0,3761 0,99 0,86 15%
6405
Metabolito -1338 61 0,3015 0,3844 2,63 0,96 174%
16071
Metabolito -4020 50 0,3073 0,3884 0,92 1 -8%
16496
Metabolito -4251 50 0,3085 0,3884 1,54 1,24 24%
12533
Metabolito -2915 50 0,3102 0,3884 1,1 1,01 9%
10286
Metabolito -2272 61 0,316 0,3933 1,45 1 45%
8469
Metabolito -2036posible-Hemo 61 0,3184 0,3939 0,88 0,55 60%
10065
Metabolito -2244 61 0,325 0,3991 1,02 0,95 7%
19623
Metabolito -6671 50 0,3265 0,3991 2,43 2,77 -12%
27411
Metabolito -10547 61 0,3324 0,4023 0,52 0,68 -24%
12777
Metabolito -3097 50 0,3329 0,4023 0,53 0,7 -24%
18394
teofilina 61 0,3355 0,4031 0,97 0,71 37%
2761
tiroxina 61 0,3418 0,4082 0,86 0,93 -8%
18254
paraxantina 61 0,3437 0,4082 0,97 0,58 67%
7933
Metabolito -1911 61 0,3458 0,4083 1,13 0,77 47%
15996
aspartato 50 0,3567 0,417 0,63 0,49 29%
7601
Metabolito-1819 61 0,3571 0,417 0,77 0,72 7%
1336
Ácido n-hexadecanoico 50 0,3594 0,4174 1,07 0,92 16%
10147
Metabolito -2036 61 0,3626 0,4186 0,9 0,99 -9%
5618
Metabolito -1085 61 0,3702 0,4251 1,35 1,06 27%
15500
carnitina 61 0,377 0,429 1,07 0,97 10%
6413
Metabolito -1342posiblefenilacetilglutamina 61 0,3778 0,429 1,1 0,94 17%
27738
Ácido treonico 50 0,3822 0,4317 0,89 0,96 -7%
22132
ácido-DL-alfa-hidroxiisocaproico 61 0,3947 0,4428 1 0,88 14%
17306
Metabolito -4760 61 0,3968 0,4428 0,74 1,09 -32%
20267
Metabolito -7187 61 0,399 0,4428 2,07 1,37 51%
14368
Metabolito -3489 61 0,4005 0,4428 0,84 0,94 -11%
10825
Metabolito -2546 61 0,405 0,4454 1,13 1,02 11%
6546
Metabolito -1391 61 0,4074 0,4456 1,12 1,02 10%
27675
4-nitrofenol 61 0,4103 0,4465 0,96 0,88 9%
17064
Metabolito -4624 50 0,4189 0,4534 0,88 0,92 -4%
20489
D-glucosa 50 0,4214 0,4538 0,93 0,95 -2%
20676
Ácido maleico 61 0,4265 0,4553 1,18 1,33 -11%
13557
Metabolito -3323 61 0,4306 0,4553 1,3 1,02 27%
10551
Metabolito -2347 61 0,4307 0,4553 1,97 1,41 40%
15990
L-alfaglicerofosforilcolina 61 0,4316 0,4553 0,71 0,58 22%
6517
Metabolito -1338 61 0,4377 0,4591 0,86 0,8 8%
19097
Metabolito -5969 61 0,4396 0,4591 0,98 1,08 -9%
22803
Isobara-66-incluyeácido glicoquenodesoxicólicoácido glicodesoxicólico 61 0,442 0,4593 1,63 1,38 18%
1410
1-Hexadecanol 50 0,4484 0,4635 2,68 1,01 165%
15765
Ácido etilmalónico 61 0,4505 0,4635 0,95 0,81 17%
5280
biliverdina 61 0,4559 0,4663 0,86 1,01 -15%
1284
treonina 50 0,4577 0,4663 1,14 1,24 -8%
30273
Metabolito -10736 50 0,4611 0,4675 0,89 1 -11%
16518
Metabolito -4276 50 0,4687 0,4717 0,86 0,72 19%
12756
Metabolito -3077 50 0,4698 0,4717 0,73 0,68 7%
12639
Metabolito -3012 50 0,4752 0,4748 0,79 0,73 8%
12650
Metabolito -3022 50 0,4937 0,4894 0,84 0,77 9%
10544
Metabolito -2329 61 0,4945 0,4894 1,05 1,4 -25%
22337
Metabolito -8893 61 0,5005 0,493 1,07 1,14 -6%
18524
6-hidroxidopamina 50 0,5075 0,4953 1,13 1,2 -6%
13065
Metabolito -3146 61 0,5076 0,4953 1,01 0,97 4%
15506
colina 61 0,5148 0,5 1,02 0,75 36%
14988
Metabolito -3756 61 0,5198 0,5007 0,68 0,74 -8%
12894
Metabolito -2456 61 0,5228 0,5007 0,9 0,94 -4%
22880
Metabolito -9286 50 0,5255 0,5007 1,33 1,25 6%
7171
Metabolito -1643 61 0,5279 0,5007 2,54 2,05 24%
14715
Metabolito -3653 61 0,5332 0,5007 1,92 1,07 79%
15000
Metabolito -3758 61 0,5332 0,5007 0,96 0,91 5%
29817
Metabolito -10683 50 0,5335 0,5007 0,84 0,79 6%
19372
Metabolito -6269 50 0,535 0,5007 1,09 1,13 -4%
18091
Metabolito -5306 61 0,5372 0,5007 1,06 0,96 10%
15676
Ácido 3-metil-2oxovalérico 61 0,554 0,5065 0,93 0,89 4%
16468
Metabolito -4236 61 0,5544 0,5065 1,1 0,98 12%
22053
Ácido 3hidroxidecanoico 61 0,5575 0,5065 0,92 1,07 -14%
10781
Metabolito -2469 61 0,5584 0,5065 0,8 1 -20%
17568
Metabolito -4931 61 0,5585 0,5065 0,89 1,05 -15%
12625
Metabolito -3002 50 0,5605 0,5065 1,74 1,78 -2%
1643
Ácido fumárico 50 0,5626 0,5065 0,88 0,96 -8%
27272
Metabolito -10505 50 0,5629 0,5065 0,72 0,74 -3%
19363
Metabolito -6227 50 0,5725 0,5111 0,83 0,79 5%
10655
Metabolito -2388 61 0,5733 0,5111 0,93 1 -7%
58
glicina 50 0,5779 0,5111 0,9 0,98 -8%
15128
DL-homocisteina 61 0,5816 0,5111 1,27 1,36 -7%
17068
Metabolito -4627 61 0,5821 0,5111 1,35 0,76 78%
1494
5-oxoprolina 50 0,5828 0,5111 0,99 0,86 15%
6531
Metabolito -1385 61 0,5892 0,5145 1,09 1,14 -4%
19282
Metabolito -6126 61 0,605 0,5238 1,38 1,03 34%
22130
Ácido DL-3-fenil-láctico 61 0,6056 0,5238 2,23 1,36 64%
1301
lisina 50 0,6074 0,5238 1,53 1,32 16%
6851
Metabolito -1497 61 0,616 0,5277 1,55 1,46 6%
6398
Metabolito -1335 61 0,6169 0,5277 1,34 1,56 -14%
27256
Metabolito -10500 50 0,6227 0,5304 1,1 1,05 5%
21841
Metabolito -8577 61 0,6366 0,54 1,08 0,99 9%
5687
Metabolito -1110 61 0,6394 0,5402 0,96 0,94 2%
12306
Metabolito -2869 61 0,6482 0,5455 2,58 1,89 37%
12767
Metabolito -3087 50 0,6549 0,5488 1,44 1,18 22%
12638
Metabolito -3011 50 0,6612 0,5519 0,91 0,99 -8%
5489
Metabolito -1057 61 0,6673 0,5547 1,03 1,05 -2%
19462
Metabolito -6446 50 0,6727 0,5556 1,08 1,04 4%
10604
Metabolito -2370 61 0,676 0,5556 0,86 0,88 -2%
15121
Metabolito -3786 61 0,6764 0,5556 0,86 0,89 -3%
10092
Metabolito -2250 61 0,6803 0,5561 1,63 0,76 114%
22320
Metabolito -8889 50 0,6822 0,5561 1,69 1,77 -5%
1645
n-dodecanoato 50 0,6858 0,5567 0,82 0,79 4%
527
lactato 50 0,6911 0,5589 0,99 0,91 9%
3127
hipoxantina 61 0,7003 0,5629 0,54 0,51 6%
24077
Metabolito -9727 50 0,7015 0,5629 0,92 0,97 -5%
1366
trans-4-hidroxiprolina 50 0,7106 0,568 1,14 1,08 6%
11499
Metabolito -2753 61 0,7138 0,5684 1,31 0,8 64%
18349
Ácido DL-indol-3-láctico 61 0,7229 0,5722 0,91 0,86 6%
7644
Metabolito -1831 61 0,7346 0,5751 0,88 0,89 -1%
5531
Metabolito -1095 61 0,7348 0,5751 1,34 1,34 0%
12768
Metabolito -3088 50 0,736 0,5751 0,65 0,68 -4%
1431
Ácido p-hidroxifenilláctico 50 0,7405 0,5764 1,19 0,91 31%
12673
Metabolito -3040 50 0,7654 0,5878 0,75 0,82 -9%
2132
citrulina 50 0,7659 0,5878 3,41 3,29 4%
22309
Metabolito -8887 61 0,7694 0,5878 0,58 0,54 7%
30282
Metabolito -10744 50 0,7699 0,5878 0,89 0,87 2%
14672
Metabolito -3615 61 0,7721 0,5878 0,82 0,89 -8%
25607
Metabolito -10437 50 0,7765 0,589 0,76 0,87 -13%
6820
Metabolito -1554 61 0,7865 0,5944 1,06 1 6%
14239
Metabolito -3474 61 0,7901 0,5949 1 0,9 11%
20248
Metabolito -7177 61 0,7984 0,5973 1,04 1,02 2%
27326
Metabolito -10527 50 0,799 0,5973 1,16 1,12 4%
25402
Metabolito -10360 50 0,8093 0,6029 1,29 1,3 -1%
19934
inositol 50 0,8135 0,6038 0,68 0,68 0%
12593
Metabolito -2973 50 0,8339 0,6152 1,66 1,66 0%
23462
Metabolito -9693 61 0,8348 0,6152 1,15 1,15 0%
16819
Metabolito -4496 50 0,8463 0,6215 0,88 0,85 4%
16138
Metabolito -4080 50 0,8667 0,6297 0,53 0,51 4%
25609
Metabolito -10439 50 0,8668 0,6297 0,72 0,66 9%
584
manosa 50 0,87 0,6297 0,93 0,84 11%
15122
glicerol 50 0,8737 0,6297 0,93 0,89 4%
22570
Metabolito -9033 50 0,875 0,6297 1,52 1,51 1%
20888
Metabolito -7806 61 0,8756 0,6297 0,97 0,99 -2%
13038
Metabolito -3143 61 0,8833 0,6316 1,32 1,14 16%
16509
Metabolito -4273 50 0,8851 0,6316 0,69 0,7 -1%
16511
Metabolito -4274 50 0,8873 0,6316 1,1 1,08 2%
13589
Metabolito -3327 61 0,8935 0,6338 1,19 1,06 12%
5628
Metabolito -1086 61 0,9002 0,6364 1,73 1,6 8%
10245
Metabolito -2269 61 0,9081 0,6398 1,08 0,87 24%
6362
Metabolito – 1323 posible-sulfato de pcresol 61 0,9178 0,6429 1,08 1,02 6%
5632
Metabolito -1138 61 0,9201 0,6429 1,03 1,05 -2%
15365
sn-Glicerol-3-fosfato 50 0,9265 0,6429 0,82 0,82 0%
10304
Metabolito -2276 61 0,9274 0,6429 1,36 1,77 -23%
10156
Metabolito -2259 61 0,9281 0,6429 1,06 1,03 3%
27719
Ácido galactónico 50 0,9386 0,6449 1,13 1,1 3%
22895
Metabolito -9299 50 0,9394 0,6449 1,05 1,05 0%
15253
Metabolito -3832 61 0,9468 0,6449 1,48 1,41 5%
1105
Ácido linoleico 50 0,9483 0,6449 0,95 0,94 1%
12780
Metabolito -3098 50 0,9494 0,6449 0,87 0,83 5%
10441
Metabolito -2308 61 0,9506 0,6449 0,92 0,88 5%
27672
3-indoxil-sulfato 61 0,9527 0,6449 0,98 0,95 3%
22133
DL-hexanoil-carnitina 61 0,9585 0,646 1,36 1,35 1%
16070
Metabolito -4019 50 0,9631 0,646 0,85 0,85 0%
12720
Metabolito -3056 61 0,9635 0,646 0,9 0,92 -2%
24074
Metabolito -9706 50 0,9711 0,6479 1,12 1,11 1%
13545
Metabolito -3322 61 0,9736 0,6479 1,49 1,34 11%
1564
Ácido cítrico 50 0,9794 0,6479 3,72 3,73 0%
17327
Metabolito -4767 50 0,9803 0,6479 1,32 1,03 28%
20950
Metabolito -7846 50 0,982 0,6479 0,93 0,97 -4%
14837
Metabolito -3707 61 0,99 0,6511 2,12 1,66 28%
Los bosques aleatorios se generaron para biomarcadores en plasma y suero. Los modelos para los biomarcadores de suero clasificaron correctamente el 81,5% de los sujetos como o bien que estaban sanos o tenían síndrome metabólico; 83% de los sujetos sanos se clasificaron correctamente y el 77% de los sujetos que tenían síndrome metabólico se clasificaron correctamente. Para los modelos basados en los biomarcadores de plasma, el 89% de los sujetos se clasificaron correctamente como o bien que estaban sanos o tenían síndrome metabólico; 100% de los sujetos sanos se clasificaron correctamente y el 77% de los sujetos con síndrome metabólico se clasificaron correctamente. Los biomarcadores más importantes se muestran en el gráfico de importancia en la Figura 8 (Suero) y Figura 9 (Plasma).
3B: Biomarcadores de arterosclerosis.
Los biomarcadores se descubrieron (1) analizando muestras de plasma, aorta e hígado extraídas de sujetos con arterosclerosis y sujetos sanos para determinar los niveles de metabolitos en las muestras y después (2) analizando estadísticamente los resultados para determinar los metabolitos que estaban presentes diferencialmente en los dos grupos.
Las muestras usadas para el análisis eran de ratones de fenotipo salvaje y transgénicos, C57BL/6 y LDb, respectivamente. Los ratones LDb transgénicos proporcionan un modelo para arterosclerosis en sujetos humanos. Estudios previos han mostrado que los ratones transgénicos LDb en un fondo C57BL/6 tienen niveles de colesterol y triglicéridos en plasma aproximadamente 5 veces más altos que los ratones de fenotipo salvaje C57BL/6 y comienzan a desarrollar lesiones de arterosclerosis a aproximadamente 3 meses de edad. El plasma, los tejidos de la aorta ascendientes y descendientes y el tejido hepático de cada grupo de ratones a 2, 5 u 8 meses se sometieron a análisis metabolómico. Estos puntos temporales de recogida representan la etapa temprana (iniciación), media y tardía para la arterosclerosis en el modelo transgénico.
Los ensayos T se usaron para determinar diferencias en los niveles medios de metabolitos entre las dos poblaciones (es decir, LDb frente a C57BL/6). El análisis de clasificación se llevó a cabo usando análisis de partición recursiva y de bosque aleatorio para descubrir los biomarcadores que pueden diferenciar mejor los 2 grupos de ratones. La partición recursiva relaciona una variable “dependiente” (Y) a una recogida de variables independientes (“indicadores”) (X) para descubrir -- o simplemente entender -- la relación imprecisa, Y=f(X). Se llevó a cabo con el programa JMP (SAS) para generar un árbol de decisión. La importancia estadística de la “división” de los datos
puede situarse en una base más cuantitativa mediante computación de valores p, que distinguen la calidad de una
división respecto a un suceso aleatorio. El nivel de importancia de cada “división” de datos en los nodos o ramas del
árbol se computó como valores p, que distinguen la calidad de la división respecto a un suceso aleatorio. Se dio como LogWorth, que es el log 10 negativo de un valor p en bruto. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa “R” disponible en internet en el sitio cran.r-project.org.
Los bosques aleatorios dan un estimado de cómo de bien pueden clasificarse los individuos en un nuevo conjunto de datos en cada grupo, en contraste con un ensayo t, que ensaya si las medias desconocidas para dos poblaciones
5 son diferentes o no. Los bosques aleatorios crean un conjunto de árboles de clasificación en base al muestreo continuo de las unidades experimentales y compuestos. Luego cada observación se clasifica en base a los votos mayoritarios de todos los árboles de clasificación. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa “R” disponible en internet en el sitio cran.r-project.org.
Biomarcadores:
10 Como se enumera posteriormente en las Tablas 14, 15 y 16, se descubrió que los biomarcadores estaban presentes diferencialmente entre las muestras de sujetos LDb (arterosclerosis) y sujetos C57BL/6 (sanos).
Las Tablas 14, 15 y 16 incluyen, para cada biomarcador enumerado, el valor p y el valor q determinado en el análisis estadístico de los datos que afectan a los biomarcadores y una indicación de la diferencia de porcentaje en el nivel medio de arterosclerosis en comparación con el nivel medio sano en plasma (Tabla 14), aorta (Tabla 15) e hígado 15 (Tabla 16). El término “Isobara” como se usa en las tablas indica los compuestos que no podrían distinguirse los unos de los otros en la plataforma analítica usada en el análisis (es decir, los compuestos en una isobara eluyen a casi el mismo tiempo y tienen iones cuantitativos parecidos (y a veces exactamente los mismos), y así no pueden distinguirse). Comp_ID se refiere al número de identificación de compuesto usado como una clave principal para ese compuesto en la base de datos química interna. La biblioteca indica la biblioteca química que se usó para identificar
20 los compuestos. El número 50 se refiere a la biblioteca GC y el número 61 se refiere a la biblioteca LC.

Tabla 14. Biomarcadores de metabolito de arterosclerosis en plasma.
COMP_ID
COMPUESTO BIB_ID Valor p Valor q % de cambio en LDb
21415
Metabolito -8209 50 4,25E-07 2,40E-06 497%
21012
Metabolito -7889 50 1,12E-22 6,95E-21 494%
21011
Metabolito -7888 50 8,87E-24 8,25E-22 482%
25649
Metabolito -10450 50 4,17E-15 7,76E-14 442%
18619
Metabolito -5669 61 5,95E-06 2,84E-05 423%
27279
Metabolito -10511 50 1,81E-19 6,74E-18 404%
63
colesterol 50 1,56E-24 2,90E-22 400%
8469
Metabolito -2036-posible-Hemo 61 1,00E-04 4,00E-04 371%
27278
Metabolito -10510 50 5,00E-19 1,33E-17 351%
22993
Metabolito -9448 50 4,73E-15 8,00E-14 350%
25366
Metabolito -10286 61 1,65E-05 1,00E-04 339%
21631
Metabolito -8403 50 9,85E-21 4,58E-19 306%
27414
beta-sitosterol 50 1,11E-12 1,29E-11 302%
21013
Metabolito -7890 50 6,00E-14 7,73E-13 237%
12785
Metabolito -3103 50 0,0011 0,0026 236%
16831
Metabolito -4504 50 2,00E-04 5,00E-04 234%
18155
Metabolito -5386 61 2,55E-05 1,00E-04 223%
8159
Metabolito -1971 61 0,0026 0,0054 213%
27256
Metabolito -10500 50 2,49E-19 7,72E-18 209%
21127
monopalmitina 50 6,23E-14 7,73E-13 204%
21184
1-oleoil-rac-glicerol 50 6,14E-08 4,17E-07 196%
6380
Metabolito -1330 61 0,0963 0,0914 177%
21188
1-estearoil-rac-glicerol 50 5,43E-12 5,94E-11 177%
22032
Metabolito – 8766 50 1,79E-14 2,78E-13 163%
1561
alfa-tocoferol 50 4,00E-04 0,001 161%
6266
Metabolito -1286 61 6,00E-04 0,0015 130%
19323
Ácido Docosahexaenoico 50 2,43E-17 5,65E-16 126%
27890
Metabolito -10611 50 2,81E-09 2,26E-08 126%
6130
Metabolito -1208 61 1,04E-05 4,62E-05 124%
6362
Sulfato de p-cresol 61 2,77E-05 1,00E-04 123%
9172
Metabolito -2000 61 1,43E-15 2,96E-14 121%
15991
L-alfa-glicerofosforilcolina 61 0,0014 0,0032 117%
9905
Metabolito -2231 61 1,00E-04 2,00E-04 116%
15611
Metabolito -3971 61 3,71E-06 1,82E-05 115%
24205
Metabolito -9841 61 1,98E-06 1,02E-05 111%
12604
Metabolito -2981 50 6,77E-09 5,04E-08 111%
27888
Metabolito -10609 50 0,0116 0,0181 110%
27728
glicerol-2-fosfato 50 8,04E-06 3,65E-05 107%
12035
nonanato 50 3,95E-05 2,00E-04 104%
17251
Metabolito -4732 61 0,0089 0,0147 103%
23079
Metabolito -9647 61 1,18E-05 1,00E-04 101%
1110
Ácido araquidónico 50 0,0015 0,0032 100%
15753
Ácido hipúrico 61 1,00E-04 2,00E-04 97%
17800
cortodoxona 61 1,00E-04 4,00E-04 92%
27773
Isobara-71[1] 61 0,0301 0,0379 92%
1359
Ácido oleico 50 0,0669 0,0711 90%
1358
Ácido octadecanoico 50 4,62E-14 6,61E-13 88%
12774
Metabolito -3094 50 2,92E-09 2,26E-08 86%
12767
Metabolito -3087 50 0,007 0,0124 85%
24330
Metabolito -10126 61 1,00E-09 8,46E-09 84%
21150
Ácido sinápico 61 1,10E-10 9,75E-10 84%
20136
Metabolito -7062 61 3,65E-05 1,00E-04 80%
10782
Metabolito -2486 61 0,0854 0,0837 80%
6171
Metabolito -1244 61 0,003 0,0059 78%
16138
Metabolito -4080 50 3,02E-07 1,76E-06 77%
21418
Isobara-56[2] 61 6,28E-08 4,17E-07 77%
1105
Ácido linoleico 50 3,36E-11 3,29E-10 75%
1336
Ácido n-hexadecanoico 50 3,99E-11 3,71E-10 73%
12112
Metabolito -2314 61 1,47E-06 7,82E-06 72%
57
Ácido glutámico 50 0,0083 0,0141 71%
22586
Metabolito -9039 61 1,00E-04 3,00E-04 70%
21828
Metabolito -8574 61 0,0027 0,0055 68%
26444
Metabolito -10465 61 2,89E-11 2,99E-10 66%
5475
Metabolito -1033 61 1,01E-07 6,06E-07 63%
10700
Metabolito -2393 61 0,0101 0,0162 61%
22259
Isobara-59 [3] 61 0,0013 0,003 58%
16992
Metabolito -4603 61 0,0237 0,031 57%
18691
Metabolito -5749 61 0,0854 0,0837 57%
19934
inositol 50 0,0067 0,012 55%
12609
Metabolito -2986 50 0,0013 0,0029 55%
15365
sn-Glicerol-3-fosfato 50 8,00E-04 0,0018 53%
11499
Metabolito -2753 61 0,0071 0,0125 51%
16074
Metabolito -2758 50 6,00E-04 0,0016 49%
15670
Ácido 2-metilhipúrico 61 6,00E-04 0,0016 49%
8210
Metabolito -1981 61 0,017 0,0238 47%
1121
Ácido heptadecanoico 50 8,42E-09 6,03E-08 46%
17488
Metabolito -4887 61 2,00E-04 6,00E-04 45%
1493
ornitina 50 0,0482 0,0557 42%
6851
Metabolito -1497 61 0,0676 0,0711 42%
22895
Metabolito -9299 50 0,0133 0,0195 39%
13038
Metabolito -3143 61 0,0117 0,0181 39%
5699
Metabolito -1157 61 0,0036 0,0068 37%
18015
Metabolito -3113 61 1,00E-04 4,00E-04 36%
24076
Metabolito -9726 50 3,00E-04 0,001 36%
20031
Metabolito -7007 61 0,0011 0,0026 36%
20488
D-glucosa 50 2,00E-04 7,00E-04 34%
10401
Metabolito -2058 61 0,0015 0,0032 34%
1507
Ácido palmitoleico 50 0,0168 0,0236 34%
1670
urea 50 4,00E-04 0,001 34%
15948
S-adenosil-1-homocisteina 61 0,023 0,0303 33%
5465
Metabolito -1029 61 8,00E-04 0,002 33%
2849
guanosina-5-monofosfato 61 0,0418 0,0499 33%
1494
5-oxoprolina 50 0,0039 0,0073 32%
11923
Metabolito -2821 61 0,0089 0,0147 32%
18969
Metabolito -5920 61 0,0033 0,0063 32%
20830
Metabolito -7762 61 0,056 0,0621 31%
2832
adenosina-5-monofosfato 61 0,0137 0,0199 30%
17083
Metabolito -4634 50 0,0718 0,0742 28%
15996
aspartato 50 0,1053 0,0995 27%
14639
Metabolito -3603 61 0,0225 0,0302 26%
25514
Metabolito -10404 61 0,0747 0,0768 26%
17747
D-esfingosina 50 0,0239 0,0311 26%
27137
Metabolito -10498 50 0,0511 0,0576 26%
30128
Metabolito -10687 61 1,00E-04 4,00E-04 25%
16244
Isobara-21[4] 61 0,0038 0,0072 25%
15053
sorbitol 50 0,0718 0,0742 25%
15122
glicerol 50 0,0019 0,004 25%
14387
Metabolito -3490 61 0,0754 0,0771 23%
1642
Ácido decanoico 50 0,0455 0,0536 23%
20675
1,5-anhidro-D-glucitol 50 0,1081 0,1016 22%
11438
fosfato 50 0,0022 0,0045 21%
584
manosa 50 0,0128 0,0191 19%
2129
L-5-Hidroxitriptófano 61 0,0809 0,0806 19%
9491
Metabolito -2185 61 0,0162 0,023 18%
605
uracilo 50 0,0468 0,0544 18%
10655
Metabolito -2388 61 0,0112 0,0177 18%
17665
p-hidroxibenzaldehído 61 0,0121 0,0186 18%
10746
Isobara-6[5] 61 0,0564 0,0621 16%
19372
Metabolito -6269 50 0,0117 0,0181 16%
9216
Metabolito -2168 61 0,0464 0,0543 15%
15113
Metabolito -3783 61 0,0126 0,019 14%
27718
creatina 61 0,0245 0,0312 14%
1113
isocitrato 61 0,0132 0,0195 14%
18232
Metabolito -5403 50 0,0493 0,0562 14%
10737
Isobara-1[6] 61 0,0229 0,0303 13%
7175
Metabolito -1655 61 0,0099 0,016 13%
19402
Metabolito -6346 50 0,0411 0,0496 10%
15677
3-metil-L-histidina 61 0,0795 0,0799 -8%
9324
Metabolito -2173 61 0,0842 0,0834 -9%
54
triptófano 61 0,0808 0,0806 -11%
17007
Metabolito -4609 61 0,0957 0,0914 -11%
1574
histamina 61 0,0574 0,0629 -12%
5765
Metabolito -1142 61 0,0951 0,0913 -14%
27672
3-indoxil-sulfato 61 0,0514 0,0576 -15%
10667
Metabolito -2389 61 0,0939 0,0906 -15%
15765
Ácido etilmalónico 61 0,0241 0,0311 -17%
16705
Metabolito -4428 61 0,0153 0,0219 -17%
15529
Metabolito -3951 61 0,0125 0,019 -18%
11053
Metabolito -2567 61 0,0053 0,0098 -18%
24213
Metabolito -9845 61 0,0189 0,0261 -19%
20950
Metabolito -7846 50 0,0915 0,0887 -19%
13065
Metabolito -3146 61 0,0021 0,0045 -20%
1643
Ácido fumárico 50 0,0485 0,0558 -20%
1512
Ácido picolínico 50 0,0322 0,0396 -21%
24197
Metabolito -9838 61 0,0675 0,0711 -22%
12724
Metabolito -3057 61 0,0174 0,0241 -22%
27130
Metabolito -10493 61 0,0087 0,0146 -22%
15676
Ácido 3-metil-2-oxovalérico 61 0,0716 0,0742 -23%
18871
Metabolito -5848 61 0,0385 0,0468 -24%
13328
Metabolito -3238 61 0,0194 0,0266 -24%
6253
Metabolito -1283 61 0,0595 0,0644 -25%
10347
Metabolito -2285 61 0,0015 0,0032 -25%
16712
Metabolito -4432 61 0,0081 0,0139 -26%
14786
Metabolito -3697 61 0,0795 0,0799 -27%
15683
4-metil-2-oxopentanoato 61 0,0128 0,0191 -28%
8644
Metabolito -2051 61 0,0413 0,0496 -28%
7650
Metabolito -1834 61 7,29E-08 4,52E-07 -28%
6398
Metabolito -1335 61 0,0617 0,0664 -29%
1412
2'-desoxiuridina 61 4,00E-04 0,001 -30%
19405
Metabolito -6347 50 0,0877 0,0855 -31%
22130
Ácido DL-3-fenil-láctico 61 0,0441 0,0522 -34%
26449
Metabolito -10467 61 0,0777 0,079 -34%
25584
Metabolito -10425 50 0,0078 0,0136 -34%
18929
Metabolito -5907 50 0,0253 0,032 -35%
28059
Metabolito -10650 50 1,00E-04 5,00E-04 -36%
5466
Metabolito -1030 61 0,0098 0,016 -37%
20169
Metabolito -7092 61 0,0582 0,0633 -37%
25459
Metabolito -10395 50 0,0542 0,0604 -38%
17091
Metabolito -4641 61 8,22E-07 4,50E-06 -38%
19968
Metabolito -6930 50 0,0318 0,0395 -39%
11299
Metabolito -2706 61 6,83E-08 4,38E-07 -39%
25505
Metabolito -10402 61 4,00E-04 0,0012 -39%
16653
Metabolito -4361 50 0,0032 0,0063 -41%
18968
Metabolito -5919 61 4,00E-04 0,0011 -41%
11292
Metabolito -2703 61 0,0059 0,0107 -41%
13534
Metabolito -3320 61 0,0055 0,01 -43%
6297
Metabolito -1304 61 0,0334 0,0409 -43%
19367
Metabolito -6266 50 0,0035 0,0068 -44%
16071
Metabolito -4020 50 1,00E-04 4,00E-04 -45%
24206
Metabolito -9842 61 0,0142 0,0204 -47%
25602
Metabolito -10432 50 8,00E-04 0,0018 -52%
25598
Metabolito -10428 50 0,0665 0,0711 -58%
25597
Metabolito -10427 50 0,0028 0,0056 -58%
25599
Metabolito -10429 50 0,0319 0,0395 -59%
22548
Metabolito -9026 50 0,0202 0,0274 -61%
19362
Metabolito -6226 50 0,0243 0,0312 -65%
16650
Metabolito -4360 50 0,008 0,0138 -66%
25538
Metabolito -10415 61 0,0495 0,0562 -66%
25546
Metabolito -10418 61 0,0018 0,0038 -73%
25527
Metabolito -10410 61 2,00E-04 5,00E-04 -78%
22566
Metabolito -9029 61 2,00E-04 6,00E-04 -80%
25529
Metabolito -10411 61 3,00E-04 0,001 -81%
25517
Metabolito -10406 61 6,00E-04 0,0016 -83%
10148
Metabolito -2257 61 1,00E-04 5,00E-04 -84%
21651
Metabolito -8410 61 6,66E-06 3,10E-05 -87%
25541
Metabolito -10417 61 2,84E-05 1,00E-04 -91%
25539
Metabolito -10416 61 3,59E-06 1,81E-05 -93%
[1] Isobara-71 incluye conduritol-beta-epóxido-3-desoxiglucosona
[2] Isobara-56 incluye ácido DL-pipecólico-ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico
[3] Isobara-59 incluye N-6-trimetil-L-lisina-H-homoarg-OH
[4] Isobara-21 incluyen gamma-aminobutiril-L-histidina-L-anserina
[5] Isobara-6 incluye valina-betaína
[6] Isobara-1 incluye manosa, fructosa, glucosa, galactosa, alfa-L-sorbopiranosa, Inositol, D-alosa, D-altrosa, Dpsicona, L-gulosa, alo-inositol.

Tabla 15. Biomarcadores de metabolito de arterosclerosis en aorta.
COMP_ID
COMPUESTO BIB_ID Valor p Valor q % de cambio en LDb
63
colesterol 50 7,16E-07 8,78E-06 569%
22993
Metabolito -9448 50 1,06E-05 1,00E-04 565%
10655
Metabolito -2388 61 2,34E-07 4,83E-06 287%
25548
Metabolito -10419 50 1,00E-04 3,00E-04 277%
22320
Metabolito -8889 50 0,0015 0,0018 244%
15991
L-alfa-glicerofosforilcolina 61 0,0174 0,0135 227%
27256
Metabolito -10500 50 6,36E-07 8,78E-06 190%
19383
Metabolito -6286 50 6,00E-04 0,001 125%
9137
Metabolito -2141 61 0,0026 0,0028 121%
16028
Metabolito -3998 50 0,0012 0,0015 110%
10739
Metabolito -2407 61 0,0057 0,0053 94%
17987
Metabolito -5228 50 0,0087 0,0078 92%
22675
Metabolito -9126 61 9,00E-04 0,0013 89%
1481
inositol-1-fosfato 50 0,0149 0,0117 78%
30173
Metabolito -10701 61 0,002 0,0022 70%
12774
Metabolito -3094 50 0,0252 0,0186 66%
21421
Metabolito -8214 50 0,0482 0,0321 63%
22032
Metabolito -8766 50 0,0017 0,0019 62%
12604
Metabolito -2981 50 0,0027 0,0028 54%
16002
Metabolito -3992[1] 61 1,71E-05 1,00E-04 37%
20360
Metabolito -7326 61 0,0352 0,0243 -14%
7601
Metabolito -1819 61 0,0351 0,0243 -14%
18829
fenilalanina 61 0,0303 0,0216 -16%
1604
Ácido úrico 50 0,0331 0,0234 -17%
13505
Metabolito -3313 61 0,0337 0,0237 -17%
19787
Metabolito -6746 61 0,0143 0,0115 -18%
16235
Isobara-19[2] 61 0,0433 0,0292 -18%
10743
Isobara-4[3] 61 0,0428 0,0292 -18%
54
triptófano 61 0,0217 0,0164 -19%
3147
xantina 61 0,0234 0,0175 -19%
27570
Metabolito -10569 61 0,0177 0,0135 -20%
15529
Metabolito -3951 61 0,0468 0,0313 -20%
1125
isoleucina 50 0,0109 0,0092 -22%
1648
serina 50 0,0071 0,0065 -23%
605
uracilo 50 0,0416 0,0286 -23%
7029
Metabolito -1597 61 0,0045 0,0043 -24%
1299
tirosina 61 0,008 0,0073 -24%
1592
Ácido N-acetilneuramínico 61 0,0087 0,0078 -24%
1508
Ácido pantoténico 61 0,0105 0,0089 -24%
13810
Metabolito -3379 61 0,0146 0,0116 -24%
24076
Metabolito -9726 50 1,00E-04 3,00E-04 -26%
8336
Metabolito -2005 61 0,0019 0,0021 -26%
22258
Isobara-58[4] 61 0,0292 0,0211 -26%
60
leucina 50 0,0045 0,0043 -28%
30128
Metabolito -10687 61 0,0114 0,0095 -28%
17048
Metabolito -4617 61 0,0014 0,0017 -29%
17960
Metabolito -5207 50 0,0015 0,0018 -29%
15677
3-metil-L-histidina 61 5,00E-04 0,001 -30%
1431
Ácido (p-hidroxifenil)láctico 50 0,001 0,0013 -30%
1649
valina 50 0,0039 0,004 -30%
1898
prolina 50 0,0042 0,0042 -30%
1284
treonina 50 0,0047 0,0045 -31%
15948
S-adenosil-1-homocisteina 61 0,0101 0,0088 -31%
26456
Metabolito -10470 61 0,0134 0,011 -31%
1302
metionina 61 0,0161 0,0125 -31%
22185
Ácido n-acetil-l-aspártico 61 9,00E-04 0,0013 -32%
1414
3-fosfo-d-glicerato 61 0,002 0,0022 -32%
1643
Ácido fumárico 50 0,0042 0,0042 -33%
10890
Metabolito -2554 61 0,0029 0,003 -34%
10746
Isobara-6[5] 61 0,0283 0,0208 -35%
15253
Metabolito -3832-posible-fenol-sulfato 61 0,0292 0,0211 -35%
5821
3-fosfo-1-serina 61 7,00E-04 0,0012 -36%
12102
o-fosfoetanolamina 50 0,0014 0,0018 -36%
8404
Metabolito -2027 61 0,0019 0,0021 -36%
1123
inosina 61 2,00E-04 5,00E-04 -37%
3127
hipoxantina 61 8,00E-04 0,0012 -37%
6771
Metabolito -1460 61 0,0015 0,0018 -37%
14311
Metabolito -3481 61 0,0198 0,015 -37%
16233
Isobara-13[6] 61 6,00E-04 0,001 -38%
11222
Metabolito -2688 61 5,00E-04 0,001 -38%
1638
arginina 61 8,00E-04 0,0012 -38%
15497
arginino-succinato 61 0,0012 0,0015 -38%
15506
colina 61 2,00E-04 5,00E-04 -39%
16705
Metabolito -4428 61 0,0012 0,0016 -39%
8991
Metabolito -2105 61 0,0096 0,0085 -39%
514
citidina 61 5,00E-04 9,00E-04 -40%
13018
Metabolito -3138 61 5,00E-04 0,001 -40%
527
lactato 50 7,00E-04 0,0012 -40%
23051
Metabolito -9566 61 0,001 0,0014 -40%
28131
Metabolito -10670 61 4,00E-04 8,00E-04 -41%
1494
5-oxoprolina 50 9,00E-04 0,0013 -41%
606
uridina 61 5,00E-04 0,001 -42%
18374
metionina-sulfóxido 61 1,00E-04 4,00E-04 -43%
57
Ácido glutámico 50 6,00E-04 0,001 -44%
15996
aspartato 50 8,00E-04 0,0012 -44%
20489
D-glucosa 50 0,0051 0,0048 -44%
18348
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima-A 61 0,01 0,0087 -44%
27718
creatina 61 2,00E-04 5,00E-04 -45%
1303
Ácido málico 61 7,00E-04 0,0011 -45%
1412
2'-desoxiuridina 61 1,02E-06 1,09E-05 -46%
21430
Metabolito -8266 61 2,00E-04 6,00E-04 -47%
11544
Metabolito -2766 61 0,0013 0,0016 -47%
19372
Metabolito -6269 50 0,0027 0,0028 -47%
22145
acetil-L-carnitina 61 2,00E-04 5,00E-04 -48%
10737
Isobara-1[7] 61 3,00E-04 6,00E-04 -48%
14247
Metabolito -3475 61 0,0146 0,0116 -48%
19110
Metabolito -5978 50 3,00E-04 7,00E-04 -49%
22730
Metabolito -9186 61 8,00E-04 0,0012 -49%
11777
glicina 50 5,00E-04 0,001 -50%
16228
Isobara-22[8] 61 1,00E-04 3,00E-04 -51%
16843
Metabolito -4510 50 1,00E-04 3,00E-04 -51%
53
glutamina 50 2,00E-04 6,00E-04 -51%
19708
Metabolito -6711 61 0,0124 0,0103 -51%
1416
GABA 50 1,38E-08 1,18E-06 -52%
15500
carnitina 61 5,00E-04 9,00E-04 -52%
2125
taurina 61 0,0017 0,002 -52%
22475
Metabolito -8986 61 0,0044 0,0043 -52%
28059
Metabolito -10650 50 1,87E-05 1,00E-04 -54%
20361
Metabolito -7327 61 3,32E-05 2,00E-04 -54%
17971
Metabolito -5210 50 1,00E-04 3,00E-04 -54%
22494
Metabolito -8994 50 4,00E-04 9,00E-04 -54%
7650
Metabolito -1834 61 2,06E-07 4,83E-06 -55%
27738
Ácido treónico 50 1,00E-04 3,00E-04 -55%
27678
Metabolito -10584 50 3,00E-04 7,00E-04 -55%
12459
Isobara-10[9] 61 3,43E-05 2,00E-04 -56%
15125
(2-Aminoetil)fosfonato 61 1,00E-04 3,00E-04 -56%
19934
inositol 50 3,00E-04 7,00E-04 -56%
16860
Metabolito -4517 50 1,00E-04 3,00E-04 -57%
17064
Metabolito -4624 50 1,00E-04 4,00E-04 -57%
1107
alantoína 50 5,00E-04 0,001 -57%
1573
guanosina 61 4,00E-06 3,69E-05 -58%
1670
urea 50 1,00E-04 3,00E-04 -58%
27727
glutatión-oxidado 61 1,00E-04 4,00E-04 -61%
1519
sacarosa 50 0,0104 0,0089 -62%
22702
Metabolito -9127 61 4,30E-06 3,69E-05 -63%
15336
Ácido tartárico 61 6,92E-08 2,97E-06 -66%
6172
Metabolito -1245 61 2,82E-07 4,83E-06 -70%
17975
Metabolito -5211 50 1,04E-05 1,00E-04 -70%
27773
Isobara-71[10] 61 3,00E-04 7,00E-04 -71%
[1] posiblemente aducto de Cl de dímero de formiato
[2] Isobara-19 incluye 1,5-anhidro-D-glucitol; 2’-desoxi-D-galactosa, 2’-desoxi-D-glucosa, L-fucosa, L-ramnosa
[3] Isobara-4 incluye ácido glucónico, DL-arabinosa, D-ribosa, L-xilosa, DL-lixosa, D-xilulosa, ácido galactónico
[4] Isobara-58 incluye bicina, ácido 2-metilaminometil-tartrónico
[5] Isobara-6 incluye valina-betaína
[6] Isobara-13 incluye ácido 5-ceto-D-glucónico, ácido 2-ceto-L-gulónico, ácido D-glucurónico, ácido D-galacturónico
[7] Isobara-1 incluye manosa, fructosa, glucosa, galactosa, alfa-L-sorbopiranosa, inositol, D-alosa, D-altrosa, Dpsicona, L-gulosa, alo-inositol
[8] Isobara-22 incluye ácido glutámico-O-acetil-L-serina
[9] Isobara-10 incluye glutamina-H-beta-ala-gly-OH-1-metilguanina-H-Gly-Sar-OH-lisina
[10] Isobara-7 incluye conduritol-beta-epóxido-3-desoxiglucosona Tabla 16. Biomarcadores de metabolito de arterosclerosis en hígado.
COMP_ID
COMPUESTO BIB_ID Valor p Valor q % de cambio en LDb
19788
Metabolito -6747 61 6,49E-06 0,001 895%
1564
Ácido cítrico 50 0,0069 0,0454 399%
9117
Metabolito -2135 61 0,0173 0,0851 206%
25626
Metabolito -10443 61 0,021 0,0964 180%
19597
Metabolito -6648 50 0,0055 0,0452 162%
15685
5-hidroxilisina 61 0,0049 0,0452 159%
16655
Metabolito -4362 50 0,0064 0,0454 131%
21418
Isobara-56[1] 61 1,36E-05 0,0011 129%
22475
Metabolito -8986 61 0,0012 0,0191 129%
15803
maltosa 50 0,0224 0,0992 128%
18344
D-xilulosa 50 1,00E-04 0,0071 126%
27678
Metabolito -10584 50 0,0083 0,049 126%
22020
Metabolito -8749 50 6,00E-04 0,0168 124%
30204
Metabolito -10713 61 0,0138 0,0703 122%
30203
Metabolito -10712 61 9,00E-04 0,0186 113%
15053
sorbitol 50 0,0048 0,0452 105%
1640
Ácido ascórbico 50 0,0032 0,0375 104%
19753
Metabolito -6718 61 0,0073 0,046 97%
21650
Metabolito -8409 61 0,0185 0,0866 91%
1516
sarcosina 50 0,0124 0,0659 85%
22309
Metabolito -8887 61 0,001 0,0191 85%
27299
Metabolito -10520 61 4,00E-04 0,0136 83%
1118
Ácido eicosanoico 50 0,0015 0,0191 78%
25429
Metabolito -10369 50 0,0045 0,0452 72%
8669
Metabolito -2055 61 0,0087 0,0498 69%
8210
Metabolito -1981 61 0,023 0,0992 65%
20488
D-glucosa 50 0,0073 0,046 55%
15606
Metabolito -3968 61 0,0069 0,0454 51%
11379
Metabolito -2725 61 0,0224 0,0992 50%
11484
Metabolito -2752 61 7,00E-04 0,0168 50%
11292
Metabolito -2703 61 0,0133 0,0694 49%
8457
Metabolito -2035 [2] 61 0,0066 0,0454 47%
16859
Metabolito -4516 50 0,0066 0,0454 44%
554
adenina 50 0,0076 0,0463 44%
7081
Metabolito -1609 61 0,0039 0,0412 41%
20795
Metabolito -7747 61 0,0033 0,0375 40%
16229
Isobara-24[3] 61 0,0055 0,0452 39%
18388
Metabolito -5491 50 0,0057 0,0452 39%
24360
Metabolito -10206 50 0,0178 0,086 38%
12080
D-ribosa 50 0,0104 0,0575 37%
22993
Metabolito -9448 50 0,0156 0,0782 36%
10737
Isobara-1[4] 61 0,0084 0,049 36%
16060
Metabolito -4014 50 0,0181 0,0862 36%
24285
Metabolito -10026 61 0,0229 0,0992 23%
63
colesterol 50 0,0104 0,0575 15%
22414
Metabolito -8933 61 0,0037 0,0406 -29%
1827
riboflavina 61 0,0052 0,0452 -29%
22320
Metabolito -8889 50 0,0056 0,0452 -29%
9002
Metabolito -2107 61 0,0012 0,0191 -31%
3138
piridoxamina-fosfato 61 0,0054 0,0452 -34%
15964
D-arabitol 50 2,00E-04 0,0098 -34%
7432
Metabolito -1735 61 0,0014 0,0191 -35%
22185
Ácido n-acetil-l-aspártico 61 0,0068 0,0454 -36%
23024
Metabolito -9458 61 0,0011 0,0191 -37%
21296
glucosamina-6-sulfato 61 0,0014 0,0191 -39%
7650
Metabolito -1834 61 7,40E-06 0,001 -41%
9468
Metabolito -2183 61 8,00E-04 0,0182 -46%
6530
Metabolito -1384 61 0,0115 0,0621 -57%
25561
Metabolito -10421 61 0,0069 0,0454 -58%
597
fosfoenolpiruvato 61 0,0014 0,0191 -59%
1414
3-fosfo-d-glicerato 50 1,57E-05 0,0011 -60%
10148
Metabolito -2257 61 0,003 0,037 -68%
27794
Metabolito -10587 61 4,00E-04 0,0127 -69%
6146
alfa-amino-adipato 50 2,00E-04 0,0098 -73%
[1] Isobara-56 incluye ácido DL-pipecólico-ácido 1-amino-ácido-1-ciclopentanocarboxílico
[2] Posible 5-metil-desoxicitidina-monofosfato
[3] Isobara-24 incluye L-arabitol, adonitol, xilitol
[4] Isobara-1 incluye manosa, fructosa, glucosa, galactosa, alfa-L-sorbopiranosa, inositol, D-alosa, D-altrosa, D5 psicona, L-gulosa, alo-inositol
La identificación de biomarcadores en plasma indicativos de iniciación y/o progresión de arterosclerosis ayudaría en la diagnosis y tratamiento de los pacientes humanos con esta enfermedad. La partición recursiva de metabolitos en plasma identificó el colesterol como un biomarcador que podría diferenciar perfectamente los ratones LDb y C57BL/6, como se esperaba. Otros tres metabolitos se identificaron también por partición recursiva para diferenciar
10 los ratones LDb y C57BL/6 (Tabla 17). Los niveles en plasma de estos metabolitos, como colesterol en plasma, fueron mayores en ratones LDb incluso a los 2 meses de edad y permanecieron consistentemente más altos durante los siguientes 6 meses, sugiriendo que el aumento temprano de estos metabolitos está probablemente implicado en el desarrollo de la arterosclerosis y proporcionan biomarcadores para la progresión (Figuras 13, 14, 15 y 16).
Tabla 17. Biomarcadores de arterosclerosis en plasma que diferencian los sujetos con arterosclerosis (LDb) y los 15 sujetos de control sanos (ratones C57BL/6) sin error.
Comp_ID
Compuesto Nivel de arterosclerosis Nivel de control R-cuadrado LogWorth
19323
Ácido Docosahexaenoico ≥528666 <528666 1,000 21,11
21011
Metabolito -7888 ≥2523794 <2523794 1,000 21,11
21631
Metabolito -8403 ≥238349 <238349 1,000 21,11
El Metabolito – 1834 no separó los grupos LDb y C57BL/6 en ratones de 2 meses de edad, aunque empezó a separar perfectamente los ratones de 5 meses de edad y separó los de 8 meses de edad (Figura 17). Este metabolito es uno de los biomarcadores para la progresión de la arterosclerosis.
20 Varios metabolitos (sulfato de p-cresol, Metabolito – 4887, Metabolito – 5386) clasificaron los sujetos como LDb o C57BL/6 muy bien en ratones de 2 meses de edad, aunque el poder de diferenciación disminuyó al envejecer los ratones, sin separación en ratones de 8 meses de edad (Figuras 18 y 19). Estos metabolitos son biomarcadores para la iniciación de la arterosclerosis.
Los resultados de bosque aleatorio muestran que las muestras pueden clasificarse correctamente con grados
25 variables de exactitud usando los biomarcadores. Las matrices de confusión demuestran que los sujetos LDb pueden distinguirse de los sujetos C57BL/6 usando muestras de plasma (Tabla 18), aorta (Tabla 19) e hígado (Tabla 20). La tasa de error “fuera de banda” (FDB) da una estimación de cuanta exactitud pueden predecir las nuevas observaciones usando el modelo de bosque aleatorio (por ejemplo, si una muestra es de un sujeto que tiene arterosclerosis o un sujeto de control).
30 Tabla 18. Matrices de confusión de bosque aleatorio para arterosclerosis en plasma.
Plasma
Edad de recogida:
2 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
10 0 0
Arterosclerosis
0 10 0
Error FDB
0 0%
Edad de recogida:
5 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
10 0 0
Arterosclerosis
2 9 0
Error FDB
0 0%
Edad de recogida:
8 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
8 0 0
Arterosclerosis
0 8 0
Error FDB
0 0%
TODOS
Control
Arterosclerosis Error
Control
28 0 0
Arterosclerosis
0 27 0
Error FDB
0 0%

Tabla 19. Matrices de confusión de bosque aleatorio para arterosclerosis en tejidos de aorta.
Tejido de aorta
Edad de recogida:
2 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
6 1 0,14
Arterosclerosis
2 2 0,5
Error FDB
3/11=0,27 27%
Edad de recogida:
5 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
7 0 0
Arterosclerosis
2 4 0,33
Error FDB
2/13=0,15 15%
Edad de recogida:
8 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
6 0 0
Arterosclerosis
0 4 0
Error FDB
0/10=0,00 0%
TODO
Control
Arterosclerosis Error
Control
18 2 0,1
Arterosclerosis
3 11 0,21
Error FDB
5/34=0,15 15%

Tabla 20. Matrices de confusión de bosque aleatorio para arterosclerosis en hígado.
Hígado
Edad de recogida:
2 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
7 1 0,13
Arterosclerosis
1 3 0,25
Error FDB
2/12=0,17 17%
Edad de recogida:
5 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
3 1 0,25
Arterosclerosis
3 3 0,5
Error FDB
4/10=0,4 40%
Edad de recogida:
8 meses
Control
Arterosclerosis Error
Control
5 0 0
Arterosclerosis
1 5 0,17
Error FDB
1/11=0,09 9%
TODO
Control
Arterosclerosis Error
Control
15 2 0,12
Arterosclerosis
3 13 0,19
Error FDB
5/33=0,15 15%
Además, se llevó a cabo un estudio en sujetos humanos que sufren de arterosclerosis (n=15) o sujetos sanos (n=14). Los biomarcadores 3-metilhistidina, sulfato de p-cresol, manosa, glucosa y gluconato mostraron las mismas alteraciones en el plasma humano de sujetos enfermos frente a sanos como se ve en el modelo de ratón. Así, estos compuestos se identificaron como importantes biomarcadores útiles para distinguir individuos con arterosclerosis de sujetos sanos.
3C: Biomarcadores de cardiomiopatía.
Los biomarcadores se descubrieron (1) analizando muestras de tejido cardiaco (Tabla 21) o muestras de plasma (Tabla 22) de grupos diferentes de sujetos de ratón para determinar los niveles de metabolitos en las muestras y después (2) analizando estadísticamente los resultados para determinar los metabolitos que estaban presentes diferencialmente en los dos grupos. Estos sujetos proporcionan un modelo animal (ratón) para CMD humana.
Se usaron dos grupos de sujetos. Un grupo consistió en ocho sujetos que mostraban dilatación cardiaca y función sistólica ventricular izquierda deprimida (fracción de eyección de menos que 0,40), como se determinó por ecocardiografía (ratones transgénicos cTnT-W141). Trece sujetos agrupados por edad y género (ratones no transgénicos (cepa de fondo de fenotipo salvaje)) sirvieron como controles. Todos los ratones tenían 7-19 meses de edad y pesaban 24-40 gm.
Los ensayos T se usaron para determinar diferencias en los niveles medios de metabolitos entre las dos poblaciones (es decir, Cardiomiopatía Dilatada, CMD frente a control Sano). El análisis de clasificación se llevó a cabo usando análisis de partición recursiva y de bosque aleatorio para descubrir los biomarcadores que pueden diferenciar mejor
los dos grupos. La partición recursiva relaciona una variable “dependiente” (Y) a una colección de variables independientes (“indicador”) (X) para descubrir – o simplemente entender – la relación imprecisa, Y=f(X). Se realizó con el programa JMP (SAS) para general un árbol de decisión. La importancia estadística de la “división” de los
datos puede situarse en una base más cuantitativa computando valores p, que distinguen la calidad de una división
respecto a un suceso aleatorio. El nivel de importancia de cada “división” de datos en los nodos o ramas del árbol se
computó como valores p, que distinguen la calidad de la división respecto a un suceso aleatorio. Se dio como LogWorth, que es el log10 negativo de un valor p en bruto.
Biomarcadores:
Como se enumera posteriormente en las Tablas 21 y 22, se descubrió que los biomarcadores estaban presentes diferencialmente entre muestras de tejido cardiaco y plasma, respectivamente, recogidos de sujetos con cardiomiopatía dilatada y sujetos sanos.
Las Tablas 21 y 22 incluyen, para cada biomarcador enumerado, el valor p y valor q determinados en el análisis estadístico de los datos que afectan a los biomarcadores y una indicación de la diferencia de porcentaje en el nivel medio de cardiomiopatía dilatada en comparación con el nivel medio sano en tejido cardiaco (Tabla 21) o plasma (Tabla 22). El término “Isobara” como se usa en las tablas indica los compuestos que no podrían distinguirse los unos de los otros en la plataforma analítica usada en el análisis (es decir, los compuestos en una isobara eluyen a casi el mismo tiempo y tienen iones cuantitativos parecidos (y a veces exactamente iguales), y así no pueden distinguirse). Comp_ID se refiere al número de identificación del compuesto usado como una clave principal para ese compuesto en la base de datos química interna. La biblioteca indica la biblioteca química que se usó para identificar los compuestos. El número 50 se refiere a la biblioteca GC y el número 61 se refiere a la biblioteca LC.

Tabla 21. Biomarcadores de metabolito de cardiomiopatía dilatada (CMD) en tejidos cardiacos.
COMP_ID
COMPUESTO BIB_ID Valor p Valor q % de cambio en CMD
22185
Ácido n-acetil-l-aspártico 61 0,0044 0,0144 100%
15996
aspartato 50 0,0002 0,0022 64%
1414
3-fosfo-d-glicerato 50 0,0742 0,0888 52%
1898
prolina 61 3,64E-05 0,0007 52%
1648
serina 50 0,0009 0,0057 49%
1299
tirosina 61 3,36E-05 0,0007 39%
1284
treonina 50 0,0054 0,0173 28%
54
triptófano 61 0,0383 0,0571 20%
1649
valina 50 0,0081 0,0227 19%
1125
isoleucina 50 0,0041 0,014 16%
11777
glicina 50 0,0109 0,0255 15%
13179
creatina 61 0,0011 0,0061 -17%
590
hipotaurina 61 0,0728 0,0879 -21%
5278
Dinucleótido de beta-nicotinamida adenina 61 0,0092 0,0239 -27%
15500
carnitina 61 0,0331 0,0509 -32%
2127
glutatión, reducido 61 0,0033 0,0125 -62%
12080
D-ribosa 50 0,0033 0,0125 39%
15122
glicerol 50 0,0663 0,0819 -16%
19934
inositol 50 0,0225 0,0417 -22%
18882
Ácido taurodesoxicólico 61 0,0584 0,0754 72%
15365
sn-Glicerol 3-fosfato 50 0,0109 0,0255 41%
63
colesterol 50 0,011 0,0255 14%
1121
Ácido heptadecanoico 50 0,0594 0,0761 -15%
21127
monopalmitina 50 0,0149 0,0324 -23%
1336
Ácido n-hexadecanoico 50 0,0014 0,0072 -24%
19323
Ácido docosahexaenoico 50 0,0009 0,0057 -24%
1600
o-fosfoetanolamina 50 0,0253 0,0435 -30%
1365
Ácido tetradecanoico 50 0,0516 0,0691 -31%
1570
Ácido oleico 50 0,0269 0,0446 -31%
1105
Ácido linoleico 50 0,0014 0,0072 -32%
1518
escualeno 50 0,0013 0,0072 -43%
15504
fosfopanteina 61 0,0186 0,0367 -49%
1827
riboflavina 61 0,0037 0,0129 85%
594
niacinamida 50 0,0091 0,0239 -17%
3138
Fosfato de piridoxamina 61 0,0047 0,0153 -19%
1508
Ácido pantoténico 61 0,0093 0,0239 -32%
3127
Hipoxantina 50 0,0112 0,0255 92%
606
uridina 61 0,0262 0,0445 56%
1107
alantoína 50 0,0207 0,0398 39%
514
citidina 61 0,0034 0,0126 33%
1573
guanosina 61 0,0326 0,0507 32%
605
uracilo 50 0,0291 0,0457 27%
21031
hidroxiurea 61 0,0069 0,0204 -47%
2856
uridina 5'-monofosfato 61 0,0005 0,004 -68%
18360
Ácido adenilosuccínico 61 9,02E-06 0,0004 -85%
555
adenosina 61 0,0007 0,0051 -87%
2832
adenosina 5'-monofosfato 61 4,53E-06 0,0004 -90%
2849
guanosina 5'-monofosfato 61 2,06E-05 0,0006 -94%
20701
malitol 50 0,0167 0,0343 -32%
8469
Metabolito -2036 61 0,0144 0,0319 525%
10781
Metabolito -2469 61 0,007 0,0204 355%
10604
Metabolito -2370 61 0,0089 0,0239 213%
10401
Metabolito -2058 61 0,0006 0,0048 203%
5597
Metabolito -1073 61 0,0178 0,0357 203%
14639
Metabolito -3603 61 5,89E-05 0,001 194%
16019
Metabolito -3995 61 0,0001 0,0017 156%
22480
Metabolito -8987 50 1,78E-05 0,0006 150%
6130
Metabolito -1208 61 0,0277 0,0454 144%
9137
Metabolito -2141 61 0,0174 0,0353 127%
21418
Isobara-56[1] 61 0,0015 0,0072 122%
18015
Metabolito -3113 61 0,0015 0,0072 122%
22414
Metabolito -8933 61 0,0003 0,0028 108%
6122
Metabolito -1206[2] 61 0,0414 0,058 104%
9024
Metabolito -2111 61 0,0241 0,0432 104%
18073
Metabolito -5270 61 0,0159 0,0337 92%
12711
Metabolito -3053 61 0,0574 0,0752 89%
13512
Metabolito -3315 61 0,028 0,0454 89%
16471
Metabolito -4238 61 0,046 0,0627 89%
5618
Metabolito -1085[3] 61 0,0371 0,0558 85%
7654
Metabolito -1836 61 0,002 0,0085 82%
16860
Metabolito -4517 50 0,0027 0,011 79%
14715
Metabolito -3653[4] 61 0,0037 0,0129 72%
21410
Isobara-52[5] 61 0,0018 0,008 69%
17885
Metabolito -5147 61 0,0155 0,0332 56%
22494
Metabolito -8994 50 0,0003 0,003 56%
10850
Metabolito -2548[6] 61 0,0668 0,0819 52%
15213
Metabolito -3808 61 5,92E-06 0,0004 52%
21415
Metabolito -8209 50 0,011 0,0255 52%
6266
Metabolito -1286 61 9,64E-05 0,0013 49%
7127
Metabolito -1616 61 0,0019 0,0084 49%
7272
Metabolito -1679 61 0,0562 0,0746 45%
8509
Metabolito -2041 61 0,0104 0,0255 45%
9313
Metabolito -2172 61 0,0246 0,0432 45%
9905
Metabolito -2231 61 0,0167 0,0343 43%
16071
Metabolito -4020 50 0,002 0,0085 41%
22441
Metabolito -8950 61 0,0798 0,0925 39%
19273
Metabolito -6108 61 0,0405 0,058 37%
16233
Isobara-13[7] 61 0,0126 0,0282 33%
9324
Metabolito -2173 61 0,0577 0,0752 33%
19787
Metabolito -6746 61 0,0244 0,0432 30%
20299
Metabolito -7266 50 0,0212 0,0402 30%
9122
Metabolito -2137 61 0,0836 0,0961 28%
21404
Isobara-48[8] 61 0,0487 0,0658 27%
21011
Metabolito -7888 50 0,0031 0,012 27%
13142
Metabolito -3165 61 0,0412 0,058 18%
19372
Metabolito -6269 50 0,0192 0,0374 16%
16285
Metabolito -2798 50 0,045 0,062 15%
13505
Metabolito -3313 61 0,0338 0,0514 11%
17064
Metabolito -4624 50 0,0619 0,0779 -15%
19599
Metabolito -6649 50 0,0287 0,0457 -18%
16074
Metabolito -2758 50 0,0417 0,058 -19%
20361
Metabolito -7327 61 0,0008 0,0056 -20%
7081
Metabolito -1609 61 0,0604 0,0767 -21%
17919
Metabolito -5187 61 0,0072 0,0208 -22%
17978
Metabolito -5213 50 0,0689 0,0838 -23%
18273
Metabolito -5420 50 0,0784 0,0916 -23%
16984
Metabolito -4599 50 0,0624 0,0779 -24%
11545
Metabolito -2767 61 0,0412 0,058 -25%
22509
Metabolito -9011 61 0,0063 0,0191 -29%
12856
Metabolito -3123 61 0,0768 0,0904 -32%
16060
Metabolito -4014 50 0,0253 0,0435 -32%
16843
Metabolito -4510 50 0,0289 0,0457 -34%
17960
Metabolito -5207 50 0,0003 0,003 -35%
16116
Metabolito -4051 50 0,0226 0,0417 -36%
14595
Metabolito -3576 61 0,0106 0,0255 -36%
8176
Metabolito -1974 61 0,0008 0,0056 -37%
15085
Metabolito -3776 61 0,0093 0,0239 -39%
16705
Metabolito -4428 61 0,0059 0,0182 -40%
19505
Metabolito -6547 61 0,0267 0,0446 -41%
11056
Metabolito -2568 61 0,075 0,0891 -43%
22507
Metabolito -9010 50 0,0396 0,0578 -46%
9130
Metabolito -2139 61 0,001 0,006 -48%
22381
Metabolito -8908 61 0,0389 0,0574 -50%
18702
Metabolito -5767 61 0,0234 0,0428 -56%
11379
Metabolito -2725 61 6,71E-05 0,001 -69%
22501
Metabolito -9007 61 0,0007 0,0052 -79%
22534
Metabolito -9016 61 2,36E-05 0,0006 -86%
[1] Isobara-56 incluye ácido DL-pipecólico, ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico.
[2] Posible metiltestosterona y otros
[3] Posible isolobinina o 4-aminoestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-beta-diol.
[4] Posible estaquidrina.
[5] Isobara-52 incluye ácido iminodiacético, ácido L-aspártico.
[6] Posible aducto de Cl de ácido úrico.
[7] Isobara-13 incluye ácido 5-ceto-D-glucónico, ácido 2-ceto-L-gulónico, ácido D-glucurónico, ácido D(+)galacturónico.
[8] Isobara-48 incluye, Serina-2,2-amino-2-metil-1,3-propanodiol, dietanolamina. Tabla 22. Biomarcadores de metabolito de cardiomiopatía dilatada (CMD) en plasma.
COMP_ID
COMPUESTO BIB_ID Valor p Valor q % cambio en CMD TG/TNG
17007
Metabolito -4609 61 0,0003 0,0895 83% 1,83
1299
tirosina 61 0,0005 0,0895 83% 1,83
20161
Metabolito -7088 61 0,0008 0,0895 239% 3,39
19787
Metabolito -6746 61 0,0010 0,0895 62% 1,62
20699
meso-eritritol 50 0,0013 0,0895 46% 1,46
18968
Metabolito -5919 61 0,0014 0,0895 100% 2,00
1107
alantoína 50 0,0017 0,0901 54% 1,54
1431
Ácido (p-hidroxifenil)láctico 61 0,0028 0,1283 114% 2,14
584
manosa 50 0,0034 0,1411 -41% 0,59
15632
Metabolito -3980 61 0,0054 0,1997 64% 1,64
396
glutarato 61 0,0069 0,2328 181% 2,81
11292
Metabolito -2703 61 0,0080 0,2473 124% 2,24
18829
fenilalanina 61 0,0098 0,2547 39% 1,39
15286
Metabolito -3848 61 0,0103 0,2547 92% 1,92
13575
Metabolito -3324 61 0,0112 0,2547 250% 3,50
14786
Metabolito -3697 61 0,0121 0,2547 52% 1,52
22597
Metabolito -9041 61 0,0130 0,2547 -70% 0,30
15611
Metabolito -3971 61 0,0132 0,2547 66% 1,66
11813
Metabolito -2809 61 0,0137 0,2547 -28% 0,72
6571
Metabolito -1397 61 0,0139 0,2547 75% 1,75
21418
Isobara 56 incluye ácido DL-pipecólico, ácido 1-amino-1-ciclopentanocarboxílico 61 0,0151 0,2547 38% 1,38
11299
Metabolito -2706 61 0,0159 0,2547 65% 1,65
6305
Metabolito -A-1254 61 0,0163 0,2547 64% 1,64
19857
Metabolito -6783 61 0,0165 0,2547 135% 2,35
21044
Ácido (s)-2-hidroxibutírico 50 0,0186 0,2722 105% 2,05
16016
Metabolito -3994 61 0,0209 0,2722 92% 1,92
5440
Metabolito -A-1014 61 0,0221 0,2722 41% 1,41
22555
Metabolito -9027 50 0,0223 0,2722 -53% 0,47
10737
Isobara 1 incluye manosa, fructosa, glucosa, galactosa, alfa-L-sorbopiranosa, Inositol, Dalosa, D-(+)-altrosa, D-psicona, L-(+)-gulosa, alo-inositol 61 0,0227 0,2722 -33% 0,67
20830
Metabolito -7762 61 0,0231 0,2722 48% 1,48
14961
Metabolito -3752 61 0,0234 0,2722 -46% 0,54
15670
Ácido 2-metilhipúrico 61 0,0234 0,2722 53% 1,53
13142
Metabolito -3165 61 0,0285 0,3038 37% 1,37
605
uracilo 50 0,0286 0,3038 217% 3,17
21011
Metabolito -7888 50 0,0298 0,3038 37% 1,37
8959
Metabolito -2100 61 0,0305 0,3038 -29% 0,71
20169
Metabolito -7092 61 0,0320 0,3038 88% 1,88
5776
Metabolito -A-1194 61 0,0322 0,3038 89% 1,89
6126
Metabolito -1207 61 0,0326 0,3038 52% 1,52
12459
Isobara 10 incluye glutamina, H-beta-ala-gly-OH, 1-metilguanina, H-Gly-Sar-OH lisina 61 0,0327 0,3038 -31% 0,69
3155
Ácido 3-ureidopropionico 61 0,0351 0,3093 60% 1,60
15541
Metabolito -3957 61 0,0360 0,3093 43% 1,43
1303
Ácido málico 50 0,0388 0,3093 108% 2,08
15737
Ácido hidroxiacético 50 0,0392 0,3093 38% 1,38
527
lactato 50 0,0399 0,3093 65% 1,65
1670
urea 50 0,0410 0,3093 23% 1,23
15949
2'-desoxicitidina 61 0,0413 0,3093 24% 1,24
7272
Metabolito -1679 61 0,0415 0,3093 251% 3,51
12011
Metabolito -2848 61 0,0425 0,3093 53% 1,53
1643
Ácido fumárico 50 0,0437 0,3093 70% 1,70
1574
histamina 61 0,0452 0,3093 74% 1,74
22566
Metabolito -9029 61 0,0458 0,3093 -63% 0,37
15140
L-quinurenina 61 0,0458 0,3093 49% 1,49
22026
Hidrocloruro de 1-metilguanidina 50 0,0462 0,3093 19% 1,19
7127
Metabolito -1616 61 0,0473 0,3093 -38% 0,62
1604
Ácido úrico 50 0,0478 0,3093 146% 2,46
7429
Metabolito -1733 61 0,0492 0,3093 37% 1,37
12626
Metabolito -3003 50 0,0500 0,3093 51% 1,51
2849
guanosina 5'-monofosfato 61 0,0509 0,3093 -58% 0,42
16327
Metabolito -4161 61 0,0514 0,3093 35% 1,35
14715
Metabolito -3653 -Posible estaquidrina 61 0,0521 0,3093 29% 1,29
1507
Ácido palmitoleico 50 0,0522 0,3093 -54% 0,46
9491
Metabolito -2185 61 0,0525 0,3093 97% 1,97
2734
gamma-L-glutamil-L-tirosina 61 0,0541 0,3112 34% 1,34
11235
Metabolito -2690 61 0,0548 0,3112 -34% 0,66
13775
Metabolito -3370 61 0,0561 0,3112 38% 1,38
17960
Metabolito -5207 50 0,0569 0,3112 -32% 0,68
1587
N-acetil-L-leucina 61 0,0577 0,3112 75% 1,75
20798
Metabolito -7748 61 0,0581 0,3112 -41% 0,59
2832
adenosina 5'-monofosfato 61 0,0589 0,3112 -80% 0,20
19294
Metabolito -6134 61 0,0596 0,3112 31% 1,31
15278
Metabolito -3843 61 0,0603 0,3112 -31% 0,69
15255
Metabolito -3833 61 0,0614 0,3127 74% 1,74
16468
Metabolito -4236 61 0,0644 0,3224 -31% 0,69
10309
Metabolito -2277 61 0,0651 0,3224 35% 1,35
1302
metionina 61 0,0705 0,3425 21% 1,21
17885
Metabolito -5147 61 0,0710 0,3425 76% 1,76
13038
Metabolito -3143 61 0,0726 0,3440 53% 1,53
11411
Metabolito -2746 61 0,0732 0,3440 79% 1,79
6373
Metabolito -A-1304 61 0,0749 0,3454 -25% 0,75
22259
Isobara 59 incluye N('6)-trimetil-L-lisina, Hhomoarg-OH 61 0,0756 0,3454 -29% 0,71
7081
Metabolito -1609 61 0,0762 0,3454 67% 1,67
2856
uridina 5'-monofosfato 61 0,0807 0,3484 -54% 0,46
16983
Metabolito -4598 50 0,0813 0,3484 34% 1,34
20092
Metabolito -7050 61 0,0818 0,3484 -22% 0,78
14439
Metabolito -3498 61 0,0833 0,3484 26% 1,26
12682
Metabolito -3044 61 0,0841 0,3484 77% 1,77
18281
Ácido 2-hidroxihipúrico 61 0,0843 0,3484 21% 1,21
12129
Ácido beta-hidroxi-isovalérico 50 0,0864 0,3484 17% 1,17
14117
Metabolito -3441 61 0,0867 0,3484 -20% 0,80
20488
D-glucosa 50 0,0874 0,3484 -25% 0,75
9216
Metabolito -2168 61 0,0884 0,3484 -21% 0,79
19596
Metabolito -6647 50 0,0885 0,3484 28% 1,28
16819
Metabolito -4496 50 0,0909 0,3484 19% 1,19
22584
Metabolito -9038 61 0,0910 0,3484 -55% 0,45
21650
Metabolito -8409 61 0,0910 0,3484 -38% 0,62
22598
Metabolito -9042 61 0,0920 0,3484 -65% 0,35
54
Triptófano 61 0,0927 0,3484 19% 1,19
16655
Metabolito -4362 50 0,0946 0,3484 -37% 0,63
19402
Metabolito -6346 50 0,0969 0,3484 -21% 0,79
11661
Ácido indol-3-pirúvico 61 0,0972 0,3484 60% 1,60
1561
alfa-tocoferol 50 0,0974 0,3484 38% 1,38
8180
Metabolito -1975 61 0,0982 0,3484 35% 1,35
16666
Metabolito -4365 50 0,0983 0,3484 -28% 0,72
2132
citrulina 50 0,0985 0,3484 51% 1,51
1508
Ácido pantoténico 61 0,1014 0,3489 37% 1,37
1572
Ácido glicérico 50 0,1017 0,3489 14% 1,14
21732
Metabolito -8475 61 0,1020 0,3489 -38% 0,62
9130
Metabolito -2139 61 0,1024 0,3489 105% 2,05
21654
Metabolito -8413 61 0,1043 0,3522 -25% 0,75
10461
Metabolito -2313 61 0,1057 0,3534 -27% 0,73
16511
Metabolito -4274 50 0,1072 0,3534 69% 1,69
1638
arginina 50 0,1075 0,3534 128% 2,28
13345
Metabolito -3244 61 0,1087 0,3543 24% 1,24
1493
ornitina 50 0,1183 0,3823 105% 2,05
5809
Sulfato de 3-indoxilo 61 0,1251 0,3991 80% 1,80
1648
serina 50 0,1261 0,3991 73% 1,73
1826
Ácido fólico 61 0,1268 0,3991 -66% 0,34
512
asparagina 50 0,1357 0,4181 64% 1,64
514
citidina 61 0,1358 0,4181 69% 1,69
16244
Isobara 21 incluye gamma-aminobutiril-Lhistidina, L-anserina 61 0,1365 0,4181 -31% 0,69
1598
N-tigloilglicina 61 0,1373 0,4181 16% 1,16
17091
Metabolito -4641 61 0,1396 0,4217 40% 1,40
17665
p-hidroxibenzaldehído 61 0,1424 0,4242 18% 1,18
1494
5-oxoprolina 50 0,1430 0,4242 24% 1,24
8336
Metabolito -2005 61 0,1439 0,4242 82% 1,82
13214
Metabolito -3183 -posible gamma-Lglutamil-L-fenilalanina 61 0,1516 0,4351 28% 1,28
1336
Ácido n-hexadecanoico 50 0,1518 0,4351 -14% 0,86
21701
Metabolito -8454 61 0,1537 0,4351 -34% 0,66
10141
Metabolito -A-2035 61 0,1540 0,4351 -15% 0,85
17028
Metabolito -4611 50 0,1542 0,4351 19% 1,19
1432
Ácido alfahidroxibencenoacético 61 0,1546 0,4351 -27% 0,73
6771
Metabolito -1460 61 0,1581 0,4415 -25% 0,75
12774
Metabolito -3094 50 0,1632 0,4513 -13% 0,87
20084
Metabolito -7047 61 0,1656 0,4513 17% 1,17
1651
piridoxal 61 0,1692 0,4513 24% 1,24
12924
Metabolito -3131 61 0,1702 0,4513 20% 1,20
8072
Metabolito -1958 61 0,1703 0,4513 17% 1,17
1126
alanina 50 0,1714 0,4513 61% 1,61
22567
Metabolito -9030 61 0,1721 0,4513 -51% 0,49
6413
Metabolito -1342 -posible fenilacetilglutamina o formil-N-acetil-5metoxiquinurenamina 61 0,1724 0,4513 29% 1,29
9137
Metabolito -2141 61 0,1725 0,4513 23% 1,23
18232
Metabolito -5403 50 0,1746 0,4537 16% 1,16
19372
Metabolito -6269 50 0,1776 0,4565 19% 1,19
542
Ácido 3-hidroxibutanoico 50 0,1785 0,4565 50% 1,50
11323
Metabolito -2711 61 0,1806 0,4565 72% 1,72
606
uridina 61 0,1806 0,4565 93% 1,93
21631
Metabolito -8403 50 0,1955 0,4908 24% 1,24
15118
Metabolito -3784 61 0,2010 0,4996 22% 1,22
22572
Metabolito -9034 50 0,2035 0,4996 28% 1,28
15121
Metabolito -3786 61 0,2050 0,4996 -53% 0,47
20950
Metabolito -7846 50 0,2054 0,4996 -19% 0,81
1649
valina 50 0,2076 0,4996 55% 1,55
1284
treonina 50 0,2098 0,4996 61% 1,61
16992
Metabolito -4603 61 0,2133 0,4996 38% 1,38
7650
Metabolito -1834 61 0,2138 0,4996 -19% 0,81
14753
Metabolito -3663 61 0,2148 0,4996 19% 1,19
17627
Metabolito -4986 50 0,2153 0,4996 41% 1,41
19919
Metabolito -6832 61 0,2160 0,4996 -34% 0,66
18969
Metabolito -5920 61 0,2161 0,4996 46% 1,46
22320
Metabolito -8889 50 0,2165 0,4996 38% 1,38
12907
cGMP 61 0,2214 0,5078 27% 1,27
14759
Metabolito -3667 61 0,2265 0,5163 10% 1,10
6379
Metabolito -1329 61 0,2343 0,5308 28% 1,28
15872
Ácido malónico 61 0,2395 0,5345 46% 1,46
10825
Metabolito -2546 61 0,2406 0,5345 -7% 0,93
14988
Metabolito -3756 61 0,2407 0,5345 -10% 0,90
15990
L-alfa-glicerofosforilcolina 61 0,2436 0,5345 -35% 0,65
12780
Metabolito -3098 50 0,2443 0,5345 72% 1,72
9002
Metabolito -2107 61 0,2446 0,5345 -33% 0,67
16044
Metabolito -4005 50 0,2553 0,5546 58% 1,58
60
leucina 50 0,2579 0,5570 47% 1,47
1827
riboflavina 61 0,2609 0,5573 44% 1,44
22032
Metabolito -8766 50 0,2610 0,5573 -13% 0,87
16070
Metabolito -4019 50 0,2653 0,5613 -15% 0,85
1301
lisina 50 0,2661 0,5613 72% 1,72
6253
Metabolito -1283 61 0,2689 0,5613 58% 1,58
14043
Metabolito -3428 61 0,2689 0,5613 -26% 0,74
19513
Metabolito -6552 61 0,2776 0,5731 -31% 0,69
1708
Ácido 7,8-dihidrofólico 61 0,2791 0,5731 -32% 0,68
8649
Metabolito -2053 61 0,2796 0,5731 -15% 0,85
15753
Ácido hipúrico 61 0,2839 0,5731 29% 1,29
16232
Isobara 17 incluye arginina, N-alfa-acetilornitina 61 0,2839 0,5731 21% 1,21
1591
N-acetil-L-valina 61 0,2857 0,5731 42% 1,42
19374
Metabolito -6270 50 0,2867 0,5731 -20% 0,80
15122
glicerol 50 0,2870 0,5731 26% 1,26
15412
Metabolito -3910 61 0,2889 0,5739 -34% 0,66
2342
serotonina 61 0,2920 0,5770 -54% 0,46
13512
Metabolito -3315 61 0,2938 0,5776 22% 1,22
22590
Metabolito -9040 61 0,2957 0,5782 -55% 0,45
12789
Metabolito -3107 50 0,3012 0,5859 39% 1,39
16138
Metabolito -4080 50 0,3045 0,5893 -18% 0,82
15681
Ácido 4-Guanidinobutanoico 61 0,3070 0,5908 36% 1,36
1125
isoleucina 50 0,3094 0,5908 43% 1,43
14502
Metabolito -3539 61 0,3109 0,5908 46% 1,46
14406
Metabolito -3493 61 0,3119 0,5908 -16% 0,84
1898
prolina 61 0,3133 0,5908 10% 1,10
2129
oxitriptano 61 0,3172 0,5952 -17% 0,83
15125
(2-Aminoetil)fosfonato 61 0,3212 0,5961 -23% 0,77
16226
Isobara 28 incluye L-treonina, L-alotreonina, L-homoserina, ácido (S)-(-)-4-amino-2hidroxibutírico 61 0,3213 0,5961 -15% 0,85
6104
triptamina 50 0,3225 0,5961 26% 1,26
12719
Metabolito -3055 -posible aducto de NH3 de ácido hipúrico 61 0,3251 0,5980 32% 1,32
15113
Metabolito -3783 61 0,3303 0,6045 -17% 0,83
16821
Metabolito -4498 50 0,3358 0,6098 11% 1,11
15743
N,N-dimetilarginina 61 0,3377 0,6098 72% 1,72
12782
Metabolito -3100 50 0,3397 0,6098 57% 1,57
22570
Metabolito -9033 50 0,3430 0,6098 -24% 0,76
10147
Metabolito -A-2036 61 0,3459 0,6098 -12% 0,88
21046
Ácido digalacturónico 61 0,3472 0,6098 -25% 0,75
12773
Metabolito -3093 50 0,3483 0,6098 24% 1,24
18330
Ácido 5-metiltetrahidrofólico 61 0,3499 0,6098 -21% 0,79
20035
Metabolito -7008 61 0,3521 0,6098 -13% 0,87
22154
bradiquinina 61 0,3530 0,6098 -45% 0,55
22133
DL-hexanoil-carnitina 61 0,3547 0,6098 50% 1,50
5628
Metabolito -1086 61 0,3567 0,6098 -33% 0,67
10743
Isobara 4 incluye ácido Glucónico, DLarabinosa, D-ribosa, L-xilosa, DL-lixosa, Dxilulosa, ácido galactónico 61 0,3597 0,6098 13% 1,13
16985
Metabolito -4600 61 0,3606 0,6098 32% 1,32
1476
glucarato 50 0,3609 0,6098 18% 1,18
17860
Metabolito -5127 61 0,3632 0,6098 28% 1,28
5466
Metabolito -A-1030 61 0,3635 0,6098 23% 1,23
17845
Metabolito -5108 61 0,3684 0,6098 17% 1,17
20308
Metabolito -7270 61 0,3690 0,6098 19% 1,19
18761
Metabolito -5793 61 0,3694 0,6098 57% 1,57
10476
Metabolito -2316 61 0,3710 0,6098 -15% 0,85
15382
Metabolito -3898 61 0,3722 0,6098 17% 1,17
18467
Ácido cis-5,8,11,14,17-eicosapentaenoico 61 0,3728 0,6098 32% 1,32
15529
Metabolito -3951 61 0,3733 0,6098 14% 1,14
15336
Ácido tartárico 61 0,3743 0,6098 16% 1,16
21012
Metabolito -7889 50 0,3786 0,6098 16% 1,16
12533
Metabolito -2915 50 0,3809 0,6098 -14% 0,86
10700
Metabolito -2393 61 0,3831 0,6098 26% 1,26
12753
Metabolito -3074 50 0,3842 0,6098 15% 1,15
10357
Metabolito -A-2055 61 0,3856 0,6098 -24% 0,76
21763
Metabolito -8507 61 0,3862 0,6098 -10% 0,90
15074
Metabolito -3774 61 0,3893 0,6098 18% 1,18
10286
Metabolito -2272 61 0,3909 0,6098 47% 1,47
14480
Metabolito -3521 61 0,3909 0,6098 -42% 0,58
13872
Metabolito -3393 61 0,3933 0,6098 52% 1,52
8300
Metabolito -1988 61 0,3934 0,6098 -13% 0,87
22586
Metabolito -9039 61 0,3939 0,6098 -48% 0,52
13920
Metabolito -3404 61 0,3967 0,6107 16% 1,16
12645
Metabolito -3017 50 0,3978 0,6107 24% 1,24
18369
gamma-glu-leu 61 0,3997 0,6111 11% 1,11
19368
Metabolito -6267 50 0,4016 0,6115 29% 1,29
19613
Metabolito -6670 61 0,4043 0,6131 -20% 0,80
12756
Metabolito -3077 50 0,4130 0,6237 25% 1,25
7644
Metabolito -1831 61 0,4185 0,6289 18% 1,18
12639
Metabolito -3012 50 0,4198 0,6289 46% 1,46
6130
Metabolito -1208 61 0,4239 0,6324 -41% 0,59
11053
Metabolito -2567 61 0,4256 0,6324 10% 1,10
17390
Metabolito -4806 50 0,4286 0,6335 -7% 0,93
14247
Metabolito -3475 61 0,4319 0,6335 14% 1,14
20234
Metabolito -7170 61 0,4326 0,6335 25% 1,25
17327
Metabolito -4767 50 0,4364 0,6335 13% 1,13
17359
Metabolito -4791 50 0,4383 0,6335 -21% 0,79
22163
EDTA 50 0,4387 0,6335 47% 1,47
8176
Metabolito -1974 61 0,4407 0,6335 -16% 0,84
1647
glutamina 50 0,4446 0,6335 44% 1,44
17614
Metabolito -4966 50 0,4467 0,6335 -29% 0,71
5430
Metabolito -A-1008 61 0,4497 0,6335 -5% 0,95
19462
Metabolito -6446 50 0,4509 0,6335 -9% 0,91
6398
Metabolito -1335 61 0,4510 0,6335 -19% 0,81
15639
Metabolito -3984 61 0,4520 0,6335 54% 1,54
12777
Metabolito -3097 50 0,4558 0,6335 25% 1,25
15805
maltosa 50 0,4590 0,6335 25% 1,25
1366
trans-4-hidroxiprolina 50 0,4603 0,6335 31% 1,31
4966
xilitol 50 0,4612 0,6335 10% 1,10
1419
5'-s-metil-5'-tioadenosina 61 0,4617 0,6335 18% 1,18
11777
glicina 50 0,4623 0,6335 36% 1,36
22020
Metabolito -8749 50 0,4627 0,6335 9% 1,09
21047
3-metil-2-oxobutírico 61 0,4640 0,6335 -12% 0,88
16290
Metabolito -4133 50 0,4655 0,6335 -7% 0,93
12803
Metabolito -A-2441 50 0,4671 0,6335 -12% 0,88
8527
Metabolito -A-1931 61 0,4700 0,6335 -3% 0,97
19013
Metabolito -5931 61 0,4701 0,6335 7% 1,07
22568
Metabolito -9031 61 0,4758 0,6335 -43% 0,57
12783
Metabolito -3101 50 0,4760 0,6335 27% 1,27
5533
Metabolito -A-1096 61 0,4762 0,6335 29% 1,29
16805
Metabolito -4488 61 0,4772 0,6335 21% 1,21
22132
Ácido DL-alfa-hidroxi-isocaproico 61 0,4774 0,6335 15% 1,15
16071
Metabolito -4020 50 0,4818 0,6360 7% 1,07
22439
Metabolito -8949 61 0,4839 0,6360 17% 1,17
5765
Metabolito -1142 – posible 5hidroxipentanoato o ácido beta-hidroxiisovalérico 61 0,4877 0,6360 -13% 0,87
1481
inositol 1-fosfato 50 0,4879 0,6360 -13% 0,87
13217
Metabolito -3184 61 0,4913 0,6360 15% 1,15
5689
Metabolito -1111 -posible metilnitronitrosoguanidina o tiocarbamoilacetato de etilo 61 0,4925 0,6360 -19% 0,81
22166
glu-glu 61 0,4985 0,6360 29% 1,29
21127
monopalmitina 50 0,4987 0,6360 -10% 0,90
22601
Metabolito -9044 50 0,4990 0,6360 25% 1,25
18384
Metabolito -5487 50 0,5030 0,6360 -12% 0,88
18943
Metabolito -5912 61 0,5031 0,6360 -13% 0,87
22145
acetil-L-carnitina 61 0,5078 0,6360 20% 1,20
17486
Metabolito -4886 61 0,5102 0,6360 -14% 0,86
14639
Metabolito -3603 61 0,5123 0,6360 16% 1,16
12785
Metabolito -3103 50 0,5144 0,6360 38% 1,38
9016
Metabolito -2109 61 0,5147 0,6360 -6% 0,94
10136
Metabolito -A-2034 61 0,5160 0,6360 4% 1,04
1417
Ácido quinurénico 61 0,5187 0,6360 12% 1,12
16893
Metabolito -4530 61 0,5188 0,6360 107% 2,07
1564
Ácido cítrico 50 0,5189 0,6360 12% 1,12
22001
Ácido 3-hidroxioctanoico 61 0,5214 0,6360 19% 1,19
18349
Ácido DL-indol-3-láctico 61 0,5214 0,6360 13% 1,13
16080
Metabolito -4026 61 0,5228 0,6360 -26% 0,74
15197
1-metilnicotinamida-1 61 0,5243 0,6360 24% 1,24
18172
Metabolito -5391 61 0,5247 0,6360 -13% 0,87
2240
homogentisato 61 0,5248 0,6360 -6% 0,94
15063
Metabolito -3772 61 0,5263 0,6360 17% 1,17
5618
Metabolito -1085 -posible isolobinina o 4aminoestra-1,3,5(10)-trieno-3,17-beta-diol 61 0,5287 0,6360 -8% 0,92
59
histidina 61 0,5290 0,6360 -8% 0,92
5478
Metabolito -A-1036 61 0,5339 0,6394 -7% 0,93
21013
Metabolito -7890 50 0,5363 0,6394 -15% 0,85
22262
Isobara 61 incluye ácido 4-metil-2oxovalérico, ácido 3-metil-2-oxovalérico 61 0,5381 0,6394 -10% 0,90
10850
Metabolito -2548 – posible aducto de Cl de ácido úrico 61 0,5398 0,6394 21% 1,21
22360
Metabolito -8901 61 0,5414 0,6394 16% 1,16
5475
Metabolito -A-1033 61 0,5423 0,6394 12% 1,12
8509
Metabolito -2041 61 0,5445 0,6394 7% 1,07
20694
Ácido oxálico 61 0,5456 0,6394 -7% 0,93
18010
Metabolito -5231 61 0,5487 0,6411 33% 1,33
2183
timidina 61 0,5516 0,6423 10% 1,10
2150
piridoxamina 61 0,5544 0,6432 -4% 0,96
19708
Metabolito -6711 61 0,5558 0,6432 -9% 0,91
22130
Ácido DL-3-fenil-láctico 61 0,5598 0,6457 -16% 0,84
16711
Metabolito -4431 61 0,5614 0,6457 -15% 0,85
20391
Metabolito -7334 61 0,5785 0,6615 -13% 0,87
16189
Metabolito -4097 61 0,5787 0,6615 9% 1,09
7177
Metabolito -1656 61 0,5817 0,6623 36% 1,36
10655
Metabolito -2388 61 0,5830 0,6623 11% 1,11
16506
Metabolito -4271 50 0,5872 0,6651 26% 1,26
18146
Metabolito -5366 50 0,5890 0,6651 -14% 0,86
19494
Metabolito -6506 50 0,6032 0,6752 -11% 0,89
18109
isocitrato 61 0,6041 0,6752 20% 1,20
1110
Ácido araquidónico 50 0,6062 0,6752 8% 1,08
17283
Metabolito -4750 61 0,6064 0,6752 -15% 0,85
13211
Metabolito -3182 61 0,6084 0,6752 -13% 0,87
12726
Metabolito -3058 50 0,6104 0,6752 25% 1,25
15996
aspartato 50 0,6134 0,6752 27% 1,27
16705
Metabolito -4428 61 0,6135 0,6752 13% 1,13
16865
Metabolito -4522 50 0,6143 0,6752 6% 1,06
12648
Metabolito -3020 50 0,6166 0,6755 -6% 0,94
6266
Metabolito -1286 61 0,6183 0,6755 6% 1,06
1105
Ácido linoleico 50 0,6208 0,6755 -6% 0,94
15730
Ácido subérico 61 0,6219 0,6755 19% 1,19
12650
Metabolito -3022 50 0,6242 0,6761 24% 1,24
20031
Metabolito -7007 61 0,6307 0,6811 -10% 0,90
16860
Metabolito -4517 50 0,6346 0,6815 -9% 0,91
17064
Metabolito -4624 50 0,6349 0,6815 19% 1,19
19934
inositol 50 0,6365 0,6815 11% 1,11
12663
Metabolito -3030 50 0,6414 0,6836 29% 1,29
20866
Metabolito -7786 61 0,6422 0,6836 4% 1,04
22602
Metabolito -9045 50 0,6447 0,6843 -13% 0,87
12593
Metabolito -2973 50 0,6526 0,6907 3% 1,03
15500
carnitina 61 0,6619 0,6957 -5% 0,95
7595
Metabolito -1817 61 0,6633 0,6957 5% 1,05
19364
Metabolito -6246 50 0,6655 0,6957 13% 1,13
20248
Metabolito -7177 61 0,6667 0,6957 10% 1,10
14054
Metabolito -3430 -posible gly-leu, acetil-lys, ala-val 61 0,6670 0,6957 4% 1,04
11438
fosfato 50 0,6686 0,6957 5% 1,05
19511
Metabolito -6551 61 0,6777 0,7032 6% 1,06
20192
Metabolito -7146 61 0,6833 0,7061 -9% 0,91
16949
Metabolito -4592 61 0,6842 0,7061 -7% 0,93
2137
biliverdina 61 0,6893 0,7093 -18% 0,82
19961
Metabolito -6913 50 0,6913 0,7093 2% 1,02
7107
Metabolito -A-1664 61 0,6945 0,7093 -22% 0,78
18756
Metabolito -5791 61 0,6950 0,7093 -8% 0,92
12768
Metabolito -3088 50 0,7007 0,7125 14% 1,14
19362
Metabolito -6226 50 0,7030 0,7125 -10% 0,90
12791
Metabolito -3109 50 0,7038 0,7125 18% 1,18
528
alfa-ceto-glutarato 61 0,7155 0,7217 17% 1,17
10746
Isobara 6 incluye valina, betaína 61 0,7178 0,7217 10% 1,10
10304
Metabolito -2276 61 0,7191 0,7217 24% 1,24
19377
Metabolito -6272 50 0,7207 0,7217 9% 1,09
18929
Metabolito -5907 50 0,7249 0,7239 -9% 0,91
9060
Metabolito -A-1994 61 0,7284 0,7248 16% 1,16
22577
Metabolito -9035 50 0,7323 0,7248 17% 1,17
1121
Ácido heptadecanoico 50 0,7328 0,7248 4% 1,04
14840
Metabolito -3708 61 0,7359 0,7248 5% 1,05
16712
Metabolito -4432 61 0,7373 0,7248 -3% 0,97
16285
Metabolito -A-2798 50 0,7393 0,7248 -11% 0,89
1584
metil indol-3-acetato 61 0,7401 0,7248 -13% 0,87
18868
Metabolito -5847 50 0,7421 0,7248 13% 1,13
16843
Metabolito -4510 50 0,7452 0,7248 15% 1,15
19800
Metabolito -6750 61 0,7544 0,7248 24% 1,24
12457
Metabolito -2892 61 0,7565 0,7248 -9% 0,91
15677
3-metil-L-histidina 61 0,7568 0,7248 -4% 0,96
57
Ácido glutámico 50 0,7577 0,7248 18% 1,18
21762
Metabolito -8506 61 0,7591 0,7248 7% 1,07
12770
Metabolito -3090 50 0,7605 0,7248 7% 1,07
19367
Metabolito -6266 50 0,7620 0,7248 -6% 0,94
11770
Metabolito -2806 61 0,7646 0,7248 5% 1,05
10148
Metabolito -2257 61 0,7649 0,7248 13% 1,13
10570
Metabolito -2366 61 0,7663 0,7248 -6% 0,94
20267
Metabolito -7187 61 0,7675 0,7248 14% 1,14
577
fructosa 50 0,7684 0,7248 -7% 0,93
16308
Metabolito -4147 50 0,7687 0,7248 7% 1,07
6362
Metabolito -1323 -posible sulfato de p-cresol 61 0,7707 0,7249 22% 1,22
12112
Metabolito -A-2314 61 0,7740 0,7261 6% 1,06
12647
Metabolito -3019 50 0,7767 0,7268 18% 1,18
13104
Metabolito -3160 61 0,7839 0,7295 -5% 0,95
17060
Metabolito -4622 61 0,7853 0,7295 7% 1,07
1365
Ácido tetradecanoico 50 0,7859 0,7295 -5% 0,95
1512
Ácido picolínico 50 0,7875 0,7295 -5% 0,95
12673
Metabolito -3040 50 0,7915 0,7315 7% 1,07
12876
Metabolito -3125 61 0,7960 0,7338 -8% 0,92
18892
Metabolito -5866 61 0,8003 0,7360 -5% 0,95
12035
nonanato 50 0,8032 0,7368 5% 1,05
18678
Metabolito -5730 61 0,8065 0,7371 -7% 0,93
19955
Metabolito -6907 50 0,8075 0,7371 7% 1,07
19323
Ácido Docosahexaenoico 50 0,8175 0,7428 3% 1,03
12656
Metabolito -3025 50 0,8225 0,7428 13% 1,13
12751
Metabolito -3073 50 0,8227 0,7428 -10% 0,90
18706
Metabolito -5769 61 0,8236 0,7428 -6% 0,94
15064
Metabolito -3773 61 0,8252 0,7428 10% 1,10
12666
Metabolito -3033 -posible treonina deriv 50 0,8278 0,7428 10% 1,10
16829
Metabolito -4503 50 0,8286 0,7428 -3% 0,97
12771
Metabolito -3091 50 0,8298 0,7428 7% 1,07
21188
1-estearoil-rac-glicerol 50 0,8452 0,7498 3% 1,03
16509
Metabolito -4273 50 0,8458 0,7498 -8% 0,92
10544
Metabolito -2329 61 0,8460 0,7498 -9% 0,91
15625
Metabolito -3976 61 0,8476 0,7498 3% 1,03
6461
Metabolito -A-1329 61 0,8499 0,7498 7% 1,07
17207
Metabolito -4707 61 0,8507 0,7498 4% 1,04
12008
Metabolito -2847 61 0,8532 0,7498 6% 1,06
17389
Metabolito -4796 50 0,8537 0,7498 -14% 0,86
597
fosfoenolpiruvato 61 0,8558 0,7499 -4% 0,96
10111
Metabolito -A-2033 61 0,8587 0,7506 -5% 0,95
8796
Metabolito -2074 61 0,8687 0,7575 5% 1,05
7029
Metabolito -1597 61 0,8755 0,7601 2% 1,02
15253
Metabolito -3832 -posible fenol sulfato 61 0,8757 0,7601 6% 1,06
20194
Metabolito -7147 61 0,8787 0,7607 -2% 0,98
15535
Metabolito -3955 61 0,8805 0,7607 6% 1,06
15129
D-alanil-D-alanina 50 0,8826 0,7608 3% 1,03
12658
Metabolito -3026 50 0,8933 0,7650 8% 1,08
10604
Metabolito -2370 61 0,8961 0,7650 -4% 0,96
13179
creatina 61 0,8973 0,7650 -4% 0,96
10781
Metabolito -2469 61 0,8992 0,7650 5% 1,05
1358
Ácido octadecanoico 50 0,9002 0,7650 1% 1,01
15365
sn-Glicerol 3-fosfato 50 0,9018 0,7650 3% 1,03
9172
Metabolito -A-2000 61 0,9060 0,7650 -1% 0,99
15227
Ácido trans-aconítico-1 61 0,9063 0,7650 3% 1,03
5702
colina 61 0,9074 0,7650 -4% 0,96
12625
Metabolito -3002 50 0,9081 0,7650 2% 1,02
19860
Metabolito -6784 61 0,9194 0,7716 1% 1,01
12781
Metabolito -3099 50 0,9201 0,7716 4% 1,04
13273
Metabolito -3224 61 0,9344 0,7759 3% 1,03
21025
Ácido iminodiacético 50 0,9345 0,7759 2% 1,02
12912
Metabolito -3129 61 0,9367 0,7759 -1% 0,99
6131
Metabolito -1209 61 0,9387 0,7759 -3% 0,97
6380
Metabolito -1330 61 0,9399 0,7759 -2% 0,98
2125
taurina 61 0,9400 0,7759 -3% 0,97
18118
Metabolito -5346 50 0,9423 0,7759 -3% 0,97
19291
Metabolito -6132 61 0,9430 0,7759 -2% 0,98
12667
Metabolito -3034 50 0,9440 0,7759 1% 1,01
20927
Metabolito -7815 61 0,9519 0,7796 -1% 0,99
16665
Metabolito -4364 50 0,9529 0,7796 -2% 0,98
20228
Metabolito -7169 61 0,9548 0,7796 -2% 0,98
15600
Metabolito -3964 61 0,9639 0,7799 -1% 0,99
9905
Metabolito -2231 61 0,9664 0,7799 0% 1,00
16496
Metabolito -4251 50 0,9670 0,7799 1% 1,01
513
creatinina 61 0,9687 0,7799 -1% 0,99
22581
Metabolito -9037 61 0,9712 0,7799 2% 1,02
18882
Ácido taurodesoxicólico 61 0,9715 0,7799 2% 1,02
12754
Metabolito -3075 50 0,9801 0,7799 1% 1,01
13018
Metabolito -3138 61 0,9829 0,7799 1% 1,01
8196
Metabolito -1979 – aducto de Cl de isobara 19 61 0,9833 0,7799 0% 1,00
19397
Metabolito -6326 50 0,9846 0,7799 -1% 0,99
13288
Metabolito -3228 61 0,9860 0,7799 0% 1,00
19490
Metabolito -6488 50 0,9863 0,7799 1% 1,01
12757
Metabolito -3078 50 0,9867 0,7799 -1% 0,99
12790
Metabolito -3108 50 0,9880 0,7799 1% 1,01
16512
Metabolito -4275 50 0,9908 0,7799 0% 1,00
17330
Metabolito -4769 50 0,9910 0,7799 0% 1,00
19363
Metabolito -6227 50 0,9929 0,7799 0% 1,00
63
colesterol 50 0,9929 0,7799 0% 1,00
10782
Metabolito -2486 61 0,9967 0,7812 0% 1,00
22548
Metabolito -9026 50 0,9988 0,7812 0% 1,00
El análisis estadístico de partición recursiva de todos los metabolitos en tejido cardiaco entre sujetos normales y con CMD identificaron el Metabolito – 3808 (Metabolito – 3808) como un compuesto que separaba ambos grupos de sujetos perfectamente (LogWorth = 6,61). Específicamente, todos los sujetos con fenotipo CMD tenían niveles de Metabolito -3808 por encima del valor de división de 629275 mientras que todos los sujetos con fenotipo normal tenían niveles de Metabolito – 3808 por debajo del valor de división (Figura 20). El valor de división en el gráfico en la Figura 20 se indica por una línea discontinua.
Para evaluar los biomarcadores descubiertos en el modelo de ratón de CMD, se realizó el análisis de sujetos humanos. Se descubrieron biomarcadores (1) analizando muestras de plasma de grupos diferentes de sujetos humanos para determinar los niveles de metabolitos en las muestras y después (2) analizando estadísticamente los resultados para determinar los metabolitos que estaban presentes diferencialmente en los dos grupos.
Se usaron dos grupos de sujetos. Un grupo consistió en 39 sujetos (18 hombres, 21 mujeres) con cardiomiopatía dilatada (CMD). El segundo grupo consistió en 31 sujetos de control sanos (14 hombres, 17 hombres). Los sujetos se agruparon por edad y género; la edad media de las mujeres de control fue 50,1 +/- 10,1 y las mujeres con CMD fue de 50,0 +/- 11,3, mientras que la edad media de hombres de control fue 42,7 +/- 11,3 y hombres con CMD fue 45,8 +/- 10,9.
Los ensayos T (Tabla 23) se usaron para determinar diferencias en los niveles medios de metabolitos entre las dos poblaciones (es decir, Cardiomiopatía Dilatada, CMD frente a controles Sanos). El análisis de clasificación se llevó a cabo usando análisis de bosque aleatorio para descubrir los biomarcadores que pueden diferenciar mejor los dos grupos. Los resultados del análisis de bosque aleatorio se muestran en la Tabla 24 y los biomarcadores más importantes útiles para clasificar sujetos como sanos o con CMD se enumeran en la Tabla 25.
Biomarcadores:
Como se enumera posteriormente en la Tabla 23, se descubrió que los biomarcadores estaban presentes diferencialmente entre muestras de plasma recogidas de sujetos con cardiomiopatía dilatada y sujetos sanos.
La Tabla 23 incluye, para cada biomarcador enumerado, el valor p y valor q determinado en el análisis estadístico de los datos que afectan a los biomarcadores y una indicación de la diferencia de porcentaje en el nivel medio de cardiomiopatía dilatada en comparación con el nivel medio sano en plasma. El “ID” se refiere al número de identificación de compuesto usado como una clave principal para ese compuesto en la base de datos química interna. “Biblioteca” indica la biblioteca química que se usó para identificar los compuestos. El número 50 se refiere a la biblioteca GC y los números 200 y 201 se refieren a la biblioteca LC. “Ratón” indica los compuestos que fueron
también biomarcadores descubiertos en el modelo de ratón de CMD.

Tabla 23. Biomarcadores para CMD.
ID
Biblioteca Compuesto Valor p Valor q % de cambio en CMD Ratón
32873
201 Metabolito -11556 5,943E-07 0,0001 -10%
1558
200 4-acetamidobutanoato 6,339E-06 0,0005 7%
32709
200 Metabolito -03056 1,925E-05 0,001 73%
33510
200 Metabolito -12095 2,318E-05 0,001 -9%
33442
200 pseudouridina 3,734E-05 0,0012 1%
32425
201 Sulfato de deshidroisoandrosterona (DHEA-S) 0,0001 0,0012 4%
32519
200 Metabolito -11205 0,0001 0,0012 14%
32637
201 Metabolito -11320 0,0001 0,0012 6%
16866
50 Metabolito -04523 0,0001 0,0015 9%
1114
201 desoxicolato 0,0001 0,0017 11%
1284
200 treonina 0,0001 0,0017 1% Si
32675
200 Metabolito -03951 0,0001 0,0017 12%
15506
200 colina 0,0002 0,002 29% Si
32652
200 Metabolito -11335 0,0002 0,0029 -31%
32197
201 3-(4-hidroxifenil)lactato 0,0003 0,0035 -4% Si
33515
200 Metabolito -12100 0,0003 0,0036 31%
18929
50 Metabolito -05907 0,0004 0,004 -3%
32405
200 3-indolpropionato 0,0004 0,004 -13%
19934
50 mio-inositol 0,0006 0,0051 17% Si
33453
50 alfa-cetoglutarato 0,0006 0,0055 2%
1712
200 cortisol 0,0007 0,006 -53%
32807
201 Metabolito -11490 0,0012 0,0094 -12%
25607
50 Metabolito -10437 0,0013 0,0097 4%
25459
50 Metabolito -10395 0,0015 0,0104 -3%
33477
50 eritronato* 0,0016 0,0106 -25%
32635
201 Metabolito -11318 0,0018 0,0117 17%
57
50 glutamato 0,002 0,0126 -5% Si
18254
200 paraxantina 0,0021 0,0126 -3%
33973
201 Sulfato de epiandrosterona 0,0021 0,0126 51%
32560
201 Metabolito -07765 0,0025 0,0142 -4%
20699
50 eritritol 0,0026 0,0144 -19% Si
32590
201 Metabolito -11273 0,003 0,0154 -18%
32619
201 Metabolito -11302 0,003 0,0154 -11%
22602
50 Metabolito -09045 0,0033 0,0161 -6%
32829
200 Metabolito -03653 0,0033 0,0161 -4%
32910
201 Metabolito -11593 0,0035 0,0168 -8%
32599
201 Metabolito -11282 0,0037 0,017 3%
16653
50 Metabolito -04361 0,004 0,0176 2%
18232
50 Metabolito -05403 0,004 0,0176 30%
15677
201 3-metilhistidina 0,0048 0,0206 120% Si
12770
50 Metabolito -03090 0,0055 0,0225 13%
31591
201 Sulfato de androsterona 0,0055 0,0225 -78%
584
50 manosa 0,0063 0,0248 16% Si
15140
200 quinurenina 0,0067 0,0258 22% Si
33206
201 Metabolito -11861 0,0068 0,0258 -17%
33144
200 Metabolito -11799 0,007 0,026 -13%
33507
200 Metabolito -12092 0,0076 0,0278 -3%
32740
201 Metabolito -11423 0,0078 0,0278 -27%
33652
201 Metabolito -12230 0,008 0,0279 -3%
53
200 glutamina 0,0082 0,028 2% Si
32808
201 Metabolito -11491 0,0087 0,0289 39%
33516
200 Metabolito -12101 0,0089 0,0289 80%
3147
50 xantina 0,009 0,0289 20%
12753
50 Metabolito -03074 0,0099 0,0309 -5%
1303
50 malato 0,0101 0,0309 3% Si
32762
201 Metabolito -11445 0,0101 0,0309 4%
2734
200 gamma-glutamiltirosina 0,0115 0,0339 -4% Si
32718
200 Metabolito -01342 0,0116 0,0339 26%
32644
200 Metabolito -11327 0,0117 0,0339 -25%
32654
200 Metabolito -11337 0,012 0,0341 9%
33937
201 alfa-hidroxi-isovalerato 0,0127 0,0355 38%
12017
200 3-metoxitirosina 0,0134 0,0369 7%
32753
201 Metabolito -09789 0,0154 0,0418 -9%
32587
201 Metabolito -02249 0,016 0,0427 44%
59
201 histidina 0,0179 0,047 -1% Si
22548
50 Metabolito -09026 0,0188 0,0486 28%
16959
50 Metabolito -04595 0,0191 0,0488 21%
33422
200 gammaglutamilfenilalanina 0,0197 0,0494 30%
64
200 fenilalanina 0,0211 0,0522 -4% Si
32110
50 Metabolito -11086 0,0227 0,055 8%
33132
200 Metabolito -11787 0,0229 0,055 132%
32859
200 Metabolito -11542 0,0236 0,0557 -19%
32672
200 Metabolito -02546 0,024 0,0557 -5%
21044
50 2-hidroxibutirato (AHB) 0,0244 0,0557 3% Si
1356
201 nonadecanoato (19:0) 0,025 0,0557 -1%
32198
200 acetilcarnitina 0,025 0,0557 -44% Si
32830
200 Metabolito -11513 0,0251 0,0557 1%
599
50 piruvato 0,0261 0,0571 -7%
1358
201 estearato (18:0) 0,0269 0,0576 -13% Si
32701
200 urato* 0,027 0,0576 -2% Si
32393
200 glutamilvalina 0,0276 0,0576 11%
24077
50 Metabolito -09727 0,0277 0,0576 -12%
24076
50 Metabolito -09726 0,0285 0,0586 -31%
1299
200 tirosina 0,0288 0,0587 -3% Si
27718
200 creatina 0,0294 0,059 -29% Si
12757
50 Metabolito -03078 0,0299 0,0594 19%
1769
200 cortisona 0,0308 0,0604 33%
32836
200 HWESASXX* 0,0315 0,0612 11%
33028
200 Metabolito -01497 0,0325 0,0624 -8%
33961
200 1-estearoilglicerofosfocolina 0,0329 0,0624 4%
33157
200 Metabolito -11812 0,0334 0,0624 27%
32606
201 bilirrubina* 0,0336 0,0624 2%
33939
201 N-acetiltreonina 0,0358 0,0659 7%
25609
50 Metabolito -10439 0,0363 0,066 75%
19368
50 Metabolito -06267 0,0367 0,066 -7%
12789
50 Metabolito -03107 0,0384 0,0683 17% Si
33441
200 isobutirilcarnitina 0,0391 0,0684 -13%
34035
201 linolenato [alfa o gamma; (18:3(n-3 o 6))] 0,0394 0,0684 -2%
33363
200 gamma-glutamilmetionina* 0,0396 0,0684 -17%
30257
50 Metabolito -10729 0,0417 0,0712 3%
33821
200 Metabolito -12393 0,0431 0,0724 0%
33389
201 Metabolito -12038 0,0432 0,0724 3%
21047
201 3-metil-2-oxobutirato 0,0464 0,077 15% Si
18349
200 Indol-lactato 0,0472 0,0775 -55% Si
12110
200 isocitrato 0,0478 0,0775 11%
33405
200 Metabolito -12053 0,0481 0,0775 0%
32497
201 10c-undecenoato 0,0496 0,0792 17%
33738
201 Metabolito -12316 0,0502 0,0794 -14%
19402
50 Metabolito -06346 0,0518 0,0812 53%
33964
200 [H]HWESASLLR[OH] 0,0523 0,0813 26%
12795
50 Metabolito -03113 0,0535 0,0824 6%
32754
201 Metabolito -11437 0,0542 0,0827 -13%
18497
201 taurocolato 0,055 0,0831 -9%
1508
200 pantotenato 0,0565 0,0847 25% Si
32625
201 Metabolito -11308 0,0609 0,0904 -50%
32729
200 Metabolito -11412 0,0621 0,0915 -26%
31555
201 piridoxato 0,0648 0,0946 18%
33960
200 1-oleoilglicerofosfocolina 0,0664 0,0961 9%
1642
201 caprato (10:0) 0,068 0,0976 -5%
31454
50 cistina 0,0697 0,0985 -11%
18477
200 Glicodesoxicolato 0,07 0,0985 -44%
32850
201 Metabolito -11533 0,0711 0,0985 155%
22895
50 Metabolito -09299 0,0717 0,0985 -15%
31618
50 Metabolito -10964 0,0718 0,0985 -25%
34007
50 Metabolito -12502 0,072 0,0985 -12%
1638
200 arginina 0,0748 0,1014 -14% Si
33852
200 Metabolito -12424 0,0767 0,1031 -20%
33420
50 gamma-tocoferol* 0,0798 0,1058 -17%
32398
200 sebacato 0,0799 0,1058 -9%
33403
200 Metabolito -12051 0,082 0,1077 -10%
33957
200 1-heptadecanoilglicerofosfocolina 0,0838 0,1085 -1%
32518
200 Metabolito -11204 0,0849 0,1091 27%
1361
201 pentadecanoato (15:0) 0,0887 0,1131 69%
1645
201 laurato (12:0) 0,0906 0,1141 10%
32620
201 Metabolito -11303 0,0908 0,1141 3%
15990
200 glicerofosforilcolina (GPC) 0,0928 0,1158 -9% Si
27531
201 hiodesoxicolato 0,0956 0,1184 2%
1105
201 linoleato (18:2(n-6)) 0,0969 0,1184 66% Si
33140
200 Metabolito -11795 0,097 0,1184 -1%
16308
50 Metabolito -04147 0,099 0,1193 38%
33927
200 Metabolito -12481 0,0994 0,1193 18%
19363
50 Metabolito -06227 0,0998 0,1193 16%
31509
50 Metabolito -10931 0,1008 0,1196 31%
32561
201 Metabolito -11244 0,1052 0,1239 -11%
32846
201 Metabolito -11529 0,1091 0,1257 253%
21630
50 Metabolito -08402 0,1098 0,1257 2%
32550
201 Metabolito -02272 0,1102 0,1257 21%
1107
50 alantoína 0,1104 0,1257 -13% Si
32867
201 Metabolito -11550 0,1104 0,1257 5%
32549
201 Metabolito -02269 0,1157 0,1309 8%
32786
200 Metabolito -11469 0,1181 0,1321 8%
32501
201 dihomo-alfa-linolenato (20:3(n-3)) 0,1188 0,1321 24%
21128
50 octadecanol 0,1191 0,1321 11%
16819
50 Metabolito -04496 0,12 0,1323 -7%
33209
201 Metabolito -11864 0,121 0,1324 -21%
32778
200 Metabolito -11461 0,1216 0,1324 -6%
32839
201 Metabolito -11522 0,1284 0,1389 20%
32868
201 glicocolato* 0,1304 0,1401 -28%
33969
201 estearidonato (18:4(n-3)) 0,1388 0,146 89%
12783
50 Metabolito -03101 0,1405 0,146 21%
31453
50 cisteína 0,141 0,146 16%
33103
50 Metabolito -11758 0,1417 0,146 26%
32758
201 Metabolito -11441 0,1421 0,146 24%
33935
200 piperina 0,1422 0,146 -26%
33472
200 Metabolito -12085 0,1426 0,146 3%
32978
200 Metabolito -11656 0,1427 0,146 -26%
32504
201 n-3 DPA (22:5(n-3)) 0,1448 0,1463 -3%
32877
201 Metabolito -11560 0,1463 0,1463 47%
27273
50 Metabolito -10506 0,1465 0,1463 36%
19370
50 Metabolito -06268 0,149 0,1472 2%
1572
50 glicerato 0,1506 0,1472 1% Si
32346
201 glicoquenodesoxicolato 0,1506 0,1472 13%
32769
201 Metabolito -11452 0,1513 0,1472 -17%
11777
50 glicina 0,1564 0,1508 -3% Si
32759
201 Metabolito -11442 0,1572 0,1508 79%
513
200 creatinina 0,161 0,1537 -2% Si
32452
200 propionilcarnitina 0,163 0,1547 9%
20675
201 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) 0,1674 0,1573 5%
22600
50 Metabolito -09043 0,1677 0,1573 56%
33380
201 Metabolito -12029 0,1692 0,1573 -5%
25532
50 Metabolito -10413 0,1695 0,1573 -7%
15335
50 manitol 0,173 0,1598 2%
32952
201 Metabolito -02277 0,1747 0,1605 -13%
27275
50 Metabolito -10507 0,1777 0,1617 -8%
25522
50 Metabolito -10407 0,178 0,1617 37%
18335
50 quinato 0,1831 0,1648 17%
1670
50 urea 0,1833 0,1648 -2% Si
31266
50 fructosa 0,1853 0,1652 11%
32401
200 trigonelina (N'-metilnicotinato) 0,1856 0,1652 30%
33228
200 Metabolito -11883 0,1941 0,1718 -4%
32776
200 Metabolito -11459 0,1997 0,1754 -13%
1121
201 margarato (17:0) 0,2008 0,1754 12% Si
33955
200 1-palmitoilglicerofosfocolina 0,2012 0,1754 -25%
11438
50 fosfato 0,2028 0,1759 -7% Si
32756
201 Metabolito -02276 0,205 0,1769 -23%
21127
50 1-palmitoilglicerol (1-monopalmitina) 0,212 0,182 -40% Si
1359
201 Oleato (18:1(n-9)) 0,2134 0,1823 -20%
16665
50 Metabolito -04364 0,2221 0,1888 63%
33662
200 Metabolito -12240 0,2242 0,1896 17%
32572
200 Metabolito -11255 0,2263 0,1899 12%
32814
201 Metabolito -11497 0,2274 0,1899 16%
12774
50 Metabolito -03094 0,2288 0,1899 -11%
33774
201 Metabolito -12349 0,2289 0,1899 33%
33386
50 Metabolito -12035 0,233 0,1905 10%
33415
201 Metabolito -12063 0,2331 0,1905 21%
33846
200 indolacetato* 0,2365 0,1909 -16%
21049
50 1,6-anhidroglucosa 0,2368 0,1909 -27%
16650
50 Metabolito -04360 0,2369 0,1909 -40%
15365
50 glicerol 3-fosfato (G3P) 0,2384 0,1913 12% Si
22189
200 palmitoilcarnitina 0,2412 0,1926 22%
30821
50 Metabolito -10812 0,2425 0,1927 -47%
33620
200 Metabolito -12199 0,2445 0,1934 16%
12129
200 beta-hidroxi-isovalerato 0,2499 0,1967 -3% Si
33408
200 Metabolito -12056 0,2568 0,1992 7%
31373
50 Metabolito -10878 0,2571 0,1992 -10%
32792
201 Metabolito -11475 0,2573 0,1992 -17%
18392
200 teobromina 0,2577 0,1992 -10%
19323
201 docosahexaenoato (DHA; 22:6(n-3)) 0,2666 0,2052 -14% Si
18394
201 teofilina 0,2846 0,218 -6%
32795
201 Metabolito -11478 0,2895 0,2208 -10%
32698
200 Metabolito -11381 0,2935 0,2219 -26%
32412
200 butirilcarnitina 0,2945 0,2219 0%
32800
201 Metabolito -11483 0,296 0,2219 0%
33198
201 Metabolito -11853 0,2979 0,2219 -50%
33254
201 Metabolito -11909 0,2988 0,2219 -26%
22842
200 colato 0,2993 0,2219 38%
33390
201 Metabolito -12039 0,3001 0,2219 -22%
12626
50 Metabolito -03003 0,3038 0,2237 13%
12261
201 Ácido taurodesoxicólico 0,3087 0,2264 -46%
32578
200 Metabolito -11261 0,3152 0,2301 -18%
18868
50 Metabolito -05847 0,3218 0,2328 -1%
32735
200 Metabolito -01911 0,3229 0,2328 -12%
27719
50 Ácido galactónico 0,3253 0,233 -14%
15122
50 glicerol 0,3269 0,233 16% Si
33204
201 Metabolito -11859 0,3274 0,233 3%
32328
200 hexanoilcarnitina 0,3294 0,2334 -17%
1898
200 prolina 0,3309 0,2334 -41% Si
21421
50 Metabolito -08214 0,3322 0,2334 2%
32813
201 Metabolito -11496 0,335 0,2334 -4%
32697
200 Metabolito -11380 0,3352 0,2334 74%
22320
50 Metabolito -08889 0,3383 0,2334 48%
32634
201 Metabolito -11317 0,3387 0,2334 41%
33194
201 Metabolito -11849 0,3388 0,2334 -34%
527
50 lactato 0,3402 0,2335 95% Si
33154
200 Metabolito -11809 0,3458 0,2356 -18%
32492
201 caprilato (8:0) 0,3467 0,2356 4%
32838
200 Metabolito -11521 0,3511 0,2371 -6%
32616
201 Metabolito -11299 0,3571 0,2402 -26%
22154
200 bradiquinina 0,3614 0,2422 -4% Si
32875
200 Metabolito -11558 0,3753 0,2495 -33%
32971
200 Metabolito -11654 0,3753 0,2495 -11%
16634
50 Metabolito -04357 0,3868 0,2551 2%
19576
50 Metabolito -06627 0,3898 0,2562 -1%
33570
200 Metabolito -12154 0,3919 0,2565 99%
2137
200 biliverdina 0,3952 0,2577 27% Si
32854
200 Metabolito -11537 0,4062 0,2638 -3%
17747
200 esfingosina 0,4125 0,2669 -20%
1365
201 miristato (14:0) 0,4169 0,2683 66% Si
32511
201 EDTA* 0,4192 0,2683 63%
32767
201 Metabolito -11450 0,4192 0,2683 7%
32847
201 Metabolito -11530 0,4303 0,2743 10%
17805
201 dihomolinolenato (20:2(n-6)) 0,4331 0,2743 15%
32793
200 Metabolito -11476 0,4346 0,2743 88%
12781
50 Metabolito -03099 0,4351 0,2743 64%
1648
50 serina 0,4384 0,2753 -10% Si
32557
201 Metabolito -06126 0,4398 0,2753 -3%
1301
50 lisina 0,4438 0,2767 24% Si
1126
50 alanina 0,4497 0,2786 2% Si
569
200 cafeína 0,4501 0,2786 25%
32732
201 Metabolito -11415 0,4532 0,2788 -2%
33089
50 Metabolito -11744 0,4537 0,2788 64%
21184
200 oleoilglicerol (monooleina) 0,4564 0,2795 150%
22481
50 Metabolito -08988 0,4648 0,2828 -24%
18369
200 gamma-glutamil-leucina 0,4651 0,2828 -9% Si
20299
50 Metabolito -07266 0,4717 0,2858 14%
33882
201 Metabolito -12440 0,4802 0,2895 13%
1336
201 palmitato (16:0) 0,4822 0,2895 6% Si
20489
50 glucosa 0,4829 0,2895 46%
12764
50 Metabolito -03084 0,4883 0,2907 -66%
1493
200 ornitina 0,4906 0,2911 -6% Si
32595
200 Metabolito -08893 0,4954 0,2929 40%
33968
201 5-dodecenoato (12:1(n-7)) 0,4994 0,2942 -1%
12761
50 Metabolito -03081 0,5076 0,298 20%
19374
50 Metabolito -06270 0,5136 0,2988 14%
22116
201 4-metil-2-oxopentanoato 0,5162 0,2988 -52%
33447
201 palmitoleato (16:1(n-7)) 0,5171 0,2988 -12%
32656
201 Metabolito -11339 0,5186 0,2988 -3%
32669
200 Metabolito -11352 0,5188 0,2988 -11%
542
200 3-hidroxibutirato (BHBA) 0,5194 0,2988 1% Si
31401
50 Metabolito -10892 0,5325 0,3049 16%
32319
50 trans-4-hidroxiprolina 0,5336 0,3049 137%
1302
200 metionina 0,5401 0,3068 142% Si
32855
201 Metabolito -11538 0,543 0,3068 10%
12785
50 Metabolito -03103 0,5441 0,3068 18%
32553
201 Metabolito -03832 0,5469 0,3073 0%
32869
200 Metabolito -11552 0,5508 0,308 103%
12782
50 Metabolito -03100 0,553 0,308 38%
2730
200 gamma-glutamilglutamina 0,5534 0,308 71%
1564
50 citrato 0,5579 0,3089 18% Si
32761
201 Metabolito -11444 0,5587 0,3089 15%
32632
200 Metabolito -11315 0,561 0,3092 37%
1605
201 ursodesoxicolato 0,5703 0,3124 2%
12593
50 Metabolito -02973 0,5707 0,3124 44%
32885
200 Metabolito -11568 0,5732 0,3124 -4%
32564
201 Metabolito -11247 0,5743 0,3124 -9%
3127
200 hipoxantina 0,5759 0,3124 28%
1444
200 pipecolato 0,5811 0,3138 -7%
1644
201 heptanoato 0,5823 0,3138 -11%
33227
201 Metabolito -11882 0,5902 0,3171 13%
54
200 triptófano 0,598 0,3203 -7% Si
32418
201 miristoleato (14:1(n-5)) 0,6043 0,3215 95%
15753
201 hipurato 0,6049 0,3215 0% Si
32774
200 Metabolito -11457 0,6122 0,3215 -49%
32648
201 Metabolito -11331 0,6136 0,3215 -4%
27710
50 N-acetilglicina 0,615 0,3215 -19%
606
201 uridina 0,6154 0,3215 -4% Si
32797
201 Metabolito -11480 0,6159 0,3215 35%
31787
201 3-carboxi-4-metil-5-propil-2-furanpropanoato (CMPF) 0,6206 0,3215 -60%
32586
200 Metabolito -01327 0,6213 0,3215 -1%
32348
200 2-aminobutirato 0,6217 0,3215 17%
31489
50 Metabolito -10914 0,6229 0,3215 8%
32748
201 Metabolito -11431 0,6286 0,3235 -21%
32815
201 Metabolito -11498 0,6324 0,3235 -9%
33138
200 Metabolito -11793 0,6362 0,3245 32%
12790
50 Metabolito -03108 0,6404 0,3249 -8%
12035
201 pelargonato (9:0) 0,6409 0,3249 28% Si
27722
50 eritrosa 0,6483 0,3277 -6%
33901
201 Metabolito -12456 0,6545 0,3298 -12%
15500
200 carnitina 0,6744 0,3389 136% Si
33195
201 Metabolito -11850 0,6796 0,3405 -9%
594
201 nicotinamida 0,6834 0,3406 -26%
33638
201 Metabolito -12217 0,6867 0,3406 31%
32593
200 Metabolito -02036 0,6873 0,3406 -13%
16511
50 Metabolito -04274 0,6879 0,3406 -1%
17627
50 Metabolito -04986 0,6934 0,3409 -3%
12767
50 Metabolito -03087 0,696 0,3409 -5%
20694
50 oxalato (etanodioato) 0,6974 0,3409 -8% Si
27672
201 3-indoxil sulfato 0,6979 0,3409 82%
15676
201 3-metil-2-oxovalerato 0,6983 0,3409 -9%
1561
50 alfa-tocoferol 0,7092 0,3442 -6% Si
32458
200 oleamida 0,7112 0,3442 8%
32342
200 adenosina 5'-monofosfato (AMP) 0,7171 0,3458 -12%
33131
200 Metabolito -11786 0,7186 0,3458 4%
33941
200 decanoilcarnitina 0,7205 0,3458 19%
27278
50 Metabolito -10510 0,7254 0,3472 3%
32970
201 Metabolito -11653 0,7333 0,35 -12%
32562
201 Metabolito -11245 0,736 0,3503 27%
21631
50 Metabolito -08403 0,7389 0,3507 -20%
33230
200 Metabolito -11885 0,7422 0,3513 -24%
587
50 gluconato 0,7493 0,3526 -38%
16508
50 Metabolito -04272 0,7548 0,3526 -8%
33587
201 eicosenoato [9 o 11, cis o trans] 0,7575 0,3526 1446%
24074
50 Metabolito -09706 0,7579 0,3526 45%
15737
50 glicolato (hidroxiacetato) 0,7599 0,3526 15% Si
32489
201 caproato (6:0) 0,7624 0,3526 -24%
32636
201 Metabolito -11319 0,7652 0,3526 24%
33833
201 Metabolito -12405 0,7667 0,3526 52%
32863
201 Metabolito -11546 0,77 0,3526 55%
27738
50 treonato 0,7742 0,3526 23%
63
50 colesterol 0,7753 0,3526 104% Si
33402
200 Metabolito -12050 0,7784 0,3526 40%
32651
200 Metabolito -11334 0,7794 0,3526 37%
33265
200 Metabolito -11920 0,7797 0,3526 1%
32757
201 Metabolito -11440 0,78 0,3526 71%
512
50 asparagina 0,7878 0,3551 65% Si
32857
200 Metabolito -11540 0,7901 0,3552 54%
31617
50 Metabolito -10963 0,7929 0,3555 61%
32738
200 Metabolito -11421 0,8008 0,3571 -28%
27256
50 Metabolito -10500 0,8059 0,3571 -4%
32558
201 Sulfato de p-cresol* 0,8079 0,3571 2%
27447
201 linoleoilglicerol (monolinoleina) 0,808 0,3571 20%
1125
200 isoleucina 0,8081 0,3571 -11% Si
16837
50 Metabolito -04507 0,8101 0,3571 -42%
60
200 leucina 0,8141 0,3572 -5% Si
1494
200 5-oxoprolina 0,8154 0,3572 31% Si
33520
200 Metabolito -12105 0,819 0,3579 -2%
1110
201 araquidonato (20:4(n-6)) 0,8245 0,3594 -14% Si
33972
201 10-nonadecenoato (19:1(n-9)) 0,8354 0,3613 17%
16666
50 Metabolito -04365 0,8692 0,3741 5%
33971
201 10-heptadecenoato (17:1(n-7)) 0,8763 0,3761 -16%
27264
50 Metabolito -10503 0,8865 0,3786 -14%
22570
50 Metabolito -09033 0,8891 0,3788 2%
12771
50 Metabolito -03091 0,8928 0,3794 74%
19490
50 Metabolito -06488 0,8965 0,3801 108%
32548
201 Metabolito -11231 0,9079 0,383 2%
21188
50 estearoilglicerol (monoestearina) 0,909 0,383 49% Si
33488
50 latosterol 0,9118 0,383 24%
15630
200 N-acetilornitina 0,9125 0,383 -5%
21011
50 Metabolito -07888 0,9175 0,3837 -5%
32848
201 Metabolito -11531 0,9202 0,3837 -11%
33163
200 Metabolito -11818 0,9209 0,3837 -11%
15996
50 aspartato 0,9274 0,3855 -15% Si
1649
200 valina 0,9428 0,391 61% Si
2132
200 citrulina 0,9557 0,3939 31% Si
25602
50 Metabolito -10432 0,9562 0,3939 -21%
32760
201 Metabolito -11443 0,9578 0,3939 9%
33936
200 octanoilcarnitina 0,9591 0,3939 -2%
33369
50 Metabolito -12023 0,9705 0,3976 -35%
3141
200 betaína 0,9845 0,4022 -18%
32520
200 Metabolito -11206 0,9863 0,4022 -21%
Los análisis de tendencia de ruta mostraron fuerte diferenciación de pacientes con CMD en energía y rutas lipídicas, sugiriendo la inhibición del ciclo ATC, movilización de aminoácido glucogénico, y aumento de β-oxidación. Los esteroides adrenérgicos (cortisol, cortisona) se aumentaron, de acuerdo con la tensión general, y los metabolitos 5 andrógenos (DHEA-S) se disminuyeron fuertemente en pacientes con CMD, dando por resultado una aparente
“feminización” metabólica en los hombres con CMD.
La comparación con el estudio de plasma del modelo CMD de ratón transgénico previo mostró que ocho compuestos, que incluyen urato, malato, tirosina, fenilalanina, eritritol, y otros mostraron respuestas similares y fueron fuertemente significativos en ambos estudios. Otros 16 que fueron fuertemente significativos en el estudio
10 humano tendieron de manera parecida en el estudio de ratón. Estos incluyeron α-cetoglutarato, isocitrato, pantotenato, mio-inositol y glutamato. Los datos confirman que los perfiles metabolómicos del plasma reflejan el estado de enfermedad en los pacientes humanos con CMD, y que el modelo de ratón transgénico comparte muchas de las alteraciones de biomarcador asociados con la enfermedad humana.
Los ensayos T se usan para determinar si las medias de población son diferentes, aunque no nos dice sobre
15 observaciones individuales. El análisis de bosque aleatorio es una técnica multivariable para identificar compuestos que distinguen los Grupos. Los bosques aleatorios se usan para clasificar individuos. Los bosques aleatorios se basan en un consenso de un gran número de árboles de decisión; es una técnica multivariable extremadamente efectiva, siendo resistente a valores atípicos, insensible al método de normalización, y posee capacidad altamente predictiva para nuevas muestras. Se muestran en la Tabla 24 resultados del uso de biomarcadores enumerados en
20 la Tabla 23 para clasificar los sujetos como “Sano” o “CMD”. Los sujetos se clasifican correctamente como Sanos (Control) el 81% del tiempo y se clasifican correctamente como que tienen CMD el 72% de las veces. Los sujetos se clasifican correctamente con >75% de exactitud total.

Tabla 24. Clasificación de bosque aleatorio de sujetos con CMD y sanos.
Control
CMD Error
Control
25 6 19%
CMD
11 28 28%
Estimación FDB de tasa de error: 24,29%
Los biomarcadores que son los más importantes para clasificar correctamente los sujetos se muestran en la Tabla 25 y el gráfico de Importancia se muestra en la Figura nº.
Tabla 25. Biomarcadores de CMD importantes.
Metabolito – 11556 4-acetamidobutanoato Metabolito – 03951 Colina Metabolito – 03056 Metabolito – 11335 Metabolito – 4523 Eritronato Metabolito – 11593 Pseudouridina Metabolito – 10395 Metabolito – 12095 Mio-inositol 3-indolpropionato Desoxicolato Metabolito – 11320 Metabolito -3090 Metabolito – 5907 3-(4-hidroxifenil)lactato Metabolito – 11490 Paraxantina Metabolito – 11542 Cortisol Metabolito -4361 Creatina Metabolito – 03653 Metabolito – 11282 Quinurenina
3D: Biomarcadores de obesidad; metabolitos que están presentes diferencialmente en sujetos delgados en comparación con obesos.
Los biomarcadores se descubrieron (1) analizado muestras de sangre extraídas de grupos diferentes de sujetos humanos para determinar los niveles de metabolitos en las muestras y después (2) analizando estadísticamente los 5 resultados para determinar los metabolitos que estaban presentes diferencialmente en los dos grupos.
Las muestras de plasma usados para el análisis fueron de 40 sujetos delgados (IMC<25) y 40 sujetos obesos (IMC>30) que se habían combinado por edad y género. Después de determinarse los niveles de metabolitos, los datos se analizaron usando ensayos T univariables (es decir, ensayo T de Welch).
Los ensayos T se usaron para determinar diferencias en los niveles medios de metabolitos entre las dos poblaciones 10 (es decir, obeso frente a delgado).
Biomarcadores:
Como se enumera posteriormente en la Tabla 26, se descubrió que los biomarcadores estaban presentes diferencialmente entre muestras de sujetos obesos y sujetos delgados.
La Tabla 26 incluye, para cada biomarcador enumerado, el valor p y el valor q determinado en el análisis estadístico 15 de los datos que afectan a los biomarcadores y una indicación del nivel medio obeso, nivel medio delgado, y la
relación de nivel medio obeso a nivel medio delgado (Tabla 26). El término “Isobara” como se usa en la tabla indica
los compuestos que no podrían distinguirse los unos de los otros en la plataforma analítica usada en el análisis (es decir, los compuestos en una isobara eluyen a casi el mismo tiempo y tienen iones cuantitativos parecidos (y a veces exactamente los mismos), y así no pueden distinguirse). Comp_ID se refiere al número de identificación de
20 compuesto usado como una clave principal para ese compuesto en la base de datos química interna. Biblioteca indica la biblioteca química que se usó para identificar los compuestos. El número 50 se refiere a la biblioteca GC y el número 61 se refiere a la biblioteca LC.

Tabla 26. Biomarcadores de metabolito que están presentes diferencialmente en sujetos obesos en comparación con delgados.
COMP_ID
Biblioteca COMPUESTO Valor p Valor q Obeso/ Delgado Media DELGADO Media OBESO
584
50 manosa <0,0001 <0,0001 1,873 0,71 1,33
20489
50 D-glucosa <0,0001 <0,0001 1,500 0,78 1,17
18369
61 gamma-glu-leu <0,0001 <0,0001 1,407 0,86 1,21
20675
50 1-5-anhidro-D-glucitol <0,0001 <0,0001 0,629 1,24 0,78
1494
50 5-oxoprolina <0,0001 <0,0001 0,433 1,57 0,68
15365
50 sn-glicerol-3-fosfato <0,0001 <0,0001 0,330 1,85 0,61
527
50 lactato <0,0001 <0,0001 0,263 1,86 0,49
22803
61 Isobara-66-incluye <0,0001 1,00E-04 0,207 3,92 0,81
3127
61 hipoxantina <0,0001 1,00E-04 0,166 2,9 0,48
25402
50 Metabolito -10360 <0,0001 <0,0001 2,544 0,57 1,45
5652
61 Metabolito -1090 <0,0001 <0,0001 0,200 1,7 0,34
7650
61 Metabolito -1834 <0,0001 <0,0001 0,311 1,8 0,56
8959
61 Metabolito -2100 <0,0001 <0,0001 0,202 5,09 1,03
10087
61 Metabolito -2249 <0,0001 <0,0001 1,841 0,82 1,51
11053
61 Metabolito -2567 <0,0001 <0,0001 1,457 0,81 1,18
12667
50 Metabolito -3034 <0,0001 <0,0001 0,524 1,03 0,54
12969
61 Metabolito -3135 <0,0001 1,00E-04 0,197 4,01 0,79
15278
61 Metabolito -3843 <0,0001 <0,0001 1,547 0,75 1,16
16655
50 Metabolito -4362 <0,0001 <0,0001 2,185 0,65 1,42
16848
50 Metabolito -4511 <0,0001 <0,0001 0,460 1,13 0,52
17028
50 Metabolito -4611 <0,0001 <0,0001 0,782 1,1 0,86
18871
61 Metabolito -5848 <0,0001 <0,0001 0,380 2,21 0,84
21701
61 Metabolito -8454 <0,0001 <0,0001 5,638 0,47 2,65
21107
61 5-sulfosalicilato <0,0001 <0,0001 4,667 0,24 1,12
15686
50 beta-hidroxipiruvato <0,0001 <0,0001 1,506 0,77 1,16
541
61 4-hidroxifenilacetato <0,0001 <0,0001 0,730 1,15 0,84
1303
50 malato <0,0001 <0,0001 0,407 1,94 0,79
8649
61 Metabolito -2053 <0,0001 <0,0001 1,407 0,81 1,14
10433
61 Metabolito -2293 <0,0001 <0,0001 10,000 0,13 1,3
11094
61 Metabolito -2589 <0,0001 <0,0001 8,727 0,11 0,96
15000
61 Metabolito -3758 <0,0001 <0,0001 14,091 0,11 1,55
16821
50 Metabolito -4498 <0,0001 <0,0001 0,613 0,93 0,57
17667
61 Metabolito -5026 <0,0001 <0,0001 259,000 0,01 2,59
18010
61 Metabolito -5231 <0,0001 <0,0001 0,425 1,53 0,65
19291
61 Metabolito -6132 <0,0001 <0,0001 3,920 0,25 0,98
19377
50 Metabolito -6272 <0,0001 <0,0001 0,532 1,26 0,67
19508
61 Metabolito -6549 <0,0001 <0,0001 4,781 0,32 1,53
19969
50 Metabolito -6931 <0,0001 <0,0001 1,605 0,76 1,22
21586
50 Metabolito -8359 <0,0001 <0,0001 2,200 0,5 1,1
21644
61 Metabolito -8406 <0,0001 <0,0001 12,917 0,12 1,55
21648
61 Metabolito -8407 <0,0001 <0,0001 11,636 0,11 1,28
21650
61 Metabolito -8409 <0,0001 <0,0001 10,500 0,12 1,26
21651
61 Metabolito -8410 <0,0001 <0,0001 22,600 0,05 1,13
21652
61 Metabolito -8411 <0,0001 <0,0001 50,400 0,05 2,52
21653
61 Metabolito -8412 <0,0001 <0,0001 249,000 0,02 4,98
21657
61 Metabolito -8416 <0,0001 <0,0001 15,000 0,09 1,35
21731
61 Metabolito -8474 <0,0001 1,00E-04 11,929 0,14 1,67
22880
50 Metabolito -9286 <0,0001 <0,0001 1,329 0,82 1,09
2150
61 piridoxamina 1,00E-04 1,00E-04 1,274 0,84 1,07
24285
61 Metabolito -10026 1,00E-04 2,00E-04 1,333 0,87 1,16
5702
61 Metabolito -1114 1,00E-04 1,00E-04 0,466 1,16 0,54
21630
50 Metabolito -8402 1,00E-04 1,00E-04 1,422 0,83 1,18
22590
61 Metabolito -9040 1,00E-04 2,00E-04 3,783 0,69 2,61
25459
50 Metabolito -10395 1,00E-04 1,00E-04 0,671 1,4 0,94
10049
61 Metabolito -2238 1,00E-04 2,00E-04 6,308 0,39 2,46
12109
61 Metabolito -2853 1,00E-04 1,00E-04 0,475 1,62 0,77
14117
61 Metabolito -3441 1,00E-04 2,00E-04 0,364 2,64 0,96
16506
50 Metabolito -4271 1,00E-04 1,00E-04 0,382 1,57 0,6
17151
61 Metabolito -4656 1,00E-04 1,00E-04 5,833 0,24 1,4
21654
61 Metabolito -8413 1,00E-04 1,00E-04 >100 0,001 1,92
2832
61 adenosina-5-monofosfato 2,00E-04 2,00E-04 0,291 2,23 0,65
1670
50 urea 4,00E-04 5,00E-04 1,311 0,9 1,18
20769
61 maltotriitol 4,00E-04 4,00E-04 0,454 2,18 0,99
10299
61 Metabolito -2274 4,00E-04 4,00E-04 6,146 0,41 2,52
63
50 colesterol 6,00E-04 5,00E-04 1,161 0,93 1,08
1110
50 Ácido araquidónico 6,00E-04 5,00E-04 0,685 1,27 0,87
19405
50 Metabolito -6347 6,00E-04 6,00E-04 1,679 0,81 1,36
9016
61 Metabolito -2109 7,00E-04 6,00E-04 1,695 0,95 1,61
1577
50 2-amino-butirato 8,00E-04 8,00E-04 1,418 0,91 1,29
12625
50 Metabolito -3002 8,00E-04 8,00E-04 1,482 0,83 1,23
5800
61 Metabolito -1188 0,001 9,00E-04 0,271 2,47 0,67
19397
50 Metabolito -6326 0,001 9,00E-04 1,295 0,95 1,23
12726
50 Metabolito -3058 0,001 9,00E-04 0,752 1,21 0,91
6161
61 Ftalato-posible 0,0011 0,001 1,781 0,96 1,71
15683
50 4-metil-2-oxopentanoato 0,0012 0,0011 1,283 0,92 1,18
18232
50 Metabolito -5403 0,0013 0,0011 1,250 0,92 1,15
18882
61 Ácido taurodesoxicólico 0,0018 0,0015 0,305 2,46 0,75
8509
61 Metabolito -2041 0,0018 0,0015 1,140 0,93 1,06
21188
50 1-estearoil-rac-glicerol 0,0019 0,0016 1,753 0,77 1,35
19490
50 Metabolito -6488 0,0019 0,0016 2,033 0,6 1,22
12644
50 Metabolito -3016 0,002 0,0016 1,242 0,91 1,13
25548
50 Metabolito -10419 0,0021 0,0017 0,865 1,11 0,96
12459
61 Isobara-10-incluyeglutamina-H-beta-ala-glyOH-1-metilguanina-H-GlySar-OH-lisina 0,0028 0,0022 1,168 0,95 1,11
1413
61 3-hidroxifenilacetato 0,003 0,0024 1,198 0,91 1,09
21047
61 3-metil-2-oxobutirato 0,0032 0,0025 1,519 0,81 1,23
16903
61 Metabolito -4547 0,0033 0,0025 1,505 0,97 1,46
22132
61 Ácido DL-alfa-hidroxiisocaproico 0,0037 0,0028 0,566 1,22 0,69
21011
50 Metabolito -7888 0,0039 0,0029 1,508 0,65 0,98
10825
61 Metabolito -2546 0,0041 0,003 0,565 1,84 1,04
12912
61 Metabolito -3129 0,0046 0,0033 1,589 0,95 1,51
16893
61 Metabolito -4530 0,0046 0,0034 0,508 1,3 0,66
599
61 piruvato 0,0052 0,0037 0,494 1,78 0,88
1604
61 Ácido úrico 0,0054 0,0038 1,095 0,95 1,04
17068
61 Metabolito -4627 0,0056 0,0039 0,286 2,69 0,77
17614
50 Metabolito -4966 0,006 0,0042 1,454 0,97 1,41
19934
50 inositol 0,0062 0,0043 0,831 1,18 0,98
12673
50 Metabolito -3040 0,0063 0,0043 0,592 1,79 1,06
10551
61 Metabolito -2347 0,007 0,0048 0,235 3,27 0,77
22189
61 palmitoil-carnitina 0,0076 0,0051 0,725 1,31 0,95
22020
50 Metabolito-8749 0,0077 0,0052 0,406 2,34 0,95
9491
61 Metabolito -2185 0,0081 0,0054 1,277 0,94 1,2
22602
50 Metabolito -9045 0,0097 0,0064 0,673 1,07 0,72
16071
50 Metabolito -4020 0,0103 0,0067 0,826 1,21 1
15677
61 3-metil-L-histidina 0,0107 0,007 1,289 0,9 1,16
18476
61 Ácido glicocólico 0,0107 0,007 0,223 3,37 0,75
16496
50 Metabolito -4251 0,0122 0,0078 0,798 1,19 0,95
597
61 fosfoenolpiruvato 0,0127 0,008 0,735 1,02 0,75
6851
61 Metabolito -1497 0,0128 0,008 1,242 0,91 1,13
15650
61 1-metiladenosina 0,015 0,0093 1,117 0,94 1,05
22026
50 1-metilguanidinahidrocloruro 0,0151 0,0093 1,158 0,95 1,1
12774
50 Metabolito -3094 0,0173 0,0106 0,842 1,14 0,96
7944
61 Metabolito -1915 0,0176 0,0107 2,514 1,38 3,47
14837
61 Metabolito -3707 0,0179 0,0108 1,911 1,12 2,14
13589
61 Metabolito -3327 0,0182 0,0109 0,374 2,97 1,11
9905
61 Metabolito -2231 0,0183 0,0109 1,195 0,87 1,04
12648
50 Metabolito -3020 0,0192 0,0115 0,745 1,41 1,05
10604
61 Metabolito -2370 0,0231 0,0136 0,719 1,35 0,97
17389
50 Metabolito -4796 0,0238 0,014 0,332 2,65 0,88
14715
61 estaquidrina-posible 0,0257 0,015 0,345 3,54 1,22
1574
61 histamina 0,0264 0,0152 0,841 1,07 0,9
15113
61 Metabolito -3783 0,0268 0,0153 1,268 0,97 1,23
19514
61 Metabolito -6553 0,0272 0,0155 1,620 0,5 0,81
20842
61 Metabolito -7765 0,0288 0,0162 0,513 2,32 1,19
20194
61 Metabolito -7147 0,0289 0,0162 0,887 1,06 0,94
5577
61 Metabolito -1065 0,0323 0,0179 2,106 1,41 2,97
15227
61 Metabolito -3816 0,0323 0,0179 0,767 1,29 0,99
15140
61 L-quinurenina 0,0329 0,0182 1,143 0,98 1,12
9748
61 Metabolito -2212 0,034 0,0187 0,723 1,41 1,02
5765
61 5-hidroxipentanoato-oácido beta-hidroxiisovalérico-posible 0,036 0,0197 0,562 2,01 1,13
19372
50 Metabolito -6269 0,038 0,0207 0,857 0,98 0,84
11111
61 Metabolito -2592 0,0404 0,0216 2,600 0,9 2,34
20166
61 Metabolito -7091 0,0415 0,0219 1,443 1,06 1,53
22133
61 DL-hexanoil-carnitina 0,0429 0,0224 1,240 1 1,24
10629
61 Metabolito -2386 0,0467 0,0242 1,289 0,83 1,07
15122
50 glicerol 0,048 0,0248 1,175 0,97 1,14
1643
50 fumarato 0,051 0,0262 0,903 1,03 0,93
22337
61 Metabolito -8893 0,0518 0,0265 1,153 0,98 1,13
8469
61 Metabolito -2036 0,0521 0,0265 6,559 1,11 7,28
5687
61 Metabolito -1110 0,0547 0,0274 1,648 1,25 2,06
15500
61 carnitina 0,0591 0,0294 0,821 1,17 0,96
17048
61 Metabolito -4617 0,0614 0,0303 1,083 0,96 1,04
1105
50 Ácido Linoleico 0,0647 0,0316 0,882 1,1 0,97
20699
50 meso-eritritol 0,0703 0,0341 0,901 1,11 1
21763
61 Metabolito -8507 0,0712 0,0342 0,779 1,04 0,81
7941
61 Metabolito -1914 0,0724 0,0346 1,549 0,82 1,27
1336
50 Ácido n-hexadecanoico 0,0795 0,0379 0,885 1,13 1
9130
61 Metabolito -2139 0,0815 0,0386 1,212 0,99 1,2
12720
61 Metabolito -3056 0,0891 0,0421 0,847 1,18 1
17783
61 Ácido trans-2-3-4trimetoxicinnámico 0,0906 0,0425 1,525 0,8 1,22
16226
61 Isobara-28-incluye-ácido-Ltreonina-L-alotreonina-Lhomoserina-S-4-amino-2hidroxibutirico 0,0908 0,0425 0,871 1,16 1,01
1358
50 Ácido octadecanoico 0,099 0,0461 0,916 1,07 0,98
542
50 Ácido 3-hidroxibutanoico 0,1004 0,0466 0,624 1,97 1,23
6266
61 Metabolito -1286 0,1007 0,0466 1,052 0,97 1,02
18392
61 teobromina 0,1072 0,0494 1,629 1,05 1,71
20950
50 Metabolito -7846 0,1136 0,0521 0,579 2,35 1,36
18349
61 Ácido DL-indol-3-láctico 0,1144 0,0522 0,857 1,19 1,02
10245
61 Metabolito -2269 0,1162 0,0522 1,487 1,13 1,68
17304
61 Metabolito -4759 0,1162 0,0522 1,233 0,9 1,11
18034
61 Metabolito -5234 0,1162 0,0522 1,295 1,12 1,45
22001
61 3-hidroxioctanoato 0,1208 0,0541 0,773 1,32 1,02
1572
50 Ácido glicérico 0,126 0,0555 0,874 1,11 0,97
12856
61 Metabolito -3123 0,1261 0,0555 2,924 0,79 2,31
6497
61 Metabolito -1374 0,1277 0,056 1,402 1,02 1,43
16650
50 Metabolito -4360 0,1292 0,0565 0,713 1,29 0,92
10286
61 Metabolito -2272 0,1333 0,0578 0,625 1,68 1,05
18657
61 Metabolito -5726 0,1363 0,0588 0,816 1,14 0,93
15681
61 Ácido 4-Guanidinbutanoico 0,1368 0,0588 0,896 1,06 0,95
8176
61 Metabolito -1974 0,1394 0,0595 1,260 0,96 1,21
21418
61 Isobara-56-incluye-ácido DL-pipecólico-ácido 1amino-1ciclopentanocarboxílico 0,1529 0,0643 0,768 1,64 1,26
12710
61 Metabolito -3052 0,1538 0,0644 0,920 1 0,92
13545
61 Metabolito -3322 0,1626 0,0673 0,730 1,78 1,3
10715
61 Metabolito -2395 0,163 0,0673 1,527 1,29 1,97
17478
61 Metabolito -4873 0,1635 0,0673 1,481 0,81 1,2
19097
61 Metabolito -5969 0,1709 0,0698 1,174 0,92 1,08
18963
61 Metabolito -5918 0,1718 0,0699 2,337 1,01 2,36
24076
50 Metabolito -9726 0,1767 0,0714 1,110 1 1,11
17093
61 Metabolito -4642 0,1812 0,0729 1,146 0,96 1,1
10746
61 Isobara-6-incluye-valinabetaína 0,1889 0,0757 1,148 0,88 1,01
6362
61 Sulfato de p-cresol 0,1896 0,0758 0,822 1,18 0,97
10092
61 Metabolito -2250 0,1908 0,0759 0,636 2,06 1,31
22261
61 Isobara-60-incluye-s-2hidroxibutirato-2-hidroxiisobutirato 0,1987 0,0785 1,288 0,73 0,94
5733
61 Metabolito-1127 0,201 0,0792 0,884 1,12 0,99
20830
61 Metabolito -7762 0,2051 0,0802 1,357 0,98 1,33
10700
61 Metabolito -2393 0,2053 0,0802 0,928 1,11 1,03
22120
61 6-gamma-gammadimetilalil-amino-purina 0,2065 0,0802 0,951 1,03 0,98
16518
50 Metabolito -4276 0,2065 0,0802 1,154 0,91 1,05
18829
61 fenilalanina 0,2149 0,0832 0,952 1,05 1
14439
61 Metabolito -3498 0,2271 0,0876 1,072 0,97 1,04
8300
61 Metabolito -1988 0,2284 0,0878 1,165 1,03 1,2
6421
61 Metabolito -1345 0,2299 0,088 1,341 1,23 1,65
1508
61 Ácido pantoténico 0,2315 0,0884 1,167 1,02 1,19
15121
61 Metabolito -3786 0,2338 0,0889 0,763 1,18 0,9
18394
61 teofilina 0,2362 0,0893 1,420 1,19 1,69
12626
50 Metabolito -3003 0,2364 0,0893 0,901 1,01 0,91
6492
61 Metabolito -1371 0,2409 0,0907 1,369 1,11 1,52
6413
61 fenilacetilglutamina-oformil-N-acetil-5metoxiquinurenaminaposible 0,2441 0,0916 0,836 1,28 1,07
16662
61 Metabolito -4363 0,2586 0,0967 0,787 1,41 1,11
24077
50 Metabolito -9727 0,2726 0,1016 0,789 1,47 1,16
22259
61 Isobara-59-incluye-N-6trimetil-L-lisina-H-homoarg-OH 0,281 0,1041 1,106 0,94 1,04
15676
50 Ácido 3-metil-2-oxovalérico 0,283 0,1041 0,912 0,91 0,83
13208
61 Metabolito -3181 0,2918 0,107 0,904 1,04 0,94
10787
61 Metabolito -2507 0,2989 0,1092 1,308 1,04 1,36
18705
61 Metabolito -5768 0,3012 0,1097 0,822 1,35 1,11
16865
50 Metabolito -4522 0,314 0,1133 1,041 0,97 1,01
12756
50 Metabolito -3077 0,3211 0,1151 1,059 1,01 1,07
16909
61 Metabolito -4549 0,3323 0,1179 0,716 1,41 1,01
18702
61 Metabolito -5767 0,3381 0,1196 1,118 0,93 1,04
569
61 cafeína 0,3393 0,1196 0,683 3,82 2,61
1507
50 Ácido palmitoleico 0,34 0,1196 0,826 1,21 1
20248
61 Metabolito -7177 0,3483 0,1217 1,317 1,01 1,33
15253
61 Metabolito -3832-posiblefenol-sulfato 0,3576 0,1246 1,341 1,64 2,2
1645
50 n-dodecanoato 0,3717 0,1291 0,922 1,16 1,07
22577
50 Metabolito -9035 0,384 0,1329 0,897 1,16 1,04
20267
61 Metabolito -7187 0,3923 0,1352 1,296 1,15 1,49
7933
61 Metabolito -1911 0,4027 0,1377 0,702 2,25 1,58
17066
61 Metabolito -4626 0,4028 0,1377 0,935 1,08 1,01
15529
61 Metabolito -3951 0,4084 0,1391 0,962 1,05 1,01
513
61 creatinina 0,413 0,1399 0,971 1,04 1,01
8072
61 Metabolito -1958 0,4193 0,1416 0,971 1,02 0,99
1564
50 Ácido cítrico 0,4489 0,1507 0,912 1,13 1,03
15737
50 Ácido hidroxiacético 0,4522 0,1514 0,953 1,06 1,01
18015
61 Metabolito -A-3113 0,4749 0,1567 0,879 1,07 0,94
13142
61 Metabolito -3165 0,4763 0,1567 0,962 1,05 1,01
24233
61 Metabolito -9855 0,4766 0,1567 0,760 2,04 1,55
15663
61 Ácido 2-3dihidroxibenzoico 0,4858 0,1583 0,875 1,36 1,19
21421
50 Metabolito -8214 0,487 0,1583 1,040 1,01 1,05
16070
50 Metabolito -4019 0,487 0,1583 0,960 1,01 0,97
12478
61 Metabolito -2898 0,4959 0,16 1,384 1,51 2,09
17271
61 Metabolito -4746 0,4968 0,16 1,052 0,97 1,02
1417
61 Ácido quinurénico 0,5074 0,162 1,066 1,06 1,13
11438
50 fosfato 0,5236 0,1667 0,980 1 0,98
14840
61 Metabolito -3708 0,5402 0,171 0,887 1,15 1,02
17665
61 p-hidroxibenzaldehído 0,5451 0,1711 1,020 1 1,02
54
61 Triptófano 0,5459 0,1711 0,981 1,03 1,01
15017
61 Metabolito -3761 0,5464 0,1711 0,934 1,06 0,99
13179
61 Metabolito -3176-posiblecreatina 0,5563 0,1732 0,936 1,1 1,03
14961
61 Metabolito -3752 0,5662 0,1758 1,064 0,94 1
17298
61 Metabolito -4756 0,571 0,1768 1,071 0,98 1,05
22053
61 Ácido 3-hidroxidecanoico 0,5741 0,1773 0,917 1,08 0,99
10317
61 Metabolito -2279 0,5777 0,1779 0,849 1,39 1,18
7029
61 Metabolito -1597 0,5816 0,1786 1,020 1 1,02
16244
61 Isobara-21-incluye-gammaaminobutiril-L-histidina-Lanserina 0,5964 0,1816 0,952 1,05 1
21044
50 Metabolito -ácido s-2hidroxibutirico 0,6118 0,1857 1,064 1,09 1,16
10501
61 Metabolito -2321 0,6132 0,1857 1,099 1,21 1,33
19787
61 Metabolito -6746 0,62 0,187 0,981 1,05 1,03
1301
50 lisina 0,6207 0,187 0,922 1,29 1,19
16939
61 Metabolito -4586 0,6303 0,1889 1,032 0,93 0,96
19906
61 Metabolito -6827 0,6345 0,1896 1,071 1,12 1,2
10304
61 Metabolito -2276 0,6399 0,1897 1,164 1,34 1,56
22145
61 O-acetil-L-carnitinahidrocloruro 0,6448 0,19 1,029 1,04 1,07
5809
61 3-indoxil-sulfato 0,646 0,19 0,936 1,1 1,03
18706
61 Metabolito -5769 0,6599 0,1935 0,963 1,08 1,04
12604
50 Metabolito -2981 0,6621 0,1936 1,020 0,99 1,01
17488
61 Metabolito -4887 0,6822 0,1975 0,966 0,89 0,86
1299
61 tirosina 0,7135 0,2055 1,020 1,01 1,03
22154
61 bradiquinina 0,7224 0,2069 0,925 1,46 1,35
606
61 uridina 0,7239 0,2069 1,020 1,01 1,03
12035
50 nonanato 0,7322 0,2087 0,990 0,99 0,98
6144
61 Metabolito -1215 0,7562 0,2145 0,861 3,88 3,34
21762
61 Metabolito -8506 0,785 0,222 0,939 1,65 1,55
1506
61 orotidina-5-fosfato 0,789 0,2226 0,971 1,03 1
13038
61 Metabolito -3143 0,7911 0,2227 0,943 1,23 1,16
2734
61 gamma-L-glutamil-Ltirosina 0,8158 0,2262 1,021 0,97 0,99
12924
61 Metabolito -3131 0,8273 0,2288 1,033 1,22 1,26
1642
50 Ácido decanoico 0,8396 0,2305 1,022 0,93 0,95
22895
50 Metabolito -9299 0,8504 0,2323 1,023 0,86 0,88
16016
61 Metabolito -3994 0,8777 0,2388 1,024 0,84 0,86
15255
61 Metabolito -3833 0,8785 0,2388 1,040 1,24 1,29
13146
61 Metabolito -3166 0,8821 0,2392 0,970 0,99 0,96
17033
61 Metabolito -4613 0,8939 0,2412 1,021 0,95 0,97
15753
61 Ácido hipúrico 0,9065 0,2441 1,022 1,38 1,41
15612
61 Metabolito -3972 0,9499 0,2546 1,000 0,97 0,97
18254
61 1-7-dimetilxantina 0,9503 0,2546 1,026 1,94 1,99
594
61 niacinamida 0,9552 0,2548 1,024 0,83 0,85
15326
61 Metabolito -3879 0,9567 0,2548 0,985 1,31 1,29
15765
61 Ácido etilmalónico 0,9909 0,2611 1,000 0,96 0,96
1570
50 Ácido oleico 0,9978 0,2623 1,000 1,03 1,03
3E: Algoritmos (modelos) para diagnosticar Síndrome Metabólico y predisposición al síndrome metabólico (sensibilidad a la insulina).
Los modelos se desarrollaron para ensayar la capacidad para predecir la sensibilidad a la insulina (Te) y el síndrome
5 metabólico usando los metabolitos biomarcadores solos y/o en combinación con medidas clínicas de síndrome metabólico (por ejemplo, IMC, Te). Las muestras de plasma usadas para el análisis fueron de sujetos con diversas tasas de eliminación de glucosa (Te).
Los algoritmos para determinar la sensibilidad a la insulina se desarrollaron mediante iteraciones múltiples de análisis de regresión de tasa de utilización de glucosa (es decir, Te) en combinación con medidas de biomarcadores 10 de metabolito. Las muestras se dividieron en dos grupos. El primer grupo se usó como un conjunto de “entrenamiento"”y el segundo grupo se usó como un conjunto de “ensayo”. Entonces se desarrolló un modelo usando el conjunto de entrenamiento y el poder predictivo del modelo resultante se determinó usando el conjunto de ensayo. Se desarrollaron varios modelos para identificar los metabolitos biomarcadores más importantes para predecir la sensibilidad a la insulina y demostrar así la utilidad de esta aproximación y estos metabolitos
15 biomarcadores.
Se desarrolló un modelo para predecir la sensibilidad a la insulina (es decir, Te) usando muestras de plasma recogidos de una cohorte con niveles variables de sensibilidad a la insulina e IMC menor que 27,9 e IMC mayor que 27,9. Para este modelo el grupo de entrenamiento incluyó la mitad de las muestras de plasma y se equilibró para el IMC y Te. El modelo se ensayó entonces usando un grupo de ensayo que incluyó la otra mitad de la muestras y se 20 equilibró también para IMC y Te. Los resultados de este análisis mostraron que el mejor modelo para predecir la
sensibilidad a la insulina incluye: IMC y los metabolitos biomarcadores glucosa, ácido 3-metil-2-oxobutírico, 1,5anhidroglucitol y metabolito-6268.
Se desarrolló otro modelo para predecir la sensibilidad a la insulina (es decir, Te) usando muestras de plasma recogidas de una cohorte con niveles variables de sensibilidad a la insulina e IMC menor que 27,9. Para este modelo el grupo de entrenamiento incluyó la mitad de las muestras de plasma y se equilibró para la sensibilidad a la insulina (Te). El modelo se ensayó entonces usando un grupo de ensayo que incluyó la otra mitad de las muestras de plasma y se equilibró también para Te. Los resultados de este análisis mostraron que el mejor modelo para predecir la sensibilidad da la insulina incluye los metabolitos biomarcadores: glucosa, metabolito-2546, metabolito-2853, metabolito-2370 y metabolito-2386.
Se desarrolló aún otro modelo para predecir la sensibilidad a la insulina (es decir, Te) usando muestras de plasma recogidas de una cohorte con niveles variables de sensibilidad a la insulina e IMC mayor que 27,9. Para este modelo el grupo de entrenamiento incluyó la mitad de las muestras de plasma y se equilibró para la sensibilidad a la insulina (Te). El modelo se ensayó después usando un grupo de ensayo que incluyó la otra mitad de las muestras de plasma y se equilibró entonces para Te. Los resultados de este análisis mostraron que el mejor modelo para predecir la sensibilidad a la insulina incluye los metabolitos biomarcadores: 3-metil-2-oxobutírico, metabolito-3097, metabolito4020, metabolito-3056 y metabolito-1831.
El modelo: IMC y los metabolitos biomarcadores glucosa, ácido 3-metil-2-oxobutírico, 1,5-anhidroglucitol y metabolito-6268; se usó en una nueva cohorte para predecir sensibilidad a la insulina (Te). El modelo se desarrolló para predecir la sensibilidad a la insulina (es decir, Te) usando muestras de plasma recogidas de una cohorte con niveles variables de sensibilidad a la insulina e IMC menor que 27,9 e IMC mayor que 27,9 como se describe anteriormente. Las muestras usadas para ensayar el modelo para este análisis se obtuvieron de 19 hombres caucásicos de 18-39 años de edad, edad promedio de 25,6, que se habían diagnosticado con síndrome metabólico y 19 hombres caucásicos sanos, de la misma edad. Las muestras de plasma y muestras de suero se evaluaron. Los resultados de este análisis muestran que el modelo podría predecir correctamente la sensibilidad a la insulina en esta nueva cohorte usando muestras de o bien plasma (Figura 21) o suero (Figura 22).
Ejemplo 4: Biomarcadores de respuesta al tratamiento.
Los biomarcadores que son predictivos de respuesta al tratamiento se identificaron a través de comparaciones de
sujetos que eran “no respondedores” (es decir, aquellos con poco o ningún cambio (<15%) en Te entre la línea base y 12 semanas después del tratamiento) y los sujetos que son receptivos al tratamiento (es decir, “respondedores”). Los biomarcadores que fueron predictivos de sujetos como respondedores o no respondedores al tratamiento se basaron en niveles de compuestos solo en la línea base. Los respondedores se definieron o bien como los sujetos con o bien un cambio de Te de 35% o superior o como aquellos con un cambio de Te de 15% o superior. Los datos se analizaron comparando no respondedores con ambas clases de respondedores. Ambos análisis (es decir, no respondedor con cambio de Te por debajo de 15% frente a respondedor con cambio de Te por encima de 35%, no respondedor con cambio de Te por debajo de 15% frente a respondedor con cambio de Te por encima de 15%) se combinaron entonces y los biomarcadores con un valor p de <0,1 en cualquiera de los 2 análisis se identificaron. Los biomarcadores se enumeraron en la Tabla 27. Las medidas de biomarcador antes del tratamiento fueron predictivos de respuesta a tiazolidinadiona (TZD), y así pueden usarse para seleccionar pacientes para tratamiento con fármacos de TZD. Los experimentos se planean para evaluar los biomarcadores como predictivos a otros tratamientos para el control de la sensibilidad a la insulina, pre-diabetes y diabetes tales como otros agentes terapéuticos (por ejemplo, metformina, etc.), pérdida de peso, nutrición y otras modificaciones del estilo de vida. Este grupo de biomarcadores predictivos proporcionan una herramienta extremadamente valiosa para la medicina personalizada.

Tabla 27. Biomarcadores para clasificar respondedores o no respondedores al tratamiento.
COMPUESTO
BIB_ID COMP_ID Valor P (Respondedor frente a No Respondedor)
inositol
50 19934 0,0041
glicerofosforilcolina (GPC)
200 15990 0,0043
fenilalanina
200 64 0,0045
acetilcarnitina
200 32198 0,0049
linoleato (18:2(n-6))
201 32673 0,0079
triptófano
200 54 0,0107
glicerol
50 15122 0,0182
gondoato-20-1-n-9
201 32402 0,0182
oleato (18:1(n-9))
201 32630 0,0225
gamma-glutamilfenilalanina
200 33362 0,0231
tirosina
200 1299 0,0317
EDTA*
201 32511 0,0317
3-hidroxibutirato (BHBA)
50 542 0,0339
palmitoleato (16:1(n-7))
201 32628 0,0412
Lisina
50 1301 0,0468
alfa linolenato (18:3(n-3))
201 32416 0,0499
péptido-DSGEGDFXAEGGGVR
200 31548 0,0531
palmitato (16:0)
201 1336 0,0547
metionina
201 1302 0,0566
glicerol 3-fosfato (G3P)
50 15365 0,0566
4-metil-2-oxopentanoato
201 22116 0,0637
quinato
50 18335 0,0649
pelargonato-9-0
201 12035 0,0676
creatinina
200 513 0,0676
3-metil-2-oxobutirato
201 21047 0,0676
sacarina
201 21151 0,0734
ornitina
50 1493 0,076
colato
201 22842 0,0775
1,6-anhidroglucosa
50 21049 0,0787
desoxicolato
201 1114 0,0902
docosahexaenoato (DHA)
50 19323 0,0927
El análisis de partición recursiva se llevó a cabo en los sujetos. Los niveles de línea base (es decir, antes del tratamiento) de los compuestos biomarcadores se determinaron en los respondedores (sujetos con un aumento
después del tratamiento en Te≥35%, N=28) y los no respondedores (sujetos con un aumento de Te después del
5 tratamiento de <15%, N=14). Los resultados de este análisis mostraron que los sujetos se clasificaron con un AUC
de 0,8214. El análisis identificó además “Metabolito – 11737” como un biomarcador que es particularmente
importante en la clasificación de respondedores y no respondedores. Usando el nivel de línea base de solo este biomarcador, 22 de 28 respondedores se clasificaron correctamente y 12 de 14 no respondedores se clasificaron correctamente. Este marcador solo tenía una sensibilidad de 78,6% y una especificidad de 85,7%. El Valor
10 Predictivo Positivo (VPP) fue 91,7% y el Valor Predictivo Negativo (VPN) fue 66,7%.
Los biomarcadores que son biomarcadores farmacodinámicos (FD) de efectividad de tratamiento se identificaron a través de comparaciones de no respondedores (es decir, aquellos con poco o ningún cambio (<15%) en Te entre la línea base y 12 semanas después del tratamiento) frente a respondedores. Los biomarcadores FD se basaron en la diferencia entre la línea base y 12 semanas después del tratamiento. Se identificaron biomarcadores que mostraron cambios desde niveles de línea base con el tratamiento de TZD y variaron con el cambio de sensibilidad a la insulina en esos sujetos. Estos biomarcadores se enumeran en la Tabla 28.

Tabla 28. Biomarcadores farmacodinámicos de repuesta al tratamiento.
COMPUESTO
COMP_ID BIB_ID Valor P (Respondedor frente a No Respondedor)
Metabolito -11737
33082 200 0,0007
Metabolito -11849
33194 201 0,0013
palmitoilglicerol (monopalmitina)
21127 50 0,0041
glutamato
12751 50 0,0041
glicerofosforilcolina (GPC)
15990 200 0,0043
acetilcarnitina
32198 200 0,0049
gamma-glutamilfenilalanina
33362 200 0,0052
alfa-tocoferol
1561 50 0,0053
glucosa
20488 50 0,0062
fenilalanina
64 200 0,0071
inositol
19934 50 0,0075
Metabolito -9727
24077 50 0,0079
Metabolito -11385
32702 200 0,0083
Metabolito -11845
33190 201 0,0098
triptófano
54 200 0,0107
Metabolito -10407
25522 50 0,0113
eritritol
20699 50 0,0136
Metabolito -11205
32519 200 0,0151
Metabolito -11883
33228 200 0,0168
Metabolito -10954
32734 200 0,0178
metionina
1302 201 0,0196
Metabolito -03832
32553 201 0,0209
5-oxoprolina
1494 200 0,0242
Metabolito -4611
17028 50 0,0242
linoleato (18:2(n-6))
32673 201 0,0258
Ácido galactónico
27719 50 0,0259
Metabolito -11247
32564 201 0,0273
dipalmitina
27392 50 0,0297
tirosina
1299 200 0,0317
Metabolito -11379
32696 201 0,035
Metabolito -11560
32877 201 0,0387
Metabolito -11437
32754 201 0,0491
Metabolito -11206
32520 200 0,0492
Metabolito -11475
32792 201 0,0564
Metabolito -11254
32571 200 0,0564
Metabolito -10610
27889 50 0,0564
glicerol 3-fosfato (G3P)
15365 50 0,0566
gondoato-20-1-n-9
32402 201 0,0566
Metabolito -2800
16287 50 0,0593
Metabolito -11386
32703 200 0,06
Metabolito -4055
16120 50 0,06
Metabolito -11421
32738 200 0,062
Metabolito -11244
32561 201 0,0637
Metabolito -6486
19487 50 0,0637
Metabolito -7846
20950 50 0,0637
quinato
18335 50 0,0649
Metabolito -11881
33226 201 0,0649
3-metil-2-oxovalerato
15676 201 0,0676
Metabolito -9045
22602 50 0,0676
Metabolito -4360
16650 50 0,0676
Metabolito -11788
33133 200 0,0676
Metabolito -6272
19377 50 0,071
3-hidroxibutirato (BHBA)
542 50 0,071
oleato (18:1(n-9))
32630 201 0,071
Metabolito -10360
25402 50 0,0726
sacarina
21151 201 0,0734
Metabolito -11593
32910 201 0,0742
Metabolito -11790
33135 200 0,0749
quinurenina
15140 200 0,076
Metabolito -4357
16634 50 0,076
Metabolito -3100
12782 50 0,076
colato
22842 201 0,0775
1,6-anhidroglucosa
21049 50 0,0787
Metabolito -11887
33232 201 0,081
glicerol
15122 50 0,081
Metabolito -06126
32557 201 0,0829
Metabolito -4986
17627 50 0,0853
Metabolito -3099
12781 50 0,0902
Metabolito -11314
32631 200 0,0921
docosahexaenoato (DHA)
19323 50 0,0927
Metabolito -11522
32839 201 0,0954
Metabolito -01142
32747 201 0,0954
Metabolito -3075
12754 50 0,0987
El análisis de partición recursiva se llevó a cabo en los sujetos. Los niveles de línea base (es decir, antes del tratamiento) y los niveles después del tratamiento de los compuestos biomarcadores se determinaron en los
respondedores (sujetos con un aumento después del tratamiento en Te≥35%, N=28) y los no respondedores
5 (sujetos con un aumento de Te después del tratamiento de <15%, N=14). Los resultados de este análisis mostraron que los sujetos se clasificaron con un AUC de 0,7679. Experimentos adicionales se planean para evaluar los biomarcadores como biomarcadores FD para otros agentes terapéuticos de sensibilidad a la insulina, pre-diabetes y diabetes (por ejemplo, metformina, etc.) además de tratamientos que implican la modificación de la dieta (por ejemplo, pérdida de peso, nutrición) y estilo de vida (por ejemplo, ejercicio).
10 Ejemplo 5: Caracterización analítica de compuestos biomarcadores sin nombre:
La Tabla 29 posterior incluye características analíticas de cada uno de los metabolitos sin nombre enumerado en las Tablas anteriores. La tabla incluye, para cada Metabolito enumerado, el tiempo de retención (TR), índice de retención (IR), masa, masa cuantitativa y polaridad obtenidos usando los métodos analíticos descritos anteriormente.
“Masa” se refiere a la masa del isótopo C12 del ión padre usado en la cuantificación del compuesto. “Polaridad”
15 indica la polaridad del ión cuantitativo como que es o bien positiva (+) o negativa (-).

Tabla 29. Características analíticas de metabolitos biomarcadores.
COMP_ID
COMPUESTO BIBLIOTECA TR IR MASA POLARIDAD
25532
Metabolito -10413 50 12,53 2042,7 204,1 +L
25602
Metabolito -10432 50 12,29 2031,5 204 +L
27256
Metabolito -10500 50 5,3 1229,9 211 +L
27264
Metabolito -10503 50 7,28 1452,4 244 +L
27889
Metabolito -10610 50 11,93 1987 204 +L
30288
Metabolito -10750 50 5,51 1265 102,9 +L
30290
Metabolito -10752 50 6,07 1323,7 231 +L
30832
Metabolito -10814 50 12,84 2094 204,1 +L
31373
Metabolito -10878 50 8,22 1583 334,1 +L
31509
Metabolito -10931 50 12,02 1984 174,1 +L
31518
Metabolito -10933 50 11,99 1979 318,1 +L
12781
Metabolito -3099 50 11,77 2002,3 204 +L
12782
Metabolito -3100 50 11,85 2010,7 204 +L
12795
Metabolito -3113 50 12,73 2111,4 406,2 +L
16120
Metabolito -4055 50 12,04 2021,4 304,1 +L
16138
Metabolito -4080 – retirado por 1palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina 50 14,02 2266,9 299 +L
16509
Metabolito -4273 50 10,34 1844,2 457,2 +L
16511
Metabolito -4274 50 10,37 1854,7 158,1 +L
16512
Metabolito -4275 -retirado -parte de X3078 50 10,68 1884,6 345,2 +L
16518
Metabolito -4276 – retirado por gammatocoferol* 50 13,92 2261 223,1 +L
16634
Metabolito -4357 50 8 1540,5 216 +L
16650
Metabolito -4360 50 9,15 1678,4 347,2 +L
16665
Metabolito -4364 retirado por Lasparagina -3 50 10,66 1852,1 232 +L
16666
Metabolito -4365 50 11,05 1893,1 204 +L
16829
Metabolito -4503 50 8,39 1589,3 227,2 +L
17028
Metabolito -4611 – retirado por ácido eritrónico* 50 8,07 1546,9 292,1 +L
17330
Metabolito -4769 retirado por glutamina -2 50 11,3 1916,6 156 +L
17389
Metabolito -4796 50 3,53 1043,2 117 +L
17690
Metabolito -5207 50 7,41 1493,6 151 +L
18120
Metabolito -5348 50 9,25 1681,5 217,9 +L
19462
Metabolito -6446 50 3,49 1021,1 204,1 +L
19478
Metabolito -6467 50 11,09 1893,4 320,1 +L
19487
Metabolito -6486 50 11,6 1949,8 217 +L
19576
Metabolito -6627 50 11,96 1990,7 304,2 +L
19983
Metabolito -6955 50 11,82 1979,1 306,1 +L
12162
Metabolito -A-2339 50 3,86 1109,8 221,0 +L
12222
Metabolito -A-2374 50 7,35 1510,9 188,0 +L
12803
Metabolito -A-2441 50 13,94 2270,9 129,0 +L
16074
Metabolito -A-2758 50 8,22 1597,1 211,0 +L
16285
Metabolito -A-2798 50 3,44 1005,8 163,0 +L
16287
Metabolito – A-2800 50 3,53 1015,5 191,1 +L
24360
Metabolito -10206 50 9,04 1639,0 243,0 +L
25402
Metabolito -10360 50 10,23 1780,0 204,0 +L
25429
Metabolito -10369 50 10,92 1859,0 333,0 +L
25459
Metabolito -10395 50 9,94 1768,9 156,0 +L
25522
Metabolito -10407 50 9,94 1748,0 217,1 +L
25548
Metabolito -10419 50 16,29 2527,0 311,3 +L
25584
Metabolito -10425 50 7,52 1488,8 123,9 +L
25597
Metabolito -10427 50 11,21 1911,1 183,0 +L
25598
Metabolito -10428 50 11,31 1922,0 156,0 +L
25599
Metabolito -10429 50 11,60 1953,5 265,0 +L
25607
Metabolito -10437 50 8,43 1596,0 331,1 +L
25609
Metabolito -10439 50 8,84 1643,3 331,1 +L
25649
Metabolito -10450 50 17,00 2643,0 371,3 +L
27137
Metabolito -10498 50 12,06 1991,8 299,1 +L
27271
Metabolito -10504 50 9,94 1763,0 348,2 +L
27272
Metabolito -10505 50 10,82 1862,0 457,3 +L
27273
Metabolito -10506 50 11,30 1914,0 218,1 +L
27275
Metabolito -10507 50 11,97 1988,0 370,2 +L
27278
Metabolito -10510 50 15,77 2470,0 297,2 +L
27279
Metabolito -10511 50 17,12 2645,0 309,3 +L
27288
Metabolito -10517 50 10,16 1775,0 419,2 +L
27326
Metabolito -10527 50 11,71 1950,0 221,1 +L
27678
Metabolito -10584 – retirado por glucosa-3 50 10,15 1779,0 217,0 +L
27841
Metabolito -10595 50 4,14 1101,0 151,0 +L
27888
Metabolito -10609 50 11,70 1961,0 348,2 +L
27890
Metabolito -10611 50 12,03 1998,0 369,1 +L
28059
Metabolito -10650 50 10,26 1800,6 345,1 +L
29817
Metabolito -10683 50 5,12 1213,8 171,0 +L
30265
Metabolito -10732 50 12,22 2024,0 204,0 +L
30273
Metabolito -10736 50 10,03 1814,0 342,1 +L
30282
Metabolito -10744 50 15,75 2503,0 311,2 +L
12533
Metabolito -2915 50 3,77 1099,0 174,0 +L
12593
Metabolito -2973 50 4,74 1213,4 281,0 +L
12604
Metabolito -2981 50 5,21 1265,2 211,0 +L
12609
Metabolito -2986 50 5,56 1304,3 201,0 +L
12625
Metabolito -3002 50 6,74 1440,8 296,0 +L
12626
Metabolito -3003 50 6,79 1446,6 218,0 +L
12638
Metabolito -3011 50 7,08 1479,2 174,0 +L
12639
Metabolito -3012 50 7,17 1489,8 232,0 +L
12644
Metabolito -3016 50 7,58 1537,5 186,0 +L
12645
Metabolito -3017 50 7,61 1541,4 246,0 +L
12647
Metabolito -3019 50 7,74 1556,4 260,0 +L
12648
Metabolito -3020 50 7,81 1564,1 292,0 +L
12650
Metabolito -3022 50 7,98 1584,9 142,0 +L
12656
Metabolito -3025 50 8,11 1600,3 274,0 +L
12658
Metabolito -3026 50 8,17 1606,1 274,0 +L
12663
Metabolito -3030 50 8,62 1659,7 320,0 +L
12666
Metabolito -3033 50 8,88 1689,4 117,0 +L
12667
Metabolito -3034 50 8,92 1694,9 299,0 +L
12673
Metabolito -3040 50 9,27 1735,7 274,0 +L
12726
Metabolito -3058 50 9,70 1786,9 335,0 +L
12742
Metabolito -3067 50 10,02 1824,2 132,0 +L
12751
Metabolito -3073 50 10,17 1838,8 362,0 +L
12753
Metabolito -3074 50 10,22 1844,5 204,0 +L
12754
Metabolito -3075 50 10,36 1857,9 204,0 +L
12756
Metabolito -3077 50 10,44 1866,2 308,0 +L
12757
Metabolito -3078 50 10,65 1887,0 203,0 +L
12767
Metabolito -3087 50 11,19 1942,0 174,0 +L
12768
Metabolito -3088 50 11,23 1946,1 372,0 +L
12770
Metabolito -3090 50 11,31 1955,0 243,0 +L
12771
Metabolito -3091 50 11,41 1966,2 232,0 +L
12773
Metabolito -3093 50 11,50 1975,6 204,0 +L
12774
Metabolito -3094 50 11,55 1980,6 299,0 +L
12777
Metabolito -3097 50 11,64 1990,4 204,0 +L
12780
Metabolito -3098 50 11,75 2003,0 308,0 +L
12783
Metabolito -3101 50 11,93 2022,2 290,0 +L
12785
Metabolito -3103 50 12,09 2039,8 290,0 +L
12789
Metabolito -3107 50 12,21 2053,2 204,0 +L
12790
Metabolito -3108 50 12,24 2056,5 246,0 +L
12791
Metabolito -3109 50 12,56 2092,6 202,0 +L
12796
Metabolito -3114 50 12,79 2120,6 204,0 +L
16028
Metabolito -3998 50 5,22 1252,7 171,0 +L
16044
Metabolito -4005 50 6,53 1401,3 86,0 +L
16060
Metabolito -4014 50 7,17 1474,9 252,0 +L
16070
Metabolito -4019 50 7,68 1534,5 174,0 +L
16071
Metabolito -4020 50 7,91 1561,5 220,0 +L
16116
Metabolito -4051 50 11,56 1970,2 357,0 +L
16290
Metabolito -4133 50 4,35 1108,9 198,0 +L
16308
Metabolito -4147 50 10,07 1767,1 290,0 +L
16496
Metabolito -4251 50 4,09 1130,7 217,0 +L
16506
Metabolito -4271 50 9,69 1777,4 419,0 +L
16653
Metabolito -4361 50 9,40 1706,2 232,0 +L
16655
Metabolito -4362 50 10,02 1779,9 319,0 +L
16819
Metabolito -4496 50 6,76 1398,2 204,0 +L
16821
Metabolito -4498 50 7,06 1434,9 103,0 +L
16831
Metabolito -4504 50 8,46 1597,1 244,0 +L
16843
Metabolito -4510 50 9,70 1740,1 254,0 +L
16848
Metabolito -4511 50 10,09 1788,4 206,0 +L
16859
Metabolito -4516 50 11,00 1886,5 217,0 +L
16860
Metabolito -4517 50 11,06 1892,7 217,0 +L
16865
Metabolito -4522 50 12,26 2025,4 217,0 +L
16983
Metabolito -4598 50 6,69 1392,2 170,0 +L
16984
Metabolito -4599 50 7,42 1471,1 113,0 +L
17064
Metabolito -4624 50 10,01 1779,1 342,0 +L
17083
Metabolito -4634 50 11,00 1884,3 333,0 +L
17327
Metabolito -4767 50 8,77 1626,2 117,0 +L
17359
Metabolito -4791 50 10,29 1796,4 366,5 +L
17390
Metabolito -4806 50 4,20 1122,8 105,0 +L
17614
Metabolito -4966 50 9,66 1749,4 218,0 +L
17627
Metabolito -4986 50 11,56 1956,4 204,0 +L
17971
Metabolito -5210 50 8,47 1616,4 254,0 +L
17975
Metabolito -5211 50 8,77 1652,1 326,0 +L
17978
Metabolito -5213 50 8,97 1675,3 111,0 +L
17987
Metabolito -5228 50 6,97 1442,5 181,0 +L
18118
Metabolito -5346 50 8,33 1573,0 202,0 +L
18122
Metabolito -5349 50 10,10 1782,2 312,0 +L
18146
Metabolito -5366 50 12,49 2044,7 204,0 +L
18147
Metabolito -5367 50 12,77 2079,3 171,0 +L
18232
Metabolito -5403 50 5,92 1300,2 319,0 +L
18273
Metabolito -5420 50 9,09 1669,0 417,0 +L
18384
Metabolito -5487 50 7,01 1426,3 204,0 +L
18388
Metabolito -5491 50 8,30 1575,9 129,0 +L
18868
Metabolito -5847 50 12,35 2040,0 288,2 +L
18929
Metabolito -5907 50 8,69 1643,2 229,1 +L
19110
Metabolito -5978 50 7,52 1468,9 232,1 +L
19362
Metabolito -6226 50 4,38 1137,4 154,0 +L
19363
Metabolito -6227 50 5,00 1210,5 196,1 +L
19364
Metabolito -6246 50 6,94 1428,2 160,1 +L
19367
Metabolito -6266 50 9,15 1683,5 240,2 +L
19368
Metabolito -6267 50 9,32 1704,5 257,1 +L
19370
Metabolito-6268 50 9,91 1773,8 271,1 +L
19372
Metabolito -6269 – retirado por inositol-3 50 10,88 1880,9 217,1 +L
19374
Metabolito -6270 50 11,35 1929,6 320,2 +L
19377
Metabolito -6272 50 12,60 2069,6 131,0 +L
19383
Metabolito -6286 50 16,36 2553,7 311,3 +L
19397
Metabolito -6326 50 7,66 1510,9 144,1 +L
19402
Metabolito -6346 50 8,00 1550,8 263,2 +L
19405
Metabolito -6347 50 8,16 1568,7 244,1 +L
19414
Metabolito -6350 50 11,41 1937,2 169,0 +L
19490
Metabolito -6488 50 12,25 2021,7 204,1 +L
19494
Metabolito -6506 50 12,81 2084,7 204,1 +L
19596
Metabolito -6647 50 9,13 1696,7 197,1 +L
19597
Metabolito -6648 50 9,17 1702,1 313,2 +L
19599
Metabolito -6649 50 11,47 1955,4 299,2 +L
19623
Metabolito -6671 50 9,65 1738,4 229,0 +L
19955
Metabolito -6907 50 9,22 1686,9 337,1 +L
19961
Metabolito -6913 50 9,53 1726,0 171,0 +L
19968
Metabolito -6930 50 10,32 1809,4 331,2 +L
19969
Metabolito -6931 50 10,35 1819,6 267,1 +L
20299
Metabolito -7266 50 7,82 1517,6 115,0 +L
20950
Metabolito -7846 50 5,10 1208,1 145,1 +L
21011
Metabolito -7888 50 15,96 2513,3 311,3 +L
21012
Metabolito -7889 50 16,83 2629,4 311,3 +L
21013
Metabolito -7890 50 17,76 2752,2 129,0 +L
21415
Metabolito -8209 50 14,77 2338,0 456,5 +L
21421
Metabolito -8214 50 17,13 2646,6 311,2 +L
21586
Metabolito -8359 50 7,14 1457,8 253,0 +L
21630
Metabolito -8402 50 15,27 2424,0 283,1 +L
21631
Metabolito -8403 50 15,96 2516,6 309,2 +L
22020
Metabolito -8749 – retirado por fructosa-4 50 9,74 1763,0 204,1 +L
22032
Metabolito -8766 50 12,22 2034,0 315,1 +L
22054
Metabolito -8792 50 17,61 2737,0 129,0 +L
22320
Metabolito -8889 50 8,62 1635,0 521,2 +L
22480
Metabolito -8987 50 7,02 1449,7 160,1 +L
22494
Metabolito -8994 50 10,76 1879,0 447,2 +L
22507
Metabolito -9010 – retirado por adenosina -1 50 12,98 2126,2 217,1 +L
22548
Metabolito -9026 50 8,45 1600,0 156,0 +L
22555
Metabolito -9027 50 8,50 1605,0 357,2 +L
22570
Metabolito -9033 50 9,61 1736,4 217,1 +L
22572
Metabolito -9034 50 9,63 1739,1 241,1 +L
22577
Metabolito -9035 50 9,82 1760,7 285,1 +L
22600
Metabolito -9043 50 11,75 1974,1 204,1 +L
22601
Metabolito -9044 50 13,38 2169,0 204,1 +L
22602
Metabolito -9045 50 13,91 2239,0 450,3 +L
22609
Metabolito -9047 50 8,06 1574,0 243,2 +L
22649
Metabolito -9108 50 11,20 1896,0 156,0 +L
22880
Metabolito -9286 50 8,77 1617,5 221,0 +L
22895
Metabolito -9299 50 10,54 1827,5 305,1 +L
22993
Metabolito -9448 50 14,86 2352,5 343,2 +L
24074
Metabolito -9706 50 4,39 1107,0 190,0 +L
24076
Metabolito -9726 50 4,91 1167,0 245,0 +L
24077
Metabolito -9727 50 5,24 1204,0 177,0 +L
10737
Isobara 01 61 1,45 1481,0 225,0 -i
10743
Isobara 04 61 1,52 1567,0 195,0 -i
10746
Isobara 06 61 2,13 2160,0 118,0 +i
10750
Isobara 08 61 10,04 10116,0 138,0 +i
12459
Isobara 10 61 1,40 1527,0 147,0 +i
16233
Isobara 13 61 1,40 1530,0 193,0 -i
16232
Isobara 17 61 1,49 1620,0 175,0 +i
16235
Isobara 19 61 1,55 1700 199 -i
16244
Isobara 21 61 1,59 1620,0 241,0 +i
16228
Isobara 22 61 1,55 1635,0 148,0 +i
16229
Isobara 24 61 1,43 1545,0 153,0 +i
16226
Isobara 28 61 1,46 1525,0 120,0 +i
18829
Isobara 45 61 8,38 8475,0 166,2 +i
18882
Isobara 47 61 15,51 15700,0 498,4 -i
21404
Isobara 48 61 1,50 1550,0 106,1 +i
21410
Isobara 52 61 1,55 1650,0 134,1 +i
21418
Isobara 56 61 2,45 2850,0 130,1 +i
22258
Isobara 58 61 1,38 1620,0 164,0 +i
22259
Isobara 59 61 1,82 1700,0 189,1 +i
22261
Isobara 60 61 4,26 4725,0 148,9 -i
22262
Isobara 61 61 9,30 9675,0 174,8 -i
22803
Isobara 66 61 15,06 15500,0 450,2 +i
27773
Isobara 71 61 1,57 1700,0 206,9 -i
32718
Metabolito -01342_200 200 2,8 2848 265,1 +i
32735
Metabolito -01911_200 200 4,26 4275 464,1 +i
32596
Metabolito -02250_200 – retirado por piperina 200 5,14 5158 286,2 +i
32672
Metabolito -02546_200 200 0,75 764 129,2 +i
32829
Metabolito -03653_200 – retirado por estaquidrina 200 0,82 826 144,2 +i
32595
Metabolito -08893_200 200 5,19 5200 431,9 +i
32734
Metabolito -10954_200 – retirado por (+/-) octanoil carnitina 200 4,14 4229 288,2 +i
32514
Metabolito -11200-retirado por 1-palmitoilsn-glicero-3-fosfocolina 200 5,62 5637 496,4 +i
32516
Metabolito -11202 – retirado por 1estearoil-sn-glicero-3-fosfocolina 200 5,8 5823 524,4 +i
32517
Metabolito -11203 – retirado por 1-Oleoilsn-glicero-3-fosfocolina 200 5,65 5665 522,4 +i
32518
Metabolito -11204 200 5,26 5263 229,2 +i
32519
Metabolito -11205 – retirado por 1-linoleoil GPC 200 5,55 5558 520,4 +i
32520
Metabolito -11206 200 0,59 575 138,8 +i
32578
Metabolito -11261 200 3,69 3600 286,2 +i
32631
Metabolito -11314 200 0,64 634 243 +i
32632
Metabolito -11315 200 1,19 1210 130,2 +i
32644
Metabolito -11327 200 5,16 5176 269,2 +i
32652
Metabolito -11335 200 0,97 991 229,2 +i
32654
Metabolito -11337 200 1 1020 160,2 +i
32671
Metabolito -11354 200 0,76 770 146,2 +i
32738
Metabolito -11421 200 4,54 4575 314,2 +i
32786
Metabolito -11469 200 3,82 3874 239,1 +i
32793
Metabolito -11476 200 4,52 4525 189,1 +i
32875
Metabolito -11558 200 5,64 5606 420,2 +i
32971
Metabolito -11654 – retirado por isovalerilL-carnitina 200 2,53 2500 246,2 +i
33080
Metabolito -11735 200 2,51 2584 207,2 +i
33081
Metabolito -11736 200 2,58 2639 379,4 +i
33082
Metabolito -11737 200 2,7 2747 235,2 +i
33132
Metabolito -11787 200 1,13 1126 148,1 +i
33135
Metabolito -11790 200 3,4 3472 823,3 +i
33138
Metabolito -11793 200 3,57 3634 601,1 +i
33228
Metabolito -11883 200 5,54 5524 544,3 +i
33323
Metabolito -11977 200 3,21 3287 270,1 +i
33403
Metabolito -12051 200 5,83 5739 456,4 +i
33408
Metabolito -12056 200 1,12 1129 156,2 +i
33531
Metabolito -12116 200 1,6 1640 286,1 +i
33587
Isobara: cis-9, cis-11, trans-11 eicosenoato 201 6,13 5955 309,4 -i
32747
Metabolito -01142_201 – retirado por ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico 201 1,19 1176 117,2 -i
32588
Metabolito – 01327_201 201 4,25 4242 583,2 -i
32609
Metabolito -01345_201 – retirado por sulfato de epiandrosterona 201 4,9 4887 369,2 -i
32587
Metabolito -02249_201 201 4,03 4025 267,2 -i
32550
Metabolito -02272_201 201 1,97 1958 189 -i
32756
Metabolito -02276_201 201 3,35 3339 199,1 -i
32553
Metabolito -03832_201 201 2,2 2199 173,1 -i
32557
Metabolito -06126_201 201 2,69 2684 203,1 -i
32753
Metabolito -09789_201 201 2,62 2613 153,1 -i
32548
Metabolito -11231 201 1,47 1471 330 -i
32561
Metabolito -11244 201 3,78 3771 224,2 -i
32564
Metabolito -11247 201 3,94 3932 213,1 -i
32616
Metabolito -11299 201 4,9 4893 507,2 -i
32619
Metabolito -11302 201 5,01 4998 397,3 -i
32625
Metabolito -11308 201 5,15 5133 365,3 -i
32635
Metabolito -11318 201 5,81 5699 476,3 -i
32637
Metabolito -11320 – retirado duplicado de X-12528 201 5,85 5740 593,9 -i
32648
Metabolito -11331 – retirado iones EDTA 201 0,69 686 164,2 -i
32656
Metabolito -11339 -retirado -iones EDTA 201 0,69 689 156,2 -i
32682
Metabolito -11365 – retirado por ácido araquidónico 201 5,61 5527 303,3 -i
32696
Metabolito -11379 – retirado por ácido cis10-heptadecenoico 201 5,65 5566 267,3 -i
32732
Metabolito -11415 -retirado -iones EDTA 201 0,69 692 313,1 -i
32748
Metabolito -11431 201 1,58 1575 330 -i
32754
Metabolito -11437 201 2,89 2888 231 -i
32757
Metabolito -11440 201 3,58 3571 246,3 -i
32760
Metabolito -11443 201 3,92 3910 225,3 -i
32761
Metabolito -11444 201 3,99 3983 541,2 -i
32769
Metabolito -11452 201 4,12 4109 352,1 -i
32792
Metabolito -11475 201 4,25 4240 383,2 -i
32795
Metabolito -11478 201 4,3 4286 165,2 -i
32807
Metabolito -11490 201 4,77 4762 279,8 -i
32813
Metabolito -11496 201 5,58 5508 271,3 -i
32839
Metabolito -11522 201 4,76 4754 313,2 -i
32848
Metabolito -11531 201 4,86 4850 391,3 -i
32850
Metabolito -11533 201 4,91 4904 243,2 -i
32855
Metabolito -11538 201 4,93 4920 311,3 -i
32877
Metabolito -11560 201 5,29 5245 295,3 -i
32910
Metabolito -11593 201 0,79 790 189,2 -i
32970
Metabolito -11653 201 5,82 5686 331,3 -i
33172
Metabolito -11827 201 1,56 1575 312,1 -i
33177
Metabolito -11832 201 1,95 1962 216,1 -i
33185
Metabolito -11840 201 2,56 2574 135,2 -i
33190
Metabolito -11845 201 2,87 2891 615 -i
33194
Metabolito -11849 201 3,2 3229 266,2 -i
33198
Metabolito -11853 201 3,59 3602 187,1 -i
33210
Metabolito -11865 201 5,04 5037 456,2 -i
33219
Metabolito -11874 -retirado por ácido cis 201 5,23 5199 197,3 -i
5-Dodecenoico
33225
Metabolito -11880 201 5,44 5378 537,4 -i
33226
Metabolito -11881 201 5,48 5414 380,3 -i
33227
Metabolito -11882 – retirado por ácido cis5,8,11,14,17-eicosapentaenoico 201 5,52 5445 301,3 -i
33232
Metabolito -11887 – retirado por ácido cis11,14-eicosadienoico 201 5,85 5736 307,4 -i
33237
Metabolito -11892 201 0,71 710 367,1 -i
33380
Metabolito -12029 201 0,68 683 329,1 -i
33388
Metabolito -12037 – retirado por ácido cis10-nonadecenoico 201 5,88 5795 295,4 -i
33389
Metabolito -12038 201 5,82 5736 245,3 -i
33415
Metabolito -12063 201 4,82 4822 427,2 -i
33416
Metabolito -12064 201 1 999 101,3 -i
Como la invención se ha descrito en detalle y con referencia a realizaciones específicas de la misma, será evidente para un experto en la técnica que diversos cambios y modificaciones pueden hacerse sin separarse del alcance de la invención.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un método de clasificación para un sujeto según la tolerancia a la glucosa predicha desde tolerancia normal a la glucosa (TNG), tolerancia alterada a la glucosa en ayunas (AGA) o tolerancia alterada a la glucosa (TAG), a diabetes tipo 2, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la tolerancia a la glucosa en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a los niveles de referencia de tolerancia a la glucosa del uno o más biomarcadores para clasificar el sujeto como que tiene TNG, AGA, TAG o diabetes.
  2. 2.
    El método según la reivindicación 1, en donde el método comprende además determinar las medidas del sujeto de insulina en plasma en ayunas, glucosa en plasma en ayunas, pro-insulina en plasma en ayunas, ácidos grasos libres en ayunas, HDL-colesterol, LDL-colesterol, C-péptido, adiponectina, péptido YY, hemoglobina A1C, circunferencia de la cintura, peso corporal o índice de masa corporal.
  3. 3.
    El método según la reivindicación 2, en donde el método comprende analizar el sujeto y una muestra biológica del sujeto usando un modelo enumerado en la Tabla 8.
  4. 4.
    Un método para determinar la susceptibilidad de un sujeto a la diabetes tipo 2, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para resistencia a la insulina en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno
    o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia positivos en diabetes y/o negativos en diabetes del uno o más biomarcadores para diagnosticar si el sujeto es susceptible de desarrollar diabetes tipo 2.
  5. 5. Un método de monitorización de la progresión o regresión de pre-diabetes en un sujeto, comprendiendo el método: analizar una muestra biológica de un sujeto para determinar el(los) nivel(es) de uno o más biomarcadores para la resistencia a la insulina en la muestra, en donde el uno o más biomarcadores comprenden 2-hidroxibutirato y opcionalmente uno o más biomarcadores seleccionados de las Tablas 4, 6, 8, 9A, 9B y combinaciones de los mismos; y comparar el(los) nivel(es) del uno o más biomarcadores en la muestra a niveles de referencia de progresión de la resistencia a la insulina y/o regresión de la resistencia a la insulina del uno o más biomarcadores para monitorizar la progresión o regresión de resistencia a la insulina en un sujeto.
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Families Citing this family (119)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602007011592D1 (de) * 2006-03-24 2011-02-10 Metanomics Gmbh MITTEL UND VERFAHREN ZUR PROGNOSE ODER DIAGNOSE VON DIABETES typ II
WO2008015929A1 (fr) * 2006-08-04 2008-02-07 Ajinomoto Co., Inc. procédé d'évaluation de syndrome métabolique, appareil D'ÉVALUATION DE SYNDROME MÉTABOLIQUE, système D'ÉVALUATION DE SYNDROME MÉTABOLIQUE, programme d'évaluation de syndrome métabolique et support d'enregistrement, et proc&
US9867530B2 (en) 2006-08-14 2018-01-16 Volcano Corporation Telescopic side port catheter device with imaging system and method for accessing side branch occlusions
WO2009001862A1 (ja) * 2007-06-25 2008-12-31 Ajinomoto Co., Inc. 内臓脂肪蓄積の評価方法
US10219780B2 (en) 2007-07-12 2019-03-05 Volcano Corporation OCT-IVUS catheter for concurrent luminal imaging
JP5524835B2 (ja) 2007-07-12 2014-06-18 ヴォルカノ コーポレイション 生体内撮像用カテーテル
US9596993B2 (en) 2007-07-12 2017-03-21 Volcano Corporation Automatic calibration systems and methods of use
MX341954B (es) 2007-07-17 2016-09-08 Metabolon Inc Biomarcadores para prediabetes, enfermedades cardiovasculares y otros transtornos relacionados con sindrome metabolico, y metodos de uso de los mismos.
JPWO2009054350A1 (ja) * 2007-10-25 2011-03-03 味の素株式会社 耐糖能異常の評価方法、耐糖能異常評価装置、耐糖能異常評価方法、耐糖能異常評価システム、耐糖能異常評価プログラムおよび記録媒体、ならびに耐糖能異常の予防・改善物質の探索方法
ES2402142T3 (es) * 2007-11-02 2013-04-29 Metabolon, Inc. Biomarcadores para la enfermedad del hígado graso y métodos que utilizan los mismos
SG10201704689XA (en) 2008-01-18 2017-07-28 Harvard College Methods of detecting signatures of disease or conditions in bodily fluids
US20110111526A1 (en) * 2008-04-09 2011-05-12 B.R.A.H.M.S Gmbh Pro-endothelin-1 for the prediction of impaired peak oxygen consumption
US20100222315A1 (en) * 2008-09-24 2010-09-02 Harbor BioSciencs, Inc. Patient populations and treatment methods
US8386187B2 (en) * 2008-10-20 2013-02-26 Liposcience, Inc. Lipoprotein insulin resistance indexes and related methods, systems and computer programs for generating same
EP2405806A4 (en) 2009-03-10 2014-01-22 Univ Duke PREDICTION OF CORONARY DISEASE AND THE RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS
WO2010114897A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Metabolon, Inc. Biomarkers related to insulin resistance and methods using the same
CN102481270A (zh) 2009-05-11 2012-05-30 博格生物***有限责任公司 利用表观代谢转变剂、多维细胞内分子或环境影响剂***障碍的方法
WO2011031803A1 (en) * 2009-09-08 2011-03-17 Nodality, Inc. Analysis of cell networks
JP5787339B2 (ja) * 2009-12-28 2015-09-30 学校法人福岡大学 糖尿病前症の検査方法
EP2550533A4 (en) * 2010-03-23 2014-01-08 Purdue Research Foundation EARLY RECOGNITION OF RECYCLING BREAST CANCER BY METABOLIT PROFILING
JP5801802B2 (ja) 2010-06-08 2015-10-28 カルピス株式会社 脂質代謝改善剤
AU2011280936A1 (en) 2010-07-23 2013-02-28 President And Fellows Of Harvard College Methods of detecting prenatal or pregnancy-related diseases or conditions
KR20130041961A (ko) 2010-07-23 2013-04-25 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 체액에서 질환 또는 상태의 특징을 검출하는 방법
EP2596116A4 (en) 2010-07-23 2014-03-19 Harvard College METHODS FOR DETECTION OF AUTOIMMUNE OR IMMUNE-RELATED DISEASES / PATHOLOGIES
TW201209171A (en) 2010-07-23 2012-03-01 Harvard College Methods of detecting diseases or conditions using phagocytic cells
EP2596349B1 (en) 2010-07-23 2017-12-13 President and Fellows of Harvard College Methods of detecting cardiovascular diseases or conditions
WO2012013667A1 (en) * 2010-07-30 2012-02-02 Technische Universität Graz Analyses of analytes by mass spectrometry with values in at least 3 dimensions
WO2012058298A1 (en) * 2010-10-26 2012-05-03 Mayo Foundation For Medical Education And Research Biomarkers of reduced insulin action
CA2822216A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Metanomics Health Gmbh Means and method for predicting diabetes
US11141063B2 (en) 2010-12-23 2021-10-12 Philips Image Guided Therapy Corporation Integrated system architectures and methods of use
US11040140B2 (en) 2010-12-31 2021-06-22 Philips Image Guided Therapy Corporation Deep vein thrombosis therapeutic methods
WO2012116074A1 (en) * 2011-02-22 2012-08-30 Mayo Foundation For Medical Education And Research Biomarkers of insulin sensitivity
AU2012240222B2 (en) 2011-04-04 2017-04-27 Berg Llc Methods of treating central nervous system tumors
JP6260275B2 (ja) 2011-06-30 2018-01-17 味の素株式会社 脂肪肝の評価方法、脂肪肝評価装置、脂肪肝評価方法、脂肪肝評価プログラム、脂肪肝評価システム、および端末装置
AU2012288742B2 (en) * 2011-07-28 2016-12-08 Ruprecht-Karls-Universitaet Heidelberg Means and methods for diagnosing and monitoring heart failure in a subject
US9360630B2 (en) 2011-08-31 2016-06-07 Volcano Corporation Optical-electrical rotary joint and methods of use
WO2013039898A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Metabolon, Inc. Biomarkers related to insulin resistance and methods using the same
WO2013122469A2 (en) * 2012-02-17 2013-08-22 Rijksuniversiteit Groningen Prediction of the efficacy of a medicament on renal or cardiovascular clinical outcomes
EP2642297A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-25 Nestec S.A. Hydroxy-sphingomyelin 22:1 as biomarker for healthy ageing
EP2642293A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-25 Nestec S.A. 9-oxo-octadecadienoic acid (9-oxo-HODE)as as biomarker for healthy ageing
EP2642294A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-25 Nestec S.A. Phenylacetylglutamine as biomarker for healthy ageing
EP2642296A1 (en) * 2012-03-22 2013-09-25 Nestec S.A. p-Cresol sulphate as biomarker for healthy ageing
EP2642295A1 (en) 2012-03-22 2013-09-25 Nestec S.A. 1-O-alkyl-2-acylglycerophosphocholine (PC-O) 40:1 as biomarker for healthy ageing
CA2875331C (en) * 2012-06-05 2022-11-29 Nestec S.A. Methods for diagnosing chronic valvular disease
US9361429B2 (en) 2012-06-08 2016-06-07 Liposcience, Inc. Multi-parameter diabetes risk evaluations
US9928345B2 (en) 2012-06-08 2018-03-27 Liposciences, Inc. Multiple-marker risk parameters predictive of conversion to diabetes
US20150141260A1 (en) 2012-06-15 2015-05-21 Harry Stylli Methods of detecting diseases or conditions using circulating diseased cells
AU2013274002A1 (en) 2012-06-15 2015-02-05 Harry Stylli Methods of detecting diseases or conditions
JP6282642B2 (ja) 2012-06-27 2018-02-21 メタノミクス ヘルス ゲーエムベーハー 糖尿病薬を同定する方法
US9546994B2 (en) * 2012-08-13 2017-01-17 Helmholtz Zentrum Munchen-Deutsches Forschungszentrum fur Geseundheit und Umwelt (GmbH) Biomarkers for type 2 diabetes
US20140324460A1 (en) 2012-09-26 2014-10-30 Health Diagnostic Laboratory, Inc. Method for determining and managing total cardiodiabetes risk
US9307926B2 (en) 2012-10-05 2016-04-12 Volcano Corporation Automatic stent detection
US10070827B2 (en) 2012-10-05 2018-09-11 Volcano Corporation Automatic image playback
US9292918B2 (en) 2012-10-05 2016-03-22 Volcano Corporation Methods and systems for transforming luminal images
US9324141B2 (en) 2012-10-05 2016-04-26 Volcano Corporation Removal of A-scan streaking artifact
US10568586B2 (en) 2012-10-05 2020-02-25 Volcano Corporation Systems for indicating parameters in an imaging data set and methods of use
US9367965B2 (en) 2012-10-05 2016-06-14 Volcano Corporation Systems and methods for generating images of tissue
US9858668B2 (en) 2012-10-05 2018-01-02 Volcano Corporation Guidewire artifact removal in images
US11272845B2 (en) 2012-10-05 2022-03-15 Philips Image Guided Therapy Corporation System and method for instant and automatic border detection
WO2014055880A2 (en) 2012-10-05 2014-04-10 David Welford Systems and methods for amplifying light
US9286673B2 (en) 2012-10-05 2016-03-15 Volcano Corporation Systems for correcting distortions in a medical image and methods of use thereof
US9840734B2 (en) 2012-10-22 2017-12-12 Raindance Technologies, Inc. Methods for analyzing DNA
JP6322210B2 (ja) 2012-12-13 2018-05-09 ボルケーノ コーポレイション 標的化された挿管のためのデバイス、システム、および方法
JP6785554B2 (ja) 2012-12-20 2020-11-18 ボルケーノ コーポレイション 平滑遷移カテーテル
US11406498B2 (en) 2012-12-20 2022-08-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Implant delivery system and implants
US10942022B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Manual calibration of imaging system
US10939826B2 (en) 2012-12-20 2021-03-09 Philips Image Guided Therapy Corporation Aspirating and removing biological material
JP2016504589A (ja) 2012-12-20 2016-02-12 ナサニエル ジェイ． ケンプ， 異なる撮像モード間で再構成可能な光コヒーレンストモグラフィシステム
US9730613B2 (en) 2012-12-20 2017-08-15 Volcano Corporation Locating intravascular images
EP2936426B1 (en) 2012-12-21 2021-10-13 Jason Spencer System and method for graphical processing of medical data
JP2016507892A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 デイビッド ウェルフォード， 光の波長放出を狭幅化するためのシステムおよび方法
WO2014099760A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Mai Jerome Ultrasound imaging with variable line density
WO2014100530A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Whiseant Chester System and method for catheter steering and operation
US10058284B2 (en) 2012-12-21 2018-08-28 Volcano Corporation Simultaneous imaging, monitoring, and therapy
EP2934653B1 (en) 2012-12-21 2018-09-19 Douglas Meyer Rotational ultrasound imaging catheter with extended catheter body telescope
US9612105B2 (en) 2012-12-21 2017-04-04 Volcano Corporation Polarization sensitive optical coherence tomography system
US9486143B2 (en) 2012-12-21 2016-11-08 Volcano Corporation Intravascular forward imaging device
US10191220B2 (en) 2012-12-21 2019-01-29 Volcano Corporation Power-efficient optical circuit
WO2014099672A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Andrew Hancock System and method for multipath processing of image signals
JP6404834B2 (ja) * 2013-01-31 2018-10-17 メタボロン，インコーポレイテッド インスリン抵抗性の進行に関連するバイオマーカー及びこれを使用する方法
EP2951575A4 (en) * 2013-01-31 2016-11-02 Caprion Proteomics Inc BIOMARKERS OF TYPE 2 DIABETES AND USES THEREOF
JP6388606B2 (ja) * 2013-02-14 2018-09-12 メタノミクス ヘルス ゲーエムベーハー 生物学的サンプルの質を評価するための手段及び方法
CN113705586A (zh) 2013-03-07 2021-11-26 飞利浦影像引导治疗公司 血管内图像中的多模态分割
US10226597B2 (en) 2013-03-07 2019-03-12 Volcano Corporation Guidewire with centering mechanism
EP2965077B1 (en) 2013-03-09 2022-07-13 Harry Stylli Methods of detecting cancer
EP3385717A3 (en) 2013-03-09 2018-10-24 Harry Stylli Methods of detecting prostate cancer
US10638939B2 (en) 2013-03-12 2020-05-05 Philips Image Guided Therapy Corporation Systems and methods for diagnosing coronary microvascular disease
US11154313B2 (en) 2013-03-12 2021-10-26 The Volcano Corporation Vibrating guidewire torquer and methods of use
US9301687B2 (en) 2013-03-13 2016-04-05 Volcano Corporation System and method for OCT depth calibration
US20140278121A1 (en) * 2013-03-13 2014-09-18 Robust for Life, Inc. Systems and methods for network-based calculation and reporting of metabolic risk
US11026591B2 (en) 2013-03-13 2021-06-08 Philips Image Guided Therapy Corporation Intravascular pressure sensor calibration
US10758207B2 (en) 2013-03-13 2020-09-01 Philips Image Guided Therapy Corporation Systems and methods for producing an image from a rotational intravascular ultrasound device
US10219887B2 (en) 2013-03-14 2019-03-05 Volcano Corporation Filters with echogenic characteristics
WO2014152365A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Volcano Corporation Filters with echogenic characteristics
US10292677B2 (en) 2013-03-14 2019-05-21 Volcano Corporation Endoluminal filter having enhanced echogenic properties
AU2014251045B2 (en) 2013-04-08 2019-06-13 Berg Llc Treatment of cancer using coenzyme Q10 combination therapies
CA2921530A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 True Health Diagnostics, Llc Method of determination of risk of 2 hour blood glucose equal to or greater than 140 mg/dl
SG10201907816RA (en) 2013-09-04 2019-09-27 Berg Llc Methods of treatment of cancer by continuous infusion of coenzyme q10
GB2524230A (en) * 2014-02-14 2015-09-23 Asda Stores Ltd Transaction processing system and transaction processing method
EP3191846A4 (en) 2014-09-11 2018-06-13 Harry Stylli Methods of detecting prostate cancer
CN107003315B (zh) * 2014-12-25 2018-09-25 株式会社日立制作所 胰岛素分泌能力分析装置、具备该装置的胰岛素分泌能力分析***以及胰岛素分泌能力分析方法
CN107427221B (zh) * 2015-01-09 2021-03-09 全球基因集团有限责任公司 用于诊断冠状动脉粥样硬化性疾病的基于血液的生物标志物
WO2016149220A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 Duke University Compositions and methods for metabolic profiling in subjects with heart failure with preserved ejection fraction
JP6051258B2 (ja) * 2015-04-15 2016-12-27 ライオン株式会社 脂質異常症への罹患しやすさを試験する方法
KR101795689B1 (ko) * 2015-04-30 2017-11-30 경희대학교 산학협력단 혈관 협착 질환 진단용 마커 및 이의 용도
WO2018094204A1 (en) * 2016-11-17 2018-05-24 Arivale, Inc. Determining relationships between risks for biological conditions and dynamic analytes
US11881311B1 (en) 2017-02-17 2024-01-23 BioAge Labs, Inc. Survival prediction using metabolomic profiles
JP2018141728A (ja) * 2017-02-28 2018-09-13 トヨタ自動車株式会社 生活習慣病の診断方法
EP3713478A4 (en) * 2017-11-22 2021-11-03 Mayo Foundation for Medical Education and Research METHODS AND MATERIALS FOR EVALUATION AND TREATMENT OF OBESITAS
US20200041496A1 (en) * 2018-08-01 2020-02-06 Joshua Health Care LLC Methods for Identifying and Treating Mammalian Subjects with Insulin Resistance
JP7189537B2 (ja) * 2019-06-27 2022-12-14 サンスター株式会社 血液試料の酸化ｈｄｌ量の反映値を測定する工程を含む、測定方法
US20220291225A1 (en) * 2019-07-08 2022-09-15 Shimadzu Corporation Method of evaluating function of organ for transplantation, program for evaluating function of organ for transplantation, and apparatus that evaluates function of organ for transplantation
WO2021158720A1 (en) * 2020-02-05 2021-08-12 The Cleveland Clinic Foundation Disease detection and treatment based on phenylacetyl glutamine levels
CN113866284B (zh) * 2020-06-30 2023-09-05 上海脉示生物技术有限公司 一组用于心力衰竭诊断的肠道微生物代谢标志物及其应用
CN112684064B (zh) * 2020-12-08 2022-05-17 安徽农业大学 用于筛选抗应激胁迫肉羊的血清代谢标志物及其应用
CN113325117B (zh) * 2021-06-25 2022-07-15 中国医学科学院北京协和医院 一组生物标记物在制备预测静脉内平滑肌瘤病进展的试剂盒中的应用
CN117741023A (zh) * 2021-11-30 2024-03-22 江苏品生医疗科技集团有限公司 预测受试者患有糖尿病的可能性的标记物及其应用
WO2023147522A1 (en) * 2022-01-28 2023-08-03 GATC Health Corp Biomarkers for early detection of diabetes
CN114965733B (zh) * 2022-04-07 2023-12-01 中国人民解放军总医院第一医学中心 结直肠进展期腺瘤诊断代谢标志物组合及其应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5367052A (en) * 1987-04-27 1994-11-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Amylin peptides
EP0825258A4 (en) * 1996-02-20 2001-12-05 Kyowa Hakko Kogyo Kk METHOD FOR DETERMINING 1,5-ANHYDROGLUCITOL
JP2938048B1 (ja) * 1998-06-30 1999-08-23 技術研究組合医療福祉機器研究所 代謝機能測定装置
US6140067A (en) * 1999-04-30 2000-10-31 Mitokor Indicators of altered mitochondrial function in predictive methods for determining risk of type 2 diabetes mellitus
JP3975279B2 (ja) * 1999-11-01 2007-09-12 旭化成ファーマ株式会社 糖尿病予備群の検査方法
EP1285092A4 (en) * 2000-04-14 2003-07-16 Metabolon Inc METHOD FOR DISCOVERY OF MEDICINES, DISEASE TREATMENT AND DIAGNOSIS USE THE METABOLOMICS
US7329489B2 (en) * 2000-04-14 2008-02-12 Matabolon, Inc. Methods for drug discovery, disease treatment, and diagnosis using metabolomics
IL154307A0 (en) * 2000-08-07 2003-09-17 Ranbaxy Signature Llc Liquid formulation of metformin
CN1533435A (zh) * 2001-06-01 2004-09-29 克林杰尼克斯公司 用于诊断及治疗胰岛素抗性及相关病症之方法和试剂
US7425545B2 (en) * 2001-07-25 2008-09-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Modulation of C-reactive protein expression
JP4100673B2 (ja) * 2001-12-07 2008-06-11 日本化薬株式会社 肝糖放出の検査方法
JP2003204800A (ja) * 2002-01-15 2003-07-22 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 糖代謝異常疾患マーカーおよびその利用
US20040101874A1 (en) * 2002-04-12 2004-05-27 Mitokor Inc. Targets for therapeutic intervention identified in the mitochondrial proteome
WO2004005338A1 (en) * 2002-07-08 2004-01-15 Genova, Ltd. Secreted peptides
JP2005006645A (ja) * 2003-05-22 2005-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd インスリン応答性の評価方法
EP1718327B1 (en) * 2003-06-20 2015-01-07 University of Florida Biomarkers for differentiating between type 1 and type 2 diabetes
US7345142B2 (en) * 2004-01-27 2008-03-18 Compugen Ltd. Nucleotide and amino acid sequences, and assays and methods of use thereof for diagnosis of cardiac disease
JP4547173B2 (ja) * 2004-03-17 2010-09-22 シスメックス株式会社 糖尿病診療支援システム
JP4533042B2 (ja) * 2004-08-25 2010-08-25 裕 笹川 糖尿病および糖代謝異常を判断する方法
US20080261317A1 (en) * 2004-09-07 2008-10-23 Fifer Michael A Methods of Detecting Myocardial Ischemia and Myocardial Infarction
JP4522222B2 (ja) * 2004-10-22 2010-08-11 扶桑薬品工業株式会社 血中脂肪酸濃度測定による心疾患の早期診断方法
EP1828774A1 (en) * 2004-12-14 2007-09-05 F. Hoffmann-Roche AG Cd99 as target/marker for insulin resistance
WO2006066263A1 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Entelos, Inc. Assessing insulin resistance using biomarkers
WO2006073195A1 (ja) * 2005-01-07 2006-07-13 Biomarker Science Co., Ltd 糖尿病の予知・診断方法および糖尿病予知・診断用キット
FR2890079B1 (fr) * 2005-08-26 2007-11-30 Alain Rambach Detection des salmonelles lactose +
WO2007038670A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Perlegen Sciences, Inc. Methods and compositions for screening and treatment of disorders of blood glucose regulation
US20070218519A1 (en) * 2005-10-11 2007-09-20 Tethys Bioscience, Inc. Diabetes-associated markers and methods of use thereof
JP2007127423A (ja) * 2005-10-31 2007-05-24 Toray Ind Inc ３−ヒドロキシ酪酸の測定方法およびキット
DE602007011592D1 (de) * 2006-03-24 2011-02-10 Metanomics Gmbh MITTEL UND VERFAHREN ZUR PROGNOSE ODER DIAGNOSE VON DIABETES typ II
US8321154B2 (en) * 2007-03-26 2012-11-27 Bg Medicine, Inc. Methods for detecting coronary artery disease
MX341954B (es) * 2007-07-17 2016-09-08 Metabolon Inc Biomarcadores para prediabetes, enfermedades cardiovasculares y otros transtornos relacionados con sindrome metabolico, y metodos de uso de los mismos.
WO2010114897A1 (en) * 2009-03-31 2010-10-07 Metabolon, Inc. Biomarkers related to insulin resistance and methods using the same
CA2822216A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Metanomics Health Gmbh Means and method for predicting diabetes

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009014639A2 (en) 2009-01-29
US9250225B2 (en) 2016-02-02
JP5876918B2 (ja) 2016-03-02
US20090155826A1 (en) 2009-06-18
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MX341954B (es) 2016-09-08
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US10175233B2 (en) 2019-01-08
JP2015064362A (ja) 2015-04-09
AU2008279778A1 (en) 2009-01-29
AU2008279778B2 (en) 2014-09-18
EP2164977B1 (en) 2013-10-30
EP2164977A4 (en) 2011-07-27
US8187830B2 (en) 2012-05-29
US20160178620A1 (en) 2016-06-23
US8809008B2 (en) 2014-08-19
WO2009014639A3 (en) 2009-03-19
US20150005195A1 (en) 2015-01-01
MX2010000414A (es) 2010-04-01
JP5701601B2 (ja) 2015-04-15
BRPI0815095A2 (pt) 2017-05-09
EP2164977A2 (en) 2010-03-24
JP2010537157A (ja) 2010-12-02
JP2016102797A (ja) 2016-06-02
CA2690541A1 (en) 2009-01-29
US8546098B2 (en) 2013-10-01

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