KR20110075618A - Injectable porous microparticle filler system - Google Patents

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Abstract

PURPOSE: A porous fine particle filler system is provided to uniformly disperse fine particles in polymer gel and to stably maintain volume. CONSTITUTION: An injection agent contains biodegradable polymer fine particles and a temperature sensitive phase transition biocompatible polymer solution. The biodegradable polymer fine particle is porous particles. The temperature sensitive phase transition biocompatible polymer solution is a polyethylene oxide(PEO)-polypropylene oxide(PPO) copolymer, a polyethylene oxide(PEO)-polylactic acid(PLA) copolymer, or a polyethylene oxide(PEO)-polyglycolic lactic acid(PLC) copolymer. The solution contains alginic acid, hyaluronic acid, carboxymethyl cellulose, dextran, collagen, gelatin, or elastin.

Description

주사 주입이 용이한 다공성 미세입자 필러 시스템{Injectable Porous Microparticle Filler System}Injectable Porous Microparticle Filler System

본 발명은 주사 주입이 용이한 다공성 미세입자 필러 시스템에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 다공성 고분자 미세입자를, 수용액상에서 온도에 따라 상전이 현상(졸-겔 특성)을 가지는 고분자 용액을 사용함으로써, 저온에서 졸(sol) 상으로 미세입자와 고분자 용액이 균일하게 혼합되고 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔(gel) 상을 이루어, 상기 미세입자가 고분자 겔 내에 균일하게 분산되며, 이 미세입자/고분자 겔이 체내에 균일하게 주입되고 안정하게 부피를 유지할 수 있는 졸-겔 특성을 가지는 주사주입제에 관한 것이다.The present invention relates to a porous microparticle filler system that is easy to inject, and more particularly, to a porous polymer microparticles at low temperature by using a polymer solution having a phase transition phenomenon (sol-gel characteristic) according to temperature in an aqueous solution. The fine particles and the polymer solution are uniformly mixed into the sol phase and formed into a gel phase at room temperature (or near room temperature), so that the fine particles are uniformly dispersed in the polymer gel, and the fine particles / polymer The present invention relates to an injectable agent having a sol-gel property in which the gel is uniformly injected into the body and can maintain a stable volume.

요실금이란 자신의 의지와 무관하게 소변이 누출되는 배뇨 이상으로 사회적 또는 위생상의 문제를 일으키는 것으로 국제 요실금학회에서 정의를 내리고 있다 [P.Abrams et al.,"Standardisation of terminology of lower urinary tract function : Report from the standardisation sub-committee of the international continence society," Neurourol. Urodyn., 21, 167-178 (2002)]. 요실금의 발생빈도는 우리나라의 경우 중년기 여성인구의 30% 정도에서 요실금을 호소한다고 하며, 노인층에서 발생빈도는 훨씬 더 높아서 보호시설에 수용되어 있는 경우 40% 이상의 높은 빈도를 나타낸다고 보고되고 있다. 요실금은 종양이나 기타 소모성 질환같이 생명을 위협하지는 않지만 요실금으로 인한 불편함과 수치심, 이로 인한 사회활동의 제약으로 점차 고립되어 가고 정신적인 장애를 유발할 수 있다 [T.W.Hu, "Impact of urinary incontinence on health-care costs," J. Am. Geriatr. Soc., 38, 292-295 (1990)]. 요실금은 크게 복압성 요실금, 절박성 요실금, 일류성 요실금으로 나눌 수 있다.Urinary incontinence is defined by the International Urinary Incontinence Society as causing social or hygiene problems beyond urinary leakage, regardless of one's will [P.Abrams et al., "Standardization of terminology of lower urinary tract function: Report from the standardization sub-committee of the international continence society, " Neurourol. Urodyn ., 21, 167-178 (2002)]. The incidence of urinary incontinence complains of urinary incontinence in 30% of the middle-aged female population in Korea. The incidence of urinary incontinence is much higher in the elderly, and it is reported that the incidence of urinary incontinence is more than 40% when it is housed in a shelter. Urinary incontinence is not life-threatening, like tumors or other wasting diseases, but can gradually become isolated and cause mental disorders due to discomfort, shame, and the constraints of social activities caused by incontinence [TWHu, "Impact of urinary incontinence on health- care costs, " J. Am. Geriatr. Soc ., 38, 292-295 (1990). Urinary incontinence can be roughly divided into stress incontinence, urge incontinence, and first-class incontinence.

이러한 요실금 치료에 가장 흔히 사용되고 있는 방법은 수술적 방법인 슬링(sling) 법과 요도 부위에 간단한 주사 주입을 사는 요도점막하 주입요법(주사주입제형 치료제 이용)이 있다. The most commonly used methods for the treatment of urinary incontinence are the surgical method, sling, and sub-urinary mucosal infusion therapy (using an injection-type therapeutic agent), which buys a simple injection in the urethra.

슬링 수술법은 복직근막이나 대퇴근막 또는 합성물질(Goretex 등)을 긴 띠 모양으로 만든 다음 방광 경부를 슬링으로 걸어서 슬링의 양끝을 위로 끌어올리는 수술법으로, 슬링으로 사용되는 조직이 요도괄약근 부위를 받쳐 줌으로써 약해진 괄약근 기능을 회복시킨다. 최근에는 Raz 등이 고안한 질전벽을 직접 이용하여 슬링을 해주는 질전벽 슬링 수술이 술기가 간편하고 치료 효과도 우수하여 많이 사용되고 있다 [S.Raz et al., "Vaginal wall sling," J. Urol., 141, 43-46 (1989)]. 하지만, 여전히 수술법인 방법이므로 전신 마취가 필요하고, 일정 기간 동안 병원에 입원을 해야 하는 단점을 가지고 있다. 이에 비해, 요도점막하 주입요법은 피부 절개가 필요없고 국소 마취 하에서도 시술이 가능하고 술기가 간단하여 외래수술로도 적용할 수 있는 장점이 있다. 주사주입 요법의 치료기전은 요도점막하로 주입하는 내용물이 방광경부 및 근위요도괄약근을 두텁게 하고 요도 기능길이를 늘려 출구저항을 높이게 된다. 요도점막하 주입은 1938년 Murless 등이 부식제인 소디윰 모류에이트(sodium morrhuate)를 질전벽에 주사한 이래 [B.C.Murless, "The injection treatment of stress incontinence," J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp., 45, 521-524 (1938)], 1955년에는 Quackel이 회음부 주위로 파라핀을 주입하여 요실금을 치료하였고 [R.Quackles, "Deux incontinences apres adenomectomie gueries par injection de paraffine dans le perinee," Acta. Urol. Belg., 23, 259-262 (1955)], 1973년 Politano 등이 폴리테프(Polytef)를 사용하여 요실금을 치료하였다[V.A.Politano et al., "Periurethral Teflon injection in urinary incontinence," J. Urol., 111, 180-183 (1974)]. 이후로 소의 진피에서 얻은 콘티겔(Contigel, bovine collagen), 자가지방(autologous fat) 및 최근에는 실리콘(Macroplastique)과 바이오글래스(bioglass) 입자 등을 주입하기도 한다. 테플론(Teflon) 입자는 주입 후 국소염증 반응이 심하고 물질의 원격이동 등의 부작용으로 널리 사용되지는 않으며, 자가지방 주입은 주입물질을 용이하게 얻을 수 있고 비용이 저렴하며 이물반응이 적은 장점이 있으나 주입 후 지방이 흡수되어 재시술이 필요한 경우가 많다. 콜라겐(collagen)은 이물반응이나 염증반응이 낮고 주사하기에 용이한 장점이 있는 반면에 최초 주사 후 흡수율이 높아 반복 주사가 필요하고 가격이 비교적 고가이며, 매크로플라스티크(Macroplastique)는 주입 후 흡수율 이 매우 낮고 이물반응도 적은 편이지만 분해되지 않고 이물질로 체내에 존재하며, 가격이 비싼 단점이 있다 [R.R.Dmochowski et al., "Injectable agents in the treatment of stress urinary incontinence in women: where are we now?" Urology, 56, 32-40 (2000)]. 또한, 기존의 재료를 사용할 경우, 요실금의 치료 성공률이 40 ~ 60% 정도로 여전히 완벽한 치료제로서의 성능을 나타내지는 못하고 있다.Sling surgery is a surgical procedure in which the abdominal fascia, femoral fascia, or synthetic material (such as Goretex) is made into a long band, and the bladder neck is hooked up with a sling to lift both ends of the sling up. Restores weakened sphincter function Recently, vaginal wall sling surgery, which uses sling directly using the vaginal wall designed by Raz et al., Has been widely used because of its simple operation and excellent therapeutic effect. [S.Raz et al., "Vaginal wall sling," J. Urol , 141, 43-46 (1989). However, because it is still a method of surgery requires a general anesthesia, and has the disadvantage of being hospitalized for a certain period of time. On the contrary, the urethral mucosal infusion therapy does not require skin incision and can be operated under local anesthesia and is simple to operate. The treatment mechanism of injectable therapy is that the contents injected into the urethra mucosa thicken the bladder neck and proximal urethral sphincter and increase the length of urethral function to increase the exit resistance. Urinary submucosal injection has been performed in 1938 by Murless et al. [BCMurless, "The injection treatment of stress incontinence," J. Obstet. Gynaecol. Br. Emp. , 45, 521-524 (1938)], and in 1955, Quackel injected paraffin around the perineum to treat urinary incontinence . Urol. Belg. , 23, 259-262 (1955)], and Politano et al., 1973, used Polytef to treat urinary incontinence (VA Polylita et al., “Periurethral Teflon injection in urinary incontinence,” J. Urol. , 111, 180-183 (1974). Since then, it is injected with Contigel (bovine collagen), autologous fat, and recently silicone (Macroplastique) and bioglass (bioglass) particles obtained from cow dermis. Teflon particles have a strong local inflammatory reaction after injection and are not widely used as side effects such as remote transfer of substances.Teflon particles can be easily obtained, inexpensive, and have low foreign body reactions. Fats are absorbed after injection and often require reoperation. Collagen has the advantage of low foreign body reaction or inflammatory reaction and easy injection, while high absorption rate after initial injection requires repeated injection and relatively high price. Macroplastique has high absorption rate after injection. It is very low and has a low foreign body reaction, but it does not decompose and exists in the body as a foreign substance, and has a high price [RRDmochowski et al., "Injectable agents in the treatment of stress urinary incontinence in women: where are we now?" Urology , 56, 32-40 (2000). In addition, when using the existing materials, the success rate of treatment of urinary incontinence still does not show the performance as a perfect therapeutic agent about 40-60%.

미세입자를 포함하는 주사주입제의 경우, 이들의 용이한 주사주입을 위해서 다양한 방법들이 시도되고 있는데, 예를 들면 글리세린이나 고분자 용액을 이용하여 높은 점도로 미세입자를 주입하는 방법 [Y.Senuma et al., "Bioresorable microspheres by spinning disk atomization as injectable cell carrier: from prepartion to in vitro evaluation," Biomaterials, 21, 1135-1144 (2000)], 세포 배양액 또는 완충 용액을 이용하여 낮은 점도로 입자를 주입하는 방법 등이 있다. 이 때, 높은 점도를 이용한 주사 주입 방법은 조작이 어렵고 미세입자와 고분자 용액의 균일한 혼합이 어려워 주입 시 입자의 손상을 가져올 수 있다. 이에 반해 낮은 점도를 이용한 주사 주입 방법은 주사 주입은 용이하나 주사기 바늘이 미세입자에 의해 막혀 미세입자의 일부 또는 용액만 분리되어 주입될 뿐만 아니라 미세입자가 일그러질 가능성이 크다. 이와 같이, 미세입자를 주사 주입하려는 연구가 진행되고 있지만 상기한 문제점들로 인해 종래의 방법으로 주사 주입할 경우 미세입자의 장점을 효과적으로 살리지 못하고 있는 실정이다. In the case of injections containing microparticles, various methods have been tried for their easy injection, for example, a method of injecting microparticles with high viscosity using glycerin or a polymer solution [Y. Senuma et al. al., "Bioresorable microspheres by spinning disk atomization as injectable cell carrier: from prepartion to in vitro evaluation," Biomaterials , 21, 1135-1144 (2000)], injecting particles at low viscosity using cell culture or buffer solutions. Method and the like. At this time, the injection injection method using a high viscosity is difficult to operate, it is difficult to uniformly mix the fine particles and the polymer solution may cause damage to the particles during injection. In contrast, the injection injection method using a low viscosity is easy to inject, but the syringe needle is blocked by the microparticles so that only a part or a solution of the microparticles are separated and injected, and the microparticles are likely to be distorted. As such, research into injection of microparticles is being conducted, but the above-described problems do not effectively utilize the advantages of the microparticles when injected by conventional methods.

이와 같이, 요실금 치료를 위한 많은 연구가 진행되고 있지만 상기한 문제점 들로 인하여 종래의 재료를 사용할 경우 매우 고가의 치료비를 지불하고도 그에 상응하는 효과를 나타내지 못하고 있는 실정이다.As described above, many researches for urinary incontinence are being conducted, but due to the above-mentioned problems, the use of the conventional materials does not show a corresponding effect even if the high cost of treatment is paid.

상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 생체적합성을 가지며 수용액 상에서 온도에 따라 졸-겔(sol-gel) 상전이 현상을 나타내는 온도감응성 고분자를 주사 주입 보조제로 사용하여, 저온의 졸(sol) 상에서 다공성 미세입자와 고분자 용액을 균일하게 혼합하고 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔(gel) 상을 형성시켜, 겔(gel) 상의 고분자와 이에 균일 분포한 다공성 미세입자가 함께 체내에 주입되므로 이 미세입자들이 뭉치거나 일그러지지 않고 체내에 주입되도록 할 수 있는 주사주입제를 제공하는 것을 목적으로 한다.In order to solve the problems of the prior art as described above, the present invention uses a temperature-sensitive polymer that is biocompatible and exhibits a sol-gel phase transition phenomenon according to the temperature in an aqueous solution, using a low temperature sol ( so that the porous microparticles and the polymer solution are uniformly mixed on the sol) and a gel phase is formed at room temperature (or near room temperature), so that the polymer on the gel and the porous microparticles uniformly distributed therewith are in the body together. It is therefore an object of the present invention to provide an injection injectable which allows the microparticles to be injected into the body without clumping or distorting.

본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명된 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.These and other objects of the present invention can be achieved by the present invention described below.

상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 In order to achieve the above object, the present invention

생분해성 고분자 입자, 및 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액을 포함하는 주사주입제로서As an injection injection containing biodegradable polymer particles, and temperature sensitive phase transition biocompatible polymer aqueous solution

상기 생분해성 고분자 입자는 다공성 입자이고,The biodegradable polymer particles are porous particles,

상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)- 폴리카프로락톤(PCL) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 주사주입제를 제공한다.The temperature-sensitive phase-transfer biocompatible polymer is polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) copolymer, polyethylene oxide (PEO) -polylactic acid (PLA) copolymer, polyethylene oxide (PEO) -polyglycolic acid (PLGA) It provides an injection injection, characterized in that the copolymer and polyethylene oxide (PEO)-at least one mixture selected from the group consisting of polycaprolactone (PCL) copolymer.

또한, 본 발명은 In addition,

상기 고분자 용액의 수용액 내에서 점성과 체내 안정성을 부여하는 고분자를 더 포함할 수 있으며, 이때 사용되는 고분자로는 알긴산(alginic acid), 하이알룬산 (hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로우스(carboxymethyl cellulose), 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin) 및 엘라스틴(elastin)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물을 사용하되, 이를 그대로 사용하거나 또는 주사주입이 가능할 정도로 약하게 가교하여 사용할 수 있으며, 이 때 가교제로는 Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+, Be2+, Cr2+, Co2+, Cu2+, Fe2+, Mn2+, Sn2+, Ni2+, Zn2+, Al3+, Cr3+, Co3+, Cu3+, Ga3+, Au3+, Fe3+, Mn3+, Ni3+, Mn4+, Sn4+, Cr6+ 및 Mn7+ 중에서 선택된 1종 이상의 양이온 염, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신(poly-L-lysine) 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용하는 것을 특징으로 하는 주사주입제를 제공한다. In the aqueous solution of the polymer solution may further comprise a polymer for imparting viscosity and stability in the body, wherein the polymer used is alginic acid (alginic acid), hyaluronic acid (hyaluronic acid), carboxymethyl cellulose (carboxymethyl cellulose ), Dextran, collagen, and its degradation products gelatin and elastin, one or more mixtures selected from the group consisting of, or as weakly as possible for injection It can be used by crosslinking, in which case Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Be 2+ , Cr 2+ , Co 2+ , Cu 2+ , Fe 2+ , Mn 2+ , Sn 2+ , Ni 2+ , Zn 2+ , Al 3+ , Cr 3+ , Co 3+ , Cu 3+ , Ga 3+ , Au 3+ , Fe 3+ , Mn 3+ , Ni 3+ , Mn 4+, Sn 4+, Cr 6+, and at least one cation selected from the group consisting of Mn 7+ salt, or chitosan (chitosan), glutaraldehyde (glutaraldehyde), formaldehyde (formalin), poly-El-la It provides injection injection claim characterized by using the new at least one selected from the group consisting of (poly-L-lysine).

상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 기존의 주사주입제가 가지는 다공성 미세입자의 일그러짐, 이 미세입자와 용액의 불균일한 혼합 및 주사기 안에 존재하는 고분자 용액만 분리 주입되거나 일부 미세입자만 주입되는 문제점을 해결할 수 있을 뿐만 아니라, 조밀하게 적층된 다공성 미세입자 및 겔상의 온도감응성 고분자에 의해 주사주입제의 초기 주입 부피의 안정성을 제공하는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따르면 다양한 물질로 제조된 다공성 미세입자를 균일하게 주사 주입할 수 있으므로 광범위한 의약학분야에 다양하게 적용할 수 있다는 장점이 있다.As described above, according to the present invention, there is a problem of distortion of the porous microparticles of the conventional injection injection agent, heterogeneous mixing of the microparticles and the solution, and separation or injection of only the polymer solution present in the syringe. Not only can this be solved, but the densely stacked porous microparticles and the gel temperature sensitive polymer have the effect of providing stability of the initial injection volume of the injection. In addition, according to the present invention, since the porous microparticles made of various materials can be injected and injected uniformly, there is an advantage that it can be variously applied to a wide range of pharmaceutical fields.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다. EMBODIMENT OF THE INVENTION Hereinafter, this invention is demonstrated in detail.

본 발명은 다공성 미세입자를, 수용액상에서 온도에 따라 상전이 현상(졸-겔 특성)을 가지는 고분자 용액을 사용함으로써, 저온에서 졸(sol) 상으로 상기 미세입자와 고분자 용액이 균일하게 혼합되고 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔(gel) 상을 이루어, 상기 미세입자가 고분자 겔 내에 균일하게 분산되며, 이 미세입자/고분자 겔이 체내에 균일하게 주입되고 안정하게 부피를 유지할 수 있는 졸-겔 특성을 가지는 주사주입제에 관한 것이다.The present invention is a porous microparticles, by using a polymer solution having a phase transition phenomenon (sol-gel characteristics) in accordance with the temperature in the aqueous solution phase, the microparticles and the polymer solution is uniformly mixed in the sol (sol) at low temperature and the room temperature ( Or a gel phase at a temperature near room temperature) so that the microparticles are uniformly dispersed in the polymer gel, and the microparticles / polymer gel are uniformly injected into the body and can maintain a stable volume. It relates to an injection injection having a characteristic.

<온도감응성 졸-겔 상전이를 하는 고분자 매트릭스(고분자 용액)>Polymer matrix (polymer solution) with temperature sensitive sol-gel phase transition

본 발명의 주사주입제는 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 졸-겔 상전이 현 상을 나타내는 고분자 매트릭스(이하, '고분자 용액'이라 한다)를 매체로 한다. 즉, 생체적합성을 나타내며 온도에 따라 상전이성을 가지는 고분자 수용액을 사용한다. The injection injector of the present invention uses a polymer matrix (hereinafter, referred to as a 'polymer solution') that exhibits a sol-gel phase transition at room temperature (or near room temperature). That is, a polymer aqueous solution that exhibits biocompatibility and has phase transition according to temperature is used.

본 발명에 있어서, 일반적인 고분자 용액이 아닌 졸-겔 상전이 현상을 나타내는 고분자 용액을 사용하는 이유는 상기 다양한 모양과 크기를 가지는 다공성 고분자 미세입자들을 안정화시키기 위한 것으로서, 일반적인 고분자 용액에 본 발명의 다공성 미세입자를 분산시키면 이 미세입자들이 가라앉거나 고분자 용액 내에 불균일하게 분포하게 되고, 이러한 상태에서 주사주입하게 되면 고분자 용액만 분리 주입되거나 일부 미세입자만 주입 혹은 미세입자의 일그러짐 등의 문제가 생기기 때문이다. In the present invention, the reason for using a polymer solution exhibiting a sol-gel phase transition phenomenon rather than a general polymer solution is to stabilize the porous polymer microparticles having various shapes and sizes, and the porous microparticles of the present invention in a general polymer solution. If the particles are dispersed, the fine particles sink or become unevenly distributed in the polymer solution, and injection injection in such a state may cause problems such as separate injection of only the polymer solution, injection of only some fine particles, or distortion of the fine particles. .

본 발명의 상전이 현상을 가지는 생체적합성 고분자로는 통상적으로 체내 생분해성 내지 생체 흡수성 고분자로 알려진 것들을 사용할 수 있으며, 구체적으로는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리카프로락톤(PCL) 공중합체 등 중에서 선택된 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.As a biocompatible polymer having a phase transition phenomenon of the present invention, those commonly known as biodegradable to bioabsorbable polymers in the body may be used, and specifically, polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) copolymer and polyethylene oxide (PEO). One or more mixtures selected from polylactic acid (PLA) copolymers, polyethylene oxide (PEO) -polyglycolic acid (PLGA) copolymers, and polyethylene oxide (PEO) -polycaprolactone (PCL) copolymers. have.

특히, 상기 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체로는 플루로닉 시리즈(Pluronic series, BASF, USA)를 사용할 수 있는데, 구체적으로는 플루로닉 F-38, 플루로닉 F-68, 플루로닉 F-77, 플루로닉 F-87, 플루로닉 F-88, 플루로닉 F-98, 플루로닉 F-108, 플루로닉 F-127 등에서 선택된 1종 이상을 혼합하 여 사용할 수 있다.In particular, the polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) copolymer can be used Pluronic series (Pluronic series, BASF, USA), specifically Pluronic F-38, Pluronic F- 68, Pluronic F-77, Pluronic F-87, Pluronic F-88, Pluronic F-98, Pluronic F-108, Pluronic F-127, etc. Can be used by

본 발명의 상전이 현상을 가지는 고분자 용액은 졸-겔 상전이 온도 미만에서는 졸 상을 가지고, 졸-겔 상전이 온도 이상에서는 겔 상을 가지며, 그리고 일정 온도 이상에서는 다시 졸 상이 되는 특징을 가진다.The polymer solution having a phase transition phenomenon of the present invention has a sol phase below the sol-gel phase transition temperature, a gel phase above the sol-gel phase transition temperature, and a sol phase again above a predetermined temperature.

졸-겔 상전이 온도는 고분자 용액의 농도 및 그 구성비에 따라서 온도 조절이 가능하다. 예를 들면, 플루로닉 F-127 및 플루로닉 F-68로 구성된 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체 고분자 용액을 이용하는 경우에 상기 PEO-PPO 공중합체의 농도가 증가하면 졸-겔 상전이 온도가 내려가며, PEO-PPO 공중합체가 동일 농도인 경우, 플루로닉 F-127 및 플루로닉 F-68의 중량비에 있어서 플루로닉 F-127의 중량비가 증가하면 졸-겔 상전이 온도가 내려가고, 플루로닉 F-68의 중량비가 증가하면 졸-겔 상전이 온도가 증가하는 것을 도 1을 통하여 알 수 있다 [Oh et al., Prevention of postsurgical tissue adhesion by anti-inflammatory drug loaded Pluronic mixtures with sol-gel transition behavior," J. Biomed. Mater. Res., 72A, 306-316 (2005)]. The sol-gel phase transition temperature can be adjusted according to the concentration of the polymer solution and its composition ratio. For example, when the polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) copolymer polymer solution composed of Pluronic F-127 and Pluronic F-68 is used, the concentration of the PEO-PPO copolymer is increased. When the sol-gel phase transition temperature is lowered and the PEO-PPO copolymer is the same concentration, if the weight ratio of Pluronic F-127 increases in the weight ratio of Pluronic F-127 and Pluronic F-68, It can be seen from FIG. 1 that the sol-gel phase transition temperature increases as the gel phase transition temperature decreases and the weight ratio of Pluronic F-68 increases [Oh et al., Prevention of postsurgical tissue adhesion by anti-inflammatory drug loaded Pluronic mixtures with sol-gel transition behavior, " J. Biomed. Mater. Res. , 72A, 306-316 (2005)].

상기 상전이 현상을 가지는 고분자 용액에서, 상전이 현상을 가지는 고분자와 용매의 혼합비는 0.01 ~ 0.5 : 1 중량비 범위, 바람직하게는 0.1 ~ 0.4 : 1 중량비 범위로 포함되는 것이 좋다. 이 때, 그 혼합비가 0.01 : 1 미만이면 졸-겔 상전이가 일어나기 어렵다는 문제가 있고, 그 혼합비가 0.5 : 1 을 초과하면 시료의 점도가 높아 미세입자의 혼합 및 균일 주입에 어려움이 있다.In the polymer solution having a phase transition phenomenon, the mixing ratio of the polymer having a phase transition phenomenon and the solvent may be included in the range of 0.01 to 0.5: 1 weight ratio, preferably 0.1 to 0.4: 1 weight ratio. At this time, if the mixing ratio is less than 0.01: 1, there is a problem that sol-gel phase transition is difficult to occur, and if the mixing ratio is more than 0.5: 1, the viscosity of the sample is high and it is difficult to mix and uniformly inject fine particles.

또한, 본 발명의 상전이 현상을 가지는 생체적합성 고분자로는 상기 언급된 공중합체들 중 선택된 1종 이상의 혼합물에, 수용액 상에서 적절한 점성과 체내 안정성을 부여하는 고분자를 포함하도록 혼합한 혼합물을 사용할 수 있다.In addition, as a biocompatible polymer having a phase transition phenomenon of the present invention, a mixture may be used in which at least one mixture selected from the above-mentioned copolymers is mixed so as to include a polymer that imparts appropriate viscosity and body stability in an aqueous solution.

상기 수용액 상에서 적절한 점성과 체내 안정성을 부여하는 고분자로는 알긴산(alginic acid), 하이알룬산(hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로우스 (carboxymethyl cellulose), 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin) 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.Polymers that impart proper viscosity and body stability in the aqueous solution include alginic acid, hyaluronic acid, carboxymethyl cellulose, dextran, collagen, and It is possible to use one or more mixtures selected from the group consisting of gelatin, elastin, and the like, which are degradation products thereof.

또는, 상기 혼합물을 주사주입이 가능할 정도로 약하게 가교하여 사용할 수 있으며, 이 때 가교제로는 Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+, Be2+, Cr2+, Co2+, Cu2+, Fe2+, Mn2+, Sn2+, Ni2+, Zn2+, Al3+, Cr3+, Co3+, Cu3+, Ga3+, Au3+, Fe3+, Mn3+, Ni3+, Mn4+, Sn4+, Cr6+ 및 Mn7+ 중에서 선택된 1종 이상의 양이온 염, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신(poly-L-lysine) 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용할 수 있고, 상기 고분자는 수평균분자량(Mn) 10,000 ~ 1,000,000 g/mol 범위인 것을 사용하는 것이 좋다.Alternatively, the mixture may be used by weakly crosslinking such that injection may be possible, and as the crosslinking agent, Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Be 2+ , Cr 2+ , Co 2+ , Cu 2+ , Fe 2+ , Mn 2+ , Sn 2+ , Ni 2+ , Zn 2+ , Al 3+ , Cr 3+ , Co 3+ , Cu 3+ , Ga 3+ , Au 3+ , Fe 3 At least one cationic salt selected from + , Mn 3+ , Ni 3+ , Mn 4+ , Sn 4+ , Cr 6+ and Mn 7+ , or chitosan, glutaraldehyde, and formalin , Poly-L-lysine (poly-L-lysine) may be used at least one selected from, and the polymer is preferably used in the number average molecular weight (Mn) 10,000 ~ 1,000,000 g / mol range.

특히, 본 발명에서 상전이 현상을 가지는 생체적합성 고분자로서 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체[플루로닉, Pluronic]와 주사주입이 가능할 정도로 약하게 가교된 알긴산의 혼합물을 사용하는 경우, 주사주입 시 체내에서 초기 주입 부피의 안정성을 부여할 수 있게 된다.Particularly, in the present invention, when a mixture of polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) copolymer [Pluronic] and alginic acid which is weakly crosslinked enough to be injected is used as a biocompatible polymer having a phase transition phenomenon In addition, it is possible to give stability of the initial injection volume in the body during injection.

상기 상전이 현상을 가지는 고분자는 온도에 따라 상전이 거동을 나타내는 데, 더욱 상세히 설명하면 이들 고분자 용액이 일정 온도 이하에서는 용액 상태(졸 상태)로 존재하다가 온도를 올려주면 적정 온도에서 겔 상태로 상전이가 일어나는 것이다. 실제 사용온도 범위 내에서 겔상을 이루어 미세입자가 균일하게 분산되어 체내에 주입되도록 하는 측면에서, 일반적으로 상온 이하의 온도 범위인 -10 ~ 20℃ 범위에서 졸 상을 이루고 20 ~ 30℃ 범위에서는 겔 상을 이루는 특성을 가지는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 상전이 현상을 가지는 고분자로는 수평균분자량(Mn) 1,000 ~ 1,000,000 g/mol, 바람직하게는 1,000 ~ 500,000 g/mol 범위인 것을 사용하는 것이 좋다. 상기 수평균분자량(Mn)이 1,000 g/mol 미만이면 졸-겔 상전이 현상을 나타내지 못하는 문제가 발생할 수 있고, 1,000,000 g/mol을 초과하면 점도가 너무 높아 미세입자의 혼합이 어려운 문제가 발생할 수 있다. The polymer having the phase transition phenomenon shows the phase transition behavior according to temperature. More specifically, these polymer solutions exist in a solution state (sol state) below a predetermined temperature, and when the temperature is raised, phase transition occurs in a gel state at an appropriate temperature. will be. In terms of forming a gel phase within the actual operating temperature range so that the fine particles are uniformly dispersed and injected into the body, a sol phase is generally formed at a temperature range of -10 to 20 ° C., which is below a room temperature, and a gel at 20 to 30 ° C. It is preferable to use what has a phase forming characteristic. In addition, as the polymer having the phase transition phenomenon, it is preferable to use a number average molecular weight (Mn) of 1,000 to 1,000,000 g / mol, preferably 1,000 to 500,000 g / mol. If the number average molecular weight (Mn) is less than 1,000 g / mol may cause a problem that does not exhibit the sol-gel phase transition phenomenon, if the content exceeds 1,000,000 g / mol may cause a problem that the mixing of the fine particles is difficult because the viscosity is too high .

<생분해성 고분자 미세입자><Biodegradable Polymer Microparticles>

본 발명의 생분해성 고분자 미세입자는 다공성 미세입자로, 인체에 적용가능한 생체 분해성 고분자를 그 용도에 따라 선택 사용할 수 있으며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니지만 구체적으로는 폴리락틱산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid)), 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactine), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리하이드록시발러릭산(polyhydroxy-valeric acid), 폴리락틱산-글리콜산 공중합체(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), 폴리다이옥산온-카프로락톤 공중합체(poly(dioxanone-co-ε-caprolactone)), 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체(poly(lactic acid-co-ε-caprolactone)), 폴리하이드록시부티릭산-하이드 록시발러릭산 공중합체(polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), 폴리포스포에스터(poly(phosphoester)), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 키토산(chitosan) 등 중에서 선택하여 사용할 수 있다.Biodegradable polymer microparticles of the present invention is a porous microparticles, biodegradable polymers applicable to the human body can be selected and used according to its use, and not limited to the scope of the present invention, specifically polylactic acid (poly (lactic) acid)), polyglycolic acid (poly (glycolic acid)), polycaprolactone (poly-ε-caprolactine), polydioxanone, polyhydroxy-valeric acid, polylactic acid-glycol Acid copolymer (poly (lactic acid-co-glycolic acid)), polydioxanone-caprolactone copolymer (poly (dioxanone-co-ε-caprolactone)), polylactic acid-caprolactone copolymer (poly (lactic acid) -co-ε-caprolactone)), polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid, poly (phosphoester), polyethylene oxide-polylactic acid copolymer , Polyethylene oxide-poly It can be used, selecting among a lactic glycolic acid copolymer, a polyethylene oxide-polycaprolactone copolymer, chitosan, etc.

또한, 상기 다공성 미세 입자는 그 크기를 특별히 제한하는 것은 아니지만, 상기 미세 입자의 크기가 주사기에 사용되는 주사바늘(needle)의 직경보다는 작은 것이 바람직하다. 통상적으로 이러한 미세입자의 크기(직경)는 1mm 미만, 바람직하게는 100 ~ 5,000㎛ 범위의 미세입자를 사용할 수 있는데, 이 때 입자 크기가 상기 범위 미만이면 체내에서 원격이동 현상(migration)이 쉽게 발생되는 문제가 있고, 상기 범위를 초과하면 주사 바늘의 구경이 커지므로 주사주입 방법의 장점을 살릴 수 없는 문제점이 있다.In addition, the size of the porous fine particles is not particularly limited, but the size of the fine particles is preferably smaller than the diameter of the needle (needle) used in the syringe. Typically, the size (diameter) of these microparticles can be used in the microparticles of less than 1mm, preferably in the range of 100 ~ 5,000㎛, wherein when the particle size is less than the above range, the mobilization easily occurs in the body (migration) There is a problem that, if it exceeds the above range because the diameter of the injection needle is large, there is a problem that can not take advantage of the injection injection method.

상기 생분해성 고분자 미세입자는 상기 수용액에 불용성인 것을 사용하여야 입자의 원형을 그대로 보존할 수 있다. 또한, 상기 미세 입자로는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상적으로 사용가능한 조직공학용 미세 입자를 사용할 수 있다.The biodegradable polymer microparticles may be insoluble in the aqueous solution to preserve the original shape of the particles as they are. In addition, the microparticles may be used for tissue engineering microparticles commonly available in the art.

본 발명에서 사용할 수 있는 다공성 미세입자에 관하여 하기에서 상세히 설명하나, 이에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.Porous microparticles that can be used in the present invention will be described in detail below, but the scope of the present invention is not limited thereto.

<다공성 미세입자의 제조><Production of Porous Microparticles>

상기 조직공학용 다공성 고분자 입자는 생분해성 고분자로 제조된 비다공성 입자와 수용성 미세 결정 입자를 혼합한 후, 특정 온도와 압력 조건을 3차원의 모 든 방향을 통해 동일하게 가해지는 밀폐된 공간 내에 적용하여 상기 비다공성 입자 내부로 수용성 미세 결정입자를 균일하게 침투시키고, 미세입자 내에 존재하는 수용성 미세 결정입자를 수용액상에서 제거하여 균일한 다공성 및 다공 크기의 조절이 가능한 미세입자를 제조하는 것에 특징이 있다.The porous polymer particles for tissue engineering are mixed with non-porous particles made of biodegradable polymers and water-soluble microcrystalline particles, and then subjected to specific temperature and pressure conditions in an enclosed space that is equally applied through all three-dimensional directions. Water-soluble fine crystal grains are uniformly infiltrated into the non-porous particles, and the water-soluble fine crystal grains present in the microparticles are removed in an aqueous solution to prepare microparticles capable of controlling uniform porosity and pore size.

상기 비다공성 미세입자는 생분해성 고분자 입자를 해당 분야에서 일반적으로 사용하는 분쇄기(mill) 혹은 동결 분쇄기(freezer mill) 등을 이용하여 제조하거나 유화용매증발법 [emulsion solvent extraction evaporation method; E.R.Cho et al., "Submucosal injection of poly(lactic-co-glycolic acid) microspheres in rabbit bladder as a potential treatment for urinary incontinence and vesicoureteral reflux: preliminary results," J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 16, 1109-1120 (2005)], 온도 감응성 상전이법 [temperature-induced phase transition method; K.E.Lee, et al., "Biodegradable polymeric nanospheres formed by temperature-induced phase transition in a mixture of poly(lactide-co-glycolide) and poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)-poly (ethylene oxide) triblock copolymer," Biomacromolecules, 3, 1115-1119 (2002)] 등을 이용하여 제조할 수 있다. 이때 제조된 비다공성 미세입자의 직경은 대략 50 ~ 2,500㎛, 바람직하게는 100 ~ 500㎛ 범위를 유지하는 것이 좋다. 상기 직경이 50㎛ 미만이면 세포 배양에 필요한 다공 크기를 가지면서 균일한 다공성을 형성시키기 어려운 문제가 있고, 직경이 2,500㎛를 초과하는 경우에는 형성된 다공성 미세입자의 주사주입이 어려운 문제가 있다.The non-porous microparticles may be prepared by using a biodegradable polymer particle or a freezer mill generally used in the art, or by using an emulsion solvent extraction evaporation method; ERCho et al, "Submucosal injection of poly (lactic-co-glycolic acid) microspheres in rabbit bladder as a potential treatment for urinary incontinence and vesicoureteral reflux: preliminary results,". J. Biomater. Sci. Polymer Edn ., 16, 1109-1120 (2005)], temperature-induced phase transition method; KELee, et al., "Biodegradable polymeric nanospheres formed by temperature-induced phase transition in a mixture of poly (lactide-co-glycolide) and poly (ethylene oxide) -poly (propylene oxide) -poly (ethylene oxide) triblock copolymer, Biomacromolecules , 3, 1115-1119 (2002), and the like. At this time, the diameter of the prepared non-porous microparticles is preferably maintained in the range of about 50 ~ 2,500㎛, preferably 100 ~ 500㎛. If the diameter is less than 50㎛ has a problem that it is difficult to form a uniform porosity while having a pore size necessary for cell culture, when the diameter exceeds 2,500㎛ there is a problem that injection injection of the formed porous microparticles is difficult.

상기 분쇄기 혹은 동결 분쇄기 등을 이용해 제조된 1차 비다공성 미세 입자는 하기 고립입자 용융법 [Isolated particle-melting method; S.M.Lim et al., "Novel fabrication of injectable PCL porous beads as cell carriers," J. Biomed. Mater. Res., 90B, 521-530 (2009)]에 의하여 구형 또는 보다 구형에 가까운 2차 비다공성 구형 입자로 제조될 수 있다. Primary non-porous fine particles prepared by using the crusher or freeze crusher are isolated particle melting method [Isolated particle-melting method; SMLim et al., "Novel fabrication of injectable PCL porous beads as cell carriers," J. Biomed. Mater. Res. , 90B, 521-530 (2009), can be prepared into spherical or more spherical secondary nonporous spherical particles.

즉, a) 불균일한 형태의 고분자 입자와 졸 상의 온도감응성 고분자 수용액을 1 : 10 ~ 100 중량비로 혼합하여 졸 상의 고분자 용액 내에서 고분자 입자를 분산시키는 제 1 단계, b) 상기 고분자 입자가 내부에 분산된 졸 상의 고분자 용액을 겔화시키는 제 2 단계, c) 상기 겔화된 고분자 용액 내부에 분산된 고분자 입자를 용융시켜서 불규칙한 형태의 고분자 입자를 구형화시키는 제 3 단계, d) 상기 구형화된 고분자 입자가 내부에 분산된 겔화된 고분자 용액을 재 졸화(용액화)시키는 제 4 단계, 및 e) 상기 재 졸화된 고분자 용액으로부터 고분자 구형입자를 분리 및 건조시키는 제 5단계를 포함하는 제조방법으로 고분자 입자를 제조하면 균일한 크기의 분포를 가지는 형태로 제조될 수 있다.That is, a) a first step of dispersing the polymer particles in the sol-like polymer solution by mixing the non-uniform polymer particles and the sol-phase temperature sensitive polymer aqueous solution in a weight ratio of 1:10 to 100, b) the polymer particles therein A second step of gelling the polymer solution on the dispersed sol, c) a third step of spherical shape of the polymer particles by melting the polymer particles dispersed in the gelled polymer solution, d) the spherical polymer particles The fourth step of resolving (solution) the gelled polymer solution dispersed therein, and e) a fifth step of separating and drying the polymer spherical particles from the resolvated polymer solution, When prepared, it can be produced in a form having a uniform size distribution.

상기 고분자 용액에서 온도감응성 상전이가 되는 고분자로는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)- 폴리카프로락톤 (PCL) 공중합체 중에서 선택된 단종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 특히 플루로닉 시리즈(Pluronic series, BASF, USA)를 사용할 수 있는데, 구체적으로는 플루로닉 F-38, 플루로닉 F-68, 플루로닉 F-77, 플루로닉 F-87, 플루로닉 F-88, 플루로닉 F-98, 플루로닉 F-108 및 플루로닉 F-127 중에서 선택된 단종 또는 2 종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 고분자 용액을 사용하는 경우, 본 발명의 제 3 단계에서 고분자 입자의 용융점 이상의 온도로 가온시켜도 졸 상에서 겔 상으로 이미 상전이한 고분자 용액이 상기 고분자 입자를 용융시키기 위한 온도 범위에서는 다시 졸 상으로 변하지 않는다는 특징이 있다.The polymer that becomes the temperature sensitive phase transition in the polymer solution is polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) copolymer, polyethylene oxide (PEO) -polylactic acid (PLA) copolymer, polyethylene oxide (PEO) -polyglycolic Lactate (PLGA) copolymers and polyethylene oxide (PEO) -polycaprolactone (PCL) copolymers can be used in combination or in combination of two or more kinds, in particular Pluronic series (BASF, USA) Specifically, Pluronic F-38, Pluronic F-68, Pluronic F-77, Pluronic F-87, Pluronic F-88, Pluronic F-98, Pluro One or two or more selected from Nick F-108 and Pluronic F-127 can be used. In the case where the polymer solution is used, even if the polymer solution is warmed to a temperature above the melting point of the polymer particles in the third step of the present invention, the polymer solution, which is already phase-transferred into the gel phase of the sol, does not change into the sol phase again in the temperature range for melting the polymer particles. It is characterized by not.

상기 제 1 단계에서는 상기 고분자 입자와 졸 상의 고분자 수용액의 혼합비는 1 : 10 ~ 100 중량비, 바람직하게는 1 : 30 ~ 70 중량비를 가지는 것이 좋다. 상기 혼합비가 1 : 10 중량비 미만이면 고분자의 용융과정에서 입자끼리 서로 접촉하여 균일한 크기의 입자 형성을 방해하는 문제가 있고, 혼합비가 1 : 100 중량비를 초과하면 상전이 고분자 매트릭스를 불필요하게 낭비하게 되는 문제가 발생한다. In the first step, the mixing ratio of the polymer particles and the aqueous polymer solution on the sol may be 1: 10 to 100 weight ratio, preferably 1: 30 to 70 weight ratio. If the mixing ratio is less than 1: 10 by weight ratio, there is a problem that the particles are in contact with each other in the melting process of the polymer to interfere with the formation of particles of uniform size, and when the mixing ratio exceeds 1: 100 by weight ratio, the phase change polymer matrix is unnecessarily wasted A problem arises.

상기 제 2 단계에 있어서, 앞서 설명한 바와 같이 고분자 입자가 내부에 분산된 졸 상의 고분자 용액을 겔화시키기 위해서는 온도를 졸-겔 상전이 온도로 높이면 된다.In the second step, as described above, in order to gel the polymer solution of the sol phase in which the polymer particles are dispersed, the temperature may be increased to the sol-gel phase transition temperature.

상기 제 3 단계에 있어서, 고분자 입자를 용융시키기 위하여 고분자 입자의 용융점 이상으로 열을 가하면 되는데, 이 온도는 사용되는 고분자 입자의 용융점보다 1 ~ 50℃, 바람직하게는 1 ~ 15℃ 정도 초과하여 가온, 유지시키는 것이 좋다. 여기에서, 상기 1℃ 미만으로 가열시 고분자 입자가 불완전하게 용융될 수 있으며, 상기 50℃를 초과하여 너무 높은 열을 가하면, 고분자가 열분해 및 겔 상의 고분자 용액이 다시 졸 상의 용액으로 되는 문제가 있기 때문에 상기 범위 내에서 열을 가하는 것이 좋다. In the third step, in order to melt the polymer particles, heat may be applied above the melting point of the polymer particles, and the temperature is heated to 1 to 50 ° C., preferably 1 to 15 ° C., higher than the melting point of the polymer particles to be used. , It is good to keep. Herein, the polymer particles may be incompletely melted when heated to less than 1 ° C., and if too high heat is applied above 50 ° C., the polymer may be pyrolyzed and the polymer solution on the gel becomes a sol phase solution. Therefore, it is better to apply heat within the above range.

상기 제 4 단계에 있어서, 고분자 용액을 냉각하여 겔 상의 고분자 용액을 다시 졸 상의 고분자 용액으로 변화시킨다.In the fourth step, the polymer solution is cooled to change the polymer solution on the gel back to the polymer solution on the sol.

상기 제 5 단계에 있어서, 재 졸화(용액화)된 고분자 용액을 세척하여 고분자 구형입자를 분리시키고 분리된 고분자 구형입자를 건조시킴으로써, 얻고자 하는 균일한 크기의 고분자 구형입자를 제조할 수 있다. 이 때, 상기 세척, 분리 및 건조는 해당 분야에 사용되는 일반적인 방법의 사용이 가능하며, 특별히 한정하지는 않는다.In the fifth step, it is possible to prepare a polymer spherical particles of uniform size to be obtained by washing the polymer solution resolvated (solution) to separate the polymer spherical particles and to dry the separated polymer spherical particles. At this time, the washing, separation and drying may be used in the general method used in the art, it is not particularly limited.

상기와 같은 제 1 단계 내지 제 5 단계를 통하여 높은 수득율로 균일한 크기를 가지는 고분자 구형입자를 얻을 수 있게 된다.Through the first to fifth steps as described above it is possible to obtain a polymer spherical particles having a uniform size with a high yield.

또한, 수용성 미세 결정입자는 생체적합성은 물론, 제조 과정에서 물에 손쉽게 용해되어 제거될 수 있는 것으로, 물에 대한 용해도(20 ℃, 물 100 g)가 1 ~ 50 g 범위인 것으로 구체적으로, 염화나트륨, 구연산 나트륨(sodium citrate), 아세트산 나트륨(sodium acetate), 사붕산 나트륨(sodium tetraborate), 황산나트륨(sodium sulfate), 구연산(citric acid), 염화칼륨, 인산칼륨(potassium phosphate), 덱스트란, 설탕 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다.In addition, the water-soluble microcrystalline particles are not only biocompatible, but also water in the manufacturing process It can be easily dissolved and removed, solubility in water (20 ° C., water 100 g) is in the range of 1 to 50 g. Specifically, sodium chloride, sodium citrate, sodium acetate, tetraboric acid It may be one or two or more selected from sodium tetraborate, sodium sulfate, citric acid, potassium chloride, potassium phosphate, dextran, and sugar.

상기 수용성 미세 결정입자의 직경은 25 ~ 500㎛, 바람직하게는 25 ~ 100 ㎛를 유지하는 것이 좋다. 상기 직경이 25㎛ 미만이면 형성되는 다공 크기가 세포배양 등에 충분치 않게 되며, 수용성 미세 결정입자가 비다공성 미세입자 내부로의 침투가 어려운 문제가 있고, 직경이 500㎛를 초과하는 경우에는 다공성의 균일 정도가 낮은 미세입자가 형성되는 문제가 있다.The diameter of the water-soluble fine crystal grains is preferably maintained to 25 ~ 500㎛, preferably 25 ~ 100㎛. If the diameter is less than 25㎛ the pore size formed is not enough for cell culture and the like, there is a problem that the water-soluble microcrystalline particles are difficult to penetrate into the non-porous microparticles, if the diameter exceeds 500㎛ the porosity uniformity There is a problem that a low degree of fine particles are formed.

상기 비다공성 구형입자와 상기 수용성 미세 결정입자는 1 : 5 ~ 30 중량비, 바람직하게는 1 : 10 ~ 20 중량비, 더욱 바람직하게는 1 : 20 중량비를 유지하는 것이 좋다. 상기 수용성 미세 결정입자의 혼합비가 5 중량비 미만이면 비다공성 미세입자 가운데 부분에 다공을 형성시키지 못하거나 비다공성 미세입자끼리 서로 달라붙는 문제가 있고, 혼합비가 30 중량비를 초과하면 수용성 결정을 불필요하게 낭비하게 된다. 즉, 상기 범위를 유지하는 경우 본 발명에서 목적으로 하는 다공율 80 ~ 96%를 유지할 수 있다. The non-porous spherical particles and the water-soluble fine crystal grains may maintain a weight ratio of 1: 5 to 30, preferably 1: 10 to 20, and more preferably 1: 20 by weight. If the mixing ratio of the water-soluble microcrystalline particles is less than 5% by weight, there is a problem in that no pores are formed in the middle of the non-porous microparticles or the non-porous microparticles stick to each other.If the mixing ratio exceeds 30% by weight, the water-soluble crystals are unnecessarily wasted. Done. That is, when maintaining the above range can maintain the porosity of 80 to 96% as the object of the present invention.

다음으로 상기 비다공성 미세입자와 상기 수용성 미세 결정입자의 혼합물에 소정의 온도 및 압력을 적용하여 비다공성 미세입자 내부에 수용성 미세 결정입자를 침투시키는 과정에 있어서, 적용되는 온도는 생분해성 고분자가 연화 및 용융되어 그 내부로 수용성 미세 결정입자가 침투될 수 있는 조건으로, 생분해성 고분자의 연화온도(Ts) 또는 녹는 온도(Tm)의 ±50 ℃ 범위, 바람직하게는 생분해성 고분자의 연화점(Ts) 또는 녹는 온도(Tm)의 ±20 ℃ 범위를 유지하는 것이 좋다. 상기 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm) 보다 50 ℃ 미만이면 수용성 미세 결정입자가 비다공성 미세입자의 내부로 침투되지 못하는 문제가 있고, 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm) 보다 50 ℃를 초과하는 경우에는 제조되는 다공성 입자의 형태가 일정치 못하거나 생분해성 고분자가 열분해되는 문제가 있다. Next, in the process of infiltrating the water-soluble microcrystalline particles into the non-porous microparticles by applying a predetermined temperature and pressure to the mixture of the non-porous microparticles and the water-soluble microcrystalline particles, the temperature is applied to soften the biodegradable polymer And ± 50 ° C. of the softening temperature (Ts) or melting temperature (Tm) of the biodegradable polymer, preferably the softening point (Ts) of the biodegradable polymer, under conditions such that the water-soluble microcrystalline particles may be melted and penetrated therein. Alternatively, it is advisable to maintain a melting temperature (Tm) of ± 20 ° C. If it is less than 50 ℃ than the softening point (Ts) or melting point (Tm) there is a problem that the water-soluble microcrystalline particles do not penetrate into the interior of the non-porous microparticles, more than 50 ℃ than the softening point (Ts) or melting point (Tm) If the form of the porous particles to be produced is not constant or there is a problem that the biodegradable polymer is pyrolyzed.

또한, 상기 압력은 1~50 MPa의 범위, 바람직하게는 10~15 MPa 범위를 유지하 는 것이 좋은데, 상기 압력이 1 MPa 미만이면 수용성 미세 결정입자가 비다공성 미세입자의 내부로 침투되지 못하는 문제가 있고, 압력이 50 MPa를 초과하는 경우에는 수용성 미세 결정입자가 깨져서 원하는 다공 크기를 가진 다공성 미세입자를 제조하지 못하는 단점이 있다.In addition, the pressure is preferably maintained in the range of 1 to 50 MPa, preferably in the range of 10 to 15 MPa. If the pressure is less than 1 MPa, there is a problem that the water-soluble microcrystalline particles do not penetrate into the non-porous microparticles. In addition, when the pressure exceeds 50 MPa, the water-soluble fine crystal grains are broken, and there is a disadvantage in that the porous microparticles having the desired pore size cannot be prepared.

이러한 온도와 압력은 3차원 공간의 모든 방향을 통해 동일하게 가해지는 밀폐된 공간에서 수행되어야 비다공성 미세입자의 내부로 깊숙히 수용성 미세 결정입자가 침투하게 되어 상기 비다공성 미세입자의 표면과 내부에 균일하게 기공이 형성된다.This temperature and pressure must be performed in a confined space that is applied equally through all directions of the three-dimensional space, so that the water-soluble microcrystalline particles penetrate deeply into the nonporous microparticles and are uniform on the surface and inside of the nonporous microparticles. Pores are formed.

상기와 같은 방법들로 제조된 다공성 고분자 입자는 다공도가 80 ~ 96%이고, 다공형성을 위해 사용된 수용성 미세 결정입자와 동일한 크기의 다공이 입자의 내부 및 외부에 균일하게 분포되며, 형성된 기공크기는 25 ~ 500㎛ 범위 혹은 다공성 고분자 입자 직경 당 0.1 ~ 0.6 범위인 것이 바람직한데, 상기 기공크기(직경)가 25㎛ 미만이면 세포성장 등에 충분치 않은 작은 기공을 형성하게 되고, 기공크기가 500㎛ 혹은 다공성 미세입자 직경 당 0.6을 초과하는 경우에는 다공성의 균일 정도가 낮은 미세입자가 형성되는 바, 조직공학용 특히 인간에서 유래된 연골세포를 포함한 조직세포 및 줄기세포 배양을 위한 담체 등으로 사용하면서, 이를 주사주입이 가능한 용도로 적용하기 위해서는 상기 범위를 유지하는 것이 좋다.The porous polymer particles prepared by the above methods have a porosity of 80 to 96%, and the pores having the same size as the water-soluble microcrystalline particles used for forming the pore are uniformly distributed inside and outside the particles, and the pore size formed. The pore size is preferably in the range of 25 to 500 μm or 0.1 to 0.6 per pore diameter of the porous polymer particles. When the pore size (diameter) is less than 25 μm, small pores that are insufficient for cell growth are formed, and the pore size is 500 μm or When the porous microparticle diameter exceeds 0.6, the microparticles having low porosity uniformity are formed, and used as a carrier for tissue cell and stem cell culture, including chondrocytes derived from human tissues, especially humans. It is preferable to maintain the above range in order to apply for the purpose of injection injection.

상기한 바와 같이, 본 발명의 다공성 고분자 입자는 소재로 사용된 비다공성 미세입자의 직경 즉, 100 ~ 1,000㎛ 범위에 비해 직경이 2 ~ 3 배로 증가되는 경향을 나타낸다. 이는 제조과정에서 수용성 미세 결정입자의 비다공성 입자내부로의 침투에 따른 고분자가 차지하는 부피의 팽창으로 인하여 상기한 바와 같이 직경이 증가하게 되는 것으로 사료된다.As described above, the porous polymer particles of the present invention exhibit a tendency to increase the diameter of the non-porous microparticles used as the material, that is, the diameter is increased by 2 to 3 times compared to the range of 100 to 1,000 μm. This is believed to increase the diameter as described above due to the expansion of the volume occupied by the polymer as the water-soluble microcrystalline particles penetrate into the non-porous particles.

본 발명의 고분자 미세입자는 그 제조방법에 있어서, 인체 독성을 나타내는 유기용매를 전혀 사용하지 않는 장점이 있고, 균일한 입자크기를 가지기 때문에 주사주입을 통해 손쉽게 적용부위에 도입이 가능하므로, 조직공학용 지지체 및 다양한 필러(filler)로서 매우 유용하다.The polymer microparticles of the present invention have the advantage of not using any organic solvents that exhibit human toxicity in the manufacturing method, and because they have a uniform particle size, can be easily introduced into the application site through injection injection, and therefore, for tissue engineering Very useful as support and various fillers.

<본 발명에 따른 주사주입제>Injection Injection Agents According to the Present Invention

본 발명의 주사주입제에서 상기 상전이 현상을 가지는 고분자를 수용액에 용해시킨 온도 감응성 고분자 용액과 상기 다공성 미세입자는 1 : 0.1 ~ 1.5 부피비, 바람직하게는 1 : 0.5 ~ 1 부피비로 혼합하는 것이 좋다. 만일 그 혼합비가 1 : 0.1 미만이면 미세입자의 양이 너무 적어 조직공학용 및 필러로 사용 시 침투된 주변 세포 및 조직에 미세입자가 지지체로 작용 및 벌킹(bulking) 효과를 기대하기 어려운 문제가 있고, 그 혼합비가 1 : 1.5 이상이면 주사주입제의 원활한 주사 주입이 어려운 문제가 있다.In the injection injection agent of the present invention, the temperature sensitive polymer solution in which the polymer having the phase transition phenomenon is dissolved in an aqueous solution and the porous microparticles may be mixed at a volume ratio of 1: 0.1 to 1.5, preferably 1: 0.5 to 1 volume. If the mixing ratio is less than 1: 0.1, the amount of the microparticles is too small, and it is difficult to expect the microparticles to act as a support and bulking effect on the surrounding cells and tissues that are infiltrated when used for tissue engineering and fillers. If the mixing ratio is 1: 1.5 or more, there is a problem that smooth injection injection of the injection injection agent is difficult.

본 발명에서는 다양한 생분해성 고분자를 사용하여 제조된 생분해성 다공성 미세입자와, 온도 감응성 및 졸-겔 특성을 가지는 고분자 용액(졸 상태)을 낮은 온도에서 일정한 비율로 섞어주는데, 용액 상태에서 고분자 용액은 상기 미세입자와 쉽게 일정 비율로 균일하게 혼합된다.In the present invention, the biodegradable porous microparticles prepared using various biodegradable polymers and a polymer solution (sol state) having temperature sensitivity and sol-gel characteristics are mixed at a constant ratio at a low temperature. The fine particles are easily and uniformly mixed in a predetermined ratio.

이와 같이 균일한 상태의 상기 미세입자와 고분자 용액으로 이루어진 주사주 입제는 상온(또는 상온 근처의 온도)에서 겔 상태로 상전이가 일어나 미세입자를 유동이 없게 잡아주게 되어 침전없이 균일한 혼합상태를 유지시켜 준다. 그런 다음 이를 주사주입하게 되면 겔 상태로 전이된 고분자가 상기 미세입자를 안정하게 붙잡고 있어서 주사기 안에서 상기 미세입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통하여 주입된다.Injection granules composed of the microparticles and the polymer solution in a uniform state as described above are phase transition to a gel state at room temperature (or a temperature near room temperature) to hold the microparticles without flow to maintain a uniform mixed state without precipitation. Let it be. Then, when injected into the gel, the polymer transferred to the gel state stably holds the microparticles so that the microparticles in the syringe are all injected through the syringe needle in a uniform mixed state without distortion or blockage.

즉, 다양한 종류의 온도 감응성을 나타내는 상전이 고분자들을 수용액에 용해시킨 고분자 용액을 매체로 사용한 주사주입제를 사용하고, 주사기 바늘의 내경을 조절하면 다양한 크기의 다공성 미세입자들을 쉽게 주사주입제로 적용하여 주사주입하는 방법으로 체내에 주입할 수 있다.That is, injection medium using a polymer solution in which aqueous phase-transfer polymers showing various kinds of temperature sensitivity in an aqueous solution is used as a medium, and by controlling the inner diameter of a syringe needle, injection of porous microparticles of various sizes can be easily applied as an injection agent. It can be injected into the body by injection.

본 발명에 따른 주사주입제는 다공성 미세입자와 고분자 용액을 쉽게 균일하게 섞을 수 있으며, 주사 주입시 상기 미세입자가 일그러지거나 주사기 안에 남지 않고 큰 힘을 가하지 않아도 모두 주사기 밖으로 균일하게 주입될 수 있어 매우 효과적이다.Injectables according to the present invention can be easily and uniformly mixed with the porous microparticles and the polymer solution, all the particles can be uniformly injected out of the syringe even if the microparticles do not distort or remain in the syringe without applying a large force during injection injection effective.

또한, 본 발명에 따른 주사주입제는 다양한 분야의 치료 용도로 사용될 수 있으며, 균일한 입자크기를 가지기 때문에 주사주입을 통해 손쉽게 적용부위에 도입이 가능하므로, 조직공학용 지지체 및 다양한 필러(filler: 성형보형물, 요실금 치료용 bulking agent 등)로서 매우 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 미세크기의 다공성 고분자 입자를 필요로 하는 화학 분야, 전기, 전자 분야 등에도 그 응용이 가능할 뿐만 아니라, 인공피부, 인공연골, 골 충진제, 성형 보형물 등을 제조하는 조직공학 분야에 폭넓은 응용이 가능하다.In addition, the injection injection agent according to the present invention can be used for therapeutic purposes in a variety of fields, because it has a uniform particle size can be easily introduced into the application site through injection injection, support for tissue engineering and various fillers (molding: molding) Implants, bulking agents for the treatment of incontinence, and the like). In addition, it can be applied to chemical, electrical, and electronic fields requiring micro-sized porous polymer particles, as well as a wide range of applications in tissue engineering to manufacture artificial skin, artificial cartilage, bone filler, and molded implants. This is possible.

이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하나, 이는 발명의 구체적 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, the present invention is not limited to the following Examples.

[실시예][Example]

<제조예><Production Example>

<Freezer Mill로부터 얻은 비다공성 미세입자를 사용하여 다공성 미세입자의 제조><Preparation of Porous Microparticles Using Nonporous Microparticles from Freezer Mill>

제조예 1Preparation Example 1

다공성 입자를 제조하기 위해 먼저 생분해성 고분자인 폴리카프로락톤(PCL)을 Freezer Mill(SPEX 6750, USA)을 이용하여 마이크로 단위의 입자로 분쇄한 후, 이를 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 분리된(100<d<200, 200<d<300, 300<d<425, 425<d<500㎛) 고분자 비다공성 입자를 얻었다.In order to prepare porous particles, polycaprolactone (PCL), which is a biodegradable polymer, is first pulverized into particles of micro units using a Freezer Mill (SPEX 6750, USA), and then micro sieves are used. To obtain polymer non-porous particles separated by size (100 <d <200, 200 <d <300, 300 <d <425, 425 <d <500 μm).

이 비다공성 입자에 25~50, 50~100㎛의 직경을 가지는 소금결정을 1/20 중량비로 각각 첨가하고, 볼텍스 믹서(vortex mixer)를 이용하여 균일하게 혼합하였다. 이 비다공성 미세입자/소금결정이 균일하게 혼합된 혼합물을 황동 재질로 제작한 틀(내경: 18mm, 높이: 12mm)에 고루 채운 후 황동 재질의 상판을 덮고, 이를 80℃로 미리 예열시킨 실험실용 가압기에 위치시켰다. 먼저, 황동재질의 틀 내부로 열이 균일하게 전달되도록 10 ~ 15MPa 압력으로 2분간 압착 후, 곧바로 15 ~ 20MPa의 압력으로 1분 30초 동안 더 압착하였다. 이때 상기 혼합물은 밀폐된 틀에서 온도와 압력이 가해지므로 3차원의 모든 방향을 통해 동일한 온도 및 압력 조건을 형성 하고, 이 과정을 통해서 소금결정이 연화된 비다공성 미세입자 내부로 손쉽게 침투된다. Salt crystals having a diameter of 25 to 50 and 50 to 100 µm were added to the non-porous particles in a 1/20 weight ratio, respectively, and uniformly mixed using a vortex mixer. This non-porous microparticles / salt crystal mixture is uniformly filled in a frame made of brass (inner diameter: 18mm, height: 12mm), covered with a brass top plate, and preheated to 80 ℃ Placed in pressurizer. First, after pressing for 2 minutes at a pressure of 10 ~ 15MPa so that heat is uniformly transferred to the inside of the frame of brass, it was further pressed for 1 minute 30 seconds at a pressure of 15 ~ 20MPa. In this case, since the mixture is subjected to temperature and pressure in a closed frame, the same temperature and pressure conditions are formed in all three directions, and salt crystals easily penetrate into the soft non-porous microparticles through this process.

상기 비다공성 미세입자 내부에 침투된 소금 결정을 제거하기 위해, 위에서 제조된 소금결정이 균일하게 침투된 비다공성 미세입자를 초순수에서 12시간 동안 세척하고, 건조하여, 다양한 미세입자 크기(직경)(250<d<450, 450<d<650, 650<d<850, 850<d<1050㎛; d는 미세입자의 직경) 및 다양한 다공크기(직경)(25<d'<50, 50<d'<100㎛; d'는 다공의 직경)를 가지는 다공성 고분자 미세입자를 제조하였다.In order to remove the salt crystals penetrated into the non-porous microparticles, the non-porous microparticles uniformly infiltrated with the salt crystals prepared above were washed in ultrapure water for 12 hours, and dried to obtain various microparticle sizes (diameters) ( 250 <d <450, 450 <d <650, 650 <d <850, 850 <d <1050µm; d is the diameter of the fine particles) and various pore sizes (diameters) (25 <d '<50, 50 <d '<100 μm; d' is the diameter of the pores) to prepare porous polymer microparticles.

상기에서 제조된 다공성 고분자 미세입자의 형태를 전자주사현미경(SEM)을 통해 관찰하였고, 그 결과를 도 2와 3에 나타내었으며, 이들의 다공크기 및 다공도를 표 1에 나타내었다.The form of the porous polymer microparticles prepared above was observed through an electron scanning microscope (SEM), and the results are shown in FIGS. 2 and 3, and their pore sizes and porosities are shown in Table 1.

제조예 2 내지 4Preparation Examples 2 to 4

상기 제조예 1과 동일하게 실시하되, 각각 생분해성 고분자인 폴리다이옥산온(용매에 대한 용해도가 낮아 기존의 방법으로 다공성 입자 제조 불가), 폴리락틱산, 및 폴리글리콜산(용매에 대한 용해도가 낮아 기존의 방법으로 다공성 입자 제조 불가)을 이용하여 다공성 고분자 입자를 제조하였다.In the same manner as in Preparation Example 1, each of the biodegradable polymer, polydioxanone (low solubility in solvents, improper preparation of porous particles by conventional methods), polylactic acid, and polyglycolic acid (low solubility in solvents). Porous polymer particles were prepared using the conventional method).

여기에서 제조된 다공성 고분자 입자의 형태 및 다공성은 제조예 1과 동일한 경향을 나타내었다. The form and porosity of the porous polymer particles produced herein showed the same tendency as in Preparation Example 1.

<온도감응성 상전이법 또는 유화용매증발법으로부터 얻은 비다공성 미세입자 를 사용하여 다공성 고분자 입자의 제조><Preparation of Porous Polymer Particles Using Nonporous Microparticles Obtained from Temperature Sensitive Phase Transfer Method or Emulsification Solvent Evaporation Method>

제조예 5Preparation Example 5

다공성 미세입자를 제조하기 위해 먼저 생분해성 고분자인 폴리카프로락톤(PCL)과 계면활성제인 트윈 80 그리고 PEO-PPO-PEO 공중합체인 Pluronic F127을 일정 비율(PCL:Tween 80:Pluronic F127 = 1:4:5 중량비)로 혼합하여 순차적으로 130 ℃로 가열, 교반, 냉각 및 세척하고, 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 분리된(100<d<200, 200<d<300, 300<d<425, 425<d<500㎛) 고분자 비다공성 미세입자를 얻었다.In order to prepare porous microparticles, polycaprolactone (PCL), a biodegradable polymer, Tween 80, and Pluronic F127, a PEO-PPO-PEO copolymer, were first added to a certain ratio (PCL: Tween 80: Pluronic F127 = 1: 4: 5 weight ratio), sequentially heated, stirred, cooled, and washed to 130 ° C., and separated by size using a micro sieve (100 <d <200, 200 <d <300, 300). <d <425, 425 <d <500 mu m) Polymeric nonporous microparticles were obtained.

이 비다공성 미세입자에 25~50, 50~100㎛의 직경을 가지는 소금결정을 1/20 중량비로 각각 첨가하고, 볼텍스 믹서(vortex mixer)를 이용하여 균일하게 혼합하였다. 이 비다공성 미세입자/소금결정이 균일하게 혼합된 혼합물을 황동 재질로 제작한 틀(내경: 18mm, 높이: 12mm)에 고루 채운 후 황동 재질의 상판을 덮고, 이를 80℃로 미리 예열시킨 실험실용 가압기에 위치시켰다. 먼저, 황동재질의 틀 내부로 열이 균일하게 전달되도록 10 ~ 15MPa 압력으로 2분간 압착 후, 곧바로 15 ~ 20MPa의 압력으로 1분 30초 동안 더 압착하였다. 이때 상기 혼합물은 밀폐된 틀에서 온도와 압력이 가해지므로 3차원적 전 방향을 통해 동일한 온도 및 압력 조건을 형성하고, 이 과정을 통해서 소금결정이 연화된 비다공성 미세입자 내부로 침투하였다.Salt crystals having a diameter of 25 to 50 and 50 to 100 µm were added to the nonporous microparticles at a 1/20 weight ratio, respectively, and mixed uniformly using a vortex mixer. This non-porous microparticles / salt crystal mixture is uniformly filled in a frame made of brass (inner diameter: 18mm, height: 12mm), covered with a brass top plate, and preheated to 80 ℃ Placed in pressurizer. First, after pressing for 2 minutes at a pressure of 10 ~ 15MPa so that heat is uniformly transferred to the inside of the frame of brass, it was further pressed for 1 minute 30 seconds at a pressure of 15 ~ 20MPa. In this case, since the mixture is subjected to temperature and pressure in a closed mold, the same temperature and pressure conditions are formed through three-dimensional omnidirectional directions, and salt crystals penetrate into the soft non-porous microparticles through this process.

상기 비다공성 미세입자 내부에 침투된 소금 결정을 제거하기 위해, 위에서 제조된 소금결정이 박힌 비다공성 미세입자를 초순수에서 12시간 동안 세척하고, 건조하여, 다양한 미세입자 크기(250<d<450, 450<d<650, 650<d<850, 850<d<1050㎛; d는 미세입자의 직경) 및 다양한 다공크기(25<d'<50, 50<d'<100 ㎛; d'는 다공의 직경)를 가지는 다공성 미세입자를 제조하였다.In order to remove the salt crystals penetrated into the non-porous microparticles, the salt crystal-embedded non-porous microparticles prepared above were washed in ultrapure water for 12 hours and dried to obtain various microparticle sizes (250 <d <450, 450 <d <650, 650 <d <850, 850 <d <1050µm; d is the diameter of the fine particles) and various pore sizes (25 <d '<50, 50 <d' <100µm; d 'is porous Porous microparticles having the diameter of?).

상기에서 제조된 다공성 고분자 미세입자의 형태를 전자주사현미경(SEM)을 통해 관찰하였고, 그 결과를 도 4와 5에 나타내었으며, 이들의 다공크기 및 다공도는 제조예 1 내지 4와 동일한 경향을 나타내었다. The form of the porous polymer microparticles prepared above was observed through an electron scanning microscope (SEM), and the results are shown in FIGS. 4 and 5, and their pore size and porosity showed the same tendency as those of Preparation Examples 1-4. It was.

제조예 6 내지 8Preparation Examples 6 to 8

상기 제조예 5와 동일하게 실시하되, 각각 생분해성 고분자인 폴리다이옥산온, 폴리락틱산, 및 폴리글리콜산을 이용하여 다공성 고분자 미세입자를 제조하였다.In the same manner as in Preparation Example 5, porous polymer microparticles were prepared using polydioxanone, polylactic acid, and polyglycolic acid as biodegradable polymers, respectively.

여기서 제조된 다공성 고분자 미세입자의 형태 및 다공성은 제조예 5와 동일한 경향을 나타내었다.The form and porosity of the prepared porous polymer microparticles showed the same trend as in Preparation Example 5.

제조예 9Preparation Example 9

상기 제조예 5에서 생분해성 고분자인 폴리락틱산-글리콜산 공중합체를 염화메틸렌(methylene chloride; MC)에 3 중량%로 용해하고, 12 ml의 폴리락틱산-글리콜산 공중합체 용액을 400 ml의 폴리비닐알콜(0.5 중량%; polyvinyl alcohol; PVA) 수용액에 부은 후, 기계교반기를 이용하여 12시간 교반하여 준 다음, 이를 수차례 초순수로 세척하고, 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 분리된(100<d<200, 200<d<300, 300<d<425, 425<d<500㎛) 고분자 비다공성 미세 입자를 얻은 것을 제외하고는 상기 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하였다.The polylactic acid-glycolic acid copolymer, which is a biodegradable polymer in Preparation Example 5, was dissolved in methylene chloride (MC) at 3% by weight, and 12 ml of the polylactic acid-glycolic acid copolymer solution was 400 ml. After pouring into a polyvinyl alcohol (0.5% by weight; polyvinyl alcohol; PVA) aqueous solution, the mixture was stirred for 12 hours using a mechanical stirrer, and then washed several times with ultrapure water, using a micro sieve sieve (micro sieve) Except for obtaining polymer nonporous fine particles separated by size (100 <d <200, 200 <d <300, 300 <d <425, 425 <d <500 µm) It was.

여기서 제조된 다공성 고분자 미세입자의 형태 및 다공성은 제조예 5와 동일한 경향을 나타내었다. The form and porosity of the prepared porous polymer microparticles showed the same trend as in Preparation Example 5.

<고립입자 용융법으로부터 얻은 비다공성 미세입자를 사용하여 다공성 고분자 미세입자의 제조><Production of Porous Polymer Microparticles Using Nonporous Microparticles Obtained from Isolated Particle Melting Method>

제조예 10Preparation Example 10

고분자인 폴리카프로락톤(PCL, 녹는점: 60℃)을 freezer mill(SPEX 6750, 미국 CentiPrep Inc.)을 이용하여 마이크로 단위의 입자로 분쇄한 후, 이를 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 아래와 같이 분리된 불균일한 형태를 가지는 고분자 입자를 얻었다 (100<d<200, 200<d<300, 300<d<425, 425<d<500㎛, 여기서 d는 고분자 입자의 평균직경이다.). 위와 같이 4개 분포의 크기로 분리된 4 종류의 고분자 입자 각각과 플루로닉 F127를 17.5 중량%로 포함하는 졸상의 고분자 매트릭스 수용액에 1 : 50 중량비로 혼합(4℃), 및 고분자 입자를 고분자 매트릭스인 플루로닉 F127 내부에 분산시켜서 고분자 입자가 분산된 졸상의 고분자 매트릭스 수용액을 4개 만들었다. 상기 졸상의 고분자 매트릭스 수용액을 상온(25℃) 에서 1 시간 동안 방치하여 겔상으로 유도하였다. 이때, 졸-겔 상전이 온도(LCST, lower critical solution temperature)는 대략 25℃(도 4)로서, 각각의 고분자 입자들이 상기 겔상의 고분자 매트릭스 수용액에 독립적으로 분산되어 균일하게 분포하게 된다. 이렇게 제조된 고분자 입자가 분산된 겔상의 고분자 매트릭스 수용액을 PCL의 용융점 이상의 온도인 65℃로 예열된 항온조에서 30분간 위치시켰다. 그 다 음 상기 겔상의 매트릭스 수용액을 65℃에서 보관하는 동안, 고분자 입자인 PCL 입자들이 겔상의 고분자 매트릭스 내부에서 용융과 동시에 주변 입자와의 접촉없이 열역학적으로 안정한 구형으로 변하게 된다. 상기 용융 및 구형화과정 후, 상기 겔상의 고분자 매트릭스 수용액을 1 시간 동안 상온에서 식히고, 4℃에서 겔상의 고분자 매트릭스를 재졸화시켰다. 24시간 동안 4℃의 물로 세척하여 고분자 매트릭스인 플로로닉 F127 매트릭스를 완전히 제거하였다. 제거 후, 남은 PCL 구형입자를 상온의 진공오븐에서 하루 동안 건조하여 균일한 입자크기를 가지는 PCL 구형입자를 얻었다. 이를 미세입자 분리용 체(micro sieve)를 이용하여 크기별로 분리된(100<d<200, 200<d<300, 300<d<425, 425<d<500㎛) 고분자 비다공성 미세 입자를 얻은 것을 이용한 것을 제외하고는 상기 제조예 5와 동일한 방법으로 실시하였다.Polycaprolactone (PCL, melting point: 60 ℃), which is a polymer, is pulverized into micro particles using a freezer mill (SPEX 6750, CentiPrep Inc., USA), and then used as a micro sieve. To obtain a polymer particle having a heterogeneous form separated as follows by size (100 <d <200, 200 <d <300, 300 <d <425, 425 <d <500㎛, where d is the average diameter of the polymer particles to be.). Mix the polymer particles in a 1:50 weight ratio (4 ° C.) and polymer particles in a sol-like polymer matrix aqueous solution containing 17.5% by weight of each of the four types of polymer particles separated into four distribution sizes and Pluronic F127 as described above. Four sol-like aqueous polymer matrix solutions in which polymer particles were dispersed were dispersed by dispersing in a matrix Pluronic F127. The sol-like polymer matrix aqueous solution was allowed to stand at room temperature (25 ° C.) for 1 hour to induce a gel phase. At this time, the sol-gel phase transition temperature (LCST, lower critical solution temperature) is approximately 25 ℃ (Fig. 4), each of the polymer particles are independently dispersed in the gel polymer aqueous solution is uniformly distributed. Thus prepared polymer matrix aqueous solution in which the polymer particles were dispersed was placed for 30 minutes in a thermostat preheated to 65 ° C., at a temperature above the melting point of PCL. Then, while storing the gel matrix aqueous solution at 65 ° C., the PCL particles, which are polymer particles, are changed into a thermodynamically stable sphere without melting and contact with surrounding particles at the same time inside the gel polymer matrix. After the melting and spheronization process, the gel polymer matrix aqueous solution was cooled at room temperature for 1 hour, and the gel polymer matrix was resolvated at 4 ° C. Washing with water at 4 ° C. for 24 hours completely removed the polymeric matrix Floronic F127 matrix. After removal, the remaining PCL spherical particles were dried in a vacuum oven at room temperature for one day to obtain PCL spherical particles having a uniform particle size. This was obtained by polymer microporous particles (100 <d <200, 200 <d <300, 300 <d <425, 425 <d <500㎛) separated by size using a micro sieve. The same procedure as in Preparation Example 5 was carried out except that the resultant was used.

여기서 제조된 다공성 고분자 미세입자의 형태 및 다공성은 제조예 5와 동일한 경향을 나타내었다. The form and porosity of the prepared porous polymer microparticles showed the same trend as in Preparation Example 5.

[분리 및 분석방법][Separation and Analysis Method]

1. 소금결정 및 비다공성 미세입자의 분리: 미세입자 분리용 체 이용1. Separation of salt crystals and nonporous microparticles: using a sieve for separating microparticles

2. 비다공성 및 다공성 미세입자의 형태(다공크기, 다공의 균일성 및 직경) 분석: 전자주사현미경 측정 및 측정된 사진의 이미지 분석 프로그램 이용2. Analysis of morphology (pore size, pore uniformity and diameter) of nonporous and porous microparticles: using electron scanning microscope and image analysis program of measured photo

3. 다공도: (다공성 고분자 입자의 부피 - 비다공성 미세입자의 부피)/다공성 미세입자 부피 X 1003. Porosity: (volume of porous polymer particles-volume of nonporous microparticles) / porous microparticle volume X 100

[표 1]TABLE 1

소금결정의 직경(㎛)Diameter of Salt Crystals (㎛) 비다공성 미세입자의 직경(㎛)Diameter of Nonporous Microparticles (㎛) 다공성 고분자 입자의 다공크기(㎛)Pore size of the porous polymer particles (㎛) 다공성 고분자 입자의 직경(㎛)Diameter of Porous Polymer Particles (㎛) 다공도(%)Porosity (%) 25~5025-50 100~200100-200 25~5025-50 250~450250-450 80~9680-96 200~300200-300 450~650450-650 300~425300-425 650~850650 ~ 850 425~500425-500 850~1050850-1050 50~10050-100 100~200100-200 50~10050-100 250~450250-450 80~9680-96 200~300200-300 450~650450-650 300~425300-425 650~850650 ~ 850 425~500425-500 850~1050850-1050

상기 표 1 및 도 2 내지 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조예 1 및 10에서 제조된 다공성 고분자 입자는 표면 및 내부에 상관없이 균일한 다공 분포를 보였으며, 사용된 소금결정과 동일한 크기의 다공크기 및 비다공성 미세입자의 크기에 의해 크기가 조절됨을 관찰할 수 있었다.As shown in Table 1 and Figures 2 to 5, the porous polymer particles prepared in Preparation Examples 1 and 10 of the present invention showed a uniform pore distribution regardless of the surface and the inside, the same size as the salt crystal used It was observed that the size is controlled by the pore size and the size of the non-porous microparticles.

또한, 제조된 조직공학용 다공성 고분자 입자의 다공도는 조직공학용으로 이용하기에 적합한 80 ~ 96 %를 가짐을 확인할 수 있었다.In addition, the porosity of the prepared porous polymer particles for tissue engineering was confirmed to have a 80 ~ 96% suitable for use in tissue engineering.

<주사주입제의 제조><Production of Injection Injection>

실시예 1 내지 10Examples 1 to 10

주사주입 보조제로 사용된 플루로닉 F127[Pluronic F127, PEO-PPO 공중합체]의 체내 안정성을 부여하기 위해서, 플루로닉/알긴산(최종재료에 대해 플루로닉 F127은 20 중량%, 알긴산은 0.6 중량%, CaCl2는 0.065 중량%를 가짐)을 수용액 상태로 제조하여 냉장 보관하였다. 참고적으로 20 중량% 플루로닉 F127은 22 ~ 23℃ 에서 졸(sol)에서 겔(gel) 상태로 상전이가 일어난다.In order to impart body stability of Pluronic F127 (PEO-PPO copolymer) used as an injection aid, Pluronic / Alginic acid (20% by weight of Pluronic F127 and 0.6 Alginate relative to the final material) Wt%, CaCl 2 has 0.065 wt%) was prepared in an aqueous solution and refrigerated. For reference, 20 wt% Pluronic F127 undergoes phase transition from sol to gel at 22-23 ° C.

제조예 1 내지 10에서 제조된 각각의 다공성 고분자 입자(입자의 직경 425 ~ 500㎛, 다공의 직경 50 ~ 100㎛)와 상기 냉장 보관되어 있는 30 중량% PEO-PLGA 공중합체 용액을 일정 비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃ 정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.Each of the porous polymer particles prepared in Preparation Examples 1 to 10 (particle diameter of 425 to 500 μm, pore diameter of 50 to 100 μm) and the refrigerated 30 wt% PEO-PLGA copolymer solution were prepared. After mixing uniformly in a certain ratio (1: 1 volume ratio), it was injected through a syringe needle in a gel state (room temperature, about 25 ℃).

상기의 주사 주입방법과 주사 주입된 주사주입제의 사진을 도 6(a)와 6(b)에 나타내었다.The photographs of the injection injection method and the injection injection injected are shown in FIGS. 6 (a) and 6 (b).

도 6에 나타낸 바와 같이, 졸-겔 상전이 생체적합성 고분자 수용액과 다공성 고분자 입자가 낮은 온도에서 균일하게 혼합되었으며, 겔 상태로 전이된 생체적합성 고분자 수용액이 다공성 고분자 입자를 안정하게 붙잡고 있어서 주사기 안에서 다공성 고분자 입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통과함을 관찰할 수 있었다.As shown in FIG. 6, the sol-gel phase-transfer biocompatible polymer aqueous solution and the porous polymer particles were uniformly mixed at a low temperature, and the biocompatible polymer aqueous solution transferred to the gel state stably held the porous polymer particles so that the porous polymer was in the syringe. It was observed that the particles all passed through the syringe needle in a homogeneous mixture without distortion or blockage.

실시예 11 내지 20Examples 11-20

주사주입 보조제로 사용하기 위해서 플루로닉 F127[Pluronic F127, PEO-PPO 공중합체]을 20 중량%의 수용액 상태로 제조하여 냉장 보관하였다. 참고적으로 20 중량% 플루로닉 F127은 22 ~ 23℃에서 졸(sol)에서 겔(gel) 상태로 상전이가 일어난다.Pluronic F127 [Pluronic F127, PEO-PPO copolymer] was prepared in a 20 wt% aqueous solution and refrigerated for use as an injection injection adjuvant. For reference, 20 wt% Pluronic F127 undergoes phase transition from sol to gel at 22-23 ° C.

제조예 1 내지 10에서 제조된 각각의 다공성 고분자 입자(입자의 직경 425 ~ 500㎛, 다공의 직경 50 ~ 100㎛)와 상기 냉장 보관되어 있는 20 중량% 플루로닉 F127 용액을 일정비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃ 정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다. Each of the porous polymer particles prepared in Preparation Examples 1 to 10 (particle diameter of 425 to 500 μm, pore diameter of 50 to 100 μm) and the 20 wt% Pluronic F127 solution stored in the refrigerator were fixed at a predetermined ratio (1: 1 volume ratio) was uniformly mixed , and then injected through a syringe needle in a gel state (room temperature , about 25 ℃).

상기의 주사 주입방법과 주사 주입된 주사주입제는 실시예 1 내지 10에서 제조된 주사주입제와 동일하게 졸-겔 상전이 생체적합성 고분자 수용액과 다공성 고분자 입자가 낮은 온도에서 균일하게 혼합되었으며, 겔 상태로 전이된 생체적합성 고분자 용액이 다공성 고분자 입자를 안정하게 붙잡고 있어 주사기 안에서 다공성 고분자 입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통과함을 관찰할 수 있었다.The injection method and the injection injecting method is the same as the injection preparation prepared in Examples 1 to 10 sol-gel phase transition biocompatible polymer aqueous solution and porous polymer particles are uniformly mixed at a low temperature, gel state The biocompatible polymer solution, which has been transferred to, holds the porous polymer particles stably, and it can be observed that the porous polymer particles pass through the syringe needle in a homogeneous mixed state without distortion or blockage in the syringe.

실시예 21 내지 30Examples 21-30

주사 주입 보조제로 사용하기 위해서 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체(70:30 몰비)를 30 중량%의 수용액 상태로 제작하여 냉장 보관하였다. 참고적으로 30 중량%의 상기 PEO-PLGA 공중합체는 23 ~ 25℃ 사이에서 졸(sol)에서 겔(gel) 상태로 상전이가 일어난다.Polyethylene oxide (PEO) -polyglycolic acid (PLGA) copolymer (70:30 molar ratio) was prepared in a 30 wt% aqueous solution and refrigerated for use as an injection injection aid. For reference, 30% by weight of the PEO-PLGA copolymer is a phase transition from the sol (sol) to the gel (gel) between 23 ~ 25 ℃.

제조예 1 내지 10에서 제조된 각각의 다공성 고분자 입자(입자의 직경 425 ~ 500㎛, 다공의 직경 50 ~ 100㎛)와 상기 냉장 보관되어 있는 30 중량% PEO-PLGA 공중합체 용액을 일정 비율(1:1 부피비)로 균일하게 섞어준 후, 겔 상태(상온, 25℃ 정도)에서 주사기 바늘을 통해 주입하였다.Each of the porous polymer particles prepared in Preparation Examples 1 to 10 (particle diameter of 425 to 500 μm, pore diameter of 50 to 100 μm) and the refrigerated 30 wt% PEO-PLGA copolymer solution were prepared. After mixing uniformly in a certain ratio (1: 1 volume ratio), it was injected through a syringe needle in a gel state (room temperature, about 25 ℃).

상기의 주사 주입방법과 주사 주입된 주사주입제는 실시예 1 내지 10에서 제조된 주사주입제와 동일하게 졸-겔 상전이 생체적합성 고분자 수용액과 다공성 고분자 입자가 낮은 온도에서 균일하게 혼합되었으며, 겔 상태로 전이된 생체적합성 고분자 용액이 다공성 고분자 입자를 안정하게 붙잡고 있어서 주사기 안에서 다 공성 고분자 입자들이 일그러지거나 막힘 없이 균일 혼합상태로 모두 주사기 바늘을 통과함을 관찰할 수 있었다.The injection method and the injection injecting method is the same as the injection preparation prepared in Examples 1 to 10 sol-gel phase transition biocompatible polymer aqueous solution and porous polymer particles are uniformly mixed at a low temperature, gel state The biocompatible polymer solution, which had been transferred to, stably held the porous polymer particles, and it was observed that the porous polymer particles passed through the syringe needle in a homogeneous mixed state without distortion or blockage in the syringe.

시험예 <요실금 치료 용도 시험>Test Example <Urinary Incontinence Therapy Use Test>

본 발명의 주사주입제의 조직 친화성과 조직 침투성을 평가하기 위하여, 먼저 틸레타민/졸라제팜(tiletamine/zolazepam; Zoletil 50, Virbac Laboratories, France) 10 mg/kg과 2% 염산질라진(xylazine hydrochloride; Rumpun, Byely Co., Korea) 2 mg/kg을 혼합한 후, 쥐(hairless mice)의 하복부에 주사하여 마취를 시행하였다. 이후 마취된 쥐의 등에 실시예 1에서 제조된 주사주입제를 0.1 ml 주입하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었다. In order to evaluate the tissue affinity and tissue permeability of the injection injection of the present invention, first, 10 mg / kg and 2% xylazine hydrochloride (tiletamine / zolazepam; Zoletil 50, Virbac Laboratories, France) Rumpun, Byely Co., Korea) 2 mg / kg was mixed and anesthesia was performed by injection into the lower abdomen of hairless mice. Thereafter, 0.1 ml of the injection injection prepared in Example 1 was injected into the anesthetized rat and the results are shown in FIG. 7.

도 7에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 주사주입제가 균일하고 안정하게 체내에 도입됨과 일정시간 후에도 그 부피가 유지되는 즉, 우수한 필러제(요실금 치료제, 성형보형물 등)로의 특성을 가짐을 확인할 수 있었다. As shown in Figure 7, it can be seen that the injection injection according to the present invention is uniformly and stably introduced into the body and that its volume is maintained even after a certain time, that is, it has characteristics as an excellent filler (urinary incontinence treatment, molded implant, etc.). there was.

상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명하였지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당 생산/연구분야에 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다. Although the present invention has been described in detail with reference to the embodiments described above, it is apparent in the field of production / research that various modifications and variations are possible within the scope and spirit of the present invention, and such modifications and modifications are attached thereto. It is also natural that the claims belong.

도 1은 플루로닉 F68과 플루로닉 F127의 비율, 농도에 따른 졸-겔 상전이 현상을 보여주는 사진이다.1 is a photograph showing the sol-gel phase transition phenomenon according to the ratio and concentration of Pluronic F68 and Pluronic F127.

도 2는 제조예 1에서 제조된 다공성 고분자 입자의 균일한 다공성과 수용성 미세 결정입자의 다양한 직경에 따라 다공 크기가 조절된 결과를 나타낸 주사전자현미경(SEM) 사진이다.FIG. 2 is a scanning electron microscope (SEM) photograph showing the result of adjusting the pore size according to the uniform porosity of the porous polymer particles prepared in Preparation Example 1 and various diameters of the water-soluble microcrystalline particles.

도 3은 제조예 1에서 제조된 다공성 고분자 입자를 나타낸 주사현미경(SEM) 사진으로서 비다공성 입자 직경에 따라 다공성 입자의 크기가 조절됨을 보여주는 결과이다(표면사진).Figure 3 is a scanning microscope (SEM) picture showing the porous polymer particles prepared in Preparation Example 1 is a result showing that the size of the porous particles is adjusted according to the non-porous particle diameter (surface photograph).

도 4는 제조예 5에서 제조된 구형의 다공성 고분자 입자의 균일한 다공성과 수용성 미세 결정입자의 다양한 직경에 따라 다공 크기가 조절된 결과를 나타낸 주 사현미경(SEM) 사진이다.Figure 4 is a scanning electron microscope (SEM) photograph showing the result of adjusting the pore size according to the uniform porosity of the spherical porous polymer particles prepared in Preparation Example 5 and various diameters of the water-soluble microcrystalline particles.

도 5는 제조예 5에서 제조된 구형의 다공성 고분자 입자를 나타낸 주사전자현미경(SEM) 사진으로서, 비다공성 구형입자 직경에 따라 다공성 구형입자의 크기가 조절됨을 보여주는 결과이다.FIG. 5 is a scanning electron microscope (SEM) photograph of the spherical porous polymer particles prepared in Preparation Example 5, and shows the results of controlling the size of the porous spherical particles according to the diameter of the non-porous spherical particles.

도 6의 (a)는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 주사제를 주사 주입하는 모식도를 보여주는 그림이고, (b)는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 주사제를 주사 주입한 결과를 보여주는 사진이다.Figure 6 (a) is a diagram showing a schematic diagram for injection injection of the injection prepared in Example 1 of the present invention, (b) is a photograph showing the result of injection injection injection prepared in Example 1 of the present invention .

도 7은 시험예의 동물실험에서 본 발명에 따른 주사제의 균일한 초기 주입 및 일정기간 안정한 부피를 유지하는 결과를 보여주는 사진이다.Figure 7 is a photograph showing the results of maintaining a uniform initial injection and stable volume of the injection according to the invention in the animal experiment of the test example for a certain period of time.

Claims (13)

생분해성 고분자 미세입자, 및 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액을 포함하는 주사주입제로서As an injection injection comprising biodegradable polymer microparticles and temperature sensitive phase transfer biocompatible polymer aqueous solution 상기 생분해성 고분자 미세입자는 다공성 입자이고,The biodegradable polymer microparticles are porous particles, 상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리락트산(PLA) 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드(PEO)-폴리글리콜릭락트산(PLGA) 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드 (PEO)- 폴리카프로락톤 (PCL) 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물인 것을 특징으로 하는 주사주입제.The temperature-sensitive phase-transfer biocompatible polymer is polyethylene oxide (PEO) -polypropylene oxide (PPO) copolymer, polyethylene oxide (PEO) -polylactic acid (PLA) copolymer, polyethylene oxide (PEO) -polyglycolic acid (PLGA) Injectable injection, characterized in that at least one mixture selected from the group consisting of copolymers and polyethylene oxide (PEO)-polycaprolactone (PCL) copolymer. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액의 점성과 안정성을 향상하기 위해서, 수용액 내에 알긴산(alginic acid), 하이알룬산 (hyaluronic acid), 카르복시메틸셀룰로우스(carboxymethyl cellulose), 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 함유시키는 것을 특징으로 하는 주사주입제.In order to improve the viscosity and stability of the temperature-sensitive phase-transfer biocompatible polymer aqueous solution, alginic acid, hyaluronic acid, carboxymethyl cellulose, dextran, collagen in the aqueous solution Injectables, characterized in that it contains one or more compounds selected from the group consisting of (collagen), and its degradation product gelatin (gelatin), elastin (elastin). 제 2 항에 있어서,The method of claim 2, 상기 수용액 내에서 점성과 안정성을 부여하는 고분자 혼합물을 가교하여 사 용하되, 이 때 가교제로는 Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+, Be2+, Cr2+, Co2+, Cu2+, Fe2+, Mn2+, Sn2+, Ni2+, Zn2+, Al3+, Cr3+, Co3+, Cu3+, Ga3+, Au3+, Fe3+, Mn3+, Ni3+, Mn4+, Sn4+, Cr6+ 및 Mn7+으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 양이온 염, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드 (glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 및 폴리-엘-라이신 (poly-L-lysine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 화합물이 사용되는 것을 특징으로 하는 주사주입제.Cross-linked polymer mixtures that give viscosity and stability in the aqueous solution are used, wherein the crosslinking agent is Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Be 2+ , Cr 2+ , Co 2 + , Cu 2+ , Fe 2+ , Mn 2+ , Sn 2+ , Ni 2+ , Zn 2+ , Al 3+ , Cr 3+ , Co 3+ , Cu 3+ , Ga 3+ , Au 3+ , Fe 3+ , Mn 3+ , Ni 3+ , Mn 4+ , Sn 4+ , Cr 6+ and Mn 7+ at least one cationic salt, or chitosan, glutaraldehyde Injectable, characterized in that at least one compound selected from the group consisting of, formalin, and poly-L-lysine is used. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자와 물은 0.01 ~ 0.5 : 1 중량비인 것을 특징으로 하는 주사주입제.The temperature sensitive phase transition biocompatible polymer and water are injected injection, characterized in that 0.01 to 0.5: 1 by weight. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자는 수평균분자량(Mn)이 1,000 ~ 1,000,000 g/mol 인 것을 특징으로 하는 주사주입제.The temperature sensitive phase transition biocompatible polymer has a number average molecular weight (Mn) of 1,000 to 1,000,000 g / mol injection injection. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 생분해성 고분자 입자는 폴리락틱산(poly(lactic acid)), 폴리글리콜산(poly(glycolic acid)), 폴리카프로락톤(poly-ε-caprolactine), 폴리다이옥산온(polydioxanone), 폴리하이드록시발러릭산(polyhydroxy-valeric acid), 폴리락틱 산-글리콜산 공중합체(poly(lactic acid-co-glycolic acid)), 폴리다이옥산온-카프로락톤 공중합체(poly(dioxanone-co-ε-caprolactone)), 폴리락틱산-카프로락톤 공중합체(poly(lactic acid-co-ε-caprolactone)), 폴리하이드록시부티릭산-하이드록시발러릭산 공중합체(polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), 폴리포스포에스터(poly(phosphoester)), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체, 및 키토산(chitosan)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 주사주입제.The biodegradable polymer particles are polylactic acid (poly (lactic acid)), polyglycolic acid (poly (glycolic acid)), polycaprolactone (poly-ε-caprolactine), polydioxanone, polyhydroxybaler Polyhydroxy-valeric acid, polylactic acid-co-glycolic acid (poly), polydioxanone-caprolactone copolymer (poly (dioxanone-co-ε-caprolactone)), Polylactic acid-caprolactone copolymer (poly (lactic acid-co-ε-caprolactone)), polyhydroxybutyric acid-hydroxybalic acid copolymer (polyhydroxybutyric acid-co-hydroxyvaleric acid), polyphosphoester (phosphoester)), polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycolic acid copolymer, polyethylene oxide-polycaprolactone copolymer, and chitosan (chitosan), characterized in that at least one member Injections. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 생분해성 고분자 미세입자는 다공율이 80 ~ 96 %이고, 그 기공의 직경이 25 ~ 500㎛이며, 입자의 직경이 100 ~ 5,000㎛ 범위인 것을 특징으로 하는 주사주입제.The biodegradable polymer microparticles have a porosity of 80 to 96%, the pore diameter of 25 to 500㎛, the injection diameter, characterized in that the diameter of the particle ranges from 100 to 5,000㎛. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, 상기 고분자 수용액과 상기 생분해성 고분자 미세입자는 1 : 0.1 ~ 1.5 부피비인 것을 특징으로 하는 주사주입제.The polymer aqueous solution and the biodegradable polymer microparticles are injectable, characterized in that 1: 1: volume ratio of 1.5. 제 1 항에 있어서,The method of claim 1, a) 비다공성 고분자 미세입자(G)와 물에 대한 용해도가 1 내지 50 g(20℃, 물 100g)인 수용성 미세 결정입자(H)를 1:5 내지 1:30 중량비(G:H)로 혼합한 다음 이를 밀폐시키고, 상기 고분자 입자의 연화점(Ts) 또는 녹는점(Tm)의 ±50 ℃ 및 1 내지 50 MPa를 가하여 상기 고분자 입자 내부로 상기 수용성 미세 결정입자를 침투시키는 단계; 및 a) non-porous polymer microparticles (G) and water-soluble microcrystalline particles (H) having a solubility in water of 1 to 50 g (20 ° C., 100 g of water) in a 1: 5 to 1:30 weight ratio (G: H) Mixing and sealing the mixture, and infiltrating the water-soluble microcrystalline particles into the polymer particles by adding ± 50 ° C. and 1 to 50 MPa of the softening point (Ts) or melting point (Tm) of the polymer particles; And b) 상기 수용성 미세 결정입자가 침투된 고분자 입자를 물로 세척하여 조직공학용 다공성 고분자 입자를 수득하는 단계; 및b) washing the polymer particles penetrated by the water-soluble microcrystalline particles with water to obtain porous polymer particles for tissue engineering; And c) 상기 조직공학용 다공성 고분자 입자를 온도감응성 상전이 생체적합성 고분자 수용액과 혼합하여 주사제를 제조하는 단계; 를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 주사주입제의 제조방법.c) preparing an injection by mixing the porous polymer particles for tissue engineering with an aqueous solution of temperature-sensitive phase change biocompatible polymer; Method of producing an injection injection, characterized in that comprises a. 제 9 항에 있어서,The method of claim 9, 상기 a) 단계의 비다공성 고분자 미세입자는, 고분자 입자를 분쇄기(mill) 또는 동결 분쇄기(freezer mill)을 사용하여 형성된 것을 특징으로 하는 주사주입제의 제조방법.The non-porous polymer microparticles of step a) is a method of producing an injection injection, characterized in that the polymer particles were formed using a mill or a freezer mill. 제 9 항에 있어서,The method of claim 9, 상기 a) 단계의 비다공성 고분자 미세입자는, 유화용매증발법 또는 온도감응성 상전이법을 사용하여 형성된 것을 특징으로 하는 주사주입제의 제조방법.The non-porous polymeric microparticles of step a) are prepared using an emulsion solvent evaporation method or a temperature sensitive phase transition method. 제 9항에 있어서,The method of claim 9, 상기 a) 단계의 비다공성 고분자 미세입자는, 고분자 입자를 분쇄기(mill) 또는 동결 분쇄기(freezer mill)를 사용하여 1차적으로 미세화시킨 다음, 이를 고립입자 용융법을 이용하여 2차적으로 구형화시켜 형성된 것을 특징으로 하는 주사주입제의 제조방법.The non-porous polymer microparticles of step a) are firstly micronized by using a mill or a freezer mill, and then spherically secondary by using an isolated particle melting method. Method for producing an injection injection, characterized in that formed. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,The method according to any one of claims 1 to 8, 상기 주사주입제는 요실금 치료 또는 성형 보형물의 필러제의 용도로 사용되는 것을 특징으로 하는 주사주입제. The injection injection is characterized in that the injection is used for the treatment of incontinence or the filler of the molded implant.
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