KR20110074898A - 염증을 치료하는 방법 - Google Patents

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조슈아 로버트 슐츠
베네딕트 볼라쓰
코트 터너
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카롤러스 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본원은 일 구체예에서, PF4와 RANTES의 상호작용을 억제하는데 사용하기 위한 펩티드를 개시한다. 또한, 염증성 질환, 질병, 병태 또는 증상을 치료하기 위한 방법을 개시한다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 PF4와 RANTES의 상호작용을 억제하는 제제 및 제2 활성제를 공동투여하는 것을 포함한다.

Description

염증을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING INFLAMMATION}
본 출원은 2008년 10월 6일 출원된, 미국 가출원 제61/103,182호; 2008년 11월 12일 출원된 미국 가출원 제61/113,979호; 2008년 11월 17일 출원된 미국 가출원 제61/115,450호; 2008년 12월 1일 출원된 미국 가출원 제61/118,938호; 및 2008년 12월 11일 출원된 미국 가출원 제61/121,779호의 혜택을 주장하며, 이들 모두를 참조하여 본원에 포함시킨다.
염증성 질환, 질병, 병태 및 증상은, 부분적으로, 영향받은 조직으로 림프구 및 단핵구가 이동하는 것을 특징으로 한다. 림프구와 단핵구의 이동은 조직 손상을 유발시켜 염증성 질환, 질병, 병태 및 증상을 악화시킨다.
RANTES(CCL5라고도 알려짐) 및 PF4는 프로염증성 케모카인이다. 일례에서, 이들은 염증이나 조직 손상에 반응하여 활성화된 혈소판에 의해 분비된다. 일례에서, RANTES 및 PF4는 그들 농도구배에 따라 근처 백혈구(예를 들어, 단핵구)에서 화학주성을 유도시킨다.
(a) 비염증성 프로세스 또는 (b) 원하는 염증성 프로세스를 방해하지 않는, 염증성 질환, 질병, 병태(예를 들어, 아테롬성 동맥경화증) 및 증상을 치료하는 새로운 방법이 요구된다. 본 발명자는 원치않는 유해한 염증이 PF4와 RANTES의 상호작용을 억제하여 치료될 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 PF4 및 RANTES의 정확한 영역을 표적화하는 것이 PF4와 RANTES의 다른(예를 들어, 원하는 유익한) 상호작용에 영향을 주지 않고 이 리간드의 상호간 및 그들 수용체에 결합하는 능력을 억제(그에 따라, 원치않는 염증을 예방)할 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, (a) 염증을 억제하는 제1 제제와, (b) 염증성 질환, 질병, 병태를 치료하지만 원치않는 염증(예를 들어, 근염)을 일으키는(또는 일으키는 것으로 나타난) 제2 제제를 조합한, 염증성 질환, 질병, 병태를 치료하기 위한 방법 및 조성물의 개발에 대한 요구가 존재한다.
일 구체예에서, 본원은 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 특징으로 하는 단리된 펩티드, 이의 약리학적 허용염, 유도체, 및 접합체를 개시한다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C (서열번호 1)
상기 서열번호 1에서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파르트산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이며;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되고;
X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되며;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되고;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되고;
X15는 아르기닌, 리신, 알라닌, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는다:
C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C.
일부 구체예에서, 펩티드는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는다:
C- KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C.
일부 구체예에서, 펩티드는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는다:
C- QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C.
일부 구체예에서, 펩티드는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는다:
C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C (서열번호 13).
일부 구체예에서, 펩티드는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는다:
CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC (서열번호 14).
일부 구체예에서, 펩티드는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는다:
CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC (서열번호 15).
일부 구체예에서, 펩티드는 SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (서열번호 45); SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (서열번호 46); KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (서열번호 47); SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (서열번호 48); SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (서열번호 49); NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS (서열번호 50); SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC (서열번호 51); FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (서열번호 52); SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL (서열번호 53); NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (서열번호 54); SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR (서열번호 55); YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS (서열번호 56); SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (서열번호 57); FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (서열번호 58); 또는 이의 조합에서 선택된다.
일부 구체에에서, 본원은 염증성 질환, 질병, 병태 또는 증상을 치료하는 방법을 개시하며, 이 방법은 이를 필요로 하는 개체에게 RANTES 및 혈소판 인자 4의 상호작용을 억제하는 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구체예에서, 활성 제제는 PF4의 RANTES 상호작용 도메인에 특이적으로 결합한다. 일부 구체예에서, 활성 제제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드이다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C
상기 서열에서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파르트산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이며;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되고;
X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되며;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되며;
X15는 아르기닌, 리신, 알라닌, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 활성 제제는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드이다:
C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C.
일부 구체예에서, 활성 제제는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드이다:
C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C.
일부 구체예에서, 활성 제제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드이다:
C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C.
일부 구체예에서, 활성 제제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드이다:
C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C (서열번호 13).
일부 구체예에서, 활성 제제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드이다:
CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC (서열번호 14).
일부 구체예에서, 활성 제제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드이다:
CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC (서열번호 15).
일부 구체예에서, 활성 제제는 SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (서열번호 45); SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (서열번호 46); KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (서열번호 47); SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (서열번호 48); SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (서열번호 49); NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS (서열번호 50); SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC (서열번호 51); FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (서열번호 52); SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL (서열번호 53); NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (서열번호 54); SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR (서열번호 55); YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS (서열번호 56); SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (서열번호 57); FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (서열번호 58); 또는 이의 조합에서 선택된다. 일부 구체예에서, 염증성 질환, 질병 또는 병태는 아테롬성 동맥경화증; 복부 대동맥류(AAA); 급성 산재성 뇌척수염; 모야모야병; 다카야수병; 급성 관상동맥 증후군; 심장-동종이식후 혈관병증; 폐염증; 급성 호흡 곤란 증후군; 폐섬유증; 급성 산재성 뇌척수염; 애디슨병; 강직성 척추염; 항인지질 항체 증후군; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 자가면역성 내이 질환; 수포성 유천포창; 샤가스병; 만성 폐쇄성 폐질환; 복강병; 피부근육염; 제1형 당뇨병; 제2형 당뇨병; 자궁내막증; 굿패스처증후군; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토병; 특발성 혈소판 감소성 자반병; 간질성 방광염; 전신 홍반성 루푸스(SLE); 대사 증후군; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 심근염; 기면발작증; 비만; 심상성 천포창; 악성 빈혈; 다발성근염; 원발성 담즙성 간경변; 류마티스성 관절염; 정신분열증; 피부경화증; 쇠그렌 증후군; 혈관염; 백반증; 베게너 육아종증; 알레르기성 비염; 전립선암; 비소세포 폐암종; 난소암; 유방암; 흑색종; 위암; 직결장암; 뇌암; 전이성 골질환; 췌장암; 림프종; 비폴립; 위장암; 궤양성 대장염; 크론병; 교원성 대장염; 림프구성 대장염; 허혈성 대장염; 전환 대장염; 베체트 증후군; 감염성 대장염; 미확정성 대장염; 염증성 간질환; 내독소 쇼크; 패혈 쇼크; 류마토이드 척추염; 강직성 척추염; 통풍성 관절염; 류마티스성 다발성근육통; 알츠하이머병; 파킨슨병; 간질; AIDS 치매; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 기관지염; 낭포성 섬유증; 급성 백혈구-매개 폐손상; 원위 직장염; 베게너 육아종증; 섬유근통; 기관지염; 포도막염; 결막염; 건선; 습진; 피부염; 평활근 증식성 질환; 뇌수막염; 대상포진; 뇌염; 신염; 결핵; 망막염; 아토피성 피부염; 췌장염; 치주 치은염; 응고 괴사; 액화 괴사; 섬유소양 괴사; 신생내막 비후증; 심근경색; 졸중; 장기 이식 거부반응; 인플루엔자, 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 심혈관계의 질병을 치료하는 방법을 개시하고, 이 방법은 이를 필요로하는 개체에게 (a) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용을 억제하는 제제의 치료 유효량; 및 (b) 심혈관계 질환을 치료하는 제제에서 선택되는 제2 활성 제제의 상승적 조합을 공동투여하는 단계를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 활성 제제의 투여는 부분적으로 또는 완전하게, 원치않는 염증을 일으킨다. 일부 구체예에서, 제2 활성 제제는 니아신; 피브레이트; 스타틴; 아포리포단백질 A-1 조절인자; ACAT 조절인자; CETP 조절인자; 당단백질 IIb/IIIa 조절인자; P2Y12 조절인자; Lp-PLA2 조절인자; 항고혈압제; 류코트리엔 억제제; 5-LO 억제제; FLAP 억제제; 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 질병은 고지혈증; 고콜레스테롤혈증; 고글리세리드혈증; 복합 고지혈증; 저지단백혈증; 저콜레스테롤혈증; 무베타지단백혈증; 탄지에르병; 급성 관상동맥 증후군; 불안정형 협심증; ST절 비상승 심근경색; ST절 상승 심근경색; 안정형 협심증; 프린즈메탈 협심증; 동맥경화증; 아테롬성 동맥경화증; 세동맥경화증; 협착증; 재협착증; 정맥 혈전증; 동맥 혈전증; 졸중; 일과성 허혈 발작증; 말초 혈관 질환; 관상동맥 질환; 고혈압; 또는 이의 조합이다.
본원은, 일 구체예에서, (1) MIF의 조절인자; (2) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자; 또는 (3) 이의 조합에서 선택되는 염증을 억제하고 심혈관계 질병을 치료하는 제1 활성제의 치료 유효량; 및 (b) 심혈관 질병을 치료하는 제제로부터 선택되는 제2 활성제("심혈관 질병 제제")의 상승적 조합을 포함하는 심혈관계 질병을 조절하기 위한 약학 조성물 및 방법을 개시한다.
일부 구체예에서, 상기 조합은 상승적이며, 보다 효과적인 요법이 되게 한다. 일부 구체예에서, 이 요법은 (a) 심혈관계 질병을 (부분적으로 또는 완전하게) 발병시키는 복수의 경로(예를 들어, LDL 농축 및 마크로파지의 화학주성)를 표적화하여, 그리고 (b) 심혈관계 질병 제제로 인한 원치않는 염증(예를 들어, 근염)을 치료 및/또는 개선시켜 심혈관계 질병을 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 이 요법은 심혈관계 질병을 (부분적으로 또는 완전하게) 발병시키는 복수의 경로(예를 들어, LDL 농축 및 마크로파지의 화학주성)를 표적화하여 심혈관계 질병을 상승적으로 치료한다.
일부 구체예에서, 상기 조합은 부분적으로 또는 완전하게 심혈관계 질병 제제로 인해 발병된 염증으로부터 포유동물을 구제한다. 일부 구체예에서, 상기 조합은 전문 의료인으로 하여금 심혈관계 질병 제제의 처방 용량을 증가시키는 것을 (부분적으로 또는 완전하게) 가능케한다. 일부 구체예에서, 상기 조합은 전문 의료인으로 하여금 심혈관계 질병 제제를 (부분적으로 또는 완전하게) 처방할 수 있게 한다(즉, 공동투여가 심혈관계 제제를 구제한다).
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자), 및 스타틴은 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 콜레스테롤 합성의 (부분적 또는 완전한) 감소를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 스타틴 투여로 인한 원치않는 염증을 더 치료한다.
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 피브레이트는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) HDL의 농도 증가를 통해 상승적으로 CVD를 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 피브레이트의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 ApoA1 조절인자는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) HDL의 농도 증가를 통해 상승적으로 CVD를 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 ApoA1 조절인자의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 ACAT 조절인자는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2)(a) apoB-함유 지단백질의 생산 및 방출과 (b) 거품 세포의 형성 감소를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 ACAT 억제제의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 CETP 조절인자는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) HDL 콜레스테롤에서 LDL로의 콜레스테롤 전이 감소를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 CETP 억제제의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 GP IIb/IIIa 수용체 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 혈소판 응집 억제를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 GP IIb/IIIa 수용체 길항제의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 P2Y12 수용체 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 혈소판 응집 억제에 의해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 P2Y12 수용체 길항제의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 Lp-PLA2 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 산화된 LDL로부터 생물학적 활성 산물의 형성의 억제를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 Lp-PLA2 길항제의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부의 정의
용어 "개체", "개체", 또는 "피험체"는 상호교환적으로 사용된다. 본 발명에서 사용되는, 이들 용어는 임의의 포유동물(즉, 분류학상 동물계: 척삭동물: 척추동물: 포유류에 속하는 임의의 목, 과 및 속의 종들)을 의미한다. 일부 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구체예에서, 포유동물은 비인간이다. 일부 구체예에서, 포유동물은 분류목의 구성원: 영장목(예를 들어, 여우원숭이, 로리드, 갈라고, 안경원숭이, 원숭이, 유인원 및 인간 등); 설치목(예를 들어 마우스, 래트, 다람쥐, 줄다람쥐 및 뒤쥐); 토끼목(예를 들어, 산토끼, 집토끼 및 새앙토끼); 고슴도치목(예를 들어, 고슴도치 및 털고슴도치); 땃쥐목(예를 들어, 뾰족뒤쥐, 두더지 및 솔레노돈); 박쥐목(예를 들어, 박쥐); 고래목(예를 들어, 고래, 참돌고래 및 쇠돌고래); 육식목(예를 들어, 고양이, 사지 및 기타 고양이아목; 개, 곰, 족제비 및 바다표범); 기제류(예를 들어, 말, 얼룩말, 맥 및 무소); 우제류(예를 들어, 돼지, 낙타, 소 및 사슴); 장비류(예를 들어, 코끼리); 해우목(예를 들어, 해우, 듀공 및 바다코끼리); 피갑목(예를 들어, 아르마딜로); 유모목(예를 들어, 개미핥기 및 나무늘보); 주머니쥐목(예를 들어, 미국 주머니쥐); 유대류(예를 들어, 주머니쥐(shrew opossums)); 칠레주머니쥐목(예를 들어, 모니토 델 몬테); 주머니두더지목(예를 들어, 주머니 두더지); 주머니고양이목(예를 들어, 유대류 육식동물); 반디쿠르목(예를 들어, 반디쿠트 및 빌비); 또는 캥거루목(예를 들어, 웜뱃, 코알라, 포섬, 하늘다람쥐, 캥거루, 왈라루 및 왈라비)이다. 일부 구체예에서, 동물은 파충류(즉, 분류학상 동물계: 척삭동물: 척추동물: 파충류에 속하는 임의의 목, 과 및 속의 종들)이다. 일부 구체예에서, 동물은 새(즉, 동물계: 척삭동물: 척추동물: 조류)이다. 이들 용어 중 어떠한 것도 건강관리 종사자(예를 들어, 의사, 공인 간호사, 전문 간호사, 의료 보조자, 병원 잡역부, 또는 호스피스 종사자 등)의 관리(예를 들어, 지속적이거나 간헐적)로 특징되는 상황을 요하거나 이에 제한되는 것이 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", 또는 "치료" 및 다른 문법적 동의어는 증상의 경감, 억제 또는 약화, 질병 또는 병태 증상의 중증도 약화 또는 억제, 발생률 감소, 예방적 치료, 재발 감소 또는 억제, 질병 또는 병태 증상의 발병 지연, 재발 지연, 완화 또는 개선, 증상의 근본적인 대사 원인 완화, 질병 또는 병태 억제, 예를 들어, 질병 또는 병태의 진행 정지, 질병 또는 병태 경감, 질병 또는 병태의 퇴화 유발, 질병 또는 병태에 의한 상태 완화, 또는 질병 또는 병태의 증상 중지를 포함한다. 이 용어는 또한 치료적 혜택의 획득을 포함한다. 치료적 혜택이란, 치료하려는 근본적인 질병의 제거 또는 완화, 및/또는 근원적인 질병과 연관된 생리적 증상 중 1 이상의 제거 또는 완화를 통해 개체에 개선이 관찰되는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방하다", "예방하는" 또는 "예방" 및 다른 문법적 동의어는 추가 증상의 예방, 증상의 근원적인 대사 원인 예방, 질병 또는 병태의 억제, 예를 들어, 질병 또는 병태의 진행 정지를 포함하고, 예방법을 포함하고자 한다. 이 용어는 또한 예방적 혜택의 획득을 포함한다. 예방적 혜택을 위해, 조성물은 경우에 따라 특정 질병의 진행 위험성이 있는 개체, 질병의 1 이상의 생리적 증상이 보고된 개체, 또는 질병 재발 위험성이 있는 개체에게 투여된다.
병용 치료 또는 예방법을 고려하는 경우, 본원에 기술된 제제들을 특정 성질의 조합으로 한정하려는 의도는 없다. 예를 들어, 본원에 기술된 제제들은 경우에 따라 단순 혼합물로서 뿐만 아니라 화학적 하이브리드로서 조합하여 투여된다. 후자의 예는 제제가 표적화 담체 또는 활성 약물에 공유 연결된 경우이다. 공유 결합은 다양한 방법, 예컨대 이에 제한되지는 않지만, 시판되는 가교제를 사용하여 수행될 수 있다. 또한, 조합 치료제는 경우에 따라 개별적으로 또는 수반적으로(concomitantly) 투여된다.
본원에서 사용하는 용어 "약물 조합", "부가 치료제를 투여", "부가 치료 제제를 투여" 등은 1 보다 많은 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻어지는 약학 치료를 의미하고 활성 성분의 고정 및 비고정 조합 둘 모두를 포함한다. 용어 "고정 조합"은 본원에 기술된 제제 중 1 이상, 및 1 이상의 공통 제제, 둘 모두를 단일 실체 또는 용량의 형태로 개체에게 동시에 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비고정 조합"은 본원에 기술된 제제 중 1 이상, 및 1 이상의 공동 제제가, 개체에게 개별 실체로서 가변적인 개재 시한으로 순차적으로, 동시발생적으로 또는 동시에 투여되는 것을 의미하며, 여기서 이러한 투여는 개체의 체내에 2 이상의 제제의 유효 수준을 제공한다. 일례에서, 공동 제제는 1회 또는 일정 기한 동안 투여되며, 그 이후 이 제제가 1회 또는 일정 기간 동안 투여된다. 다른 예에서, 공동 제제는 일정 기간 동안 투여되고, 이후, 공동 제제와 제제 둘 모두의 투여를 포함하는 치료제가 투여된다. 또 다른 구체예에서, 제제는 1회 또는 일정 기간 동안 투여되고, 이후, 공동 제제가 1회 또는 일정 기간 동안 투여된다. 이들은 또한 칵테일 요법에 적용되는데, 예를 들어 3 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
본원에서 사용되는 용어 "공동 투여", "조합하여 투여" 및 이들의 문법적 균등어들은 선택된 치료 제제를 단일 개체에게 투여하는 것을 포함하는 의미이고, 제제가 동일 또는 상이한 투여 경로로, 또는 동시에 또는 상이한 시점에 투여되는 치료 계획을 포함시키고자 한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제제는 다른 제제와 공동 투여된다. 이들 용어는 동물에 2 이상의 제제를 투여하여 제제 및/또는 이들의 대사산물 둘 모두가 동물 체내에 동시에 존재하도록 하는 것을 포함한다. 이들은 개별 조성물로 동시 투여, 개별 조성물로 상이한 시점에 투여, 및/또는 2 제제 모두가 존재하는 조성물로 투여를 포함한다. 따라서, 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제제 및 다른 제제(들)은 단일 조성물로 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제제 및 다른 제제(들)은 조성물로 혼합된다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 목적하는 결과를 얻도록, 예를 들어 치료하려는 질병 또는 병태의 1 이상의 증상을 어느 정도 경감시키도록 투여되는 1 이상의 제제의 충분한 양을 의미한다. 일부 예에서, 상기 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물계의 다른 임의의 목적하는 변경이다. 특정 예에서, 상기 결과는 적어도 하나의 비정상적으로 증식하는 세포, 예를 들어 암 줄기 세포에서의 아폽토시스의 유도, 사멸, 성장의 감소이다. 일부 예에서, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 임상적으로 유의한 질병 감소를 제공하는데 필요한 본원에 기재된 제제를 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개체 경우에서 적절한 "유효"량은 임의의 적절한 기법, 예컨대 용량 단계적 증가 연구를 이용해 결정된다.
본원에서 사용하는 용어 "투여하다", "투여하는", "투여" 등은 원하는 생물학적 작용 부위에 제제 또는 조성물을 전달할 수 있도록 사용될 수 있는 방법들을 의미한다. 이러한 방법들은 이에 제한되는 것은 아니고, 경구 경로, 십이지장내 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 현관 내 또는 주입 포함), 국소 및 직장 투여를 포함한다. 경우에 따라 본원에 기술된 제제 및 방법과 적용되는 투여 기법은 예를 들어 문헌 [Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; 및 Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa]에 기술된 것들을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 제제 및 조성물은 경구 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는"은 본원에 기술된 제제의 생물학적 활성 또는 특성을 없애지 않고, 비교적 무독성(즉, 물질의 독성이 그 물질의 혜택보다 상당히 중대함)인 물질을 의미한다. 일부 예에서, 약학적으로 허용되는 물질은 원치않는 유의한 생물학적 영향을 야기하지 않거나 또는 이를 포함하는 조성물의 임의의 성분과 유해한 방식으로 유의하게 상호작용하지 않고 개체에 투여된다.
본원에서 사용되는 용어 "담체"는, 일례에서, 세포 또는 조직으로 제제의 유입을 촉진하는 비교적 무독성인 화학 제제를 의미한다.
본원에서 사용하는 용어 "약학적으로 허용되는 프로드러그"는 수용자에게 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 제제 또는 이의 약학적으로 활성있는 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는 제제의 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다. 특히 바람직한 프로드러그는 이러한 제제를 개체에게 투여시 본 발명의 제제의 생체이용률을 증가(예를 들어, 경구 투여된 제제가 혈액에 보다 용이하게 흡수되게 하여)시키거나 또는 생물학적 구획(예를 들어, 뇌 또는 림프계)에 모 제제의 전달을 향상시키는 것이다. 다양한 구체예에서, 본원에 기술된 약학적으로 허용되는 염은, 비제한예로서, 나이트레이트, 클로라이드, 브로마이드, 포스페이트, 설페이트, 아세테이트, 헥사플루오로포스페이트, 시트레이트, 글루코네이트, 벤조에이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 설포살리실레이트, 말레에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 암소네이트, 파모에이트, p-톨루넨설포네이트, 메실레이트 등을 포함한다. 또한, 약학적으로 허용되는 염은, 비제한 예로서, 알칼리토 금속 염(예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘), 알칼리 금속 염(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 암모늄 염 등을 포함한다.
본원에서 사용하는 용어 "단핵구의 동원(recruiting)"은 내피로 또는 내피 밖으로 단핵구의 이동, 예를 들어, 내피열로, 단핵구의 부착 및 전파를 포함한다. 단핵구의 부착은 또한 단핵구 점착이라고 하거나 또는 부착이 생리 상태 하에 따라 전단 흐름, 예를 들어, 모세헐관, 미세혈관류 또는 동맥혈류에서 일어날 때 단핵구 정지라고도 알려져 있다.
용어 "폴리펩티드"는 합성 또는 비합성 펩티드 화합물을 비롯하여, 천연 단백질의 정제, 변형 단편, 천연형 또는 재조합 펩티드 또는 단백질을 의미한다. 용어 "폴리펩티드"는 유사하게, 상응하는 폴리펩티드의 약학적으로 허용되는 염, 약학적으로 허용되는 유도체 및/또는 접합체를 포함한다.
약학적으로 허용되는 유도체는, 예를 들어, 에스테르, 아미드, N-아실 및/또는 O-아실 유도체, 카르복실화, 아세틸화, 포스페이트화 및/또는 글리코실화 폴리펩티드를 포함한다. 접합체는, 예를 들어, 당 또는 폴리에틸렌 글리콜 접합체, 비오틴화, 방사성 또는 형광발광 표지된 폴리펩티드를 포함한다.
용어 "펩티드 모방체", "모방체 펩티드" 및 "유사체"는 내생성 단백질 리간드의 생활성의 일부 또는 전체를 모방하는 펩티드를 의미하는 것으로, 본원 명세서 및 청구항의 목적을 위해 상호교환적으로 사용된다. 일 구체예에서, 펩티드 모방체는 특정 펩티드를 모델로 삼고, 모방되어진 펩티드와 비교하여 변경된 펩티드 골격, 변경된 아미노산 및/또는 변경된 1차 아미노산 서열을 나타낸다.
용어 "항체" 및 "항체들"은 단클론 항체, 다클론 항체, 이중특이적 항체, 다중특이적 항체, 그라프트 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 합성 항체, 키메라 항체, 낙타화 항체, 단일사슬 Fv(scFv), 단일 사슬 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 이황화 결합된 Fv(sdFv), 인트라바디 및 항-이디오타입(항-Id) 항체 및 상기 중 임의의 항원-결합 단편을 의미한다. 구체적으로, 항체는 면역글로불린 분자 및 면역글로불린 분자의 면역 활성 단편, 즉 항원 결합 부위를 함유하는 분자를 포함한다. 면역글로불린 분자는 임의의 유형(예를 들어, IgG, IgE, IgM, IgD, IgA 및 IgY), 클래스(예를 들어, IgG1 , IgG2 , IgG3 , IgG4 , IgA1 및 IgA2) 또는 서브클래스이다. 용어 "항체" 및 "면역글로불린"은 광범위한 의미로 상호교환적으로 사용된다. 일부 구체예에서, 항체는 1 이상의 다른 단백질 또는 펩티드와 항체의 고유 또는 비공유 연합에 의해 형성된, 거대 분자의 일부이다.
폴리펩티드 또는 단백질, 예를 들어 항체에 대해 사용되는 용어 "유도체"는 아미노산 잔기 치환, 결실 또는 부가가 도입되어 변경된 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드 또는 단백질을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "유도체"는 또한 예를 들어, 항체에 임의 유형의 분자를 공유 부착시켜, 변형시킨 폴리펩티드 또는 단백질을 의미한다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 폴리펩티드 또는 단백질을, 예를 들어, 글리코실화, 아세틸화, PEG화, 포스포릴화, 아미드화, 보호/차단기에 의한 유도체화, 단백질분해 절단, 세포 리간드 또는 다른 단백질에의 결합 등을 통해 변형된다. 일부 구체예에서, 유도체, 폴리펩티드 또는 단백질은 이에 제한되는 것은 아니고, 특정 화학 절단, 아세틸화, 포밀화, 투니카마이신의 대사 합성 등을 포함하는, 기술을 이용한 화학 변형에 의해 생성된다. 일부 구체예에서, 유도체, 폴리펩티드 또는 단백질은 이것을 유도시킨 폴리펩티드 또는 단백질과 유사 또는 동일한 기능을 보유한다.
용어 "전체 길이 항체", "온전한 항체" 및 "전체 항체"는 실질적으로 온전한 형태이고, 이하에 정의하는 바와 같은 항체 단편이 아닌 항체를 의미하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 이들 용어는 특히 Fc 영역를 포함하는 중쇄를 갖는 항체를 의미한다. 일부 구체예에서, 본 발명의 항체 변이체는 전체 길이 항체이다. 일부 구체예에서, 전체 길이 항체는 인간, 인간화, 키메라 및/또는 친화성 성숙된 항체이다.
"친화성 성숙된" 항체는 변경(들)을 보유하지 않은 모 항체와 비교하여, 항원에 대한 항체의 친화성을 개선시키는 1 이상의 변경을 그 항체의 1 이상의 CDR에 갖는 것이다. 바람직한 친화성 성숙된 항체는 표적 항원에 대해 나노몰 또는 심지어 피코몰 친화성을 갖는다. 친화성 성숙된 항체는 예를 들어, 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인 셔플링에 의한 친화성 성숙화를 설명한 문헌 [Marks et al., (1992) Biotechnology 10:779-783]의 방법에 의해 생성된다. CDR 및/또는 골격 잔기의 무작위 돌연변이유발법은 예를 들어, [Barbas, et al. (1994) Proc . Nat . Acad . Sci , USA 91:3809-3813; Shier et al., (1995) Gene 169:147-155; Yelton et al., 1995, J. Immunol . 155:1994-2004; Jackson et al., 1995, J. Immunol . 154(7):3310-9; 및 Hawkins et al, (19920, J. Mol . Biol. 226:889-896]에 기술되어 있다.
용어 "결합 단편", "항체 단편" 또는 "항원 결합 단편"은 온전한 항체 분자의 부분 또는 단편을 의미하는데, 바람직하게, 항원-결합 기능을 갖는 항체 분자의 부분 또는 단편을 의미하는 것으로, 본원 명세서 및 청구항의 목적을 위해 사용된다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab;)2, Fd, Fd' 및 Fv 단편, 디아바디, 선형 항체(Zapata et al. (1995) Protein Eng . 10: 1057), 단쇄 항체 분자, 단쇄 결합 폴리펩티드, scFv, 2가 scFv, 4가 scFv, 및 항체 단편으로 형성된 이중특이성 또는 다중특이성 항체를 포함한다.
"Fab" 단편은 대체로, 각각 단일 항원-결합 부위 및 나머지 "Fc" 단편을 갖는, 2개의 동일한 항원 결합 단편을 생성시키는 항체의 파파인 분해에 의해 생성된다. 펩신 처리는 항원을 교차결합시킬 수 있는 2 항원-결합 부위를 갖는 F(ab')2 단편을 생성시킨다. "Fv"는 황전한 항원 인식 및 결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 2쇄 Fv종에서. 이 영역은 치밀한, 비공유 회합된 하나의 증쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인의 이량체로 구성된다. 단쇄 Fv(scFv) 종에서는, 하나의 중쇄 및 하나의 경쇄 가변 도메인이 탄성 펩티드 링커에 의해 공유 결합되어 경쇄 및 중쇄가 2쇄 Fv 종에서와 유사한 "이량체" 구조로 회합된다. 이러한 구성으로 각 가변 도메인의 3 CDR은 상호작용하여 VH-VL 이량체의 표면사에 항원-결합 부위를 한정한다. 집합적으로, 6 CDR이 항체에 항원-결합 특이성을 부여한다. 그러나, 일반적으로 전체 결합 부위보다 친화성이 낮지만, 단일 가변 도메인(또는 항원에 대해 특이적인 3 CDR만을 포함하는 Fv의 절반)이더라도 항원을 인식하여 결합하는 능력을 갖는다.
Fab 단편은 또한 중쇄의 제1 불변 도메인(CH1) 및 경쇄의 불변 도메인을 함유한다. Fab 단편은 항체 힌지 영역에서 유래된 1 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇개 잔기가 부가되는 점에서 Fab' 단편과는 다르다. Fab'-SH는 불변 도메인의 시스테인 잔기(들)이 자유 티올 기를 보유하는 Fab'로 본원에서 정의된다. F(ab')2 항체는 본래 사이에 힌지 시스테인을 갖는 Fab' 단편 쌍으로서 생성되었다. 단일클론 Ab로부터 다양한 단편을 생성하는 방법은 예를 들어, [Pluekthun, 1992, Immunol. Rev. 130:152-188]를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "단일클론 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 개체군에서 획득된 항체를 의미하며, 다시말해, 개체군에 포함되는 개별 항체는 소량으로 존재하는 가능한 천연 발생 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 일부 구체예에서, 단일클론 항체는 에를 들어, [Koeler 및 Milstein (1975) Nature 256:495]에서 처음 기술한 하이브리도마법, 또는 예를 들어, 미국 특허 제4,816,567호게 기술된 재조합법으로 제조된다. 일부 구체예에서, 단일클론 항체는 문헌 [Clackson et al., Nature 352:624-628 (1991)]과 문헌 [Marks et al., J. Mol . Biol. 222:581-597 (1991)]에 기술된 기술을 이용하는 파지 항체 라이브러리로부터 단리된다.
본원에서 사용되는 용어 "에피토프"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간에서 항원성 또는 면역원성 활성을 갖는 폴리펩티드 또는 단백질의 단편을 의미한다. 면역원성 활성을 갖는 에피토프는 동물에서 항체 반응을 유도시키는 폴리펩티드 또는 단백질의 단편이다. 항원성 활성을 갖는 에피토프는 임의의 방법, 예를 들어 면역분석법으로 측정시 항체가 면역특이적으로 결합하는 폴리펩티드 또는 단백질의 단편이다. 항원성 에피토프는 실질적으로 면역원성일 필요는 없다.
항체 또는 다른 결합 분자와 단백질 또는 폴리펩티드 또는 에피토프간 상호작용을 언급시 사용되는 어구 "특이적으로 결합하는"은 대체로, 대상 표적에 높은 친화성으로 인식하여 검출가능하게 결합하는 항체 또는 다른 결합 분자를 의미한다. 바람직하게, 지정된 조건 또는 생리적 조건 하에서, 특정 항체 또는 결합 분자는 특정 폴리펩티드, 단백질 또는 에피토프에 결합하지만, 샘플 중에 존재하는 다른 분자에는 유의하거나 또는 바람직하지 않은 양으로 결합하지 않는다. 다시 말해, 특정 항체 또는 결합 분자는 비표적 항원 및/또는 에피토프와 바람직하지 않게 교차반응하지 않는다. 또한, 일부 구체예에서, 특이적으로 결합하는 항체는 항체의 가변 도메인 또는 불변 도메인을 통해 결합한다. 그 가변 도메인을 통해 특이적으로 결합하는 항체의 경우, 이는 집합적이지 않으며, 다시말해 단량체이다. 다양한면역분석 형식을 사용하여 특정 폴리펩티드와 면역반응하고 원하는 특이성을 갖는 항체 또는 다른 결합 분자를 선별한다. 예를 들어, 고체상 ELISA 면역분석법, BIAcore, 유세포측정법, 방사성면역분석법을 사용하여 원하는 면역반응성 및 특이성을 갖는 단일클론 항체를 선별한다. 예를 들어, 면역반응성 및 특이성을 측정하거나 평가하는데 사용되는 면역분석 형식 및 조건에 대한 설명을 참조하기 위해, 문헌 [Harlow, 1988, Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Publications, New York(이하에서, "Harlow"라 함)]을 참조한다. "선택적 결합", "선택성" 등은 다른 것과 비교하여 한 분자와 상호작용하는 항체의 선호도를 의미한다. 바람직하게, 항체, 특히 조절인자, 및 단백질 간 상호작용은 특이적이고 선택적이다. 일부 구체예에서, 소형 항체는 다른 원치않는 표적에 결합하지 않고, 2종의 별개이지만 유사한 표적에 "특이적이로 결합"하고 "선택적으로 결합"하도록 설계된다.
RANTES 및 혈소판 인자 4 ( PF4 )
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 RANTES의 활성을 (부분적으로 또는 완전히) 억제한다. RANTES(CCL5라고도 함)는 프로염증성 케모카인이다. 일례에서, 이는 염증 또는 조직 손상에 반응하여 활성화된 혈소판에 의해 분비된다. 일례에서, RANTES는 표적 백혈구(예를 들어, 단핵구)의 원형질막에 존재하는 CCR5 수용체의 리간드이다. 일례에서, RANTES는 RANTES 농도구배에 따라 근처 백혈구(예를 들어, 단핵구)에서 화학주성을 유도한다. 일례에서, RANTES는 염증 또는 조직 손상 부위로 백혈구의 화학주성을 유도한다. 일례에서, RANTES 농도구배에 따른 단핵구의 화학주성은 손상 또는 염증 부위에서 단핵구 정지(즉, 상피 상에 단핵구 침착)를 일으킨다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 혈소판 인자 4(PF4)의 활성을 (부분적으로 또는 완전히) 억제한다. PF4(CXCL4라고도 함)는 케모카인이다. 일례에서, 이는 조직 손상 및/또는 염증에 반응하여 혈소판이 응집되는 동안 활성화된 혈소판의 알파 과립에 의해 분비된다. 일례에서, PF4는 CXC3 수용체에 대한 리간드(즉, CXC3RB)이다. 일례에서, 이는 근처 백혈구(예를 들어, 단백구)에서 규제된(directed) 화학주성을 유도한다. 일례에서, PF4는 염증 또는 조직 손상 부위로 백혈구의 화학주성을 유도한다.
일례에서, RANTES 및 PF4는 이종다량체(예를 들어, 이종이량체)를 형성한다. 일례에서, RANTES 및 PF4 이종다량체(예를 들어, 이종이량체)는 RANTES-유도된 단핵구 정지 효과를 증폭시킨다. 일례에서, RANTES/PF4 이종다량체(예를 들어, 이종이량체)의 형성 억제는 단핵구 정지를 감소시킨다.
염증성 질환
일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 염증(예를 들어, 급성 또는 만성)을 치료한다. 일례에서, 염증은 (부분적으로 또는 완전히) 감염에 의한다. 일례에서, 염증은 (부분적으로 또는 완전히), 조직 손상(예를 들어, 화상, 동상, 세포독성제에 노출, 또는 외상에 의함)에 의해 일어난다. 일례에서, 염증은 (부분적으로 또는 완전히) 자가면역 질환에 의해 일어난다. 일례에서, 염증은 (부분적으로 또는 완전히) 외부 물체(예를 들어, 쪼개진 파편 등)의 존재로 인해 일어난다. 일례에서, 염증은 독소 및/또는 화학 자극제에 노출로 인해 일어난다.
본원에서 사용되는 "급성 염증"은 수분 내지 수시간 동안 발병되어 자극이 제거되면 멈추는 것을 특징으로 하는 염증을 의미한다(예를 들어, 감염성 제제는 면역 반응이나 치료제 투여에 의해 사멸되고, 외래 물체는 면역 반응 또는 추출에 의해 제거되거나, 또는 손상된 조직은 치유됨). 단기간의 급성 염증은 대부분의 염증성 매개인자의 짧은 반감기에 의한다.
일례에서, 급성 염증은 백혈구(예를 들어, 단핵구, 마크로파지, 호중구, 호염구, 호산구, 림프구, 수지상 세포 및 비만세포 등)의 활성화와 함께 시작된다. 일례에서, 백혈구는 염증성 매개인자(예를 들어, 히스타민, 프로테오글리칸, 세린 프로테아제, 아이코사노이드 및 사이토카인 등)을 방출한다. 일례에서, 염증성 매개인자는 (부분적으로 또는 완전히), 염증과 연관된 증상을 일으킨다. 예를 들어, 일례에서, 염증성 매개인자는 후모세관 세정맥을 팽창시키고, 혈관 투과성을 증가시킨다. 일례에서, 혈관확장이 후속되는 혈류 증가는 (부분적으로 또는 완전히) 발적과 발열을 일으킨다. 일례에서, 혈관 투과성 증가는 조직으로 혈장 삼출을 일으켜 부종이 초래된다. 일례에서, 후자는 백혈구가 염증 자극 부위로 화학주성 구배에 따라 이동되도록 한다. 또한, 일례에서, 혈관(예를 들어, 모세혈관 및 세정맥)에 구조적 변화가 일어난다. 일례에서, 구조적 변화는 (부분적으로 또는 완전히) 단핵구 및/또는 마크로파지에 의해 유도된다. 일례에서, 구조적 변화는 이에 제한없이, 혈관의 리모델링, 및 혈관생성을 포함한다. 일례에서, 혈관생성은 백혈구 수송 증가를 허용하여 만성 염증이 유지되는데 기여한다. 부가적으로, 일례에서, 히스타민 및 브라디키닌은 신경 말단을 자극하여 가려움 및/또는 통증을 초래한다.
일례에서, 만성 염증은 지속적인 자극제의 존재(예를 들어, 지속적인 급성 염증, 박테리아 감염(예를 들어, 마이코박테리움 튜버큘로시스에 의함), 화학제(예를 들어, 실리카, 또는 담배 연기)에 지속 노출) 및 자가면역 반응(예를 들어, 류마티스성 관절염))로 인해 일어난다. 일례에서, 지속적인 자극제는 연속적인 염증을 일으킨다(예를 들어, 마크로파지의 증식, 및 단핵구의 연속적인 동원에 의함). 일례에서, 연속적인 염증은 또한 조직을 손상시키고 이는 단핵 세포의 부가적인 동원을 일으켜 염증을 지속시키고 악화시킨다. 일례에서, 염증에 대한 생리적 반응은 또한 혈관생성 및 섬유증을 포함한다.
다발성 질환은 염증과 연관있다(즉, 염증성 질환). 염증성 질환은 이에 제한되는 것은 아니나, 급성 산재성 뇌척수염; 애디슨병; 강직성 척추염; 항인지질 항체 증후군; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 자가면역성 내이 질환; 수포성 유천포창; 샤가스병; 만성 폐쇄성 폐질환; 복강병; 피부근육염; 제1형 당뇨병; 제2형 당뇨병; 자궁내막증; 굿패스처증후군; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토병; 특발성 혈소판 감소성 자반병; 간질성 방광염; 전신 홍반성 루푸스(SLE); 대사 증후군; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 심근염; 기면발작증; 비만; 심상성 천포창; 악성 빈혈; 다발성근염; 원발성 담즙성 간경변; 류마티스성 관절염; 정신분열증; 피부경화증; 쇠그렌 증후군; 혈관염; 백반증; 베게너 육아종증; 알레르기성 비염; 전립선암; 비소세포 폐암종; 난소암; 유방암; 흑색종; 위암; 직결장암; 뇌암; 전이성 골질환; 췌장암; 림프종; 비폴립; 위장암; 궤양성 대장염; 크론병; 교원성 대장염; 림프구성 대장염; 허혈성 대장염; 전환 대장염; 베체트 증후군; 감염성 대장염; 미확정성 대장염; 염증성 간질환; 내독소 쇼크; 류마토이드 척추염; 강직성 척추염; 통풍성 관절염; 류마티스성 다발성근육통; 알츠하이머병; 파킨슨병; 간질; AIDS 치매; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 기관지염; 낭포성 섬유증; 급성 백혈구-매개 폐손상; 원위 직장염; 베게너 육아종증; 섬유근통; 기관지염; 낭포성 섬유증; 포도막염; 결막염; 건선; 습진; 피부염; 평활근 증식성 질환; 뇌수막염; 대상포진; 뇌염; 신염; 결핵; 망막염; 아토피성 피부염; 췌장염; 치주 치은염; 응고 괴사; 액화 괴사; 섬유소양 괴사; 초급성 이식 거부; 급성 이식 거부; 만성 이식 거부; 급성 이식편 대 숙주 질환, 만성 이식편 대 숙주 질환, 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 T 세포 매개 자가면역 질병을 치료한다. 일례에서, T 세포 매개된 자가면역 질환은 자신(예를 들어, 천연 세포 및 조직)에 대한 T 세포 매개 면역 반응을 특징으로 한다.
T 세포 매개 자가면역 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니고, 대장염, 다발성 경화증, 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염, 소아 관절염, 건선성 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM 또는 I형 당뇨병), 췌도염, 염증성 장질환, 크론병, 궤양성 대장염, 자가면역 용혈성 증후군, 자가면역성 간염, 자가면역성 신경병증, 자가면역성 난소 기능상실, 자가면역성 고환염, 자가면역성 혈소판감소증, 반응성 관절염, 강직성 척추염, 실리콘 이식 연관된 자가면역 질환, 쇠그렌 증후군, 전신 홍반성 루푸스(SLE), 혈관염 증후군(예를 들어, 거대세포 동맥염, 베체트병 및 베게너 육아종증), 백반증, 자가면역성 질환의 속발성 혈액소견 징후(예를 들어, 빈혈증), 약물 유도된 자가면역성, 하시모토 갑상선염, 뇌하수체염, 특발성 혈소판감소성 자반병, 금속 유도된 자가면역성, 중증 근무력증, 천포창, 자가면역성 난청(예를 들어, 메니에르병), 굿패스쳐 증후군, HIV-관련된 자가면역 증후군 및 길랑-바레병을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 통증을 치료한다. 통증은 이에 제한되는 것은 아니고, 급성 통증, 급성 염증성 통증, 만성 염증성 통증 및 신경병증성 통증을 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 과민반응을 치료한다. 본원에서 사용되는 "과민반응"은 바람직하지 않은 면역계 반응을 의미한다. 과민반응은 4 카테고리로 분류된다. I형 과민반응은 알레르기(예를 들어, 아토피, 아나필락시스, 또는 천식)을 포함한다. II형 과민반응은 세포독성/항체 매개(예를 들어, 자가면역성 용혈성 빈혈증, 혈소판감소증, 태아 적아구증 또는 굿패스쳐 증후군)을 포함한다. III형 과민반응은 면역 복합 질환(예를 들어, 혈청병, 아아더스 반응 또는 SLE)이다. IV형 과민반응은 지연형 과민반응(DTH), 세포 매개 면역 기억 반응, 항체 비의존적 반응이다(예를 들어, 접촉성 피부염, 투베르쿨린 피부 검사 또는 만성 이식 거부 등)이다.
본원에서 사용하는 용어 "알레르기"는 IgE에 의한 호염구 및 비만 세포의 과도한 활성화를 특징으로 하는 질환을 의미한다. 일례에서, IgE에 의한 호염구 및 비만 세포의 과도한 활성화는 (부분적으로 또는 완전히) 염증 반응을 일으킨다. 일례에서, 염증 반응은 국소적이다. 일례에서, 염증 반응은 기도의 협소화(즉, 기관지수축)를 일으킨다. 일례에서, 염증 반응은 코의 염증(비염)을 일으킨다. 일례에서, 염증 반응은 전신성(즉, 아나필락시스)이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 혈관생성을 치료한다. 본원에서 사용되는 용어 "혈관생성"은 새로운 혈관의 형성을 의미한다. 일례에서, 혈관생성은 만성 염증과 함께 일어난다. 일례에서, 혈관생성은 단핵구 및/또는 마크로파지에 의해 유도된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 신생물을 치료하는 방법을 포함한다. 일례에서, 신생물성 세포는 염증 반응을 유도시킨다. 일례에서, 신생물성 세포에 대한 염증 반응의 일부는 혈관생성이다. 일례에서, 혈관생성은 신생물의 발생을 촉진시킨다. 일부 구체예에서, 신생물은 혈관육종, 유잉 육종, 골육종, 및 다른 육중, 유방 암종, 맹장 암종, 결장 암종, 폐 암종, 난소 암종, 인두 암종, 직장구불결장 암종, 췌장 암종, 신장 암종, 자궁내막 암종, 위 암종, 간, 두경부 암종, 유방 암종 및 다른 암종, 호지킨 림프종 및 다른 림프종, 악성 및 다른 흑생종, 이하선 종양, 만성 림프성 백혈병 및 다른 백혈병, 성상세포종, 신경교종, 혈관종, 망막아세포종, 신경아세포종, 청신경종, 신경섬유종, 트라코마 및 화농성 육아종이다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 비만을 치료한다. 본원에서 사용된 "비만"은 BMI가 30 kg/㎡ 이상인 지방 조직의 축적을 의미한다. 일례에서, 비만은 혈전증 위험율을 증가시키는, 프로염증 상태를 특징으로 한다. 일례에서, 비만은 백색 지방 조직(WAT)의 저급 염증과 연관있다. 일례에서, 비만과 연관된 WAT는 TNF-알파 및 인터루킨-6(IL-6)을 포함하는 광범위한 염증성 분자의 생산 및 분비 증가를 특징으로 한다. 일례에서, WAT는 프로염증성 사이토카인을 생산하는, 마크로파지에 의해 침윤된다. 일례에서, TNF-알파는 지방 조직에서 과생성된다. 일례에서, IL-6 생성이 비만 동안 증가된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 대사 증후군을 치료한다. 일례에서, 대사 증후군은 금식후 고혈당증; 고혈압; 복부 비만; 낮은 HDL 수준; 높은 트리글리세리드 수준; 전신 염증; 또는 이의 조합과 연관있다. 일례에서, 대사 증후군은 C-반응성 단백질, 피브리노겐, (IL-6), 및 TNFα의 수준 증가를 특징으로 한다.
항염증제
용어 "항염증제" 및 "염증 조절제"는 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 사용되는 이 용어는 염증 및/또는 염증성 질병을 치료하는 제제를 의미한다. 일 구체예에서, 항염증성 제제는 항-TNF제, IL-1 수용체 길항제, IL-2 수용체 길항제, 세포독성제, 면역조절제, 항생제, T-세포 공동자극 차단제, B 세포 고갈제, 면역억제제(예를 들어, 사이클로스포린 A), 알킬화제, 항대사산물제, 식물 알칼로이드, 터페노이드, 토포이소머라제 억제제, 항종양성 항생제, 항체, 호르몬 요법제(예를 들어, 아로마타제 억제제), 류코트리엔 억제제, 또는 이의 조합 등이다.
일부 구체예에서, 제1 항염증제는 사이클로스포린 A, 알페파셉트, 에팔리주맙, 메토트렉세이트, 아시트레틴, 이소트레티노인, 히드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸, 설파살라진, 6-티오구아닌, 도보넥스, 탈클로넥스, 베타메타손, 타자로텐, 히드록시클로로퀸, 설파살라진, 에타네르셉트, 아달리무맙, 일플릭시맙, 아바타셉트, 리툭시맙, 트라스투주맙, 항-CD45 달일클론 항체 AHN-12(NCI), 요오드-131 항-B1 항체(Corixa Corp.), 항-CD66 단일클론 항체 BW 250/183(NCI, Southampton General Hospital), 항-CD45 단일클론 항체(NCI, Baylor College of Medicine), 항체 항-anb3 인테그린(NCI), BIW-8962(BioWa Inc.), 항체 BC8(NCI), 항체 muJ591(NCI), 인듐 In 111 단일클론 항체 MN-14(NCI), 이트륨 Y 90 단일클론 항체 MN-14(NCI), F105 단일클론 항체(NIAID), 단일클론 항체 RAV12(Raven Biotechnologies), CAT-192(인간 항-TGF-β1 단일클론 항체, Genzyme), 항체 3F8(NCI), 177Lu-J591(Weill Medical College of Cornell University), TB-403(BioInvent International AB), 아나킨라, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 사이클로스포린 A, 레플루노미드, d-페니실라민, 아미트립틸린, 또는 노르트립틸린, 클로람부실, 질소 머스타드, 프라스테론, LJP 394(아베티무스 나트륨), LJP 1082(La Jolla Pharmaceutical), 에쿨리주맙, 벨리부맙, rhuCD40L(NIAID), 에프라투주맙, 시롤리무스, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 항흉선세포 글로불린(말)(Atgam, Pharmacia Upjohn), 항흉선세포 글로불린(토끼) (Thymoglobulin, Genzyme), 무로모납-CD3(FDA Office of Orphan Products Development), 바실릭시맙, 다클리주맙, 릴루졸, 클라드리빈, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 티자니딘, 바클로펜, 메살라진, 아사콜, 펜타사, 메살라민, 발살라지드, 올살라진, 6-머캅토퓨린, AIN457(항 IL-17 단일클론 항체, Novartis), 테오필린, D2E7(인간 항-TNF mAb, Knoll Pharmaceuticals), 메폴리주맙(항-IL-5 항체, SB 240563), 카나키누맙(항-IL-1베타 항체, NIAMS), 항-IL-2 수용체 항체(Daclizumab, NHLBI), CNTO 328(항IL-6 단일클론 항체, Centocor), ACZ885(완전 인간 항-인터루킨-1베타 단일클론 항체, Novartis), CNTO 1275(완전인간 항-IL-12 단일클론 항체, Centocor), (3S)-N-히드록시-4-({4-[(4-히드록시-2-부티닐)옥시]페닐}설포닐)-2,2-디메틸-3-티오모르폴린 카르복사미드(아프라타스타트), 골리무맙(CNTO 148), 오네르셉트, BG9924(Biogen Idec), 세르톨리주맙 페골(CDP870, UCB Pharma), AZD9056(AstraZeneca), AZD5069(AstraZeneca), AZD9668(AstraZeneca), AZD7928(AstraZeneca), AZD2914(AstraZeneca), AZD6067(AstraZeneca), AZD3342(AstraZeneca), AZD8309(AstraZeneca) ), [(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로파노일}아미노)부틸]보론산(보르테조밉), AMG-714(항-IL 15 인간 단일클론 항체, Amgen), ABT-874(항 IL-12 단일클론 항체, Abbott Labs), MRA(토실리주맙, 항IL-6 수용체 단일클론 항체, Chugai Pharmaceutical), CAT-354(인간 항-인터루킨-13 단일클론 항체, Cambridge Antibody Technology, MedImmune), 알카포르센(ISIS 2302), ATL/TV1102, OGX-011, LY2181308, LY227596, OGX-427, CNT0888, CNTO1275(우스테키누맙) 및 CNTO148(골리무맙)(둘모두 Centocor); MOR103 및 MOR202(Morphosys), 트라피세트-EN, CCX025, CCX140 및 CCX354(모두 Chemocentrix), ALN-VSP(Alnylam Pharmaceuticals), 아스피린, 살리실산, 젠티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨로락, 케톨로락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 말데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, CS-502(Sankyo), JTE-522(Japan Tobacco Inc.), L-745,337(Almirall), NS398(Sigma), 베타메타손(Celestone), 프레드니손(Deltasone), 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데속시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 포르모테롤, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아셉포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 울로베타솔; Actos®(피오글리타존), Avandia®(로시글리타존), Amaryl®(글리메피리드), 설포닐우레아-유형, Diabeta®(글리부리드), Diabinese®(클로르프로파미드), Glucotrol®(글리피지드), Glynasec®(글리부리드), Micronase®(글리부리드), Orinase®(톨부타미드), Tolinase®(톨라자미드), 글루코파지, Riomet®(메트포르민), Glucovance®(글리부리드+메트포르민), Avandamet®(로시글리타존+메트포르민), Avandaryl®(로시글리타존+글리메피리드), Byetta®(엑세나티드), 인슐린, Januvia®(시타글립틴), Metaglip®(글리피지드 및 메트포르민), Prandin®(레파글리니드), Precose®(아카르보스), Starlix®(나테글리니드), Xenical®(올리스타트), ISIS 113715, OMJP-GCCRRX, OMJP-SGLT2RX , OMJP-GCGRRX , 시스플라틴; 카르보플라틴;옥살리프라틴; 메클로레타민; 시클로포스파미드; 클로람부실; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 비노렐빈; 빈데신; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 플루다라빈; 펜토스타틴; 클라드리빈; 5-플루오로우라실(5FU); 플록스우리딘(FUDR); 시토신 아라비노시드; 메토트렉세이트; 트리메토프림; 피리메타민; 페메트렉세드; 파클리탁셀; 도세탁셀; 에토포시드; 테니포시드; 이리노테칸; 토포테칸; 암사크린; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 테니포시드; 닥티노마이신; 독소루비신; 다우노루비신; 발루비신; 이다루비신; 에피루비신; 블레오마이신; 플리카마이신; 미토마이신; 트라스투주맙; 세툭시맙; 리툭시맙; 베바시주맙; 피나스테리드; 고세렐린; 아미노글루테티미드; 아나스트로졸; 레트로졸; 보로졸; 엑세메스탄; 4-안드로스텐-3,6,17-트리온("6-OXO"; 1,4,6-안드로스타트리엔-3,17-디온(ATD); 포르메스탄; 테스토락톤; 파드로졸; A-81834 (3-(3-(1,1-디메틸에틸티오-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-(4-클로로메틸페닐)인돌-2-일)-2,2-디메틸프로피온알데히드 옥심-O-2-아세트산; AM103(Amira); AM803(Amira); 아트렐류톤; BAY-x-1005((R)-(+)-알파-시클로펜틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-벤젠아세트산); CJ-13610(4-(3-(4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐설파닐)-페닐)-테트라히드로-피란-4-카르복실산 아미드); DG-031(DeCode); DG-051(DeCode); MK886(1-[(4-클로로페닐)메틸]3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-α,α-디메틸-5-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-프로판산, 나트륨 염); MK591 (3-(1-4[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(t-부틸티오)-5-((2-퀴놀릴)메톡시)-1H-인돌-2]-,디메틸프로판산); RP64966([4-[5-(3-페닐-프로필)티오펜-2-일]부톡시]아세트산); SA6541((R)-S-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-N-(3-머캅토-2메틸-1-옥소프로필-L-시스테인); SC-56938(에틸-l-[2-[4-(페닐메틸)페녹시]에틸]-4-피페리딘-카르복실레이트); VIA-2291(Via Pharmaceuticals); WY-47,288(2-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린); 질루톤; ZD-2138(6-((3-플루오로-5-(테트라히드로-4-메톡시-2H-피란-4-일)페녹시)메틸)-l-메틸-2(lH)-퀴놀리논); 부설판; 알렘투주맙; 벨라타셉트(LEA29Y); 포사코나졸; 핀골리모드(FTY720); 항-CD40 리간드 항체(예를 들어, BG 9588); CTLA4Ig(BMS 188667); 아베티무스(LJP 394); 항-IL10 항체; 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙); 항-C5 항체(예를 들어, 에쿨리주맙); 또는 이의 조합을 포함한다.
심혈관 질환
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 심혈관 질환을 치료한다. 본원에 사용되는 용어 "심혈관 질환(CVD)"은 심장, 동맥 및/또는 정맥의 기능장애 또는 손상을 특징으로 하는 질환 또는 질병을 의미한다. 일부 구체예에서, 질환은 이상지질혈증이다. 일부 구체예에서, 질환은 고지혈증; 고콜레스테롤혈증; 고글리세리드혈증; 복합 고지혈증; 저지단백혈증; 저콜레스테롤혈증; 무베타지단백혈증; 탄지에르병; 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 질환은 급성 관상동맥 증후군; 불안정형 협심증; ST절 비상승 심근경색; ST절 상승 심근경색; 안정형 협심증; 프린즈메탈 협심증; 동맥경화증; 아테롬성 동맥경화증; 세동맥경화증; 협착증; 재협착증; 정맥 혈전증; 동맥 혈전증; 졸중; 일과성 허혈 발작증; 말초 혈관 질환; 관상동맥 질환; 비만; 당뇨병; 대사 증후군; 또는 이의 조합이다.
지질 및 지단백질
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법은 조성물은 이상지질혈증을 치료한다. 본원에서 사용되는 용어 "이상지질혈증"은 혈액 내 지질 농도 붕괴(즉, 정상 범위로부터 변화)를 의미한다.
일례에서, 이상지질혈증은 지질(예를 들어, 콜레스테롤, 글리세리드 또는 트리글리세리드) 농도가 정상범위 이상으로 증가한 것이다(즉, 고지혈증). 일정 예에서, 고지혈증은 콜레스테롤 농도 증가(즉, 고콜레스테롤혈증); 글리세리드 농도 증가(즉, 고글리세리드혈증); 트리글리세리드 농도 증가(즉, 고트리글리세리드혈증); 지단백질 농도 증가(즉, 고지단백질증); 킬로미크론 농도 증가(즉, 고킬로미크론혈증); 또는 이의 조합(예를 들어, 복합 고지혈증)을 포함한다. 일정 예에서, 이상지질혈증은 정상 범위 이하로 지질 농도가 감소(즉, 저지혈증)한 것이다. 일정 예에서, 저지혈증은 지단백질 농도 감소(즉, 저지단백혈증); 콜레스테롤 농도 감소(즉, 저콜레스테롤혈증); 베타지단백질(즉, 무베타지단백혈증); HDL 농도 감소(즉, 탄지에르병); 또는 이의 조합을 포함한다. 일정 예에서, 이상지질혈증은 환경 인자(예를 들어, 운동 또는 음식 섭취 결핍)로 인해 발병된다. 일정 예에서, 이상지질혈증은 유전 인자(예를 들어, ApoA1, Apo B, ApoC2, LPL 또는 LDL 수용체의 이상발현)로 인해 발병된다.
일정 예에서, 혈액은 지단백질을 포함한다. 일정 예에서, 지단백질은 단백질(예를 들어, ApoA1, ApoA2, ApoA4, ApoA5, ApoC1, ApoC2, ApoC3, ApoD, ApoE, LCAT, PAF-AH, PON1, GPX, 혈청 아밀로이드 A, α-1 항트립신 및 아밀로이드-β)의 복합체이다. 일정 예에서, 지단백질은 고밀도 지단백질(HDL)이다. 일정 예에서, 지단백질은 저밀도 지단백질(LDL)이다.
HDL
HDL은 간에 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 수송하는 유형의 지단백질이다. HDL은 ApoA1 및 ApoA2를 포함한다. 일정 예에서, ApoA1 및 ApoA2는 간에서 발현된다. 일정 예에서, 간에서 HDL이 합성된다.
일정 예에서, HDL은 세포로부터 간, 부신, 난소 및/또는 고환으로 콜레스테롤을 수송한다. 일정 예에서, 간으로 수송된 콜레스테롤은 담즙으로서 분비된다. 일정 예에서, 부신, 난소 및/또는 고환으로 수송된 콜레스테롤은 스테로이드 호르몬을 합성하는데 사용된다.
HDL은 복수의 하위부류 지단백질을 포함한다. 일정 예에서, HDL의 하위부류는 크기, 밀도, 단백질 및 지질 조성이 다르다. 일정 예에서, 일부 HDL은 보호성, 항산화성, 항염증성 및/또는 항아테롬발생성이다. 일정 예에서, 일부 HDL은 중성이다. 일정 예에서, 일부 HDL은 산화를 증가시키고/시키거나, 염증을 증가시키고/시키거나 프로아테롬발생성이다.
일정 예에서, 모든 또는 대부분의 하위부류 HDL 농도의 증가로 반응성 산소종(ROS)가 발생된다. 일정 예에서, HDL과 연관된 효소는 인지질을 산화 인지질로 변성시킨다. 일정 예에서, HDL과 연관된 효소는 콜레스테롤을 산화 스테롤로 변성시킨다. 일정 예에서, 산화스테롤 및/또는 산화 인지질은 프로염증 및/또는 프로아테롬발생성 HDL을 생성시킨다.
일정 예에서, 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼 단백질(CETP)은 VLDL(very low density lipoprotein)이 수송한 트리글리세리드를 HDL에 의해 수송된 콜레스테릴 에스테르와 교환한다. 일정 예에서, 트리글리세리드와 콜레스테릴 에스테르의 교환은 VLDL이 LDL로 프로세싱되게 한다. 일정 예에서, LDL은 LDL 수용체 경로에 의해 순환계로부터 제거된다. 일정 예에서, 트리글리세리드는 간세포 리파제에 의해 분해된다. 일정 예에서, 탈지질화된 HDL은 혈액에서 재순환하여 부가적인 지질을 간으로 수송한다.
일정 예에서, CETP 억제는 HDL의 대사를 파괴한다. 일정 예에서, CETP 억제는 HDL-콜레스테롤의 수송을 방지하고 콜레스테릴-에스테르 농축된(거대) HDL 하위분획의 순환 수준을 증가시킨다. 일부 구체예에서, (부분적으로 또는 완전히) CETP 억제는 CVD를 치료한다. 일정 예에서, HDL의 이화작용 지연은 총 순환 HDL 수준을 증가시킨다. 일정 예에서, 총 순환 HDL 수준 증가는 죽종형성을 치료한다. 일부 구체예에서, (부분적으로 또는 완전히) CETP 억제는 (부분적으로 또는 완전히) 염증 및/또는 CVD 악화를 일으킨다. 일정 예에서, 총 순환 HDL 수준 증가는 제거율(동역학)이 감소된 지질 풀을 생성시킨다. 일정 예에서, 지질의 제거율 감소는 산화가능하고, 잠재적으로 염증성인 지질 저장소를 제공하는 HLD 수용능을 증가시킨다.
LDL
저밀도 지단백질(LDL)은 간에서 말초 조직으로 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 수송하는 지단백질 유형이다. 일정 예에서, LDL은 아포리포단백질 B(ApoB)를 포함한다. 일정 예에서, ApoB는 2종의 이소폼, ApoB48 및 ApoB100으로 발현된다. 일정 예에서, ApoB48은 장 세포에 의해 합성된다. 일정 예에서, ApoB100은 간에서 합성된다. 일정 예에서, Hsp110은 ApoB를 안정화시킨다.
심혈관성 질환
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 아테롬성 동맥경화증을 치료한다. 본원에서 사용되는 "아테롬성 동맥경화증"은 동맥벽의 염증을 의미한다. 일정에에서, 염증은 마크로파지 백색 혈액 세포의 축적에 의해 (부분적으로 또는 완전히) 발병된다. 일정 예에서, 염증은 산화된 LD의 존재로 인해 (부분적으로 또는 완전히) 발병된다. 일정 예에서, 산화된 LDL은 동맥벽을 손상시킨다. 일정 예에서, 단핵구는 손상된 동맥벽에 반응한다(즉, 화학주성 구배가 후속된다). 일정 예에서, 단핵구는 마크로파지로 분화된다. 일정 예에서, 마크로파지는 산화된-LDL을 세포내이입한다(LDL이 세포내이입된 마크로파지 등의 세포를 "거품 세포"라 함). 일정 예에서, 거품 세포는 사멸된다. 일정 예에서, 거품 세포의 파열은 동맥벽에 산화 콜레스테롤을 침착시킨다. 일정 예에서, 동맥벽은 산화 LDL로 인한 손상때문에 염증이 된다. 일정 예에서, 세포는 염증 부위에 경질 외피를 형성한다. 일정 예에서, 세포 외피가 동맥을 협소화시킨다.
일정 예에서, 죽상판은 3종의 개별 성분: (a) 죽종(즉, 동맥 내강 가장가까이에 마크로파지를 포함하는 연질의, 얇게 벗겨지는, 노르스름한 물질의 결절성 축적물); (b) 콜레스테롤 결정 영역; 및 (c) 외부 기저에 석회화로 나뉜다.
일정 예에서, 죽상경화판은 (부분적으로 또는 완전히) 협착증(즉, 혈관의 협소화)을 일으킨다. 일정 예에서, 협착증은 (부분적으로 또는 완전히) 혈류를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 협착증 및/또는 재협착증을 치료한다. 일정 예에서, 죽상경화판은 (부분적으로 또는 완전히) 동맥류를 발병시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은은 동맥류를 치료한다. 일정 예에서, 죽상경화판의 파열은 (부분적으로 또는 완전히) 조직에 경색(즉, 산소 결핍)을 일으킨다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 경색을 치료한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 심근경색을 치료한다. "심근경색" 및 "심장마비"는 상호교환적으로 사용된다. 본원에서 사용시, 이 두 용어는 심장에 혈액 공급이 중단된 것을 의미한다. 일정 예에서, 심장에 혈액 공급 중단은 (부분적으로 또는 완전히) 파열된 죽상경화판에 의한 관상 동맥 폐색에 의한다. 일정 예에서, 동맥의 폐색은 심근의 경색을 일으킨다. 일정 예에서, 심근의 경색은 심근 조직에 흉터를 형성시킨다. 일정 예에서, 흉터가 형성된 조직은 미흉터 조직보다 더 느리게 전기 자극을 전달한다. 일정 예에서, 흉터형성 및 흉터미형성 조직 간 전달 속도 편차가 (부분적으로 또는 완전히) 심실 세동 또는 심실성 빈맥을 일으킨다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 협심증(예를 들어, 안정성 또는 불안정성)을 치료한다. 본원에서 사용하는 용어 "협심증"은 (부분적으로 또는 완전히) 심장에 의한 가슴 통증을 의미한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 혈전증(정맥 또는 동맥)을 치료한다. 본원에서 사용하는 용어 "혈전증"은 혈전 형성을 의미한다. 일정 예에서, 혈전은 정맥에 형성된다(즉, 정맥 혈전증). 일정 예에서, 혈전은 동맥에 형성된다(즉, 동맥 혈전증). 일정 예에서, 전체 혈전 조각이 폐(즉, 폐색전증)로 수송(색전증)된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 색전증을 치료한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 졸중을 치료한다. 본원에서 사용되는 용어 "졸중"은 (부분적으로 또는 완전히) 혈액 공급 방해(예를 들어, 허혈)로 인한 뇌 기능 상실(예를 들어, 뇌조직 괴사)을 의미한다. 일정 예에서, 졸중은 (부분적으로 또는 완전히) 혈전증 또는 색전증에 의한다.
일정 예에서, 죽상경화판은 (부분적으로 또는 완전히) 동맥류의 발병을 일으킨다. 동맥류. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 동맥류를 치료한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 방법 및 조성물은 복부 대동맥류("AAA")를 치료한다. 본원에서 사용되는 용어 "복부 대동맥류"는 복부 동맥의 국소 팽창이다. 일정 예에서, AAA의 파열은 출혈을 일으키고, 저혈압, 빈맥, 청색증, 및 정신상태 변화를 수반하는 저혈량성 쇼크가 초래된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 조성물 및 방법은 복부 대동맥류를 치료한다. 일정 예에서, 복부 대동맥류는 (부분적으로 또는 완전히) 구조 단백질(예를 들어, 엘라스틴 및 콜라겐)의 광범위한 붕괴로 인한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술한 방법 및/또는 조성물은 부분적으로 또는 완전히 구조 단백질(예를 들어, 엘라스틴 및 콜라겐)의 붕괴를 억제한다. 일정 예에서, 구조 단백질의 붕괴는 활성화된 MMP에 의해 야기된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시한 방법 및/또는 조성물은 부분적으로 또는 완전히 MMP의 활성화를 억제한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물 및/또는 방법은 MMP-1, MMP-9 또는 MMP-12의 상향조절을 억제한다. 일정 예에서, MIF는 복부 대동맥류에서 MMP-1, MMP-9, 및 MMP-12와 함께 발현된다. 일정 예에서, MIF가 안정성 복부 대동맥류에서 상향조절되고 파열된 동맥류에서 더욱 심해진다. 일정 예에서, MMP는 백혈구(예를 들어, 마크로파지 및 호중구)에 의한 복부 동맥 부분 침윤 후 활성화된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법 및/또는 조성물은 부분적으로 또는 완전히 MIF의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법 및/또는 조성물은 부분적으로 또는 완전히 백혈구에 의한 복부 동맥 부분의 침윤을 억제한다.
심혈관 질환의 치료
일부 구체예에서, 심혈관 질환은 활성제("심혈관 질환 제제")로 치료된다. 일부 구체예에서, 활성제는 니아신; 피브레이트; 스타틴; 아포리포단백질 A-1 조절인자; ACAT 조절인자; CETP 조절인자; 당단백질 IIb/IIIa 조절인자; P2Y12 조절인자; Lp-PLA2 조절인자; 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 모든 HDL 수준에 걸쳐 심혈관 질환의 발병 위험율을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 (부분적으로 또는 완전히) 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 리덕타제의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 아토르바스타틴; 세리바스타틴; 플루바스타틴; 로바스타틴; 메바스타틴; 피타바스타틴; 프라바스타틴; 로수바스타틴; 심바스타틴; 심바스타틴 및 에제티미브; 로바스타틴 및 니아신, 장기간 방출형; 아토르바스타틴 및 암로디핀 베실레이트; 심바스타틴 및 니아신, 장기간 방출형; 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 HDL를 비선택적으로 상승시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 CETP 유전자의 전사를 하향조절한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 니아신이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 대사 증후군이 있고 HDL이 낮은 개체에서 심혈관 질환이 발병할 위험율은 감소시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 베자피브레이트; 시프로피브레이트; 클로피브레이트; 젬피브로질; 페노피브레이트; 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 선택적으로 apoA1 단백질의 수준을 증가시키고(예를 들어, apoA1을 코딩하는 유전자의 전사를 유도시켜서) 초기 HDL(apoA1-농축)의 생성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 DF4(Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2); DF5; RVX-208(Resverlogix); 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 아실-CoA 콜레스테릴 아실 트랜스퍼라제(ACAT)의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 (부분적으로 또는 완전히) 거품 세포의 형성 및 마크로파지와 혈관 조직 내 콜레스테롤 에스테르의 축적을 억제한다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 아바시미브; 팍티미브 설페이트(CS-505); CI-1011(2,6-디이소프로필페닐[(2,4,6-트리이소프로필페닐)아세틸]설파메이트); CI-976(2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)도데칸아미드); VULM1457(1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(4'-니트로페닐티오)페닐]우레아); CI-976(2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)도데칸아미드); E-5324(n-부틸-N'-(2-(3-(5-에틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)프로폭시)-6-메틸페닐)우레아); HL-004(N-(2,6-디이소프로필페닐) 테트라데실티오아세트아미드); KY-455 (N-(4,6-디메틸-1-펜틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드); FY-087(N-[2-[N'-펜틸-(6,6-디메틸-2,4-헵타디이닐)아미노]에틸]-(2-메틸-1-나프틸-티오)아세트아미드); MCC-147 (Mitsubishi Pharma); F12511((S)-2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-알파-도데실티오아세트아닐리드); SMP-500(Sumitomo Pharmaceuticals); CL 277082(2,4-디플루오로-페닐-N[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-(헵틸)우레아); F-1394((1s,2s)-2-[3-(2,2-디메틸프로필)-3-노닐우레이도]아미노시클로헥산-1-일 3-[N-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥산-4-카르보닐)아미노]프로피오네이트); CP-113818(N-(2,4-비스(메틸티오)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(헥실티오)데카노산 아미드); YM-750; 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 (부분적으로 또는 완전히) 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼 단백질(CETP)의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관계 질환 제제는 HDL-C 농도를 증가시키고 LDL-C 농도를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 HDL과 연관된 산화방지 효소를 증가시키고 산화된 LDL를 감소시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 토르세트라핍; 아나세트라피드; JTT-705 (Japan Tobacco/Roche); 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 (부분적으로 또는 완전히) 당단백질 IIb/IIIa의 활성을 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 (부분적으로 또는 완전히) 혈소판 응집 및/또는 혈전 형성을 방지한다. 일부 구체예에서, 심혈관계 질환 제제는 압식시맙; 에프티피바티드; 티로피반; 록시피반; 발리아빌린; XV 459(N(3)-(2-(3-(4-포름아미디노페닐)이소옥사졸린-5-일)아세틸)-N(2)-(1-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로피오네이트); SR 121566A(3-[N-{4-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-카르복시메틸피페리드-4-일)아미놀 프로피온산, 트리히드로클로라이드); FK419((S)-2-아세틸아미노-3-[(R)-[1-[3-(피페리딘-4-일)프로피오닐]피페리딘-3-일카르보닐]아미노]프로피온산 트리하이드레이트); 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 P2Y12를 길항한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 (부분적으로 또는 완전히) 혈소판 응집을 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 클로피도그렐; 프라수그렐; 칸그렐롤; AZD6140(AstraZeneca); MRS 2395(2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-클로로-6-메틸아미노퓨린-9-일)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-프로필 에스테르); BX 667(Berlex Biosciences); BX 048(Berlex Biosciences) 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 (부분적으로 또는 완전히) 지단백질-연관 포스포리파제 A2(lp-PLA2)를 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 인지질의 중심(sn-2) 에스테르 결합의 가수분해를 (부분적으로 또는 완전히) 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 산화된 지방산 및 리소포스파티딜 콜린의 생성을 (부분적으로 또는 완전히) 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 단핵구의 화학주성을 (부분적으로 또는 완전히) 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 다라플라딥(SB 480848); SB-435495(GlaxoSmithKline); SB-222657(GlaxoSmithKline); SB-253514(GlaxoSmithKline); 또는 이의 조합이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 류코트리엔을 억제한다(예를 들어, LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTA4R; LTB4R; LTB4R1, LTB4R2, LTC4R, LTD4R, LTE4R, CYSLTR1, 또는 CYSLTR2을 길항하여; 또는 5-LO, FLAP, LTA4H, LTA4S, 또는 LTC4S를 통한 류코트리엔의 합성을 억제하여). 일부 구체예에서, 제2 활성제는 5-LO의 길항제이다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 FLAP. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 A-81834(3-(3-(l,l-디메틸에틸티오-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1 -(4-클로로메틸페닐)인돌-2-일)-2,2-디메틸프로피온알데히드 옥심-O-2-아세트산; AM103(Amira); AM803(Amira); 아트렐류톤; BAY-x-1005((R)-(+)-알파-시클로펜틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-벤젠아세트산); CJ-13610(4-(3-(4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐설파닐)-페닐)-테트라히드로-피란-4-카르복실산 아미드); DG-031(DeCode); DG-051(DeCode); MK886 (1-[(4-클로로페닐)메틸]3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-α,α-디메틸-5-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-프로판산, 나트륨 염); MK591(3-(1-4[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(t-부틸티오)-5-((2-퀴놀릴)메톡시)-1H-인돌-2]-,디메틸프로판산); RP64966([4-[5-(3-페닐-프로필)티오펜-2-일]부톡시]아세트산); SA6541((R)-S-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-N-(3-머캅토-2메틸-1-옥소프로필-L-시스테인); SC-56938(에틸-l-[2-[4-(페닐메틸)페녹시]에틸]-4-피페리딘-카르복실레이트); VIA-2291(Via Pharmaceuticals); WY-47,288(2-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린); 질류톤; ZD-2138 (6-((3-플루오로-5-(테트라히드로-4-메톡시-2H-피란-4일)페녹시)메틸)-l-메틸-2(lH)-퀴놀리논); 또는 이의 조합 등이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 염증 조절인자와 동시에, 그 전에 또는 그 이후에 투여된다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환은 개체 혈액을 탈지질화시켜 치료한다. 일부 구체예에서, 개체의 혈액은 이를 필요로 하는 개체에서 HDL 분자로부터 지질을 제거하여 탈지질화된다. 일부 구체예에서, 염증 조절인자의 치료 유효량 투여는 HDL 분자로부터 지질 제거와 상승적으로 작용한다.
RANTES 및 PF4 의 소형 분자 길항제
일부 구체예에서, RANTES/PF4 이종다량체(예를 들어, 이종이량체)의 형성은 RANTES에 결합하는 소형 분자 및/또는 PF4에 결합하는 소형 분자의 사용을 통해 파괴된다. 일부 구체예에서, 소형 분자는 PF4와 RANTES의 상호작용을 (부분적으로 또는 완전하게) 길항하거나 또는 억제한다.
일부 구체예에서, RANTES/PF4 이종다량체(예를 들어, 이종이량체)의 기능은 RANTES/PF4 이종이량체에 결합하는 소형 분자를 사용하여 파괴된다.
RANTES 및 PF4 의 항체 길항제
일부 구체예에서, RANTES/PF4 이종다량체(예를 들어, 이종이량체)의 형성은 RANTES에 결합하는 항체 및/또는 PF4에 결합하는 항체의 사용에 의해 파괴된다. 일부 구체예에서, 항체는 PF4 및 RANTES의 상호작용을 (부분적으로 또는 완전히) 길항하거나 또는 억제한다.
일부 구체예에서, RANTES/PF4 이종다량체(예를 들어, 이종이량체)의 기능은 RANTES/PF4 이종이량체에 결합하는 항체의 사용에 의해 파괴된다.
본원의 항체는 인간에서 면역원성이 덜하도록 임의의 수단으로 변경된 항체를 포함하여 단일클론, 다클론, 재조합, 키메라, 인간화, 이중특이성, 그라프트, 인간, 및 이의 단편을 포함한다. 따라서, 예를 들어, 본원에서 단일클론 항체 및 단편 등은 "키메라" 항체 및 "인간화" 항체를 포함한다. 대체로, 키메라 항체는 원하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 특정 항체 부류 또는 하위부루에 속하거나 또는 특정 종에서 유래된 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성인 중쇄 및/또는 경쇄의 일부를 포함하는 한편, 쇄(들)의 나머지는 다른 종에서 유래되거나 또는 다른 항체 부류 또는 하위부류에 속하는 항체의 상응하는 서열과 동일하거나 상동성이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 키메라 항체는 불변 영역이 인간 IgG2 및 인간 IgG4 둘모두에 상동성인 서열을 함유하는 인간 유래 불변 영역 및 마우스 유래 불변 영역을 함유한다.
비인간(예를 들어, 쥣과동물) 항체 또는 단편의 "인간화" 형태는 비인간 면역글로불린에서 유래된 최소 서열을 함유하는 키메라 면역글로불린, 면역글로불린쇄 또는 이의 단편(예컨대, Fv, Fab, Fab', F(ab')2 또는 항체의 다른 항원-결합 하위서열)이다. 인간화 항체는 그라프트된 항체 또는 CDR 그라프트된 항체를 포함하며, 여기서 인간이외 동물 항체에서 유래된 1 이상의 상보성 결정 영역(CDR)의 아미노산 서열의 일부 또는 전부가 인간 항체의 적절한 위치에 그라프트되는 동시에 본래 인간이외 동물 항체의 목적 결합 특이성 및/또는 친화성은 유지한다. 일부 구체예에서, 상응하는 비인간 잔기를 인간 면역글로불린의 Fv 골격 잔기로 치환한다. 일부 구체예에서, 인간화 항체는 수용자 항체 또는 도입된 CDR 또는 골격 서열에서도 존재하지 않는 잔기를 포함한다. 이러한 변형들은 항체 성능을 더욱 개선하고 최적화시켜준다. 일부 구체예에서, 인간화 항체는 적어도 1, 대체로 2, 가변 도메인의 실질적으로 전부를 포함하고, 여기서 CDR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 비인간 면역글로부린의 그것에 상응하고 FR 영역의 전부 또는 실질적으로 전부는 인간 면역글로불린 공통 서열의 그것이다.
RANTES 및 PF4 의 펩티드 길항제
일부 구체예에서, RANTES 및 PF4의 상호작용은 RANTES의 전부 또는 일부를 모방하는 펩티드 길항제의 사용을 통해 파괴된다. 일부 구체예에서, RANTES 및 PF4의 상호작용은 RANTES의 PF4 상호작용 도메인을 모방한 펩티드 길항제의 사용을 통해 파괴된다. 일정 예에서, PF4는 펩티드 길항제에 결합하므로 RANTES에 결합하지 않는다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 단리된 펩티드, 이의 약학적으로 허용되는 염, 유도체 및 접합체이다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 RANTES 아미노산 서열의 일부를 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 펩티드 길항제는 RANTES 및/또는 PF4의 다른 기능에 대한 영향이 없다(또는 오직 부분적으로 영향을 미친다). 일 구체예에서, 단핵구 동원의 선택적 차단은 예를 들어, 내피 상에서 달성된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 펩티드 길항제는 고도의 특이성을 제공하고, 케모카인 RANTES 및 PF4에 의해 매개되는 많은 대사 과정, 예를 들어 면역계 또는 응고계에 영향을 주지않는다(또는 오직 부분적으로 영향을 미친다).
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 15 내지 25 아미노산을 포함한다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 19 내지 25 아미노산을 포함한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 펩티드 길항제는 25 아미노산을 넘지 않는 길이이다. 추가 구체예에서, 펩티드 길항제는 아미노산 개수가 약 15 내지 약 25 아미노산 범위이고, 추가 구체예에서는, 약 15 내지 약 22 아미노산 범위이다. 추가 구체예에서, 펩티드 길항제는 아미노산 개수가 약 18 내지 약 22 아미노산 범위, 약 19 내지 약 22 아미노산 범위, 또한 약 20 내지 약 21 아미노산 범위를 포함하는, 약 18 내지 약 23 아미노산 범위이다. 일정 구체예에서, 펩티드는 22 아미노산을 갖는다.
일 구체예에서, 본원에 기술된 펩티드 길항제는 아미노 말단 및 카르복시 말단 각각에 시스테인 잔기를 갖는다. 일부 구체예에서, 아미노 말단의 시스테인 잔기와 카르복시 말단의 시스테인 잔기가 함께 결합되어, 고리를 형성한다. 일 구체예에서, 환형 펩티드 길항제는 안정성이 개선된다. 일 구체예에서, 본원에 기술된 펩티드 길항제는 효능이 보다 높고, 따라서, 소량 사용된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 펩티드 길항제는 임의의 적절한 방식(예를 들어, 문헌 방법)으로 제조된다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C,
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파르트산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되며;
X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되며;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되고;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되며;
X15는 아르기닌, 리신, 알라닌, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 인간 RANTES 아미노산 서열에서 유래된다. 일정 예에서, 인간 RANTES는 세포발생 밴드 17q12(Ensemble 세포발생 밴드 당) 또는 17q11.2-q12(Entrez Gene 당)에서 염색체 17에 위치하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 인간 RANTES 아미노산 서열의 일부를 포함한다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시한 바와 같은 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는다:
C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 마우스 RANTES 아미노산 서열에서 유래된다. 일정 예에서, 마우스 RANTES는 유전자좌 11(47.40 cM)4에서 염색체 11에 위치하는 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 마우스 RANTES 아미노산 서열의 일부를 포함한다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는다:
C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 돼지 RANTES 아미노산 서열에서 유래된다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 돼지 RANTES 아미노산 서열의 일부를 포함한다. 일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는다:
C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시한 바와 같은, 서열번호 5의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C;
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파르트산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되고;
X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되며;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되고;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되고;
X15는 아르기닌, 리신, 알라닌, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 나타낸 바와 같은, 서열번호 6의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(서열번호 6)
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파라긴산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X6은 세린, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X7은 메티오닌, 이소류신, 류신 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되고;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되며;
X15는 아르기닌, 알라닌, 리신, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 나타낸 바와 같은, 서열번호 7의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(서열번호 7)
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파라긴산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X6은 세린, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되며;
X8은 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 트레오닌 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되고;
X15는 아르기닌, 알라닌, 리신, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 8의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(서열번호 8)
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파라긴산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X7은 메티오닌, 이소류신, 류신, 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되고;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되고;
X15는 아르기닌, 알라닌, 리신, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 9의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(서열번호 9)
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파라긴산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X6은 세린, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X7은 메티오닌, 이소류신, 류신, 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X8은 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 트레오닌 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되고;
X15는 아르기닌, 알라닌, 리신, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 10의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(서열번호 10)
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파라긴산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되고;
X8은 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 트레오닌 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되며;
X15는 아르기닌, 알라닌, 리신, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같이, 서열번호 11의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(서열번호 11)
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파라긴산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X7은 메티오닌, 이소류신, 류신, 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X8은 류신, 이소류신, 페닐알라닌, 알라닌, 발린, 트레오닌 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되고;
X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되고;
X15는 아르기닌, 알라닌, 리신, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 12의 아미노산 서열을 갖는다:
C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C(서열번호 12)
여기서,
X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및/또는 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X2는 글루탐산, 아스파라긴산 및/또는 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
X3은 글리신, 세린 및/또는 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X4는 리신, 류신 및/또는 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X5는 세린, 시스테인, 글리신 및/또는 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X6은 세린, 글리신 및/또는 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X7은 아스파라긴 및/또는 글루타민을 포함하는 군에서 선택되며;
X8은 프롤린, 티로신 및/또는 글리신을 포함하는 군에서 선택되고;
X9는 글리신, 알라닌 및/또는 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
X10은 이소류신, 발린 및/또는 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되며;
X11은 발린, 이소류신 및/또는 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및/또는 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되고;
X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및/또는 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되며;
X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및/또는 티로신을 포함하는 군에서 선택되고;
X15는 아르기닌, 리신, 글루타민, 히스티딘 및/또는 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는다:
C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C (서열번호 13).
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는다:
C-SFKGTTVYALSNVRSYSFVK-C (서열번호 14).
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 이하에 표시된 바와 같은, 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는다:
C-SFKGTNVYALTKVRSYSFVS-C (서열번호 15).
일부 구체예에서, 펩티드 길항제는 하기 표 1에 열거한 임의의 아미노산을 갖는다.
종 서열
호모 사피언스 keyfytsgkcsnpavvfvtR (서열번호 16)
판 트로글로디테스 KEYFYTSGKCSNPAVV (서열번호 17)
폰고 피그매우스 KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR (서열번호 18)
마카카 물라타 keyfytsgkcsnpavvfvtr (서열번호 19)
오톨레머 가르네티 KEYFYTSGKCSNPAVVFITR (서열번호 20)
마이크로세부스
무리누스		 MEYFYTSGKCSNPAVVFITR (서열번호 21)
오코토나 프린셉스 KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR (서열번호 22)
오리크톨라구스 쿠니쿨러스 TEYFYTSGKCSFPAVVFVTR (서열번호 23)
무스 쿠스쿨루스 keyfytsskcsnlavvfvtr (서열번호 24)
라투스 노르베지쿠스 keyfytsskcsnlavvfvtr (서열번호 25)
페로미스쿠스 마니쿨라투스 keyfytsskcsnsavvfvtr (서열번호 26)
시그모돈 히스피두스 keyfytsskcsnfavvfvtr (서열번호 27)
카비아 포르셀루스 keYfytsskcsnlavvfvtr (서열번호 28)
스페르모필루스 트리데셈리네아투스 KEYFYTSSKCSNLAV (서열번호 29)
펠리스 카투스 qeyfytsskcsmpavvfvtr (서열번호 30)
카니스 루푸스 파밀리아리스 qeyfytsskcsmpavvfvtR (서열번호 31)
수스 스크로파 qeyfytsskcsmaavvfitr (서열번호 32)
보스 타우루스 qeyfytsskcsmaavvfitr (서열번호 33)
에쿠우스 카발루스 qeyfytsskcsipavvfvtr (서열번호 34)
모노델피스 도메스티카 reyfytssrcgnlgvvfitr (서열번호 35)
록소돈타 아프리카나 KEYFYTSGKCSMPAV (서열번호 36)
아시푸스 노벰신크투스 KEYFYTSGKCSNPAV (서열번호 37)
에키놉스 텔파이리 REYFYTSSKCTSPAVVFVTR (서열번호 38)
에리나세우스 유로패우스 QEYFYTSSKCSIPSAVVFVTR (서열번호 39)
투파이아 벨란게리 REYFYTSGKCSNPAVVFITR (서열번호 40)
소렉스 아라네우스 QDYFYTSSKCSMPAVVFVTR (서열번호 41)
갈루스 갈루스 KDYFYTSSKCPQAAVVFITR (서열번호 42)
아나스 플라티린코스 kdyfytsskcpqpavvfitr (서열번호 43)
미오티스 루시푸구스 QEYFYTSSKCSMPAVVLITR (서열번호 44)
대사산물
일부 구체예에서, PF4/RANTES 상호작용의 길항제는 본원에 기술된 임의ㅡ이 펩티드 서열의 단편이다(이하, "펩티드 단편"이라 함). 본원에서 사용되는 용어 "펩티드 단편"은 서열번호 1 내지 서열번호 44의 임의의 펩티드를 절단하여 생성된 아미노산 중합체를 의미한다. 일부 구체예에서, 서열번호 1 내지 서열번호 44의 펩티드는 한 부위(예를 들어, 한 펩티드 결합이 잘림)에서 절단된다. 일부 구체예에서, 서열번호 1 내지 서열번호 44의 펩티드는 2 부위(예를 들어, 2 펩티드 결합이 잘림)에서 절단된다. 일부 구체에예서, 펩티드 단편은 서열번호 1 내지 서열번호 44의 임의의 펩티드의 물질대사에 의해 생성된다.
일부 구체에에서, 단편은 본원에 개시된 펩티드와 유사한 구조적 특징을 갖는다. 일부 구체예에서, 단편은 선형이다.
일부 구체에에서, 단편은 5 내지 10 아미노산을 갖는다. 일부 구체예에서, 단편은 5 아미노산을 갖는다. 일부 구체예에서, 단편은 6 내지 10 아미노산을 갖는다. 일부 구체예에서, 단편은 6 아미노산을 갖는다. 일부 구체예에서, 단편은 7 내지 10 아미노산을 갖는다. 일부 구체예에서, 단편은 8 내지 10 아미노산을 갖는다. 일부 구체예에서, 단편은 9 내지 10 아미노산을 갖는다.
일부 구체예에서, 대사산물은 하기 식들에서 선택된 식을 갖는다:
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6
C-X1-X2-X3-X4-X5-T
X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S-N
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9-S
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8-X9
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7-X8
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6-X7
C-X1-X2-X3-X4-X5-T-X6
C-X1-X2-X3-X4-X5-T
T-X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X6-X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X7-X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X8-X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
X9-S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
S-N-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-K-C
N-X10-X11-X12-X13- X14-X15-X16-K-C
여기서,
X1은 세린 및 리신에서 선택되고;
X2는 글루탐산, 페닐알라닌 및 세린에서 선택되고;
X3은 리신 및 티로신에서 선택되며;
X4는 페닐알라닌 및 글리신에서 선택되고;
X5는 트레오닌 및 티로신에서 선택되고;
X6은 세린 및 발린에서 선택되며;
X7은 세린 및 티로신에서 선택되고;
X8은 알라닌 및 리신에서 선택되며;
X9는 류신 및 세린에서 선택되고;
X10은 류신 및 발린에서 선택되고;
X11은 알라닌 및 아르기닌에서 선택되며;
X12는 세린 및 발린에서 선택되고;
X13은 발린 및 티로신에서 선택되며;
X14는 페닐알라닌 및 세린에서 선택되며;
X15는 페닐알라닌 및 발린에서 선택되며;
X16은 트레오닌 및 발린에서 선택된다.
일부 구체예에서, PF4/RANTES 상호작용의 길항제는 SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (서열번호 45); SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (서열번호 46); KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (서열번호 47); SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (서열번호 48); SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (서열번호 49); NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS (서열번호 50); 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, PF4/RANTES 상호작용의 길항제는 SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC (서열번호 51); FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (서열번호 52); SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL (서열번호 53); NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (서열번호 54); SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR (서열번호 55); YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS (서열번호 56); SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (서열번호 57); FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (서열번호 58); 또는 이의 조합이다.
SAR 화학법
일부 구체예에서, 임의의 상기 언급한 펩티드 및/또는 펩티드 단편은 구조-활성 관계(SAR) 화학법을 수행하기 위한 "모델"로서 사용된다. 일부 구체에에서, SAR 화학법은 보다 소형의 펩티드를 생성시킨다. 일부 구체예에서, 보다 소형의 펩티드는 RANTES 및/또는 PF4의 활성을 파괴하는 소형 분자를 생성시킨다(예를 들어 RANTES 및/또는 PF4의 활성을 파괴하는데 관여하는 아미노산 잔기를 찾는 것에 의함).
펩티드 모방체
일부 구체예에서, 펩티드 모방체를, 본원에 개시된 질환의 치료 또는 예방에 사용하는 것을 포함하여, 본원에 기술한 펩티드 대신 사용한다.
펩티드 모방체(및 펩티드 기반 억제제)는 예를 들어, 컴퓨터화된 분자 모델링을 이용해 개발된다. 펩티드 모방체는 -CH2NH-, -CH2S-, -CH2-CH2-, -CH=CH-(cis 및 trans), -CH=CF-(trans), -CoCH2-, -CH(OH)CH2- 및 -CH2SO-로 이루어진 군에서 선택된 결합부에 의해 임의 치환시킨 1 이상의 펩티드 결합을 갖는 구조를 포함하도록 설계된다. 일부 구체예에서, 이러한 펩티드 모방체는 보다 나은 화학적 안정성, 향상된 약학적 특성(반감기, 흡수성, 역가, 효능 등), 변경된 특이성(예를 들어, 광범위한 생물학적 활성), 감소된 항원성을 가지며, 보다 경제적으로 제조된다. 일부 구체예에서, 펩티드 모방체는 정량적 구조-활성 데이타 및/또는 분자 모델링을 통해 예측된 유사체 상의 비간섭 위치(들)에, 스페이서(예를 들어, 아미드 기)를 통해 또는 직접, 1 이상의 라벨 또는 접합체의 공유 부착을 포함한다. 그러한 비간섭 위치들은 일반적으로, 펩티드 모방체가 결합하여 치료 효능을 생성하게 되는 수용체(들)과 직접 접촉부를 형성하지 않는 위치들이다. 일부 구체예에서, 동일 유형의 D-아미노산으로 공통 서열의 1 이상의 아미노산을 쳬계적으로 치환하는 것(예를 들어, L-리신 대신 D-리신)을 이용해 원하는 특성을 갖는 보다 안정된 펩티드를 생성시킨다.
일부 구체예에서, 펩티드 모방체는 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리를 이용해 생성된다. 파지 디스플레이 펩티드 라이브러리의 생성에 대한 내용은 예를 들어, [Scott, J. K. et al. (1990) Science 249:386; Devlin, J. J. et al. (1990) Science 249:404; US5,223,409, US5,733,731; US5,498,530; US5,432,018;US5,338,665;US5,922,545; WO 96/40987 및 WO 98/15833]를 참조하며, 이들 각각의 내용을 참조하여 포함시킨다. 이러한 라이브러리에서는, 무작위 펩티드 서열이 섬유상 파지의 코트 단백질과 융합되어 디스플레이된다. 대체로, 디스플레이된 펩티드는 항체-고정된 세포외 도메인(이 경우 PF4 또는 RANTES)에 대해 친화성 용리된다. 일부 구체예에서, 펩티드 모방체는 바이오패닝을 통해 단리된다. 일부 구체예에서, PF4 또는 RANTES를 발현하는 전체 세포가 파지 결합된 세포를 단리하기 위해 FAC를 활용하는 라이브러리 스크리닝에 사용된다. 유지된 파지는 연속적인 라운드의 바이오패닝 및 재증식을 통해 농축된다. 최고 결합 펩티드를 서열분석하여, 1 이상의 구조적으로 관련된 단백질 패밀리 중에서 핵심 잔기를 동정한다. 펩티드 서열은 또한, DNA 수준에서 어떠한 잔기가 알라닌 스캐닝에 의해 또는 돌연변이유발법에 의해 치환되었는지 알려준다. 일부 구체예에서, 돌연변이유발 라이브러리를 생성하고 스크리닝하여 최고 결합물의 서열을 더욱 최적화시킨다.
일부 구체예에서, 단백질-단백질 상호작용의 구조적 분석법을 이용하여 본원에 기술된 펩티드의 결합 활성을 모방하는 펩티드를 제안한다. 일부 구체예에서, 이러한 분석으로 생성된 결정 구조는 펩티드의 핵심 잔기의 실체 및 상대적 배향성을 제시해 주며, 그로부터 펩티드를 설계한다.
re PF4/RANTES에 대한 추가 개시를 위해, PF4와 RANTES 간 상호작용을 억제하는 것을 포함하는 치료 방법, 및 PF4 및 RANTES 길항제를 포함하는 약학 조성물은 예를 들어, 2008년 10월 6일 출원된 미국 가출원 제61/103,1872호, 및 PCT 국제 공개 특허 출원 WO 2007/042263을 참조하며, 이들 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
조합물
본원은, 일정 구체예에서, (a) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용을 억제하는 제1 활성제의 치료 유효량; 및 (b) 대안 경로를 통해 염증성 질환을 치료하는 제제에서 선택된 제2 활성 제제의 치료 유효량을 공동투여하는 단계를 포함하는, 염증성 질환을 조절하기 위한 방법 및 약학 조성물을 개시한다.
일부 구체예에서, (a) 제1 활성제; 및 (b) 제2 활성제의 조합은 상승적이고 보다 효과적인 치료가 되게 한다. 일부 구체예에서, 이러한 치료는 복수 경로에 의해 염증성 질환을 치료하므로 보다 효과적이다. 일부 구체예에서, 이러한 치료는 복수 경로를 통해 염증성 질환을 치료하고 제2 제제로인해 야기되는 원치않는 염증을 치료 및/또는 경감시키므로 보다 효과적이다. 일부 구체예에서, 이러한 치료는 의료 전문가로 하여금 제1 활성제의 처방 용량 증가를 (부분적으로 또는 완전히) 허용하므로 보다 효과적이다.
전신 염증성 질환
일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자), 및 제2 항염증제(예를 들어, 면역억제제)는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 사이토카인의 유입 감소를 통해 염증성 질환을 상승적으로 치료한다.
일부 구체예에서, 제2 항염증제는 시클로스포린 A, 알레파셉트, 에팔리주맙, 메토트렉세이트, 아시트레틴, 이소트레티노인, 히드록시우레아, 마이코페놀레이트 모페틸(MMF), 설파살라진, 6-티오구아닌, 도보넥스, 타클로넥스, 베타메타손, 타자로텐, 히드록시클로로퀸, 설파살라진, 에타네르셉트, 아달리무맙, 인플릭시맙, 아바타셉트, 리툭시맙, 트라스투주맙, 항-CD45 단일클론 항체 AHN-12(NCI), 요오드-131 항-B1 항체(Corixa Corp.), 항-CD66 단일클론 항체 BW 250/183(NCI, Southampton General Hospital), 항-CD45 단일클론 항체(NCI, Baylor College of Medicine), 항체 항-anb3 인테그린(NCI), BIW-8962(BioWa Inc.), 항체 BC8(NCI), 항체 muJ591(NCI), 인듐 In 111 단일클론 항체 MN-14(NCI), 이트륨 Y 90 단일클론 항체 MN-14(NCI), F105 단일클론 항체(NIAID), 단일클론 항체 RAV12(Raven Biotechnologies), CAT-192(인간 항-TGF-Beta1 단일클론 항체, Genzyme), 항체 3F8(NCI), 177Lu-J591(Weill Medical College of Cornell University), TB-403(BioInvent International AB), 아나킨라, 아자티오프린, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 레플루노미드, d-페니실라민, 아미트립틸린, 또는 노르트립틸린, 클로람부실, 질소 머스타드, 프라스테론, LJP 394(아베티무스 나트륨), LJP 1082(La Jolla Pharmaceutical), 에쿨리주맙, 벨리부맙, rhuCD40L(NIAID), 에프라투주맙, 시롤리무스, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 탈리도미드, 항흉선세포 글로불린(말)(Atgam, Pharmacia Upjohn), 항흉선세포 글로불린(토끼)(Thymoglobulin, Genzyme), 무로모납-CD3(FDA Office of Orphan Products Development), 바실릭시맙, 다클리주맙, 릴루졸, 클라드리빈, 나탈리주맙, 인터페론 베타-1b, 인터페론 베타-1a, 티자니딘, 바클로펜, 메살라진, 아사콜, 펜타사, 메살라민, 발살라지드, 올살라진, 6-머캅토퓨린, AIN457(항 IL-17 단일클론 항체, Novartis), 테오필린, D2E7(인간 항-TNF mAb, Knoll Pharmaceuticals), 메폴리주맙(항-IL-5 항체, SB 240563), 카나키누맙(항-IL-1 베타 항체, NIAMS), 항-IL-2 수용체 항체(다클리주맙, NHLBI), CNTO 328(항 IL-6 단일클론 항체, Centocor), ACZ885(완전 인간 항-인터루킨-1베타 단일클론 항체, Novartis), CNTO 1275(완전 인간 항-IL-12 단일클론 항체, Centocor), (3S)-N-히드록시-4-({4-[(4-히드록시-2-부티닐)옥시]페닐}설포닐)-2,2-디메틸-3-티오모르폴린 카르복사미드(아프라타스타트), 골리무맙(CNTO 148), 오네르셉트, BG9924(Biogen Idec), 세르톨리주맙 페골(CDP870, UCB Pharma), AZD9056(AstraZeneca), AZD5069(AstraZeneca), AZD9668(AstraZeneca), AZD7928(AstraZeneca), AZD2914(AstraZeneca), AZD6067(AstraZeneca), AZD3342(AstraZeneca), AZD8309(AstraZeneca) ), [(1R)-3-메틸-1-({(2S)-3-페닐-2-[(피라진-2-일카르보닐)아미노]프로판오일}아미노)부틸]보론산(보르테조밉), AMG-714(항-IL 15 인간 단일클론 항체, Amgen), ABT-874(항 IL-12 단일클론 항체, Abbott Labs), MRA(토실리주맙, 항 IL-6 수용체 단일클론 항체, Chugai Pharmaceutical), CAT-354(인간 항-인터루킨-13 단일클론 항체, Cambridge Antibody Technology, MedImmune), 아스피린, 살리실산, 젠티스산, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 콜린 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 나트륨 살리실레이트, 디플루니살, 카르프로펜, 페노프로펜, 페노프로펜 칼슘, 플루로비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나부톤, 케톨로락, 케토롤락 트로메타민, 나프록센, 옥사프로진, 디클로페낙, 에토돌락, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 피록시캄, 멜록시캄, 셀레콕십, 로페콕십, 발데콕십, 파레콕십, 에토리콕십, 루미라콕십, CS-502(Sankyo), JTE-522(Japan Tobacco Inc.), L-745,337(Almirall), NS398(Sigma), 베타메타손(Celestone), 프레드니손(Deltasone), 알클로메타손, 알도스테론, 암시노니드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 시클레소니드, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코르트, 데옥시코르티코스테론, 데소니드, 데고시메타손, 데속시코르톤, 덱사메타손, 디플로라손, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, , 플루드로코르티손, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루니솔리드, 플루시놀론 아세토니드, 플루시노니드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루페골론, 플루프레드니덴, 플루티카손, 포르모코르탈, 포르모테롤, 할시노니드, 할로메타손, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세포네이트, 히드로코르티손 부테프레이트, 히드로코르티손 부티레이트, 로테프레드놀, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카르베이트, 프레드니손, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 울로베타솔; Actos®(Pioglitazone), Avandia®(로시글리타존), Amaryl®(글리메피리드), 설포닐우레아-유형, Diabeta®(글리부리드), Diabinese®(클로르프로파미드), Glucotrol®(글리피지드), Glynasec®(글리부리드), Micronase®(글리부리드), Orinase®(톨부타미드), Tolinase®(톨라자미드), 글루코파지, Riomet®(메트포르민), Glucovance®(글리부리드+메트포르민), Avandamet®(로시글리타존+메트포르민), Avandaryl®(로시글리타존+글리메피리드), Byetta®(Exenatide), 인슐린, Januvia®(시타글립틴), Metaglip®(글리피지드 및 메트포르민), Prandin®(레파글리니드), Precose®(아카르보스), Starlix®(나테글리니드), Xenical®(올리스타트), 시스플라틴; 카르보플라틴; 옥살리플라틴; 메클로레타민; 시클로포스파미드; 클로람부실; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 비노렐빈; 빈데신; 아자티오프린; 머캅토퓨린; 플루다라빈; 펜토스타틴; 클라드리빈; 5-플루오로우라실(5FU); 플루옥소우리딘(FUDR); 시토신 아라비노시드; 메토트렉세이트; 트리메토프림; 피리메타민; 페메트렉세드; 파클리탁셀; 도세탁셀; 에토포시드; 테니포시드; 이리노테칸; 토포테칸; 암사크린; 에토포시드; 에토포시드 포스페이트; 테니포시드; 닥티노마이신; 독소루비신; 다우노루비신; 발루비신; 이다루비신; 에피루비신; 블레오마이신; 플리카마이신; 미토마이신; 트라스투주맙; 세툭시맙; 리툭시맙; 베바시주맙; 피나스테리드; 고세렐린; 아미노글루테티미드; 아나스트로졸; 레트로졸; 보로졸; 엑세메스탄; 4-안드로스텐-3,6,17-트리온("6-OXO"; 1,4,6-안드로스타트리엔-3,17-디온(ATD); 포르메스탄; 테스토락톤; 파드로졸; A-81834 (3-(3-(l,l-디메틸에틸티오-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-(4-클로로메틸페닐)인돌-2-일)-2,2-디메틸프로피온알데히드 옥심-O-2-아세트산; AM103(Amira); AM803(Amira); 아트렐류톤; BAY-x-1005 ((R)-(+)-알파-시클로펜틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-벤젠아세트산); CJ-13610(4-(3-(4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐설파닐)-페닐)-테트라히드로-피란-4-카르복실산 아미드); DG-031(DeCode); DG-051(DeCode); MK886(1-[(4-클로로페닐)메틸]3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-α,α-디메틸-5-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-프로판산, 나트륨 염); MK591 (3-(1-4[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(t-부틸티오)-5-((2-퀴놀릴)메톡시)-1H-인돌-2]-, 디메틸프로판산); RP64966([4-[5-(3-페닐-프로필)티오펜-2-일]부톡시] 아세트산); SA6541((R)-S-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-N-(3-머캅토-2메틸-1-옥소프로필-L-시스테인); SC-56938 (에틸-l-[2-[4-(페닐메틸)페녹시]에틸]-4-피페리딘-카르복실레이트); VIA-2291(Via Pharmaceuticals); WY-47,288(2-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린); 질류톤; ZD-2138 (6-((3-플루오로-5-(테트라히드로-4-메톡시-2H-피란-4일)페녹시)메틸)-l-메틸-2(lH)-퀴놀리논); 부설판; 알렘투주맙; 벨라타셉트(LEA29Y); 포사코나졸; 핀골리모드(FTY720); 항-CD40 리간드 항체(예를 들어, BG 9588); CTLA4Ig(BMS 188667); 아베티무스(LJP 394); 항-IL10 항체; 항-CD20 항체(예를 들어, 리툭시맙); 항-C5 항체(예를 들어, 에쿨리주맙); 또는 이의 조합 등이다.
일정 예에서, 5-ASA의 투여는 (부분적으로 또는 완전히) 염증을 일으킨다. 일정 예에서, 설파살라진의 투여는 (부분적으로 또는 완전히), 호산구증가증이 수반되거나 또는 수반되지 않는 폐렴, 혈관염, 눌림증이 수반되거나 수반되지 않는 심장막염, 간염, 알레르기성 심근염, 췌장염, 신장염, 박탈 피부염, 혈청 혈관염, 및/또는 흉막염을 일으킨다. 일정 예에서, 메살라민의 투여는 (부분적으로 또는 완전히) 심장막염, 심근염, 췌장염, 간염, 간질성 폐렴, 흉막염, 간질성 신장염, 및/또는 폐렴을 일으킨다. 일정 예에서, 올살라진의 투여는 (부분적으로 또는 완전히) 심근염, 심장막염, 췌장염, 간질성 및/또는 신장염을 일으킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 5-ASA는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 아이코사노이드 및 염증성 사이토카인의 합성 감소를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 5-ASA의 투여로 인한 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 췌장염)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 항-TNF제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) TNF-유도된 사이토카인 캐스캐이드 억제를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 항-TNF제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 결핵)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 류코트리엔 억제제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTA4R; LTB4R; LTB4R1, LTB4R2, LTC4R, LTD4R, LTE4R, CYSLTR1, 또는 CYSLTR2를 길항; 또는 5-LO, FLAP, LTA4H, LTA4S, 또는 LTC4S를 통한 류코트리엔의 합성 억제를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 류코트리엔 억제제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 결핵)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 IL-1 수용체 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) T 세포 IL-1 수용체의 자극 차단을 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 IL-1 수용체 길항제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 폐렴, 및 뼈와 관절 감염증)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 IL-2 수용체 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) T 세포 IL-2 수용체의 자극 차단을 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 IL-2 수용체 길항제의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 위장 질환)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 세포독성제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 신생물성 질환의 치료를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 세포독성제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 호중구감소증)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 면역조절제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 면역계 증가 또는 억제를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 면역조절제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 혈액학적 부작용)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 항생제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 히스톤 탈아세틸화효소를 차단하여, 또는 세포 주기를 파괴하여 미생물 및/또는 세포 성장을 차단시켜 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 항생제 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 심장독성)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 T-세포 공동자극 차단제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 전체 T 세포 활성화를 위해 필요한 공동 자극 신호의 조절을 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 T-세포 공동자극 차단제의 투여를 통해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 호중구감소증)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 B 세포 고갈제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) B-세포 활성의 억제를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 B 세포 고갈제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 진행성 다초점 백색질뇌병증)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 면역억제제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 면역계 활성의 선택적 또는 비선택적 억제 또는 방지를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 면역억제제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 림프종)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 알킬화제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 세포 분자에 알킬기의 공유 결합 유도를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 알킬화제의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 면역 억제)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 항-대사산물은 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 정상적인 세포 대사물질의 생합성 또는 이용의 방지를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 항대사산물의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 돌연변이유발)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 식물 알칼로이드는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 세포 분열 동안 정상 마이크로튜블 분해의 방해를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 식물 알칼로이드의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 백혈구감소증)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 터페노이드는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 신생물성 질환 또는 미생물 감염의 치료를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 터페노이드제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 토포이소머라제 억제제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 세포내 토포이소머라제 효소 작용의 조절을 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 토포이소머라제 억제제의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 위장 영향)를 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 항체는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 염증성 사이토카인, 예컨대 TNF 알파의 중성화를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 항체의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 결핵)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 호르몬 요법제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 사이토카인 방출의 억제를 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 호르몬의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 암)을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 제1 활성제 및 항-당뇨병 요법제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 근육 및 지방 조직에서 인슐린에 대한 민감도의 개선을 통해 염증성 질환을 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 항당뇨병제의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증(예를 들어, 간 염증, 췌장염)을 감소시킨다.
심혈관 질환
일부 구체예에서, 제2 활성제는 심혈관 질환을 치료하는 제제("심혈관 질환 제제")에서 선택된다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 심혈관 질환 제제에 의해 부분적으로 또는 완전히 야기된 염증으로부터 포유동물을 구제한다.
HDL-상승 치료제는, 이에 제한되는 것은 아니고, 니아신, 피브레이트, 스타틴, Apo-A1 모방체 펩티드(예를 들어, DF-4, Novartis), apoA-I 전사 상향조절제(예를 들어, RVX-208, Resverlogix), ACAT 억제제(예를 들어, 아바시미브; IC-976, Pfizer;, MCC-147, Mitsubishi Pharma), CETP 조절인자, 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 비선택적으로 HDL를 상승시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 CETP 유전자의 전사를 하향조절한다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 니아신이다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 스타틴이다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 아토르바스타틴; 세리바스타틴; 플루바스타틴; 로바스타틴; 메바스타틴; 피타바스타틴; 프라바스타틴; 로수바스타틴; 심바스타틴; 심바스타틴 및 에제티미브; 로바스타틴 및 니아신, 장기간 방출; 아토르바스타틴 및 암로디핀 메실레이트; 심바스타틴 및 니아신, 장기간 방출; 또는 이의 조합 등이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 스타틴은 (1) 백혈구의 화학주성 감소, (2) 콜레스테롤 합성의 감소, 및 (3) 스타틴의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증의 감소를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일정 예에서, 스타틴은 염증을 유도한다. 일정 예에서, 스타틴의 투여는 (부분적으로 또는 완전히) 근염을 일으킨다. 일정 예에서, 스타틴-유도된 근염은 용량 의존적이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 처방은 전문 의료인으로 하여금 스타틴 처방 용량 증가를 (부분적으로 또는 완전히) 허용한다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 대사 증후군이 있고 HDL이 낮은 개체에서 심혈관 질환이 발병될 위험율을 감소시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 피브레이트이다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 베자피브레이트; 시프로피브레이트; 클로피브레이트; 젬피브로질; 페노피브레이트; 또는 이의 조합 등이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 피브레이트는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) HDL 농도의 증가를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 피브레이트의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 ApoA-I 단백질의 수준을 선택적으로 증가시키고(예를 들어, ApoA-1을 코딩하는 유전자의 전사적 유도를 통함), 초기 HDL(ApoA1-농축됨)의 생성을 증가시킨다. 일부 구체예에서, 심혈관계 질환 제제는 DF4(Ac-D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F-NH2); DF5; RVX-208(Resverlogix); 또는 이의 조합 등이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 ApoA1 조절인자는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) HDL 농도의 증가를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 ApoA1 조절인자의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 ACAT 억제제이다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 아바시미브; 팍티미브 설페이트(CS-505); CI-1011(2,6-디이소프로필페닐[(2,4,6-트리이소프로필페닐)아세틸]설파메이트); CI-976(2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)도데칸아미드); VULM1457(1-(2,6-디이소프로필-페닐)-3-[4-(4'-니트로페닐티오)페닐]우레아); CI-976(2,2-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)도데칸아미드); E-5324(n-부틸-N'-(2-(3-(5-에틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)프로폭시)-6-메틸페닐)우레아); HL-004(N-(2,6-디이소프로필페닐)테트라데실티오아세트아미드); KY-455(N-(4,6-디메틸-1-펜틸인돌린-7-일)-2,2-디메틸프로판아미드); FY-087(N-[2-[N'-펜틸-(6,6-디메틸-2,4-헵타디이닐)아미노]에틸]-(2-메틸-1-나프틸-티오)아세트아미드); MCC-147(Mitsubishi Pharma); F12511((S)-2',3',5'-트리메틸-4'-히드록시-알파-도데실티오아세트아닐리드); SMP-500(Sumitomo Pharmaceuticals); CL 277082(2,4-디플루오로-페닐-N[[4-(2,2-디메틸프로필)페닐]메틸]-N-(헵틸)우레아); F-1394((1s,2s)-2-[3-(2,2-디메틸프로필)-3-노닐우레이도]아미노시클로헥산-1-일3-[N-(2,2,5,5-테트라메틸-1,3-디옥산-4-카르보닐)아미노]프로피오네이트); CP-113818(N-(2,4-비스(메틸티오)-6-메틸피리딘-3-일)-2-(헥실티오)데칸산 아미드); YM-750; 또는 이의 조합 등이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 ACAT 조절인자는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) (a) apoB 함유 지단백질의 생성 및 방출과 (b) 거품 세포의 형성을 감소시켜 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 ACAT 억제제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증을 감소시키다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 콜레스테릴 에스테르 트랜스퍼 단백질(CETP)의 활성을 (부분적으로 또는 완전히) 억제한다. 일부 구체예에서, 심혈관계 질환 제제는 토르세트라핍; 아나세트라피드; JTT-705(Japan Tobacco/Roche); 또는 이의 조합 등이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 CETP 조절인자는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) HDL 콜레스테롤에서 LDL로의 콜레스테롤 수송의 감소를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 CETP 억제제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
급성 관상동맥 증후군 (ACS) 및 급성 심근경색(AMI)을 치료하는데 사용되는 치료제는 이에 제한되는 것은 아니고, 당단백질 (GP) IIb/IIIa 수용체 길항제, P2Y12 수용체 길항제, 및 Lp-PLA2-억제제를 포함한다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 당단백질 (GP) IIb/IIIa 수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 압식시맙; 엡티피바티드; 티로피반; 록시피반; 바리아빌린; XV 459(N(3)-(2-(3-(4-포름아미디노페닐)이소옥사졸린-5-일)아세틸)-N(2)-(1-부틸옥시카르보닐)-2,3-디아미노프로피오네이트); SR 121566A(3-[N-{4-[4-(아미노이미노메틸)페닐]-1,3-티아졸-2-일}-N-(1-카르복시메틸피페리드-4-일)아미놀 프로피온산, 트리히드로클로라이드); FK419((S)-2-아세틸아미노-3-[(R)-[1-[3-피페리딘-4-일)프로피오닐]피페리딘-3-일카르보닐]아미노]프로피온산 트리히드레이트); 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 GP IIb/IIIa 수용체 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 혈소판 응집의 억제를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 GP IIb/IIIa 수용체 길항제의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 P2Y12 수용체 길항제이다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 클로피도그렐; 프라수그렐; 칸그렐로르; AZD6140(AstraZeneca); MRS 2395(2,2-디메틸-프로피온산 3-(2-클로로-6-메틸아미노퓨린-9-일)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸)-프로필 에스테르); BX 667(Berlex Biosciences); BX 048(Berlex Biosciences) 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 P2Y12 수용체 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 혈소판 응집의 억제를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 P2Y12 수용체 길항제의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 Lp-PLA2 길항제이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 다라플라딥(SB 480848); SB-435495(GlaxoSmithKline); SB-222657(GlaxoSmithKline); SB-253514(GlaxoSmithKline); 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제 및 Lp-PLA2 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 산화 LDL로부터의 생물학적으로 활성있는 생성물의 형성의 억제를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 또한 Lp-PLA2 길항제의 투여로 인해 야기되는 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제는 류코트리엔(예를 들어, LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4, 및 LTF4) 억제제(예를 들어, 5-LO, FLAP, LTA4H, LTA4S, LTA4R; LTB4R; LTB4R1, LTB4R2, LTC4S, LTC4R, LTD4R, LTE4R, CYSLTR1, 또는 CYSLTR2의 길항제)이다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 5-LO의 길항제이다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 FLAP의 길항제이다. 일부 구체예에서, 제2 활성제는 A-81834(3-(3-(l,l-디메틸에틸티오-5-(퀴놀린-2-일메톡시)-1-(4-클로로메틸페닐)인돌-2-일)-2,2-디메틸프로피온알데히드 옥시-O-2-아세트산; AM103(Amira); AM803(Amira); 아트렐류톤; BAY-x-1005((R)-(+)-알파-시클로펜틸-4-(2-퀴놀리닐메톡시)-벤젠아세트산); CJ-13610(4-(3-(4-(2-메틸-이미다졸-l-일)-페닐설파닐)- 페닐)-테트라히드로-피란-4-카르복실산 아미드); DG-031(DeCode); DG-051(DeCode); MK886(1-[(4-클로로페닐)메틸]3-[(1,1-디메틸에틸)티오]-α,α-디메틸-5-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-프로판산, 나트륨 염); MK591(3-(1-4[(4-클로로페닐)메틸]-3-[(t-부틸티오)-5-((2-퀴놀릴)메톡시)-1H-인돌-2]-,디메틸프로판산); RP64966([4-[5-(3-페닐-프로필)티오펜-2-일]부톡시]아세트산); SA6541((R)-S-[[4-(디메틸아미노)페닐]메틸]-N-(3-머캅토-2메틸-1-옥소프로필-L-시스테인); SC-56938(에틸-l-[2-[4-(페닐메틸)페녹시]에틸]-4-피페리딘-카르복실레이트); VIA-2291(Via Pharmaceuticals); WY-47,288(2-[(1-나프탈레닐옥시)메틸]퀴놀린); 질류톤; ZD-2138 (6-((3-플루오로-5-(테트라히드로-4-메톡시-2H-피란-4일)페녹시)메틸)-l-메틸-2(lH)-퀴놀리논); 또는 이의 조합이다. 일부 구체예에서, 제1 활성제(즉, MIF 길항제 및/또는 RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자) 및 류코트리엔 길항제는 (1) 백혈구의 화학주성 감소, 및 (2) 내피상에 백혈구의 부착 및 활성화의 억제, 호중구의 화학주성 감소 및 반응성 산소종 형성의 감소를 통해 CVD를 상승적으로 치료한다. 일부 구체예에서, 제1 활성제는 류코트리엔 길항제의 투여로 인해 야기된 임의의 원치않는 염증을 감소시킨다.
유전자 요법
일부 구체예는, (a) (1) MIF의 조절인자; (2) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자; 또는 (3) 이의 조합에서 선택된 제1 활성제의 치료 유효량; 및 (b) 유전자 요법제의 상승적 조합을 포함하는, 심혈관계의 질환을 조정하기 위한 방법 및 약학 조성물이다.
일부 구체예에서, 유전자 요법제는 이를 필요로하는 개체의 혈액 중 지질 및/또는 지단백질(예를 들어, HDL)의 농도를 조정하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 혈액 중 지질 및/또는 지단백질(예를 들어, HDL)의 농도를 조정하는 것은 이를 필요로하는 개체에게 DNA를 형질감염시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, DNA는 Apo A1 유전자, LCAT 유전자 및/또는 LDL 유전자를 코딩한다. 일부 구체예에서, DNA는 간 세포를 형질감염시킨다.
일부 구체예에서, DNA는 초음파의 이용을 통해 간 세포를 형질감염시킨다. 초음파의 이용을 통해 ApoA1 DNA를 형질감염시키는 것에 관련된 기술은 예를 들어, U.S. 특허 제7,211,248호를 참조하며, 이 개시 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
일부 구체예에서, 개체는 인간 유전자를 운반하도록 조작된 벡터("유전자 벡터")를 투여받는다. LDL 유전자 벡터를 생성하는 기술에 대해서는 U.S. 특허 제6,784,162호를 참조하며, 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다. 일부 구체예에서, 유전자 벡터는 레트로바이러스이다. 일부 구체예에서, t유전자 벡터는 레트로바이러스가 아니다(예를 들어, 아데노바이러스; 렌티바이러스; 또는 중합체 전달 시스템 예컨대 METAFECTENE, SUPERFECT®, EFFECTENE® 또는 MIRUS TRANSIT이다). 일정 예에서, 레트로바이러스, 아데노바이러스 또는 렌티바이러스는 이 바이러스가 무능화되도록 돌연변이된다.
일부 구체예에서, 벡터는 생체 내(즉, 벡터를 개체, 예를 들어 간세포에 직접 주사함), 생체외(즉, 개체 유래 세포를 시험관 내에서 성장시키고, 담체에 삽입된 유전자 벡터로 형질도입시킨 후, 개체에 이식함), 또는 이의 조합으로 투여된다.
일정 예에서, 유전자 벡터의 투여 이후, 유전자 벡터는 투여 부위(예를 들어, 간)에서 세포를 감염시킨다. 일정 예에서, 유전자 서열이 피험체의 개놈에 통합된다(예를 들어, 유전자 벡터가 레트로바이러스인 경우). 일정 예에서, 이러한 요법제는 주기적으로 재투여되는 것이 필요하다(예를 들어, 유전자 벡터가 레트로바이러스가 아닌 경우). 일부 구체예에서, 이러한 요법제는 1년마다 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 반년마다 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 60 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 50 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 45 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 40 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 35 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 30 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다.
RNAi 요법
일부 구체예는, (a) (1) MIF의 조절인자; (2) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자; 또는 (3) 이의 조합에서 선택된 제1 활성제의 치료 유효량; 및 (b) 혈액내 지질 농도를 증가시키는 유전자("표적 유전자") 발현의 침묵화의 상승적 조합을 포함하는, 심혈관계의 질환을 조정하기 위한 방법 및 약학 조성물이다. 일부 구체예에서, 표적 유전자는 아포리포단백질 B(Apo B), 열쇼크 단백질 110 (Hsp 110), 및 프로단백질 전환효소 서브틸리신 케신 9(Pcsk9)(ALN-PCS, BMS-PCSK9RX)이다. 일부 구체예에서, 표적 유전자는 C-반응성 단백질(CRP)(ISIS-CRPRX)이다.
일부 구체예에서, 표적 유전자는 RNA 간섭(RNAi)에 의해 침묵된다. 일부 구체예에서, RNAi 요법은 siRNA 분자의 이용을 포함한다. 일부 구체예에서, 침묵화시키고자하는 유전자(예를 들어, Apo B, Hsp 110 및 Pcsk9)의 mRNA 서열에 상보적인 서열을 갖는 이중가닥 RNA(dsRNA) 분자를 생성시킨다(예를 들어, PCR에 의함). 일부 구체예에서, 침묵화시키고자 하는 유전자의 mRNA 서열에 상보적인 서열을 갖는 20-25 bp siRNA 분자를 생성시킨다. 일부 구체예에서, 20-25 bp siRNA 분자는 각 가닥의 3' 말단에 2-5 bp 오버행, 및 5' 포스페이트 말단 및 3'히드록실 말단을 갖는다. 일부 구체예에서, 20-25 bp siRNA 분자는 블런트 말단을 갖는다. RNA 서열 생성을 위한 기술에 대해, 예를 들어, 문헌 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition(Sambrook et al., 1989)] 및 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition(Sambrook 및 Russel, 2001)](이하에서는 함께, "Sambrook"이라함); Current Protocols in Molecular Biology(F. M. Ausubel et al., eds., 1987, including supplements through 2001); Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000)]를 참조하며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
일부 구체예에서, siRNA 분자는 표적 유전자와 "완전히 상보적"(즉, 100% 상보적)이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 표적 유전자와 "거의 상보적"(예를 들어, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85%, 80%, 75%, 또는 70% 상보적)이다. 일부 구체예에서, 1 bp 미스매치, 2 bp 미스매치, 3 bp 미스매치, 4 bp 미스매치, 또는 5 bp 미스매치가 존재한다.
일정 예에서, dsRNA 또는 siRNA 분자의 투여 이후, 투여 부위의 세포(예를 들어, 간 및/또는 소장의 세포)가 dsRNA 또는 siRNA 분자로 형질전환된다. 일정 예에서, 형질전환 후, dsRNA 분자는 약 20-25 bp의 복수개 단수로 절단되어 siRNA 분자가 생성된다. 일정 예에서, 이들 단편은 각 가닥의 3' 상에 약 2 bp 오버행을 갖는다.
일정 예에서, siRNA 분자는 RNA-유도된 침묵화 복합체(RISC)에 의해 2가닥(가이드 가닥 및 안티가이드 가닥)으로 나뉜다. 일정 예에서, 가이드 가닥은 RISC의 촉매성 성분(즉, 아르고노트)에 통합된다. 일정 예에서, 가이드 가닥이 상보성 RBI mRNA 서열에 결합한다. 일정 예에서, RISC는 침묵화시키려는 유전자의 mRNA 서열을 절단한다. 일정 예에서, 침묵화시키려는 유전자의 발현이 하향조절된다.
일부 구체예에서, 표적 유전자의 mRNA 서열에 상보적인 서열이 벡터에 도입된다. 일부 구체예에서, 서열은 2 프로모터 사이에 위치한다. 일부 구체예에서, 프로모터는 반대 방향으로 배향된다. 일부 구체예에서, 벡터는 세포와 접촉된다. 일정 예에서, 세포는 벡터로 형질전환된, 일정 예에서, 형질전환 이후, 이 서열의 센스 및 안티센스 가닥이 생성된다. 일정 예에서, 센스 및 안티센스 가닥이 혼성화되어 dsRNA 분자가 형성되고 이는 siRNA 분자로 절단된다. 일정 예에서, 가닥들이 혼성화되어 siRNA 분자가 형성된다. 일부 구체예에서, 벡터는 플라스미드(예를 들어, pSUPER; pSUPER.neo; pSUPER.neo+gfp)이다.
일부 구체예에서, siRNA 분자는 생체내 투여된다(즉, 벡터는 개체, 예를 들어, 간세포 또는 소장 세포, 또는 혈류에 직접 주사됨).
일부 구체예에서, siRNA 분자는 전달 비히클(예를 들어, 리포솜, 생분해성 중합체, 시클로덱스트린, PLGA 미세구, PLCA 미세구, 생분해성 나노캡슐, 생부착성 미세구, 또는 단백질성 벡터), 담체 및 희석제, 및 다른 약학적 허용 부혀여제와 함께 제제화된다. 필요로하는 개체에게 핵산 분자를 제제화하여 투여하는 방법에 대해서는 문헌 [Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio., 2, 139; Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics, ed. Akhtar, 1995; Maurer et al., 1999, Mol. Membr. Biol., 16, 129-140; Hofland and Huang, 1999, Handb. Exp. Pharmacol., 137, 165-192; Lee et al., 2000, ACS Symp. Ser., 752, 184-192; Beigelman et al., US 특허 제6,395,713호; Sullivan et al., PCT WO 94/02595; Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074; Wang et al., PCT 국제 공개 특허출원 WO 03/47518 및 WO 03/46185; U.S. 특허 제6,447,796호; US 공개 특허출원 제US 2002130430호; O'Hare and Normand, PCT 국제 공개 특허출원 WO 00/53722; 및 U.S. 공개 특허출원 제20030077829호; U.S. 가출원 제60/678,531호]을 참조하며, 그 개시내용을 참조하여 본원에 모두 포함시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 siRNA 분자는 임의의 방식에 의해 간에 투여된다(예를 들어, Wen et al., 2004, World J Gastroenterol., 10, 244-9; Murao et al., 2002, Pharm Res., 19, 1808-14; Liu et al., 2003, Gene Ther., 10, 180-7; Hong et al., 2003, J Pharm Pharmacol., 54, 51-8; Herrmann et al., 2004, Arch Virol., 149, 1611-7; 및 Matsuno et al., 2003, Gene Ther., 10, 1559-66).
일부 구체예에서, 본원에 기술된 siRNA 분자는 예를 들어, 특정 장기 또는 구획(예를 들어, 간 또는 소장)에 이온영동적으로 투여된다. 이온영동 전달의 비제한예는, 예를 들어 WO 03/043689 및 WO 03/030989에 기술되어 있으며, 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 siRNA 분자를 전신 투여한다(즉, 혈류 내에 siRNA 분자의 생체내 전신 흡수 또는 축적 이후 전신 분포됨). 전신 투여에 고려되는 투여 경로는 이에 제한되는 것은 아니고, 정맥내, 피하, 문맥, 복강내, 및 근육내를 포함한다. 이들 투여 경로 각각은 접근가능한 질환 조직(예를 들어, 간)에 본 발명의 siRNA 분자를 노출시킨다.
일정 예에서, 이 요법제는 주기적인 재투여가 요구된다. 일부 구체예에서, 요법제는 매년 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 반년마다 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 매달 투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 주마다 투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 60 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 50 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 45 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 40 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 35 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 30 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다.
Apo B 및/또는 Hsp110의 발현 침묵화와 관련된 기술에 대해서는 예를 들어, U.S. 공개 특허 출원 제2007/0293451호을 참조하며, 그러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다. Pcsk9의 발현 침묵화에 대한 기술에 대해서는 U.S. 공개 특허 출원 제2007/0173473호을 참조하며, 그 개시내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
안티센스 요법
(a) (1) MIF의 조절인자; (2) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자; 또는 (3) 이의 조합에서 선택된 제1 활성제의 치료 유효량; 및 (b) 혈액 내 지질 농도를 증가시키는 RNA 서열("표적 서열")의 발현 및/또는 활성의 억제의 상승 조합을 포함하는, 심혈관계 질환을 조정하기 위한 방법 및 약학 조성물이다. 일부 구체예에서, 표적 서열의 발현 및/또는 활성을 억제하는 것은 표적 서열에 상보적인 안티센스 분자의 이용을 포함한다. 일부 구체예에서, 표적 서열은 마이크로RNA-122(miRNA-122 또는 mRNA-122)이다. 일정 예에서, miRNA-l22의 발현 및/또는 활성을 억제하는 것은 혈액 내 콜레스테롤 및/또는 지질의 농도를 (부분적으로 또는 완전히) 감소시킨다.
일부 구체예에서, 표적 서열에 상보적인 안티센스 분자를 생성시킨다(예를 들어, PCR에 의함). 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 약 15 내지 약 30 뉴클레오티드이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 약 17 내지 약 28 뉴클레오티드이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 약 19 내지 약 26 뉴클레오티드이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 약 21 내지 약 24 뉴클레오티드이다. RNA 서열을 생성하는 기술에 대해서는, 예를 들어 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989)] 및 [Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition(Sambrook and Russel, 2001)(이하, 함께 "Sambrook"이라함; Current Protocols in Molecular Biology(F. M. Ausubel et al., eds., 1987, including supplements through 2001); Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry John Wiley & Sons, Inc., New York, 2000)]를 참조하며, 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
일부 구체예에서, 안티센스 분자는 단일 가닥, 이중 가닥, 원형 또는 헤어핀이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 구조적 성분(예를 들어, 내부 또는 말단 벌지 또는 루프)을 포함한다.
일부 구체예에서, 안티센스 분자는 표적 서열에 "완전히 상보적"(즉, 100% 상보적)이다. 일부 구체예에서, 안티센스 분자는 표적 RNA 서열에 "거의 상보적"(예를 들어, 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85%, 80%, 75%, 또는 70% 상보적)이다. 일부 구체예에서, 1 bp 미스매치, 2 bp 미스매치, 3 bp 미스매치, 4 bp 미스매치, 또는 5 bp 미스매치가 존재한다.
일부 구체예에서, 안티센스 분자는 표적 서열과 혼성화된다. 본원에서 사용되는 용어 "혼성화하다"는 안티센스 분자의 뉴클레오티드와 표적 서열의 상응하는 뉴클레오티드일가 쌍을 이루는 것을 의미한다. 일정 예에서, 일정 예에서, 혼성화는 쌍을 이룬 뉴클레오티드 간 1 이상의 수소 결합(예를 들어, 왓슨-크릭, 후그스틴 또는 역 후그스틴 수소 결합 등)이 형성을 포함한다.
일정 예에서, 혼성화는 (부분적으로 또는 완전히) RNA 서열의 분해, 절단, 및/또는 격리를 일으킨다.
일부 구체예에서, siRNA 분자는 전달 비히클(예를 들어, 리포솜, 생분해성 중합체, 시클로덱스트린, PLGA 미세구, PLCA 미세구, 생분해성 나노캡슐, 생부착성 미세구, 또는 단백질성 벡터), 담체 및 희석제, 및 다른 약학적 허용 부형제와 함게 제제화된다. 필요로하는 개체에게 핵산 분자를 제제화하여 투여하는 방법에 대해서는 예를 들어, [Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio., 2, 139; Delivery Strategies for Antisense Oligonucleotide Therapeutics, ed. Akhtar, 1995; Maurer et al., 1999, Mol. Membr. Biol., 16, 129-140; Hofland 및 Huang, 1999, Handb. Exp. Pharmacol., 137, 165-192; Lee et al., 2000, ACS Symp. Ser., 752, 184-192; Beigelman et al., U.S. 특허 제6,395,713호; Sullivan et al., PCT WO 94/02595; Gonzalez et al., 1999, Bioconjugate Chem., 10, 1068-1074; Wang et al., PCT 공개 특허 출원 WO 03/47518 및 WO 03/46185; U.S.특허 출원 제6,447,796호; US 공개 특허 출원 US 2002130430; O'Hare and Normand, PCT 국제 공개 특허 출원 WO 00/53722; 및 U.S. 공개 특허 출원 제20030077829호; U.S. 가출원 제60/678,531호]을 참조하며, 그 내용을 모두 본원에 참조하여 포함시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 siRNA 분자는 임의의 적절한 방식으로 간에 투여된다(예를 들어, Wen et al., 2004, World J Gastroenterol., 10, 244-9; Murao et al., 2002, Pharm Res., 19, 1808-14; Liu et al., 2003, Gene Ther., 10, 180-7; Hong et al., 2003, J Pharm Pharmacol., 54, 51-8; Herrmann et al., 2004, Arch Virol., 149, 1611-7; 및 Matsuno et al., 2003, Gene Ther., 10, 1559-66).
일부 구체예에서, 본원에 기술된 siRNA 분자는 예를 들어 특정 장기 또는 구획(예를 들어, 간 또는 소장)에 이온영동적으로 투여된다. 이온영동적 전달의 비제한예는, 예를 들어 WO 03/043689 및 WO 03/030989에 기술되어 있으며, 이러한 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 siRNA 분자는 전신 투여된다(즉, 혈류 내 siRNA 분자의 생체내 전신 흡수 또는 축적 이후 전신 분포함). 전신 투여에 고려되는 투여 경로는, 이에 제한없이, 정맥내, 피하, 문맥, 복강내, 및 근육내를 포함한다. 이들 투여 경로 각각은 접근가능한 질환 조직(예를 들어, 간)에 본 발명의 siRNA 분자를 노출시킨다.
일정 예에서, 이 요법제는 주기적으로 재투여가 필요하다. 일부 구체예에서, 요법제는 매년 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 반년마다 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 매달 투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 매주 투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 60 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 50 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 45 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 40 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 35 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 30 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다.
miRNA-122의 발현을 침묵화시키는 것과 관련된 기술은, 예를 들어, WO 07/027775A2를 참조하며, 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
디바이스 - 매개된 요법
일부 구체예에서, 디바이스 매개 전략은 필요로 하는 개체에서 HDL 분자로부터 지질 제거(탈지질화), 필요로하는 개체의 혈액 또는 혈장에서 LDL 분자 제거(탈지질화), 또는 이의 조합을 포함한다. 필요로하는 개체의 혈액 또는 혈장에서 LDL 분자 제거 및 HDL 분자 제거를 위한 기술은, 예를 들어, U.S. 공개 특허 출원 제2008/0230465호를 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
일정 예에서, 탈지질화 요법제는 주기적으로 재투여되는 것인 요구된다. 일부 구체예에서, 탈지질화 요법제는 매년 재투여된다. 일부 구체예에서, 탈지질화 요법제는 반년마다 재투여된다. 일부 구체예에서, 탈지질화 요법제는 매달 재투여된다. 일부 구체예에서, 탈지질화 요법제는 주2회 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 60 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 50 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 45 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 40 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 35 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다. 일부 구체예에서, 요법제는 피험체의 HDL 수준이 약 30 mg/dL 이하로 감소되면 재투여된다.
약학 조성물
본원은, 일정 구체예에서, (a) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용을 억제하는 제1 활성제의 치료 유효량; 및 (b) 심혈관 질환을 치료하는 제제에서 선택된 제2 활성제의 상승적 조합을 포함하는, 심혈관계의 질환을 조정하기 위한 약학 조성물을 개시한다.
본원의 약학 조성물은 약학적으로 사용되는 조제물로 활성제를 프로세싱하는 것을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함한 1 이상의 생리적으로 허용되는 담체를 이용해 제제화된다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존적이다. 약학 조성물에 대한 요약을 예를 들어, [Remington: The Science 및 Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999)]에서 확인할 수 있다.
일정 구체예에서, 심혈관계 질환을 조정하기 위한 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 희석제(들), 부형제(들), 또는 담체(들)을 더 포함한다. 일부 구체예에서, 약학 조성물은 다른 의약 또는 약학 제제, 담체, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삽투압 조절용 염, 및/또는 완충제를 포함한다. 또한, 약학 조성물은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 포함한다.
본원에 기술된 약학 제형은 경우에 따라, 이에 제한되는 것은 아니고, 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내), 비내, 구강, 국소, 직장, 또는 경피 투여 경로를 포함한, 복수의 투여 경로에 의해 피험체에게 투여된다. 본원에 기술된 약학 조성물은 이에 제한되는 것은 아니고, 수성 액상 분산물, 자가유화 분산물, 고상 용액, 리포솜 분산물, 에어로졸, 고체 제형, 분말, 즉시 방출형 제형, 제어 방출형 제형, 급속 용해 제형, 정제, 캡슐, 알약, 지연 방출형 제형, 장기 방출형 제형, 펄스 방출형 제형, 다립자 제형, 및 혼합형 즉시 및 제어 방출형 제형을 포함한다.
본원에 기술된 약학 조성물은 이에 제한되는 것은 아니고, 치료하려는 개체의 경구 섭취를 위해, 수성 경구 분산물, 액체, 겔. 시럽, 엘릭시르, 슬러리, 현탁물 등, 고상 경구 제형, 에어로졸, 제어 방출형 제형, 급속 용해 제형, 발포성 제형, 동결건조형 제형, 정제, 분말, 알약, 당의정, 캡슐, 변형 방출형 제형, 지연 방출형 제형, 장기 방출형 제형, 펄스 방출형 제형, 다립자 제형, 및 혼합형 즉시 방출 및 제여 방출형 제형을 포함하는, 임의의 적절한 제형으로 제제화된다.
다립자 제형
일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 다립자 제형으로서 제제화된다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 제1 입자군 및 제2 입자군을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 입자군은 활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 입자군은 활성제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 입자군 내 활성제의 용량은 제2 입자군 내 활성제의 용량과 동일하다. 일부 구체예에서, 제1 입자군 내 활성제의 용량은 제2 입자군 내 활성제의 용량과 같지 않다(예를 들어, 보다 크거나 보다 작음).
일부 구체예에서, 제1 입자군의 활성제는 제2 입자군의 활성제 전에 방출된다. 일부 구체예에서, 제2 입자군은 변형 방출형(예를 들어, 지연 방출형, 제어 방출형 또는 장기 방출형) 코팅을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 입자군은 변형 방출형(예를 들어, 지연 방출형, 제어 방출형 또는 장기 방출형) 매트릭스를 포함한다.
본원에 기술된 약학 조성물과 사용하기 위한 코팅재는 이에 제한되는 것은 아니고, 중합체 코팅재(예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리말레테이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트); 암모니오 메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, Eudragit®RS 및 RL); 폴리아크릴산 및 폴리아크릴레이트 및 메타크릴레이트 공중합체(예를 들어, Eudragite® S 및 L, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀락); 히드로겔 및 겔형성재(예를 들어, 카르복시비닐 중합체, 알긴산나트륨, 나트륨 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 폴리비닐알콜, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 젤라틴, 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 가교 전분, 미정질 셀룰로스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 공중합체, 풀룰란, 콜라겐, 카세인, 한천, 검 아라빅, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, (팽윤성 친수성 중합체) 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)(m. wt. ∼5 k-5,000 k), 폴리비닐피롤리돈(m. wt. ∼10 k-360 k), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 저급 아세테이트 잔기를 갖는 폴리비닐알콜, 한천 및 카르복시메틸 셀룰로스의 팽윤성 혼합물, 말레산 무수물 및 스티렌의 공중합체, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌, 펙틴(m. wt. ∼30 k-300 k), 폴리사카라이드 예컨대 한천, 아카시아, 카라야, 트라가칸트, 알긴 및 구아르, 폴리아크릴아미드, 폴리옥시® 폴리에틸렌옥시드(m. wt. ∼100 k-5,000 k), AquaKeep®아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교 폴리비닐 알콜 및 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 나트륨 전분; 친수성 중합체(예를 들어, 폴리사카라이드, 메틸 셀룰로스, 나트륨 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 니트로셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀룰로스 에테르, 폴리에틸렌옥시드, 메틸 에틸 셀룰로스, 에틸히드록시 에틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 전분, 말토덱스트린, 풀룰란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산의 공중합체 또는 메타크릴산, 다른 아크릴산 유도체, 솔비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모늄 알기네이트, 나트륨, 칼슘, 칼륨 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 한천, 아라빅 검, 카라야 검, 로커스트 빈 검, 트라가칸트 검, 카라긴 검, 구아르 검, 잔탄 검, 스클레로글루칸 검); 또는 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 코팅은 가소제, 윤활제, 용매 또는 이의 조합을 포함한다. 적절한 가소제는 이에 제한되는 것은 아니고, 아세틸화 모노글리세리드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트; 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세리드; 폴리에틸렌글리콜; 피마자유; 트리에틸 시트레이트; 다가 알콜, 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시드화 탈레이트, 트리이소옥틸 트리멜리테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리에실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜리테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트를 포함한다.
일부 구체예에서, 제2 입자군은 변형 방출형 매트릭스재를 포함한다. 본원에 기술된 약학 조성물과 사용하기 위한 물질은, 이에 제한되는 것은 아니고, 미정질 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스(예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시프로필셀룰로스), 폴리에틸렌옥시드, 알킬셀룰로스(예를 들어, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스), 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트, 또는 이의 조합을 포함한다.
일부 구체예에서, 제1 입자군은 심혈관 질환 제제를 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 입자군은 (1) MIF의 조절인자; (2) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자; 또는 (3) 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 제1 입자군은 (1) MIF의 조절인자; (2) RANTES와 혈소판 인자 4의 상호작용 조절인자; 또는 (3) 이의 조합을 포함한다. 일부 구체예에서, 제2 입자군은 심혈관 질환 제제를 포함한다.
부가의 제형
당의정 코어에 적절한 코팅이 제공된다. 이러한 목적을 위해, 경우에 따라 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티타늄, 래커액, 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하는, 농축된 당 용액이 보통 사용된다. 식별을 위해 또는 활성제용량의 다른 조합을 특징짓기 위해 염료 또는 안료가 경우에 따라 정제 또는 당의정 코팅에 부가된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 고형 정제는 정제(현탁 정제, 급속 용해 정제, 바이트(bite)-붕해 정제, 급속 붕해 정제, 발포 정제 또는 캐플릿), 알약, 분말(멸균 포장 분말, 분산성 분말, 또는 발포성 분말, 캡슐(연질 또는 경질 캡슐, 예를 들어, 동물 유래 젤라틴 또는 식물 유래 HPMC, 또는 "스프링클 캡슐"), 고체 분산물, 고체 용액, 생침식성 제형, 제어 방출형 제형, 펄스식 제형, 다립자 제형, 펠렛, 과립 또는 에어로졸 형태이다. 다른 구체예에서, 약학 제형은 분말 형태로 존재한다. 또다른 구체예에서, 약학 제형은 이에 제한되는 것은 아니고, 급속 용해 정제를 포함한, 정제 형태로 존재한다. 부가적으로, 본원에 개시된 약학 제형은 경우에 다라, 단일 캡슐로서 또는 다수 캡슐 제형으로서 투여된다. 일부 구체예에서, 약학 제형은 2, 또는 3, 또는 4 캡슐 또는 정제로 투여된다.
다른 측면에서, 제형은 미세캡슐화된 제형을 포함한다. 일부 구체예에서, 1 이상의 다른 상용성 물질이 미세캡슐화 물질에 존재한다. 예시적인 물질은, 이에 제한되는 것은 아니고, pH 변형제, 부식 촉진제, 소포제, 항산화제, 향미제 및 담체 물질 예컨대 결합제, 현탁제, 붕해제, 충진제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제 및 희석제를 포함한다.
MIF 수용체 억제제를 포함하는 제형의 방출을 지연시키는데 유용한 예시적인 미세캡슐화 물질은, 이에 제한되는 것은 아니고, 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(HPC) 예컨대 Klucel® 또는 Nisso HPC, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스 에테르(L-HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 에테르(HPMC) 예컨대 세피필름-LC, Pharmacoat®, Metolose SR, Methocel®E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, 메틸셀룰로스 중합체 예컨대 Methocel®A, 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트 Aqoat(HF-LS, HF-LG,HF-MS) 및 Metolose® 에틸셀룰로스(EC) 및 이의 혼합물 예컨대 E461, Ethocel®, Aqualon®EC, Surelease®, 폴리비닐알콜(PVA) 예컨대 Opadry AMB, 히드록시에틸셀룰로스 예컨대 Natrosol®, 카르복시메틸셀룰로스 및 카르복시메틸셀룰로스의 염 (CMC) 예컨대 Aqualon®CMC, 폴리비닐알콜 및 폴리에틸렌글리콜 공중합체 예컨대 Kollicoat IR® 모노글리세리드(Myverol), 트리글리세리드(KLX), 폴리에틸렌글리콜, 변성 음식 전분, 아크릴계 중합체 및 아크릴계 중합체와 셀룰로스 에테르의 혼합물, 예컨대 Eudragit®EPO, Eudragit®L30D-55, Eudragit®FS 30D Eudragit®L100-55, Eudragit®L100, Eudragit®S100, Eudragit®RD100, Eudragit®E100, Eudragit®L12.5, Eudragit®S12.5, Eudragit®NE30D, 및 Eudragit®NE 40D, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 세피필름 예컨대 HPMC 및 스테아르산의 혼합물, 시클로덱스트린, 및 이들 물질의 혼합물을 포함한다.
경구 투여용 액상 제제 제형은 경우에 따라 이에 제한되는 것은 아니고, 약학적으로 허용되는 경구 분산물, 에멀션, 용액, 엘릭시르, 겔, 및 시럽을 포함하는 군에서 선택되는 수성 현탁물이다. 예를 들어, [Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)]를 참조한다. MIF 억제제 이외에도, 액상 제형은 경우에 따라 부가제, 예컨대 (a) 붕해제; (b) 분산제; (c) 습윤제; (d) 1 이상의 보존제, (e) 점도 향상제, (f) 1 이상의 감미제, 및 (g) 1 이상의 향미제를 포함한다. 일부 구체예에서, 수성 분산물은 결정-형성 억제제를 더 포함한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기술한 약학 제형은 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이다. 에멀션은 일반적으로 액적 형태인, 서로 다른 하나의 불혼화성층의 분산물이다. 대체로, 에멀션은 강력한 기계적 분산으로 생성된다. 에멀션 또는 미세에멀션과 달리, SEDDS는 임의의 외부 기계 분산 또는 교반없이 과량의 물을 부가시 자발적으로 형성된다. SEDDS의 장점은 용액 전체에 액적을 분포시키기 위해 오직 부드러운 혼합만이 필요하다는 점이다. 부가적으로, 물 또는 수층은 투여 직전에 경우에 따라 부가되어, 불안전 또는 소수성 활성 성분의 안정성이 보장된다. 따라서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 경구 및 비경구 전달용으로 효율적인 전달 시스템을 제공한다. 일부 구체예에서, SEDDS는 소수성 활성 성분의 생체이용률에 개선점을 제공한다. 자가 유화 제형을 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,858,401호, 제6,667,048호, 및 제6,960,563호를 포함한다.
적절한 비내 제형은 예를 들어, 미국 특허 제4,476,116호, 제5,116,817호 및 제6,391,452호에 기술되어 있는 것을 포함한다. 코 제형은 대체로 활성 성분 이외에도 다량의 물을 함유한다. 소량의 다른 성분들 예컨대 pH 조정제, 유화제 또는 분산제, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 또는 완충제 및 다른 안정화제 및 가용화제가 경우에 따라 존재한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본원에 개시된 약학 조성물은 경우에 따라 에어로졸, 미스트 또는 분말 형태로 존재한다. 본원에 기술된 약학 조성물은 적절한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 이용하는, 가압 팩 또는 분무기로부터 제공되는 에어로졸 분무 형태로 용이하게 전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하도록 밸브를 제공하여 결정된다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는, 단지 예로서, 젤라틴 등의 캡슐 및 카트리지는 분말 믹스 및 적절한 분말 베이스 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제제화된다.
구강 제형은, 이에 제한되는 것은 아니고, 미국 특허 제4,229,447호, 제4,596,795호, 제4,755,386호, 및 제5,739,136호를 포함한다. 또한, 본원에 기술된 구강 제형은 경우에 따라 제형이 구강 점막에 부착되게 하는 생침식성(가수분해성) 중합체 담체를 더 포함한다. 구강 제형은 소정의 기간 동안 점진적으로 침식되도록 제작된다. 구강 약물 전달은 경구 투여로 인해 생길 수 있는 단점, 예컨대 느린 흡수, 위장관에 존재하는 체액으로 인한 활성제의 분해 및/또는 간에서 1차적인 불활성화를 피한다. 생침식성(가수분해성) 중합체 담체는 대체로 구강 점막의 습윤 표면에 부착되는 친수성(수용해성 및 수팽창성) 중합체를 포함한다. 본원에 유용한 중합체 담체의 예는 아크릴산 중합체, 및 예를 들어, "카르보머"라 알려진 것(Carbopol®, 이는 B.F. Goodrich에서 구매한 중합체임)을 포함한다. 또한 다른 성분을 본원에 기술된 구강 제형에 포함시킬 수 있는데, 예컨대 이에 제한되는 것은 아니고, 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제, 향미제, 착색제, 보존제 등을 포함한다. 구강 또는 설하 투여를 위해, 조성물은 경우에 따라, 통상의 방식으로 제제화된 정제, 로젠지 또는 겔 형태를 위한다.
본원에 기술된 약학 조성물의 경피 제형은 예를 들어, 미국 특허 제3,598,122호, 제3,598,123호, 제3,710,795호, 제3,731,683호, 제3,742,951호, 제3,814,097호, 제3,921,636호, 제3,972,995호, 제3,993,072호, 제3,993,073호, 제3,996,934호, 제4,031,894호, 제4,060,084호, 제4,069,307호, 제4,077,407호, 제4,201,211호, 제4,230,105호, 제4,292,299호, 제4,292,303호, 제5,336,168호, 제5,665,378호, 제5,837,280호, 제5,869,090호, 제6,923,983호, 제6,929,801호 및 제6,946,144호에 기술된 것들에 의해 투여된다.
본원에 기술된 경피 제형은 적어도 3 성분: (1) 활성제; (2) 침투 촉진제; 및 (3) 수성 보조제를 포함한다. 또한, 경피 제형은 이에 제한되는 것은 아니고, 예컨대 겔화제, 크림 및 연고 베이스 등의 성분을 포함한다. 일부 구체예에서, 경피 제형은 또한 직포 또는 부직포 이면재를 포함하여 흡수를 증가시키고 피부로부터 경피 제형의 분리를 방지한다. 다른 구체예에서, 본원에 기술된 경피 제형은 피부로의 확산을 촉진하도록 포화 또는 초포화 상태를 유지한다.
일부 구체예에서, 경피 투여용으로 적합한 제형은 경피 전달 디바이스 경피 전달 팻치를 적용하고 친지성 에멀션 또는 완충된, 수성용액, 중합체 또는 부착제에 용해 및/또는 분산된다. 이러한 팻치는 경우에 따라 약학 제제의 연속, 펄스식 또는 요구에 따른 전달을 위해 제작된다. 또한, 경피 전달은 경우에 따라 이온영동성 팻치 등에 의해 실시된다. 부가적으로, 경피 팻치는 제어된 전달성을 제공한다. 흡수율은 경우에 따라 속도 제어 막을 이용하거나 중합체 매트릭스 또는 겔 내에 활성제를 트래핑하여 완화시킨다. 반대로, 흡수 향상제를 사용하여 흡수성을 증가시킨다. 흡수 향상제 또는 담체는 피부 통과를 돕도록 흡수성 약학적 허용 용매를 포함한다. 예를 들어, 경피 디바이스는 이면 구성부, 경우에 따라 담체와 함께 활성제를 함유하는 저장부, 경우에 따라 소정 기간 동안 제어되고 사전 결정된 속도로 숙주 피부에 활성제를 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 디바이스를 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
근육내, 피하, 또는 정맥내 주사용으로 적합한 제형은 생리적 허용 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산물, 현탁물 또는 에멀션, 및 멸균된 주사용 용액 또는 분산물에 재구성을 위한 멸균 분말을 포함한다. 적절한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 크레모포어 등), 적절한 이의 혼합물, 식물성 오일(예컨대 올리브유), 및 주사용 유기 에스테르 예컨대 에틸 올레에이트를 포함한다. 예를 들어, 레시틴 등의 코팅 사용, 분산물의 경우 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제 사용을 통해 적절한 유동성을 유지한다. 피하 주사용으로 적절한 제형은 또한 선택적인 부가제 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함한다.
정맥내 주사를 위해, 활성제는 경우에 따라, 수성 용액, 바람직하게는 생리적으로 적합한 완충제 예컨대 행크액, 링거액, 또는 생리적 염수 용액으로 제제화한다. 경점막 투여를 위해, 투과되는 장벽에 적절한 투과제를 제형에 사용한다. 다른 비경구 주사를 위해 적절한 제형은 수성 또는 비수성 용액, 바람직하게는 생리적으로 적합한 완충제 또는 부형제를 포함된다.
비경구 주사는 경우에 따라 볼러스 주사 또는 연속 주입을 포함한다. 주사용 제형은 경우에 따라 단위 제형, 예를 들어 앰풀 또는 복수 용량 용기로, 부가 보존제와 함께 존재한다. 일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 멸균 현탁물, 용액 또는 에멀션 등과 같은 비경구 주사에 적절한 형태로 존재하고, 제형과제 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유한다. 비경구 투여용 약학 제형은 수용성 형태인 활성제의 수용액을 포함한다. 부가적으로, 현탁제는 경우에 따라 적절한 유성 주사 현탁물로서 준비된다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 활성제는 국소적으로 투여되고 다양한 국소 투여용 조성물, 예컨대 용액, 현탁물, 로션, 겔, 페이스트, 약학 스틱, 밤, 크림 또는 연고로 제제화된다. 이러한 약학 조성물은 경우에 따라 가용화제, 안정화제, 등장성 향상제, 완충제 및 보존제를 함유한다.
본원에 기술된 활성제는 경우에 따라 직장 조성물 예컨대 관장제, 직장 겔, 직장 폼, 직장 에어로졸, 좌제, 젤리 좌제, 또는 체류 관장제 등으로, 통상의 좌제 베이스 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 비롯하여, 합성 중합체 예컨대 폴리비닐피롤리돈, PEG 등을 함유하여, 제제화된다. 조성물의 좌제 형태에서, 저용융 왁스 예컨대 이에 제한되는 것은 아니고, 경우에 따라 코코아 버터와 조합하여, 지방산 글리세리드의 혼합물이 우선 용융된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 약학 조성물은 정확한 용량의 단일 투여를 위해 적합한 단위 제형으로 존재한다. 단위 제형에 있어, 제형은 본원에 개시된 활성제의 적량을 함유하는 단위 용량으로 나뉜다. 일부 구체예에서, 단위 제형은 제형의 개별 용량을 함유하는 패키지 형태로 존재한다. 비제한 예로는 패키지된 정제 또는 캡슐, 바이알이나 앱풀 내 분말 등이 있다. 일부 구체예에서, 수성 현탁 조성물은 단일-용량의 재밀폐 불가 용기에 포장된다. 다르게, 복수-용량 재밀폐가능 용기를 사용하고, 이 경우, 조성물에 보존제를 포함시키는 것이 통상적이다. 단지 예로서, 비경구 주사용 제형은 이에 제한되는 것은 아니고, 앰플을 포함하는, 단위 제형으로, 또는 보존제가 부가된 복수 용량 용기로 존재한다.
용량 및 투여
일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 이를 필요로 하는 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 심혈관 질환(예를 들어, 아테롬성 동맥경화증, 협심증, 협착증, 재협착증, 고혈압, 동맥류, 색전증, 혈전, 및/또는 경색(예를 들어, 심근경색 또는 졸중)으로 진단 받은(즉, 심혈관계 질환에 대한 진단 기준을 만족하는) 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 심혈관 질환을 갖는 것으로 의심되는 개체에게 투여된다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 약학 조성물은 심혈관 질환이 발병할 소인이 있는 개체에게 투여된다.
일정 예에서, 개체는 그의 c-반응성 단백질(CRP) 수준이 약 3.0 mg/L 이상이면 아테롬성 동맥경화증의 위험이 있다. 일정 예에서, 개체는 그의 호모시스테인 수준이 약 15,9 mmol/L를 초과하면 아테롬성 동맥경화증의 위험이 있다. 일정 예에서, 개체는 그의 LDL 수준이 약 160 mg/dL를 초과하면 아테롬성 동맥경화증의 위험이 있다. 일정 예에서, 개체는 그의 HDL 수준이 약 40 mg/dL 보다 낮으면 아테롬성 동맥경화증의 위험이 있다. 일정 예에서, 개체는 그들의 혈청 크레아틴 수준이 약 1.5 mg/dL를 초과하면 아테롬성 동맥경화증의 위험이 있다. 일정 예에서, 개체가 SNP rs10757278의 "G" 대립유전자 및/또는 SNP rs1333049의 "C" 대립유전자를 보유하면 그 개체는 아테롬성 동맥경화증이 발병할 소인을 가지며, 상기 2 대립유전자는 유전자좌 9p21에 위치한다. SNP rs10757278의 "G" 대립유전자 및/또는 SNP rs1333049의 "C" 대립유전자에 대한 애용은 예를 들어, [Science , June 8th, 2007; 316(5830):1491-93]를 참조하며, 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다. 일정 예에서, 개체가 LTA4H 일배체형 Hap A, HapB, HapC, HapL, HapK, 및/또는 HapQ를 보유하면 그 개체는 아테롬성 동맥경화증이 발병할 소인을 갖는다. LTA4H 일배체형에 대해서는 국제 공개 특허 출원 WO/2006/105439를 참조하며, 그 내용을 참조하여 본원에 포함시킨다.
본원에 개시된 활성제에 적절한 1일 용량은 약 0.01 내지 3 mg/kg-체중이다. 이에 제한되는 것은 아니고, 인간을 포함한, 보다 큰 동물에서 지시된 1일 용량은 1일 당 최대 4회 또는 장기 방출 형을 포함하여, 분배 용량으로 용이하게 투여되는, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg 범위이다, 적절한 경구 투여용 단위 제형은 활성 성분은 약 1 내지 50 mg을 포함한다. 상기 범위는 단지 제안적인 것이고, 개체 치료 계획에 대한 변수의 수가 많기 때문에, 이들 추천 수치로부터의 상당한 이탈이 통상적이지 않은 것은 아니다. 이러한 용량은 경우에 따라, 다수의, 이에 제한적인 것은 아니고, 사용되는 활성제의 활성, 치료하려는 질환 또는 병태, 투여 방식, 개별 피험체의 요구사항, 치료하려는 질환 도는 병태의 중증도, 및 참관의의 판단에 따라 변경된다.
일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제의 투여는 원치않는 염증을 (부분적으로 또는 완전하게) 일으킨다. 일부 구체예에서, 항염증제를 개체에게 투여하여 원치않는 염증을 치료한다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제의 투여는 염증 세포 및/또는 조직이 더 이상 염증이 아닐 때 중지한다. 일부 구체예에서, 염증 세포 및/또는 조직이 더 이상 염증이 아닌 이후, 심혈관 질환 제제의 투여가 재개된다. 일부 구체예에서, 심혈관 질환 제제의 투여는 항염증제의 대안 용량과 조합되어 재개된다.
개체의 병태가 개선되지 않을 경우, 의사가 판단하여, 본원에 개시된 활성제는 경우에 따라, 만성적으로, 즉, 개체의 질환 또는 병태의 증상을 완화시키거나 아니면 제어 또는 제한시키기 위해 개체의 생애 기간 전반을 포함하여, 장기간 동안 투여한다.
개체의 상태가 개선된 경우, 의사가 판단하여, 본원에 개시된 활성제의 투여는 경우에 따라, 연속적으로 제공되며; 다르게, 투여되는 약물의 용량은 일정 기한 동안 일시적으로 줄이거나 또는 일시적으로 중지(즉, "휴약기")한다. 휴약기 기간은 경우에 다라, 2일 내지 1년으로 다양하며, 단지 예로서, 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 10 일, 12 일, 15 일, 20 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일, 또는 365 일을 포함한다. 휴약기 동안 약물 감소는 단지 예로서, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100%를 포함하여, 10%-100%를 포함한다.
이러한 치료 계획의 치료 효능 및 독성은 경우에 따라, 이에 제한되는 것은 아니고 LD50(개체군의 50%에 대한 치사 용량) 및 ED50(개체군의 50%에서 치료적으로 유효한 용량)의 측정을 포함하여, 실험 동물 또는 세포 배양으로 측정한다. 독성 및 치료 효능간 용량 비율이 치료 지수이고, LD50과 ED50 간 비율로서 표시된다. 높은 치료 지수를 나타내는 본원에 개시된 활성제가 바람직하다. 세포 배양 분석법 및 동물 실험으로 얻은 데이타를 경우에 다라 인간에 사용하기 위한 용량 범위를 공식화하는데 사용한다. 본원에 개시된 활성제의 용량은 바람직하게, 독성이 최소인 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 이내인 것이 바람직하다. 경우에 따라 용량은 적용되는 용량 및 이용되는 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양하다.
실시예
재료 및 방법
세포 배양
인간 탯줄 유래 내피 세포(HUVEC, 인간 탯줄 정맥 내피 세포, PromoCell, Heidelberg)는 내피 세포 성장 배지(PromoCell, Heidelberg)에서 배양하고 2 내지 4 계대 후 사용한다.
단핵구 모노 맥 6-세포(MM6, DSMZ)는 10% 소태아 혈청, 2 mMdml L-글루타민(Biowhittaker), 1 mM의 피루브산나트륨, 50 ㎍/mL의 젠타마이신 및 9 ㎍/mL의 인슐린(MM6 배지)가 부가된 RPMI 1640 배지(PAA Laboratories, Pasching, Austria)에서 배양한다. 세포를 24웰 플레이트에서 2 mL의 MM6 배지 중에 2 x 105/mL의 밀도로 접종하고 3 내지 4일 동안 5% CO2를 포함하는 습성 분위기 하에 37℃에서 배양하고, 이후 실험에서 사용한다.
펩티드
식 3에 따른 서열번호 3의 펩티드, 이의 마우스 오르쏘로그와, 제오군 서열 펩티드를 4-메틸 벤즈히드릴아민 레진을 이용한 t-Boc 기반 고체상 펩티드 합성법을 통해 화학 합성하고, 역상 HPLC로 정제한 후, 경우에 따라 6 M의 구아니딘 HCl/Tris pH 8 중에서 고리로 형성시킨다. 분자량은 전자분무 질량 분광분석법으로 결정한다(Dawson PE, Kent SB. (2000) Annu Rev Biochem. 69: 923-960, Hackeng TM, Griffin JH, Dawson PE. (1999) Proc Natl Acad Sci U.S.A., Vol 96, p. 10068-10073).
실시예 1
플라스몬 공명 실험을 이용해 RANTES와 PF4의 이종응집체 형성물에 대한 식 3에 따른 서열번호 3 서열 펩티드의 억제 효과를 분석한다. 플라스몬 공명 연구는 HBS-EP 완충액(10 mM HEPES, 150 mM NaCl, 0.005% Tween 20, pH 7.4)을 이용해 수행하였다. C1 칩(Biacore AB, Uppsala, Sweden)의 2종 흐름 세포를 50 ㎕의 에틸(디메틸아미노프로필)카르보디이미드/N-히드록시-숙신이미드(0.2 M/0.05 M, Pierce Co.)를 주입하여 활성화시킨 후, 20 ㎕의 스트렙타비딘(0.2 mg/mL, Sigma-Aldrich)을 활성화 표면 상에 관류시켰다. 이후, 표면은 20 ㎕ 에틸렌디아민(1 M, pH 8, Sigma-Aldrich)을 4회 연속 주입하여 불활성화시킨다.
N 말단에서, 비오틴화된 인간 PF4(bPF4)는 PF4의 t-Boc 기반 고체상 펩티드 합성 및 천연 화학 결찰에 의해 화학 합성한다(Dawson PE, Kent SB. (2000) Annu Rev Biochem. 69: 923-960, Hackeng TM, Griffin JH, Dawson PE. (1999) Proc Natl Acad Sci USA, Vol. 96, p. 10068-10073). bPF4는 플로우 챔버 중 하나 전체에 HBS-EP 중 200 ㎍/mL의 bPF4를 주입하고 240 공명 유닛(RU)을 맞추어 C1 센스 칩의 덱스트란 표면 상에 고정시켰다. 제2 플로우 챔버는 bPF4로 처리하지 않고 기준물로서 제공한다.
다양한 농도, 0 μM, 10 μM, 50 μM 및 100 μM의 HBS-EP 완충액 중 식 3에 따른 서열번호 3 서열의 펩티드와 밤새 실온에서 사전항온반응시킨 RANTES(0.5 μM, 재조합 인간 RANTES, Peprotech, Rocky Hill, NJ, USA) 또는 RANTES(0.5 μM)에 bPF4의 결합을 15 ㎕의 특정 펩티드/RANTES 혼합물을 주입하고 180초간 결합을 관찰하여 측정했다. 서열 커플링 및 측정은 5 ㎕/분의 유속에 Biacore 2000(Biacore AB) 디바이스에서 수행하였다. RANTES 결합 센소그램은 소프트웨어 BIAevaluation 3.0(Biacore AB)를 통해서 비특이적 배경 신호에 대해 보정하였고 평형화 공명 유닛(RU)를 각 주입물에 대해 결정한다.
실시예 2: 활성화된 내피 상에서 단핵구 정지의 억제
활성화된 내피 세포 상에서 단핵구 모노 맥 6 세포의 상호작용을 다음과 같이 조사한다: IL-1β(Peprotech, 10 ng/mL, 12 시간)으로 활성화된, HUVEC 세포층이 포화된(confluent) 페트리 디쉬를 플로우 챔버에 위치시킨다. 모노 맥 6 세포(mL 당 0.5 x 106 세포)를 적절하게 배당된 행크액(10 mM Hepes를 포함한 HBSS(Gibco BRL), pH 7.3, 0.5% 소 혈청 알부민(Serva))에 재현탁하고 얼음에 유지시켰다. 실험 전 5분, 단핵구 MM6 세포에 Ca2 + 및 Mg2 +를 각각 최종 1 mM 농도로, 그리고 60 nM의 케모카인 RANTES(Peprotech, Rocky Hill, NJ, USA) 및 PF4(ChromaTec, Greifswald) 및 6 μM의 각각 식 2에 따른 서열번호 2 서열의 펩티드, 식 3 에 따른 서열번호 3 서열의 펩티드, 또는 대조군 펩티드를 부가하고, 재료들을 37℃로 가열한다. 이렇게 사전처리된 세포를 이후 Oympus Co.의 IX50형 현미경 상에서 1.5 dyn/㎤으로 내피 세포 전체를 관류한다. 내피 세포와 상호작요엥 의해 부착된 단핵구의 수를 비디오 카메라(3CCD, JVC) 사진 및 리코더의 영상 분석을 통해 다양한 필드에서 4분 후 측정한다. 데이타는 대조군에 대한 평균(n = 5) ± 표준 편차(p < 0.02)로서 평가한다.
실시예 3: 아테롬성 동맥경화증의 마우스 모델에서 생체내 조사
9 내지 12주령인 암컷 ApoE-/- 한배새끼 마우스(The Jackson Lab, Bar Harbor, Maine, USA)를 아테롬성 동맥경화증용 모델로서 제공한다. 이들에게 12주간 고지방 식이를 제공한다(21% 지방; Altromin C1061). 이 기간 동안, 2 그룹의 마우스는 하기 나타낸 식 8의 서열번호 8 서열의 펩티드(n = 12마리), 또는 염수액 중 하기 식 9에 따른 서열번호 9 서열의 대조군 펩티드(n = 7마리) 50 ㎍을 복강내 주사로 주 3회 투여하였다:
CKEYFYTSSKSSNLAVVFVTRC (8) (서열번호 8)
KEYFYTSGK (9) (서열번호 9)
마우스를 조직 검사를 위해 희생시킨다. 실험 기간 동안 마우스는 건강하게 유지시킨다. 혈액 샘플은 실험식 사육 시작 및 종료 후 채취한다. 백혈구 계측수는 혈구계산법을 통해 측정하고 혈청을 회수하여 콜레스테롤을 인피니티 콜레스테롤 키트(Thermo Electron, Melbourne, Australia)를 통해 측정한다.
아테롬성 동맥경화증의 정도는 대동맥근 및 흉복부 대동맥에서 오일 레드 O 염료로 지질 침착물을 염색하여 결정하고(Veillard NR, Kwak B, Pelli G, Mulhaupt F, James RW, Proudfoot AE, Mach F. Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice. Circ Res. 2004; 94: 253-61), 컴퓨터화된 영상 분석으로 정량한다(Diskus software, Hilgers, Aachen). 아테롬성 동맥경화 병변 영역은 심장 및 대동맥근을 통한 5 미크론 횡단 절개부에서 결정한다. 서로 50 ㎛의 거리에, 6 절개부의 지질-염색 영역을 통해 각 대동맥근에 대해 결정하였다. 아테롬성 동맥경화 병변 영역은 각 절개부 판막의 전체 표면으로 나눈다. 흉복부 대동맥을 복부쪽 중심선을 따라 복개하고 병변 영역을 오일 레드 O 염색을 통해 정면 조제물에서 염색한다. 지질 침착 비율은 전체 흉복부 표면으로 나눈 염색 영역으로서 계산한다.
실시예 4: 다립자 제형의 제조
다립자 제형을 제조한다. 제형은 로바스타틴을 함유하는 즉시 방출형 입자군을 포함한다. 제형은 서열번호 2의 펩티드를 포함하는 제어 방출형 입자군을 더 포함한다.
10 kg의 로바스타틴, 23 kg의 락토스, 0.7 kg의 크로스카르멜로스 나트륨, 0.7 kg 폴리비닐피롤리돈 K25를 고속 블렌더에서 블렌딩한다. 건조 혼합물을 4.3 kg의 과립화 용액으로 과립화한다(고속 블렌더에서 혼합하면서 1.7 kg의 에탄올 중에 0.02 kg의 BHA를 용해하고 2.6 kg의 탈염수를 최종 용액에 부가함). 과립은 유동층 건조기에서 건조한다. 건조된 과립은 0.5 mm 분자체에 체질하여 원하는 크기의 과립 입자를 얻는다.
5 mg의 COR100140, 26 kg의 락토스, 0.8 kg의 크로스카르멜로스 나트륨, 0.8 kg 폴리비닐피롤리돈 K25을 고속 블렌더에서 혼합한다. 건조 혼합물을 34.3 kg의 과립화 용액으로 과립화한다(고속 블렌더에서 혼합하면서 1.7 kg 에탄올에 0.02 kg의 BHA를 용해하고 최종 용액에 탈염수 2.6 kg을 부가함). 과립을 유동층 건조기에서 건조한다. 건조 과립을 0.5 mm 분자체에서 체질하여 원하는 크기의 과립 입자를 얻는다. 과립을 이후 포함하는 제어방출형 코팅 조성물로 분무한다.
즉시 방출형 과립 및 제어 방출형 과립을 함께 혼합한다. 얻어진 혼합물을 젤라틴 캡슐에 캡슐화한다.
실시예 5: 다립자 제형의 제조
10 kg 메토트렉세이트를 우선 적절한 스크린(예를 들어, 500 미크론)을 통해 우선 스크리닝한다. 다음으로, 25 kg 락토스 모노하이드레이트, 8 kg 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 스크리닝된 메토트렉세이트 및 5 kg 칼슘 수소 포스페이트(무수물)를 적절한 블렌더(예를 들어, 텀블 혼합기)에 넣고 혼합한다. 그 혼합물을 적절한 스크린(예를 들어, 500 미크론)을 통해 스크리닝하고 재혼합한다. 약 50%의 윤활제(2.5 kg, 스테아르산마그네슘)을 스크리닝하고, 혼합물에 부가하고 간단히 혼합한다.
이 혼합물을 적절한 롤러 압착기를 통해 롤러 압착한다. 리본 혼합물을, 적절한 스크린(예를 들어, 500 미크론)을 통해, 과립화하고 재혼합한다. 나머지 윤활제(2 kg, 스테아르산마그네슘)를 스크리닝하고, 혼합물에 부가하고, 간단히 혼합한다. 과립을 스크리닝(예를 들어, 200 미크론)하여 원하는 크기의 과립 입자를 얻는다.
펩티드 과립은, 95:5(w/w)의 상대량으로, 서열번호 2의 펩티드 28 kg과 미정질 셀룰로스(Avicel®PH101, FMC Corp., Philadelphia, Pa.)를 혼합하고, 혼합물 중량의 대략 27%와 균등한 물로 Hobart 혼합기 중에서 혼합물을 습식 매싱하고, 이 습성 덩어리를 다공판을 통해 압출하고(Luwa EXKS-1 extruder, Fuji Paudal Co., Osaka Japan), 압출물을 과립화하고(Luwa QJ-230 marumerizer, Fuji Paudal Co., 직경이 약 1 mm인 최종 과립을 건조시킨다. 이 과립은 경우에 따라 하부 스프레이 Wurster 유동층 코팅기(Aeromatic Strea-1, Niro Inc., Bubendorf, Switzerland)에서 가소화된 에틸셀룰로스 분산물(Surelease®, Colorcon, West Point, Pa., 대체로 15% 고체 농도로 적용함)로 코팅하여 지속 방출형 과립을 얻는다. 도포되는 코팅의 양은 상이한 용해율 양태를 얻도록 다양하다. 예를 들어, 2% Opadry®의 추가 코팅을 경우에 따라 Surelease® 코팅 상에 도포한다.
메토트렉세이트 즉시 방출형 과립 및 서열번호 2 펩티드의 지속 방출형 과립을 함께 혼합하고 얻어진 혼합물을 젤라틴 캡슐에 캡슐화한다.
실시예 6: 마우스 모델에서 스타틴/서열번호 2 펩티드 조합 후 독성 실험
실혐 설계
무게가 20 내지 24 g인 암컷 하를란 스프라그-다우리 마우스를 사용한다. 사용된 동물은 투약 출발시 6 내지 8주령이다.
이 마우스를 2 그룹; 실험군(n=16) 및 대조군(n=16)으로 나눈다. 실험군은 14일 동안 심바스타틴(80 mg/kg) 및 서열번호 2의 펩티드(1.5 mg/kg)의 조합을 매일 복강내 주사받는다(n = 16마리). 대조군은 14일 동안 염수액을 매일 복강내 주사받는다(n = 16마리).
조직 실험을 위해 마우스를 희생한다. 실험군의 4마리 마우스를 5, 7, 12 및 14일 각각에 희생시킨다. 대조군의 4마리 마우스를 각각 5, 7, 12, 및 14일에 희생시킨다
검시 및 조직분석
조직 샘플을 (a) 심장, (b) 신장, (c) 간, (d) 위, 및 (e) 근육 조직에서 채취한다. 샘플 근육 조직은 (a) 우측 앞다리(대퇴이두근, 장족지신전근, 경골근, 및 내측광근); (b) 좌측 뒷다리(상두이완근, 요측 수근신근, 및 척측 수근굴근); 복부 복막; 횡격막; 교근 굴근; 혀; 및 승모근)에서 채취한다
조직을 완충된 10% 포르말린에 고정시키고, 왁스 블록을 처리한 후, 절개하고 해마톡실린과 에오신으로 염색해 광학 현미경으로 검사한다. 괴사를 주관적으로 등급화한다. 최소 괴사는 전체 절개부 중 최대 10 괴사성 섬유, 약한 괴사는 최대 약 20% 괴사성 섬유, 중간 괴사는 최대 약 50% 섬유성 괴사, 중증 괴사는 50%가 넘는 괴사성 섬유이다.
전자 현미경
초미세 구조 평가용 샘플을 2.5% 글루타르알데히드 고정제에 함침 고정시킨다. 글루타르알데히드 고정된 샘플을 1% 오스뮴 테트록시드에 후고정시키고 아랄다이트 수지 블록 처리한다. 얇은 70-90-nm 수지 절개부를 자르고 우라닐 아세테이트 및 납 시트레이트롤 이용해 염색한다. 초구조 형태를 TEM으로 검사한다.
근육 조직화학검사
근육 샘플을 손질하여, 코크 디스크 상에 맞춰놓고, 액체 질소로 사전 냉각한 이소펜탄(Fisher Scientific)에 동결시킨다. 7 ㎛ 두께의 일련의 동결 절개부를 섬유 타이핑을 위해 각 샘플로부터 절단한다. 절개부는 고 및 저 pH에서 사전항온반응시킨 후 mATPase 활성을 위해 염색한다. 한 절개부를 37℃에서 45분간 0.75 M CaCl2과 0.1 M 글리신/NaCl 완충액으로 구성된 pH 9.4의 항온반응 용액에 위치시켰다. 추가 절개부는 이전에 언급한 항온반응 용액에 놓기 전에 4℃에서 10분간 10 mM ETDA(pH 4.1-4.3)와 0.1 M 아세트산나트륨 완충액중에 사전항온반응시킨다. 항온반응 후, 슬라이드를 5분간 2% CoCl2로 옮긴 후, 30초간 10% 암모늄 설피드 용액에 옮긴다. 절개부를 각 단계 사이에 완전히 증류수로 세척한다. 절개부들을 Carazzi의 해마톡실린으로 약하게 역염색한 후, 탈수하고, 깨끗하게 처리하여, 히스토마운트에 고정시켰다.
근육 면역조직화학 분석
연속적인 저온유지 절개부는 항체(예를 들어, 속근 미오신 중쇄에 대해서는 NCL-MHCf, 지근 미오신 중쇄에 대해 NCL-MHCs)를 이용해 속근 및 지근 미오신 중쇄를 염식한다. 절개부를 60분간 1차 항체로 항온반응시킨 후, 2차 항체(즉, 토끼 항-마우스 HRP 접합체)로 30분간 항온반응한 후, 3,3-디아미노벤지딘 테트라히드로클로라이드와 5분과 항온반응시켜 시각화시켰다. 모든 항온반응은 실온에서 하였고, 결개부는 각 단계 사이에 트리스-완충 염수로 완전히 세척한다. 절개부를 Carazzi 해마톡실린으로 역염색한 후, 탈수하고 깨끗하게 처리하고, 히스토마운트에 고정시킨다. 탈왁싱한 절개부에 대해 pH 6.0인 0.01 M 시트레이트 완충제를 포함하는 마이크로웨이브 압력 쿡커에서 2분간 완전압을 가한 후, 5분간 실온에서 프로테아제 K로 분해하였다. 내생성 퍼옥시다제 활성은 20분간 퍼옥시다제 억제제, 이후 15분간 20% 정상 토끼 혈청과 항온반응시켜 블로킹한다. 마우스 단일클론 항체를 30분간 적용하고, 이후 30분간 퍼옥시다제-접합된 토끼 항-마우스 항체를 적용한다. Vector Laboratory의 SG 퍼옥시다제 기질 키트(SK4700)를 이후 10분간 적용한다. 20% 정상 토끼 혈청에서 추가 15분간 항온반응한 후, 속근 미오신에 대한 마우스 mAB를 적용한다. 10분간 Vector Red 알칼리 포스파타제 기질 키트(Vector Labs SK5100)를 이용해 시각화시킨다. 모든 항온반응은 실온에서 하였고, 절개부는 각 단계 사이에 트리스 완충된 염수로 완전히 세척한다. 절개부는 탈수하고, 깨끗이 처리하여, 히스토마운트에 고정시킨다.
실시예 7: 아테롬성 동맥경화증의 마우스 모델에서 스타틴/서열번호 2의 펩티드의 조합
9 내지 12주령된 암컷 ApoE-/- 한배새끼 마우스(The Jackson Lab, Bar Harbor, Maine, USA)를 아테롬성 동맥경화증 모델로서 사용한다. 12주동안 고지방식으로 사육한다(21% 지방; Altromin C1061). 이 기간 동안, 2 그룹의 마우스는 심바스타틴(5 mL/kg) 및 서열번호 2의 펩티드(1.5 mg/kg)(n = 12마리)의 조합 또는 염수액(n = 7마리)를 주 3회 복강내 주사 받는다.
조직분석 실험을 위해 마우스를 희생시킨다. 실험 기간 동안, 마우스는 건강하게 유지시킨다. 혈액 샘플은 실험 사육 시작 및 종료 이후에 채취한다. 백혈구 계수는 혈구계측법으로 측정하고 혈청을 회수하고 콜레스테롤 수준을 인피티니 콜레스테롤 키트(Thermo Electron, Melbourne, Australia)로 측정한다.
아테롬성 동맥경화증 정도는 오일 레드 O 염색으로 지질 침착물을 염색하여 대동맥근 및 휸복부 대동맥에서 측정하고(Veillard NR, Kwak B, Pelli G, Mulhaupt F, James RW, Proudfoot AE, Mach F. Antagonism of RANTES receptors reduces atherosclerotic plaque formation in mice. Circ Res. 2004; 94: 253-61), 컴퓨터화 영상 분석으로 정량한다(Diskus software, Hilgers, Aachen). 아테롬성 동맥경화 병변 영역은 심장 및 대동맥근의 5 미크론 횡단면에서 측정한다. 이는 서로 50 ㎛ 거리에, 지질-염색된 6 절개 영역을 통해 각 대동맥근에서 측정한다. 아테롬성동맥경화 병변 영역은 각 절개부 판막의 전체 표면으로 나눈다. 흉복부 동맥을 복부 중심선을 따라 복개하고 병변 영역은 오일 레드 O 염색을 통해 정면 조제물물로 염색한다. 지질 침착 비율은 전체 흉복부 표면으로 나뉜 염색 영역으로서 산출한다.
실시예 8: 고콜레스테롤혈증을 위한 치료로서 토르세트라핍과 조합된 P4/RANTES 길항제의 인간 임상 실험
연구 목적(들): 이 실험의 1차 목적은 토르세트라핍(60 mg) 단독고 비교하여 동종형 가족성 고콜레스테롤혈증(HoFH)을 갖는 피험체에서 토르세트라핍과 서열번호 2의 펩티드(C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C)(T/P2; 60 mg/1.5 mg/kg)의 조합물의 효능을 평가하는 것이다.
방법
실험 설계; 이 실험은 HoFH를 갖는 ≥ 18세인 남성 및 여성 피험체에서 T 단독에 대해 T/P2를 비교하는 전향성, 이중 블란인드, 다중심, 평형 치료 연구이다. 초기 스크리닝 후, 조건이 되는 피험체는 4주 스크리닝 기간을 시작하였는데, 이는 2회 방문(-4주 및 -1주)으로 구성되며, 이 기간 동안 모든 지질 강하제를 중단하고(담즙산 결합제 및 콜레스테롤 흡수 억제제 제외), 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP) 성인 치료 패널(ATP-III) 임상 가이드라인 또는 균등물에 따른 치료 행성방식 변화 상담(TLC)을 개시한다. 이미 아페레시스인 피험체는 실험 동안 일정한 상태 및 간격을 유지하는 그 치료 계획을 계속한다. 방문 3(0주)에 피험체는 6주 동안 1일 1회(QD) T/P2 고정 조합물 또는 T 단독 치료를 시작한다. 최종 방문(방문 6)은 18주에 한다. 실험 방문은 가능한 경우, 방문 절차 직전에 발생하도록 피험체 어페레시스 치료와 함께 맞춘다. 어페레시스 간 간격이 실험 약물 치료 기간과 잘조정되지 않는 경우, 피험체는 다음 계획된 어페레시스까지, 그리고 간격이 원래 기간으로 되돌아갈 때까지 동일 약물 치료 기간을 유지한다. 효능 측정은 실험 방문이레 계획된 어페레시스 과정 직전 및 이전 어페레시스 이후 적어도 2주에 실시한다.
피험체의 수: 50명의 피험체를 2 그룹으로 나눈다-실험 그룹(n= 25) 및 대조군(n= 25).
진단 및 포함되는 주요 기준: 세계 보건 기구 가이드라인에 따라 동형 가족성 고콜레스테롤혈증(FH)의 증거가 명백하고, > 20세인 피험체에 대해 혈청 단식 트리글리세리드(TG) ≤400 mg/dL(4.52 mmol/L)이고 18-20세인 피험체에 대해 200 mg/dL(2.26 mmol/L)인 18세 이상인 남성 및 여성을 실험 참가를 위해 스크리닝한다.
실험 치료: 피험제를 2그룹으로 무작위 분류하다. 3회 6-주 치료 기간 동안, 실험 그룹의 피험체는 아침 식사 직후, 음식과 함께 T/P2 QD 1정을 섭취한다. 대조군 피험체는 아침 식사 직후, 음식과 함께 T QD 1정을 섭취한다.
효능 평가: 1차 종점은 기준선에서 각 치로 기간(즉, 6, 12 및 18주)가지 HDL-C 및 LDL-C의 평균 비율 변화이다. HDL-C 및 LDL-C를 포함하는 지질 프로파일은 각 실험 방문시 얻는다.
안전성 평가: 안전성은 통상의 임상 실험실 평가(-4, 0 및 18주에 혈액학 및 소변검사 패널, 및 또한 6 및 12주에 화학검사)를 이용해 평가한다. 생명 징후는 매 방문시 모니터링하고, 신체검사 및 심전도 검사(ECG)는 0주 및 18주에 실시한다. 소변 임신 검사는 -1주를 제외한 매 방문시 수생한다. 피험체는 0 내지 18주에 부작용(AE)에 대해 모니터링된다. 18주 안전성 평가는 일어나는 경우 초기 종료시에 완료한다.
통계 방법: 1차 효능 종료점은 기준점에서 각 치료 기간 종료(즉, 6, 12, 및 18주) HDL-C 및 LDL-C의 비율 변화이다. 1차 효능 분석 모집군은 적어도 1 용량의 실험 약물을 받고, 각 분석 기간에 기준값 및 적어도 1의 타당한 기준갑후 측정값 둘 모두를 갖는 전체 분석 세트(FAS)이다.
1차 효능 종료점은 평균(또는 공칭) 변화의 샘플 평균, 그들의 95% 신뢰 구간(CIs), 1-샘플 t-검증 통계법, 및 상승하는 p 값을 산출하여 분석한다. 상이한 용량 수준 간 증가 치료 편차를 또한 추정하고 95% CIs를 얻는다. 가설 검증법은 2측으로서 전체 족별 I형 오차율은 5%이다(즉, p = 0.05 유의도). Hochberg의 절차를 이용해 복수 비교를 위해 족별 오차율을 제어한다.
실시예 9: 아테롬성 동맥경화증 치료로서 아토르바스타틴과 조합된 MIF 길항체의 인간 임상 실험
실험 목적(들): 관상동맥의 혈관내 초음파(IVUS)를 이용해 관상동맥반에 대한 지질 강하제(아토르바스타틴 80-mg 매일)의 18개월 치료 대 서열번호 2의 펩티드(1.5 mg/kg)와 조합한 아토르바스타틴의 8개월 치료의 효능을 측정하는 것이다.
실험 설계: 이 실험은 IVUS로 측정하여 서열번호 2의 펩티드(1.5 mg/kg)와 조합한 아토르바스타틴에 대하여 아토르바스타틴 80-mg의 효과를 비교한, 전향성, 이중 블라인드, 다중심, 평형 치료 실험이다.
이 실험은 3기로 구성된다: (1) 피험체 식별 및 심장 카테터법, (2) 적격성 판단을 위한 스크리닝 기로서, 2주 위악 런-인 기간을 포함함, 및 (3) 18개월의, 임의추출, 이중 블라인드 치료기.
이 실험은 총 최대 12 방문(9회는 필수와 3회는 선택)를 포함하고, 각각 안전성 및/또는 효능 평가를 수행한다: 적격한 IVUS 방문(Cath 1), 스크리닝 방문 1(SV1), 선택적 스크리닝 방문(SV2 및 SV3), 임의추출 방문(RV), 및 3개월(M3), M6, M9, M12, M15, M17(선택적), 및 M18 동안 임상 방문.
제1 효능 매개변수는 IVUS에 의한 전체 반(죽종) 부피에서의 변화 비율이다. 제2 효능 매개변수는 TPV의 공칭 변화 및 반(죽종) 부피 비율(PPV) 변화를 포함한다.
환자수: 대략 400명 피험체(치료 그룹 당 200명 피험체)가 참가한다.
진단 및 포함 주요 기준
관상동맥 카테터삽입된 CAD가 있는 30 내지 75세의 남성 및 여성 피험체. 정밀한 혈관조영검사 포함 기준으로 피험체 적격성, 구체적으로 육안 평가를 통하여 적어도 20% 내강 직경 협소화된 주요 심혈관 내 1 이상의 폐색 존재를 결정한다. 또한, 피험체는 길이가 최소 30 mm인 절편("표적 절편") 전체에 50%를 넘지 않게 내강 협소화된 IVUS 의문에 대한 "표적 혈관"을 가져야만 한다. 표적 혈관은 이전에 중재술을 겪거나, 또는 기준 카테터삽입 시점에 중재술에 대한 후보물이 아니어야 한다. 지질 유입 기준은 피험체가 고지혈증 약물을 섭취한다면 4 내지 10주 워시아웃 기간 이후 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)가 125 내지 210 mg/dL인 것이 요구된다.
실험 치료:
피험체를 다음의 그릅들로 나눈다. 제1 그룹(n=200)은 아토르바스타틴을 투약받는다. 제2 그룹(n=200)은 아토르바스타틴을 서열번호 2의 펩티드(1.5 mg/kg)와 조합하여 투약받는다.
위약 런-인 기간: 2 그룹의 피험체들은 각 날에 취침시 2개의 위약 정제를 섭취하고 임의추출 방문을 위해 2주내에 클리닉으로 북귀하도록 지시받는다. 위약 런-인 기간 동안 방문 사이 시간은 17일을 넘지 않는다. 피험체는 또한 이중 블라인드 기간 까지 임의추출 전에 적어도 90% 순응되는 것이 요구된다.
이중 블라인드 기간: 그룹 1의 피험체는 18개월 동안 각 날에 취침시 매일 80-mg 아토르바스타틴(2 x 40-mg 정제) 및 하나의 위약 정제를 섭취하도록 지시받는다. 그룹 2의 피험체는 각 날에 취침시 매일 서열번호 2의 펩티드(1.5 mg/kg; 1 정제)와 조합하여 80-mg 아토르바스타틴(2 x 40-mg 정제)을 섭취하도록 지시받는다.
효능 평가:
1차 효능 변수: IVUS로 측정된, 기준점 내지 18개월에서 표적 관상동맥의 해부학적으로 상당한 절편의 모든 슬라이스에 대한 총 반 부피의 변화 비율.
안전성 평가: 치료의 안전성은 모든 보고된 부작용(AE)의 유형, 빈도, 강도 및 지속기간의 평가, 실험실 매개변수의 모니터링, 및 생명징후의 변화를 통해 평가한다. 심전도(ECG) 데이타를 얻고 신체 검사 결과를 모은다.
실시예 10: 에타네르셉트와 서열번호 2 펩티드의 조합을 검사하기 위한 관절염의 래트 모델에서 생체 내 조사
31마리 숫컷 루이스 래트를 0일에 완전 프로인트 보강제로 면역화하여 관절 파괴 및 발 부종으로 특징되는 악성 관절염을 유도한다.
8일 내지 20일에, 2 그룹의 래트는 서열번호 3의 펩티드 50 ㎍을 주 3회 복강내 주사한다. 이 기간 동안, 래트는 또한 50 ㎍ 에타네르셉트를 주 1회 피하 주사한다. 미처리 래트 그룹(n = 12)은 대조군이다.
매주, 발 부종은 물 치환 혈량측정법으로 측정한다. 관절염 정도는 21일경 실험 종료시에 측정한다. 우측 뒷발의 방사선사진을 찍고 반-정량 등급 체계: 탈회(0-2+), 종골 침식(0-1+), 및 이영양성 뼈형성(0-1+)를 이용해 뼈 변화를 평가하고, 최대 가능한 스코어는 6이다. 혈액 샘플은 호중구감소증에 대해 검사한다.
실시예 11: 서열번호 2의 펩티드 및 메토트렉세이트의 조합물을 검사하기 위해 크론병의 래트 모델에서 생체내 조사
[Kirkil, C. et al., J Gastrointest Surg . 2008, 12, 1429-35에 개시된 변형 동물 모델을 사용한다. 28마리 스프라그-다우리 래트를 4그룹으로 나눈다. 그룹 I 및 II는 가수술군 및 대조군, 각각으로 사용된다. 장염증을 그룹 III 및 IV에 요오도아세트아미드를 공장내 투여하여 유도한다. 그룹 IV의 래트를 서열번호 3 서열의 펩티드 50 ㎍의 정맥내 주사 및 메토트렉세이트(10 mg)의 경구 조제물로 치료한다(n = 12마리 래트).
염증 유도 후 3일후, 테스트 루프 및 문합의 부분 절제를 실시한다. 재개복술을 실시하고, 문합술 파열압 및 복막염을 측정하고, 4일 후 점막 손상 지수 및 조직 히드록실프로필 수준의 측정을 위해 조직 샘플을 채취한다.
4일째, 조직 히드록실프로필 수준 및 점막 손상 지수의 측정값을 얻는다. 요오도아세트아미드 유도된 장 염증의 중증도, 염증된 장조직에서 상처 치유, 및 복막염 중증도 감소를 또한 기록한다.
실시예 12: 시클로포스파미드 및 서열번호 2의 펩티드의 조합을 검사하기 위한 인간 임상 실험
실험 목적(들): 이 실험의 1차 목적은 최근에 시클로포스파미드를 투약받은 전신 홍반성 루푸스(SLE)를 갖는 피험체에서 서열번호 2의 펩티드(C/P2; 60/20 mg, 60/40 mg, 60/80 mg) 및 시클로포스파미드의 고정 조합물의 효능을 평가하기 위한 것이다. 이 실험은 또한, P2가 이들 환자에서 질환 활성을 감소시키는데 유효한지 측정한다.
방법
실험의 첫번째 파트는 참가자가 P2의 2 용량(20 mg, 또는 40 mg) 중 하나를 받은 용량 상승 실험이다. 이 실험 파트는 60일간 지속된다. 스크리닝시, 환자는 시클로포스파미드 및 P2의 투여를 위해 그들 팔에 IV 카테터가 삽입된다. 환자는 또한 의료 및 약물 이력 평가, 종합적인 신체 검사 및 혈액과 소변 검사를 받는다. 이 실험의 첫번째 파트를 위해 5회 실험 방문한다. 이는 스크리닝, 실험 시작, 및 1일, 14일 및 28일에 이루어진다. 선택된 방문은 신체 검사, 생명징후 측정, 혈액과 소변 검사, 및 질환 활성 평가를 포함하게 된다. 7일 및 60일에, 환자는 그들 약물 이력과 그들이 경험한 임의의 부작용을 보고하기 위해 전화로 접촉하게 된다.
실험의 제2 파트는 P2의 80 mg 단일 용량을 평가하는 것이다. 이 실험 파트는 90일간 지속된다. 이 실험에서, 참가자는 무작위로 2 그룹 중 하나에 지정된다. 실험 개시시, 그룹 1 참가자는 P2 및 시클로포스파미드를 투약받고 그룹 2 참가자는 시클로포스파미드만을 투약받는다. 9 실험 방문이 존재하고, 이는 실험 스크리닝, 실험 시작, 및 1, 4, 7, 14, 28, 및 60일에 이루어진다. 선택 방문시, 환자는 신체 검사, 생명 징후 측정, 혈액 검사 및 소변 검사, 질환 활성 평가를 받는다.
피험체 수: 각 실험 파트에 대해 30 내지 50명 피험체가 동원되도록 계획된다.
진단 및 포함 주요 기준: ACR(American College of Rheumatology)에 의한 SLE의 진단
하기의 루푸스 징후 중 1 이상에 대한 정맥내 시클로포스파미드와 동시발생적 치료: 세계 보건 기구(WHO) 클래스 III, IV, 또는 V 루푸스 신장염; 영국 제도 루푸스 평가 그룹(BILAG)의 혈관염에 대한 A 등급; 혈구감소증에 대한 BILAG의 A 등급; 신경계에 대한 BILAG의 A 등급; 실험 시작 전 4주 이상의 안정한 약물 치료계획; 40 kg(88.2 lbs) 내지 125 kg(275.6 lb)의 체중.
실험 치료: 실험 기간 동안, 피험체는 시클로포스파미드 및 P2의 격주 정맥내 주사를 위해 그들 팔에 IV 카테터가 삽입된다.
효능 평가: 1차 종료점은 혈액 검사, 소변 검사, 및 질환 활성 평가를 통해 측정된 SLE 질환 활성이다.
안전성 평가: 안전성을 통상의 임상 실험실 평가(루프스 혈청 및 신장 기능)를 이용해 평가한다.
실시예 13: 서열번호 2의 펩티드외 인플릭시맙 조합물을 검사하기 위한 류마티스성 관절염의 인간 임상 실험
실험 목적(들): 이 실험의 1차 목적은 최근에 류마티스성 관절염 치료를 위해 인플릭시맙을 투약받는 류마티스성 관절염을 갖는 피험체에서 인플릭시맙/서열번호 2의 펩티드(I/P2; 5 mg/kg/20 mg, 10 mg/kg/20 mg, 15 mg/kg/20 mg)의 고정 조합물의 효능을 평가하는 것이다. 이 실험은 또한, 이들 환자에서, P2가 질환 활성을 감소시키는데 효과적인지 측정한다.
방법
참가자는 28주 실험 동안 3주마다 인플릭시맙 및 P2를 9회 주입 받는다. 이 약물은 2시간 동안 정맥내(IV, 정맥으로) 주입된다. 처음 3회 주입은 체중 1 kg 당 5 mg 용량이다. 환자는 또한 1시간 동안 염수액 중 20 mg P2(IV, 정맥으로)를 투약받는다. 이 치료시 호전된 환자는 동일 용량으로 다른 6회 주입물을 투약받는다. 6주 종료시(3회차 주입) 5 mg/kg에서 유의하게 호전되지 않은 환자는 이 실험의 2기를 계속 진행하게 되며, 이때, 환자들은 1) 용량 당 5 mg/kg 틴플릭시맙의 6회 추가 용량, 또는 2) 최대 15 mg/kg으로 점진적 증가의 인플릭시맙 용량을 받도록 무작위로 지정된다. 또한, 모든 환자는 실험을 시작했을 때와 동일한 용량으로 P2를 계속 투약받는다.
환자는 실험 시작 및 종료시 영상 실험(X선, MRI 및 Dexa 스캔)을 받고 각 인플릭시맙 및 P2 주입전 24시간 소변 샘플을 최수한다.
피험체 수: 각 실험 파트에 대해 30 내지 50명이 동원되도록 계획된다.
포함 기준: 환자는 스크리닝 방문시 18세 이상이어야 한다. 환자는 1987 ACR 기준에 따라 정의된 바와 같으 적어도 6개월 지속기간이지만 15년을 넘지 않는 성인-개신 RA로 진단받아야 한다.
한자는 스크리닝 및 기준점에 9 연관절, 스크린닝 및 기준점에 9 팽윤 관절로 정의된 바와 같은 활성 RA 질환을 가져야만 하고, 스크리닝 기간 동안 다음의 2 기준 중 1를 수행해야 한다, 30 mm/시 ESR(Westergren), 또는 CRP >15 mg/L.
환자는 기준점 방문 이전에 6개월 이상 동안 인플릭시맙으로 치료받아야 한다. 인플릭시맙의 용량 및 투여 경로는 기준점 방문 전에 2개월 이상 동안 안정해야 한다. 허용되는 인플릭시맙의 최소 안정 용량은 주 1회 5 mg/kg이다.
제외 기준: 환자는 임의의 다른 염증성 관절염9예를 들어, 건선성 관절염, 또는 강직성 척추염)의 진단을 받지 않아야 하고, 환자는 속발성, 비염증 유형의 관절염(예를 들어, OA 또는 섬유근육통)이 없어야 하며, 모유 수유, 임신중이거나, 또는 실험 동안 또는 실험 약물의 마지막 용량 이후 3개월 동안 임신 계획중인 여성 환자, 결핵 이력이 있거나 결핵에 대한 양성 흉부 X선 또는 양성인 환자, 감염 위험성이 높은 환자(예를 들어, 하지 궤양, 유치 요도 카테터 및 지속성 또는 재발성 염증, 및 지속적인 자리보존 또는 휠체어 의존 환자), 알려진 인간 면역결핌 바이러스(HIV) 감염 환자, 임의 유형의 활성 악성종양 또는 악성종양 이력 환자(실험 시작 전 절개된 피부의 기저 세포 암종은 제외), 현재 또는 최근에, 조사자가 판단시, 실험에 환자 참여를 방해하는, 진행성 및/또는 비제어성, 신장, 간, 혈액, 위장, 내분비, 폐, 심장, 신경, 대뇌 질환을 갖는 환자, 중추 신경의 탈수초성 질환(예를 들어, 다발성 경화증 또는 시신경염) 이력이 있거나 또는 의심되는 환자
1차 결과 측정: 28주에 ACR20을 통해 측정된 RA 환자에서의 인플릭시맙 단독과, P2와 조합한 인플릭시맙의 2 용량 요법의 효능 비교.
2차 결과 측정: RA 환자에서 P2와 조합한 인플릭시맙의 2 용량 계획과 인플릭시맙 단독의 안정성 및 내성 평가; RA 환자에서 관절 손상의 예방; 건강 결과 측정
실험 치료: 실험 기간 동안, 환자는 인플릭시맙과 P2의 정맥내 투여를 위해 그들 팔에 IV 카테터가 삽입된다.
효능 평가: 1차 종료점은 혈액 검사, 소변 검사, x선 및 질환 활성 평가로 측정한 류마티스성 관절염 질환 활성이다.
안정성 평가: 안정성은 통상의 임상 실험실 평가(혈액 검사, 소변 검사)를 이용해 평가한다.
본 발명의 바람직한 구체예를 본원에 제시하고 기술하였지만, 이러한 구체예가 단지 예로서 제공된 것임은 당분야의 당업자에게 자명하다. 본 발명의 범주를 벗어나지 않고, 당분야의 당업자는 다양한 변화, 변이, 및 치환을 가할 수 있다. 본원에 기술된 본 발명의 구체예에 대한 다양한 대안법은 본 발명을 실시하는데 적용할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 이하의 청구항은 본 발명의 범주를 정하고 이들 청구항의 범주 및 이의 균등물에 속하는 방법 및 구조를 포괄하고자 한다.
SEQUENCE LISTING <110> SCHULTZ, JOSHUA ROBERT VOLLRATH, BENEDIKT TURNER, COURT <120> METHODS OF TREATING INFLAMMATION <130> 36591-705.201 <140> 12574541 <141> 2009-12-08 <150> 61/121,779 <151> 2008-12-11 <150> 61/118,938 <151> 2008-12-01 <150> 61/115,450 <151> 2008-11-17 <150> 61/113,979 <151> 2008-11-12 <150> 61/103,182 <151> 2008-10-06 <160> 87 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Lys, Gln, Arg, His, Asn or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Asp, Gln or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys, Leu or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ser, Cys, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Pro or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Pro, Tyr or Gly <220> <221> 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(2)..(2) <223> Lys, Gln, Arg, His, Asn or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Asp, Gln or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys, Leu or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ser, Cys, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Pro or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Met, Ile, Leu or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Pro, Tyr or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Gly, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile, Val or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Val, Ile or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Phe, Tyr, Ile, Val, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Val, Leu, Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Thr, Gly, Ala, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Arg, Ala, Lys, Gln, His, Asn or absent <400> 8 Cys Xaa Xaa Tyr Phe Tyr Thr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 20 <210> 9 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Lys, Gln, Arg, His, Asn or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Asp, Gln or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys, Leu or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ser, Cys, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ser, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Met, Ile, Leu or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Leu, Ile, Phe, Ala, Val, Thr or Met <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Gly, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile, Val or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Val, Ile or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Phe, Tyr, Ile, Val, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Val, Leu, Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Thr, Gly, Ala, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Arg, Ala, Lys, Gln, His, Asn or absent <400> 9 Cys Xaa Xaa Tyr Phe Tyr Thr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 20 <210> 10 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Lys, Gln, Arg, His, Asn or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Asp, Gln or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys, Leu or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ser, Cys, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Pro or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Leu, Ile, Phe, Ala, Val, Thr or Met <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Gly, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile, Val or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Val, Ile or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Phe, Tyr, Ile, Val, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Val, Leu, Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Thr, Gly, Ala, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Arg, Ala, Lys, Gln, His, Asn or absent <400> 10 Cys Xaa Xaa Tyr Phe Tyr Thr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 20 <210> 11 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Lys, Gln, Arg, His, Asn or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Asp, Gln or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys, Leu or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ser, Cys, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Pro or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Met, Ile, Leu or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Leu, Ile, Phe, Ala, Val, Thr or Met <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Gly, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile, Val or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Val, Ile or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Phe, Tyr, Ile, Val, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Val, Leu, Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Thr, Gly, Ala, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Arg, Ala, Lys, Gln, His, Asn or absent <400> 11 Cys Xaa Xaa Tyr Phe Tyr Thr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 20 <210> 12 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Lys, Gln, Arg, His, Asn or absent <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Asp, Gln or absent <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gly, Ser or Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Lys, Leu or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Ser, Cys, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Ser, Gly or Thr <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Asn or Gln <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Pro, Tyr or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Gly, Ala or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ile, Val or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Val, Ile or Asn <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Phe, Tyr, Ile, Val, Leu or Met <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Ile, Val, Leu, Met or Phe <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Thr, Gly, Ala, Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (21)..(21) <223> Arg, Lys, Gln, His, Asn or absent <400> 12 Cys Xaa Xaa Tyr Phe Tyr Thr Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Cys 20 <210> 13 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Cys Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Ser Ser Asn Leu Ala Val 1 5 10 15 Val Phe Val Thr Arg Cys 20 <210> 14 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Cys Ser Phe Lys Gly Thr Thr Val Tyr Ala Leu Ser Asn Val Arg Ser 1 5 10 15 Tyr Ser Phe Val Lys Cys 20 <210> 15 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Cys Ser Phe Lys Gly Thr Asn Val Tyr Ala Leu Thr Lys Val Arg Ser 1 5 10 15 Tyr Ser Phe Val Ser Cys 20 <210> 16 <211> 20 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 17 <211> 16 <212> PRT <213> Pan troglodytes <400> 17 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 <210> 18 <211> 20 <212> PRT <213> Pongo pygmaeus <400> 18 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 19 <211> 20 <212> PRT <213> Macaca mulatta <400> 19 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 20 <211> 20 <212> PRT <213> Otolemur garnettii <400> 20 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 21 <211> 20 <212> PRT <213> Microcebus murinus <400> 21 Met Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 22 <211> 20 <212> PRT <213> Ochotona princeps <400> 22 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 23 <211> 20 <212> PRT <213> Oryctolagus cuniculus <400> 23 Thr Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Phe Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 24 <211> 20 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 24 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Asn Leu Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 25 <211> 20 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 25 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Asn Leu Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 26 <211> 20 <212> PRT <213> Peromyscus maniculatus <400> 26 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Asn Ser Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 27 <211> 20 <212> PRT <213> Sigmodon hispidus <400> 27 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Asn Phe Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 28 <211> 20 <212> PRT <213> Cavia porcellus <400> 28 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Asn Leu Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 29 <211> 15 <212> PRT <213> Spermophilus tridecemlineatus <400> 29 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Asn Leu Ala Val 1 5 10 15 <210> 30 <211> 20 <212> PRT <213> Felis catus <400> 30 Gln Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Met Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 31 <211> 20 <212> PRT <213> Canis familiaris <400> 31 Gln Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Met Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 32 <211> 20 <212> PRT <213> Sus scrofa <400> 32 Gln Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Met Ala Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 33 <211> 20 <212> PRT <213> Bos taurus <400> 33 Gln Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Met Ala Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 34 <211> 20 <212> PRT <213> Equus caballus <400> 34 Gln Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Ile Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 35 <211> 20 <212> PRT <213> Monodelphis domestica <400> 35 Arg Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Arg Cys Gly Asn Leu Gly Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 36 <211> 15 <212> PRT <213> Loxodonta africana <400> 36 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Met Pro Ala Val 1 5 10 15 <210> 37 <211> 15 <212> PRT <213> Dasypus novemcinctus <400> 37 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val 1 5 10 15 <210> 38 <211> 20 <212> PRT <213> Echinops telfairi <400> 38 Arg Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Thr Ser Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 39 <211> 21 <212> PRT <213> Erinaceus europaeus <400> 39 Gln Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Ile Pro Ser Ala Val 1 5 10 15 Val Phe Val Thr Arg 20 <210> 40 <211> 20 <212> PRT <213> Tupaia belangeri <400> 40 Arg Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys Cys Ser Asn Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 41 <211> 20 <212> PRT <213> Sorex araneus <400> 41 Gln Asp Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Met Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Val Thr Arg 20 <210> 42 <211> 20 <212> PRT <213> Gallus gallus <400> 42 Lys Asp Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Pro Gln Ala Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 43 <211> 20 <212> PRT <213> Anas platyrhynchos <400> 43 Lys Asp Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Pro Gln Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Phe Ile Thr Arg 20 <210> 44 <211> 20 <212> PRT <213> Myotis lucifugus <400> 44 Gln Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Cys Ser Met Pro Ala Val Val 1 5 10 15 Leu Ile Thr Arg 20 <210> 45 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 45 Ser Ser Lys Ser Ser Asn Leu Ala Val Val Phe Val Thr Arg Cys Cys 1 5 10 15 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr 20 <210> 46 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 46 Ser Lys Ser Ser Asn Leu Ala Val Val Phe Val Thr Arg Cys Cys Lys 1 5 10 15 Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser 20 <210> 47 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 47 Lys Ser Ser Asn Leu Ala Val Val Phe Val Thr Arg Cys Cys Lys Glu 1 5 10 15 Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser 20 <210> 48 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 48 Ser Ser Asn Leu Ala Val Val Phe Val Thr Arg Cys Cys Lys Glu Tyr 1 5 10 15 Phe Tyr Thr Ser Ser Lys 20 <210> 49 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 49 Ser Asn Leu Ala Val Val Phe Val Thr Arg Cys Cys Lys Glu Tyr Phe 1 5 10 15 Tyr Thr Ser Ser Lys Ser 20 <210> 50 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 50 Asn Leu Ala Val Val Phe Val Thr Arg Cys Cys Lys Glu Tyr Phe Tyr 1 5 10 15 Thr Ser Ser Lys Ser Ser 20 <210> 51 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 51 Ser Phe Lys Gly Thr Thr Val Tyr Ala Leu Ser Asn Val Arg Ser Tyr 1 5 10 15 Ser Phe Val Lys Cys Cys 20 <210> 52 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 52 Phe Lys Gly Thr Thr Val Tyr Ala Leu Ser Asn Val Arg Ser Tyr Ser 1 5 10 15 Phe Val Lys Cys Cys Ser 20 <210> 53 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 53 Ser Asn Val Arg Ser Tyr Ser Phe Val Lys Cys Cys Ser Phe Lys Gly 1 5 10 15 Thr Thr Val Tyr Ala Leu 20 <210> 54 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 54 Asn Val Arg Ser Tyr Ser Phe Val Lys Cys Cys Ser Phe Lys Gly Thr 1 5 10 15 Thr Val Tyr Ala Leu Ser 20 <210> 55 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 55 Ser Tyr Ser Phe Val Lys Cys Cys Ser Phe Lys Gly Thr Thr Val Tyr 1 5 10 15 Ala Leu Ser Asn Val Arg 20 <210> 56 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 56 Tyr Ser Phe Val Lys Cys Cys Ser Phe Lys Gly Thr Thr Val Tyr Ala 1 5 10 15 Leu Ser Asn Val Arg Ser 20 <210> 57 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 57 Ser Phe Val Lys Cys Cys Ser Phe Lys Gly Thr Thr Val Tyr Ala Leu 1 5 10 15 Ser Asn Val Arg Ser Tyr 20 <210> 58 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Phe Val Lys Cys Cys Ser Phe Lys Gly Thr Thr Val Tyr Ala Leu Ser 1 5 10 15 Asn Val Arg Ser Tyr Ser 20 <210> 59 <211> 18 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 59 Asp Trp Phe Lys Ala Phe Tyr Asp Lys Val Ala Glu Lys Phe Lys Glu 1 5 10 15 Ala Phe <210> 60 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Lys or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Thr or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (17)..(17) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (18)..(18) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (19)..(19) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> Thr or Val <400> 60 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa 1 5 10 15 Xaa Xaa Xaa Xaa 20 <210> 61 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Lys or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Thr or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> 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MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (15)..(15) <223> Thr or Val <400> 72 Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys 1 5 10 15 Cys <210> 73 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Thr or Val <400> 73 Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 15 <210> 74 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Thr or Val <400> 74 Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 15 <210> 75 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Thr or Val <400> 75 Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 76 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Thr or Val <400> 76 Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 77 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr or Val <400> 77 Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 78 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Thr or Val <400> 78 Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 79 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Glu, Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Lys or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Phe or Gly <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Thr or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Leu or Ser <400> 79 Cys Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Asn 1 5 10 <210> 80 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (14)..(14) <223> Thr or Val <400> 80 Thr Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 15 <210> 81 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> Thr or Val <400> 81 Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 15 <210> 82 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ser or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(12) <223> Thr or Val <400> 82 Xaa Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 83 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Ala or Lys <220> <221> MOD_RES <222> (2)..(2) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Thr or Val <400> 83 Xaa Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 84 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> Leu or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Thr or Val <400> 84 Xaa Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 85 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> Leu or Val <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> Ala or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (5)..(5) <223> Ser or Val <220> <221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> Val or Tyr <220> <221> MOD_RES <222> (7)..(7) <223> Phe or Ser <220> <221> MOD_RES <222> (8)..(8) <223> Phe or Val <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Thr or Val <400> 85 Ser Asn Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Lys Cys 1 5 10 <210> 86 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 86 Cys Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Ser Lys Ser Ser Asn Leu Ala Val 1 5 10 15 Val Phe Val Thr Arg Cys 20 <210> 87 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 87 Lys Glu Tyr Phe Tyr Thr Ser Gly Lys 1 5

Claims (24)

  1. 펩티드가 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는, 단리된 펩티드, 이의 약리학적으로 허용되는 염, 유도체 및 접합체:
    C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C (서열번호 1)
    상기 서열번호 1에서,
    X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
    X2는 글루탐산, 아스파르트산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이며;
    X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
    X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되며;
    X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되고;
    X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
    X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
    X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
    X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
    X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되며;
    X15는 아르기닌, 리신, 알라닌, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
  2. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 2의 아미노산을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드:
    C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C.
  3. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드:
    C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C.
  4. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드:
    C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C.
  5. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드:
    C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C (서열번호 13)
  6. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드:
    CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC (서열번호 14).
  7. 제1항에 있어서, 펩티드는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 것을 특징으로 하는 펩티드:
    CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC (서열번호 15).
  8. 제1항에 있어서, 펩티드는 SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (서열번호 45); SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (서열번호 46); KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (서열번호 47); SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (서열번호 48); SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (서열번호 49); NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS (서열번호 50); SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC (서열번호 51); FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (서열번호 52); SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL (서열번호 53); NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (서열번호 54); SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR (서열번호 55); YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS (서열번호 56); SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (서열번호 57); FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (서열번호 58); 또는 이의 조합에서 선택되는 것인 펩티드.
  9. 염증성 질환, 질병, 병태 또는 증상을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로하는 개체에게 RANTES와 혈소판 인자 4(PF4) 사이의 상호작용을 억제하는 제제의 치료 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  10. 제9항에 있어서, 활성제는 PF4의 RANTES 상호작용 도메인에 특이적으로 결합하는 것인 치료 방법.
  11. 제9항에 있어서, 활성제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드인 치료 방법:
    C-X1-X2-YFYTS-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-C
    X1은 리신, 글루타민, 아르기닌, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이고;
    X2는 글루탐산, 아스파르트산 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이며;
    X3은 글리신, 세린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X4는 리신, 류신 및 아르기닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X5는 세린, 시스테인, 글리신 및 트레오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
    X6은 프롤린 및 알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X7은 아스파라긴 및 글루타민을 포함하는 군에서 선택되며;
    X8은 프롤린, 티로신 및 글리신을 포함하는 군에서 선택되고;
    X9는 글리신, 알라닌 및 세린을 포함하는 군에서 선택되며;
    X10은 이소류신, 발린 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
    X11은 발린, 이소류신 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되고;
    X12는 페닐알라닌, 티로신, 이소류신, 발린, 류신 및 메티오닌을 포함하는 군에서 선택되며;
    X13은 이소류신, 발린, 류신, 메티오닌 및 페닐알라닌을 포함하는 군에서 선택되고;
    X14는 트레오닌, 글리신, 알라닌, 세린 및 티로신을 포함하는 군에서 선택되며;
    X15는 아르기닌, 리신, 알라닌, 글루타민, 히스티딘 및 아스파라긴을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 아미노산 결실이다.
  12. 제9항에 있어서, 활성제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드인 치료 방법:
    C-KEYFYTSGKCSNPAVVFVTR-C.
  13. 제9항에 있어서, 활성제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 3의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드인 치료 방법:
    C-KEYFYTSSKCSNLAVVFVTR-C.
  14. 제9항에 있어서, 활성제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 4의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드인 치료 방법:
    C-QEYFYTSSKCSMAAVVFITR-C.
  15. 제9항에 있어서, 활성제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 13의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드인 치료 방법:
    C-KEYFYTSSKSSNLAVVFVTR-C (서열번호 13)
  16. 제9항에 있어서, 활성제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 14의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드인 치료 방법:
    CSFKGTTVYALSNVRSYSFVKC (서열번호 14).
  17. 제9항에 있어서, 활성제는 하기에 표시한 바와 같은, 서열번호 15의 아미노산 서열을 갖는 단리된 펩티드인 치료 방법:
    CSFKGTNVYALTKVRSYSFVSC (서열번호 15).
  18. 제9항에 있어서, 활성제는 SSKSSNLAVVFVTRCCKEYFYT (서열번호 45); SKSSNLAVVFVTRCCKEYFYTS (서열번호 46); KSSNLAVVFVTRCCKEYFYTSS (서열번호 47); SSNLAVVFVTRCCKEYFYTSSK (서열번호 48); SNLAVVFVTRCCKEYFYTSSKS (서열번호 49); NLAVVFVTRCCKEYFYTSSKSS (서열번호 50); SFKGTTVYALSNVRSYSFVKCC (서열번호 51); FKGTTVYALSNVRSYSFVKCCS (서열번호 52); SNVRSYSFVKCCSFKGTTVYAL (서열번호 53); NVRSYSFVKCCSFKGTTVYALS (서열번호 54); SYSFVKCCSFKGTTVYALSNVR (서열번호 55); YSFVKCCSFKGTTVYALSNVRS (서열번호 56); SFVKCCSFKGTTVYALSNVRSY (서열번호 57); FVKCCSFKGTTVYALSNVRSYS (서열번호 58); 또는 이의 조합에서 선택되는 것인 치료 방법.
  19. 제9항에 있어서, 염증성 질환, 질병, 병태 또는 증상을 치료하는 제2 활성제를 더 포함하는 것인 치료 방법.
  20. 제9항에 있어서, 염증성 질환, 질병 또는 병태는 아테롬성 동맥경화증; 복부 대동맥류(AAA); 급성 산재성 뇌척수염; 모야모야병; 다카야수병; 급성 관상동맥 증후군; 심장-동종이식후 혈관병증; 폐염증; 급성 호흡 곤란 증후군; 폐섬유증; 급성 산재성 뇌척수염; 애디슨병; 강직성 척추염; 항인지질 항체 증후군; 자가면역성 용혈성 빈혈; 자가면역성 간염; 자가면역성 내이 질환; 수포성 유천포창; 샤가스병; 만성 폐쇄성 폐질환; 복강병; 피부근육염; 제1형 당뇨병; 제2형 당뇨병; 자궁내막증; 굿패스처증후군; 그레이브스병; 길랑-바레 증후군; 하시모토병; 특발성 혈소판 감소성 자반병; 간질성 방광염; 전신 홍반성 루푸스(SLE); 대사 증후군; 다발성 경화증; 중증 근무력증; 심근염; 기면발작증; 비만; 심상성 천포창; 악성 빈혈; 다발성근염; 원발성 담즙성 간경변; 류마티스성 관절염; 정신분열증; 피부경화증; 쇠그렌 증후군; 혈관염; 백반증; 베게너 육아종증; 알레르기성 비염; 전립선암; 비소세포 폐암종; 난소암; 유방암; 흑색종; 위암; 직결장암; 뇌암; 전이성 골질환; 췌장암; 림프종; 비폴립; 위장암; 궤양성 대장염; 크론병; 교원성 대장염; 림프구성 대장염; 허혈성 대장염; 전환 대장염; 베체트 증후군; 감염성 대장염; 미확정성 대장염; 염증성 간질환; 내독소 쇼크; 패혈 쇼크; 류마토이드 척추염; 강직성 척추염; 통풍성 관절염; 류마티스성 다발성근육통; 알츠하이머병; 파킨슨병; 간질; AIDS 치매; 천식; 성인 호흡 곤란 증후군; 기관지염; 낭포성 섬유증; 급성 백혈구-매개 폐손상; 원위 직장염; 베게너 육아종증; 섬유근통; 기관지염; 포도막염; 결막염; 건선; 습진; 피부염; 평활근 증식성 질환; 뇌수막염; 대상포진; 뇌염; 신염; 결핵; 망막염; 아토피성 피부염; 췌장염; 치주 치은염; 응고 괴사; 액화 괴사; 섬유소양 괴사; 신생내막 비후증; 심근경색; 졸중; 장기 이식 거부반응; 인플루엔자, 또는 이의 조합인 치료 방법.
  21. 심혈관계의 질병을 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 개체에게, (a) RANTES와 혈소판 인자 4 사이의 상호작용을 억제하는 제제의 치료 유효량; 및 (b) 심혈관 질병을 치료하는 제제에서 선택되는 제2 활성제의 상승적 조합을 공동투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  22. 제21항에 있어서, 제2 활성제의 투여는 부분적으로 또는 완전하게, 원치않는 염증을 일으키는 것인 치료 방법.
  23. 제21항에 있어서, 제2 활성제는 니아신; 피브레이트; 스타틴; 아포리포단백질 A-1 조절인자; ACAT 조절인자; CETP 조절인자; 당단백질 IIb/IIIa 조절인자; P2Y12 조절인자; Lp-PLA2 조절인자; 항고혈압제; 류코트리엔 억제제; 5-LO 억제제; FLAP 억제제; 또는 이의 조합인 치료 방법.
  24. 제21항에 있어서, 질병은 고지혈증; 고콜레스테롤혈증; 고글리세리드혈증; 복합 고지혈증; 저지단백혈증; 저콜레스테롤혈증; 무베타지단백혈증; 탄지에르병; 급성 관상동맥 증후군; 불안정형 협심증; ST절 비상승 심근경색; ST절 상승 심근경색; 안정형 협심증; 프린즈메탈 협심증; 동맥경화증; 아테롬성 동맥경화증; 세동맥경화증; 협착증; 재협착증; 정맥 혈전증; 동맥 혈전증; 졸중; 일과성 허혈 발작증; 말초 혈관 질환; 관상동맥 질환; 고혈압; 또는 이의 조합인 치료 방법.
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