KR102383448B1 - Sustained-Release Preparation of Microspheres Comprising Lactic Acid or Glycolic acid and Manufacturing Method Thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유효성분 및 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 생분해성 고분자 미립구 함유 서방형 제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 상기 제제는 방출지연제로서 락트산 또는 글리콜산을 포함함으로 인하여, 유효성분의 봉입량 및 봉입 효율이 극대화되고, 초기 과다방출이 억제되며, 일정시간 동안 지속적인 약물 방출을 유도할 수 있다. The present invention relates to a sustained-release preparation containing microspheres of biodegradable polymer containing an active ingredient and lactic acid or glycolic acid, and a method for preparing the same. Since the formulation contains lactic acid or glycolic acid as a release delaying agent, the amount and encapsulation efficiency of the active ingredient is maximized, the initial excessive release is suppressed, and continuous drug release can be induced for a certain period of time.
Description
본 발명은 유효성분 및 방출지연제를 포함하는 생분해성 고분자 미립구(microsphere) 서방출 제제 및 이의 제조방법에 대한 것이다. The present invention relates to a biodegradable polymer microsphere sustained-release formulation comprising an active ingredient and a release delaying agent, and a method for preparing the same.
서방형 주사 제형이란 피하 또는 근육주사 시 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 방출될 수 있도록 제제화된 주사 제형을 말한다. 종래에 이와 같은 서방형 주사제제들의 일반적인 제조방법은 코아세르베이션법, 용융 사출법, 분무 건조법, 용매 증발법 등이 알려져 있다. 이러한 방법 중 이중 유화 증발법(W/O/W emulsion)과 단일 유화 증발법(O/W emulsion)으로 분류되는 용매 증발법이 가장 많이 사용되고 있다. 그러나 이와 같은 다중 에멀젼법을 이용한 미립구는 초기 방출률이 높다는 단점과 함께 활성성분인 약물을 유기용매 또는 물에 용해시킬 경우 미립구를 형성하면서 약물의 물성변화, 약효 소실, 낮은 봉입 효율 등의 문제점을 내포한다.The sustained-release injection formulation refers to an injection formulation formulated so that the drug can be continuously and uniformly released while maintaining biological activity in the body when injected subcutaneously or intramuscularly. Conventionally, as a general method of manufacturing such sustained-release injection preparations, a coacervation method, a melt injection method, a spray drying method, a solvent evaporation method, and the like are known. Among these methods, the solvent evaporation method classified into a double emulsion evaporation method (W/O/W emulsion) and a single emulsion evaporation method (O/W emulsion) is the most used. However, microspheres using such a multi-emulsion method have disadvantages such as high initial release rate, and problems such as changes in physical properties of the drug, loss of drug efficacy, and low encapsulation efficiency while forming microspheres when the active ingredient drug is dissolved in an organic solvent or water do.
이러한 서방형 주사제제들의 약물 봉입률을 증가시키거나 제조공정이 쉽고 초기 과다 방출이 상대적으로 낮은 미립구를 제조하기 위한 다양한 시도가 이루어지고 있으나 아직까지 만족스럽지 못하다. 문헌 [Active self-healing encapsulation of vaccine antigens in PLGA microspheres, Journal of Controlled Release 165 (2013) 62-74]에서는 이중 유화 증발법으로 미립구를 제조한 후 미립구의 미세공을 통해서 활성성분인 백신 안티젠을 로딩한 후 생분해성 고분자의 유리전이온도(Tg)이상 가열하여 미세공을 막아서 초기방출을 억제하는 방법을 개시하고 있으나, 이러한 제조방법은 약물이 열에 의해 변성될 수 있다는 심각한 단점이 있다. 또한 단백질 트래핑 작용제를 첨가하여 약물봉입효율을 상당히 높였으나(~97%), 활성 물질의 전체적인 봉입량(1.4~1.8%)은 상당히 낮았다. 이러한 방법은 생리활성물질이 열에 의해서 변성될 수 있다는 단점이 있으며, 또한 투여 용량이 많은 약물을 고용량으로 봉입하는 데 있어서는 적용 불가능한 단점이 있다. 또한 복잡한 제조과정으로 생산화하기가 힘든 단점이 있다.Various attempts have been made to increase the drug encapsulation rate of these sustained-release injection formulations or to produce microspheres with an easy manufacturing process and relatively low initial excessive release, but they are still not satisfactory. In the literature [Active self-healing encapsulation of vaccine antigens in PLGA microspheres, Journal of Controlled Release 165 (2013) 62-74], after preparing microspheres by double emulsion evaporation, the active ingredient, vaccine antigen, is loaded through the micropores of the microspheres. A method of inhibiting initial release by blocking micropores by heating above the glass transition temperature (Tg) of the biodegradable polymer is disclosed, but this manufacturing method has a serious disadvantage that the drug may be denatured by heat. In addition, the drug encapsulation efficiency was significantly increased by the addition of a protein trapping agent (~97%), but the overall encapsulation amount of the active substance (1.4~1.8%) was significantly lower. This method has a disadvantage that the physiologically active material may be denatured by heat, and also has a disadvantage that it is not applicable to encapsulating a drug with a large administered dose in a high dose. In addition, there is a disadvantage that it is difficult to produce it due to a complicated manufacturing process.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다. Numerous references are referenced throughout this specification and citations thereof are indicated. The disclosures of the cited documents are incorporated herein by reference in their entirety to more clearly describe the content of the present invention and the level of the art to which the present invention pertains.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 유효성분 및 방출지연제를 포함하는 고분자 미립구 함유 서방형 제제로서, 약물의 봉입량 및 봉입 효율이 극대화되며, 높은 로딩조건에서 미립구의 깨어짐이 개선되고, 미립구의 초기 방출 억제와 방출지연을 적절히 조절하는 것이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및 이의 제조 방법을 제공하는 것이다.Therefore, the problem to be solved by the present invention is a sustained-release formulation containing polymeric microspheres containing an active ingredient and a release delaying agent, the amount of drug encapsulation and encapsulation efficiency are maximized, and the breakage of microspheres is improved under high loading conditions, and An object of the present invention is to provide a biodegradable polymer microsphere capable of properly controlling initial release inhibition and release delay, and a method for preparing the same.
더욱 상세하게는 생분해성 고분자 미립구에 방출지연제인 락트산 또는 글리콜산이 일정 함량으로 담지된 약물 전달체로서, 약물의 봉입량 및 봉입 효율이 극대화되고, 초기 과다방출이 억제되며, 일정시간 동안 지속적인 약물 방출을 유도할 수 있는 서방출 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.More specifically, it is a drug delivery system in which lactic acid or glycolic acid, which is a release delaying agent, is supported in a certain amount on biodegradable polymer microspheres. To provide an inducible sustained-release formulation and a method for preparing the same.
본 발명의 하나의 관점은 유효성분 및 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 생분해성 고분자 미립구 함유 서방형 제제를 제공하는 것이다. One aspect of the present invention is to provide a sustained-release formulation containing biodegradable polymer microspheres comprising an active ingredient and lactic acid or glycolic acid.
일반적으로 PLGA 등의 생분해성 고분자에 약물의 양이 고분자 대비 1 : 4 이상으로 많아지면 약물의 방출이 초기에 급격히 증가하는 초기과다방출(initial busting) 현상이 일어나게 되며 약물의 양이 증가하면 할수록 이러한 현상은 심해지게 된다. 그리하여 고농도의 약물을 로딩해야 하는 경우 서방형 주사제로 개발하는데 결정적인 난관으로 여겨져 왔다. 즉, 초기과다방출은 약물이 급속히 방출되어 환자에게 부작용을 나타내거나 제제내의 약물이 고갈되어 원래 목적인 1주 - 4주이상의 서방화를 달성하는 것이 불가능하다. 이러한 초기방출과다 현상을 방지하고 서방화의 목적을 달성하기위해 시도되고 있는 방법 중 하나가 방출지연제를 첨가하는 것이다. 대표적인 예로서 대한민국 특허 출원10-2013-0036292 (2013.04.03.)에 제시한 바와 같이 하이드록시 나프토익산과 같은 방출지연제를 사용하여 4주 이상의 서방출 효과를 보이고 있다. In general, when the amount of drug in biodegradable polymers such as PLGA increases to 1:4 or more compared to polymers, an initial busting phenomenon occurs in which drug release rapidly increases in the beginning. The phenomenon becomes worse. Therefore, it has been regarded as a decisive obstacle in developing a sustained-release injection when a high-concentration drug needs to be loaded. That is, in the initial excessive release, the drug is rapidly released, which causes side effects to the patient, or the drug in the formulation is depleted, making it impossible to achieve the original goal of sustained release for more than 1 to 4 weeks. One of the methods being attempted to prevent this excessive initial release phenomenon and achieve the purpose of sustained release is to add a release retardant. As a representative example, as shown in Korean Patent Application 10-2013-0036292 (2013.04.03.), a sustained release effect of 4 weeks or more is shown using a release retardant such as hydroxynaphthoic acid.
본 발명에 있어서, 방출지연제는 미립구가 수용액에 접촉되어 팽윤이 되는 것을 막아주고 미립자가 팽윤하여 입자 붕괴가 된 이후에도 고분자와 약물에 반데르발스력과 같은 분자간력에 의한 물리적인 결합이 작용하여 약물의 방출을 지연시키는 것으로 평가된다.In the present invention, the release delaying agent prevents the microspheres from being swollen by contact with the aqueous solution, and even after the microparticles swell and break down particles, physical bonding by intermolecular forces such as van der Waals force acts on the polymer and the drug. It is evaluated to delay the release of the drug.
대부분의 첨가된 산들은 미립구 제조과정에서 도네페질과 염을 형성하게 되는데, 제조시 O/W형의 미립구 형성 시점에서 수상으로 도네페질염 형태로 소실되는 단점이 있다. 즉, 첨가되는 산들이 도네페질과 염을 형성하면 수상과 접촉시 이온화되면서 수상으로 빠르게 이동하여 미립구내 도네페질 봉입율을 낮추고 결과적으로 함유율이 저하되는 것으로 생각된다. 한편, 라우릴산을 첨가한 미립구의 봉입효율과 함유율이 높으나 이것은 소수성 알킬 체인이 PLGA와 소수성 작용 등 분자간력이 증가된 결과이다. 그러나 제조후 미립구가 응집하고 부서지는 물성을 보여 적합하지 않았다. Most of the added acids form salts with donepezil during the preparation of microspheres, but there is a disadvantage in that they are lost in the form of donepezil salts into the aqueous phase at the time of formation of O/W-type microspheres. That is, when the added acids form a salt with donepezil, they are ionized upon contact with the aqueous phase and rapidly migrate to the aqueous phase, thereby lowering the encapsulation rate of donepezil in the microspheres, and consequently, the content thereof is lowered. On the other hand, the encapsulation efficiency and content of the microspheres added with lauric acid are high, but this is a result of the hydrophobic alkyl chain increasing intermolecular forces such as PLGA and hydrophobic action. However, it was not suitable because the microspheres aggregate and break after manufacturing.
반면에 락트산이나 글리콜산의 경우는 PLGA고분자의 구성 요소인 락트산과 글리콜산은 도네페질과의 염을 형성한 후에 PLGA고분자와의 분자간 결합력을 유지시켜 미립구 제조과정에서 수상으로 도네페질을 소실되는 것을 막아주는 역할을 하는 것으로 생각되어 높은 함유율을 나타내는 것으로 판단된다.On the other hand, in the case of lactic acid or glycolic acid, lactic acid and glycolic acid, which are components of the PLGA polymer, form a salt with donepezil and maintain the intermolecular bond with the PLGA polymer to prevent loss of donepezil to the aqueous phase during the microsphere manufacturing process. It is thought to play a role and is judged to indicate a high content rate.
이와 같이, 본 발명은 서서히 방출하고자 하는 유효성분을 포함하는 생분해성 고분자 미립구에 락트산 또는 글리콜산을 추가로 포함시키어, 상기 유효성분의 방출속도 및 상기 미립구의 붕해속도를 조절함을 특징으로 하는, 락트산 또는 글리콜산을 이용한 유효성분의 서방형 약물 방출 시스템을 제공한다.As such, the present invention further comprises lactic acid or glycolic acid in the biodegradable polymer microspheres containing the active ingredient to be slowly released, characterized in that the release rate of the active ingredient and the disintegration rate of the microspheres are controlled, Provided is a sustained-release drug release system of an active ingredient using lactic acid or glycolic acid.
상기 유효성분 및 방출지연제로서 락트산 또는 글리콜산을 포함하는 미립구의 체내 투여 후, 생분해성 고분자는 시간에 따라 체내의 전해질을 흡수하여 수화가 이루어지고 팽창되어 내부의 유효성분이 서서히 방출되게 된다.After administration of the microspheres containing lactic acid or glycolic acid as the active ingredient and the release delaying agent into the body, the biodegradable polymer absorbs the electrolyte in the body over time to hydrate and expand, and the active ingredient inside is gradually released.
본 발명에 따른 미립구에 있어, 상기 유효성분은 도네페질 염 또는 도네페질 베이스로부터 선택되는 1 이상일 수 있다.In the microspheres according to the present invention, the active ingredient may be at least one selected from donepezil salt or donepezil base.
일 구현예에서 유효성분과 동일한 몰비로 락트산 또는 글리콜산을 사용하는 것이 가능하며, 제조과정에서 뭉침이나 침전물이 생성되지 않도록 몰 비율을 적절히 조절하여, 예로 1 : 0.5 정도로 사용할 수도 있다.In one embodiment, it is possible to use lactic acid or glycolic acid in the same molar ratio as the active ingredient, and the molar ratio is appropriately adjusted so that agglomeration or precipitate is not generated during the manufacturing process, for example, about 1: 0.5.
다른 구현예에서 유효성분 대 락트산 또는 글리콜산의 중량비는 1 : 0.3 내지 1.2 미만일 수 있고, 생분해성 고분자 대 락트산 또는 글리콜산의 중량비는 1 : 0.2 내지 0.8 미만일 수 있다.In another embodiment, the weight ratio of active ingredient to lactic acid or glycolic acid may be 1:0.3 to less than 1.2, and the weight ratio of biodegradable polymer to lactic acid or glycolic acid may be 1:0.2 to less than 0.8.
또 다른 구현예에서 유효성분 대 락트산 또는 글리콜산의 중량비는 1 : 0.2 내지 0.8 미만일 수 있고, 생분해성 고분자 대 락트산 또는 글리콜산의 중량비는 1 : 0.13 내지 0.53일 수 있다.In another embodiment, the weight ratio of active ingredient to lactic acid or glycolic acid may be less than 1:0.2 to 0.8, and the weight ratio of biodegradable polymer to lactic acid or glycolic acid may be 1:0.13 to 0.53.
락트산 또는 글리콜산의 첨가로 약물의 고형화를 효율적으로 달성하고, 입자 내부의 약물을 균일하고 단단하게 유지할 수 있으며, 높은 로딩의 미립구를 얻을 수 있다. 락트산 또는 글리콜산이 사용될 경우 적절한 강도를 가진 미립구를 제조하는데 용이할 뿐만 아니라, 바람직한 용출 패턴을 가지도록 미립구를 제조할 수 있다. By the addition of lactic acid or glycolic acid, solidification of the drug can be efficiently achieved, the drug inside the particles can be maintained uniformly and rigidly, and microspheres of high loading can be obtained. When lactic acid or glycolic acid is used, it is easy to prepare microspheres having an appropriate strength, and it is possible to prepare microspheres to have a desirable dissolution pattern.
이렇게 제조한 미립구의 입경은 1 내지 500 ㎛일 수 있고, 바람직하게는 10 내지 400 ㎛, 20 내지 300㎛ 또는 30 내지 200㎛일 수도 있다. 또한, 상기 미립구 내 상기 유효성분의 함유율 (유효성분 봉입량 / 미립구중량 × 100(%))은 10 내지 50 중량%, 또는 20 내지 50 중량%, 바람직하게는 30 내지 40 중량%일 수도 있다.The particle diameter of the microspheres thus prepared may be 1 to 500 μm, preferably 10 to 400 μm, 20 to 300 μm, or 30 to 200 μm. In addition, the content of the active ingredient in the microspheres (active ingredient encapsulated amount / microsphere weight × 100 (%)) may be 10 to 50% by weight, or 20 to 50% by weight, preferably 30 to 40% by weight.
본 발명에 따른 미립구에 있어, 상기 생분해성 고분자로는 바람직하게, 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈 중에서 선택된 하나 이상이 사용될 수 있다.In the microspheres according to the present invention, the biodegradable polymer is preferably polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), poly(lactide- At least one selected from co-glycolide) glucose may be used.
바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 미립구를 포함하는 상기 제제는 주사제로서 제조될 수 있다.In a preferred embodiment, the formulation comprising the microspheres according to the present invention can be prepared as an injection.
본 발명은 또한 O/W 용매 내 추출 증발법(Solid-in-oil-in-water; solvent intra extraction evaporation)을 이용해 생분해성 고분자 미립구형 서방출 제제의 제조 방법을 제공한다. 상기 방법은 미립구 내 약물의 봉입량 및 봉입 효율을 극대화하고 약물을 지속적이고 균일하게 방출을 유도하는 서방출 제제를 제조할 수 있게 한다.The present invention also provides a method for preparing a biodegradable polymer microsphere sustained-release formulation using solid-in-oil-in-water (solvent intra extraction evaporation) in O/W solvent. The method maximizes the encapsulation amount and encapsulation efficiency of the drug in the microspheres and makes it possible to manufacture a sustained-release formulation that induces continuous and uniform release of the drug.
즉, 본 발명은 생분해성 고분자, 유효성분 및 방출지연제를 포함하는 용액을 제조하는 단계, 및 상기 용액을 수용액에 첨가하면서 교반하여 O/W 유제를 형성하면서 미립구를 형성하는 단계를 포함하는, 생분해성 고분자 미립구 함유 서방형 제제의 제조 방법을 제공한다.That is, the present invention comprises the steps of preparing a solution containing a biodegradable polymer, an active ingredient, and a release delaying agent, and forming microspheres while adding the solution to an aqueous solution while stirring to form an O/W emulsion, Provided is a method for producing a sustained-release formulation containing microspheres of a biodegradable polymer.
구체적으로, 본 발명은 용매와 생분해성 고분자, 유효성분, 방출지연제를 강하게 혼합 교반하여 용해시키는 단계(a), 상기 용액을 수용액(바람직하게는 폴리비닐알코올 수용액)에 적하하여 서서히 혼합 교반하여 O/W 유탁액을 제조하는 단계(b), 상기 O/W 유탁액에서 상기 공용매가 상기 수성매질로 확산 및 증발되면서 미립구가 생성되는 경화단계(c)를 포함하는 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 상기 제조방법은 상기 c) 단계에서 생성된 미립구를 건조, 바람직하게는 동결 건조하는 단계(d)를 더 포함할 수 있다. Specifically, the present invention comprises a step (a) of dissolving a solvent, a biodegradable polymer, an active ingredient, and a release retardant by strongly mixing and stirring, and the solution is added dropwise to an aqueous solution (preferably an aqueous polyvinyl alcohol solution) and slowly mixed and stirred. It provides a manufacturing method comprising the step (b) of preparing an O/W emulsion, and a curing step (c) in which microspheres are generated while the cosolvent is diffused and evaporated from the O/W emulsion into the aqueous medium. In addition, the manufacturing method according to the present invention may further include a step (d) of drying the microspheres generated in step c), preferably freeze-drying.
예시적으로, 본 발명의 제조 방법은 다음과 같은 단계들을 통해 제조될 수 있다.Illustratively, the manufacturing method of the present invention may be manufactured through the following steps.
(a 단계) 생분해성 고분자, 유효성분, 및 (a step) biodegradable polymer, active ingredient, and 방출지연제를release retardant 강하게 혼합 strongly mixed 교반하여by stirring 용해시키는dissolving 단계 step
상기 비수성 용매는 생분해성 고분자를 용해할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 구체적인 일 실시 양태에 따르면 상기 비수성 용매로 비등점이 낮은, 예를 들어 비등점이 25℃ 내지 85℃인, 비수성 용매를 사용할 수 있다. 비수성 용매의 비등점이 상기 범위에 포함되는 경우, 미립구의 생성 후 이의 증발 및 건조의 측면에서 유리하다. 본 발명에 있어서, 상기 비수성 용매의 비제한적인 예로, 디클로로메테인, 클로로포름, 아세토나이트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 에틸아세테이트 등을 들 수 있으나, 특별히 이에 한정되는 것은 아니다.The non-aqueous solvent is not particularly limited as long as it can dissolve the biodegradable polymer. According to a specific embodiment of the present invention, a non-aqueous solvent having a low boiling point, for example, a boiling point of 25° C. to 85° C., may be used as the non-aqueous solvent. When the boiling point of the non-aqueous solvent is included in the above range, it is advantageous in terms of evaporation and drying thereof after the formation of the microspheres. In the present invention, non-limiting examples of the non-aqueous solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethyl acetate, and the like, but is not particularly limited thereto.
상기 생분해성 고분자는 약물 전달체로 사용될 수 있는 미립구 제조시 이용되는 통상의 고분자인 것으로서, 생체내에서 스스로 분해되며, 생체적합성을 갖는 것이다. 본 발명에 있어서, 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈 등의 생분해성 합성 고분자를 하나 이상 사용할 수 있다. The biodegradable polymer is a conventional polymer used in the preparation of microspheres that can be used as drug carriers, and is self-degradable in vivo and has biocompatibility. In the present invention, biodegradable synthetic polymers such as polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA), poly(lactide-co-glycolide) glucose, etc. can be used more than one.
본 발명의 구체적인 일 실시양태에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 중량 평균 분자량이 60,000 이하인 것이 사용될 수 있다. 예를 들면, 분자량 약 13,000인 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(50:50), 분자량 약 33,000인 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(50:50), 분자량 약 52,000인 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(50:50), 분자량 약 20,000인 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(75:25), 분자량 약 16,000인 폴리(락타이드)(100:0) 등을 사용할 수 있다. 이와 같은 생분해성 고분자는 예를 들면, 베링거인겔하임사의 Resomer RG502H, RG503H, RG504H, RG752H, R202H 등을 들 수 있다.In a specific embodiment of the present invention, the biodegradable polymer may have a weight average molecular weight of 60,000 or less. For example, poly(lactide-co-glycolide) having a molecular weight of about 13,000 (50:50), poly(lactide-co-glycolide) having a molecular weight of about 33,000 (50:50), poly( lactide-co-glycolide) (50:50), poly(lactide-co-glycolide) with a molecular weight of about 20,000 (75:25), poly(lactide) with a molecular weight of about 16,000 (100:0), etc. can be used Such biodegradable polymers include, for example, Boehringer Ingelheim's Resomer RG502H, RG503H, RG504H, RG752H, R202H, and the like.
본 발명의 구체적인 일 실시양태에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 0.16 내지 0.6 dL/g의 고유점도를 가질 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 생분해성 고분자의 점도가 0.1 dL/g 미만이면 약물 분말 입자를 봉입하는 미립구가 제대로 형성되지 않거나 약물 봉입률이 현저히 감소하게 되며, 0.6 dL/g 를 초과하는 경우에는 미립구의 크기가 과도하게 크게 형성될 수 있고, 약물방출량이 적어 소망하는 수준의 약효가 나타나지 않을 수 있다.In a specific embodiment of the present invention, the biodegradable polymer may have an intrinsic viscosity of 0.16 to 0.6 dL/g. In the present invention, if the viscosity of the biodegradable polymer is less than 0.1 dL/g, the microspheres encapsulating the drug powder particles are not properly formed or the drug encapsulation rate is significantly reduced, and when it exceeds 0.6 dL/g, the microspheres The size may be excessively large, and the drug release amount may not show a desired level of drug efficacy.
본 발명의 구체적인 일 실시양태에 따르면, 상기 단계에서 생분해성 고분자는 제1 혼합액 1ml 당 10mg 내지 150 mg의 농도, 바람직하게는 25mg 내지 125 mg의 농도, 더욱 바람직하게는 50mg내지 125mg의 농도로 용해된다. 생분해성 고분자의 농도가 적은 경우 고분자 용액의 점도가 낮아져서 균질기로 분산시 입자의 크기가 작아지는 경향이 있으나, 미립구 형성 전 미세 방울 내 고분자의 비율이 작아 입자형성 시 성긴 구조를 나타낼 수 있으며, 그에 따라 약물의 봉입량 및 봉입효율도 낮아지는 것으로 보인다. 반면 상기 농도가 150mg/ml를 초과하는 경우에는 고분자 용액의 점도가 높아짐에 따라서 미립구의 크기가 커지는 경향이 있다.According to a specific embodiment of the present invention, in the above step, the biodegradable polymer is dissolved at a concentration of 10 mg to 150 mg per 1 ml of the first mixture, preferably at a concentration of 25 mg to 125 mg, more preferably at a concentration of 50 mg to 125 mg. do. When the concentration of the biodegradable polymer is low, the viscosity of the polymer solution decreases and the particle size tends to become smaller when dispersed with a homogenizer. Accordingly, it seems that the amount of drug encapsulation and encapsulation efficiency are also lowered. On the other hand, when the concentration exceeds 150 mg/ml, the size of the microspheres tends to increase as the viscosity of the polymer solution increases.
고형화제로는 앞서 언급된 물질들이 사용될 수 있다. As the solidifying agent, the materials mentioned above may be used.
(b 단계) 상기 용액을 수용액에 적하하여 서서히 혼합 (step b) the solution is added dropwise to the aqueous solution and mixed slowly 교반하여by stirring O/W 유탁액을 제조하는 단계 Step of preparing O/W emulsion
본 발명의 상기 수성 매질은 유화제를 포함할 수 있다. 상기 유화제의 함량은 수성 용매 1L 당 0.1g 내지 10g, 또는 3g 내지 7g의 범위, 즉, 0.1(w/v)% 내지 10(w/v)% 또는 3(w/v)% 내지 7(w/v)%인 것이 바람직하다. 상기 유화제로는 폴리소르베이트, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알콜, 폴록사머, 스판80 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 본 발명에 있어 상기 유화제는 폴리비닐알콜이다.The aqueous medium of the present invention may contain an emulsifier. The content of the emulsifier is in the range of 0.1 g to 10 g, or 3 g to 7 g per 1 L of aqueous solvent, that is, 0.1 (w/v)% to 10 (w/v)% or 3 (w/v)% to 7 (w) /v)% is preferred. The emulsifier includes, but is not limited to, polysorbate, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, poloxamer, span 80, and the like. Preferably, in the present invention, the emulsifier is polyvinyl alcohol.
본 발명의 구체적인 일 실시양태에 있어서, 상기 b) 단계에서 유탁액은 현탁액과 상기 수성 매질이 부피비를 기준으로 1:5 내지 1:50의 비율로 혼합되어 제조된다. 상기 혼합 비율은 바람직하게는 1:10 내지 1:20이다. 상기 현탁액과 상기 수성매질의 부피비가 1:5 미만일 경우에는 O/W 유탁액을 균질기로 균질화한 후 O/W 유탁액 중 미세 방울 간의 간격이 좁아 충돌할 가능성이 커져 공용매 및 비수성용매의 확산 및 증발 전에 미세 방울들이 뭉쳐져 크기가 균일한 미립구 형성이 어려워질 수 있다. 또한, 상기 비율이 1:50을 초과할 경우에는 첨가되는 유화제의 양이 많아져서 비용적 측면에서 불리하다.In a specific embodiment of the present invention, in step b), the emulsion is prepared by mixing the suspension and the aqueous medium in a ratio of 1:5 to 1:50 based on the volume ratio. The mixing ratio is preferably 1:10 to 1:20. When the volume ratio of the suspension and the aqueous medium is less than 1:5, after the O/W emulsion is homogenized with a homogenizer, the gap between the microdroplets in the O/W emulsion is narrowed, which increases the possibility of collision, so that the co-solvent and the non-aqueous solvent It may be difficult to form microspheres having a uniform size because microdroplets are agglomerated before diffusion and evaporation. In addition, when the ratio exceeds 1:50, the amount of the added emulsifier increases, which is disadvantageous in terms of cost.
(c 단계) 상기 O/W 유탁액에서 상기 (c step) in the O/W emulsion 공용매가common sale price 상기 remind 수성매질로with aqueous medium 확산 및 증발되면서 as it diffuses and evaporates 미립구가microsphere 생성되는 경화단계 The curing stage that is created
상기 b) 단계에서 공용매가 수성 매질로 확산 및 증발되면서 1차적인 고분자 경화가 유도되며 그에 따라서 약물 입자들이 미립구 내에 봉입된다. 즉, 상기 O/W 유탁액 중 분산된 미세 방울 내의 공용매가 수성용매 상으로 급격히 확산 및 추출되면서 생분해성 고분자가 빠르게 고형화되어 미립구를 형성한다. 본 발명의 구체적인 일 실시양태에 따르면 이 과정에서 미세방울들이 서로 뭉치지 않도록 자력식 교반기로 강하게 교반하는 것이 바람직하다. 미립구의 형성시간은 1 내지 10분으로 할 수 있다. 상기 미립구 형성시간이 1 분 미만일 경우에는 미립구의 생분해성 고분자가 덜 경화되어 입자간에 뭉침 현상이 나타날 수 있다. 반면, 10분을 초과하는 경우에는 약물의 봉입 효율이 낮아질 수 있다. In step b), primary polymer curing is induced as the cosolvent is diffused and evaporated into the aqueous medium, and thus drug particles are encapsulated in the microspheres. That is, as the cosolvent in the fine droplets dispersed in the O/W emulsion rapidly diffuses and is extracted into the aqueous solvent phase, the biodegradable polymer is rapidly solidified to form microspheres. According to a specific embodiment of the present invention, it is preferable to vigorously stir with a magnetic stirrer so that the fine droplets do not agglomerate with each other during this process. The formation time of microspheres can be 1 to 10 minutes. When the microsphere formation time is less than 1 minute, the biodegradable polymer of the microspheres is less cured, and agglomeration between particles may appear. On the other hand, if it exceeds 10 minutes, the encapsulation efficiency of the drug may be lowered.
미립구 생성 후 상기 O/W 유탁액에서 수성 매질 및 용매를 제거하고 미립구를 수득한다.After the formation of microspheres, the aqueous medium and solvent are removed from the O/W emulsion to obtain microspheres.
(d 단계) c) 단계에서 생성된 (step d) generated in step c) 미립구를microspheres (동결) 건조하는 단계 (freezing) drying step
상기 (동결) 건조 과정을 통해 미립구의 구조가 견고해지며 약물이 생분해성 고분자에 완전히 봉입될 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시양태에 따르면, 상기 건조는 미립구 내에 잔류하는 용매를 완전히 제거하기 위하여 동결 건조 단계가 더 포함될 수 있다. 상기 동결 단계는 -30℃ 내지 -40℃의 온도조건에서 수행될 수 있으며, 건조 시간은 12 내지 24 시간일 수 있다. 본 발명의 구체적인 일 실시양태에 따르면 상기 동결 건조 단계는 진공 조건에 하에서 수행될 수 있다. 상기 건조 시간이 12시간 미만의 온도 조건에서 수행되는 경우 잔류 용매가 완전히 제거되지 않을 수 있으며, 반면, 건조 시간이 24시간을 초과하게 되면, 생산성이 낮아질 수 있다. Through the (freezing) drying process, the structure of the microspheres is strengthened and the drug can be completely encapsulated in the biodegradable polymer. According to a specific embodiment of the present invention, the drying may further include a freeze-drying step in order to completely remove the solvent remaining in the microspheres. The freezing step may be performed at a temperature condition of -30°C to -40°C, and the drying time may be 12 to 24 hours. According to a specific embodiment of the present invention, the freeze-drying step may be performed under vacuum conditions. If the drying time is performed at a temperature of less than 12 hours, the residual solvent may not be completely removed, whereas if the drying time exceeds 24 hours, productivity may be lowered.
전술한 바와 같이 본 발명에 따른 O/W 용매 내 추출 증발법(Solid-in-oil-in-water; solvent intra extraction evaporation)을 이용해 서방출 제제인 생분해성 고분자 미립구를 제조할 수 있다. 상기 방법에 따라 수득된 미립구는 약물 봉입량 및 봉입 효율이 높고 서방출 효과가 우수하다. As described above, biodegradable polymer microspheres, which are sustained-release preparations, can be prepared by using the solid-in-oil-in-water (solvent intra extraction evaporation) method according to the present invention. The microspheres obtained according to the above method have high drug encapsulation amount and encapsulation efficiency and excellent sustained release effect.
본 발명에 있어서, 상기 미립구는 생분해성 고분자가 미립구 100중량% 대비 30 내지 95 중량%, 바람직하게는 45 내지 75 중량%가 포함될 수 있다. 만일 생분해성 고분자가 40 중량% 미만으로 포함되는 경우에는 미립구의 표면 및 내부에 다공상의 특성을 나타나는 경향이 있어 약물이 초기에 과다 방출되거나 짧은 방출 시간을 나타내는 문제점이 있다. 반면, 95 중량%를 초과하는 경우에는 환자 또는 동물체에 투여되는 미립구의 양이 지나치게 많아져 투여가 힘들거나, 투여 자체가 불가능해질 수 있다.In the present invention, the microspheres may contain 30 to 95% by weight, preferably 45 to 75% by weight of the biodegradable polymer relative to 100% by weight of the microspheres. If the biodegradable polymer is included in less than 40% by weight, there is a problem in that the surface and the inside of the microspheres tend to exhibit porous properties, so that the drug is initially excessively released or the release time is short. On the other hand, if it exceeds 95% by weight, the amount of microspheres administered to the patient or animal body is excessively large, so administration may be difficult or administration itself may become impossible.
본 발명은 유효성분을 담지한 생분해성 고분자 입자를 제조함에 있어서 O/W 용매 내 추출 증발법을 이용하여 최소한의 공정과 에너지를 사용해 높은 약물 봉입량 및 봉입효율, 장기간 동안 지속적인 약물 방출 거동을 나타낼 수 있는 고분자 미립구 서방형 제제 및 이의 제조방법을 제공한다. 특히, 미립구 내에 유효성분을 서방화를 시킬 수 있는 방출지연제를 포함시킴으로써 미립구의 봉입율과 로딩율을 증가시키고 미립구의 내부구조를 균일하게 하여 약물 방출을 효율적으로 제어할 수 있다. The present invention uses the extraction and evaporation method in O/W solvent in the preparation of biodegradable polymer particles carrying active ingredients to show high drug encapsulation amount and encapsulation efficiency, and continuous drug release behavior for a long period of time using minimal process and energy. It provides a polymer microsphere sustained-release preparation and a method for preparing the same. In particular, by including a release delaying agent capable of sustained release of the active ingredient in the microspheres, the encapsulation rate and loading rate of the microspheres can be increased, and the internal structure of the microspheres can be uniformed to effectively control the drug release.
도 1에서 A는 비교예 1, 실시예 1-2의 락트산 함유 도네페질 미립구의 전자현미경 사진이다. B는 비교예 2, 실시예 2-2의 글리콜산 함유 도네페질 미립구의 전자현미경 사진이다. 위측 사진은 제조된 미립구의 전체모양을 보여주는 사진이고 아래측 사진은 미립구의 단면의 구조를 관찰한 사진이다. 실시예 1-2과 실시예 2-2에서 제조된 미립구는 외부가 매끈한 형태를 보이고 건조 후 입자가 깨어지거나 변형된 형태가 관찰되지 않았다. 특히 내부의 구조가 동공이 없이 균일상 모양을 갖고 있어 초기방출과 불안전한 방출을 방지할 수 있다.
도 2는 도네페질과 고분자로 구성된 미립구인 비교예 1과 방출지연제인 락트산 함량을 증가하여 제조한 미립구인 실시예 1-1, 실시예 1-2에 대한 PBS용액 속에서 시간에 따라 입자의 팽창과 뭉침 현상을 관찰한 광학 현미경 사진이다. 시간이 지날수록 모든 미립구가 팽윤되고 미립구의 형체가 붕괴되는 것을 알 수 있으며 특히 락트산 함량이 증가할수록 미립구의 뭉침과 붕괴가 28일 정도 까지 지연됨을 알 수 있었다. 이 결과는 미립구에서 도네페질의 방출이 지연될 수 있다는 것을 의미한다.
도 3은 도네페질과 고분자로 구성된 미립구인 비교예 2와 방출지연제인 글리콜산의 함량을 증가하여 제조한 미립구인 실시예 2-1, 실시예 2-2에 대한 PBS용액 속에서 시간에 따라 입자의 팽창과 뭉침 현상을 관찰한 광학 현미경 사진이다. 시간이 지날수록 모든 미립구가 팽윤되고 미립구의 형체가 붕괴되는 것을 알수 있으며 특히 글리콜산의 함량이 증가할수록 미립구의 붕괴가 21일 까지 지연됨을 알 수 있었다. 이 결과는 미립구에서 도네페질의 방출이 지연될 수 있다는 것을 의미한다.
도 4는 도네페질과 고분자로 구성된 미립구인 비교예 1과 방출지연제인 락트산의 함량을 증가하여 제조한 미립구인 실시예 1-1, 실시예 1-2에 대한 PBS용액 속에서 시간에 따라 미립구에서 도네페질의 서방출 특성을 관찰한 그래프이다. 또한, 비교예 2와 방출지연제인 글리콜산의 함량을 증가하여 제조한 미립구인 실시예 2-1, 실시예 2-2에 대한 PBS용액 속에서 시간에 따라 미립구에서 도네페질의 서방출 특성을 관찰한 그래프이다. 1A is an electron micrograph of lactic acid-containing donepezil microspheres of Comparative Example 1 and Example 1-2. B is an electron micrograph of the glycolic acid-containing donepezil microspheres of Comparative Example 2 and Example 2-2. The upper photo shows the overall shape of the prepared microspheres, and the lower photo shows the structure of the cross-section of the microspheres. The microspheres prepared in Examples 1-2 and 2-2 showed a smooth exterior, and no broken or deformed particles were observed after drying. In particular, since the internal structure has a uniform phase shape without pupils, it is possible to prevent initial release and unsafe release.
2 shows the expansion of particles over time in a PBS solution for Comparative Example 1, which is microspheres composed of donepezil and a polymer, and Examples 1-1 and 1-2, which are microspheres prepared by increasing the content of lactic acid, a release retardant. This is an optical micrograph of the agglomeration phenomenon. It can be seen that all the microspheres swell and the shape of the microspheres collapses over time. In particular, as the lactic acid content increases, the aggregation and disintegration of the microspheres is delayed up to 28 days. This result suggests that the release of donepezil from microspheres can be delayed.
Figure 3 shows particles over time in a PBS solution for Comparative Example 2, which is microspheres composed of donepezil and a polymer, and Examples 2-1 and 2-2, which are microspheres prepared by increasing the content of glycolic acid as a release retardant. This is an optical micrograph of the expansion and agglomeration of the It can be seen that all the microspheres swell over time and the shape of the microspheres is disintegrated. In particular, as the content of glycolic acid increases, the disintegration of the microspheres is delayed up to 21 days. This result suggests that the release of donepezil from microspheres can be delayed.
Figure 4 shows the microspheres of Comparative Example 1 composed of donepezil and a polymer and the microspheres of Examples 1-1 and 1-2 prepared by increasing the content of lactic acid, which are release delaying agents, from microspheres over time in PBS solution. This is a graph observing the sustained-release properties of donepezil. In addition, the sustained release characteristics of donepezil from the microspheres were observed over time in the PBS solution for Examples 2-1 and 2-2, which are microspheres prepared by increasing the content of glycolic acid, which is a release delaying agent, and Comparative Example 2 It is one graph.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명 하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention in more detail, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains that the scope of the present invention is not limited by these examples.
실시예Example
실시예 1 및 비교예 1: 생분해성 고분자인 PLGA, 도네페질 및 락트산을 사용한 O/W 형 미립구 제조 Example 1 and Comparative Example 1: Preparation of O/W type microspheres using biodegradable polymers PLGA, donepezil and lactic acid
생분해성 고분자 PLGA 1.5 g(제조원: EVONIK, 제품명: RESOMER RG753H/858S 각각0.75g) 및 도네페질 1g과 락트산(lactic acid) 각각 0 g(비교예 1), 0.2 g, 0.4 g 및 0.6g을 디클로로메테인 20 ml에 첨가하고 강하게 교반하여 1시간 용해시켰다. 균일하게 용해된 용액을 1(w/v)% 폴리비닐알코올(제조원: 시그마알드리치, 87~90% hydrolyzed MW: 30,000~70,000) 200 ml 수용액상에 넣어 주면서 균질기(IKA, ULTRA-TURRAX T8)를 이용하여 1,000~2,000 rpm으로 분산시켜 2분에 걸쳐 O/W 유탁액을 얻었다. 그 후 상기 유탁액을 상온, 상압 하에 5시간 자력교반기(900 rpm)로 강하게 저어주면서 미립구를 내에 용매를 제거하여 고형화를 형성시킨 후, 거름종이(Whatman)를 이용해 미립구를 채취하고 증류수로 2~3회 세척하였다. 세척한 미립구를 상온, 상압 하에 3시간 동안 1차 건조시킨 후, 12시간 동안 -35℃에서 동결 건조하여 미립구 내 용매를 완전히 제거하였다.1.5 g of biodegradable polymer PLGA (manufacturer: EVONIK, product name: RESOMER RG753H/858S 0.75 g each) and 0 g of donepezil and lactic acid 0 g (Comparative Example 1), 0.2 g, 0.4 g and 0.6 g each in dichloromethane It was added to 20 ml of methane and stirred vigorously to dissolve it for 1 hour. Homogenizer (IKA, ULTRA-TURRAX T8) while putting the uniformly dissolved solution into 200 ml aqueous solution of 1 (w/v)% polyvinyl alcohol (manufacturer: Sigma-Aldrich, 87-90% hydrolyzed MW: 30,000-70,000) was dispersed at 1,000 to 2,000 rpm using a to obtain an O/W emulsion over 2 minutes. Thereafter, the emulsion was stirred vigorously with a magnetic stirrer (900 rpm) for 5 hours at room temperature and pressure, removing the solvent from the microspheres to form solidification, and then collecting the microspheres using a filter paper (Whatman) and using distilled water 2~ Washed 3 times. The washed microspheres were first dried at room temperature and pressure for 3 hours, and then freeze-dried at -35°C for 12 hours to completely remove the solvent in the microspheres.
락트산의 사용량을 변경해 가며 동일한 방법으로 실시예 1-1 내지 1-3를 제조하였다. 실시예 1의 대표적인 예는 실시예 1-2이다.Examples 1-1 to 1-3 were prepared in the same manner while changing the amount of lactic acid used. A representative example of Example 1 is Example 1-2.
실시예 2 및 비교예 2: 생분해성 고분자 PLGA, 도네페질 및 글리콜산을 사용한 O/W 형 미립구 제조 Example 2 and Comparative Example 2: Preparation of O/W-type microspheres using biodegradable polymers PLGA, donepezil and glycolic acid
생분해성 고분자 PLGA 1.5 g(제조원: EVONIK, 제품명: RESOMER RG504H) 및 도네페질 1g과 글리콜산 각각 0 g(비교예2), 0.2 g, 0.4 g 및 0.6g을 디클로로메테인 20 ml에 첨가하고 강하게 교반하여 1시간 용해시켰다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 진행하여 미립구를 제조하였다.1.5 g of biodegradable polymer PLGA (manufacturer: EVONIK, product name: RESOMER RG504H) and 1 g of donepezil and 0 g of glycolic acid (Comparative Example 2), 0.2 g, 0.4 g and 0.6 g, respectively, were added to 20 ml of dichloromethane and strongly It was stirred and dissolved for 1 hour. Thereafter, in the same manner as in Example 1, microspheres were prepared.
글리콜산의 사용량을 변경해 가며 동일한 방법으로 실시예 2-1 내지 2-3를 제조하였다. 실시예 2의 대표적인 예는 실시예 2-3이다.Examples 2-1 to 2-3 were prepared in the same manner while changing the amount of glycolic acid used. A representative example of Example 2 is Example 2-3.
비교예 1: 생분해성 고분자 PLGA와 도네페질 을 사용한 미립구 제조 Comparative Example 1: Preparation of microspheres using biodegradable polymer PLGA and donepezil
생분해성 고분자 PLGA 1.5 g(제조원: EVONIK, 제품명: RESOMER RG753H) 및 도네페질 1g을 디클로로메테인 20ml 에 첨가하고 락트산 없이 강하게 교반하여 1시간 용해시켰다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 진행하여 미립구를 제조하였다.1.5 g of biodegradable polymer PLGA (manufacturer: EVONIK, product name: RESOMER RG753H) and 1 g of donepezil were added to 20 ml of dichloromethane, and dissolved without lactic acid by vigorous stirring without lactic acid. Thereafter, in the same manner as in Example 1, microspheres were prepared.
비교예 2: 생분해성 고분자 PLGA와 도네페질 을 사용한 미립구 제조 Comparative Example 2: Preparation of microspheres using biodegradable polymer PLGA and donepezil
생분해성 고분자 PLGA 1.5 g(제조원: EVONIK, 제품명: RESOMER RG504H) 및 도네페질 1g을 디클로로메테인 20ml 에 첨가하고 글리콜산 없이 강하게 교반하여 1시간 용해시켰다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 진행하여 미립구를 제조하였다.1.5 g of the biodegradable polymer PLGA (manufacturer: EVONIK, product name: RESOMER RG504H) and 1 g of donepezil were added to 20 ml of dichloromethane and dissolved with vigorous stirring without glycolic acid for 1 hour. Thereafter, in the same manner as in Example 1, microspheres were prepared.
비교예3 : 생분해성 고분자 PLGA, 약제학적 허용가능한 산과 도네페질 을 사용한 미립구 제조 Comparative Example 3 : Preparation of microspheres using biodegradable polymer PLGA, pharmaceutically acceptable acid and donepezil
생분해성 고분자 PLGA 1.5 g(제조원: EVONIK, 제품명: RESOMER RG504H) 및 도네페질 1g을 디클로로메테인 20ml 에 첨가하고 약제학적 허용가능한 산을 각각0.4g을 첨가하여 강하게 교반하여 1시간 용해시켰다. 그 후, 실시예 1과 동일하게 진행하여 미립구를 제조하였다. 1.5 g of the biodegradable polymer PLGA (manufacturer: EVONIK, product name: RESOMER RG504H) and 1 g of donepezil were added to 20 ml of dichloromethane, and 0.4 g of a pharmaceutically acceptable acid was added thereto, followed by strong stirring to dissolve it for 1 hour. Thereafter, in the same manner as in Example 1, microspheres were prepared.
여기서 약제학적 허용가능한 산의 대표적인 비교예로서 비교예 3-1에 벤조익산, 비교예 3-2에 타타르산, 비교예 3-3에 시트르산, 비교예 3-4에 카프로익산, 비교예 3-5에 퓨마르산, 비교예 3-6에 만델릭산 과 비교예 3-7에 라우릴산을 제조하였다.Here, as a representative comparative example of a pharmaceutically acceptable acid, benzoic acid in Comparative Example 3-1, tartaric acid in Comparative Example 3-2, citric acid in Comparative Example 3-3, caproic acid in Comparative Example 3-4, Comparative Example 3- Fumaric acid in 5, mandelic acid in Comparative Examples 3-6, and lauric acid in Comparative Examples 3-7 were prepared.
실험예 1: 미립구의 형태 측정 Experimental Example 1: Measurement of the morphology of microspheres
상기 실시예 및 비교예에서 얻어진 미립구 형태를 광학현미경을 사용하여 확인하였다. The microspheres obtained in Examples and Comparative Examples were confirmed using an optical microscope.
측정결과를 도 1 내지 3에 나타내었다. 상기 결과에 따르면 각 실시예 및 비교예에서 약 50~160 μm 크기의 미립구가 확인되었다.The measurement results are shown in FIGS. 1 to 3 . According to the above results, microspheres having a size of about 50 to 160 μm were confirmed in each Example and Comparative Example.
도 1에서 A는 비교예 1, B는 실시예 1-2의 도네페질 함유 미립구 사진이고, C는 실시예 2-2 는 도네페질 함유 미립구의 전자현미경 사진이다. 실시예 1-2과 실시예 2-2에서 제조된 미립구는 외부가 매끈한 형태를 보이고 건조 후 입자가 깨어지거나 변형된 형태가 관찰되지 않았다. 반면에, 비교예 1은 액체 상태의 도네페질 과 PLGA 고분자간의 결합력이 약하여 느슨한 구조의 입자 내부에 동공의 형태가 생긴 것을 관찰할 수 있었고 그로 인하여 입자의 강도가 낮아져 부서져 있는 입자가 많이 관찰되었다. In FIG. 1, A is a photograph of donepezil-containing microspheres of Comparative Example 1, B is a photograph of donepezil-containing microspheres of Example 1-2, and C is an electron micrograph of Example 2-2 of donepezil-containing microspheres. The microspheres prepared in Examples 1-2 and 2-2 showed a smooth exterior, and no broken or deformed particles were observed after drying. On the other hand, in Comparative Example 1, the bonding force between the liquid-state donepezil and the PLGA polymer was weak, so it was observed that the pores were formed inside the particles having a loose structure.
실험예 2: 미립구의 도네페질 봉입량 및 봉입률 측정 Experimental Example 2: Measurement of donepezil encapsulation amount and encapsulation rate of microspheres
상기 실시예 및 비교예에서 제조된 미립구 약 30 mg을 각각 클로로포름(시그마알드리치) 3 ml에 넣어 완전히 용해시킨 후, 400배 희석하여 검액으로 사용하였다. HPLC 측정기를 이용해 흡광도를 측정하여 미립구 내에 봉입되어 있는 도네페질의 함량을 측정하였다. 봉입률은 약물의 투입량 대비 봉입량으로 계산하였다.About 30 mg of the microspheres prepared in Examples and Comparative Examples were completely dissolved in 3 ml of chloroform (Sigma-Aldrich), respectively, and then diluted 400 times and used as a test solution. The content of donepezil encapsulated in the microspheres was measured by measuring the absorbance using an HPLC measuring device. The encapsulation rate was calculated as the encapsulation amount compared to the input amount of the drug.
HPLC 분석 조건은 다음과 같았다. HPLC analysis conditions were as follows.
- 이동상은 Acetonitrile 4 : Methanol 5 : Buffer 11 비율로 제조하였고, 검지기는 UV 240 nm, 분리용 컬럼은 4.6-mm Х 25-cm; 5-um packing L1이었으며, 유속은 1.5 mL/min, Injection size는 20 uL, 분석시간은 15 min, 분석 범위는 1000 ug/ml ~ 7.8125 ug/ml의 농도 범위에서 측정하였다.- The mobile phase was prepared in a ratio of Acetonitrile 4: Methanol 5: Buffer 11, the detector was UV 240 nm, and the column for separation was 4.6-mm Х 25-cm; It was 5-um packing L1, and the flow rate was 1.5 mL/min, the injection size was 20 uL, the analysis time was 15 min, and the analysis range was measured in the concentration range of 1000 ug/ml ~ 7.8125 ug/ml.
측정결과를 하기 표 3과 표 4에 나타내었다.The measurement results are shown in Tables 3 and 4 below.
(약물봉입량/미립구중량) Х 100(%)Donepezil content (%)
(Drug loading/microsphere weight) Х 100(%)
(약물봉입량/약물투입량)Х100%Donepezil encapsulation efficiency (%)
(drug loading/drug dose)Х100%
(약물봉입량/미립구중량) Х 100(%)Donepezil content (%)
(Drug loading/microsphere weight) Х 100(%)
(약물봉입량/약물투입량)Х100%Donepezil encapsulation efficiency (%)
(drug loading/drug dose)Х100%
실시예 1-1, 1-2와 실시예 2-1, 2-2에서의 도네페질의 봉입효율은 75-80% 수준으로 높게 나왔다. 실시예 1-3와 실시예 2-3은 각각 락트산 과 글리콜산이 너무 많아 미립구 형성이 잘되지 않아 봉입효율이 10-30% 수준으로 낮았다. 그리고, 락트산 또는 글리콜산이 없는 비교예 1과 비교예 2는 약물이 액상으로 제조과정에서 손실율이 커져서 봉입율이 상대적으로 낮았다. The encapsulation efficiency of donepezil in Examples 1-1 and 1-2 and Examples 2-1 and 2-2 was as high as 75-80%. Examples 1-3 and 2-3 contained too much lactic acid and glycolic acid, respectively, so microsphere formation was not well done, and the encapsulation efficiency was low at the level of 10-30%. And, Comparative Examples 1 and 2 without lactic acid or glycolic acid had a relatively low encapsulation rate because the drug was liquid and the loss rate was increased during the manufacturing process.
한편, 실시예 1-1, 1-2와 실시예 2-1, 2-2에서의 도네페질의 함유율은 25-35% 수준으로 높게 나왔다. 실시예 1-3와 실시예 2-3은 각각 락트산 과 글리콜산이 많지만 도네페질 함유율은 봉입효율과는 달리 일정하게 높이 유지되었다.On the other hand, the content of donepezil in Examples 1-1 and 1-2 and Examples 2-1 and 2-2 was as high as 25-35%. Examples 1-3 and 2-3 contained lactic acid and glycolic acid, respectively, but the donepezil content was maintained at a constant high level, unlike the encapsulation efficiency.
한편, 비교예 3에서 도네페질의 함유율과 봉입효율을 측정한 결과 표5에 나타내었다.On the other hand, the results of measuring the content of donepezil and the encapsulation efficiency in Comparative Example 3 are shown in Table 5.
(약물봉입량/미립구중량) Х 100(%)Donepezil content (%)
(Drug loading/microsphere weight) Х 100(%)
(약물봉입량/약물투입량)Х100%Donepezil encapsulation efficiency (%)
(drug loading/drug dose)Х100%
이론적 도네페질 함유율 : 38%대부분의 첨가된 산들은 미립구 제조과정에서 도네페질과 염을 형성하게 되는데, 제조시 O/W형의 미립구 형성 시점에서 수상으로 도네페질염 형태로 소실되는 단점이 있다. 즉, 첨가되는 산들이 도네페질과 염을 형성하면 수상과 접촉시 이온화되면서 수상으로 빠르게 이동하여 미립구내 도네페질 봉입율을 낮추고 결과적으로 함유율이 저하되는 것으로 생각된다. 비교예 3-7의 라우릴산을 첨가한 미립구의 봉입효율과 함유율이 높으나 이것은 소수성 알킬체인이 PLGA와 소수성 작용 등 분자간력이 증가된 결과이다. 그러나 제조후 미립구가 응집하고 부서지는 물성을 보여 적합하지 않았다. Theoretical donepezil content: 38% Most of the added acids form salts with donepezil during the preparation of microspheres, but there is a disadvantage in that they are lost to the aqueous phase in the form of donepezil salts at the time of formation of O/W-type microspheres. That is, when the added acid forms a salt with donepezil, it is ionized upon contact with the aqueous phase and rapidly moves to the aqueous phase, thereby lowering the encapsulation rate of donepezil in microspheres, and consequently, the content thereof is lowered. Although the encapsulation efficiency and content rate of the microspheres added with lauric acid of Comparative Example 3-7 were high, this is a result of the hydrophobic alkyl chain having increased intermolecular forces such as PLGA and hydrophobic action. However, it was not suitable because the microspheres aggregate and break after manufacturing.
반면에 실시예 1-2와 실시예2-2의 경우는 PLGA고분자의 구성 요소인 락트산과 글리콜산은 도네페질과의 염을 형성한 후에 PLGA고분자와의 분자간 결합력을 유지시켜 미립구 제조과정에서 수상으로 도네페질을 소실되는 것을 막아주는 역할을 하는 것으로 생각되어 높은 함유율을 나타내는 것으로 판단된다.On the other hand, in Examples 1-2 and 2-2, lactic acid and glycolic acid, which are components of the PLGA polymer, form a salt with donepezil, and then maintain intermolecular binding force with the PLGA polymer to form an aqueous phase in the microsphere manufacturing process. It is thought to play a role in preventing the loss of donepezil, and thus it is judged to have a high content.
실험예 3: 미립구의 In vitro 약물 방출 거동 측정 Experimental Example 3: In vitro drug release behavior measurement of microspheres
약물의 방출거동을 측정하기 위하여 상기 실시예 1과 실시예 2 및 상기 비교예 1과 비교예 2에서 제조된 각 미립구를 입자 내 약물의 양이 4.0 mg이 되도록 무게를 측정한 후 각각 100 ml의 PBS(phosphate buffer saline, pH 7.4)에 넣고 37℃ 등온기에 보관하였으며, 시간대별로 1 ml을 추출한 PBS를 40배 희석하여 HPLC 측정기를 사용하여 방출량을 측정하였다. 흡광도 값을 환산하여 방출된 약물의 농도를 구하였으며, 각 입자 샘플의 전체 약물 (4 mg) 대비 각 시간대별로 방출된 약물의 양을 누적 백분율로 계산하여 나타내었다. 도네페질 용액은 본 실험의 대조군으로 사용하였다. 상기 측정 결과를 도 4 및 5에 나타내었다.In order to measure the release behavior of the drug, each microsphere prepared in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 and 2 was weighed so that the amount of drug in the particles was 4.0 mg, and then 100 ml of each It was placed in PBS (phosphate buffer saline, pH 7.4) and stored in an isothermal chamber at 37°C, and the PBS obtained by extracting 1 ml at each time period was diluted 40-fold and the release amount was measured using an HPLC measuring instrument. The concentration of the drug released was calculated by converting the absorbance value, and the amount of drug released for each time period compared to the total drug (4 mg) of each particle sample was calculated and expressed as a cumulative percentage. The donepezil solution was used as a control in this experiment. The measurement results are shown in FIGS. 4 and 5 .
도 4는 본 발명에 따른 도네페질 실시예 1 및 비교예 1에서 제조된 미립구를 실험예 1에 따라 실험한 in vitro 약물 방출 거동 측정 결과를 보여주는 그래프이다. 비교예 1과 비교하여 락트산을 함유한 경우 락트산 의 함량이 증가할수록 초기방출 억제와 방출지연 효과가 양호하게 나타났다.4 is a graph showing the in vitro drug release behavior measurement results of the microspheres prepared in donepezil Example 1 and Comparative Example 1 according to Experimental Example 1 according to the present invention. Compared with Comparative Example 1, when lactic acid was contained, the initial release inhibition and release delay effect were better as the content of lactic acid increased.
또한, 본 발명에 따른 도네페질 실시예 2 및 비교예 2에서 제조된 미립구를 실험예 1에 따라 실험한 in vitro 약물 방출 거동 측정 결과를 보여주는 그래프이다. 비교예 2과 비교하여 글리콜산을 함유한 경우 글리콜산의 함량이 증가할수록 초기방출 억제와 방출지연 효과가 양호하게 나타났다.In addition, it is a graph showing the in vitro drug release behavior measurement results of the microspheres prepared in Example 2 and Comparative Example 2 of donepezil according to the present invention according to Experimental Example 1. In comparison with Comparative Example 2, when glycolic acid was contained, the initial release inhibition and release delay effect were better as the content of glycolic acid increased.
이는 방출지연제의 첨가로 미립구 내부 구조가 고분자와 약물의 결합을 강하게 하는 반데르발스력이 작용하여 외부의 수용액의 흡수를 방해하고 분자간의 해리를 막아주는 역할을 하는 것에 의하여 방출을 지연시킨 결과로 평가된다.This is the result of delaying the release by the addition of the release delaying agent, which acts as a van der Waals force that strengthens the bond between the polymer and the drug in the microsphere's internal structure and prevents the absorption of an external aqueous solution and prevents dissociation between molecules. is evaluated as
Claims (11)
상기 유효성분은 도네페질 및 그의 염로부터 선택되는 1 이상이고,
상기 유효성분 대 상기 락트산 또는 글리콜산의 중량비는 1 : 0.3 내지 1.2 미만이고,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA) 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하는 것인 서방형 제제.(i) a biodegradable polymer, (ii) an active ingredient, and (iii) a sustained-release preparation containing microspheres of a biodegradable polymer comprising lactic acid or glycolic acid,
The active ingredient is at least one selected from donepezil and its salts,
The weight ratio of the active ingredient to the lactic acid or glycolic acid is 1: 0.3 to less than 1.2,
The biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) and poly(lactide-co-glycolide) glucose A sustained-release formulation comprising one or more.
상기 용액을 수용액에 첨가하면서 교반하여 O/W 유제를 형성하면서 미립구를 형성하는 단계
를 포함하는 제1항에 따른 서방형 제제의 제조방법.(i) preparing a solution containing a biodegradable polymer, (ii) an active ingredient, and (iii) lactic acid or glycolic acid; and
Forming microspheres while forming an O/W emulsion by stirring the solution while adding it to the aqueous solution
A method for producing the sustained-release formulation according to claim 1, comprising a.
상기 유효성분은 도네페질 및 그의 염로부터 선택되는 1 이상이고,
상기 유효성분 대 상기 락트산 또는 글리콜산의 중량비는 1 : 0.3 내지 1.2 미만이고,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA) 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하는 것인 고분자 미립구.(i) a biodegradable polymer, (ii) an active ingredient, and (iii) a biodegradable polymer microsphere comprising lactic acid or glycolic acid as a release delaying agent, and slowly releasing the active ingredient,
The active ingredient is at least one selected from donepezil and its salts,
The weight ratio of the active ingredient to the lactic acid or glycolic acid is 1: 0.3 to less than 1.2,
The biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) and poly(lactide-co-glycolide) glucose Polymer microspheres comprising one or more.
상기 유효성분은 도네페질 및 그의 염로부터 선택되는 1 이상이고,
상기 유효성분 대 상기 락트산 또는 글리콜산의 중량비는 1 : 0.3 내지 1.2 미만이고,
상기 생분해성 고분자는 폴리락타이드(PLA), 폴리글리코라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리코라이드)(PLGA) 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)글루코즈로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하는 것인 서방형 약물 방출 시스템.
(iii) lactic acid or glycolic acid is additionally included in the biodegradable polymer microspheres containing (i) biodegradable polymer and (ii) active ingredient to be slowly released, so that the release rate of the active ingredient and the degradation rate of the microspheres As a sustained-release drug release system of an active ingredient using lactic acid or glycolic acid, characterized in that it controls,
The active ingredient is at least one selected from donepezil and its salts,
The weight ratio of the active ingredient to the lactic acid or glycolic acid is 1: 0.3 to less than 1.2,
The biodegradable polymer is selected from the group consisting of polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) and poly(lactide-co-glycolide) glucose A sustained release drug release system comprising one or more.
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