KR20110045105A - 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성 - Google Patents

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마크 지. 샤레스트
크리스티앙 디. 레너
재손 디. 브루바커
디오니치오 알. 시에겔
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더프레지던트앤드펠로우즈오브하바드칼리지
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Abstract

테트라사이클린 계열의 항생물질은 지난 50년 동안 감염성 질병의 치료에서 주된 역할을 수행해왔다. 그러나, 인간 및 수의학에서 테트라사이클린의 증가된 사용은 테트라사이클린 항생물질에 이전에 민감한 많은 유기체들 중에 내성을 초래했다. 여기 기술된 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체의 모듈식 합성은 일찍이 테트라사이클린 합성 및 반-합성법을 통해 이전에 가능하지 않았던 다양한 테트라사이클린 유사체 및 폴리사이클린으로의 효율적이고 거울상선택적인 루트를 제공한다. 이들 유사체는 인간 및 다른 동물의 질병의 치료에서 항미생물 제제 또는 항증식성 제제로 사용될 수 있다.

Description

테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성{SYNTHESIS OF TETRACYCLINES AND ANALOGUES THEREOF}
본 출원은 35 U.S.C. §119(e)하에서 2005년 3월 11일자의 미국임시출원 USSN 60/660,947호와 2004년 5월 21일자의 USSN 60/573,623호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각각은 본원에 참조 통합된다.
여기에 기술된 발명은 미국국립보건원(ROl AI48825)과 미국국립과학재단(predoctoral fellowship Rl0964)으로부터의 그랜트에 의해 일부 재정보조를 받았다. 미국정부는 본 발명에 대하여 어떠한 권리를 가질 수 있다.
테트라사이클린은 인간과 수의학에서 널리 사용되는 광범위 항미생물제이다(Schappinger et al ., "Tetracyclines: Antibiotic Action, Uptake, and Resistance Mechanisms" Arch . Microbiol. 165:359-69, 1996; Mitscher, Medicinal Research Series, Vol. 9, The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker Inc. New York, 1978). 발효 또는 반-합성에 의한 테트라사이클린의 총 생산은 매년 수천 매트릭톤으로 집계된다. 첫번째 테트라사이클린인 클로로테트라사이클린(1)(AureomycinTM)은 1945년 Lederle 실험실(Wyeth-Ayerst Research)에 의해 토양 박테리아 스트렙토마이세스 오레오파시엔스(Streptomyces aureofaciens)로부터 분리되었다(Duggar, Ann . K Y. Acad . Sci 51 :177-181, 1948; Duggar, Aureomycin and Preparation of Some, 미국특허 제2,482,055호, 1949; 본원에 참조 통합). 옥시테트라사이클린(2)은 파이자(Pfizer) 실험실 과학자들에 의해 S. rimosus로부터 곧이어 분리되었다(Finlay et al. Science 111 :85, 1950). 클로로테트라사이클린과 옥시테트라사이클린의 구조는 파이자 과학자들이 R. B. Woodward와 하바드 대학의 동료들과 공동 연구하여 규명하였다(Hochstein et al . J. Am . Chem. Soc. 74:3708-3709, 1952; Hochstein et al . J. Am . Chem . Soc. 75:5455-75, 1953; Stephens et al . J. Am . Chem . Soc. 74:4976-77, 1952; Stephens et al . J. Am. Chem . Soc. 76:3568-75, 1954). 테트라사이클린(3)은 이후 클로로테트라사이클린의 수소분해반응에 의해 제조되었고 클로로테트라사이클린과 옥시테트라사이클린의 항미생물 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌고 증가된 안정성을 가졌다(Boothe et al. J. Am . Chem . Soc. 75:4621, 1953; Conover et al . J Am . Chem . Soc . 75:4622-23, 1953). 그 이후 테트라사이클린은 S. aureofaciens, S. viridofaciens, 및 S. rimosus의 천연 산물인 것으로 밝혀졌다.
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오늘날 임상적으로 중요한 일차적 테트라사이클린은 테트라사이클린(3)(Boothe et al . J. Am . Chem . Soc. 75:4621, 1953), 옥시테트라사이클린(2, TerramycinTM) (Finlay et al . Science 111 :85, 1950), 독시사이클린(doxycycline) (Stephens et al . J. Am . Chem . Soc. 85:2643, 1963), 및 미노사이클린(minocycline) (Martell et al . J. Med . Chem. 10:44, 1967; Martell et al . J. Med. Chem. 10:359, 1967)을 포함한다. 테트라사이클린은 박테리아 단백질 합성을 억제함으로써 항미생물 활성을 발휘한다(Bentley and O'Hanlon, Eds., Anti - Infectives: Recent Advances in Chemistry and Structure - Activity Relationships The Royal Society of Chemistry: Cambridge, UK, 1997). 대부분의 테트라사이클린은 살균작용(bactericidal)을 갖는다기보다는 정균작용(bacteriostatic)을 갖는다(Rasmussen et al . Antimicrob . Agents Chemother. 35:2306-11, 1991; Primrose and Wardlaw, Ed. "The Bacteriostatic and Bacteriocidal Action of Antibiotics" Sourcebook of Experiments for the Teaching of Microbiology Society for General Microbiology, Academic Press Ltd., London, 1982). 테트라사이클린은 박테리아의 세포질막을 통과한 후 Mg+2과 킬레이트를 이루어 이러한 테트라사이클린-Mg+2 복합체가 박테리아 리보좀의 30S 서브유닛에 결합하는 것으로 제안되었다(Goldman et al . Biochemistry 22:359-368, 1983). 이러한 복합체의 리보좀과의 결합은 아미노아실-tRNAs의 결합을 방해하여 그 결과 단백질 합성을 억제하게 된다(Wissmann et al . Forum Mikrobiol. 292-99, 1998; Epe et al . EMBO J. 3:121-26, 1984). 테트라사이클린은 또한 진핵세포의 리보좀의 40S 서브유닛에도 결합하는 것으로 밝혀졌으나, 진핵 세포에서는 활발히 수송되지 않기 때문에 진핵 세포에서는 단백질 합성에 영향을 미치기에 충분한 농도를 이루지 못한다(Epe et al . FEBS Lett. 213:443-47, 1987).
테트라사이클린 항생물질에 대한 구조-활성 관련성은 50년간의 모구조의 반합성 변경으로부터 경험적으로 결정되었다(Sum et al . Curr . Pharm . Design 4:119-32, 1998). 소수성 도메인으로도 알려진 천연 산물의 위쪽 좌측 부분으로의 순열들은 치료적으로 활성인 제제를 제공하는 한편 극성의 소수성 도메인의 변경들은 활성의 손실을 초래했다. 그러나, 반합성은 그 본질상 제조, 연구될 수 있는 테트라사이클린 유사체의 수를 제한한다.
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테트라사이클린은 고밀도의 극성 관능기와 입체화학 복잡도를 지닌 여섯 각 고리 네 개가 선형으로 융합되어 구성되어 있다. 1962년, Woodward와 동료들은 가장 단순한 생물학적으로 활성인 테트라사이클린인 라세믹 6-데스메틸-6-데옥시테트라사이클린(산사이클린(sancycline), 4)의 첫 번째 전체 합성을 보고하였다(Conover et al . J. Am . Chem . Soc. 84:3222-24, 1962). 합성 루트는 뛰어난 성과였으며 22 단계의 연속 경로로 고리의 점진적 구성에 의해 진행되었다(종합 수율 ∼0.003%). A-고리 전구체 D-글루코사민으로부터 (-)-테트라사이클린(3)의 첫 번째 거울상 이성질체의 선별적 합성(34 단계, 0.002% 종합 수율)은 2000년에 Tatsuda와 이의 동료들에 의해 보고되었다(Tatsuta et al . Chem . Lett. 646-47, 2000). D 또는 CD 전구체로 시작하여 ABCD 고리 시스템의 점진적 회합에 의해 진행되는 테트라사이클린 항생물질 합성에 대한 다른 접근은 (±)-12a-데옥시-5a,6-안하이드로테트로사이클린의 Shemyakin 합성(Gurevich et al . Tetrahedron Lett. 8: 131, 1967; 본원에 참조 통합) 및 (±)-5-옥시테트라사이클린의 Muxfeldt 합성 (테라마이신, 22 단계, 0.06% 수율) (Muxfeldt et al . J. Am . Chem . Soc. 101 :689, 1979; 본원에 참조 통합)을 포함한다. 합성 가변성을 위해 고안된 바 없었던 얼마 되지 않은 기존 테트라사이클린 루트의 길이와 열악한 효율에 기인하여, 테트라사이클린 유사체 합성은 여전히 한계가 있다.
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증진된 항미생물 및 잠재적인 항종양 활성을 시험해 볼 수 있는 특정 유사체의 빠른 제조가 가능한, 테트라사이클린 유사체의 실용적이고 효율적인 합성 루트에 대한 필요가 남아있다. 그러한 루트는 이전에 제조된 바 없는 테트라사이클린 유사체의 제조를 가능케 할 것이다.
본 발명의 과제는 테트라사이클린 유사체를 제조하기 위한 신규 합성 접근법을 제공하는 것이다.
본 발명은 테트라사이클린 유사체를 제조하기 위한 신규 합성 접근법에 중심을 둔다. 이들 합성 접근법은 6-하이드록시테트라사이클린보다 산 및 염기에 대해 더욱 안정한 6-데옥시테트라사이클린의 합성에 특히 유용하다. 진보적인 임상 후보자인 티게사이클린(tigecycline)은 물론 두 개의 임상적으로 가장 중요한 테트라사이클린인 독시사이클린 및 미노사이클린은 6-데옥시테트라사이클린계의 일원이다.
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본 접근법은 또한 6-하이드록시테트라사이클린, 펜타사이클린, 헥사사이클린, C5-치환 테트라사이클린, C5-미치환 테트라사이클린, 헤테로사이클릭 D-고리를 지닌 테트라사이클린, 및 다른 테트라사이클린 유사체를 제조함에 있어서도 유용하다.
테트라사이클린 유사체에 대한 이들 신규 합성 접근법은 주요 중간체로서 고관능기의 키랄 에논(5)을 사용하는 테트라사이클린 고리 시스템의 수렴 합성법을 수반한다. 첫 번째 접근법은 하기 도시된 바와 같이 벤질 할라이드의 금속화 또는 톨루엔산염(6)의 탈양성자화에 의해 형성된 음이온과 에논의 반응을 수반한다. 톨루엔산염의 탈양성자화는 C5-치환기를 갖거나 갖지 않는 6-데옥시테트라사이클린의 제조에 특히 유용하다. 금속화(예, 금속-할로겐 교환(예, 리튬-할로겐 교환), 금속-준금속 교환(예, 리튬-준금속 교환)은 펜타사이클린은 물론 C5-치환기를 갖거나 갖지 않는 6-데옥시테트라사이클린의 제조에 특히 유용하다. 임의 유기금속 시제가 고리화 과정에 사용될 수 있다. 특히 유용한 시제는 리튬 시제, 그리냐드(Grignard) 시제, 영가의 금속 시제 및 산염 착물을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 고리화 반응을 위해 보다 온화한 조건이 선호될 수 있다.
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반응식 2
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두 번째 접근법은 디엘-알더(Diels-Alder)형 반응에서 에논(5)을 디엔(7) 또는 벤조사이클로부텐올(8)과 반응시키는 것을 수반한다.
반응식 3
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반응식 4
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두 가지 접근법에서, 키랄 에논은 테트라사이클린 중핵의 관능화된 A 및 B 고리를 제공하며, D-고리는 톨루엔산염(6), 벤질 할라이드, 또는 벤조사이클로부텐올(8)로부터 유래한다. 분자의 이들 두 부분을 입체선택적 방식으로 합침으로써 C-고리가 형성된다. 이들 접근법은 이전에 제조된 바 없는 광범위의 테트라사이클린 유사체의 입체선택적이고 효율적인 합성법을 가능케 할 뿐만 아니라, D-고리가 헤테로사이클, 5-각 고리, 또는 다른 고리 시스템으로 치환된 테트라사이클린 유사체의 제조도 허용한다. 또한, 방향족 및 비-방향족 카보사이클 및 헤테로사이클을 함유하는 다양한 펜타사이클린 또는 보다 고급 사이클린의 제조도 허용한다.
6-데옥시테트라사이클린 유사체의 C6에서의 산화 반응을 통해 하기 반응도식에서 보여진 바와 같이 6-옥시테트라사이클린 유사체를 제조할 수 있다:
반응식 5
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6-데옥시테트라사이클린은 자발적 자동산화를 겪어 과산화물을 형성하는 방향족 나프톨 중간체로 전환된다. 과산화물의 수소화분해반응은 6-옥시테트라사이클린을 야기한다. 6-데옥시테트라사이클린 유사체의 이러한 산화반응은 D-고리가 헤테로사이클, 5-각 고리, 또는 다른 고리 시스템으로 치환된 테트라사이클린은 물론 방향족 및 비-방향족 카보사이클 및 헤테로사이클을 함유하는 펜타사이클린 및 다른 폴리사이클린을 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 테트라사이클린 유사체를 제조하기 위한 합성 방법뿐만 아니라 이들 합성에 사용되는 키랄 에논(5), 톨루엔산염(6), 디엔(7), 벤질 할라이드, 및 벤조사이클로부텐올(8)을 포함하는 중간체 및 이들에 의해 얻어지는 신규 유도체도 제공한다.
이들 신규 접근법을 통해 가능하며 본 발명의 일부로 고려되는 넓은 계열의 화합물들 중 일부는 테트라사이클린 및 다양한 유사체를 포함한다. 중요한 테트라사이클린 하위계열로는 C5-하이드록실기를 갖거나 갖지 않는 6-데옥시테트라사이클린, 및 C5-하이드록실기를 갖거나 갖지 않는 6-하이드록시테트라사이클린을 포함한다. 이들 신규 접근법을 통해 가능한 유사체들 중 대부분은 반-합성 접근법 및 이전의 전체 합성 한계에서 이전에 합성된 바 없었다. 예컨대, D-고리에 대한 일부 치환들은 본 발명의 신규 방법론을 사용함으로써 가능하게 된다. 본 발명의 일부 계열의 화합물에서 대개 페닐 고리인 테트라사이클린 유사체의 D-고리는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭일 수 있는 헤테로사이클릭 성분으로 치환된다. 다른 계열에선, D-고리가 비-방향족 고리로 치환된다. D-고리의 크기는 또한 6-각 고리에 제한되지 않으며 대신에, 3-각, 4-각, 5-각, 7-각, 또는 더 큰 각일 수 있다. 펜타사이클린의 경우 5개의 고리는 선형 배열이거나 아닐 수 있다. D- 및 E-고리 각각은 헤테로사이클릭이거나 카보사이클릭일 수 있으며 방향족이거나 비-방향족일 수 있으며, 3개 내지 10개의 원자에 이르는 임의 수의 원자를 함유할 수 있다. 게다가, 헥사사이클린과 같이 고급 사이클린도 제조할 수 있다. 일부 계열에서, C-고리는 A-B 융합 고리시스템을 보존하고 있는 디사이클린을 이끌면서 완전히 형성되지 않을 수 있다. 본 발명의 화합물들은 임의 특정 화합물의 이성질체, 입체이성질체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 호변이성질체(tautomers), 보호 형태, 약물전구체(pro-drugs), 염, 및 유도체를 포함한다.
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본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 합성에 유용한 중간체도 포함한다. 이들 중간체들은 키랄 에논, 톨루엔산염, 벤질 할라이드, 및 벤조사이클로부텐올을 포함한다. 중간체들은 다양한 치환 형태, 이성질체, 호변이성질체, 입체이성질체, 염 및 이의 유도체를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 신규 화합물을 함유하는 약학 조성물과 치료 방법을 제공한다. 약학 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 본 방법 및 약학 조성물은 콜레라, 인플루엔자, 기관지염, 여드름, 말라리아, 요로감염, 매독 및 임질을 포함하는 성감염질환, 재향군인병(Legionnaires' disease), 라임 관절염(Lyme disease), 로키산 홍반열(Rocky Mountain spotted fever), 큐열(Q fever), 발진티푸스(typhus), 가래톳 흑사병(bubonic plague), 가스 괴저(gas gangrene), 렙토스피라증(leptospirosis), 백일해(whooping cough), 및 탄저병(anthrax)을 포함하는 임의 감염을 치료하는데 사용할 수 있다. 특정 양태에서, 감염들은 테트라사이클린-내성 유기체에 의해 야기된다. 일부 예에 있어서, 본 발명의 화합물들은 항신생물제 또는 항증식성 활성을 보이는데, 이 경우 화합물들은 암, 자가면역증, 염증성 질환 및 당뇨병성 망막증과 같은 질병의 치료에 유용할 수 있다. 본 방법 및 조성물은 인간과 가축화된 동물을 포함하는 다른 동물에서 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 약학 조성물의 경구 및 비경구 투여를 포함하는 임의 방식의 투여를 사용할 수 있다.
테트라사이클린의 합성에서의 과거 일을 고려했을 때 본 발명의 전략은 테트라사이클린 및 다양한 유사체로의 신규 합성 루트를 제공하는 획기적인 것이다. 광범위의 테트라사이클린을 제조하는 능력 및 이들 화합물 일부를 암과 같은 질병 및 감염성 질병의 치료에 사용하는 것은 합성 유기 화학에서뿐만 아니라 의약에 있어서도 하나의 진보를 남기는 것이다. 테트라사이클린 계열의 항생물질들은 지난 50년 동안 인간 및 수의학에서 감염성 질병의 치료에 있어서 주된 역할을 수행해왔다. 하지만, 수년에 걸친 이들 항생물질들의 높은 사용으로 내성이 주요 문제가 되었다. 본 발명은 테트라사이클린-내성 유기체에 대해 활성을 갖는 테트라사이클린 유사체의 개발을 허용한다. 따라서, 본원에 기술된 개발은 테트라사이클린 계열의 항생물질들이 감염성 질병에 대항하여 의사의 의료시설의 일부로 남아 있도록 허용할 것이다.
정의
특정 관능기 및 화학 용어의 정의가 하기에서 더욱 상세하게 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소들은 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부표지에 따라 취급되었으며, 특정 관능기들은 거기에 기술된 바와 같이 일반적으로 정의되었다. 더 나아가, 유기 화학 및 특정 관능 성분 및 반응성의 일반적 원리는 "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조 통합된다.
본 발명의 특정 화합물들은 특정 기하학 또는 입체이성질 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 속하는 시스 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-입체 이성질체, 부분이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세믹 혼합물 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 모든 그러한 화합물들을 포괄한다. 추가적인 비대칭 탄소 원자도 알킬기와 같은 치환기에서 존재할 수 있다. 모든 그러한 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
임의의 다양한 이성질체 비율을 함유하는 이성질체 혼합물이 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예컨대, 오직 두 개의 이성질체가 합해질 때, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비율을 포함하는 혼합물이 본 발명에 의해 모두 고려된다. 당업자들은 보다 복잡한 이성질체 혼합물에 대해서도 유사한 비율이 의도되는 것으로 쉽게 여길 것이다.
예컨대, 본 발명의 특정 거울상이성질체가 바람직하다면, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조자로의 유도에 의해 제조될 수 있는데, 여기에서 결과 부분이성질체 혼합물은 분리되고 보조기는 순수 바람직한 거울상이성질체를 제공하기 위해서 잘려진다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 관능기, 또는 카복실과 같은 산성 관능기를 함유하는 경우, 부분이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염과 함께 형성되며, 당업계에 잘 알려진 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단에 의해 이렇게 형성된 부분이성질체의 분해(resolution)가 뒤따르며 이후 순수 거울상이성질체가 회수된다.
당업자들은 본원에 기술된 바와 같은 합성 방법이 다양한 보호기들을 이용하는 것을 이해할 것이다. 본원에 기술된 "보호기"라 함은 예컨대, O, S, 또는 N과 같은 특정 관능 성분을 다관능가 화합물의 다른 반응성 부위에서 반응이 선별적으로 수행될 수 있도록 임시로 막는 것을 의미한다. 바람직한 양태에서, 보호기는 계획된 반응에 안정적인 보호된 기질을 제공하기 위해서 양호한 수율로 선별적으로 반응하며; 보호기는 다른 관능기를 공격하지 않는, 용이하게 구입가능하며 바람직하게는 비-독성인 시제에 의해 양호한 수율로 선별적으로 제거될 수 있어야 하며; 보호기는 보다 쉽게 분리가능한 유도체(더욱 바람직하게는 새로운 입체중심의 야기없이)를 형성하며; 그리고 보호기는 추가 반응 부위를 피하기 위해서 최소한의 추가 관능기를 갖는다. 본원에서 상세히 기재하는 바와 같이, 산소, 황, 질소 및 탄소 보호기가 이용될 수 있다. 하이드록실 보호기는 메틸, 메톡실메틸 (MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1 -메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트 (레벌리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트 (레벌리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트 (메시토에이트), 알킬 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 알킬 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 알킬이소부틸 카보네이트, 알킬 비닐 카보네이트 알킬 알릴 카보네이트, 알킬 p-니트로페닐 카보네이트, 알킬 벤질 카보네이트, 알킬 p-메톡시벤질 카보네이트, 알킬 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, 알킬 o-니트로벤질 카보네이트, 알킬 p-니트로벤질 카보네이트, 알킬 S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)를 포함한다. 1,2- 또는 1,3-디올을 보호하기 위한 보호기는 메틸렌 아세탈, 에틸리덴 아세탈, l-t-부틸에틸리덴 케탈, 1-페닐에틸리덴 케탈, (4-메톡시페닐)에틸리덴 아세탈, 2,2,2-트리클로로에틸리덴 아세탈, 아세토나이드, 사이클로펜틸리덴 케탈, 사이클로헥실리덴 케탈, 사이클로헵틸리덴 케탈, 벤질리덴 아세탈, p-메톡시벤질리덴 아세탈, 2,4-디메톡시벤질리덴 케탈, 3,4-디메톡시벤질리덴 아세탈, 2-니트로벤질리덴 아세탈, 메톡시메틸렌 아세탈, 에톡시메틸렌 아세탈, 디메톡시메틸렌 오르토 에스테르, 1-메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, 1 -에톡시에틸리딘 오르토 에스테르, 1,2-디메톡시에틸리덴 오르토 에스테르, α-메톡시벤질리덴 오르토 에스테르, 1-(N,N-디메틸아미노)에틸리덴 유도체, α-(N,N'-디메틸아미노)벤질리덴 유도체, 2-옥사사이클로펜틸리덴 오르토 에스테르, 디-t-부틸실릴렌기 (DTBS), 1,3-(l,1,3,3-테트라이소프로필디실록사닐리덴) 유도체 (TIPDS), 테트라-t-부톡시디실록산-1,3-디일리덴 유도체 (TBDS), 사이클릭 카보네이트, 사이클릭 보로네이트, 에틸 보로네이트, 및 페닐 보로네이트를 포함한다. 아미노-보호기는 메틸 카바메이트, 에틸 카바메이트, 9-플루오레닐 메틸 카바메이트 (Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐 메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐 메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오크산틸)]메틸 카바메이트 (DBD-Tmoc), A-메톡시페나실 카바메이트 (Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트 (Teoc), 2 -페닐 에틸 카바메이트 (hZ), l-(l-아다만틸)-1 -메틸에틸 카바메이트 (Adpoc), l,l-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트 (DB-t-BOC), l,l-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트 (TCBOC), 1 -메틸-l-(4-비페닐일)에틸 카바메이트 (Bpoc), l-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트 (t-Bumeoc), 2-(2'-및 4'-피리딜)에틸 카바메이트 (Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복시아미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트 (BOC), 1-아다만틸 카바메이트 (A doc), 비닐 카바메이트 (Voc), 알릴 카바메이트 (Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트 (Ipaoc), 신나밀 카바메이트 (Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트 (Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트 (Cbz), p-메톡시벤질 카바메이트 (Moz), p-니트로벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로벤질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트 (Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(l,3-디티아닐)]메틸 카바메이트 (Dmoc), 4-메틸티오페닐 카바메이트 (Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카바메이트 (Bmpc), 2-포스포니오에틸 카바메이트 (Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카바메이트 (Ppoc), l,l-디메틸-2-시아노에틸 카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤지속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트 (Tcroc), m-니트로페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, 페노티아지닐-(10)-카보닐 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐 유도체, N' -페닐아미노티오카보닐 유도체, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시카보닐 비닐 카바메이트, o-(N,N-디메카복사아미도)벤질 카바메이트, 1,1 -디메틸-3-(N,N-디메틸카복사미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-퓨라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보리닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p' -메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1 -메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-l-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트, 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니트로페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신나미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드, o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드 (Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물 (STABASE), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-l,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민 (SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(l-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피로올린-3-일)아민, 4급 암모늄염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민 (Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸] 아민 (MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민 (PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노 (Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-l,l-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-7-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N' -이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보리닉 산 유도체, N-[페닐(펜타카보닐크롬 또는 텅스텐)카보닐]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드 (Dpp), 디메틸티오포스핀아미드 (Mpt), 디페닐티오포스핀아미드 (Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드 (Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 3-니트로피리딘설펜아미드 (Npys), p-톨루엔설폰아미드 (Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드 (Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Pme), 2,3,5, 6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드 (Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드 (Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 (iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드 (Pmc), 메탄설폰아미드 (Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드 (SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸l메틸)벤젠설폰아미드 (DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 페나실설폰아미드를 포함한다. 예시적인 보호기들은 본원에 상세하게 기재되어 있지만 본 발명은 이들 보호기들에 국한되는 것으로 의도되지 않으며, 오히려 다양한 추가 균등 보호기들이 상기 범주를 사용하여 용이하게 확인되고 본 발명의 방법에서 이용될 수 있다. 더 나아가, 다양한 보호기들은 Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T. W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999에 기술되어 있으며, 이의 전체 내용은 본원에 참조 통합된다.
본원에 기술된 바와 같이 본 화합물들은 임의 수의 치환기 또는 관능 성분으로 치환될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, "임의로"라는 용어가 선행되건 되지 않건 간에 "치환(된)"이란 용어 및 본 발명의 구조식에 함유된 치환기들은 주어진 구조에서 수소 라디칼이 특정 치환기 라디칼로 대치됨을 의미한다. 주어진 구조에서 하나보다 많은 위치가 특정 그룹으로부터 선택되는 하나보다 많은 치환기로 치환될 수 있을 때, 치환기는 매 위치에서 같거나 다를 수 있다. 본원에 사용되는 "치환(된)"이란 용어는 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 이해된다. 넓은 관점에서, 허용가능한 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 분지형 및 비분지형, 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 결합가를 충족하는 본원에 기술된 유기 화합물의 허용가능한 치환기를 가질 수 있다. 더 나아가, 본 발명은 유기 화합물의 허용가능한 치환기에 의해 임의 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명에 의해 고려된 치환기 및 변수의 조합은 바람직하게는, 예컨대, 감염성 질병 또는 증식 이상의 치료에 유용한 안정적인 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본원에 사용된 "안정적인"이란 용어는 바람직하게는, 탐지되기에 충분한 기간, 바람직하게는 본원에 상세히 기재한 목적을 위해 이용되기에 충분한 기간 동안 화합물의 통일성을 유지하고 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하는 화합물을 의미한다.
본원에 사용된 "지방족"이란 용어는 포화 및 불포화 모두, 직쇄(즉, 비분지형), 분지형, 비고리형, 고리형 또는 폴리사이클릭 지방족 탄화수소를 포함하며, 하나 이상의 관능기로 임의로 치환된다. 당업자에게 이해되는 바와 같이, "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 및 사이클로알키닐 성분을 포함하는 것으로 본원에서 의도되나 이들에 국한되지는 않는다. 유사적 집회가 "알케닐", "알키닐" 등과 같은 다른 포괄 용어에도 적용된다. 더 나아가, 본원에 사용되는 "알킬", "알케닐", "알키닐" 등과 같은 용어들은 치환되거나 치환되지 않은 군을 모두 망라한다. 일부 양태에서, 본원에서 사용되는 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기(고리형, 비고리형, 치환형, 미치환형, 분지형 또는 비분지형)를 가리키기 위해서 사용된다.
특정 양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 특정 양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 특정 양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 본 발명에 사용된 알킬, 알케닐, 알키닐기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다. 예시적인 지방족기는 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, -CH2-사이클로프로필, 비닐, 알릴, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 사이클로부틸, -CH2-사이클로부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 3급-펜틸, 사이클로펜틸, -CH2-사이클로펜틸, n-헥실, sec-헥실, 사이클로헥실, -CH2-사이클로헥실 성분 등을 포함하나 이에 국한되지는 않으며, 다시 한 번 이들은 하나 또는 그 이상의 치환기를 품을 수 있다. 알케닐기는 예컨대, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 대표적인 알키닐기는 에티닐, 2-프로피닐(프로파길), 1-프로피닐 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 "알콕시" 또는 "티오알킬"이란 용어는 산소 원자를 통해서 또는 황 원자를 통해서 모분자에 부착된, 이전에 정의된 바의 알킬기를 의미한다. 특정 양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 특정 양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 예들은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 3급-부톡시, 네오펜톡시, 및 n-헥속시를 포함하나 이들에 국한되지는 않는다. 티오알킬의 예들은 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
"알킬아미노"란 용어는 R'이 본원에 정의된 바와 같이 지방족인 -NHR' 구조를 갖는 기를 말한다. 특정 양태에서, 지방족기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 특정 양태에서, 지방족기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 알킬아미노의 예들은 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소-프로필아미노, 사이클로프로필아미노, n-부틸아미노, 3급-부틸아미노, 네오펜틸아미노, n-펜틸아미노, 헥실아미노, 사이클로헥실아미노 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
"디알킬아미노"란 용어는 R 및 R'이 각각 본원에 정의된 바와 같은 지방족기인 -NRR' 구조를 갖는 기를 말한다. R 및 R'은 디알킬아미노 성분에서 동일하거나 다를 수 있다. 특정 양태에서, 지방족기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 양태에서, 지방족기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 디알킬아미노기의 예들은 디메틸아미노, 메틸 에틸아미노, 디에틸아미노, 메틸프로필아미노, 디(n-프로필)아미노, 디(이소-프로필)아미노, 디(사이클로프로필)아미노, 디(n-부틸)아미노, 디(3급-부틸)아미노, 디(네오펜틸)아미노, 디(n-펜틸)아미노, 디(헥실)아미노, 디(사이클로헥실)아미노 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 특정 양태에서 R 및 R'은 고리 구조를 형성하도록 연결된다. 결과 고리형 구조는 방향족이거나 비-방향족일 수 있다. 고리형 디아미노알킬의 예들은 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 1,3,4-트리아놀릴 및 테트라졸릴을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
본 발명의 화합물에서 상기 기술된 지방족 (및 기타) 성분들의 치환기의 일부 예들은 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴아킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)RX; -OCO2RX; -0C0N(RX)2; - N(RX)2; -S(O)2RX; -NRX(CO)RX이고 여기에서 RX 각각은 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬을 포함하나 이에 국한되지 않으며, 상기 및 여기에서 기술된 임의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 치환기들은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않으며, 고리형이거나 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 여기에서 기술된 임의 아릴 또는 헤테로아릴 치환기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환기들의 추가 예들은 본원에 기술된 실시예에 나타낸 특정 양태에 의해 예증된다.
일반적으로, 본원에서 사용되는 "아릴" 및 "헤테로아릴"이란 용어는 바람직하게 3 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 안정한 모노- 또는 폴리사이클릭, 헤테로사이클릭, 폴리사이클릭, 및 폴리헤테로사이클릭 포화 성분을 말하며 탄소 원자 각각은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환기들은 이전에 언급된 임의의 치환기들, 즉, 안정한 화합물의 형성을 야기하는 지방족 성분 또는 본원에 개시된 바와 같은 다른 성분을 위해 열거된 치환기들을 의미하나 이에 국한되지는 않는다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"이란 용어는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 인데닐 등을 포함하는 이에 국한되지는 않는 하나 또는 두 개의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 고리를 말한다. 본 발명의 특정 양태에서 본원에 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 하나의 고리 원자가 S, O 및 N으로부터 선택되는 다섯 개 내지 열 개의 고리 원자를 갖는 사이클릭 방향족 라디칼을 말하며; 0, 1 또는 2개의 고리 원자는 S, O 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 추가의 헤테로원자이며; 남아있는 고리 원자들은 탄소이며, 라디칼은 임의의 고리 원자를 경유하여 나머지 분자에 결합할 수 있으며, 예로서, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 퓨라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 등이 있다.
아릴 및 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 치환될 수 있는 것으로 이해되며, 치환은 그 위의 하나, 둘, 세 개 또는 그 이상의 수소 원자가 임의의 하나 또는 그 이상의 다음 성분으로 독립적으로 대체되는 것을 포함하며. 그 성분들은 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)RX; -OCO2RX; -0C0N(RX)2; - N(RX)2; -S(O)2RX; -NRX(CO)RX을 포함하나 이에 국한되지 않으며 여기에서 RX 각각은 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬을 포함하나 이에 국한되지 않으며; 상기 및 여기에서 기술된 임의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 치환기들은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않으며, 고리형이거나 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 여기에서 기술된 임의 아릴 또는 헤테로아릴 치환기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환기들의 추가 예들은 본원에 기술된 실시예에 나타낸 특정 양태에 의해 예증된다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 3개 내지 7개, 바람직하게는 3개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 기를 특히 말한다. 적당한 사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하나 이에 국한되지는 않으며, 다른 지방족, 헤테로지방족 또는 헤테로사이클릭 성분에서와 같이 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)RX; -OCO2RX; -0C0N(RX)2; - N(RX)2; -S(O)2RX; -NRX(CO)RX을 포함하나 이에 국한되지 않는 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기에서 RX 각각은 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬을 포함하나 이에 국한되지 않으며; 상기 및 여기에서 기술된 임의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 치환기들은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않으며, 고리형이거나 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 여기에서 기술된 임의 아릴 또는 헤테로아릴 치환기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환기들의 추가 예들은 본원에 기술된 실시예에 나타낸 특정 양태에 의해 예증된다.
본원에서 사용되는 "헤테로지방족"이란 용어는 예컨대 탄소 원자 자리에 하나 또는 그 이상의 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 함유하는 지방족 성분을 말한다. 헤테로지방족 성분은 분지되거나 분지되지 않고 고리형이거나 비고리형일 수 있으며, 모르폴리노, 피롤리디닐, 등과 같은 포화 및 불포화 헤테로사이클을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 헤테로지방족 성분은 그 위의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)RX; -OCO2RX; -0C0N(RX)2; - N(RX)2; -S(O)2RX; -NRX(CO)RX을 포함하나 이에 국한되지 않는 하나 또는 그 이상의 성분으로 독립적으로 대체됨에 의해 치환되는데, 여기에서 RX 각각은 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬을 포함하나 이에 국한되지 않으며; 상기 및 여기에서 기술된 임의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 치환기들은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않으며, 고리형이거나 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 여기에서 기술된 임의 아릴 또는 헤테로아릴 치환기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환기들의 추가 예들은 본원에 기술된 실시예에 나타낸 특정 양태에 의해 예증된다.
본원에서 사용되는 "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드로부터 선택되는 원자를 말한다.
"할로알킬"이란 용어는 상기에서 정의된 바의 알킬기에 하나, 둘 또는 세 개의 할로겐 원자가 부착되어 있는 것을 말하며, 클로로메틸, 브로모에틸, 트리플루오로메틸 등과 같은 기에 의해 예시된다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"이란 용어는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 헤테로원자를 갖는 융합된 6-각 고리를 포함하는 바이- 또는 트리 사이클릭기를 포함하나 이에 국한되지 않는 폴리사이클릭기 또는 비-방향족 5-, 6- 또는 7- 각 고리를 말하며, 여기에서 (i) 각각의 5-각 고리는 0 내지 1 개의 이중 결합을 가지고 각각의 6-각 고리는 0 내지 2 개의 이중 결합을 가지며, (ii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iii) 질소 헤테로원자는 임의로 카터나이즈(quaternized)될 수 있으며; 그리고 (iv) 임의의 상기 헤테로사이클릭 고리는 벤젠 고리로 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐 및 테트라하이드로퓨릴을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 특정 양태에서, "치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클"기가 사용되며, 이는 본원에 사용된 바와 같이, 그 위의 하나 또는 세 개의 수소 원자가 지방족; 헤테로지방족; 아릴; 헤테로아릴; 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시; 헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; F; Cl; Br; I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)RX; -CO2(RX); -CON(RX)2; -OC(O)RX; -OCO2RX; -0C0N(RX)2; - N(RX)2; -S(O)2RX; -NRX(CO)RX(이에 국한되지는 않음)으로 독립적으로 대체된, 상기 정의된 바의 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클기를 말하며, 여기에서 RX 각각은 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬을 포함하나 이에 국한되지 않으며; 상기 및 여기에서 기술된 임의 지방족, 헤테로지방족, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬 치환기들은 치환되거나 치환되지 않고, 분지되거나 분지되지 않으며, 고리형이거나 또는 비고리형일 수 있으며, 상기 및 여기에서 기술된 임의 아릴 또는 헤테로아릴 치환기들은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일반적으로 적용가능한 치환기들의 추가 예들은 본원에 기술된 실시예에 나타낸 특정 양태에 의해 예증된다.
"카보사이클": 본원에서 사용되는 "카보사이클"이란 용어는 고리의 각각의 원자가 탄소 원자인 방향족 또는 비-방향족 고리를 말한다.
"독립적으로 선택(되는)": "독립적으로 선택(되는)"이란 용어는 R기가 동일하거나 상이할 수 있음을 가리키기 위해서 본원에서 사용된다.
"표지(된)": 본원에서 사용되는 "표지(된)"란 용어는 화합물이 그 화합물 탐지를 가능케 하기 위해 부착된 적어도 하나의 원소, 동위원소 또는 화학적 화합물을 가짐을 의미하도록 의도된다. 통상, 표지는 전형적으로 세 개의 분류로 나뉜다: a) 2H, 3H, 32P, 35S, 67Ga, 99 mTc(Tc-99m), 111In, 123I, 125I, 169Yb 및 186Re를 포함하나 이에 국한되지는 않는 방사성 또는 중(heavy) 동위원소일 수 있는 동위원소 표지; b) 탐지가능한 제제를 생산하는 효소(예컨대, 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase)에 결합될 수 있는, 항체 또는 항원일 수 있는 면역 표지; 및 c) 발색, 발광, 인광, 형광 염색. 표지는 탐지되는 화합물의 특성 또는 생물학적 활성을 간섭하지 않는 위치에서 화합물 내로 혼입될 수 있는 것으로 이해된다. 특정 양태에서, 화합물 내 수소 원자가 중수소 원자(2H)로 대체되어 생체내 화합물의 파괴를 천천히 한다. 동위원소 영향에 기인하여, 중수소화된 테트라사이클린의 효소 파괴는 느려져서 생체내 화합물의 반감기를 증가시킬 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, 광친화성 표지가 생물학적 시스템에서 분자간 상호작용의 직접적인 명시를 위해 사용된다. 다양한 기존의 발광기가 디아조 화합물, 아지드, 또는 디아지리딘의 니트렌(nitrenes) 또는 카벤(carbenes)으로의 광전환에 대부분 의존하여 사용될 수 있으며(Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam 참조), 이 문헌의 전체 내용은 본원에 참조 통합된다. 본 발명의 특정 양태에서 사용되는 광친화성 표지는 하나 또는 그 이상의 할로겐 성분으로 치환된 o-, m- 및 p-아지도벤조일로서, 4-아지도-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
"호변이성질체": 본원에서 사용되는 바의 "호변이성질체"란 용어는 특히 수소 및 이중 결합이 분자의 다른 원자에 대해 위치가 바뀐 화합물의 이성질체이다. 한 쌍의 호변이성질체가 존재하기 위해서는 상호전환(interconversion)을 위한 기전이 있어야 한다. 호변이성질체의 예들은 케토-에놀 형태, 이민-에나민 형태, 아미드-이미노 알콜 형태, 아미딘-아미니딘 형태, 니트로소-옥심 형태, 티오 케톤-에네티올 형태, N-니트로소-하이드록시아조 형태, 니트로-aci-니트로 형태, 및 피리디온-하이드록시피리딘 형태를 포함한다.
본 명세서를 통해 사용된 비-화학적 용어에 대한 정의는 다음과 같다:
"동물": 본원에서 사용되는 동물이란 용어는 인간은 물론 비-인간 동물을 의미하며, 예컨대, 포유류, 조류, 파충류, 양서류, 및 어류를 포함한다. 바람직하게, 비-인간 동물은 포유류(예; 설치류, 생쥐, 쥐, 토끼, 원숭이, 개, 고양이, 영장류 또는 돼지)이다. 비-인간 동물은 트랜스제닉 동물일 수 있다.
"연관(되어)": 본원에서 두 실체가 서로 연관되어 있다고 기술할 때, 이들은 직접적이거나 간접적인 공유 또는 비-공유 상호작용에 의해 연결되어 있다. 바람직하게, 연관은 공유이다. 바람직한 비-공유 상호작용은 수소 결합, 반데르발스 상호작용, 소수성 상호작용, 자기성 상호작용, 정전기 상호작용 등을 포함한다.
"유효량": 일반적으로, 활성 제제 또는 미세입자의 "유효량"이람 함은 바람직한 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 함량을 말한다. 당업자에게 이해될 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 바람직한 생물학적 종점, 화합물의 약동학, 치료될 질병, 투여 모드, 및 환자와 같은 인자들에 의존하여 다를 수 있다. 예컨대, 테트라사이클린 항생물질의 유효량은 감염을 야기하는 미생물을 죽이기 위해(살균성) 또는 그러한 미생물의 재생을 억제하기 위해(정균성) 감염 위치에서 충분한 농도를 야기하는 함량이다. 다른 예에서, 테트라사이클린 항생물질의 유효량은 열, 발적, 흥분(warmth), 통증, 냉기, 배양, 고름 생성을 포함하는 감염 증상과 임상적 징표를 돌리기에 충분한 함량이다.
본 발명은 중간체로서 하기에 도시된 바와 같은 고도로 관능화된 키랄 에논(9)을 사용하여 수렴 합성을 거쳐 테트라사이클린 유사체를 합성하기 위한 전략을 제공한다:
Figure pat00018
상기 식에서, R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORC; =0; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(0)RC; 또는 -C(RC)3이고; 여기에서 RC 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORD; =0; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 - N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R6은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -CN, -SCN, -SH, 알킬티오, 아릴티오, -NO2, 아미노, 알킬 아미노, 및 디알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
P는 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 키랄 에논(9)은 프탈라이드의 음이온, 톨루엔산염의 음이온, 벤조사이클로부텐올, 또는 디엔과 반응하여 헤테로사이클릭 테트라사이클린, 디사이클린, 트리사이클린, 펜타사이클린, 헤테로사이클릭 펜타사이클린, 폴리사이클린, 및 헤테로사이클릭 폴리사이클린을 포함하는 테트라사이클린 유사체를 야기케 할 수 있다. 이들 신규 화합물들을 전통적으로 테트라사이클린 민감 유기체와 테트라사이클린에 내성으로 알려진 유기체를 포함하는 미생물에 대하여 항미생물 활성에 대해 시험하였다. 살균성이거나 정균성으로 밝혀진 화합물들은 인간 및 수의학에서 감염 치료용 약물을 조제하기 위해 사용된다. 화합물들을 또한 항-증식성 활성에 대해서도 조사하였다. 그러한 화합물들은 암, 항염증성 질병, 자가면역 질환, 양성 종양, 및 당뇨병성 망막증을 포함하는 항증식성 질병의 치료에 유용하다. 테트라사이클린 유사체 합성에 대한 본 발명의 접근은 이전에 결코 제조된 바 없거나 더 이른 루트 및 반-합성 기술을 사용하여 가능하지 않았던 많은 화합물들의 효율적인 합성을 허용한다.
화합물들
본 발명의 화합물들은 테트라사이클린 유사체, 헤테로사이클릭 테트라사이클린 유사체, 디사이클린, 트리사이클린, 펜타사이클린, 헤테로사이클릭 펜타사이클린, 가교된(bridged) 펜타사이클린, 헤테로사이클릭 폴리사이클린, 가교된 폴리사이클린, 및 기타 폴리사이클린을 포함한다. 특히 유용한 본 발명의 화합물들은 생물학적 활성을 갖는 것들을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물들은 항미생물 활성을 보인다. 예컨대, 화합물은 특정 박테리아에 대해 50 ㎍/㎖ 미만, 바람직하게 25 ㎍/㎖ 미만, 보다 바람직하게 5 ㎍/㎖ 미만, 가장 바람직하게 1 ㎍/㎖ 미만의 평균 억제 농도를 가질 수 있다. 예컨대, 하기의 유기체에 의해 야기된 감염은 본 발명의 항미생물 화합물을 가지고 치료할 수 있다: 그람-양성균 - 스타필로코커스 오레우스(Staphylocococcus aureus), 스트렙토코커스 그룹 A, 스트렙토코커스 비리단(Streptococcus viridans), 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae); 그람-음성균 - 수막염균(Neisseria meningitidis), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 대장균(Escherichia coli), 박테로이드 후라길리스(Bacteroides fragilis), 다른 박테로이드; 및 기타 - 마이코플라즈마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae), 트레포네마 팔리둠(Treponema pallidum), 리케챠(Rickettsia) 및 클라미디아(Chlamydia). 다른 양태에서 본 발명의 화합물들은 항증식성 활성을 보인다.
특정 양태에서, 본 발명의 테트라사이클린 유사체는 하기식에 의해 표현된다:
Figure pat00019
10의 D-고리는 하나, 둘 또는 세 개의 이중 결합을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, D-고리는 방향족이다. 다른 양태에서, D-고리는 오직 하나의 이중 결합만을 포함하고, 다른 양태에서 D-고리는 접합되어 있거나 아닐 수 있는 두 개의 이중 결합을 포함한다. D-고리는 하기에 정의된 바와 같이 다양한 군 R7, R6 및 R8로 치환될 수 있다.
10에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분일 수 있다. 특정 양태에서, R1은 수소이다. 다른 양태에서, R1은 저급 알킬, 알케닐 또는 알키닐이다. 또 다른 양태에서, R1은 메틸, 에틸, n-프로필, 사이클로프로필, 또는 이소프로필이다. 또 다른 양태에서, R1은 메틸이다.
R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORB; =0; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분일 수 있다. 특정 양태에서, R2는 수소이다. 다른 양태에서, R2는 하이드록실이거나 또는 보호된 하이드록실기이다. 특정 양태에서, R2는 알콕시이다. 다른 양태에서, R2는 저급 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기이다. 특정 양태에서, R1은 메틸이고, R2는 하이드록실이다. 다른 양태에서, R1은 메틸이고, R2는 수소이다. 특정 양태에서, R1과 R2는 함께 취해져서 10에 나선형으로 연결된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성한다.
R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORC; =0; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(0)RC; 또는 -C(RC)3이고; 여기에서 RC 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분일 수 있다. 특정 양태에서, R3은 수소이다. 다른 양태에서, R3은 하이드록실기이거나 또는 보호된 하이드록실기이다. 다른 양태에서, R3은 알콕시이다. 다른 추가 양태에서, R3은 저급 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다.
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORD; =0; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분일 수 있다. 특정 양태에서, R4는 수소이다. 다른 양태에서, R4는 하이드록실기이거나 또는 보호된 하이드록실기이다. 다른 양태에서, R4는 알콕시이다. 다른 추가 양태에서, R4는 저급 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다. 특정 양태에서, R3과 R4는 모두 수소이다. 다른 양태에서, R3과 R4는 함께 취해져서 10의 B-고리에 나선형으로 연결된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성한다.
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 - N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분일 수 있다. 특정 양태에서, R5는 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노; 바람직하게 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 디프로필아미노, 메틸(프로필)아미노, 또는 에틸(프로필)아미노이다. 다른 양태에서, R5는 하이드록실, 보호된 하이드록실 또는 알콕시이다. 다른 양태에서, R5는 설프하이드릴, 보호된 설하이드릴 또는 알킬티옥시이다.
R7은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분일 수 있다. 특정 양태에서, R7은 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 할로겐이다.
R6 및 R8은, R6 및 R8이 붙어 있는 탄소 원자들 사이의 파선이 결합을 나타내면 비어있거나, 또는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -CN, -SCN, - SH, 알킬티오, -NO2, 아미노, 알킬 아미노, 및 디알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, R6 및 R8은 비어 있다. 다른 양태에서, R6 또는 R8은 비어 있다.
변수 n은 0 내지 8을 포함하는 범위의 정수이다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, D-고리가 방향족일 때, n은 0과 4 사이, 바람직하게는 1과 3 사이, 보다 바람직하게는 1과 2 사이의 정수이다. 특정 양태에서, n이 2일 때, 치환기 R7은 오르토(ortho) 형상으로 있다. 다른 양태에서, n이 2일 때, 치환기 R7은 파라(para) 형상으로 있다. 또 다른 양태에서, n이 2일 때, 치환기 R7은 메타(meta) 형상으로 있다.
식 10에서 파선은 결합을 나타내거나 또는 결합의 부재를 나타낸다.
당업자에 의해 이해될 바와 같이, 식 10의 화합물은 이의 유도체, 표지된 형태, 염, 약물전구체, 이성질체, 및 호변이성질체를 포함한다. 염은 HCL, HBr, HI, 아세테이트, 및 지방산(예컨대, 락테이트, 시트레이트, 미리스톨레에이트, 올레이트, 발레레이트) 염을 포함하는 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 식 10a에 도시된 바와 같이 R5가 양성자화된 아미노기이고 C-3 하이드록실기가 탈양성자화된 중성 pH에서 쌍극성 형태로 존재한다.
Figure pat00020
이성질체는 기하 이성질체, 부분이성질체, 및 거울상이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 카보닐 성분의 케토 및 에놀 형태 둘 모두와 치환된 헤테로사이클 및 치환되지 않은 헤테로사이클의 다양한 호변이성질체 형태를 포함한다. 예컨대, 식 10에서 B-고리는 도시된 바와 같은 에놀 성분을 포함하나, 에놀은 하기 식 10b 및 10c에 도시된 바와 같이 특정 화합물에서 케토 형태로서 존재할 수 있다.
Figure pat00021
Figure pat00022
다른 호변이성질체 형태들도 당업자에게 인식될 것이며, 중핵 고리 구조의 치환 패턴에 의존할 것이다. 도시된 식은 오직 예로서 주어진 것이며 특정 화합물에 대해 존재할 수 있는 전체 범위의 호변이성질체를 어느 방식으로든 대표하지 않는다.
치환되거나 치환되지 않은 방향족 D-고리를 포함하는 식 10의 다양한 하부계열의 화합물들을 하기에 도시하였다. 이들 하부계열은 미치환되고, 일치환되고, 이치환되고, 그리고 삼치환된 D-고리를 포함한다.
Figure pat00023
Figure pat00024
Figure pat00025
Figure pat00026
Figure pat00027
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
상기식에서, R1, R2, R3, R4 및 R5의 정의는 상기에서 기술된 바와 같고, R7은 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이다. 특정 양태에서, R7은 하이드록실, 보호된 하이드록실, 알콕시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐 또는 할로겐이다. 다른 양태에서, R7은 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 또는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족이다. 또 다른 양태에서 다른 양태에서, R7은 아미노, 알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 다른 양태에서, R7은 치환되거나 치환되지 않은 사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 특정 양태에서, R7은 분지되거나 분지되지 않은 아실이다.
C10 위치에서 하이드록실기를 포함하는 식 10의 다양한 하부계열 화합물들을 하기에 도시하였다:
Figure pat00031
Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
Figure pat00035
Figure pat00036
Figure pat00037
Figure pat00038
Figure pat00039
Figure pat00040
Figure pat00041
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, RE 및 R5의 정의는 상기에서 기술된 바와 같다. 특정 양태에서, 화합물들은 하기식에 의해 도시된 바와 같은 6-데옥시테트라사이클린이다:
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
Figure pat00046
Figure pat00047
Figure pat00048
Figure pat00049
Figure pat00050
상기 식에서, R2는 수소이고, R1, R3, R4, R5, RE 및 R5의 정의는 상기에서 기술된 바와 같다.
본 발명의 다른 일면에서, 테트라사이클린의 카보사이클릭 D-고리는 식(11)에 도시된 바와 같이 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 성분으로 대체된다.
Figure pat00051
상기식에서, R1, R2, R3, R4, 및 R5의 정의는 식 10에 대해 상기에서 기술된 바와 같다.
Figure pat00052
에 의해 표현된 D-고리는 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭 성분일 수 있으며, 여기에서 X 각각은 -O-, -S-, -NR7-, -C(R7)2-로부터 선택되며; n은 1 내지 5를 포함하는 범위의 정수이며, 인접 X 성분 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다.
특정 양태에서,
Figure pat00053
은 바이사이클릭 또는 트리사이클릭과 같은 폴리사이클릭 고리 시스템이다. 다른 양태에서,
Figure pat00054
은 모노사이클릭 성분이다. 또 다른 양태에서,
Figure pat00055
은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 성분이다. 특정 양태에서,
Figure pat00056
은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리가 아니다. 다른 양태에서,
Figure pat00057
은 하기 도시된 바와 같은 피리디닐 성분이다:
Figure pat00058
다른 양태에서,
Figure pat00059
은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00060
Figure pat00061
Figure pat00062
또 다른 양태에서,
Figure pat00063
은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 5-각 헤테로사이클릭 고리이다:
Figure pat00064
Figure pat00065
Figure pat00066
본 발명의 다양한 테트라사이클린(헤테로사이클린)은 또한 도 14에도 도시되어 있다.
본 발명의 다른 화합물은 하기 식의 펜타사이클린을 포함한다:
Figure pat00067
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및
Figure pat00068
은 상기에서 정의된 바와 같다. 특정 양태에서, 화합물의 고리들은 선형이다. 다른 양태에서, 고리 시스템은 선형이 아니다. 특정 양태에서, 각각의 고리
Figure pat00069
는 모노사이클릭 고리 시스템이다. 각각의 고리
Figure pat00070
는 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭이다.
Figure pat00071
은 3-각, 4-각, 5-각, 또는 6-각이다. 펜타사이클린의 다른 계열로는 식 (12), (13) 및 (14)의 화합물을 포함한다.
Figure pat00072
Figure pat00073
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R7은 상기에서 정의된 바와 같다. 식 12, 13, 및 14에서,
Figure pat00075
은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아릴, 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭 성분을 나타내며, 여기에서 X 각각은 -O-, -S-, -NR8-, -C(R8)2-로부터 선택되며; n은 1 내지 5를 포함하는 범위의 정수이며, 인접 X 성분 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이다. 특정 양태에서,
Figure pat00076
은 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 성분과 같은 폴리사이클릭 고리 시스템이다. 다른 양태에서,
Figure pat00077
은 모노사이클릭 성분이다. 다른 양태에서,
Figure pat00078
은 치환되거나 치환되지 않은, 방향족이거나 방향족이 아닌 카보사이클릭 성분으로, 예컨대 페닐 고리이다. 또 다른 양태에서,
Figure pat00079
은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 성분이다. 특정 양태에서,
Figure pat00080
은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리가 아니다. 다른 양태에서,
Figure pat00081
은 하기 도시된 바와 같은 피리디닐 성분이다:
Figure pat00082
다른 양태에서,
Figure pat00083
은 하기로 구성된 군으로부터 선택된다:
Figure pat00084
Figure pat00085
Figure pat00086
또 다른 양태에서,
Figure pat00087
은 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 5-각 헤테로사이클릭 고리이다:
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
식(12)의 다양한 하부계열은 다음을 포함한다:
Figure pat00091
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
식(13)의 다양한 하부계열은 다음을 포함한다:
Figure pat00097
Figure pat00098
Figure pat00099
Figure pat00100
Figure pat00101
Figure pat00102
식(14)의 다양한 하부계열은 다음을 포함한다:
Figure pat00103
Figure pat00104
Figure pat00105
Figure pat00106
Figure pat00107
Figure pat00108
본 발명의 다양한 펜타사이클린은 또한 도 14에도 도시되어 있다.
특정 양태에서, 본 발명의 테트라사이클린 유사체는 하기식에 의해 표현된다:
Figure pat00109
상기 식에서, X는 질소, 황 및 산소이며, R1, R3, R4, R5, R6, R2, R8, 및 n은 X가 S 또는 O일 때, R1이 비어 있는 것을 제외하고는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 계열의 화합물은 식(15)의 디사이클린을 포함한다:
Figure pat00110
상기 식에서, R3, R4, 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다. P는 수소 또는 보호기이다. R9는 수소; 고리형 또는 비고리형; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORI; -CN; -SCN; -SRI; 또는 -N(RI)2이며, 여기에서 RI 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이다. 특정 양태에서, R9는 수소 또는 저급 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 또는 알키닐이다. 다른 양태에서, R9는 비닐기이다. 또 다른 양태에서, R9는 치환되거나 치환되지 않은 아릴기이다. 또 다른 양태에서, R9는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭기이다.
R10은 고리형 또는 비고리형; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴 성분이다. 특정 양태에서, R10은 치환되거나 치환되지 않은 페닐 고리이다. 특정 양태에서, R10은 치환되거나 치환되지 않은 헤테로사이클릭 고리이다. 특정 양태에서, R10은 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리이다. 다른 양태에서, R10은 저급 (C1-C6) 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기이다.
합성 방법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 이의 합성 루트에 있는 중간체를 제조하기 위해 사용되는 모든 단계 및 방법론을 포함한다. 본 발명은 고도로 관능화된 키랄 에논(이는 테트라사이클린 중핵의 A- 및 B- 고리가 된다)을 테트라사이클린의 D-고리가 될 분자와 결합시킴으로써 테트라사이클린 및 이의 다양한 유사체의 모듈 구조의 합성을 제공한다. 이들 둘 중간체의 결합은 C-고리의 형성을 바람직하게 거울상선택적인 방식으로 야기한다. 이 방법론은 또한 펜타사이클린, 헥사사이클린, 또는 더욱 높은 고리 시스템의 합성은 물론이고 고리 시스템 내로 헤테로사이클의 혼입을 허용한다. 특히, 이들 두 단편의 결합은 다양한 친핵 부가 반응과 상기 기술된 바와 같은 에논(9)으로의 고리부가 반응을 포함한다.
합성은 벤조산으로부터 출발하여 에논(9)을 제조하는데서 시작한다. 도 2에 도시된 바와 같이, 합성의 첫 단계는 알칼리젠스 유트로퍼스(Alcaligenes eutrophus)를 사용하여 벤조산의 미생물에 의한 이중알콜화(dihydroxylation)를 수반한다. 그리고나서, 바람직하게 광학적으로 순수한 디올(도 2에서 1)을 하이드록실-유도 에폭시화시켜 알릴릭 에폭사이드를 생성하였다(도 2에서 2). 알릴릭 에폭사이드의 보호 및 재배열은 이성체성 알릴릭 에폭사이드(도 2에서 3)를 생성하였다. 금속화된 이속사졸(도 2에서 4)을 이성체성 알릴릭 에폭사이드에 첨가하여 5(도 2)를 생성하고, 이어서 이를 에폭사이드의 친핵 공격에 의해 6-각 고리를 폐쇄하도록 금속화시켰다. 그리고나서, 중간체 6(도 2)을 재배열, 탈보호 및 산화시켜서 키랄 에논 9(도 2)를 수득하였다. 당업자에게 인식될 바와 같이, 도 2에서 중간체 6, 7, 8 및 9의 관능화 및 재배열은 상이한 계열의 본 발명의 화합물의 제조를 허용할 것이다.
한 양태에서, 에논(9)을 톨루엔산염(6)의 탈양성자화로부터 야기된 음이온과 반응시킨다. 하기 화학식의 톨루엔산염:
Figure pat00111
(식에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R7은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
n은 0 내지 3을 포함하는 범위의 정수이며;
R9는 -ORI; -CN; -SCN; -SRI; 또는 -N(RI)2이며, 여기에서 RI 각각은 독립적으로 수소, 보호기; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족 성분; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족 성분; 치환되거나 치환되지 않은 아릴 성분; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴 성분이며; 그리고
P는 수소, 저급 (C1-C6) 알킬기, 아실기, 및 보호기로 구성된 군으로부터 선택된다)을 염기성 조건(예컨대, LDA, HMDS) 하에서 탈양성자화시키고, 얻어진 음이온을 하기 식의 에논:
Figure pat00112
(식에서, R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORC; =0; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(0)RC; 또는 -C(RC)3이고; 여기에서 RC 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORD; =0; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 - N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R6은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -CN, -SCN, -SH, 알킬티오, 아릴티오, -NO2, 아미노, 알킬 아미노, 및 디알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
P는 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)과 반응시켜 하기 식의 산물을 형성한다:
Figure pat00113
(식에서, R1, R3, R4, R5, R7, P, 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고;
R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORB; =0; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이다). 당업자에게 인식될 바와 같이, 톨루엔산염은 특정 양태에서 추가 치환될 수 있다. 더 나아가, 톨루엔산염의 페닐 고리는 도 11 및 13에 도시된 바와 같이 피리딘 고리와 같은 방향족 헤테로사이클릭 고리로 치환될 수 있다. 톨루엔산염(6)의 다른 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 유사체의 예들은 다음을 포함한다:
Figure pat00114
Figure pat00115
Figure pat00116
Figure pat00117
다른 톨루엔산염은 도 21에 도시되어 있다. 특정 양태에서 폴리사이클릭 톨루엔산염은 마이클-디크만(Michael-Dieckmann) 반응 경로에 사용되어 펜타사이클린, 헥사사이클린, 또는 보다 고급 사이클린을 형성한다. 펜타사이클린을 제조하기에 유용한 톨루엔산염은 하기식에 예시되어 있다:
Figure pat00118
상기식에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
Figure pat00119
은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아일, 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭 성분이며, 여기에서 X 각각은 -O-, -S-, -NR8, -C(R8)2-로 구성된 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORH; =0; -C(=0)RH; -CO2RH; -CN; -SCN; -SRH; -SORH; -SO2RH; -NO2; -N(RH)2; -NHC(0)RH; 또는 -C(RH)3이고; 여기에서 RH 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
n은 1 내지 5를 포함하는 범위의 정수이며; 그리고
인접 X 성분들 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이며; 그리고
R9는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 에논(9)을 하기식:
Figure pat00120
(식에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R7은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
n은 0 내지 3을 포함하는 범위의 정수이고;
R9는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
Y는 할로겐이거나 또는 RY가 알킬인 Sn(RY)3이다)의 톨루엔산염의 금속화(예컨대, 톨루엔산염을 적절한 금속 시제와 반응시킴으로써, 예컨대 금속-수소 교환, 금속-메탈로이드 교환, 리튬-할로겐 교환, 리튬-주석 교환, 등)를 통해 야기된 음이온과 반응시킨다. 생성된 음이온을 하기식:
Figure pat00121
(식에서, R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORC; =0; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(0)RC; 또는 -C(RC)3이고; 여기에서 RC 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORD; =0; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 - N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R6은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -CN, -SCN, -SH, 알킬티오, 아릴티오, -NO2, 아미노, 알킬 아미노, 및 디알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
P는 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)의 에논과 반응시켜 하기식:
Figure pat00122
(식에서, R1, R3, R4, R5, R7, P, 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고
R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORB; =0; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이다)의 산물을 생성한다.
임의의 금속이 금속화 반응에 사용되어 에논과 반응하는 금속 음이온성 시제를 야기할 수 있다. 특정 양태에서, 금속은 주기율표의 그룹 I 원소이다. 다른 양태에서, 금속은 주기율표의 그룹 II 원소이다. 다른 양태에서, 금속은 전위 금속이다. 금속화 반응에 유용한 금속은 예컨대 나트륨, 리튬, 칼슘, 알루미늄, 카드뮴, 구리, 베릴륨, 비소, 안티몬, 주석, 마그네슘, 티타늄, 아연, 망간, 철, 코발트, 니켈, 아연, 플라티늄, 팔라듐, 수은, 및 루테늄(ruthenium)을 포함한다. 특정 바람직한 양태에서, 금속은 리튬, 마그네슘, 티타늄, 아연 및 구리로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 금속은 마그네슘, 리튬, 나트륨, 베릴륨, 아연, 수은, 비소, 안티몬 또는 주석이다. 특히 특정 양태에서, 리튬-할로겐 교환이 사용된다. 리튬-할로겐 교환은 에논의 존재 하에 그 자리에서(in situ)에서 행해질 수 있다. 리튬-할로겐 교환은 예컨대, 알킬리튬 시제, n-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐 리튬, 메시틸 리튬, 및 메틸리튬을 포함하는 임의의 리튬 시제를 사용하여 수행될 수 있다. 특정 양태에서, 다른 유기금속 시제를 생성하고 에논과 반응시킨다. 예로써, 그리냐드 시제, 0가 금속 착물, 산염 착물 등을 포함한다. 특정 양태에서, 금속 시제는 마그네슘 시제이며, 이는 마그네슘 금속, 마그네슘 안트라센, 활성화된 마그네슘 터닝스 등을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 특정 양태에서, 시제는 아연-기재이다. 시제는 에논의 존재하에 그 자리에서(in situ)에서 생성될 수 있거나 또는 별개로 생성되어 후에 에논과 접촉할 수 있다. 특정 양태에서, 고리화를 위해 보다 온화한 조건을 사용한다(예컨대, 아연 시제).
당업자에게 이해될 바와 같이, 톨루엔산염은 특정 양태에서 추가로 치환될 수 있다. 더 나아가, 톨루엔산염의 페닐 고리는 방향족 헤테로사이클릭 고리 내지 피리딘 고리와 같은 고리 시스템으로 치환될 수 있다. 톨루엔산염의 카보사이클릭 및 헤테로사이클릭 유사체의 예들은 다음을 포함한다:
Figure pat00123
Figure pat00124
Figure pat00125
Figure pat00126
특정 양태에서, 할로겐 Y는 브롬이다. 다른 양태에서, Y는 요오드이다. 또 다른 양태에서, Y는 염소이다. 특정 양태에서, Y는 메탈로이드(예컨대, 주석, 셀레늄, 텔루륨 등)이다. 특정 양태에서, Y는 -SnR3이고, 여기에서 R 각각은 독립적으로 알킬(예컨대, -Sn(CH3)3)이다. 금속화 반응 후, Y는 리튬, 마그네슘, 아연, 구리, 안티몬, 나트륨 등과 같은 금속이다. 특히 특정 양태에서, R1은 수소 또는 저급 알킬(C1-C6)이다. 다른 톨루엔산염은 도 21에 도시되어 있다.
다른 양태에서, 폴리사이클릭 톨루엔산염은 펜타사이클린, 헥사사이클린, 또는 보다 고급 사이클린을 제조하는데 사용될 수 있다. 그러한 사이클린을 제조하는데 유용한 톨루엔산염은 하기식과 같다:
Figure pat00127
상기 식에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
각각의 R7은 독립적으로 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
Figure pat00128
은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 헤테로아일, 카보사이클릭, 또는 헤테로사이클릭 성분이며, 여기에서 X 각각은 -O-, -S-, -NR8, -C(R8)2-로 구성된 군으로부터 선택되며;
R8은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORH; =0; -C(=0)RH; -CO2RH; -CN; -SCN; -SRH; -SORH; -SO2RH; -NO2; -N(RH)2; -NHC(0)RH; 또는 -C(RH)3이고; 여기에서 RH 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
n은 1 내지 5를 포함하는 범위의 정수이며;
인접 X 성분들 사이의 결합은 단일 또는 이중 결합이며;
R9는 치환되거나 치환되지 않은 아릴 또는 헤테로아릴기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
Y는 할로겐이거나 또는 RY가 알킬인 Sn(RY)3이다. 특정 양태에서, 할로겐 Y는 브롬이다. 특정 양태에서, 할로겐 Y는 브롬이다. 다른 양태에서, Y는 요오드이다. 또 다른 양태에서, Y는 염소이다. 특정 양태에서, Y는 메탈로이드(예컨대, 주석, 셀레늄, 텔루륨 등)이다. 특정 양태에서, Y는 -SnR3이고, 여기에서 R 각각은 독립적으로 알킬(예컨대, -Sn(CH3)3)이다. 금속화 반응 후, Y는 리튬, 마그네슘, 아연, 구리, 나트륨, 수은, 안티몬 등과 같은 금속이다. 특히 특정 양태에서, R1은 수소 또는 저급 알킬(C1-C6)이다. 특히 특정 양태에서, R1은 수소이다. 특정 양태에서, R9는 페닐이거나 또는 치환된 페닐이다. 특정 양태에서, 오르토-R7은 메톡시와 같은 알콕시이다. 다른 양태에서, R7은 수소이다. 폴리사이클릭 톨루엔산염은 예로써 다음을 포함한다:
Figure pat00129
Figure pat00130
Figure pat00131
헤테로사이클릭 C-고리를 갖는 하기식의 화합물은 상응하는 아닐리드, 페놀, 또는 티오페놀로부터 유도된 D-고리 전구체의 마이클-디크만 폐쇄에 의해 제조될 수 있다.
Figure pat00133
안트라닐산(즉, 마이클 부가 반응에서 친핵체로서 아닐리드)을 사용하는 대표적인 예를 다음에 도시한다:
반응식 6
Figure pat00134
다른 양태에서, 에논(9)은 o-퀴논 디메타이드 디엘-알더 반응에서 벤조사이클로부텐올과 반응한다. 하기식의 에논:
Figure pat00135
(식에서, R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORC; =0; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(0)RC; 또는 -C(RC)3이고; 여기에서 RC 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORD; =0; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 - N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R6은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -CN, -SCN, -SH, 알킬티오, 아릴티오, -NO2, 아미노, 알킬 아미노, 및 디알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
P는 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)을 적당한 조건(예컨대, 열) 하에서 하기식의 벤조사이클로부텐올:
Figure pat00136
(식에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R7은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
P 각각은 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0 내지 3을 포함하는 범위의 정수이다)과 반응시켜 하기식의 산물을 형성한다:
Figure pat00137
(식에서, R1, R3, R4, R5, R6, R7, P, 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고; 그리고
R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORB; =0; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이다). 당업자에게 인식될 바와 같이, 반응물은 추가 치환될 수 있으며 이는 여전히 본 발명의 청구의 범위 내에 속한다. 예컨대, 벤조사이클로부텐올 고리의 페닐 고리는 추가 치환될 수 있다.
다른 양태에서, 에논은 디엘-알더 반응에서 디엔과 반응하여 트리사이클린을 생성한다. 하기식:
Figure pat00138
(식에서, R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORC; =0; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(0)RC; 또는 -C(RC)3이고; 여기에서 RC 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORD; =0; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 - N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R6은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -CN, -SCN, -SH, 알킬티오, 아릴티오, -NO2, 아미노, 알킬 아미노, 및 디알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
P는 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)의 에논을 적당한 조건(예컨대, 열) 하에서 하기식:
Figure pat00139
(식에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며; 그리고
P 각각은 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)의 디엔과 반응시켜 하기식:
Figure pat00140
(식에서, R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORB; =0; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이다)의 트리사이클린을 생성한다. 당업자에게 인식될 바와 같이, 에논 및 디엔은 추가 치환될 수 있으며 이는 여전히 본 발명 내에 망라된다.
또 다른 양태에서, 에논은 프탈라이드 또는 시아노-프탈라이드의 음이온과 반응한다. 하기식:
Figure pat00141
(식에서, R3은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORC; =0; -C(=O)RC; -CO2RC; -CN; -SCN; -SRC; -SORC; -SO2RC; -NO2; -N(RC)2; -NHC(0)RC; 또는 -C(RC)3이고; 여기에서 RC 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORD; =0; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 - N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R6은 수소, 할로겐, 치환되거나 치환되지 않은 지방족, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족, 치환되거나 치환되지 않은 알콕시, -OH, -CN, -SCN, -SH, 알킬티오, 아릴티오, -NO2, 아미노, 알킬 아미노, 및 디알킬 아미노기로 구성된 군으로부터 선택되며; 그리고
P는 수소 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다)의 에논을 염기성 조건(예컨대, LDA, Ph3CLi) 하에서 하기식:
Figure pat00142
(식에서, R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORA; =0; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(0)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
R7은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORG; =0; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(0)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이며;
P는 각각 수소, 저급 알킬기, 아실기 또는 보호기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며; 그리고
n은 0 내지 3을 포함하는 범위의 정수이다)의 프탈라이드와 반응시켜 하기식:
Figure pat00143
(식에서, R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아실; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 아릴; 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로아릴; -ORB; =0; -C(=O)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(0)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 보호기, 지방족 성분, 헤테로지방족 성분, 아실 성분; 아릴 성분; 헤테로아릴 성분; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오 성분이다)의 산물을 생성한다.
그리고나서, 상기 반응 산물은 추가 관능화, 환원, 산화, 재배열, 보호, 및 탈보호되어 최종 바람직한 산물을 생성한다. 본 발명의 화합물의 최종 합성에 사용되는 다양한 반응의 예들은 도 2, 3, 11, 12 및 13에 도시되어 있다. 당업자에게 이해될 바와 같이, 플래쉬 크로마토그래피, 결정화, 증류, HPLC, 박막 크로마토그래피, 추출, 여과 등을 포함하는 다양한 분리 및 정제 기술이 본 발명의 화합물을 합성하는 공정에 사용될 수 있다. 이들 기술들은 중간체, 시제, 산물, 출발물질 또는 용매의 제조 또는 정제에도 사용될 수 있다.
약학 조성물
본 발명은 또한, 상기 및 여기에서 기술된 바와 같은 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공하며, 여기에서 화합물은 미생물을 생장을 억제하거나 죽이며, 특정 양태에서 클로로테트라사이클린-내성 유기체, 옥시테트라사이클린-내성 유기체, 데메클로사이클린-내성 유기체, 독시사이클린-내성 유기체, 미노사이클린-내성 유기체, 또는 인간 또는 수의학에 사용되는 테트라사이클린 계열의 항생물질에 내성인 임의의 유기체를 포함하는 테트라사이클린-내성 유기체의 생장을 억제하거나 죽이는데 특히 관심 있다. 다른 양태에서, 화합물은 암세포와 같은 신생세포에 대해 세포증식억제성이거나 세포독성을 보인다. 또 따른 양태에서, 화합물은 자극받은 염증 세포와 같이 급속히 분열하는 세포의 생장을 억제하거나 죽인다.
상기에서 논의된 바와 같이, 본 발명은 항미생물성 및 항증식성 활성을 갖는 신규 화합물을 제공하므로 본 발명의 화합물은 감염성 질병, 암, 자가면역증, 염증성 질병, 및 당뇨병성 망막염과 같은 다양한 의학적인 이상의 치료를 위해 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 양태에서, 본원에 기술된 바와 같은 화합물들 중 어느 하나와 임의적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 특정 양태에서, 이들 조성물은 임의로 하나 또는 그 이상의 부가적인 치료 제제, 예컨대, 다른 항미생물 제제 또는 다른 항증식성 제제를 추가로 포함한다. 다른 양태에서, 이들 조성물은 아스피린, 이부프로펜, 아세트아미노펜 등과 같은 항염증성 제제, 진통제, 또는 해열제를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물들 중 일부는 치료를 위해 자유로운 형태로 존재할 수 있거나, 적절한 경우, 이의 약학적으로 허용가능한 유도체로서 존재할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 본 발명에 따라, 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 이러한 에스테르의 염, 또는 투여시 필요로 하는 환자에게 직, 간접적으로 본원에 달리 기술된 바와 같은 화합물을 제공할 수 있는 임의 다른 부가물 또는 유도체, 또는 약물전구체와 같은 이의 대사산물 또는 잔사물을 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
본원에 사용되는 "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 염증, 알러지 반응 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절한 염을 말하며 합당한 이익/위험 비율과 상응한다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대, S. M. Berge 및 이의 일행은 J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977에서 상세하게 약학적으로 허용가능한 염에 대해서 기술하고 있으며, 이는 본원에 참조 통합된다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안에 현장에서(in situ) 제조될 수 있거나, 또는 유리(free) 베이스 관능기를 적절한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 별개로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염의 예들은 염산, 브롬산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 또는 이온 교환과 같은 당업계에 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포름에이트, 푸마레이트, 글루토헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤르니설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로요오드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼라인 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약학적으로 허용가능한 염은, 적절한 때, 할라이드, 과산화물, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대 이온을 사용하여 형성되는 아민 양이온, 4차 암모늄 및 비독성 암모늄을 포함한다.
더 나아가, 본원에서 사용되는 "약학적으로 허용가능한 에스테르"란 용어는 생체내에서(in vivo) 가수분해하는 에스테르를 의미하며, 인간의 몸체에서 쉽게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르기는 예컨대, 약학적으로 허용가능한 지방족 카복실산, 특히 알카노익, 알케노익, 사이클로알카노익 및 알칸디오익 산으로부터 유도된 것들을 포함하며, 여기에서, 각각의 알킬 또는 알케닐 성분은 6개보다 많지 않은 탄소 원자를 유리하게 갖는다. 특정 에스테르의 예들은 포름에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부틸레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다. 특정 양태에서, 에스테르는 에스테라아제와 같은 효소에 의해 절단된다.
더 나아가, 본원에서 사용되는 바의 "약학적으로 허용가능한 약물전구체"는 합리적인 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 염증, 알러지 반응 없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적절하고 합당한 이익/위험 비율과 상응하며 의도된 용도를 위해 효과적인 본 발명의 그러한 약물전구체와 가능한 경우 본 발명의 화합물의 쌍극성 형태를 의미한다. "약물전구체"란 용어는 예컨대, 혈액에서 가수분해에 의해 생체내에서(in vivo)에서 급속히 전환되어 상기 식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 말한다. 심도깊은 논의는 T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987에 제공되며, 이 두 문헌은 본원에 참조 통합된다.
상기에서 기술된 바와 같이, 본 발명의 약학 조성물은 부가적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하며, 이는 원하는 특정 제형에 적합하도록 임의의 모든 용매, 희석제, 및 기타 액체 비히클, 분산 또는 현탁 제제, 표면활성제, 등장성 제제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고형 바인더, 활제 등을 포함하는 것으로 본원에서 사용된다. Remington's Pharmaceutical Sciences, Fifteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975)는 약학 조성물을 조제하는데 사용되는 다양한 담체 및 이의 제제를 위한 기존의 기술들을 공개한다. 임의 통상적인 담체 매체가 예컨대, 바람직하지 않은 생물학적 효과를 만들거나 또는 약학 조성물의 다른 성분과 해로운 방식으로 달리 상호작용함으로써 본 발명의 항암 화합물과 배합이 금기되는 경우를 제외하고는, 이의 사용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 약학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질들은 예컨대, 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀롤로오스 및 소디움 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 이의 유사체; 분말 트래거캔스(tragacanth); 말트; 젤라틴; 탈크; 크레모포(Cremophor); 솔루톨; 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; 땅콩 기름, 면실유와 같은 오일; 홍화씨 기름; 참기름; 올리브유; 옥수수 기름 및 콩기름; 프로필렌글리콜과 같은 글리콜; 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; 한천; 과산화마그네슘 및 과산화알루미늄과 같은 완충 제제; 알긴산; 피로젠-유리(free) 물; 등장성 염수; 링거액(Ringer's solution); 에틸 알콜; 및 인산 완충 용액과 소디움 라우릴 설페이트, 마그네슘 스테아레이트와 같은 비독성의 배합가능한 활제를 포함하며, 색소 제제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 방부제 및 항산화제도 조제자의 판단에 따라 본 조성물에 존재할 수 있다.
화합물 및 약학 조성물의 용도
본 발명은 더 나아가 종양 생장을 억제하고 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 치료학적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를 이를 필요로 하는 대상(인간 또는 동물을 포함하나 이에 국한되지 않음)에게 투여하는 것을 수반한다.
본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 감염(예컨대, 피부 감염, GI 감염, 요로 감염, 비뇨생식기 감염, 전신 감염), 증식성 질병(예, 암), 및 자가면역증(예, 류마티스 관절염, 루푸스)을 포함하는 질병 또는 이상을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 본 화합물 및 약학 조성물은 동물, 바람직하게 포유류(예, 가축, 고양이, 개, 생쥐, 쥐), 더욱 바람직하게 인간에게 투여될 수 있다. 임의 투여 방법이 약학 조성물의 화합물을 동물에게 전달하기 위해 사용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 화합물 또는 약학 조성물은 경구 투여된다. 다른 양태에서, 본 화합물 또는 약학 조성물은 비경구적으로 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 치료 방법에 따라, 본원에 기술된 바와 같이 박테리아를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시킴으로써 박테리아는 죽거나 이의 생장이 억제된다. 이리하여, 본 발명의 또 다른 양태에서, 치료학적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 바람직한 결과를 가져오기에 필요한 함량 및 시간으로 투여하는 것으로 이루어지는 감염 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 "치료학적으로 유효량"이라 함은 박테리아의 생장을 억제하거나 죽이기에 효과적인 함량이다. 본 발명의 방법에 따라 화합물 및 조성물은 박테리아의 생장을 억제하거나 죽이기에 효과적인 투여 함량 및 루트를 사용하여 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 함량은 대상마다 대상의 종(species), 나이, 및 전반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 화합물, 투여 방식, 활성 방식 등에 따라 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게 투여의 용이함과 투약의 균일함을 위해 복용 단위 형태로 조제된다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 매일 사용법은 합당한 의학적 판단 범위 내에서 주치의에 의해 전적으로 결정될 것으로 이해될 것이다. 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정의 치료학적으로 유효한 복용 수준은 치료될 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 환자의 나이, 체중, 전반적인 건강상태, 성 및 다이어트; 투여 시간, 투여 루트, 및 사용되는 특정 화합물의 배설율; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합되거나 병행하여 사용되는 약물; 및 의학에서 잘 알려진 유사 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 의존할 것이다.
더 나아가, 바람직한 투약량으로 약학적으로 허용가능한 적절한 담체와 조제 후에, 본 발명의 약학 조성물은 인간 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 강내로(intracisternally), 질내로, 복강내로, 국부적으로(분말, 연구, 또는 드랍(drop)에 의해서와 같이), 구강적으로(bucally), 구강 또는 비강 스프레이에 의해 등등 치료될 감염의 중증도에 따라 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 바람직한 치료 효과를 얻기 위해서 하루에 한 번 이상 매일 환자 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 더욱 바람직하게 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하기에 충분한 투약 수준으로 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 바람직한 투약은 하루에 세 번, 하루에 두 번, 매일, 매이틀마다, 매삼일마다, 매주마다, 매이주마다, 매삼주마다 또는 매사주마다 한 번 전달될 수 있다. 특정 양태에서, 바람직한 투약은 다중 투여(예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 제형은 약학적으로 허용가능한 유탁액, 미세유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 활성 화합물에 부가하여 액체 제형은 업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 물 또는 다른 용액, 가용화제 및 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 알콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 그라운드너트 오일, 옥수수 기름, 점오일(germ oils), 올리브유, 캐스터 오일 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와 같은 유화제 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에도 경구 조성물은 습윤제, 유화 및 현탁 제제, 감미, 향미 및 방향 제제와 같은 애쥬번트를 포함할 수 있다. 비경구 투여에 대한 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 크레모포, 알콜, 오일, 변형 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체 및 이의 조합물과 같은 가용화제와 혼합된다.
주입가능한 제제, 예컨대, 주입가능한 멸균 수성 또는 유질 현탁액을 적당한 분산 또는 습윤 제제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 조제할 수 있다. 주입가능한 멸균 제제는 또한 예컨대, 1,3-부탄디올 내 용액으로서 비경구적으로 허용가능한 비독성 희석제 또는 용매 내 주입가능한 멸균 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 더 나아가, 멸균 불휘발성유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의 브랜드의 불휘발성유가 사용될 수 있다. 더 나아가, 올레산과 같은 지방산이 주입용의 제조에서 사용된다.
주입가능한 제제는 박테리아-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용전 멸균수 또는 다른 주입가능한 멸균 매체 내에 용해되거나 분산될 수 있는 고형 멸균 조성물의 형태로서 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해서, 피하 또는 근육내 주입으로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이는 낮은 물 용해도를 지닌 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 그리고 나서 약물의 흡수율은 이의 용해율에 의존하는데, 다시 이는 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로 비경구 투여 약물의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클 내에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주입가능한 데포(depot) 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해가능한 중합체 내에 미세캡슐 매트릭스의 약물을 형성함으로써 만든다. 중합체에 대한 약물의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 의존하여, 약물 방출율이 제어될 수 있다. 생분해가능한 중합체는 예컨대, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 주입가능한 데포 제제는 또한 체조직과 양립할 수 있는 리포좀 또는 미세유탁액에 약물을 트랩핑함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게, 주변 온도에서는 고형이나 체온에서는 액체로 직장 또는 질강에서 녹아서 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적합한 비-염증성 부형제 또는 담체와 본 발명의 화합물을 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여용 고형 제형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고형 제형에서, 활성 화합물은 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성의 부형제 또는 담체 및/또는 a) 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 실릭산과 같은 충진제 또는 증량제, b) 예컨대, 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아와 같은 바인더, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용액 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예컨대, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리세롤, 소디움 라우릴 설페이트와 같은 윤활제 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고형 조성물이 또한 락토오스 또는 우유 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연 및 경-충진 젤라틴 캡슐 내 충진제로 사용될 수도 있다. 정제, 당과, 캡슐, 환제, 및 과립의 고형 제형은 장용(enteric) 코팅 및 약학 조제 기술에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다. 이는 불투명제(opacifying agent)를 임의로 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 장관의 일정 부분에서만 또는 일정 부분에서 차별적으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질과 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고형 조성물이 또한 락토오스 또는 우유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연 및 경-충진된 젤라틴 캡슐 내 충진제로 사용될 수도 있다.
활성 화합물은 또한 상기 기재된 바와 같이 하나 또는 그 이상의 부형제로 미세-캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당과, 캡슐, 환제 및 과립의 고형 제형은 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학 조제 기술에서 잘 알려진 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피로 제조될 수 있다. 그러한 고형 제형에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 녹말과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제로 혼합될 수 있다. 그러한 제형은 또한 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예컨대, 정제화 윤활제, 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 다른 정제화 보조제를 정상 관행으로서 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이는 임의로 지연된 방식으로 장관의 일정 부분에서만 또는 일정 부분에서 차별적으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질과 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 제형은 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요로 할 수 있는 임의 필요한 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제제, 귀 드랍(ear drops), 및 안약(eye drops)도 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 몸체로 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피용 패치의 사용도 염두에 둔다. 이러한 제형은 적절한 매체 내에 화합물을 용해시키거나 분배시킴으로써 만들 수 있다. 흡수 촉진제가 피부를 통한 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수도 있다. 속도는 중합체 매트릭스 또는 젤 내에서 화합물을 분산하거나 속도 제어 막을 제공함으로써 제어될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 약학 조성물은 조합 치료에서 사용될 수 있는 것으로, 다시 말해, 본 화합물 및 약학 조성물은 하나 또는 그 이상의 다른 바람직한 치료법 또는 의학 절차에 동시에 또는 선행하여 또는 후속하여 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 조합 처방계획에서 사용하는 치료(치료법 또는 절차)의 특정 조합은 바람직한 치료법 및/또는 절차의 양립가능성 및 달성될 바람직한 치료 효과를 고려할 것이다. 사용된 치료는 동일한 질환(예컨대, 본 발명의 화합물은 또 다른 항암제와 동시에 투여될 수 있다)을 위해 바람직한 효과를 달성할 수 있거나 상이한 효과(예컨대, 임의 불리한 효과의 제어)를 달성할 수 있다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 또한 본 발명의 약학 조성물 성분들 중 하나 또는 그 이상으로 충진된 하나 또는 그 이상의 용기를 포함하는 약학 팩 또는 키트를 제공하며, 특정 양태에서 이는 조합 치료로서의 사용을 위해 승인된 치료제를 부가적으로 포함한다. 임의로, 제약 상품의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 공지가 그러한 용기와 관련될 수 있으며, 이 공지는 기관에 의한 인간 투여를 위한 제조, 사용 또는 판매의 승인을 반영한다.
본 발명의 이러한 및 다른 일면들은 하기 실시예를 고려시 더 이해될 것이며, 실시예는 본 발명의 특히 특정 양태들을 예시하기 위해 의도될 뿐 청구의 범위에 의해 한정된 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
도 1은 벤조산으로부터 시작하는 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유사체의 모듈식의 합성을 보여준다.
도 2는 벤조산으로부터 시작하며 키랄 에논(10) 및 벤조사이클로부텐올(11) 사이의 o-퀴논 디메타이드 디엘-알더 반응을 수반하는 (-)-테트라사이클린의 전체 합성을 도시한다. 17 단계 합성 동안 총괄 수율은 1.1%이었다.
도 3은 18 단계에서 (-)-독시사이클린의 전체 합성이다(총괄 수율 8.2%). 합성은 키날 에논(23)과 음이온(24)이 반응하여 테트라사이클린 중핵을 야기하는 것을 포함한다. 처음 일곱 단계는 도 2의 (-)-테트라사이클린의 합성의 처음 일곱 단계와 동일하다.
도 4는 도 2에 도시된 바와 같은 (-)-테트라사이클린 및 (-)-독시사이클린의 합성에 사용되는 이속사졸(4)의 일차 및 이차 생성 합성을 보여준다.
도 5는 도 2에 도시된 바와 같은 (-)-테트라사이클린의 합성에 사용되는 벤조사이클로부텐올(11)의 합성을 보여준다.
도 6은 디사이클린의 합성을 보여준다. 디사이클린은 테트라사이클린의 항미생물 활성에 중요하다고 여겨지는 친수성 영역을 보존한다.
도 7은 키랄 에논(10) 및 디엔(41)으로 디엘-알더 반응을 통한 트리사이클린의 합성을 도시한다. 트리사이클린은 항미생물 활성에 중요하다고 여겨지는 소수성 영역을 보존한다.
도 8은 펜타사이클린의 합성을 보여준다.
도 9는 음이온(47)을 키랄 에논과 반응시킴으로써 가교(bridge) 펜타사이클린을 합성하는 것을 보여준다.
도 10은 테트라사이클린 유사체 합성을 위한 유사체 플랫폼으로서 사용될 수 있는 다섯 개의 화합물을 보여준다.
도 11은 산사이클린의 피리돈/하이드록시피리돈 유사체의 합성을 보여주는 도식이다.
도 12는 벤조산으로부터 14 단계의 6-데옥시테트라사이클린의 전체 합성을 보여준다(총괄 수율 8%). 처음 열 개의 단계는 도 2에 도시된 (-)-테트라사이클린의 합성에서의 처음 열 단계와 동일하다.
도 13A는 산사이클린의 피리돈 유사체, 7-아자-10-데옥시산사이클린의 합성을 보여준다. 도 13B는 10-데옥시산사이클린의 합성을 보여준다.
도 14A 및 14B는 본 발명의 방법에 의해 잠재적으로 얻어질 수 있는 헤테로사이클린, 테트라사이클린 유사체, 펜타사이클린, 및 폴리사이클린의 다수의 예를 보여준다.
도 15는 다양한 테트라사이클린 항생물질의 화학적 구조를 보여준다. (-)-테트라사이클린(1)은 발효 산물 오레오마이신(7-클로로테트라사이클린)의 수소화분해반응에 의해 반-합성되었으나, 천연 산물인 것으로 밝혀졌고 지금은 발효에 의해 생산된다(M. Nelson, W. Hillen, R. A. Greenwald, Eds., Tetracyclines in Biology, Chemistry and Medicine (Birkhauser Verlag, Boston, 2001); 본원에 참조 통합됨). (-)-독시사이클린(2) 및 미노사이클린(3)은 임상적으로 중요한 비-천연 항생물질로서 모두 발효 산물의 다중 단계 화학적 전환에 의해 제조된다(반-합성)(M. Nelson, W. Hillen, R. A. Greenwald, Eds., Tetracyclines in Biology , Chemistry and Medicine (Birkhauser Verlag, Boston, 2001); 본원에 참조 통합됨). 구조 4 내지 6은 기존의 반-합성적 경로에 의해 제조될 수 없으나 지금은 도 15B에 도시된 수렴 회합에 의해 얻을 수 있는 대표적인 테트라사이클린-유사 분자들이다. 도 15B는 AB 전구체(7 또는 8) 중 하나를 지닌 구조적으로 다른 카바니오닉(carbanionic) D-고리 전구체의 커플링으로부터 테트라사이클린의 C-고리를 형성하는 일반화된 마이클-디크만 반응 경로를 도시한다.
도 16은 7 단계에서 벤조산의 중요 바이사이클릭 중간체(14)로의 전환을 도시한다. 산물은 그리고나서 도시된 4 단계 경로에 의해 AB 전구체 에논(7) 또는 도시된 8 단계 경로에 의해서 에논(8), 6-데옥시-5-하이드록시테트라사이클린 유도체에 대한 AB 전구체를 제조하기 위해 사용된다.
도 18은 구조적으로 다양한 D-고리 전구체를 AB 전구체(7 또는 8)와 커플링함으로써 구조적으로 다양한 6-데옥시테트라사이클린을 합성하는 것을 보여준다. 벤조산으로부터 단계의 수와 총괄 수율은 합성된 각 구조 아래에 괄호 안에 표기되어 있다. MIC 값(㎍/㎖)도 5개의 그람-양성 및 5개의 그람-음성 미생물에 대한 각각의 유사체의 전체-세포 항미생물 시험을 위해 도시되어 있다. 시험 대조군인 테트라사이클린(1)에 대한 상응하는 MIC는 아래에 보인다.
도 19는 리튬 음이온 및 키랄 에논의 산물로서 결정질 마이클 부산물을 보여준다.
도 20은 마이클-디크만 반응 경로를 통한 펜타사이클린의 합성을 보여준다.
도 21은 다양한 신규 테트라사이클린 유사체 및 이의 상응하는 D-고리 전구체의 합성을 보여준다. 이들 화합물들은 실행가능한 합성의 결여에 대해 문헌으로부터 빠져 있을 것 같은, 테트라사이클린 분야에서 중대한 공백을 나타낸다.
도 22는 1S,2R-cis-디하이드록시벤조산으로부터 AB 에논 전구체로의 대안적인 경로를 보여준다.
도 23은 AB 전구체로의 신규 루트를 보여준다. 이들 루트는 벤조산의 미생물에 의한 이중알콜화를 수반하지 않는다.
mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 첨가시 방대한 기체 발생이 관측되었다. 황색 용액을 5분간 교반한 다음 농축하여 연황색 고형물을 얻었다. 고형물을 벤젠(2 x 25 mL)으로부터 공비증류에 의해 건조하고, 건조된 고형물을 디클로로메탄(200 mL)에 현탁시켰다. 그리고나서 트리에틸아민(20.8 ml, 149 mmol, 3.5 당량) 및 3급-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(29.4 ml, 128 mmol, 3.0 당량)를 차례로 순서대로 첨가하여 균질한 용액을 얻었다. 반응 용액을 30분간 23℃에서 교반하였다. 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 300 mL)에 이어서 디클로로메탄(100 ml)을 가하였다. 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5:95 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 에폭사이드 DJBl을 수득하였다(12.4 g, 70% 2 단계에 걸쳐서).
R f 0.50 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.95 (dd, 1H, J= 9.8, 3.4 Hz, =CHCOTBS), 5.89 (ddd, 1H, J= 9.8, 2.9, 1.5 Hz, =CHCHOCCO2), 4.63 (d, 1H, J= 3.9 Hz, O2CCCHOTBS), 4.42 (m, 1H, =CCHOTBS), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.31 (d, 1H, J= 2.0 Hz, CHOCCO2), 0.90 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.89 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.09 (s, 3H, SiCH 3), 0.08 (s, 6H, SiCH 3), 0.07 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ170.2, 138.7, 122.6, 69.3, 68.4, 59.7, 52.5, 52.0, 25.9, 25.7, 18.3, 18.2, -4.18, -4.27, -4.45, -5.21; FTIR (neat), cm-1 1759 (m, C=O), 1736 (s, C=O), 1473 (m), 1256 (w), 1253 (s), 1150 (s, C-O), 1111 (m, C-O), 1057 (s, C-O), 940 (m); HRMS (ES) m/z (C20H38O5Si2)+에 대해 산출 414.2258, 관측 414.2239.
이속사졸 MGC2 (방법 A):
Figure pat00144
트리에틸아민(37.5 mL, 0.269 mol, 1.15 당량), 4-(디메틸아미노)피리딘(289 mg, 2.34 mmol, 0.01 당량), 및 메탄설포닐 클로라이드(20.8 mL, 0.269 mol, 1.15 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(450 mL) 내 알콜 MGCl(Reiss, R.; Schon, M.; Laschat, S.; Jager, V. Eur, J. Org. Chem. 1998, 473-479에 의해 이전에 보고된 바와 같이 상업적으로 구입가능한 메틸 3-하이드록시-5-이속사졸카복실레이트로부터 두 단계에서 제조) 용액(48.0 g, 0.234 mol, 1.0 당량)에 차례로 첨가하였다. 반응 용액을 2.5 시간 동안 0℃에서 교반한 다음 농축하여 오렌지 오일을 수득하였다. 냉각된 디메틸아민(드라이아이스/아세톤으로 차가운 손가락을 사용하여 응축, 26.2 mL, 0.480 mol, 2.0 당량)을 0℃에서 상기에서 제조한 오렌지 오일 및 N,N-디메틸포름아미드(150 mL)의 혼합물에 첨가하여 균질한 용액을 얻었다. 용액을 2 시간 동안 0℃에서 교반한 다음 23℃로 따뜻해지도록 하고 24시간 동안 그 온도에서 교반을 계속하였다. 용액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액-염수(2:1, 300 mL) 및 에틸 아세테이트-헥산(1:1, 500 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하여 염수(2 x 200 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색 잔사를 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:4 내지 1:1 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 연황색 오일로서 이속사졸 MGC2를 수득하였다(40.1 g, 74%)
R f 0.34 (1:1 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.43-7.31 (m, 5H, ArH), 5.82 (s, 1H, =CH), 5.23 (s, 2H, OCH 2Ar), 3.48 (s, 2H, CH 2N(CH3)2), 2.27 (s, 6H, N(CH 3)2); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ171.9, 171.2, 136.1, 128.8, 128.5, 128.7, 94.8, 71.7, 55.1, 45.3; FTIR (neat), cm-1 2950 (s, CH), 1615 (s), 1494 (s), 1452 (s), 1136 (m); HRMS (ES) m/z (C13H16N2O2)+에 대해 산출 232.1212, 관측 232.1220.
이속사졸 MGC4 :
Figure pat00145
냉각된 디메틸아민(드라이아이스/아세톤으로 차가운 손가락을 사용하여 0℃ 배쓰에 잠긴 반응 용기 내로 응축됨; 106 mL, 1.94 mol, 2.2 당량)을 0℃에서 아세토니트릴(2 L) 내 이속사졸 MGC3 (Pevarello, P.; Varasi, M. Synth. Comraun. 1992, 22, 1939에 보고된 바와 같이 글리옥실산으로부터 2 단계에서 제조됨) (174 g, 0.884 mol, 1.0 당량) 용액에 캐뉼라를 통해 적가하였다. 반응 용액을 2 시간 동안 0℃에서 교반한 다음 냉각 배쓰를 제거하였다. 반응 용액을 23℃로 따뜻해지도록 하고 교반을 8시간 동안 그 온도에서 계속하였다. 혼합물을 염수-포화 수성 중탄산나트륨 용액(1:1, 1.5 L) 및 에틸 아세테이트(1.5 L) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 400 mL)로 추가 추출하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 500 mL 체적으로 농축시켜 백색 침전물의 형성을 야기하였다. 농축물을 여과하고 여과액을 농축하여 오렌지 오일로서 이속사졸 MGC4를 얻었다(143 g, 79%). 분석 샘플을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:9 내지 2:8 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 제조하여 연황색 오일로서 이속사졸 MGC4를 수득하였다.
R f 0.30 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.26 (s, 1H, 비닐), 3.63 (s, 2H, CH 2N(CH3)2), 2.30 (s, 6H, N(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ172.1, 140.5, 106.8, 54.5, 45.3; FTIR (neat), cm-1 3137 (w), 2945 (m), 2825 (m), 2778 (m), 1590 (s), 1455 (m), 1361 (m), 1338 (s), 1281 (s), 1041 (m); HRMS (ES) m/z (C6H9BrN2O+H)+에 대해 산출 204.9976, 관측 204.9969.
이속사졸 MGC2 (방법 B):
Figure pat00146
나트륨 금속(32.63 g, 1.42 mol, 2.03 당량)을 23℃에서 벤질 알콜(1 L)에 8시간에 걸쳐서 일부씩 첨가하였다. 결과 혼합물을 24 시간 동안 격렬하게 교반한 다음 23℃에서 neat 이속사졸 MGC4 (143 g, 0.700 mol, 1.0 당량)로 큰 보어 캐뉼라를 통해 이송시켰다. 결과 연갈색 혼합물을 120℃로 예열된 오일 배쓰에 두고 그 온도에서 20 시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(2 L)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고 15분 동안 교반을 계속하였다. 수성 염산(1.0 M, 2 L)을 첨가하여 수성상을 분리하였다. 유기상을 2개의 300 mL 분량의 1.0 M 수성 염산으로 추가 추출하였다. 수성상을 합하여 pH를 수성 수산화나트륨(6.0 M, 대략 350 mL)을 천천히 첨가하여 9로 조정하였다. 결과 혼합물을 디클로로메탄(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일로서 이속사졸 MGC2를 수득하였다(102 g, 63%). 분석 샘플을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(3:7 에틸 아세테이트-헥산, 그리고나서 5:95 에틸 아세테이트 내 메탄올)에 의해 제조하여 연황색 오일로서 이속사졸 MGC2를 수득하였다(분광학 데이터는 방법 A에서 제조된 물질에 대해 얻어진 것과 동일하였다).
케톤 MGC5 :
Figure pat00147
헥산내 n-부틸리튬 용액(2.47 M, 16.0 mL, 39.5 mmol, 1.0 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(150 mL) 내 이속사졸 MGC2 (9.16 g, 39.5 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 녹슨 색의 용액을 1 시간 동안 -78℃에서 교반하고 여기에 테트라하이드로퓨란(6 mL) 내 메틸 에스테르 DJBl(9.82 g, 23.7 mmol, 0.6 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 이송은 2개의 1 mL 분량의 테트라하이드로퓨란으로 정량하였다. 결과 갈색 용액을 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 다음 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 250 mL)을 첨가하였다. 2개 상의 혼합물을 23℃로 따뜻해지게 한 다음 디클로로메탄(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:9 내지 1:3 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 연황색 고형물로서 케톤 MGC5를 수득하였다(10.6 g, 73%).
R f 0.59 (1:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.44- 7.35 (m, 5H, ArH), 5.90 (ddd, 1H, J= 9.8, 5.9, 2.0 Hz, =CHCHOSi), 5.82 (dd, 1H, J = 9.8, 3.4 Hz, =CHCHOCC), 5.31 (m, 2H, OCH 2Ar), 4.58 (d, 1H, J= 4.2 Hz, (O)CCCHOSi), 4.27 (m, 1H, =CHCHOSi), 3.94 (d, 1H, J= 15.6 Hz, CHH'N), 3.77 (d, 1H, J= 15.6 Hz, CHH'N), 3.17 (dd, 1H, J= 3.4, 1.5 Hz, HCOCC(O)), 2.35 (s, 6H, N(CH 3)2), 0.89 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.83 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.06 (s, 3H, SiCH 3), 0.05 (s, 3H, SiCH 3), 0.04 (s, 3H, SiCH 3), -0.07 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ191.8, 176.3, 168.9, 136.5, 135.5, 128.8, 128.7, 125.0, 106.9, 72.4, 69.6, 67.8, 67.4, 55.3, 52.6, 45.9, 26.2, 26.0, 18.5, 18.3, -3.1, -3.8, -3.8, -5.1; FTIR (neat), cm-1 2952 (s, CH), 1682 (s, C=O), 1594 (s), 1502 (s), 1456 (m), 1097 (s, C-O), 774 (s); HRMS (FAB) m/z (C32H50N2O6Si2+Na)+에 대해 산출 637.3105, 관측 637.3097.
케톤 MGC6 및 MGC7 :
Figure pat00148
고형 리튬 트리플루오로메탄설포네이트(76.0 mg, 0.490 mmol, 0.05 당량)를 23℃에서 톨루엔(500 mL) 내 케톤 MGC5 (6.02 g, 9.80 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 불균질 연황색 혼합물을 65℃로 예열된 오일 배쓰에 두고 3 시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각하고 여과하였다. 고형물을 톨루엔(50 mL)으로 세척하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 디클로로메탄-트리플루오로아세트산(10:1, 165 mL)으로 덮은 다음 결과 혼합물을 18시간 동안 23℃에서 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 용액(300 mL)을 첨가하며 첨가시 과도한 기체 발생이 관측되었다. 2개 상의 혼합물을 디에틸 에테르(4 x 300 mL)로 추출하고 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:9 내지 1:5 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 포말로서 케톤 MGC6(3.20 g, 62%) 및 점성 황색 오일로서 케톤 MGC7 (1.68 g, 28%)을 수득하였다.
케톤 MGC6 :
R f 0.52 (1:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.45 (m, 2H, ArH), 7.36-7.30 (m, 3H, ArH), 5.96 (bs, 1H, =CH), 5.45 (bs, 1H, =CH), 5.32 (m, 2H, OCHH'Ar), 5.33 (bs, 1H, CHOSi), 4.15 (d, 1H, J= 8.8 Hz, CHOSi), 3.59 (d, 1H, J= 3.9 Hz, CHN(CH3)2), 3.34 (bs, 1H, C3CH), 2.57 (bs, 1H, OH), 2.39 (s, 6H, N(CH 3 )2), 0.90 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.16 (s, 3H, SiCH 3), 0.11 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (100 MHz, C6D6) δ189.2, 178.3, 168.6, 135.3, 128.5, 128.4, 128.3, 125.4, 106.4, 79.8, 72.3, 72.2, 67.1, 63.6, 42.9, 26.1, 18.5, -4.0, -4-8; FTIR (neat), cm-1 3549 (bs, OH), 3455 (bs, OH), 2942 (s, CH), 1698 (s, C=O), 1617 (m), 1508 (s), 1032 (s, C-O), 906 (s); HRMS (ES) m/z (C26H36N2O6Si+H)+에 대해 산출 501.2421, 관측 501.2422.
케톤 MGC7 :
R f 0.64 (1:5 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.50 (d, 2H, J = 1.5 Hz, ArH), 7.40-7.32 (m, 3H, ArH), 5.94 (dd, 1H, J = 9.7, 6.4 Hz, =CHCHCHOSi), 5.76 (d, 1H, J = 9.7 Hz, =CHCOH), 5.37 (d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHH'Ph), 5.32 (d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHH'Ph), 4.09 (d, 1H, J = 2.9 Hz, HOCCHOSi), 4.03 (s, 1H, OH), 3.88 (m, 1H, NCHCHCHOSi), 3.74 (d, 1H, J = 3.9 Hz, (CH3)2NCH), 2.46 (s, 6H, N(CH 3)2), 0.91 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.87 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.06 (s, 3H, SiCH 3), 0.05 (s, 3H, SiCH 3), 0.04 (s, 3H, SiCH 3), 0.03 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 194.9, 173.9, 170.5, 135.8, 132.6, 128.8, 128.5, 128.3, 127.9, 106.2, 81.6, 74.8, 72.0, 71.7, 69.5, 44.6, 43.2, 26.1, 25.9, 18.7, 18.2, -3.6, -4.1, -4.3, -4.3; FTIR (neat), cm-1 3461 (bs, OH), 2940 (s, CH), 1693 (s, C=O), 1663 (s), 1647 (m), 1503 (m), 1080 (s, C-O), 774 (s); HRMS (ES) m/z (C32H50N2O6Si2+H)+에 대해 산출 615.3285, 관측 615.3282.
알켄 DRS3 :
Figure pat00149
디에틸 아조디카복실레이트(472 μL, 3.00 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 톨루엔(6.0 mL) 내 트리페닐포스핀(789 mg, 3.00 mmol, 3.0 당량) 및 케톤 MGC6(500 mg, 1.00 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 교반하고 여기에 테트라하이드로퓨란(3 mL) 내 2-니트로벤젠설포닐 하이드라진(651 mg, 3.00 mmol, 3.0 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 결과 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 23℃로 따뜻해지게 하고, 교반을 23시간 동안 그 온도에서 계속하였다. 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 30 mL)을 첨가하고 결과 2개의 상 혼합물을 디클로로메탄(2 x 50 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 슬러지를 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(95:5 내지 1:9 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 알켄 DRS3을 수득하였다(356 mg, 74%).
R f 0.65 (1:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.46 (d, 2H, J= 6.8 Hz, ArH), 7.39-7.34 (m, 3H, ArH), 5.81 (m, 1H, =CHCH2), 5.55 (dd, 1H, J= 10.3, 2.0 Hz, =CHCOSi), 5.39 (d, 1H, J= 12.2 Hz, OCHH'Ph), 5.35 (d, 1H, J = 12.2 Hz, OCHH'Ph), 4.15 (s, 1H, CHOSi), 4.04 (bs, 1H, OH), 3.76 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.58 (dd, 1H, J= 10.7, 3.9 Hz, C3CH), 2.47 (m, 8H, N(CH 3)2, =CCH 2), 0.86 (s, 9H, C(CH 3)3), -0.05 (s, 3H, SiCH 3), -0.13 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 191.5, 183.3, 167.9, 135.3, 128.8, 128.7, 128.5, 127.4, 106.8, 78.3, 72.6, 72.0, 67.9, 60.7, 43.0, 42.1, 26.0, 25.8, 23.6, 18.2, -4.6, -5.0; FTIR (neat), cm-1 3528 (w, OH), 2933 (s, CH), 1702 (s, C=O), 1600 (m), 1507 (s), 1092 (s; C-O), 1061 (s, C-O); HRMS (ES) m/z (C26H36N2O5Si+H)+에 대해 산출 485.2472, 관측 485.2457.
디올 DRS4 :
Figure pat00150
테트라하이드로퓨란 내 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1.0 M, 1.44 mL, 1.44 mmol, 2.0 당량) 및 아세트산(83.0 μL, 1.44 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(7.0 mL) 내 올레핀 DRS3 (350 mg, 0.723 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 결과 연회색 용액을 30분간 0℃에서 교반한 다음 23℃로 따뜻해지게 하고 교반을 5시간 동안 그 온도에서 계속하였다. 반응 혼합물을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:4 내지 1:1 에틸 아세테이트- 헥산)에 의해 정제하여 밀랍같은 백색 고형물로서 디올 DRS4를 수득하였다(202 mg, 76%).
R f 0.38 (1:1 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.51- 7.48 (m, 2H, ArH), 7.42-7.36 (m, 3H, ArH), 5.84 (m, 1H, =CHCH2), 5.55 (m, 1H, =CHCOH), 5.36 (m, 2H, OCH 2Ph), 4.15 (d, 1H, J= 8.1 Hz, CHOH), 3.69 (d, 1H, J= 8.8 Hz, CHN(CH3)2), 2.67 (m, 1H, C3CH), 2.47 (s, 6H, N(CH 3)2), 2.43 (dd, 1H, J= 7.7, 1.5 Hz, =CCHH'), 2.36 (m, 1H, =CCHH'); FTIR (neat), cm-1 3492 (w, OH), 3272 (s, OH), 1703 (s, C=O), 1606 (m), 1509 (s), 1008 (s, C-O), 732 (s); HRMS (ES) m/z (C20H22N2O5+H)+에 대해 산출 371.1607, 관측 371.1601.
사이클로헥세논 DRS5 :
Figure pat00151
고형 o-요오독시벤조산(558 mg, 1.99 mmol, 3.0 당량)을 23℃에서 디메틸설폭사이드(5.0 mL) 내 디올 DRS4 (246 mg, 0.665 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 불균질 혼합물을 5분간 교반하여 균질하게 하였다. 갈색 반응 혼합물을 36시간 동안 23℃에서 교반하였다. 물(10 mL)을 가하여 과량의 o-요오독시벤조산의 침전물을 야기하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 포화 수성 중탄산나트륨 용액-염수(1:1, 20 mL) 및 에틸 아세테이트- 헥산(2:1, 45 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 45 mL 분량의 에틸 아세테이트-헥산(2:1)으로 추가 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 수성 아황산나트륨 용액(2.0 M, 50 mL), 염수(50 mL)로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 연갈색 포말로서 사이클로헥세논 DRS5를 수득하였다(206 mg, 84%).
R f 0.15 (1:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.48 (d, 2H, J= 7.3 Hz, ArH), 7.40-7.34 (m, 3H, ArH), 6.98 (m, 1H, =CHCH2), 6.12 (ddd, 1H, J= 12.2, 2.0, 2.0 Hz, =CHC(O)), 5.35 (m, 2H, OCH 2Ar), 4.75 (bs, 1H, OH), 3.85 (d, 1H, J= 9.8 Hz, CHN(CH3)2), 2.82 (m, 3H, C3CH, =CCH 2), 2.48 (s, 6H, N(CH 3)2); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 192.8, 188.2, 182.8, 167.6, 149.7, 135.0, 128.9, 128.8, 128.6, 128.3, 107.9, 79.7, 72.8, 60.4, 45.5, 42.4, 25.4; FTIR (neat), cm-1 3447 (w, OH), 1707 (s, C=O), 1673 (s, C=O), 1600 (m), 1512 (s), 1018 (s, C-O), 730 (s); HRMS (ES) m/z (C20H20N205+H)+에 대해 산출 369.1450, 관측 369.1454.
실릴- 사이클로헥세논 DRS6 :
Figure pat00152
2,6-루티딘(lutidine) (75.0 μL, 0.640 mmol, 5.0 당량) 및 3급- 부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(88.0 μL, 0.380 mmol, 3.0 당량)를 23℃에서 디클로로메탄(3 mL) 내 사이클로헥세논 DRS5 (47.0 mg, 0.130 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 23℃에서 교반한 다음 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 15 mL)을 첨가하였다. 2개 상의 혼합물을 디클로로메탄(2 x 20 mL)으로 추출하고 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 백색 결정질 고형물로서 실릴- 사이클로헥세논 DRS6을 수득하였다(56.0 mg, 91%).
Mp 157-158℃ (dec); R f 0.54 (1:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.51 (d, 2H, J= 1.5 Hz, ArH), 7.50-7.34 (m, 3H, ArH), 6.94 (m, 1H, =CHCH2), 6.10 (ddd, 1H, J= 10.3, 1.5, 1.5 Hz, =CHC(O)), 5.36 (m, 2H, OCH 2Ar), 3.79 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.83 (m, 2H, =CCH 2), 2.78 (m, 1H, C3CH), 2.46 (s, 6H, N(CH 3)2), 0.84 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.27 (s, 3H, SiCH 3), 0.06 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ193.4, 187.9, 181.6, 167.7, 149.5, 135.2, 128.8, 128.8, 128.8, 128.6, 108.6, 83.5, 72.8, 59.8, 48.1, 42.2, 26.3, 25.8, 19.3, -2.2, -3.8; FTIR (neat), cm-1 2942 (s), 1719 (s, C=O), 1678 (s, C=O), 1602 (m), 1510 (s), 1053 (s, C-O), 733 (s); HRMS (ES) m/z (C26H34N2O5Si+H)+에 대해 산출 483.2315, 관측 483.2321.
케톤 MGC9 :
Figure pat00153
에테르 내 메틸마그네슘 브로마이드 용액(3.15 M, 11.6 mL, 36.7 mmol, 1.07 당량)을 -5℃(NaCl/얼음 배쓰)에서 테트라하이드로퓨란(90 mL) 내 알데하이드 MGC8(Hollinshed, S. P.; Nichols, J. B.; Wilson, J. W. J. Org . Chem. 1994, 59, 6703에 보고된 바와 같이 상업적으로 구입가능한 3-벤질옥시 벤질 알콜로부터 2 단계에서 합성) (10.0 g, 34.3 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 연갈색 용액을 60분간 -5℃에서 교반한 다음 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(400 mL) 및 에틸 아세테이트(400 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 연황색 오일(10.1 g, 95% crude)을 얻었다. 산물을 추가 정제없이 사용하였다.
브롬화나트륨(846 mg, 8.22 mmol, 0.25 당량) 및 2,2,6,6- 테트라메틸-1-피페리디닐옥실(51.0 mg, 0.329 mmol, 0.01 당량)을 0℃에서 테트라하이드로퓨란(30 mL) 내 상기에서 제조한 연황색 오일(10.1 g, 32.8 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 신선하게 제조된 상업적인 클로락스 표백제(90 mL) 내 중탄산나트륨(690 mg, 8.22 mmol, 0.25 당량) 용액을 0℃로 냉각시켜 0℃에서 상기 제조한 혼합물에 일분량 첨가하였다. 결과 밝은 황색 혼합물을 1.5 시간 동안 0℃에서 격렬하게 교반하고 여기에 아황산나트륨(1.0 g)을 가하였다. 결과 혼합물을 23℃에서 15분간 교반한 다음 물(400 mL) 및 에틸 아세테이트(400 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 연갈색 오일을 얻었다. 산물을 에탄올로부터 결정화하여 백색 고형물로서 케톤 MGC9를 수득하였다(8.08 g, 80% 2 단계에 걸쳐서).
R f 0.80 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.26- 7.48 (m, 6H, ArH), 6.98 (m, 2H, ArH), 5.19 (s, 2H, OCH 2Ph), 2.62 (s, 3H, C(O)CH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ202.4, 155.5, 144.4, 136.3, 128.9, 128.7, 128.3, 127.2, 120.3, 115.2, 109.1, 71.3, 30.9; FTIR (neat), cm-1 3065 (w), 3032 (w), 2918 (m), 1701 (s, C=O), 1565 (m), 1426 (m), 1300 (s), 1271 (s), 1028 (m); HRMS (ES) m/z (C15H13O2Br+H)+에 대해 산출 304.0099, 관측 304.0105.
에폭사이드 MGClO :
Figure pat00154
디메틸설폭사이드(90 mL)를 23℃에서 고형 트리메틸설폭시움 요오드(694 mg, 3.15 mmol, 1.3 당량) 및 고형 수소화나트륨(오일내 60%, 126 mg, 3.15 mmol, 1.3 당량, 3 개의 2 mL 분량의 n-헥산으로 세척) 혼합물로 주사기를 통해 적가하였다. 첨가시 격렬한 기체 발생이 관측되었다. 결과 탁한 회색 혼합물을 40분간 23℃에서 교반한 다음 디메틸설폭사이드(30 mL) 내 케톤 MGC9(8.08 g, 26.5 mmol, 1.0 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 이송은 2 mL 분량의 디메틸설폭사이드로 정량하였다. 결과 오렌지색 혼합물을 35시간 동안 23℃에서 교반한 다음 염수(1 L) 및 에테르(500 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 500 mL 분량의 에테르로 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5:95 에틸 아세테이트- 헥산)에 의해 정제하여 맑은 오일로서 에폭사이드 MGClO을 수득하였다(7.94 g, 94%).
R f 0.90 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.20- 7.52 (m, 6H, ArH), 7.10 (dd, 1H, J= 7.5, 1.2 Hz, o-ArH), 6.88 (dd, 1H, J= 8.1, 1.2 Hz, o-ArH), 5.16 (s, 2H, OCH 2Ph), 3.03 (d, 1H, J= 4.8 Hz, CHH'OCCH3), 2.87 (d, 1H, J = 4.8 Hz, CHH'OCCH3), 1.67 (s, 3H, COCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ155.0, 143.4, 136.7, 128.8, 128.4, 128.2, 127.2, 121.2, 112.8, 112.3, 71.2, 59.7, 55.9, 22.9; FTIR (neat), cm-1 3034 (w), 2981 (w), 2925 (w), 1595 (w), 1567 (s), 1469 (s), 1423 (s), 1354 (s), 1300 (s), 1266 (s), 1028 (s); HRMS (ES) m/z (C16H15O2Br+H)+에 대해 산출 318.0255, 관측 318.0254.
벤조사이클로부텐올 MGC1l :
Figure pat00155
헥산(1.60 M, 8.25 mL, 13.6 mmol, 1.4 당량) 내 n-부틸리튬 용액을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(90 mL) 내 에폭사이드 MGClO (3.11 g, 9.74 mmol, 1.0 당량) 용액을 함유하는 반응 용기의 측면 아래로 주사기를 경유하여 적가하였다. 결과 황색 용액을 20분간 -78℃에서 교반하고 여기에 테트라하이드로퓨란(25 mL) 내 브롬화마그네슘(3.95 g, 21.4 mmol, 2.2 당량) 현탁액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 결과 탁한 혼합물을 60분 동안 -78℃에서 교반한 다음 냉각 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 23℃로 따뜻해지게 하였다. 혼합물은 가온시 맑아지고 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 Rochelle's 염 용액(10% wt/wt, 1 L) 내로 붓고 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 400 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 잿빛이 도는 백색 고형물을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:9 내지 2:9 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로 트랜스-벤조사이클로부텐올 MGC11을 수득하였다(1.57 g, 67%).
R f 0.50 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.44 (br d, 2H, J= 7.5 Hz, ArH), 7.38 (br t, 2H, J= 7.5 Hz, ArH), 7.22-7.34 (m, 2H, ArH), 6.82 (d, 1H, J= 8.5 Hz, o-ArH), 6.75 (d, 1H, J= 7.5 Hz, o-ArH), 5.35 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.25 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph),), 4.71 (br d, 1H, J= 5.5 Hz, CHOH), 3.31 (br q, 1H, J= 7.0 Hz, CHCH3), 2.21 (br d, 1H, J= 7.0 Hz, OH), 1.38 (d, 3H, J= 7.0 Hz, CHCH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ154.0, 148.9, 137.4, 131.5, 128.5, 128.4, 127.8, 127.3, 115.2, 114.6, 77.6, 71.2, 50.6, 16.5; FTIR (neat), cm-1 3249 (m, OH), 2958 (w), 1602 (m), 1580 (s), 1453 (s), 1261 (s), 1039 (s); HRMS (ES) m/z (C16H1602+H)+에 대해 산출 240.1150, 관측 240.1154.
벤조사이클로부텐올 MGC12 :
Figure pat00156
트리에틸아민(336 μL, 2.41 mmol, 1.4 당량) 및 트리에틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(468 μL, 2.07 mmol, 1.2 당량)를 23℃에서 디클로로메탄(10 mL) 내 벤조사이클로부텐올 MGC1l (500 mg, 1.72 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 연황색 용액을 15분 동안 23℃에서 교반한 다음 물(30 mL) 및 디클로로메탄(30 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5:95 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 맑은 오일로서 벤조사이클로부텐올 MGC12 (609 mg, 99%)를 수득하였다.
R f 0.85 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.48- 7.32 (m, 5H, ArH), 7.24 (m, 2H, ArH), 6.82 (d, 1H, J= 8.4 Hz, o-ArH), 6.74 (d, 1H, J = 7.2 Hz, o-ArH), 5.37 (d, 1H, J= 11.2 Hz, CHH'Ph),), 5.20 (d, 1H, J= 11.2 Hz, CHH'Ph),), 4.87 (d, 1H, J= 1.6 Hz, CHOTES), 3.45 (dq, 1H, J= 7.2, 1.6 Hz, CHCH3), 1.42 (d, 3H, J= 7.2 Hz, CHCH 3), 0.98 (t, 9H, J= 7.6 Hz, TES), 0.56 (q, 6H, J= 7.6 Hz, TES); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ154.2, 148.8, 137.6, 131.3, 129.0, 128.7, 128.1, 127.8, 115.1, 114.7, 71.7, 49.9, 16.9, 7.1, 5.2, 5.1; FTIR (neat), cm-1 2952 (w), 2923 (w), 2854 (w), 1606 (w), 1469 (w), 1371 (m), 1265 (s), 1086 (s), 1057 (s), 1048 (s); HRMS (ES) m/z (C22H30O2Si+H)+에 대해 산출 354.2015, 관측 354.2006.
비닐 설파이드 MGC13 :
Figure pat00157
고형 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드(293 mg, 0.917 mmol, 2.5 당량)를 23℃에서 디클로로메탄(4 mL) 내 사이클로헥세논 DRS5(135 mg, 0.367 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 갈색 용액을 17시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반하고 아황산나트륨(150 mg, 1.19 mmol, 3.25 당량)을 가하였다. 결과 혼합물을 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 30 mL) 및 디클로로메탄(30 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 연갈색 거품이 이는 고형물을 얻었다. 산물을 추가 정제없이 바로 사용하였다.
R f 0.45 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ7.24 (d, 2H, J = 7.0 Hz, o-ArH ), 7.02 (t, 2H, J = 7.0 Hz, m-ArH ), 6.99 (d, 1H, J = 7.0 Hz, p- ArH), 6.42 (ddd, 1H, J= 6.0, 3.5, 2.0 Hz, CH=CBr), 5.12 (d, 1H, J= 12.5 Hz, CHH'Ph),), 5.03 (d, 1H, J = 12.5 Hz, CHH'Ph),), 4.00 (br s, 1H, OH), 3.25 (d, 1H, J = 11.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.28-2.22 (m, 2H, CH 2CH, CH2CH), 2.16 (dd, 1H, J = 18.0, 6.0 Hz, CH 2CH), 1.83 (s, 6H, N(CH 3)2); FTIR (neat), cm-1 3397 (m, OH), 3063 (m), 2943 (m), 1714 (s, C=O), 1606 (s), 1514 (s), 1477 (s), 1371 (m), 1022 (m); HRMS (ES) m/z (C20H19O5BrN2)+에 대해 산출 447.0555, 관측 447.0545.
벤젠티올(39.0 μL, 0.378 mmol, 1.03 당량) 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(56.0 μL, 0.378 mmol, 1.03 당량)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(4 mL) 내 상기 제조된 산물(164 mg, 0.367 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 결과 암갈색 혼합물을 25분 동안 0℃에서 격렬하게 교반한 다음 에틸 아세테이트- 헥산(1:1, 30 mL) 및 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 30 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 15 mL 분량의 에틸 아세테이트-헥산(1:1)으로 두 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(15:85 내지 1:4 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 포말로서 비닐 설파이드 MGC13을 수득하였다(116 mg, 66% 두 단계에 걸쳐서).
R f 0.47 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ7.34 (dd, 2H, J= 7.0, 1.0 Hz, o-ArH), 7.23 (d, 2H, J= 6.5 Hz, o-ArH), 6.85-7.04 (m, 6H, ArH), 6.27 (ddd, 1H, J= 6.0, 3.0, 1.0 Hz, CH=CSPh), 5.11 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.02 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.62 (br s, 1H, OH), 3.42 (d, 1H, J= 10.5 Hz, CHN(CH3)2), 2.44 (ddd, 1H, J= 20.0, 5.5, 3.0 Hz, CH 2CH), 2.27-2.34 (m, 2H, CH 2CH, CH2CH), 1.87 (s, 6H, N(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ188.9, 187.4, 182.5, 167.6, 145.4, 135.3, 135.2, 132.8, 132.6, 129.5, 128.6, 128.4, 128.3, 128.0, 127.8, 108.1, 80.3, 72.5, 59.8, 45.7, 41.4, 25.9; FTIR (neat), cm-1 3445 (w, OH), 3056 (w), 2943 (m), 2800 (w), 1711 (s, C=O), 1682 (s), 1600 (m), 1507 (s), 1471 (s), 1451 (m), 1333 (m), 1020 (m); HRMS (ES) m/z (C26H24O5N2S+H)+에 대해 산출 477.1484, 관측 447.1465.
디엘 - 알더 부가 산물 MGC14 및 락톤 MGC15:
Figure pat00158
비닐설파이드 MGC13 (131 mg, 0.275 mmol, 1.0 당량) 및 벤조사이클로부텐올 MGC12(750 mg, 2.11 mmol, 7.7 당량)을 함유하는 반응 용기를 85℃로 예열된 오일 배쓰에 두었다. 연황색 용액을 23℃로 냉각되도록 하였다. 냉각된 혼합물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:19 내지 1:4 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 잿빛이 도는 백색의, 거품이 이는 고형물로서 디엘-알더 부가 산물 MGC14(145 mg, 64%), 맑은 오일로서 락톤 MGC15(20.0 mg, 9%), 및 맑은 오일로서 회수된 벤조사이클로부텐올 MGC12(650 mg)를 수득하였다.
디엘-알더 부가 산물 MGC14 :
mp 178-179℃; R f 0.55 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ7.27 (d, 2H, J= 7.2 Hz, o-ArH), 7.06-7.22 (m, 8H, ArH), 6.92-6.96 (m, 3H, ArH), 6.85 (d, 1H, J= 7.2 Hz, ArH), 6.70-6.75 (m, 3H, ArH), 6.55 (d, 1H, J= 8.4 Hz, o-ArH), 5.75 (s, 1H, CHOTES), 5.29 (br s, 1H, OH), 5.16 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.10 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.66 (d, 1H, J= 10.8 Hz, OCHH'Ph'), 4.63 (d, 1H, J= 10.8 Hz, OCHH'Ph'), 4.36 (d, 1H, J= 6.6 Hz, CHN(CH3)2), 3.02 (dq, 1H, J= 7.8, 6.0 Hz, CH3CH), 2.77 (ddd, 1H, J= 6.6, 6.0, 4.2 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.41-2.52 (m, 2H, CHCHH'CH, CH3CHCHCH2), 2.08 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.83 (ddd, 1H, J= 13.2, 4.2, 4.2 Hz, CHCHH'CH), 1.34 (d, 3H, J= 7.8 Hz, CH 3CH), 0.70 (t, 9H, J= 7.8 Hz, Si(CH2CH 3)3), 0.48 (d, 6H, J= 7.8 Hz, Si(CH 2CH3)3); 13C NMR (1OO MHz, CDCl3) δ196.3, 186.1, 181.4, 168.3, 156.3, 143.9, 137.6, 136.6, 135.4, 130.6, 129.8, 129.3, 128.6, 128.5, 128.4, 128.2, 128.0, 127.8, 125.4, 121.1, 109.3, 108.4, 80.6, 72.4, 70.2, 66.0, 62.5, 61.7, 43.2, 42.0, 38.1, 37.2, 27.4, 20.5, 6.9, 4.9; FTIR (neat), cm-1 3490 (w, OH), 3063 (w), 3023 (w), 2951 (m), 2871 (m), 1715 (s, C=O), 1602 (m), 1589 (m), 1513 (s), 1457 (s), 1366 (m), 1260 (s), 1065 (s), 1012 (s); HRMS (FAB) m/z (C48H54O7N2SSi+Na)+에 대해 산출 853.3318, 관측 853.3314.
락톤 MGC15:
R f 0.55 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ7.34 (d, 2H, J= 7.2 Hz, o-ArH), 7.02-7.18 (m, 11H, ArH), 6.72-6.84 (m, 4H, ArH), 6.54 (d, 1H, J= 7.8 Hz, o-ArH), 5.73 (s, 1H, CHOTES), 5.49 (d, 1H, J= 6.6 Hz, (C=O)OCHC=O), 5.20 (s, 2H, OCH 2Ph), 4.60 (d, 1H, J= 11.4 Hz, OCHH'Ph'), 4.57 (d, 1 H, J = 11.4 Hz, OCHH'Ph'), 3.49 (d, 1 H, J = 11.4 Hz, CHN(CH3)2), 3.23 (dq, 1 H, J= 9.0, 7.2 Hz, CH3CH), 2.49 (m, 1H, CH3CHCHCHH'), 2.30-2.40 (m, 2H, CHCHN(CH3)2, CH3CHCHCH2), 2.16 (dd, 1H, J= 12.0, 0.6 Hz, CH3CHCHCHH'), 1.96 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.33 (d, 3H, J= 7.2 Hz, CH 3CH), 0.73 (t, 9H, J= 7.8 Hz, Si(CH2CH 3)3), 0.46-0.62 (m, 6H, Si(CH 2CH3)3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ196.4, 176.0, 170.0, 157.9, 156.0, 144.0, 136.6, 136.5, 135.6, 129.8, 129.7, 129.4, 128.9, 128.6, 128.4, 128.3, 128.2, 128.1, 127.8, 125.1, 121.2, 108.8, 101.9, 75.9, 72.1, 70.1, 64.7, 64.6, 62.9, 41.4, 36.7, 35.6, 27.7, 21.7, 6.9, 4.9; FTIR (neat), cm-1 3062 (w), 3033 (w), 2950 (m), 2874 (m), 1731 (s, C=O), 1599 (m), 1590 (m), 1514 (s), 1453 (s), 1365 (m), 1259 (s), 1120 (s), 1059 (s), 1010 (s); HRMS (ES) m/z (C48H54O7N2SSi+H)+에 대해 산출 831.3499, 관측 831.3509.
알콜 MGC16:
Figure pat00159
트리에틸아민 트리하이드로플루오라이드(200 μL, 1.23 mmol, 8.5 당량)를 23℃에서 테트라하이드로퓨란(6 mL) 내 디엘-알더 부가 산물 MGC14(120 mg, 0.144 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반한 다음 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 연갈색 고형물을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:4 내지 1:1 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 알콜 MGC16을 수득하였다(78.3 mg, 76%).
R f 0.20 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ7.69 (dd, 2H, J= 7.2, 0.6 Hz, o-ArH), 7.24 (d, 2H, J= 7.2 Hz, ArH), 6.92-7.06 (m, 12H, ArH), 6.76 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 6.47 (d, 1H, J= 8.4 Hz, o-ArH), 5.44 (br s, 1H, CHOH), 5.18 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.16 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.57 (d, 1H, J= 12.6 Hz, OCHH'Ph'), 4.52 (d, 1H, J= 12.6 Hz, OCHH'Ph'), 3.44 (dq, 1H, J= 6.6, 5.4 Hz, CH3CH), 2.98 (d, 1H, J= 3.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.90 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.76 (br s, 1H, OH), 2.32 (m, 1H, CH3CHCHCH2), 1.94 (m, 1H, CH3CHCHCH 2), 1.79 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.07 (m, 1H, CH3CHCHCH 2), 0.84 (d, 3H, J= 6.6 Hz, CH 3CH); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 202.5, 185.6, 179.2, 168.9, 156.9, 139.4, 139.1, 137.1, 136.5, 135.3, 130.5, 129.6, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.8, 126.9, 124.7, 119.3, 110.0, 106.8, 82.3, 72.5, 69.9, 66.4, 64.2, 59.3, 43.0, 39.1, 37.8, 32.6, 25.3, 16.8; FTIR (neat), cm-1 3435 (w, OH), 3066 (w), 2964 (w), 2933 (w), 2871 (w), 1738 (s, C=O), 1698 (s, C=O), 1614 (m), 1583 (m), 1513 (s), 1471 (s), 1453 (s), 1369 (m), 1263 (m), 1035 (m), 1014 (m); HRMS (ES) m/z (C42H40O7N2S+H)+에 대해 산출 717.2634, 관측 717.2631.
트리케톤 MGC17:
Figure pat00160
고형 o-요오독시벤조산(459 mg, 1.64 mmol, 15.0 당량)을 23℃에서 디메틸설폭사이드(3.0 mL) 내 알콜 MGC16 (78.3 mg, 0.109 mmol, 1.0 당량) 용액에 일분량 첨가하였다. 결과 불균질 혼합물을 5분간 교반하고 이로써 균질하게 되었다. 반응 용기를 빛으로부터 보호하고 35℃로 예열된 오일 배쓰에 두었다. 갈색 용액을 18시간 동안 35℃에서 격렬하게 교반한 다음 포화 수성 중탄산나트륨 용액-염수-물(2:1:1, 75 mL) 및 에틸 아세테이트-에테르(1:2, 35 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 25 mL 분량의 에틸 아세테이트-에테르(1:2)로 두 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:2 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 황색 오일로서 케톤 MGC17을 수득하였다(61.7 mg, 79%).
R f 0.45 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, C6D6) δ7.57 (d, 2H, J= 7.2 Hz, o-ArH), 7.40 (d, 2H, J= 7.2 Hz, ArH), 7.18-7.23 (m, 3H, ArH), 6.94-7.06 (m, 6H, ArH), 6.76-6.84 (m, 3H, ArH), 6.59 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 6.53 (d, 1H, J= 8.4 Hz, o-ArH), 5.09 (d, 1H, J= 12.6 Hz, OCHH'Ph), 4.96 (d, 1H, J= 12.6 Hz, OCHH'Ph), 4.77 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.72 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.48 (br s, 1H, OH), 4.06 (dq, 1H, J= 7.2, 3.0 Hz, CH3CH), 3.15 (d, 1H, J= 12.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.20 (ddd, 1H, J= 12.6, 5.4, 3.0 Hz, CH3CHCHCH2), 2.13 (ddd, 1H, J= 12.0, 3.0, 0.6 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.81-1.88 (m, 7H, N(CH 3)2, CH3CHCHCHH'), 1.78 (ddd, 1H, J= 13.8, 5.4, 0.6 Hz, CH3CHCHCHH'), 1.01 (d, 3H, J= 7.2 Hz, CH 3CH); 13C NMR (IOO MHz, CDCl3) δ 200.3, 187.5, 183.1, 167.8, 160.6, 146.4, 138.2, 137.1, 135.3, 134.3, 131.7, 129.6, 128.9, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 126.7, 121.3, 118.0, 112.8, 108.3, 82.9, 77.5, 72.4, 70.3, 58.1, 47.0, 44.1, 32.4, 18.7, 18.0, 16.3; FTIR (neat), cm-1 3457 (w, OH), 3063 (w), 2939 (w), 2878 (w), 2795 (w), 1727 (s, C=O), 1704 (s, C=O), 1667 (m, C=O), 1593 (s), 1513 (s), 1471 (s), 1453 (s), 1371 (m), 1276 (m), 1044 (m); HRMS (ES) m/z (C42H38O7N2S+H)+에 대해 산출 715.2478, 관측 715.2483.
퍼옥사이드 MGCl8:
Figure pat00161
디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 용액(1.0 M, 0.189 mL, 0.189 mmol, 2.5 당량) 및 디클로로메탄 내 m-클로로퍼옥시벤조산 용액(0.5 M, 0.228 mL, 0.114 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(4.0 mL) 내 설파이드 MGC17(54.2 mg, 0.0758 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 결과 탁한 혼합물을 10분간 -78℃에서 교반한 다음 -78℃ 배쓰를 0℃ 배쓰로 교체하였다. 혼합물은 가온시 균질하게 되었다. 용액을 30분간 0℃에서 교반한 다음 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 밝은 황색 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔(1 mL) 내에 취하여 고진공하에 40℃에서 공비증류에 의해 건조하였다. 결과 황색 오일을 클로로포름(2 mL)에 용해시키고 반응 용기를 대기 산소에 노출하였다. 혼합물을 산화가 1H NMR 분광기에 종결된 것으로 확인될 때까지 정치시켰다. 혼합물을 여과하여 여과액을 농축하여 갈색 오일로서 퍼옥사이드 MGC18을 얻었다. 산물은 테트라사이클린으로 즉시 환원되었다.
퍼옥사이드 MGC18은 Wasserman (J. Am . Chem . Soc. 1986, 108, 4237-4238)에 보고된 절차를 따름으로써 제조될 수도 있다.
디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 용액(1.0 M, 24.5 μL, 0.0245 mmol, 2.5 당량) 및 디클로로메탄 내 m-클로로퍼옥시벤조산 용액(0.5 M, 29.4 μL, 0.0147 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 디클로로메탄(0.5 mL) 내 설파이드 MGC17(7.00 mg, 0.00979 mmol, 1.0 당량)에 차례로 첨가하였다. 결과 탁한 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 교반한 다음 -78℃ 배쓰를 0℃ 배쓰로 교체하였다. 혼합물은 가온시 균질하게 되었다. 용액을 30분간 0℃에서 교반한 다음 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 8 mL) 및 디클로로메탄(8 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 밝은 황색 오일을 얻었다. 오일을 톨루엔(1 mL) 내에 취하여 고진공하에 40℃에서 공비증류에 의해 건조하였다. 결과 황색 오일을 클로로포름(2 mL)에 용해시키고 meso-테트라페닐포르핀(0.6 mg, 0.979 μmol, 0.10 당량)을 일분량 첨가하였다. 산소 기체를 10분간 UV 조사(200 W Hg 램프) 하에 결과 혼합물을 통해 비등시켰다. 혼합물을 0.5 mL로 농축시키고 메탄올(5 mL)로 희석하여 meso-테트라페닐포스핀 침전을 야기하였다. 결과 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 연황색 고형물로서 퍼옥사이드 MGC18를 얻었다.
R f 0.10 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6, 케토 호변이성질체 보고됨) δ8.95 (br s, 1H, OOH), 7.48 (d, 2H, J= 7.0 Hz, o-ArH), 7.28 (d, 2H, J= 7.0 Hz, ArH), 6.96-7.16 (m, 8H, ArH), 6.53 (d, 1H, J= 8.0 Hz, ArH), 5.14 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.03 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.83 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.74 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.60 (br s, 1H, OH), 3.54 (d, 1H, J= 11.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.12 (dd, 1H, J= 18.0, 0.5 Hz, CHCHH'CH), 2.82 (dd, 1H, J= 18.0, 4.5 Hz, CHCHH'CH), 2.44 (ddd, 1H, J= 11.0, 4.5, 0.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.86 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.01 (s, 3H, CH 3); 13C NMR (100 MHz, C6D6, 에놀 및 케토 호변이성질체 보고됨) δ194.4, 188.6, 187.8, 187.2, 182.3, 178.4, 171.9, 167.7, 165.6, 159.5, 158.4, 147.9, 145.9, 137.0, 136.8, 136.6, 135.4, 135.3, 134.5, 134.3, 133.5, 133.4, 133.1, 132.9, 131.0, 130.8, 130.2, 129.9, 129.7, 129.2, 128.9, 126.8, 126.7, 124.5, 124.3, 122.2, 118.6, 116.9, 116.5, 113.4, 113.3, 113.2, 108.2, 107.9, 103.3, 83.7, 81.7, 80.1,79.1, 72.4, 70.7,70.4,63.9,59.1,46.1,44.9,41.4,40.8, 31.5, 30.0,26.8,22.9,21.4; FTIR (neat 막),cm-1 3035 (w),2946(w), 1907(w), 1731 (s, C=O), 1410 (s), 1379 (m), 1235 (m), 1170 (m), 1136 (m); HRMS (ES) m/z (C36H32O9N2+H)+에 대해 산출 637.2186, 관측 637.2190.
(-)- 테트라사이클린 ( MGC29 ):
Figure pat00162
Pd 블랙(14.1 mg, 0.133 mmol, 1.75 당량)을 23℃에서 디옥산(3 mL) 내 퍼옥사이드 MGC18 (48.2 mg, 0.0758 mmol, 1.0 당량) 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. Pd 촉매는 미세 분산으로서 초기에 존재하였으나, 5분 내에 덩어리로 모여졌다. 황색 불균질 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반한 다음 면 마개를 통해 여과하하여 황색 고형물을 얻었다. 산물을 2분간 5% 등용매 용리 B 그리고 20분간 5-50%의 구배 용리 B 및 옥살산(10 mg)을 함유한 용매 A(500 μL)의 주입 체적을 사용하여 페노메넥스 폴리먹스(Phenomenex Polymerx) DVB 컬럼(10 μM, 250 x 10 mm, 유동율 4.0 mL/분, 용매 A: 메탄올-0.005 N aq. HCl (1:4), 용매 B: 아세토니트릴) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 11-16분에서 피크 용리를 수집하고 농축하여 황색 분말로서 (-)-테트라사이클린 염산(16.0 mg, 44% 트리케톤으로부터 MGC17)을 수득하는데, 이는 모든 점에서 천연 (-)-테트라사이클린 염산과 동일하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD, 염산) δ7.50 (dd, 1H, J= 8.4, 7.8 Hz, ArH), 7.13 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 6.91 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 4.03 (s, 1H, CHN(CH3)2), 2.96-3.04 (m, 7H, HOC(CH3)CH, N(CH3)2), 2.91 (br dd, 1H, J= 12.6, 2.4 Hz, (CH3)2NCHCH), 2.18 (ddd, 1H, J= 12.6, 6.0, 2.4 Hz, CHCHH'CH), 1.90 (ddd, 1H, J= 12.6, 12.6, 12.0 Hz, CHCHH'CH), 1.60 (s, 3H, CH 3); 13C NMR (1OO MHZ, CD3OD) δ195.4, 174.5, 163.8, 148.3, 137.8, 118.7, 116.4, 116.0, 107.5, 96.5, 74.7, 71.2, 70.1, 43.5, 43.0, 35.9, 27.8, 22.9; UV 최대 (0.1 N HCl), nm 217, 269, 356; [
Figure pat00163
]D = -251
Figure pat00164
(0.1 M HCl 내 c = 0.12); 문헌(The Merck Index : An Encyclopedia of Chemicals , Drugs , and Biologicals, 12th ed. Budavari, S.; O'Neal, M. J.; Smith, A.; Heckelman, P. E.; Kinneary, J. F., Eds.; Merck & Co.: Whitehouse Station, NJ, 1996; entry 9337.) UV 최대 (0.1 N HCl), nm 220, 268, 355; [
Figure pat00165
]D = -257.9
Figure pat00166
(0.1 M HCl 내 c = 0.5); HRMS (ES) m/z (C22H24O8N2+H)+에 대해 산출 445.1611, 관측 445.1608.
실시예 2. (-)- 독시사이클린의 합성
알릴릭 브로마이드 MGC19 :
Figure pat00167
트리페닐포스핀(297 mg, 1.13 mmol, 3.5 당량) 및 탄소 테트라브로마이드(376 mg, 1.13 mmol, 3.5 당량)를 0℃에서 아세토니트릴(2.5 mL) 내 알릴릭 알콜 MGC6(162 mg, 0.324 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 결과 갈색 현탁액을 10분간 0℃에서 교반한 다음 냉각 배쓰를 제거하였다. 혼합물을 23℃로 따뜻해지도록 하여 10분간 그 온도에서 교반을 계속하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(40 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 50mL 분량의 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색 오일성 고형물을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:9 내지 2:8 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 알릴릭 브로마이드 MGC19를 수득하였다(164 mg, 90%).
R f 0.30 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ7.30 (d, 2H, J= 7.0, o-ArH), 7.06 (dd, 2H, J= 7.0, 6.0 Hz, m-ArH), 7.01 (d, 1H, J= 6.0, p-ArH), 5.75 (dd, 1H, J= 10.5, 2.5 Hz, =CHCHBr), 5.71 (m, 1H, CH=CHCHBr), 5.17 (d, lH, J= 11.5 Hz, OCHH'Ph), 5.07 (d, 1H, J= 11.5 Hz, OCHH'Ph), 4.69 (m, 1H, =CHCHBr), 4.43 (br s, 1H, OH), 4.24 (d, 1H, J= 7.0 Hz, CHOTBS), 3.57 (d, 1H, J = 10.0 Hz, CHN(CH3)2), 2.69 (ddd, 1H, J= 10.0, 4.5, 0.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.92 (s, 6H, N(CH 3)2), 0.99 (s, 9H, SiC(CH 3)3), 0.22 (s, 3H, SiCH 3), -0.02 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (125 MHz, C6D6) δ189.3, 181.3, 167.8, 135.2, 129.5, 128.6, 128.6, 128.5, 128.2, 127.6, 107.3, 80.8, 76.9, 72.4, 64.8, 54.6, 46.3, 41.5, 26.2, 18.4, -2.9, -4.2; FTIR (neat), cm-1 3499 (m, OH), 2930 (m), 2856 (m), 2799 (w), 1704 (s, C=O), 1605 (s), 1514 (s), 1471 (s), 1362 (s), 1255 (s), 1144 (s), 1053 (s); HRMS (ES) m/z (C26H35BrN2O5Si+H)+에 대해 산출 563.1577, 관측 563.1575.
알릴릭 설파이드 MGC20 :
Figure pat00168
트리에틸아민(0.229 mL, 1.64 mmol, 1.3 당량) 및 벤젠티올(0.150 mL, 1.45 mmol, 1.15 당량)을 0℃에서 아세토니트릴(17 mL) 내 알릴릭 브로마이드 MGC19(712 mg, 1.26 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 다음 냉각 배쓰를 제거하였다. 반응 혼합물을 23℃로 따뜻해지게 하여 10분간 그 온도에서 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 100 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 부가적인 30 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0.01:2:8 내지 0.01:3:7 트리에틸아민-에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 거품이 이는 고형물로서 알릴릭 설파이드 MGC20을 수득하였다(728 mg, 97%).
R f 0.65 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (400 MHz, C6D6) δ7.35 (d, 2H, J= 7.2 Hz, o-ArH), 7.19 (m, 2H, o-ArH), 6.95 (m, 3 H, p,m-ArH), 6.89 (m, 2H, p,m-ArH), 6.83 (d, 1H, J= 7.2 Hz, p-ArH), 5.51 (m, 1H, CH=CHCHSPh), 5.12 (m, 2H, CHOTBS, OCHH'Ph), 5.05 (d, 1H, J= 12.4 Hz, OCHH'Ph), 4.73 (dt, 1H, J= 10.0, 2.0 Hz, CH=CHCHSPh), 4.38 (m, 1H, CH=CHCHSPh), 3.47 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.92 (d, 1H, J= 2.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.75 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.14 (s, 9H, SiC(CH 3)3), 0.35 (s, 3H, SiCH 3), 0.31 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (125 MHz, C6D6) δ189.9, 177.0, 168.9, 136.7, 135.2, 131.3, 130.3, 129.2, 128.5, 128.4, 128.3, 126.2, 124.0, 106.2, 79.2, 72.4, 71.7, 63.2, 49.8, 43.4, 39.0, 26.6, 19.1, -2.9, -4.5; FTIR (neat), cm-1 3310 (m, OH), 2927 (m), 2854 (m), 2792 (w), 1697 (s, C=O), 1621 (s), 1505 (s), 1470 (s), 1365 (s), 1254 (s), 1145 (s), 1089 (s); HRMS (ES) m/z (C32H40N2O5SSi+H)+에 대해 산출 593.2505, 관측 593.2509.
저급 R f 설폭사이드 MGC21 :
Figure pat00169
(-)-[(8,8)-(디클로로캄포리)선포닐]옥사지리딘(118 mg, 0.395 mmol, 1.5 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(2 mL) 내 알릴릭 설파이드 MGC20(156 mg, 0.263 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 23℃에서 교반한 다음 농축하여 연갈색 고형물을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0.001:2:8 내지 0.001:3:7 트리에틸아민-에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 저급 Rf 알릴릭 설폭사이드 MGC21을 수득하였다(165 mg, 99%).
R f 0.18 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (400 MHz, C6D6) δ7.43 (dd, 2H, J= 8.0, 1.5 Hz, o-ArH), 7.16 (m, 2H, o-ArH), 6.92 (m, 6H, p,m-ArH), 5.43 (m, 1H, CH=CHCHS(O)Ph), 5.33 (d, 1H, J= 5.0 Hz, CHOTBS), 5.09 (d, 1H, J= 11.5 Hz, OCHH'Ph), 5.02 (m, 2H, CH=CHCHS(O)Ph, OCHH'Ph), 3.73 (m, 1H, CH=CHCHS(O)Ph), 3.41 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.85 (d, 1H, J= 2.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.70 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.12 (s, 9H, SiC(CH 3)3), 0.39 (s, 3H, SiCH 3), 0.36 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (125 MHz, C6D6) δ189.5, 176.9, 168.8, 145.5, 135.2, 130.2, 129.9, 129.0, 128.5, 128.4, 128.3, 127.8, 124.3, 122.9, 106.1, 79.3, 72.4, 70.6, 67.8, 63.1, 43.4, 38.5, 26.6, 19.2, -2.6, -4.7; FTIR (neat), cm-1 3310 (m, OH), 2927 (m), 2854 (m), 2792 (w), 1697 (s, C=O), 1621 (s), 1505 (s), 1470 (s), 1365 (s), 1254 (s), 1145 (s), 1089 (s); HRMS (ES) m/z (C32H40N2O6SSi+H)+에 대해 산출 609.2455, 관측 609.2452.
재배열된 알릴릭 알콜 MGC22 :
Figure pat00170
트리메틸포스파이트(0.620 mL, 5.26 mmol, 20.0 당량)를 23℃에서 메탄올(5 mL) 내 저급 Rf 알릴릭 설폭사이드 MGC21 (160 mg, 0.263 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 용액을 65℃로 예열된 오일 배쓰에 두고 36 시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 용액을 농축하여 연황색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0.001:1:9 내지 0.001:2:8 트리에틸아민-에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 알릴릭 알콜 MGC22를 수득하였다(100 mg, 76%).
R f 0.40 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ7.30 (d, 2H, J= 7.0 Hz, o-ArH), 7.06 (dd, 2H, J= 7.5, 7.0 Hz, m-ArH), 7.00 (d, 1H, J= 7.5 Hz, p-ArH), 5.85 (m, 1H, =CHCHOH), 5.42 (br d, 1H, J= 10.5 Hz, =CHCHOTBS), 5.16 (d, 1H, J = 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.06 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.44 (m, 1H, =CHCHOH), 4.31 (br s, 1H, OH), 4.07 (br s, 1H, =CHCHOTBS), 3.34 (br s, 1H, OH), 3.33 (d, 1H, J= 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.75 (br d, 1H, J= 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.03 (s, 6H, N(CH 3)2), 0.89 (s, 9H, SiC(CH 3)3), -0.11 (s, 3H, SiCH 3), -0.13 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (100 MHz, C6D6) δ189.7, 182.2, 167.7, 135.2, 129.2, 128.8, 128.3, 128.2, 106.6, 78.6, 71.9, 68.1, 64.1, 59.6, 48.8, 41.2, 25.5, 17.8, -5.2, - 5.6; FTIR (neat), cm-1 3515 (m, OH), 2917 (m), 2852 (m), 1708 (s, C=O), 1601 (s), 1511 (s), 1471 (m), 1369 (m), 1254 (m), 1100 (m), 1022 (m); HRMS (ES) m/z (C26H36N2O6Si+H)+에 대해 산출 501.2421, 관측 501.2424.
벤질 카보네이트 MGC23 :
Figure pat00171
벤질 클로로포름에이트(120 μL, 0.841 mmol, 2.95 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(104 mg, 0.852 mmol, 3.0 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(3 mL) 내 알릴릭 알콜 MGC22 (142 mg, 0.284 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반한 다음 에틸 아세테이트(50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 30mL 분량의 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 맑은 오일(180 mg, 99%)을 얻었다. 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 분석 샘플을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(0.001:2:8 내지 0.001:3:7 트리에틸아민-에틸 아세테이트-헥산)에 의한 조반응혼합물의 정제에 의해 제조하여 백색 고형물로서 벤질 카보네이트 MGC23을 수득하였다.
R f 0.60 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ7.26 (d, 2H, J= 7.0 Hz, o-ArH), 7.02 (m, 8H, ArH), 5.75 (br dd, 1H, J= 10.5, 3.0 Hz, =CHCHOCO2Bn), 5.70 (br dd, 1H, J= 10.5, 2.5 Hz, =CHCHOTBS), 5.37 (m, 1H, =CHCHOCO2Bn), 5.10 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.06 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.91 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.88 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.41 (m, 1H, =CHCHOTBS), 3.38 (d, 1H, J= 7.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.11 (m, 1H, CHCHN(CH3)2), 1.92 (s, 6H, N(CH 3)2), 0.92 (s, 9H, SiC(CH 3)3), 0.02 (s, 3H, SiCH 3), -0.02 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (100 MHz, C6D6) δ188.9, 179.9, 168.3, 155.2, 135.6, 135.4, 133.2, 128.6, 128.5, 128.4, 128.3, 127.7, 124.9, 107.0, 77.3, 72.2, 71.6, 69.6, 66.6, 60.3, 44.4, 42.2, 25.9, 18.2, -4.8, -4.8; FTIR (neat), cm-1 3532 (w, OH), 2948 (m), 2842 (m), 1738 (s, C=O), 1708 (s, C=O), 1608 (s), 1512 (s), 1471 (m), 1383 (m), 1258 (s), 1101 (m); HRMS (ES) m/z (C34H42N2O8Si+H)+에 대해 635.2789, 관측 635.2786.
디올 MGC24 :
Figure pat00172
아세트산(40.0 μL, 0.709 mmol, 2.5 당량) 및 테트라하이드로퓨란 내 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(1.0 M, 0.709 mL, 0.709 mmol, 2.5 당량)을 23℃에서 테트라하이드로퓨란(3 mL) 내 벤질 카보네이트 MGC23(180 mg, 0.284 mmol, 1.0 당량)에 차례로 첨가하였다. 결과 황색 용액을 4 시간 동안 23℃에서 교반한 다음 에틸 아세테이트(50 mL) 및 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 20 mL 분량의 에틸 아세테이트로 두 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2:8 내지 1:1 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 디올 MGC24를 수득하였다(135 mg, 92% 두 단계에 걸쳐서).
R f 0.15 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ7.24 (d, 2H, J= 7.0 Hz, o-ArH), 7.02 (m, 8H, ArH), 5.68 (br dd, 1H, J= 10.5, 2.5 Hz, =CHCHOCO2Bn), 5.63 (br dd, 1H, J= 10.5, 3.0 Hz, =CHCHOH), 5.26 (m, 1H, =CHCHOCO2Bn), 5.09 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.05 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.89 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.86 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph'), 4.16 (m, 1H, =CHCHOH), 3.24 (d, 1H, J= 6.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.94 [m, 1H, CHCHN(CH3)2), 2.25 (br s, 1H, OH), 1.82 (s, 6H, N(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ168.1, 154.8, 135.1, 134.9, 132.2, 128.9, 128.9, 128.8, 128.7, 128.6, 126.4, 106.7, 76.6, 72.9, 71.3, 70.3, 64.9, 60.3, 44.4, 43.3; FTIR (neat), cm-1 3468 (m, OH), 3034 (w), 2949 (m), 2798 (m), 1738 (s, C=O), 1705 (s, C=O), 1606 (s), 1513 (s), 1475 (m), 1379 (m), 1261 (s), 1022 (m); HRMS (ES) m/z (C28H28N2O8+H)+에 대해 산출 521.1929, 관측 521.1926.
사이클로헥세논 MGC25 :
Figure pat00173
고형 o-요오독시벤조산(79.0 mg, 0.281 mmol, 6.5 당량)을 23℃에서 디메틸설폭사이드(0.7 mL) 내 디올 MGC24 (22.5 mg, 0.0433 mmol, 1.0 당량) 용액에 일분량 첨가하였다. 반응 혼합물은 초기 불균질이나 5분 내에 균질하게 되었다. 갈색 반응 혼합물을 빛으로부터 보호하고 12시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반하였다. 결과 오렌지색 반응 혼합물을 에테르(20 mL) 및 물(20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 10 mL 분량의 에테르로 두 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 수성 중탄산나트륨 용액(8 mL, 30 mg의 아황산수소나트륨 함유) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 세척된 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 백색 오일성 고형물로 사이클로헥세논 MGC25를 수득하였다(22.2 mg, 99%).
R f 0.33 (2:3 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (400 MHz, C6D6) δ7.22 (d, 2H, J= 6.8 Hz, o-ArH), 6.99 (m, 8H, ArH), 6.12 (ddd, 1H, J= 10.4, 4.0, 1.2 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.74 (dd, 1H, J= 10.4, 1.2 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.41 (ddd, 1H, J= 4.0, 1.2, 1.2 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.18 (br s, 1H, OH), 5.08 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.01 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.89 (d, 1H, J= 12.4 Hz, OCHH'Ph'), 4.83 (d, 1H, J= 12.4 Hz, OCHH'Ph'), 3.28 (d, 1H, J= 8.4 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.85 (ddd, 1H, J= 8.4, 4.0, 1.2 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.92 (s, 6H, N(CH 3)2); 13C NMR (100 MHz, C6D6) δ192.3, 186.2, 180.5, 167.8, 154.8, 141.8, 135.3, 135.2, 129.9, 128.6, 128.6, 128.5, 128.4, 127.8, 107.7, 78.9, 72.5, 69.9, 59.9, 48.4, 41.9; FTIR (neat), cm-1 3442 (m, OH), 3030 (w), 2948 (m), 2793 (m), 1742 (s, C=O), 1711 (s, C=O), 1608 (s), 1510 (s), 1448 (m), 1376 (m), 1258 (s), 1056 (m); HRMS (ES) m/z (C28H26N2O8+H)+에 대해 산출 519.1767, 관측 519.1773.
실릴- 사이클로헥세논 MGC26 :
Figure pat00174
트리에틸아민(172 μL, 1.24 mmol, 3.5 당량) 및 3급- 부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트(243 μL, 1.06 mmol, 3.0 당량)를 0℃에서 테트라하이드로퓨란(8 mL) 내 사이클로헥세논 MGC25 (183 mg, 0.353 mmol, 1.0 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반한 다음 에틸 아세테이트(50 mL) 및 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 50 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 25 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일성 고형물을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:9 내지 2:8 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 맑은 오일로서 실릴-사이클로헥세논 MGC26을 수득하였다(207 mg, 93%).
R f 0.50 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (400 MHz, C6D6) δ7.21 (dd, 2H, J= 7.5, 1.0 Hz, o-ArH), 7.15 (d, 2H, J= 8.0 Hz, o-ArH), 7.05 (t, 2H, J= 8.0 Hz, m-ArH), 6.98 (m, 4H, m,p-ArH), 6.30 (ddd, 1H, J= 10.5, 5.0, 2.0 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.68 (dd, 1H, J= 10.5, 1.0 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.65 (br d, 1H, J= 5.0 Hz, CH=CHCHOCO2Bn), 5.10 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.01 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.95 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.82 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 3.11 (d, 1H, J= 11.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.94 (br d, 1H, J= 11.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 1.96 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.08 (s, 9H, SiC(CH 3)3), 0.59 (s, 3H, SiCH 3), 0.29 (s, 3H, SiCH 3); 13C NMR (100 MHz, C6D6) δ193.3, 186.7, 180.3, 167.8, 154.9, 140.9, 135.6, 135.3, 129.9, 128.6, 128.5, 128.5, 128.4, 128.0, 127.8, 108.6, 82.4, 72.4, 69.6, 69.3, 59.7, 50.2, 41.4, 26.5, 19.6, -1.9, -3.4; FTIR (neat), cm-1 2930 (m), 2855 (m), 1745 (s, C=O), 1722 (s, C=O), 1691 (m), 1613 (m), 1513 (s), 1473 (m), 1455 (m), 1378 (m), 1264 (s), 1231 (s), 1046 (m); HRMS (ES) m/z (C34H40N2O8+H)+에 대해 산출 633.2632, 관측 633.2620.
마이클- 디크만 부가 산물 MGC27 :
Figure pat00175
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.55 M, 155 μL, 0.241 mmol, 5.1 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌디아민(39.0 μL, 0.261 mmol, 5.5 당량) 및 디이소프로필 아민(34.0 μL, 0.249 mmol, 5.25 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 격렬하게 교반하고 여기에 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 에스테르 CDL -I-280(73.0 mg, 0.213 mmol, 4.5 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 결과 암적색 혼합물을 75분 동안 -78℃에서 격렬하게 교반한 다음 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 실릴-사이클로헥세논 MGC26(30.0 mg, 0.0474 mmol, 1.0 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 결과 연한 적색 혼합물을 2시간에 걸쳐서 0℃로 천천히 따뜻해지게 한 다음, 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 10 mL 분량의 디클로로메탄으로 두 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 75분 동안 10%의 등용매 용리와 400 μL(메탄올)의 주입 체적을 사용하여 콜터 울트라스페어(Coulter Ultrasphere) ODS 컬럼(10 μm, 250 x 10 mm, 유동율 3.5 mL/분 용매 A: 메탄올, 용매 B: 물) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 36-42분에서의 피크 용리를 수집, 농축하여 연황색 고형물로서 마이클-디크만 부가 산물 MGC27를 수득하였다(33.0 mg, 80%).
R f 0.35 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ16.55 (br s, 1H, 에놀), 7.26 (d, 2H, J= 7.0 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J= 7.5 Hz, ArH), 6.85- 7.05 (m, 6H, ArH), 6.66-6.74 (m, 2H, ArH), 6.51 (dd, 1H, J= 9.0, 1.5 Hz, ArH), 5.73 (br d, 1H, J= 4.0 Hz, BnOCO2CH), 5.17 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.03 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.99 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.93 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 3.58 (d, 1H, J= 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.35 (dd, 1H, J= 12.5, 4.0 Hz, CH3CHCH), 2.99 (d, 1H, J= 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.56 (dq, 1H, J= 12.5, 7.0 Hz, CH3CH), 2.18 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.33 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.16 (d, 3H, J= 7.0 Hz, CH 3CH), 1.11 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.61 (s, 3H, CH 3), 0.36 (s, 3H, CH 3); 13C NMR (IOO MHz, CDCl3) δ189.7, 186.3, 180.9, 178.4, 167.9, 154.7, 152.1, 150.8, 145.9, 136.1, 135.5, 133.9, 128.7, 128.6, 128.5, 127.3, 123.8, 122.7, 122.6, 108.9, 105.5, 83.0, 82.9, 74.8, 72.4, 69.2, 60.8, 52.7, 43.2, 38.4, 27.5, 26.6, 19.5, 16.3, -1.8, -2.7; FTIR (neat 막), cm-1 2974 (w), 2933 (w), 2851 (w), 1760 (s, C=O), 1748 (s, C=O), 1723 (s, C-O), 1606 (m), 1513 (m), 1471 (m), 1370 (m). 1260 (s), 1232 (s), 1148 (s); HRMS (ES) m/z (C48H56O12N2Si)+에 대해 산출 881.3681, 관측 881.3684.
마이클-디크만 부가 산물 MGC28의 초기 탈보호:
Figure pat00176
불산(1.2 mL, 48% 수성)을 23℃에서 아세토니트릴(7.0 mL) 내 마이클-디크만 부가 산물 MGC27(33.0 mg, 0.0375 mmol, 1.0 당량) 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 결과 혼합물을 60시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반한 다음 K2HPO4 (7.0 g)를 함유하는 물(50 mL) 내로 부었다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일로서 펜타사이클릭페놀 MGC28을 수득하였다(25.0 mg, 99%). 산물을 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
R f 0.05 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, C6D6, 조) δ14.86 (br s, 1H, 에놀), 11.95 (s, 1H, 페놀), 7.23 (d, 2H, J= 7.8 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J= 7.2 Hz, o-ArH), 6.94-7.02 (m, 6H, ArH), 6.86 (t, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.76 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.28 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 5.46 (dd, 1H, J= 3.6, 3.0 Hz, BnOCO2CH), 5.12 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.04 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph)5 4.92 (s, 2H, OCH 2Ph), 3.41 (d, 1H, J= 9.6 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.82 (dd, 1H, J= 9.6, 3.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.65 (dd, 1H, J= 13.2, 3.6 Hz, CH3CHCH), 2.78 (dq, 1H, J= 13.2, 7.2 Hz, CH3CH), 2.05 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.04 (d, 3H, J= 7.2 Hz, CH 3CH); 13C NMR (100 MHz, C6D6, 조) δ193.4, 186.2, 181.3, 172.3, 167.9, 163.3, 154.6, 145.8, 136.6, 135.8, 128.6, 128.4, 127.2, 116.8, 116.0, 115.6, 107.6, 104.7, 76.8, 73.9, 72.5, 69.5, 60.3, 48.7, 43.0, 41.8, 37.5, 15.3; FTIR (neat 막), cm-1 3424 (m, OH), 3059, 3030, 2925, 2857, 1744 (s, C=O), 1713 (s, C=O), 1614 (s), 1582 (s), 1455 (s), 1252 (s); HRMS (ES) m/z (C37H34O10N2+H)+에 대해 산출 667.2292, 관측 667.2300.
(-)- 독시사이클린 ( MGC30 ):
Figure pat00177
Pd 블랙(7.00 mg, 0.0657 mmol, 1.75 당량)을 23℃에서 테트라하이드로퓨란-메탄올(1:1, 2.0 mL) 내 펜타사이클릭 페놀 MGC28(25.0 mg, 0.0375 mmol, 1.0 당량) 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비운 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁함으로써 도입하였다. Pd 촉매는 초기에 미세 분산으로 존재하여 5분 내에 덩어리로 집산하였다. 황색 불균질 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반한 다음 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일(1H NMR 분석에 기초하여 >95% 독시사이클린)을 수득하였다. 산물을 2분간 옥살산(10 mg)을 함유하는 용매 A(400 μL)의 주입 체적 및 5% B의 등용매 용리를 사용한 다음 20분간 5-50% B의 구배 용리를 사용하여 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼(10 μM, 250 x 10 mm, 유동율 4.0 mL/분, 용매 A: 메탄올-0.005 N aq. HCl (1:4), 용매 B: 아세토니트릴) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 12-17분에서의 피크 용리를 수집, 농축하여 황색 분말로서 (-)- 독시사이클린 염산(16.2 mg, 90%)을 수득하였는데, 이는 모든 면에서 천연 (-)- 독시사이클린 염산과 동일하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD, 염산) δ7.47 (t, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.93 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 4.40 (s, 1H, (CH3)2NCH), 3.53 (dd, 1H, J= 12.0, 8.4 Hz, CHOH), 2.95 (s, 3H, N(CH 3)CH3'), 2.88 (s, 3H, N(CH3)CH 3'), 2.80 (d, 1H, J= 12.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.74 (dq, 1H, J = 12.6, 6.6 Hz, CH3CH), 2.58 (dd, 1H, J= 12.6, 8.4 Hz, CH3CHCH), 1.55 (d, 3H, J= 6.6 Hz, CH 3CHCH); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ195.3, 188.2, 173.8, 172.1, 163.2, 149.0, 137.7, 117.1, 116.9, 116.6, 108.4, 96.0, 74.5, 69.8, 66.9, 47.5, 43.4, 43.0, 41.9, 40.0, 16.3; UV 최대 (0.01 N 메탄올성 HCl), nm 218, 267, 350; [
Figure pat00178
]D = -109
Figure pat00179
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 0.16); 문헌(The Merck Index : An Encyclopedia of Chemicals , Drugs , and Biologicals, 12th ed. Budavari, S.; O'Neal, M. J.; Smith, A.; Heckelman, P. E.; Kinneary, J. F., Eds.; Merck & Co.: Whitehouse Station, NJ, 1996; entry 3496.) UV 최대 (0.01 N 메탄올성 HCl), nm 267, 351; [
Figure pat00180
]D = -110
Figure pat00181
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 1); HRMS (ES) m/z (C22H24O8N2+H)+에 대해 산출 445.1611, 관측 445.1603.
실시예 3. 6- 데옥시테트라사이클린의 합성:
에스테르 CDL -I-280:
Figure pat00182
사이클로헥산 내 sec-부틸리튬 용액(1.40 M, 24.0 mL, 33.6 mmol, 2.6 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(25 mL) 내 N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌디아민(4.9 mL, 33 mmol, 2.5 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 황색 용액을 액체 질소-에탄올 배쓰에서 -90℃(내부 온도)로 냉각하였다. 테트라하이드로퓨란(10 mL) 내 o-아니식산(anisic acid)(2.00 g, 13.1 mmol, 1.0 당량) 용액을 30분 기간에 걸쳐서 캐뉼라를 통해 황색 용액에 적가하였다. 결과 오렌지색 현탁액을 -90℃에서 추가 30분간 교반한 다음 15분에 걸쳐서 -78℃로 따뜻해지게 하여 여기에 요오도에탄(4.2 mL, 52 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 15분간에 걸쳐서 23℃로 따뜻해지게 한 다음 물(50 mL) 및 에테르(50 mL) 사이에서 분배하였다. 수성층을 분리하고 수성 염산(1.0 M, 100 mL)으로 희석하였다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 80 mL)로 추출하였다. 유기층을 합한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색 오일(1.8g)을 얻었다. 조산물의 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 분석은 8:2의 카복실산 CDL -I-279(δ3.89, OCH3) 및 미반응 아니식산(δ4.07, OCH3)을 보였다. 옥살릴 클로라이드(1.0 mL, 11 mmol, 0.8 당량) 및 N,N-디메틸포름아미드(100 μL)를 23℃에서 디클로로메탄(20 mL) 내 잔사 용액에 차례로 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 N,N-디메틸포름아미드 첨가시 관측되었다. 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반한 다음 23℃에서 페놀(1.4 g, 15 mmol, 1.1 당량), 피리딘(2.4 mL, 30 mmol, 2.3 당량), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(10 mg, 0.081 mmol, 0.006 당량)을 차례로 첨가하였다. 그리고나서, 결과 갈색 반응 혼합물을 23℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 염산(1 M, 50 mL)을 첨가하고 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 수성 수산화나트륨 용액(0.1 M, 50 mL)에 이어서 염수(50 mL)로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 맑은 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5:95 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 에스테르 CDL -I-280을 수득하였다(1.7 g, 50%).
R f 0.28 (5:95 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.56 (t, 2H, J= 7.8 Hz, ArH), 7.37 (t, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 7.31-7.26 (m, 3H, ArH), 6.93 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 6.85 (d, 1H, J= 8.3 Hz, ArH), 3.91 (s, 3H, OCH 3), 2.79 (q, 2H, J= 7.8 Hz, CH 2CH3), 1.33 (t, 3H, J= 7.8 Hz, CH2CH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ166.9, 156.5, 150.8, 142.8, 130.9, 129.5, 125.9, 122.5, 121.6, 120.9, 108.5, 55.9, 26.6, 15.6; FTIR (neat 막), cm-1 2970 (m), 1740 (s, C=O), 1583 (s), 1488 (s), 1471 (s), 1438 (m), 1298 (w), 1270 (s), 1236 (s), 1186 (s), 1158 (m), 1091 (m), 1046 (s), 1001 (w); HRMS (ES) m/z (C16H1603+H)+에 대해 산출 257.1178, 관측 257.1183.
페놀 CDL -I-298:
Figure pat00183
디클로로메탄 내 브론 트리브로마이드 용액(1.0 M, 5.2 mL, 5.2 mmol, 2.0 당량)을 0℃에서 디클로로메탄(10 mL) 내 에스테르 CDL -I-280(662 mg, 2.58 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 황색 용액을 0℃에서 70분간 교반하고 여기에 포화 수성 중탄산나트륨 용액(50 mL)을 첨가하였다. 결과 2개 상의 혼합물을 0℃에서 20분간 교반하고, 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하고 층을 분리하고 수성상을 디클로로메탄(50 mL)으로 추가 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 무색 오일로서 페놀 CDL -I-298을 수득하였다(605 mg, 97%).
R f 0.47 (5:95 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ10.94 (s, 1H, OH), 7.49 (t, 2H, J= 7.8 Hz, ArH), 7.41 (t, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 7.35 (t, 1H, J= 7.3 Hz, ArH), 7.24 (d, 2H, J= 7.8 Hz, ArH), 6.93 (d, 1H, J= 8.3 Hz, ArH), 6.85 (d, 1H, J= 8.3 Hz, ArH), 3.13 (q, 2H, J= 7.8 Hz, CH 2CH3), 1.34 (t, 3H, J= 7.8 Hz, CH2CH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ170.3, 163.2, 149.8, 147.8, 135.1, 129.7, 126.4, 122.0, 121.6, 115.9, 111.1, 29.8, 16.4; FTIR (neat 막), cm-1 2973 (w), 1670 (s, C=O), 1609 (m), 1588 (m), 1490 (w), 1444 (m), 1311 (m), 1295 (m), 1234 (m), 1187 (s), 1162 (s), 1105 (m); HRMS (ES) m/z (C15H14O3+H)+에 대해 산출 243.1021, 관측 243.1014.
에스테르 CDL -I-299 :
Figure pat00184
N,N-디이소프로필에틸아민(520 μL, 2.99 mmol, 1.2 당량), 디-t-부틸 디카보네이트(645 mg, 2.96 mmol, 1.2 당량), 및 4-(디메틸아미노)피리딘(31 mg, 0.25 mmol, 1.5 당량)을 23℃에서 디클로로메탄(10 mL) 내 페놀 CDL -I-298(605 mg, 2.50 mmol, 0.1 당량) 용액에 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 1시간 동안 교반하고 여기에 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄(50 mL)을 첨가하고, 층을 분리하고 수성상을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합한 다음 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(1:9 에테르-헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 에스테르 CDL -I-299를 수득하는데, 이는 -14℃에서 밤새 정치시 결정화되었다(733 mg, 86%), mp 58℃.
R f 0.23 (1:9 에테르-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.46-7.42 (m, 3H, ArH), 7.31-7.26 (m, 3H, ArH), 7.22 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH), 7.15 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH), 2.86 (q, 2H, J= 7.3 Hz, CH 2CH3), 1.46 (s, 9H, Boc), 1.31 (t, 3H, J= 7.3 Hz5 CH2CH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 165.1, 151.6, 150.6, 148.7, 144.5, 131.3, 129.4, 126.8, 126.1, 125.4, 121.7, 120.5, 83.8, 27.5, 26.8, 15.6; FTIR (neat 막), cm-1 2964 (w), 1754 (s, C=O), 1586 (w), 1491 (w), 1467 (w), 1457 (w), 1368 (w), 1278 (s), 1234 (s), 1190 (s), 1145 (s), 1051 (m); HRMS (ES) m/z (C20H2205+NH4)+에 대해 산출 360.1811, 관측 360.1808.
마이클- 디크만 부가 산물 CDL -I-287 :
Figure pat00185
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.45 M, 47 μL, 0.068 mmol, 6.8 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(300 μL) 내 디이소프로필아민(10 μL, 0.071 mmol, 7.1 당량) 및 N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌디아민(10 μL, 0.066 mmol, 6.6 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 30분간 -78℃에서 교반하고 여기에 테트라하이드로퓨란(200 μL) 내 에스테르 CDL -I-299(17 mg, 0.050 mmol, 5.0 당량) 용액을 첨가하여 암적색 용액을 형성하였다. 용액을 75분간 -78℃에서 교반한 다음 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(100 μL) 내 에논 DRS6 (5.0 mg, 0.010 mmol, 1.0 당량) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물의 색은 첨가후에도 암적색으로 유지되었다. 혼합물을 150분에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. 0℃에 도달시, 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 15 mL)을 첨가하였다. 결과 황색 혼합물을 디클로로메탄(3 X 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 89.5% B의 등용매 용리로 500 μL 메탄올의 주입 체적을 사용하여 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼(5 μm, 250 x 10 mm, 유동율 3.5 mL/분, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 350 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 31-40분에서의 피크 용리를 수집, 농축하여 연황색 고형물로서 마이클-디크만 산물 CDL -I-287을 수득하였다(6.1 mg, 83%), mp 114℃.
R f 0.37 (2:8 테트라하이드로퓨란-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(s, 1H, 16.24, 에놀-OH), 7.55-7.50 (m, 3H, ArH), 7.40-7.35 (m, 4H, ArH), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 5.39-5.34 (m, 2H, OCH 2Ph), 3.92 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.81-2.71 (m, 2H, CH3CH, CH3CHCH), 2.55 (dd, 1H, J= 10.7, 5.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.48 (s, 6H, N(CH 3)2), 2.40 (d, 1H, J= 14.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.31 (ddd, 1H, J= 14.7, 9.3, 5.7, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.56 (s, 3H, CH 3), 1.55 (s, 9H, Boc), 0.84 (s, 9H, TBS), 0.27 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ187.4, 183.1, 182.8, 181.6, 167.6, 151.7, 150.2, 147.4, 135.0, 134.0, 128.5, 128.5, 123.4, 123.0, 122.4, 108.3, 107.4, 94.8, 83.9, 81.5, 72.5, 61.5, 46.4, 41.9, 39.5, 34.9, 27.7, 26.0, 20.7, 19.0, 16.0, -2.6, -3.7; FTIR (neat 막), cm-1 2923 (m), 2841 (m), 1759 (s, C=O), 1718 (s, C=O), 1605 (s), 1508 (s), 1467 (m), 1456 (m), 1369 (m), 1277 (s), 1262 (m), 1231 (s), 1144 (s), 1005 (w); HRMS (ES) m/z (C40H50N2O9Si+H)+에 대해 산출 731.3364, 관측 731.3370.
6- 데옥시테트라사이클린 CDL -I-322
Figure pat00186
불산(0.6 mL, 48% 수성)을 23℃에서 아세토니트릴(3.5 mL) 내 마이크-디크만 부가 산물 CDL - I-287(15 mg, 0.021 mmol, 1.0 당량) 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55분간 23℃에서 교반한 다음 K2HPO4(4.0 g)를 함유하는 물(20 mL)에 부었다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 20 mL)로 추출하였다 유기상을 합한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 연황색 오일을 얻었다. Pd 블랙(7.6 mg, 0.071 mmol, 3.4 당량)을 메탄올-테트라하이드로퓨란(1:1, 2 mL) 잔사의 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 혼합물을 2시간 동안 23℃ 교반하였다. 5분 내에 색은 연황색에서 암황색으로 변하였다. 반응 혼합물을 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일(10 mg)을 얻었다. 산물을 10분간 옥살산 일수화물(10 mg)을 함유하는 400 μL 메탄올의 주입 체적 및 18% B의 등용매 용리를 사용한 다음 15분간 18-60% B의 선형 구배 용리를 사용하여 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼(10 μm, 250 x 10 mm, 유동율 5.0 mL/분, 용매 A: 메탄올-0.02 N HCl(1:4), 용매 B: 아세토니트릴, 365 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 17.5-22.5분에서 피크 용리를 수집, 농축하여 황색 분말로서 6-데옥시테트라사이클린 염산(CDL -I-322·HC1)을 수득하였다(8.1 mg, 81%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ7.49 (t, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.95 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 4.09 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.03 (br s, 3H, N(CH 3)), 2.97 (br s, 3H, N(CH 3)), 2.90 (br d, 1H, J= 12.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.67 (ddd, 1H, J= 12.7, 12.7, 5.2 Hz, CH3CHCH), 2.61-2.56 (m, 1H, CH3CH), 2.30 (ddd, J = 13.7, 5.2, 2.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.54 (ddd, J = 13.7, 12.7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.38 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CH 3CH). HRMS (ES) m/z (C22H24N2O7+H)+에 대해 산출 429.1662, 관측 429.1660.
실시예 4. 피리돈 산사이클린 유사체의 합성
페닐 에스테르 CDL - II -464 :
Figure pat00187
2,4,6-트리클로로벤조일 클로라이드(356 μL, 2.28 mmol, 1.1 당량)를 23℃에서 테트라하이드로퓨란(25 mL) 내 카복실산 CDL - II -417(A.N. Osman, M.M Ismail, M.A. Barakat, Revue Roumaine de Chime 1986, 31, 615-624에 의해 보고됨) (534 mg, 2.08 mmol. 1.0 당량) 및 트리에틸아민(320 μL, 2.28 mmol, 1.1 당량) 용액에 첨가하였다. 백색 침전이 첨가시 형성되었다. 반응 혼합물을 23℃에서 30분간 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(10 mL) 내 페놀(489 mg, 5.20 mmol, 2.5 당량) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(583 mg, 5.20 mmol, 2.5 당량) 용액을 0℃에서 상기에서 준비된 반응 혼합물에 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 결과 혼합물을 10분에 걸쳐서 23℃로 따뜻해지게 하여 그 온도에서 90분간 교반하였다. 그리고나서, 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 30 mL)을 첨가하고 결과 혼합물을 디클로로메탄(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 무색 오일을 얻었다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(6:94 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 페닐 에스테르 CDL - II -464를 수득하였다(590 mg, 85%), mp 63℃.
R f 0.33 (1:9 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.49 (d, 2H, J= 7.3 Hz, ArH), 7.40-7.24 (m, 6H, ArH), 7.14 (d, 2H, J= 7.3 Hz, ArH), 6.69 (s, 1H, pyr-H), 5.49 (s, 2H, CH 2Ph), 2.47 (s, 3H, CH 3), 2.43 (s, 3H, CH 3); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ165.9, 160.1, 157.8, 150.7, 148.5, 137.3, 129.4, 128.3, 127.7, 127.6, 125.9, 121.7, 118.1, 113.4, 67.8, 24.1, 19.2; FTIR (neat 막), cm-1 1738 (s, C=O), 1600 (s), 1569 (s), 1492 (m), 1441 (m), 1400 (m), 1333 (s), 1272 (s), 1185 (s), 1159 (m), 1097 (m), 1051 (s); HRMS (ES) m/z (C21H19NO3+H)+에 대해 산출 334.1443, 관측 334.1442.
마이클- 디크만 부가 산물 CDL - II -466:
Figure pat00188
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.67 M, 80 μL, 0.13 mmol, 4.2 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(2.5 mL) 내 디이소프로필(20 μL, 0.14 mmol, 4.5 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 15분간에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. N,N-디메틸프로필렌우레아(17 μL, 0.14 mmol, 4.5 당량)를 0℃에서 상기 제조된 혼합물에 첨가하고 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 그리고나서, 테트라하이드로퓨란(250 μL) 내 에스테르 CDL - II -464(31 mg, 0.093 mmol, 3.0 당량) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 결과 황색 용액을 -78℃에서 5분간 교반한 다음 테트라하이드로퓨란(250 μL) 내 에논 DRS6 (15 mg, 0.031 mmol, 1.0 당량) 용액을 -78℃에서 첨가하였다. 결과 암적색 혼합물을 4시간에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. 아세트산(40 μL)을 0℃에서 암적색 혼합물에 첨가하고 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 3.2 M, 15 mL)이 뒤따랐다. 결과 황색 혼합물을 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 합한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 30분에 걸쳐서 500 μL DMSO의 주입 체적 및 92-100% B의 구배 용리를 사용하여 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼(5 μm, 250 x 10 mm, 유동율 3.5 mL/분, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 350 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 21-29분에서의 피크 용리를 수집, 농축하여 연황색 고형물로서 에놀 CDL - II -466을 수득하였다(15.0 mg, 67%).
R f 0.55 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, CD2Cl2) δ6.05 (s, 1H, 에놀-OH), 7.52-7.26 (m, 1OH, ArH), 6.66 (s, 1H, pyr-H), 5.57 (d, 1H, J= 12.7 Hz, OCHH'Ph), 5.43 (d, J= 12.7 Hz, 1H, OCHH'Ph), 5.33-5.28 (m, 2H, OCH 2Ph), 3.99 (d, 2H, J= 10.5 Hz, CHN(CH3)2), 3.04-3.00 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.84 (dd, 1H, J= 16.1, 4.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.74 (dd, 1H, J= 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.53 (dd, 1H, J= 10.5, 3.9 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.51-2.43 (m, 1OH, N(CH 3)2, Ar-CH 3, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.07 (d, 1H, J= 14.2 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.82 (s, 9H, TBS), 0.22 (s, 3H, TBS), 0.10 (s, 3H, TBS); 13C NMR (1OO MHz, CD2Cl2) δ187.9, 185.2, 182.5, 178.8, 167.9, 161.9, 161.8, 154.8, 137.9, 135.6, 129.1, 129.0, 129.0, 128.7, 127.9, 127.9, 116.4, 111.6, 108.6, 107.5, 82.0, 73.0, 68.1, 61.7, 46.9, 42.0, 39.2, 28.6, 26.1, 24.6, 23.0, 19.3, -2.4, -3.5; FTIR (neat 막), cm-1 2939 (m), 2857 (w), 1720 (s, C=O), 1593 (s), 1510 (s), 1469 (m), 1449 (m), 1326 (s), 1254 (m), 1187 (w), 1157 (m), 1090 (m), 1064 (m), 1007 (m); HRMS (ES) m/z (C41H47N3O7Si+H)+에 대해 산출 722.3262, 관측 722.3261.
피리돈 산사이클린 유사체 CDL - II -460 :
Figure pat00189
탄소 상 팔라듐 하이드록사이드(20 wt. % Pd, 습윤t, 물 최대. 50%, 10 mg, 0.0094 mmol, 0.7 당량)을 23℃에서 디옥산-메탄올(1:1, 10 mL) 내 마이클-디크만 부가 산물 CDL - II -466(10 mg, 0.014 mmol, 1.0 당량) 용액에 첨가하였다. 수소 기체 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 결과 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반하였다. 색깔은 5분 후에 초록색으로 바뀐 다음 반응 시간 내에 점차 황색으로 되었다. 혼합물을 면 마개를 통해 여과한 다음 황색 오일로 농축하였다. 수성 염산(37%, 100 μL)을 23℃에서 메탄올(10 mL) 내 잔사 용액에 첨가하였다. 반응을 15분에 걸쳐서 10-100% B의 구배 용리로 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼(5 μm, 250 x 4.6 mm, 유동율 1 mL/분, 용매 A: 물 내 0.1% TFA, 용매 B: 아세토니트릴 내 0.1% TFA, 395 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 모니터링하였다. 7분에서 피크는 바람직한 산물을 가리켰다. 23℃에서 3시간 동안 교반한 후에 탈보호를 완성하고 혼합물을 황색 오일로 농축하였다. 조혼합물을 40분에 걸쳐서 옥살산 일수화물(30 mg)을 함유하는 500 μL 메탄올의 주입 체적 및 0-20% B의 선형 구배를 사용하여 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼(10 μm, 250 x 10 mm, 유동율 4 mL/분, 용매 A: 0.01 N 수성 염산, 용매 B: 아세토니트릴, 365 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 20-29분에서 피크 용리를 수집, 농축하여 황색 분말로서 CDL - II -460의 염산을 수득하였다(4.8 mg, 74%)
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ6.37 (s, 1H, ArH), 4.06 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.05-2.95 (m, 8H, N(CH 3)2, CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.79 (dd, 1H, J= 16.1, 3.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.55 (dd, 1H, J= 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2)), 2.40 (s, 3H, Ar-CH 3), 2.18 (br. d, 1H, J= 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.59 (ddd, 1H, J= 12.7, 12,7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ187.3, 183.5, 177.8, 172.1, 160.6, 159.8, 153.3, 115.3, 107.2, 106.9, 95.6, 74.2, 68.4, 41.5, 35.7, 34.5, 33.9, 31.0, 19.2; HRMS (ES) m/z (C21H23N3O7+H)+에 대해 산출 430.1614, 관측 430.1607.
실시예 5. 피리딘 산사이클린 유사체(7- 아자 -10- 데옥시산사이클린 )의 합성
Figure pat00190
2-메틸-니코틴산 에틸 에스테르 JDB1 -67- SM (0.589 g, 3.56 mmol, 1.0 당량) 용액, 수성 수산화나트륨(1.0 M, 3.9 mL, 3.9 mmol, 1.1 당량), 및 에탄올(5 mL)을 18시간 환류 온도에서 가열하였다. 반응 혼합물을 23℃로 냉각시킨 다음 농축하여 백색 고형물로서 카복실레이트 염(710 mg)을 수득하였다. 옥살린 클로라이드 (357 μL, 4.09 mmol, 1.15 당량)를 23℃에서 디클로로메탄(20 mL) 내 카복실레이트 염 혼합물에 첨가하였다. 첨가시 격렬한 기체 발생이 관측되었다. 반응 혼합물을 30분 동안 23℃에서 교반한 다음, N,N-디메틸포름아미드(20 μL)를 첨가하였다. 23℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 페놀(837 mg, 8.90 mmol, 2.5 당량), 피리딘(864 μL, 10.7 mmol, 3.0 당량), 및 디메틸아미노피리딘(3 mg)을 차례로 첨가하였다. 결과 용액을 23℃에서 90분간 교반하고 여기에 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.05, 0.2 M, 5.0 mL)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에서 분배하였다. 수성상을 추가 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 수성 수산화나트륨 용액(50 mL, 1M), 염수(50 mL)로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액의 웃물을 따라 내고 농축하여 무색 오일(900 mg)을 수득하였다. 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(25:75 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 에스테르 JDB1 -67을 수득하였다(500 mg, 66%).
R f 0.15 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.70 (dd, 1H, J= 1.7, 4.95 Hz, pyr-H), 8.44 (dd, 1H, J= 1.7, 7.8 Hz, pyr-H), 7.48-7.43 (m, 2H, ArH), 7.33-7.20 (m, 4H, ArH, pyr-H), 2.93 (s, 1H, CH 3); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ164.8, 160.8, 152.4, 150.5, 138.9, 129.5, 126.1, 124.5, 121.6, 121.0, 25.0; FTIR (neat 막), cm'1 3406 (m), 1948 (w), 1747 (s), 1578 (s), 1487 (s), 1435 (s), 1273 (s), 1237 (s), 1191 (s), 1046 (s), 915 (m), 822 (m), 749 (s), 689 (s); HRMS (ES) m/z (C13H11NO2+H)+에 대해 산출 214.0868, 관측 214.0866.
Figure pat00191
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.47 M, 136 μL, 0.200 mmol, 8.03 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(0.750 mL) 내 디이소프로필아민(26.5 μL, 0.202 mmol, 8.05 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰로 짧게(10분) 교반하면서 옮긴 다음 -78℃로 냉각하였다. 헥사메틸포스포아미드(49.0 μL, 0.399 mmol, 16.0 당량)를 -78℃에서 상기 제조된 혼합물에 첨가하였다. 결과 혼합물을 5분간 교반하며 무색 용액이 형성되었다. 결과 용액을 -95℃에서 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 에스테르 JDB1 -67(36.0 mg, 0.169 mmol, 6.79 당량), 및 에논 DRS6(12.2 mg, 0.0249 mmol, 1.00 당량) 용액에 캐뉼라를 통해 적가하였다. 연적색 혼합물을 50분간에 걸쳐서 -50℃로 따뜻하지게 한 다음 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 5.0 mL) 및 디클로로메탄(25 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액의 웃물을 따라 내고 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 산물을 30분에 걸쳐서 500 μL 메탄올의 주입 체적 및 85-100% B의 선형 구배 용리를 사용하여 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼(10 μm, 250 x 10 mm, 3.5 mL/분, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 350 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 21-27분에서 피크를 수집, 농축하여 백색 고형물로서 에놀 JDB1 -87을 수득하였다(11.0 mg, 72%).
R f 0.07 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ15.21 (s, 1H, 에놀), 8.63 (d, 1H, J= 4.5 Hz, pyr-H), 8.19 (d, 1H, J= 7.5 Hz, pyr-H), 7.54-7.43 (m, 5H, ArH), 7.34 (d, 1H, J= 4.5, 7.5 Hz, pyr-H), 5.36 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.33 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.03 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.36-3.31 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.23 (dd, 1H, J= 16.3, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J= 16.3, 16.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.63 (ddd, 1H, J= 1.6, 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54-2.48 (m, 7H, N(CH 3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.19 (dd, 1H, J= 1.6, 14.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.87 (s, 9H, TBS), 0.26 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) δ187.7, 183.5, 182.6, 182.2, 167.9, 161.2, 153.4, 137.6, 134.1, 129.2, 129.1, 129.1, 126.8, 123.0, 108.7, 106.9, 82.2, 73.0, 61.8, 47.0, 42.1, 41.4, 30.1, 28.4, 26.1, 23.2, 19.3, -2.4, -3.5; HRMS (ES) m/z (C33H39N3O6Si+H)+에 대해 산출 602.2686, 관측 602.2686.
Figure pat00192
Pd 블랙(3.0 mg, 0.028 mmol, 2.6 당량)을 23℃에서 디옥산-메탄올(7:2, 9.0 mL) 내 에놀 JDB1 -87(6.5 mg, 0.011 mmol, 1.0 당량) 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 초록색 혼합물을 7시간 동안 교반한 다음 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일로서 카복사미드를 얻었다(7.0 mg). 수성 불산(48%, 0.5 mL)을 23℃에서 아세토니트릴(4.5 mL) 내 카복사미드 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃로 가열하고 그 온도에서 27시간 동안 교반하였다. 과량의 불산을 메톡시트리메틸실란(3.5 mL, 25 mmol)으로 급랭하였다. 반응 혼합믈을 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 산물을 40분에 걸쳐서 500 μL 메탄올의 주입 체적 및 0-20% B의 선형 구배를 사용하여 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼(10 μm, 250 x 10 mm, 4 mL/분, 용매 A: 물 내 0.5% 트리플루오로아세트산, 용매 B: 메탄올-아세토니트릴(1:1) 내 0.5% 트리플루오로아세트산, 350 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 35-45분에서의 피크를 수집, 농축하여 황색 오일을 얻었다. 오일을 1 mL 메탄올에 용해시키고 농염산(20 μL)으로 처리하고 농축하여 황색 분말로서 JDB1 -109 염산을 수득하였다(3.7 mg, 86%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ8.79-8.77 (m, 2H, pyr-H) 7.91 (dd, 1H, J= 6.8, 6.8 Hz, pyr-H), 4.12 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.41-3.22 (m, 2H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.1 1-3.00 (m, 8H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH 3)2), 2.34 (ddd, 1H, J= 12.9, 4.4, 2.4 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.77 (ddd, 1H, J= 12.9, 12.9, 12.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); HRMS (ES) m/z (C20H21N3O6+H)+에 대해 산출 400.1508, 관측 400.1504.
실시예 6. 10- 데옥시산사이클린의 합성
Figure pat00193
N,N-디메틸포름아미드(20 μL)를 23℃에서 디클로로메탄(20 mL) 내 카복실산 JDB1-113-SM(500 mg, 3.67 mmol, 1.0 당량) 및 옥살릴 클로라이드(367 μL, 4.22 mmol, 1.15 당량) 용액에 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 관측되었다. 23℃에서 80분간 교반한 후에 페놀(863 mg, 9.18 mmol, 2.5 당량), 피리딘(890 μL, 11.0 mmol, 3.0 당량), 및 디메틸아미노피리딘(3 mg)을 차례로 첨가하였다. 결과 용액을 23℃에서 90분간 교반하고 여기에 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.05, 0.2 M, 5.0 mL)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 물(30 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL) 사이에서 분배하였다. 수성상을 추가 50 mL 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 수성 수산화나트륨 용액(50 mL, 1M), 염수(50 mL)로 세척한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액의 웃물을 따라 내고 농축하여 무색 오일을 얻었다(850 mg). 산물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(25:75 에틸 아세테이트-헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로서 에스테르 JDBl -113을 수득하였다(774 mg, 99%).
R f 0.43 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz, ArH), 7.49-7.20 (m, 8H, ArH, OArH), 2.69 (s, 3H, ArCH 3); 13C NMR (1OO MHz, CDCl3) δ165.8, 150.9, 141.3, 132.7, 132.0, 131.2, 129.5, 128.5, 125.9, 125.8, 121.8, 22.0; FTIR (neat 막), cm-1 3046 (w), 2923 (w), 1739 (s), 1594 (m), 1487 (m), 1287 (m), 1241 (s), 1189 (s), 1159 (m), 1041 (s), 733 (s); HRMS (ES) m/z (C14H12O2+NH4)+에 대해 산출 230.1181, 관측 230.1187.
Figure pat00194
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.47 M, 38.0 μL, 0.0565 mmol, 8.26 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(0.50 mL) 내 디이소프로필아민(7.4 μL, 0.057 mmol, 8.3 당량) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰로 짧게(10분) 교반하면서 옮긴 다음 -78℃로 냉각하였다. 헥사메틸포스포아미드(13.9 μL, 0.113 mmol, 16.5 당량)를 -78℃에서 상기 제조된 혼합물에 첨가하였다. 결과 혼합물을 5분간 교반하여 무색 용액을 형성시켰다. 결과 용액을 -95℃에서 테트라하이드로퓨란(0.50 mL) 내 에스테르 JDB1 -113(10.0 mg, 0.0471 mmol, 6.88 당량), 및 에논 DRS6(3.3 mg, 0.00684 mmol, 1.00 당량) 용액에 캐뉼라를 통해 적가하였다. 연적색 혼합물을 30분간에 걸쳐서 -70℃로 따뜻해지게 한 다음 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 5.0 mL) 및 디클로로메탄(20 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 추가 20 mL 분량의 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액의 웃물을 따라 내고 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 산물을 30분에 걸쳐서 500 μL 메탄올의 주입 체적 및 85-100% B의 선형 구배 용리를 사용하여 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼(10 μm, 250 x 10 mm, 3.5 mL/분, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 350 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 25-30분에서 피크를 수집, 농축하여 백색 고형물로서 에놀 JDB1 -87을 수득하였다(3.5 mg, 85%).
R f 0.46 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ15.53 (s, 1H, 에놀), 7.94 (d, 1H, J= 7.9 Hz, ArH), 7.54 - 7.28 (m, 8H, ArH, OCH2ArH), 5.37-5.34 (m, 2H, OCH 2Ph), 4.05 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.24- 3.18 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J= 15.5, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.88 (dd, 1H, J= 15.5, 15.5 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J= 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54-2.44 (m, 7H, N(CH 3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.14 (d, 1H, J= 14.3 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.86 (s, 9H, TBS), 0.25 (s, 3H, TBS), 0.12 (s, 3H, TBS); 13C NMR (1OO MHz, CD2Cl2) δ187.8, 183.0, 182.8, 182.4, 167.7, 141.7, 135.4, 133.4, 130.9, 129.0, 128.9, 128.9, 128.1, 127.5, 126.5, 108.5, 106.8, 82.1, 72.8, 61.5, 58.5, 46.9, 41.9, 38.6, 29.0, 25.9, 23.1, 19.1, -2.6, -3.7; HRMS (ES) m/z (C34H40N3O6Si+H)+에 대해 산출 601.2734, 관측 601.2730.
Figure pat00195
불산(1.1 mL, 48% 수성)을 23℃에서 아세토니트릴(10 mL) 내 에놀 JDBl -114(15.1 mg, 0.0251 mmol, 1.0 당량) 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 결과 혼합물을 12시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반한 다음 K2HPO4(4.7 g)를 함유하는 물(50 mL)에 부었다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 고형물로서 중간체 알콜을 수득하였다(12.2 mg, 99%). Pd 블랙을 메탄올-디옥산(1:1, 3.0 mL) 내 잔사 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 혼합물을 20분간 23℃에서 교반하였다. 5분 내에 색깔이 연황색에서 초록색으로 변하였다. 반응 혼합물을 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 황색 고형물(13 mg)로 농축하였다. 산물을 30분에 걸쳐서 두 번의 주입에서 옥살산 일수화물(10 mg)을 함유하는 450 μL 메탄올의 주입 체적 및 5-50% B의 선형 구배 용리를 사용하여 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼(10 μm, 250 x 10 mm, 유동률 5 mL/분, 용매 A: 물 내 0.01 N HCl, 용매 B: 아세토니트릴, 350 nm에서 UV 탐지) 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 16-22분에서의 피크 용리를 수집, 농축하여 백색 분말로서 10-데옥시산사이클린 염산(JDB1 -130·HCl)을 수득하였다(9.1 mg, 91%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ7.96 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH) 7.51 (dd, 1H, J= 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.39 (dd, 1H, J= 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.30 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH), 4.04 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.31-2.99 (m, 8H, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH 3)2), 2.87 (dd, 1H, J= 15.4, 4.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J= 15.4, 15.4 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.21 (ddd, J= 12.8, 5.0, 2.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.66 (ddd, 1H, J= 12.8, 12.8, 12.8 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2).
실시예 7-A. 구조적으로 다양한 6- 데옥시테트라사이클린 항생물질의 수렴, 거울상선택적 합성
테트라사이클린 중에서 반-합성 접근법은 계열중에서 임상적으로 가장 중요한 제제인 6-데옥시테트라사이클린 독시사이클린(도 15A에서 2) 및 미노사이클린(도 15A에서 3)의 발견을 초래했다. 6-데옥시테트라사이클린은 이의 6-하이드록시 상대물과 비교시 상당히 향상된 화학적인 안정성을 보이며 항미생물 어세이에서 동등하거나 큰 잠재력을 보인다(Stephens et al ., J. Am . Chem . Soc . 85, 2643 (1963); M. Nelson, W. Hillen, R. A. Greenwald, Eds., Tetracyclines in Biology, Chemistry and Medicine (Birkhauser Verlag, Boston, 2001); 이 두 문헌 각각은 본원에 참조 통합). 현재로선 반 합성이나 변형된 생합성이 화학자가 테트라사이클린과 같은 주요 구조의 탐구에서 개발하길 원하는 대부분의 신규 구조를 다룰 수 없음이 자명하다; 도 15A에서 D고리 헤테로사이클릭 유사체 4 및 5와 같은 구조, 또는 펜타사이클린 6(도 15A)과 같은 새로운 고리 시스템을 예시할 수 있다. 실행가능한 실험실 합성 경로의 부재로 이들 구조 및 이들이 나타내는 복잡한 화학적 공간의 영역은 새로운 항생물질의 개발에서 양보되어야 한다. 본원은 벤조산으로부터 거울상으로 순수한 일원의 6-데옥시테트라사이클린을 합성하기 위한 짧고 효율적인 루트를 보고한다. 여기서 기술하는 루트는 현저히 후-단계에서 AB 전구체 7 또는 8(도 15B)과 다양한 상이한 D-고리 전구체의 커플링 반응에 의해 6-데옥시테트라사이클린(C5 위치에 하이드록실기가 있거나 없는 두 경우)의 합성을 허용하며, 독시사이클린(도 15A에서 2) 헤테로사이클릭 유사체 4 및 5(도 15A), 펜타사이클린 6(도 15A), 및 다른 6-데옥시사이클린 유사체와 같은 화합물을 제공한다.
후 단계 C-고리 구축(AB + D →ABCD, 도 15B)을 수반하는 합성 접근법의 전략적 이점은 테트라사이클린과 박테리아 리보좀의 결합에서 역할하는 것으로 알려진 극성 관능기의 대부분이 AB 단편 내에 있으나(D. E. Brodersen et al , Cell 103, 1143 (2000); M. Pioletti et al , EMBO J. 20, 1829 (2001 ); 이들 각각은 본원에 참조 통합), D-고리 상에서 또는 근처에서 수많은 구조적 변형이 허용될 뿐만 아니라 박테리아 내성을 극복하기 위한 수단으로도 인용된다는 것이다. 진보된 임상적 후보인 티게사이클린(P. -E. Sum, P. Petersen, Bioorg . Med . Chem . Lett. 9, 1459 (1999); 본원에 참조 통합), D-고리 치환기를 지닌 미노사이클린 유도체가 예시적이며 FDA에 의한 평가 하에 가장 주목할만한 신규 항생물질중의 하나로 보고되었다(K. Bush, M. Macielag, M. Weidner- Wells, Curr . Opin . Microbiol. 7, 466 (2004); 본원에 참조 통합). 전통적으로, 테트라사이클린 항생물질의 합성에 대한 접근은 ABCD 고리 시스템의 단계적 회합에 의해 진행되며 이는 (±)-6-데옥시-6-데메틸테트라사이클린의 Woodward 합성(sancycline, 25 단계, -0.002% 수율) (J. J. Korst et al , J. Am . Chem . Soc. 90, 439 (1968); 본원에 참조 통합), (±)-12a-데옥시-5a,6-안하이드로테트라사이클린의 Shemyakin 합성(A. I. Gurevich et al , Tetrahedron Lett. 8, 131 (1967); 본원에 참조 통합), 및 (±)-5-옥시테트라사이클린의 Muxfeldt 합성(테라마이신, 22 단계, 0.06% 수율)(H. Muxfeldt et al , J. Am. Chem . Soc. 101, 689 (1979); 본원에 참조 통합)에 의해 예시된 바와 같이 C 또는 CD 전구체로부터 시작한다. (-)-테트라사이클린 자체의 합성에 대해서는 D-글루코사민으로부터 출발하여 오직 하나가 출판된 것으로 보이나(A-고리 전구체, 34 단계, 0.002% 수율) (K. Tatsuta et al , Chem . Lett . 646 (2000); 본원에 참조 통합), 현재까지 테트라사이클린 고리 시스템의 가장 효율적인 구축은 의심의 여지없이 Stork 실험실에 의한 (±)-12a-데옥시테트라사이클린의 합성이다(16 단계, 18-25% 수율) (G. Stork et al ., J. Am . Chem . Soc. 118, 5304 (1996); 본원에 참조 통합). 후자 연구는 테트라사이클린 합성에 있어서 아마도 가장 큰 도전으로서 C12a 산소화를 확인하는데 역할했으며(이는 기질로서 12a-데옥시테트라사이클린을 가지고 달성될 수 없었다), 결론은 이전 합성 노력의 결과들에 의해서 뒷받침되고 있다(J. J. Korst et al , J. Am . Chem . Soc. 90, 439 (1968); A. I. Gurevich et al, Tetrahedron Lett. 8, 131 (1967); H. Muxfeldt et al , J. Am . Chem . Soc. 101, 689 (1979); 각각 본원에 참조 통합). 이 문제는 중대한데, 이는 C12a 산소화가 항미생물 활성을 크게 향상시키는 것으로 보이기 때문이다(W. Rogalski, in Handbook of Experimental Pharmacology, J. J. Hlavka, J. H. Boothe, Eds. (Springer-Verlag, New York, 1985), vol. 78, chap. 5; 본원에 참조 통합). 본원에서 개발한 6-데옥시테트라사이클린 합성 접근법의 주요 특징은 경로의 첫 단계에서 C12a 하이드록실기를 도입하며(도 16) 표적 분자 내 모든 다른 것들을 만들어내기 위해서 그 단계에서 생산된 입체중심을 사용한다는 것이다. A-고리의 비닐위치 카바믹 산 기능을 보호하기 위하여, 그 목적을 위해 Stork 및 Haggedorn에 의해 개발된 5-벤질옥시이속사졸기를 사용하였으며(G. Stork, A. A. Hagedorn, III, J. Am. Chem . Soc. 100, 3609 (1978); 본원에 참조 통합), 이 혁신은 본 발명에서 결정적으로 권능을 부여하는 것으로 입증된 반면, A-고리의 디메틸아미노기는 변형없이 통합되었다.
6-데옥시테트라사이클린의 합성은 알칼리젠스 유트로퍼스(Alcaligenes eutrophus)의 돌연변이 균주로 벤조산의 전체 세포, 미생물 이중알콜화에 의해 개시되어(A. M. Reiner, G. D. Hegeman, Biochemistry 10, 2530 (1971); A. G. Myers et al , Org . Lett. 3, 2923 (2001); 각각 본원에 참조 통합), 79% 수율로 >95% ee로 디올 9(도 16)를 생성하였다(90-g 배치, ∼13 g/L, 도 16). 미세결정질 산물(9, m-CPBA, EtOAc)의 하이드록실-유도 에폭시화는 83%의 수율로
Figure pat00196
-유향된 에폭사이드 10(도 16)을 제공하였으며; 이 산물의 에스테르화에 뒤이은 비스-실릴화 및 3급-부틸디메틸실릴트레플레이트(3 당량)의 존재하에서의 동반 에폭사이드 이성체화는 70%의 수율로 에폭시 에스테르 11(도 16)를 제공하였다(A. G. Myers et al , Org . Lett. 3, 2923 (2001); 본원에 참조 통합). 별개로, 글리옥실산으로부터 단순 4-단계 경로에 의해 몰 규모로 제조된 3-벤질옥시-5-디메틸아미노메틸이속사졸(D. M. Vyas, Y. Chiang, T. W. Doyle, Tetrahedron Lett. 25, 487 (1984); P. Pevarello, M. Varasi, Synth . Commun. 22, 1939 (1992); 각각 본원에 참조 통합)은 n-부틸리튬으로 C4에서 탈양성자화되며, 결과 유기리튬 시제(도 16에서 12)는 에폭시 에스테르 11(도 16)에 첨가되어 케톤 13(73%) (도 16)을 형성하였다. 주목할만한 합성의 전환 및 주요 단계에서, 60℃에서 케톤 13(도 16)의 리튬 트리플레이트(5 mol%)로의 노출 후 재배열된 산물(TFA)의 알릴릭 실릴 에테르의 선택적 제거는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 62%의 수율로 트리사이클릭 AB 전구체 14(도 16)를 생성하였다. 13에서 14로의 전환은 N,N-디메틸아미노기에 의한 알릴릭 에폭사이드의 초기 S N -프라임 개방에 이어 일라이드 형성 및 [2,3]-시그마결합 자리옮김을 수반하는 것으로 여겨지며, 이 과정은 Sommelet-Hauser 재배열을 생각나게 한다(S. H. Pine, Organic Reactions, 18, 403 (1970); 본원에 참조 통합). 화합물 14(도 16)는 AB 융합 및
Figure pat00197
-유향된 N,N-디메틸아미노 치환기의 필수불가결 시스 입체화학을 보유하며, AB 전구체 에논 7(4 단계, 49% 수율, 도 16) 및 5-
Figure pat00198
-하이드록시-6-데옥시테트라사이클린에 대한 AB 전구체, 에논 8(8 단계, 56% 수율, 도 16)의 합성을 위해 공통 중간체로서 역할하며, 이는 하기 경로에 상세히 나와 있다.
AB 전구체 에논 7(도 15)을 합성하기 위하여, 중간체 14는 트리페닐포스핀, 디에틸 아조디카복실레이트, 및 o-니트로벤젠설포닐 하이드라자이드(마지막에 첨가됨, 절차 변형물)의 존재 하에 환원 전위(A. G. Myers, B. Zheng, Tetrahedron Lett. 37, 4841 (1996); 본원에 참조 통합)에 놓여져서 74% 수율로 전위된 사이클로알켄 15를 생성하였다. 15 내에서 실릴 에테르기의 수소의 가수분해(HCl, 메탄올), 결과 알릴릭 알콜의 산화(IBX, DMSO) (M. Frigerio, M. Santagostino, Tetrahedron Lett. 35, 8019 (1994); 본원에 참조 통합), 및 잔여 (3급) 카비놀의 보호(TBSOTf, 2,6-루티딘) (E. J. Corey et al , Tetrahedron Lett. 22, 3455 (1981); 본원에 참조 통합)는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 후 66% 수율(3 단계)로 에논 7(도 15)을 제공하였다. 다소 길지만 약간 더 효율적인 경로에 의해 중간체 14(도 15)는 에논 8(도 15), 5-
Figure pat00199
-하이드록시-6-데옥시테트라사이클린의 AB 전구체로 전환될 수 있었다. 이 경로는 14(도 15)의 페닐티오에테르 16(알짜 머무름으로)로의 전환, 키랄 산화제를 사용하는 부분입체선택적 유황산화(F. A. Davis et al ., J. Org . Chem. 57, 7274 (1992); 본원에 참조 통합) (99:1 선택도) 및 Mislow-Evans 재배열(E. N. Prilezhaeva, Russ . Chem . Rev. 70, 897 (2001); 본원에 참조 통합)을 수반하여 66% 수율로 알릴릭 알콜(17)을 생성하였다(4 단계). 유황산화에서 높은 부분입체선택도가 중요한데, 이는 오직 하나의 부분입체이성질체(규정된 조건 하에서 주된 이성질체)만이 효율적인 열적 재배열을 거치기 때문이다. 벤질 클로로포름에이트를 사용하여 알릴릭 알콜 17(도 15)의 보호 후, 7(도 15)의 합성의 마지막 세 단계와 거의 동일한 경로를 사용하여 결과 벤질 카보네이트를 85% 수율로 에논 8(도 15)으로 전환시켰다(56% 수율 및 14로부터 8 단계)..
6-데옥시테트라사이클린은 단일 공정에서 모든 필수적인 관능기와 입체화학으로 회합되었다. 이 공정에서 AB 전구체 7 또는 8(도 15)은 두 개의 탄소-탄소 결합 및 6-데옥시테트라사이클린의 C-고리를 형성하는 마이클-디크만 반응 경로에서 일 범위의 상이한 카바니오닉 D-고리 전구체와 커플링된다(T.-L. Ho, Tandem Organic Reactions (Wiley, New York, 1992); 본원에 참조 통합) (도 15B, 17, 및 18). 이 과정은 아마도 AB 전구체 8로부터 (-)-독시사이클린의 3-단계 합성에서 가장 잘 예증된다(도 17). 아니식산으로부터 5단계(42% 수율)로 합성된 D-고리 전구체 18의 탈양성자화(4.5 당량, LDA, TMEDA, THF, -78 ℃)에 뒤어어 에논 8의 첨가(1 당량, -78 -> 0℃)는 rp-HPLC에 의한 정제 후 79% 수율로 부분입체이성질체성으로 순수한 형태의 테트라사이클릭 커플링 산물 19(도 17)를 제공하였다. 보호기의 제거(2 단계, 90% 수율) 및 정제(rp-HPLC)는 (-)-독시사이클린 염산을 제공하였다(벤조산으로부터 18 단계, 8.3% 수율). 테트라사이클린 산물 19(도 17)를 생성하는 수렴형 커플링 반응의 주목할만한 특징은 이의입체선택성이다. 이론상 4 개의 부분입체이성질체 산물이 형성될 수 있음에도 불구하고 기존의 생물학적으로 활성인 6-데옥시테트라사이클린의 배열(5aR, 6R) 에 상응하는 것이 주로 생성되었다. 6-epi-19(도 17)로 여겨지는 적은 부분입체이성질체 불순물도 별개의 rp-HPLC 분획에서 분리되었다(<7% 수율). 마이클-디크만 고리화 경로(T.-L. Ho, Tandem Organic Reactions (Wiley, New York, 1992); 본원에 참조 통합) 및 특히 o-톨루엔산염 음이온의 축합(F. J. Leeper, J. Staunton, J.C.S. Chem . Comm ., 406 (1978); F. M. Hauser, R. P. Rhee, J. Org . Chem. 43, 178, (1978); J. H. Dodd, S. M. Weinreb, Tetrahedrorn Lett. 20, 3593 (1979); 각각 본원에 참조 통합)은 합성에서 광범위하게 인용되나, 본 경우에서와 같이 높은 정도의 부분입체선택성을 보이는 예는 알려지지 않았다. 톨루엔산염 축합에서 페닐 에스테르 활성화도 또한 인용되나, 완전히 방향족인 고리화 산물을 형성하는 시스템에서이다(White et al . , J. Org . Chem. 51, 1150 (1986); 본원에 참조 통합). 여기에서, D-고리 전구체 18(도 17)의 존재가 성공적인 고리화가 일어나는데 중요함이 관찰되었고; 단순 알킬 에스테르로부터 유래된 음이온 및 프탈라이드-유래 음이온은 마이클 부가를 거쳤으나 결과 부가물은 고리화하지 않았다. 19(도 17)를 생성하는 축합보다 아마도 더 주목할만한 것은 에논 7(도 18, 엔트리 1)로 18의 병행 전환으로 이는 rp-HPLC에 의한 정제 후 81% 수율로 >20:l 부분입체선택성으로 보호된 형태의 (-)-6-데옥시테트라사이클린을 형성한다(부분입체이성질체성으로 순수; 적은 부분입체이성질체, C6에서의 에피머도 또한 별개로 분리되었다). 이는 7 및 8로의 부가가 거의 전적으로 각각 에논의 "상부" 면의 부가에 의해 진행되어(도시된 바와 같이) 천연 테트라사이클린에 상응하는 C5a 입체 화학을 생성하는 것으로 보이나, 왜 그런지는 자명하지 않다.
엔트리 2-5의 예들이 도시하는 바와 같이, 효율적이고 입체선택적인 축합은 D-고리 기질 18(도 17)로부터 유래된 o-톨루엔산염 음이온에 국한되지 않고; 신규 D-고리 헤테로사이클릭 유사체 4 및 5(도 18)는, 펜타사이클린 유도체 6(도 18)에서처럼 아주 상이한 구조의 o-톨루엔산염 음이온으로부터 관련된 경로에 의해 합성하였다. 각 경우, o-톨루엔산염 음이온 생성 및 트랩핑을 위한 특정 조건을 최적화하는 것이 필요하였다. 엔트리 3-5(도 18)를 위해 음이온 생성은 에논 7의 존재 하에 선택적인 탈양성자화(엔트리 3) 또는 리튬-할로겐 교환(엔트리 4 및 5) 중 어느 하나에 의해 현장에서(in situ) 잘 수행되었다. 다수의 잠재적으로 경쟁하는 비-생성적인 반응 경로(예, 7의 에놀화)가 현장 음이온 생성 동안 일어날 수 있으므로, 이에 비추어볼 때 관측된 전환 효율성은 놀라운 것이다. 또한, 현장 음이온 생성이 이전 연구(F. M. Hauser et al ., Synthesis 72 (1980); 본원에 참조 통합)로부터 문제적인 것으로 알려진 기질인 o-알콕시 치환기(엔트리 3 및 4)를 결여하는 o-톨루엔산염의 사용을 허용하는 것도 또한 주목할만하다. 마지막으로, 현장 또는 단계적 할로겐-금속 교환(엔트리 4 및 5)에 의한 o-톨루엔산염 음이온 형성은 선례가 없다.
합성 경로의 효율성은 표준 일련 희석 기술(5-20 mg 함량)을 사용하는 항미생물 시험을 위해 각각의 테트라사이클린 유사체의 충분한 함량의 제조를 허용하였다. 최소 억제 농도(MIC)가 다섯개의 그람-양성 및 다섯개의 그람-음성 유기체를 사용하는 전체 세포 항미생물 어세이에서 각각의 유사체에 대해 보고되었다(도 18). 현재까지, 펜타사이클린 유도체 6(도 18)이 테트라사이클린, 메티실린 및 밴코마이신에 내성인 균주를 포함하여 조사된 그람-양성 균주들 각각에서 테트라사이클린과 동일하거나 더 큰 활성으로 가장 전도 유망한 항미생물 성질을 보였다.
실험
일반 절차. 모든 반응은 달리 표시되지 않은 한 아르곤 양압 하에 고무 격벽이 딸린 화염-건조 둥근 바닥 또는 변형된 슈렝크 (킬달 모양) 플라스크 내에서 수행하였다. 공기 및 수분에 민감한 액체 및 용액을 주사기 또는 스테인레스 스틸 캐뉼라를 통해 전달하였다. 유기 용액을 ~25 토르(하우스 진공)에서 회전식 증발에 의해 농축하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 Still과 이의 일행에 의해 기술된 바와 같이 실리카 겔(60, 표준 등급) 상에서 수행하였다(Still, W. C; Kahn, M.; Mitra, A. J Org . Chem . 1978, 43, 2923-2925; 본원에 참조 통합). 분석 박층 크로마토그래피를 형광 인디케이터(254 nm)로 함침된 0.25 mm 230-400 메쉬 실리카 겔로 미리 코팅된 유리 플레이트를 사용하여 수행하였다. 박층 크로마토그래피는 자외선 빛에 노출시 또는 p-아니스알데하이드 산성 용액 또는 세릭 암모늄 몰리브데이트에 노출한 다음 뜨거운 플레이트 상에서 가열시 가시화되었다.
물질. 상업용 시제 및 용매들을 다음과 같은 예외를 제외하고는 받은 대로 사용하였다. 트리에틸아민, 디이소프로필아민, N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌디아민, DMPU, HMPA, 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 디니트로젠 대기 하에 증류하였다. 디클로로메탄, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 아세토니트릴, 및 톨루엔을 Pangborn과 이의 일행의 방법에 의해 정제하였다(Pangborn, A. B.; Giardello, M. A.; Grubbs, R. H.; Rosen, R. K.; Timmers, F. J. Organometallics 1996, 75, 1518-1520; 본원에 참조 통합).
계측. 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼 및 탄소 핵 자기 공명 (13C NMR)을 Varian Unity/Inova 600 (600 MHz), Varian Unity/Inova 500 (500 MHz/125 MHz), 또는 Varian Mercury 400 (400 MHz/ 100 MHz) NMR 분광기로 기록하였다. 양성자의 화학적 이동을 백만 당 부분(δ단위)으로 기록하고 NMR 용매 내 잔여 프로튬에 기준하였다(CHCl3: δ7.26, C6D5H: δ7.15, D2HCOD: δ3.31, CDHCl2: δ5.32, (CD2H)CD3SO: δ2.49). 탄소에 대한 화학적 이동을 백만 당 부분(δ단위)으로 기록하고 용매의 탄소 공명에 기준하였다(CDCl3: δ77.0, C6D6: δ128.0, D3COD: δ44.9, CD2Cl2: δ53.8, (CD3)2SO: δ39.5). 데이터는 하기와 같이 표시된다: 화학적 이동, 다중도(s = 단일, d = 이중, t = 삼중, q = 4중, m = 다중, br = 넓다), 통합, 커플링 상수(Hz) 및 할당. 적외선(IR) 스펙트럼은 폴리스테린 표준에 기준하여 퍼킨-엘머 1600 FT-IR 분광 측광기를 사용하여 얻었다. 데이터는 하기와 같이 표시된다: 흡광 빈도 (cm-1), 흡광 강도(s = 강함, m = 중간, w = 약함, br =넓음), 및 할당(적절한 경우). 광학 회전은 나트륨 램프 광원이 장착된 JASCO DIP-370 디지털 편광계 상에서 측정하였다. 고 분해 매스 스펙트럼은 Harvard University Mass Spectrometry 기관에서 얻었다.
(-)- 독시사이클린의 합성
고리화 단계:
Figure pat00200
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.55 M, 155 μL, 0.240 mmol, 5.1 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌아민(39 μL, 0.26 mmol, 5.5 당량) 및 디이소프로필아민(34 μL, 0.25 mmol, 5.1 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 혼합물을 -78℃에서 격렬하게 교반하고 여기에 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 2-(페녹시카보닐)-3-에틸페닐 t-부틸 카보네이트(73.0 mg, 0.213 mmol, 4.5 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 결과 암적색 혼합물을 75분간 -78℃에서 격렬하게 교반한 다음 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 에논 8(30.0 mg, 0.0474 mmol, 1 당량) 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. 결과 연적색 혼합물을 2시간에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. 그리고나서, 얼음-냉각 산물 용액을 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) 및 디클로로메탄(10 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 10 mL 분량의 디클로로메탄으로 두 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼 [10 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 주입 체적: 400 μL (메탄올), 메탄올-물(9:1)로 등용매 용리, 유동율: 3.5 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 36-42분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 부분입체이성질체성으로 순수한 형태로 묘사된 펜타사이클릭 부가 산물을 수득하였다(33.0 mg, 79%,연황색 고형물).
R f 0.35 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, C6D6) δ16.55 (br s, 1H, 에놀), 7.26 (d, 2H, J= 7.0 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J= 7.5 Hz, ArH), 6.85-7.05 (m, 6H, ArH), 6.66-6.74 (m, 2H, ArH), 6.51 (dd, 1H, J= 9.0, 1.5 Hz, ArH), 5.73 (br d, 1H, J= 4.0 Hz, BnOCO2CH), 5.17 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 5.03 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph), 4.99 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 4.93 (d, 1H, J= 12.5 Hz, OCHH'Ph'), 3.58 (d, 1H, J= 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 3.35 (dd, 1H, J= 12.5, 4.0 Hz, CH3CHCH), 2.99 (d, 1H, J= 11.5 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.56 (dq, 1H, J= 12.5, 7.0 Hz, CH3CH), 2.18 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.33 (s, 9H, C(CH 3)3), 1.16 (d, 3H, J= 7.0 Hz, CH 3CH), 1.11 (s, 9H, C(CH 3)3), 0.61 (s, 3H, CH 3), 0.36 (s, 3H, CH 3); 13C NMR (1OO MHz, CDCl3) δ189.7, 186.3, 180.9, 178.4, 167.9, 154.7, 152.1, 150.8, 145.9, 136.1, 135.5, 133.9, 128.7, 128.6, 128.5, 127.3, 123.8, 122.7, 122.6, 108.9, 105.5, 83.0, 82.9, 74.8, 72.4, 69.2, 60.8, 52.7, 43.2, 38.4, 27.5, 26.6, 19.5, 16.3, -1.8, -2.7; FTIR (neat 막), cm-1 2974 (w), 2933 (w), 2851 (w), 1760 (s, C=O)5 1748 (s, C=O), 1723 (s, C=O), 1606 (m), 1513 (m), 1471 (m), 1370 (m). 1260 (s), 1232 (s), 1148 (s); HRMS (ES) m/z (C48H56N2O12Si)+에 대해 산출 881.3681, 관측 881.3684.
탈보호 단계 1:
Figure pat00201
농축된 수성 불산(48 wt %, 1.2 mL)을 23℃에서 아세토니트릴(7.0 mL) 내 상기 실험으로부터 정제된 펜타사이클릭 부가 산물(33.0 mg, 0.0375 mmol, 1 당량) 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 결과 혼합물을 60시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반한 다음 인산수소 이칼륨(7.0 g)을 함유하는 물(50 mL)에 부었다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일로서 묘사되는 산물을 수득하였다(25.0 mg, 100%). 이 산물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다.
R f 0.05 (1:4 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, C6D6, 조) δ14.86 (br s, 1H, 에놀), 11.95 (s, 1H, 페놀), 7.23 (d, 2H, J= 7.8 Hz, o-ArH), 7.14 (d, 2H, J= 7.2 Hz, o-ArH), 6.94-7.02 (m, 6H, ArH), 6.86 (t, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.76 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.28 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 5.46 (dd, 1H, J= 3.6, 3.0 Hz, BnOCO2CH), 5.12 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.04 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.92 (s, 2H, OCH 2Ph), 3.41 (d, 1H, J= 9.6 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.82 (dd, 1H, J= 9.6, 3.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.65 (dd, 1H, J= 13.2, 3.6 Hz, CH3CHCH), 2.78 (dq, 1H, J= 13.2, 7.2 Hz, CH3CH), 2.05 (s, 6H, N(CH 3)2), 1.04 (d, 3H, J= 7.2 Hz, CH 3CH); 13C NMR (1OO MHz, C6D6, 조) δ193.4, 186.2, 181.3, 172.3, 167.9, 163.3, 154.6, 145.8, 136.6, 135.8, 128.6, 128.4, 127.2, 116.8, 116.0, 115.6, 107.6, 104.7, 76.8, 73.9, 72.5, 69.5, 60.3, 48.7, 43.0, 41.8, 37.5, 15.3; FTIR (neat 막), cm-1 3424 (m, OH), 3059, 3030, 2925, 2857, 1744 (s, C=O), 1713 (s, C=O), 1614 (s), 1582 (s), 1455 (s), 1252 (s); HRMS (ES) m/z (C37H34N2O1O+H)+에 대해 산출 667.2292, 관측 667.2300.
탈보호 단계 2:
Figure pat00202
팔라듐 블랙(7.00 mg, 0.0657 mmol, 1.75 당량)을 23℃에서 테트라하이드로퓨란-메탄올(1:1, 2.0 mL) 내 상기 절차로부터의 산물(25.0 mg, 0.0375 mmol, 1 당량) 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 팔라듐 촉매는 처음에 미세한 분산으로 관측되었으나, 5분 내에 덩어리로 집산되었다. 황색의 불균질 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반한 다음, 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼[10 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 메탄올-0.005 N aq. HCl (1:4), 용매 B: 아세토니트릴, 주입 체적: 400 μL (40 mg 옥살산을 함유하는 용매 A), 2분간 5% B로 등용매 용리 후 20분간 5→50% B로 구배 용리, 유동율: 4.0 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 12-17분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 황색 분말로서 (-)-독시사이클린 염산(16.2 mg, 90%)을 수득하였는데, 이는 천연 (-)-독시사이클린 염산과 동일하였다[역상 HPLC (공동 주입), 1H NMR (합성 및 천연 독시사이클린의 혼합물의 측정으로 포함), 13C NMR, [
Figure pat00203
]D, UV].
1H NMR (600 MHz, CD3OD, 염산) δ7.47 (t, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.93 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 6.83 (d, 1H, J= 8.4 Hz, ArH), 4.40 (s, 1H, (CH3)2NCH), 3.53 (dd, 1H, J= 12.0, 8.4 Hz, CHOH), 2.95 (s, 3H, N(CH 3)CH3'), 2.88 (s, 3H, N(CH3)CH 3'), 2.80 (d, 1H, J= 12.0 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.74 (dq, 1H, J = 12.6, 6.6 Hz, CH3CH), 2.58 (dd, 1H, J= 12.6, 8.4 Hz, CH3CHCH), 1.55 (d, 3H, J= 6.6 Hz, CH3CHCH); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ195.3, 188.2, 173.8, 172.1, 163.2, 149.0, 137.7, 117.1, 116.9, 116.6, 108.4, 96.0, 74.5, 69.8, 66.9, 47.5, 43.4, 43.0, 41.9, 40.0, 16.3; UV 최대 (0.01 M 메탄올성 HCl), nm 218, 267, 350; [
Figure pat00204
]D = -109
Figure pat00205
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 0.16); HRMS (ES) m/z (C22H24N2O8+H)+에 대해 산출 445.1611, 관측 445.1603.
문헌 값(The Merck Index : An Encyclopedia of Chemicals , Drugs , and Biologicals, 12th ed. Budavari, S.; O'Neal, M. J.; Smith, A.; Heckelman, P. E.; Kinneary, J. F., Eds.; Merck & Co.: Whitehouse Station, NJ, 1996; entry 3496.): UV 최대 (0.01 M 메탄올성 HCl), nm 267, 351; [
Figure pat00206
]D = -110
Figure pat00207
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 1).
(-)-6- 데옥시테트라사이클린 합성
고리화 단계:
Figure pat00208
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.65 M, 75 μL, 0.12 mmol, 3.9 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(1 mL) 내 디이소프로필아민(17 μL, 0.12 mmol, 3.9 당량) 및 N,N, N' , N'-테트라메틸에틸렌디아민(19 μL, 0.13 mmol, 4.1 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 30분간 -78℃에서 교반하고 여기에 테트라하이드로퓨란(250 μL) 내 2-(페녹시카보닐)-3-에틸페닐 t-부틸 카보네이트(31.8 mg, 0.093 mmol, 3.0 당량) 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 결과 암적색 혼합물을 90분간 -78℃에서 교반한 다음, 테트라하이드로퓨란(250 μL) 내 에논 7(15.0 mg, 0.031 mmol, 1 당량) 용액을 주사기를 통해 적가하였다. 결과 암적색 혼합물을 3시간에 걸쳐서 0℃로 천천히 따뜻해지게 하였다. 그리고나서, 얼음-냉각 산물 용액을 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 15 mL) 및 디클로로메탄(15 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 15 mL 분량의 디클로로메탄으로 두 번 추가 추출하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼 [5 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 주입 체적: 500 μL (메탄올), 메탄올-물(99:11)로 등용매 용리, 유동율: 3.5 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 39-60분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 부분입체이성질체성으로 순수한 형태로 묘사되는 펜타사이클릭 부가 산물을 수득하였다(18.5 mg, 81%, 연황색 포말).
R f 0.37 (2:8 테트라하이드로퓨란-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ(s, 1H, 16.24, 에놀-OH), 7.55-7.50 (m, 3H, ArH), 7.40-7.35 (m, 4H, ArH), 7.10 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 5.39-5.34 (m, 2H, OCH 2Ph), 3.92 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 2.81-2.71 (m, 2H, CH3CH, CH3CHCH), 2.55 (dd, 1H, J= 10.7, 5.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.48 (s, 6H, N(CH 3)2), 2.40 (d, 1H, J= 14.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.31 (ddd, 1H, J= 14.7, 9.3, 5.7, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.56 (s, 3H, CH 3), 1.55 (s, 9H, Boc), 0.84 (s, 9H, TBS), 0.27 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ187.4, 183.1, 182.8, 181.6, 167.6, 151.7, 150.2, 147.4, 135.0, 134.0, 128.5, 128.5, 123.4, 123.0, 122.4, 108.3, 107.4, 94.8, 83.9, 81.5, 72.5, 61.5, 46.4, 41.9, 39.5, 34.9, 27.7, 26.0, 20.7, 19.0, 16.0, -2.6, -3.7; FTIR (neat 막), cm-1 2923 (m), 2841 (m), 1759 (s, C=O), 1718 (s, C=O), 1605 (s), 1508 (s), 1467 (m), 1456 (m), 1369 (m), 1277 (s), 1262 (m), 1231 (s), 1144 (s), 1005 (w); HRMS (ES) m/z (C40H50N209Si+H)+에 대해 산출 731.3364, 관측 731.3370.
탈보호 :
Figure pat00209
농축된 수성 불산 용액(48 wt %, 0.6 mL)을 23℃에서 아세토니트릴(3.5 mL) 내 상기 실험으로부터 정제된 펜타사이클릭 부가 산물(15.0 mg, 0.0205 mmol, 1 당량) 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 55시간 동안 23℃에서 교반한 다음 인산수소 이칼륨(4.0 g)을 함유하는 물(20 mL)에 부었다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(4 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 연황색 오일을 얻었다. 잔사를 메탄올-테트라하이드로퓨란(1:1, 2 mL)에 용해시키고 이 결과 용액에 팔라듐 블랙(7.6 mg, 0.071 mmol, 3.5 당량)을 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 황색 혼합물을 2시간 동안 23℃에서 교반한 다음, 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다(10 mg). 산물을 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼[10 μm, 250 x 10 mm, 365 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 메탄올-0.02 N HCl(1:4), 용매 B: 아세토니트릴, 주입 체적: 400 μL (10 mg 옥살산을 함유하는 메탄올), 15분간 18% B로 등용매 용리 후 15분에 걸쳐서 18→60% B로 구배 용리, 유동율: 5.0 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 17.5-22.5분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 황색 분말로서 6-데옥시테트라사이클린 염산을 수득하였다(8.1 mg, 85%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ7.49 (t, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 6.95 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 6.84 (d, 1H, J = 7.8 Hz, ArH), 4.09 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.03 (br s, 3H, N(CH 3)), 2.97 (br s, 3H, N(CH 3)), 2.90 (br d, 1H, J= 12.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.67 (ddd, 1H, J= 12.7, 12.7, 5.2 Hz, CH3CHCH), 2.61-2.56 (m, 1H, CH3CH), 2.30 (ddd, 1H, J= 13.7, 5.2, 2.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.54 (ddd, 1H, J= 13.7, 12.7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.38 (d, 3H, J= 6.8 Hz, CH 3CH); UV 최대 (0.01 M 메탄올성 HCl), nm 269, 353; [
Figure pat00210
]D = -142
Figure pat00211
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 0.20); HRMS (ES) m/z (C22H24N2O7+H)+에 대해 산출 429.1662, 관측 429.1660.
테트라사이클린의 (-)-D-고리 피리돈 유사체의 합성
고리화 단계:
Figure pat00212
헥산 내 n-부틸리튬 용액(1.67 M, 80 μL, 0.13 mmol, 4.3 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(2.5 mL) 내 디이소프로필아민(20 μL, 0.14 mmol, 4.6 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 15분간에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. N,N'-디메틸프로필렌우레아(17 μL, 0.14 mmol, 4.5 당량)를 첨가하고 결과 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 그리고나서, 테트라하이드로퓨란(250 μL) 내 페닐 2-(벤질옥시)- 4,6-디메틸피리딘-3-카복실레이트(31.0 mg, 0.0930 mmol, 2.99 당량) 용액을 냉각된 반응 용액에 주사기를 통해 첨가하였다. 결과 황색 용액을 -78℃에서 5분간 교반한 다음 테트라하이드로퓨란(250 μL) 내 에논 7(15.0 mg, 0.0311 mmol, 1 당량) 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 결과 암적색 혼합물을 4시간에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. 아세트산(40 μL)을 0℃에서 암적색 혼합물에 첨가하였다. 그리고나서, 얼음-냉각 산물 용액을 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 15 mL) 및 디클로로메탄(15 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 15 mL 분량의 디클로로메탄으로 두 번 추가 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼 [5 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 주입 체적: 500 μL DMSO, 30분에 걸쳐서 92→100% B로 구배 용리, 유동율: 3.5 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 21-20분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 부분입체이성질체성으로 순수한 형태로 묘사된 펜타사이클릭 부가 산물을 수득하였다(15.0 mg, 67%, 연황색 고형물).
R f 0.55 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (600 MHz, CD2Cl2) δ16.05 (s, 1H, 에놀-OH), 7.52-7.26 (m, 1OH, ArH), 6.66 (s, 1H, pyr-H), 5.57 (d, 1H, J= 12.7 Hz, OCHH'Ph), 5.43 (d, J= 12.7 Hz, 1H, OCHH'Ph), 5.33-5.28 (m, 2H, OCH 2Ph), 3.99 (d, 2H, J= 10.5 Hz, CHN(CH3)2), 3.04-3.00 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.84 (dd, 1H, J= 16.1, 4.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.74 (dd, 1H, J= 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.53 (dd, 1H, J= 10.5, 3.9 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.51-2.43 (m, 1OH, N(CH 3)2, Ar-CH 3, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.07 (d, 1H, J= 14.2 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.82 (s, 9H, TBS), 0.22 (s, 3H, TBS), 0.10 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) δ187.9, 185.2, 182.5, 178.8, 167.9, 161.9, 161.8, 154.8, 137.9, 135.6, 129.1, 129.0, 129.0, 128.7, 127.9, 127.9, 116.4, 111.6, 108.6, 107.5, 82.0, 73.0, 68.1, 61.7, 46.9, 42.0, 39.2, 28.6, 26.1, 24.6, 23.0, 19.3, -2.4, -3.5; FTIR (neat 막), cm-1 2939 (m), 2857 (w), 1720 (s, C=O), 1593 (s), 1510 (s), 1469 (m), 1449 (m), 1326 (s), 1254 (m), 1187 (w), 1157 (m), 1090 (m), 1064 (m), 1007 (m); HRMS (ES) m/z (C41H47N3O7Si+H)+에 대해 산출 722.3262, 관측 722.3261.
탈보호 :
Figure pat00213
펄만 촉매(Pearlman's catalyst)(10 mg, 0.0094 mmol, 0.68 당량)를 23℃에서 디옥산-메탄올(1:1, 10 mL) 내 상기 실험으로부터 정제된 펜타사이클릭 부가 산물(10 mg, 0.014 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 플라스크를 짧게 비움으로써 수소 대기를 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 반응 혼합물은 10분 내에 초록색을 형성하는 것으로 관측되었다. 2시간 동안 23℃에서 교반한 후에 반응 혼합물을 면 마개를 통해 여과하고 여과액을 농축하였다. 오일성 황색 잔사를 메탄올(10 mL)에 용해시키고 결과 용액에 23℃에서 농축된 수성 염산 용액(37 wt %, 100 μL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 23℃에서 교반한 다음 농축하였다. 산물을 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼[10 μm, 250 x 10 mm, 365 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 0.01 N 수성 염산, 용매 B: 아세토니트릴, 주입 체적: 500 μL (30 mg 옥살산을 함유하는 메탄올), 40분에 걸쳐서 0→20% B로 선형 구배, 유동율: 4.0 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 20-29분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 황색 분말로서 D-고리 피리돈 염산을 수득하였다(4.8 mg, 74%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ6.37 (s, 1H, ArH), 4.06 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.05-2.95 (m, 8H, N(CH 3)2, CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.79 (dd, 1H, J= 16.1, 3.9 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.55 (dd, 1H, J= 16.1, 16.1 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2)), 2.40 (s, 3H, Ar-CH 3), 2.18 (br. D, 1H, J= 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.59 (ddd, 1H, J= 12.7, 12,7, 12.7 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ187.3, 183.5, 177.8, 172.1, 160.6, 159.8, 153.3, 115.3, 107.2, 106.9, 95.6, 74.2, 68.4, 41.5, 35.7, 34.5, 33.9, 31.0, 19.2; UV max (0.01 M 메탄올성 HCl), nm 267, 370; [
Figure pat00214
]D = -146
Figure pat00215
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 0.43); HRMS (ES) m/z (C21H23N3O7+H)+에 대해 산출 430.1614, 관측 430.1607.
(-)- 펜타사이클린의 합성
고리화 단계:
Figure pat00216
헥산 내 n-부틸리튬 용액(2.65 M, 107 μL, 0.284 mmol, 4.03 당량)을 -100℃에서 테트라하이드로퓨란(2.80 mL) 내 페닐 3-(브로모메틸)-l-메톡시나프탈렌- 2-카복실레이트(105 mg, 0.283 mmol, 4.02 당량) 및 에논 7(34.0 mg, 0.0705 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 연적색 반응 혼합물을 70분간에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. 그리고나서, 얼음-냉각 산물 용액을 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 15 mL) 및 디클로로메탄(15 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 15 mL 분량의 디클로로메탄으로 두 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 산물을 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼 [5 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 두 개의 분리 주입(각각 750 μL 아세토니트릴), 20분간 94% B로 등용매 용리 후 20분에 걸쳐서 94→100% B로 선형 구배 용리, 유동율: 3.5 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 21-20분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 부분입체이성질체성으로 순수한 형태의 헥사사이클릭 부가 산물을 수득하였다(36.1 mg, 75%, 백색 고형물).
R f 0.37 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ16.25 (s, 1H, 에놀-OH), 8.30 (d, 1H, J= 8.3 Hz, ArH), 7.75 (d, 1H, J= 7.8 Hz, ArH), 7.59-7.34 (m, 7H, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 5.38 (s, 2H, OCH 2Ph), 4.02 (s, 3H, OCH 3), 3.99 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.08-3.05 (m, 2H, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.95-2.90 (m, 1H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.58 (dd, 1H, J= 10.7, 5.9 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.51 (s, 6H, N(CH 3)2), 2.50-2.48 (m, 1H, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.20-2.14 (m, 1H, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.82 (s, 9H, TBS), 0.29 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 187.9, 184.1, 183.0, 182.0, 167.8, 159.2, 137.5, 136.7, 135.3, 129.5, 128.8, 128.7, 128.5, 127.5, 126.4, 124.2, 121.8, 119.5, 108.7, 108.7, 82.4, 72.8, 63.8, 61.6, 46.8, 42.1, 40.7, 29.3, 26.2, 23.1, 19.3, -2.2, -3.5; FTIR (neat 막), cm-1 2934 (m), 2852 (m), 1718 (s, C=O), 1610 (s), 1513 (s), 1472 (m), 1452 (m), 1369 (m), 1339 (w), 1293 (m), 1252 (m), 1190 (w), 1159 (m), 1067 (m), 1026 (w), 1011 (w); HRMS (ES) m/z (C39H44N2O7Si+H)+에 대해 산출 681.2996, 관측 681.2985.
탈보호 :
Figure pat00217
농축된 수성 불산 용액(48 wt %, 1.0 mL)을 23℃에서 아세토니트릴(9.0 mL) 내 상기 실험으로부터 정제된 헥사사이클릭 부가 산물(24.0 mg, 0.035, 1 당량) 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 반응 혼합물을 22시간 동안 23℃에서 교반한 다음 인산수소 이칼륨(12.0 g)을 함유하는 물(50 mL)에 부었다. 결과 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 잔사를 메탄올-디옥산(1:1, 5 mL)에 용해시키고 이 결과 용액에 팔라듐 블랙(10.0 mg, 0.0940 mmol, 2.67 당량)을 일분량 첨가하였다. 수소 기체 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 황색 혼합물을 4시간 동안 23℃에서 교반한 다음 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 잔사를 -78℃에서 보론 트리브로마이드(디클로로메탄 내 1.0 M, 0.5 mL, 14 당량) 용액에 첨가하였다. 암적색 혼합물을 15분간 -78℃ 그리고나서 3.5시간 동안 23℃에서 교반하였다. 메탄올(20 mL)을 첨가하고 결과 황색 용액을 1시간 동안 23℃에서 교반하였다. 용액을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 산물을 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼[7 μm, 150 x 21.2 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 0.01 N HCl, 용매 B: 아세토니트릴, 주입 체적: 500 μL (10 mg 옥살산을 함유하는 메탄올), 60분에 걸쳐서 25→50% B로 구배 용리, 유동율: 6.0 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 30-35분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 황색 분말로서 펜타사이클린 염산을 수득하였다(13.1 mg, 74%).
1H NMR (600 MHz, CD3OD, 염산) δ8.36 (d, 1H, J= 7.7 Hz, ArH), 7.74 (d, 1H, J= 7.7 Hz, ArH), 7.64 (dd, 1H, J= 7.7, 7.7 Hz, ArH), 7.50 (dd, 1H, J= 7.7, 7.7 Hz, ArH), 7.1 (s, 1H, ArH), 4.10 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.13-2.97 (m, 9H, N(CH 3)2, CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.67 (dd, 1H, J= 14.3, 14.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.22 (ddd, 1H, J= 13.6, 4.9, 2.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.64 (ddd, 1H, J= 13.6, 13.6, 13.6 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); UV 최대 (0.01 M 메탄올성 HCl), nm 268, 345, 402; [
Figure pat00218
]D = -113
Figure pat00219
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 0.18); HRMS (ES) m/z (C25H24N2O7+H)+에 대해 산출 465.1662, 관측 465.1656.
(-)-7- 아자 -10- 데옥시산사이클린의 합성
고리화 단계:
Figure pat00220
헥산 내 n-부틸리튬 용액(2.65 M, 33.0 μL, 0.0945 mmol, 5.00 당량)을 -78℃에서 테트라하이드로퓨란(0.750 mL) 내 디이소프로필아민(13.2 μL, 0.0945 mmol, 5.00 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 용액을 얼음 배쓰에서 짧게(10분) 가온한 다음, -78℃로 냉각시켰다. 헥사메틸포스포아미드(33.0 μL, 0.189 mmol, 10.0 당량)을 첨가하여 무색 용액을 생성하고나서 이 용액을 캐뉼라를 통해 -95℃에서 테트라하이드로퓨란(0.750 mL) 내 페닐 2-메틸피리딘-3-카복실레이트(16.0 mg, 0.0755 mmol, 4.00 당량) 및 에논 7(9.1 mg, 0.019 mmol, 1 당량)을 함유하는 용액에 적가하여(냉각) 연적색 혼합물을 형성하였다. 반응 용액을 50분간에 걸쳐서 -50℃로 따뜻해지게 하였다. 그리고나서, 산물 용액을 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 10 mL) 및 디클로로메탄(25 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 15 mL 분량의 디클로로메탄으로 세 번 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 산물을 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼 [10 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 주입 체적: 500 μL(메탄올), 30분에 걸쳐서 85→100% B로 구배 용리, 유동율: 3.5 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 21-27분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 부분입체이성질체성으로 순수한 형태의 펜타사이클릭 부가 산물을 수득하였다(8.6 mg, 76%, 백색 고형물).
R f 0.07 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ15.21 (s, 1H, 에놀), 8.63 (d, 1H, J= 4.5 Hz, pyr-H), 8.19 (d, 1H, J= 7.5 Hz, pyr-H), 7.54-7.43 (m, 5H, ArH), 7.34 (d, 1H, J= 4.5, 7.5 Hz, pyr-H), 5.36 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 5.33 (d, 1H, J= 12.0 Hz, OCHH'Ph), 4.03 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.36-3.31 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.23 (dd, 1H, J= 16.3, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J= 16.3, 16.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.63 (ddd, 1H, J= 1.6, 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54-2.48 (m, 7H, N(CH 3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.19 (dd, 1H, J= 1.6, 14.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.87 (s, 9H, TBS), 0.26 (s, 3H, TBS), 0.13 (s, 3H, TBS); 13C NMR (100 MHz, CD2Cl2) δ187.7, 183.5, 182.6, 182.2, 167.9, 161.2, 153.4, 137.6, 134.1, 129.2, 129.1, 129.1, 126.8, 123.0, 108.7, 106.9, 82.2, 73.0, 61.8, 47.0, 42.1, 41.4, 30.1, 28.4, 26.1, 23.2, 19.3, -2.4, -3.5; HRMS (ES) m/z (C33H39N3O6Si+H)+에 대해 산출 602.2686, 관측 602.2686.
탈보호 :
Figure pat00221
팔라듐 블랙(3.0 mg, 0.028 mmol, 2.6 당량)을 23℃에서 디옥산-메탄올(7:2, 9.0 mL) 내 상기 실험으로부터 정제된 펜타사이클릭 부가 산물(6.5 mg, 0.011 mmol, 1 당량) 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 결과 초록색 혼합물을 7시간 동안 23℃에서 교반한 다음, 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 오일(7.0 mg)을 얻었다. 잔사를 아세토니트릴(4.5 mL)에 용해시키고 폴리프로필렌 반응 용기에 옮겨서 농축 수성 불산 용액(48 wt %, 0.5 mL)을 23℃에서 결과 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 27시간 동안 35℃로 가열하였다. 과량의 불산을 메톡시트리메틸실란(3.5 mL, 25 mmol)을 첨가하여 급랭시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 산물을 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼[10 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 물 내 0.5% 트리플루오로아세트산, 용매 B: 메탄올-아세토니트릴(1:1) 내 0.5% 트리플루오로아세트산, 주입 체적: 500 μL (메탄올), 40분에 걸쳐서 0→20% B로 구배 용리, 유동율: 4.0 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 35-45분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 오일을 메탄올성 HCl(1.0 mL, 0.10 M)에 용해시키고 농축하여 황색 분말로서 7-아자-10-데옥시산사이클린 염산을 수득하였다(3.7 mg, 79%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ8.79-8.77 (m, 2H, pyr-H) 7.91 (dd, 1H, J= 6.8, 6.8 Hz, pyr-H), 4.12 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.41-3.22 (m, 2H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCH2CHCHN(CH3)2), 3.11-3.00 (m, 8H, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH 3)2), 2.34 (ddd, 1H, J= 12.9, 4.4, 2.4 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.77 (ddd, 1H, J= 12.9, 12.9, 12.9 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2; UV 최대 (0.01 M 메탄올성 HCl), nm 264, 345; [
Figure pat00222
]D = -154
Figure pat00223
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 0.15); HRMS (ES) m/z (C20H21N3O6+H)+에 대해 산출 400.1508, 관측 400.1504.
(-)-10- 데옥시산사이클린의 합성
고리화 단계:
Figure pat00224
헥산 내 n-부틸리튬 용액(2.65 M, 59 μL, 0.16 mmol, 4.0 당량)을 -100℃에서 테트라하이드로퓨란(1.57 mL) 내 페닐 2-(브로모메틸)벤조산염(45.6 mg, 0.157 mmol, 3.97 당량) 및 에논 7(19.0 mg, 0.0394 mmol, 1 당량) 용액에 첨가하였다. 결과 연적색 용액을 30분간에 걸쳐서 0℃로 따뜻해지게 하였다. 그리고나서, 얼음-냉각 산물 용액을 수성 인산칼륨 완충용액(pH 7.0, 0.2 M, 5 mL) 및 디클로로메탄(25 mL) 사이에서 분배하였다. 유기상을 분리하고 수성상을 추가적인 15 mL 분량의 디클로로메탄으로 추가 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 고형물을 얻었다. 산물을 콜터 울트라스페어 ODS 컬럼 [10 μm, 250 x 10 mm, 용매 A: 물, 용매 B: 메탄올, 주입 체적: 1.0 mL (메탄올), 30분에 걸쳐서 85→100% B로 구배 용리, 유동율: 3.5 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 25-30분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 부분입체이성질체성으로 순수한 형태의 펜타사이클릭 부가 산물을 수득하였다(19.2 mg, 81%, 백색 고형물).
R f 0.46 (3:7 에틸 아세테이트-헥산); 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ15.53 (s, 1H, 에놀), 7.94 (d, 1H, J= 7.9 Hz, ArH), 7.54 - 7.28 (m, 8H, ArH, OCH2ArH), 5.37-5.34 (m, 2H, OCH 2Ph), 4.05 (d, 1H, J= 10.7 Hz, CHN(CH3)2), 3.24- 3.18 (m, 1H, CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.99 (dd, 1H, J= 15.5, 5.6 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.88 (dd, 1H, J= 15.5, 15.5 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J= 4.4, 10.7 Hz, CHCHN(CH3)2), 2.54- 2.44 (m, 7H, N(CH 3)2, CHH'CHCHN(CH3)2), 2.14 (d, 1H, J= 14.3 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 0.86 (s, 9H, TBS), 0.25 (s, 3H, TBS), 0.12 (s, 3H, TBS); 13C NMR (IOO MHz, CD2Cl2) δ187.8, 183.0, 182.8, 182.4, 167.7, 141.7, 135.4, 133.4, 130.9, 129.0, 128.9, 128.9, 128.1, 127.5, 126.5, 108.5, 106.8, 82.1, 72.8, 61.5, 58.5, 46.9, 41.9, 38.6, 29.0, 25.9, 23.1, 19.1, -2.6, -3.7; HRMS (ES) m/z (C34H4ON3O6Si+H)+에 대해 산출 601.2734, 관측 601.2730.
탈보호 :
Figure pat00225
농축된 수성 불산 용액(48 wt %, 1.1 mL)을 23℃에서 아세토니트릴(10 mL) 내 상기 실험으로부터의 펜타사이클릭 부가 산물(15.1 mg, 0.0251 mmol, 1 당량) 용액을 함유하는 폴리프로필렌 반응 용기에 첨가하였다. 결과 용액을 12시간 동안 23℃에서 격렬하게 교반한 다음 인산수소 이칼륨(4.7 g)을 함유하는 물(50 mL)에 붓고 산물을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하여 무수 황산나트륨 상에서 건조하였다. 건조된 용액을 여과하고 여과액을 농축하여 황색 고형물을 수득하였다(12.2 mg, 99%). 잔사를 메탄올-디옥산(1:1, 3.0 mL)에 용해시키고 팔라듐 블랙(6.5 mg, 0.061 mmol, 2.4 당량)을 결과 용액에 일분량 첨가하였다. 수소 대기를 플라스크를 짧게 비움으로써 도입한 다음 순수 수소(1 atm)로 플러슁하였다. 결과 연황색 혼합물을 20분간 23℃에서 교반한 다음 면 마개를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 산물을 페노메넥스 폴리먹스 DVB 컬럼[10 μm, 250 x 10 mm, 350 nm에서 UV 탐지, 용매 A: 0.01 N HCl, 용매 B: 아세토니트릴, 주입 체적: 1.0 mL (10 mg 옥살산을 함유하는 메탄올), 30분에 걸쳐서 5→50% B로 구배 용리, 유동율: 5.0 mL/분] 상에서 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 16-22분에서 용리 분획을 수집, 농축하여 백색 분말로서 10-데옥시산사이클린 염산을 수득하였다(9.1 mg, 83%).
1H NMR (500 MHz, CD3OD, 염산) δ7.96 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH) 7.51 (dd, 1H, J= 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.39 (dd, 1H, J= 7.3, 7.3 Hz, ArH), 7.30 (d, 1H, J= 7.3 Hz, ArH), 4.04 (s, 1H, CHN(CH3)2), 3.31-2.99 (m, 8H, CHCH2CHCHN(CH3)2, CHCHN(CH3)2, N(CH 3)2), 2.87 (dd, 1H, J= 15.4, 4.3 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.61 (dd, 1H, J= 15.4, 15.4 Hz, CHH'CHCH2CHCHN(CH3)2), 2.21 (ddd, J= 12.8, 5.0, 2.5 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2), 1.66 (ddd, 1H, J= 12.8, 12.8, 12.8 Hz, CHH'CHCHN(CH3)2); UV 최대 (0.01 M 메탄올성 HCl), nm 264, 348; [
Figure pat00226
]D = -147
Figure pat00227
(0.01 M 메탄올성 HCl 내 c = 0.15); HRMS (ES) m/z (C21H22N2O6+H)+에 대해 산출 399.1556, 관측 399.1554.
생물학적 시험
전체 세포 항박테리아 활성을 NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. 2002. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically : approved standard - fifth edition . NCCLS document Ml00-Sl2. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Wayne, PA.; 본원에 참조 통합)에 권고된 방법에 따라 결정하였다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고 결과 용액을 물(1:10)에서 희석하여 최종 농도가 mL당 256 ㎍ 테트라사이클린 유사체인 스톡 용액을 만들었다. 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 50μL 분취량의 스톡 용액을 양이온-보정된 뮐러-힌톤(Mueller-Hinton) 브로쓰(MHB; Becton-Dickinson, Cockeysville, MD)로 순차적으로 희석하였다. 그리고나서 시험 유기체(50μL 분취량의 용액 ∼5×105 CFU/mL)를 마이크로타이터 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 접종된 플레이트를 18-24시간 동안 35℃에서 호기성조건에서 배양하였다. MIC는 가시적인 성장을 억제하는 것으로 결정된 화합물의 최소 농도였다. 다섯 개의 그람-양성 및 다섯 개의 그람-음성 균주를 최소 억제 농도(MIC) 어세이에서 검사하였다. 그람-양성 균주는 스타필로코커스 오레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 29213, 스타필로코커스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis) ACH-OO16, 스타필로코커스 헤모리티커스(Staphylococcus haemolyticus) ACH-0013, 엔테로코커스 파에칼리스(Enterococcus faecalis) ATCC 700802 (VRE 또는 바노마이신-내성 enterococcus 균주), 및 스타필로코커스 오레우스 ATCC 700699 (tetM 내성 유전자를 실어나름)였다. 그람-음성 균주는 슈도모나스 애루지누사( domonas aeruginosa) ATCC 27853, 크렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) ATCC 13883, 이.콜라이(E. coli) ATCC 25922, 이.콜라이 ACH-0095 (다중 항생물질 내성), 및 이.콜라이 ATCC 53868::pBR322 (테트라사이클린 내성을 암호화하는 플라스미드를 함유)였다. 이들 균주들은 하기에 다시 이들의 기원에 관한 기타 상세한 사항과 항생물질에 대한 기존의 내성과 함께 열거하였다.
박테리아 균주
그람-양성 균주:
스타필로코커스 오레우스 ATCC 29213 MIC 시험용 QC 균주
스타필로코커스 오레우스 ATCC 700699 밴코마이신에 저항적인 중간체를 갖는 메틸실린 및 테트라실린 내성 임상적 단리물
스타필로코커스 에피더미디스 ACH-OO16 임상적 단리물(Achillion 균주 집합)
스타필로코커스 헤모리티커스 ACH-0013 임상적 단리물(Achillion 균주 집합)
엔테로코커스 파에칼리스 ATCC 700802 밴코마이신-내성 임상적 단리물
그람-음성 균주:
이.콜라이 ATCC 25922 MIC 시험용 QC 균주
이.콜라이 ATCC 53868::pBR322 테트라사이클린 내성 마커를 지닌 플라스미드를 실어나르는 실험실 균주
이.콜라이 ACH-0095 다중-내성 임상적 단리물(Achillion 균주 집합)
크렙시엘라 뉴모니아 ATCC 13883 MIC 시험용 QC 균주
슈도모나스 애루지누사 ATCC 27853 MIC 시험용 QC 균주
ATCC=American Type Culture Collection, Manassas, VA
실시예 8. 테트라사이클린 유사체로의 대안적 루트
상기 기술된 연구의 대부분은 o-톨루엔산염 유도체의 페닐 에스테르의 금속화에 의한 카바니오닉 D-고리 전구체의 생성을 보여준다. 이들 자가-축합 반응은 때때로 주어진 D-고리 전구체의 4-5 당량가의 사용을 요구하였다.
Figure pat00228
-탄소 상의 전자 끌기 치환기의 존재는 실시예 7과 본원 어디에서 기술된 바와 같은 금속화 및 커플링의 효율을 크게 향상시킨다. AB 전자친화체의 존재에서 그 자리에서(in situ)에서 행해진 벤질릭 브로마이드의 리튬-할로겐 교환은 벤질릭 금속화가 가능하지 않은 곳에서 커플링 산물을 생성하는 것으로 밝혀졌다(실시예 7 참조). 이들 벤질릭 브로마이드는 놀라울만한 효율(거의 정량적 수율)로 합성될 수 있으며, 놀랍게도 안정하다. 이 개발은 멀티-킬로 규모로 행해질 수 있는 커플링 반응을 이끌 수 있다. 다른 상이한 페닐 에스테르 치환기(하기 참조)도 커플링 반응을 최적화하기 위해 사용될 수 있다.
Figure pat00229
Figure pat00230
Figure pat00231

그러나, 벤질릭 금속화를 위한 최적 그룹은 리튬-할로겐 교환을 위한 최적 그룹과 동일하지 않을 수 있다. 더 나아가, 리튬-할로겐 교환 과정을 위해, 에스테르 변형 외에도 다른 금속 시제가 사용될 수 있으며, 이는 다른 알킬 리튬 시제(예, 페닐리튬, 메시틸리튬), 그리냐드 시제(예, iso-프로필마그네슘 클로라이드) 및 아연-기재 시스템을 포함하나 이에 국한되지는 않는다. 바비어(Barbier)-유형 커플링이 커플링을 위해 다양한 0가 금속을 사용하여 연구될 것이다. AB-고리 전구체도 또한 대안적 루트에 의해 제조될 수 있다. 대부분의 6-데옥시테트라사이클린 유사체의 합성을 위한 단계수는 벤조산으로부터 14이다. 이들 14 단계 중 열한개가 AB-고리 전구체의 합성에 관한 것이다. 이들 AB-고리 전구체 루트의 길이 또는 효율에서의 임의의 개선은 전체 합성에 실질적인 영향을 가질 것이다. AB-고리 전구체의 대안적 합성은 도 22 및 23에 도시되어 있다. 마이클 부가, 팔라듐-매개 공정 및 이미늄 이온이 폐쇄를 유도한다. 초원자가 요오드 시제가 또한 도 23에 도시된 AB-고리 전구체의 합성에서 미생물에 의한 이중알콜화 대신에 사용될 수 있다.
다른 양태
전술한 사항은 본 발명의 비-제한적인 바람직한 특정 바람직한 양태에 대한 설명이었다. 당업자들은 이 설명에 대한 다양한 변경 및 변형이 본 청구의 범위의 정신과 범위를 벗어나지 않으면서 행해질 수 있는 것으로 인식할 것이다.

Claims (60)

  1. 하기 화학식의 화합물 또는 이의 염, 이성질체 또는 호변이성질체:
    Figure pat00232

    상기 식에서,
    R3는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORc; =O; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; 또는 -C(Rc)3이고; 여기에서 Rc 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORD; =O; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 -N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R6은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 알콕시; -CN; -SCN; -SH; 알킬티오; 아릴티오; -NO2; 아미노; 알킬 아미노; 또는 디알킬 아미노이며; 및
    P'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    여기서 치환된 지방족, 치환된 헤테로지방족, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시;헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 기를 치환하는 것을 말하며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    지방족 단독 또는 다른 기의 일부의 지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 말하며;
    헤테로지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 추가로 하나 이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 탄소 원자 대신 함유하는 지방족 기를 말하며;
    알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서 제공된 알크- 또는 알킬의 각각의 경우는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족을 말하며;
    아릴옥시 및 아릴티오에서 제공된 아릴의 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 말하며;
    헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴티오에서 제공된 헤테로아릴의 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨)을 말한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 화합물:
    Figure pat00233
    ,
    Figure pat00234
    ,
    Figure pat00235
    Figure pat00236
    , 또는 이들의 염, 이성체, 또는 호변이체.
  3. 제1항에 있어서, R3 및 R4의 각각은 수소; 할로겐; -ORc; =O; -C(=O)Rc; -CO2Rc; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬로부터 독립적으로 선택된 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3 및 R4 모두 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3이 메틸이고; R4가 수소인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R5가 -N(RE)2인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 각각의 RE가 독립적으로 수소 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, RE 모두가 메틸기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R6이 수소인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R6이 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오이고, 여기서 아릴은 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 R6은 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오이고, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다닐 또는 인데닐기인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 R6은 치환되거나 치환되지 않은 아릴티오이고, 여기서 아릴은 페닐인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R3 및 R4의 각각은 독립적으로 수소 또는 벤질옥시카르보닐이고, R5는 -N(RE)2이고, 여기서 RE는 메틸이고, R6는 수소 또는 페닐티오이고, P'의 각각은 독립적으로 수소, 벤질 또는 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)인 화합물.
  14. 하기 식의 화합물, 또는 이들의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체의 제조방법에 있어서,
    Figure pat00237

    R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORA; =O; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORB; =O; -C(=0)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R3는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORc; =O; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; 또는 -C(Rc)3이고; 여기에서 Rc 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORD; =O; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 -N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R7은 독립적으로 각각 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORG; =O; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며 ; 및
    P'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    P는 수소, C1 -6 알킬 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
    여기서 치환된 지방족, 치환된 헤테로지방족, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시;헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 기를 치환하는 것을 말하며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    지방족 단독 또는 다른 기의 일부의 지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 말하며;
    헤테로지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 추가로 하나 이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 탄소 원자 대신 함유하는 지방족 기를 말하며;
    알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서 제공된 알크- 또는 알킬의 각각의 경우는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족을 말하며;
    아릴옥시 및 아릴티오에서 제공된 아릴의 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 말하며;
    헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴티오에서 제공된 헤테로아릴의 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨)을 말하며;
    상기 방법은 상기 식의 화합물을 제공하기 위해 톨루엔산염의 음이온을 에논, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체와 반응시키는 단계를 포함하고,
    여기서 톨루엔산염는 하기 식을 가지며:
    Figure pat00238

    여기서, P, R1, R7은 상기에서 정의된 바와 같고;
    R9는 -OR1, -CN, -SCN, -SR1 또는 -N(R1)2이고, 여기서, R1의 각각은 독립적으로, 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 비치환된 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 비치환된 헤테로지방족; 6 내지 14개의 탄소를 함유하는 치환되거나 비치환된 아릴; 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 적어도 하나의 고리 원자가 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이고;
    여기서 상기 음이온은 염기성 조건하에서 톨루엔산염의 탈양자화에 의해 형성되고,
    상기 에논은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00239

    여기서 P', R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같고, R6는 수소인 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 제공하기 위하여,
    Figure pat00240

    하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 탈양자화하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    Figure pat00241

    여기서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, P 및 P'은 제14항에서 정의된 바와 같음.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, R9는 -OR1이고, R1은 치환되거나 또는 비치환된 6 내지 14개의 탄소를 함유하는 아릴; 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하며, 적어도 하나의 고리 원자가 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴인 제조방법.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, R1은 메틸인 제조방법.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, R9은 페닐인 제조방법.
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서, R9은 치환된 페닐인 제조방법.
  20. 제14항 또는 제15항에 있어서, P는 BOC 보호기인 제조방법.
  21. 제14항 또는 제15항에 있어서, P은 벤질인 제조방법.
  22. 제14항 또는 제15항에 있어서, P은 C1 -6 알킬인 제조방법.
  23. 하기 식의 화합물, 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체의 제조방법에 있어서,
    Figure pat00242

    R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORA; =O; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORB; =O; -C(=0)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R3는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORc; =O; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; 또는 -C(Rc)3이고; 여기에서 Rc 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORD; =O; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 -N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R6은 수소; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 알콕시; -OH, -CN; -SCN; -SH; 알킬티오; 아릴티오; -NO2; 아미노; 알킬 아미노; 또는 디알킬 아미노 또는 -SAr이고, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소를 함유하는 아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 상기 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 각각 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORG; =O; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며 ; 및
    P'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
    여기서 치환된 지방족, 치환된 헤테로지방족, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시;헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 기를 치환하는 것을 말하며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    지방족 단독 또는 다른 기의 일부의 지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 말하며;
    헤테로지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 추가로 하나 이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 탄소 원자 대신 함유하는 지방족 기를 말하며;
    알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서 제공된 알크- 또는 알킬의 각각의 경우는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족을 말하며;
    아릴옥시 및 아릴티오에서 제공된 아릴의 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 말하며;
    헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴티오에서 제공된 헤테로아릴의 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨)을 말하며;
    상기 방법은 상기 식의 화합물을 제공하기 위해 하기 식의 에논, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 벤조시클로부테놀과 반응시키는 단계를 포함하고,
    여기서 에논은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00243

    여기서, P', R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같고;
    여기서 상기 벤조시클로부텐올은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00244

    여기서 R1, R7, P' 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
  24. 제23항에 있어서, 하기 식의 화합물, 또는 이것의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 제공하기 위해,
    Figure pat00245

    하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 산화하고 탈양자화하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    Figure pat00246

    여기서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, 및 P'은 제23항에서 정의된 바와 같음.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 에논, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체는 하기 식인 제조방법:
    Figure pat00247
  26. 제23항 또는 제24항에 있어서, 상기 벤조시클로부테놀, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체는 하기 식인 제조방법:
    Figure pat00248
  27. 하기 식의 화합물, 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체의 제조방법에 있어서,
    Figure pat00249

    R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORA; =O; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORB; =O; -C(=0)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R3는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORc; =O; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; 또는 -C(Rc)3이고; 여기에서 Rc 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORD; =O; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 -N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R6은 수소; 할로겐; 치환되거나 치환되지 않은 지방족; 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 알콕시; -OH, -CN; -SCN; -SH; 알킬티오; 아릴티오; -NO2; 아미노; 알킬 아미노; 또는 디알킬 아미노 또는 -SAr이고, 여기서 Ar은 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소를 함유하는 아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 상기 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R7은 독립적으로 각각 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORG; =O; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며; 및
    P'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
    여기서 치환된 지방족, 치환된 헤테로지방족, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시;헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 기를 치환하는 것을 말하며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    지방족 단독 또는 다른 기의 일부의 지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 말하며;
    헤테로지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 추가로 하나 이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 탄소 원자 대신 함유하는 지방족 기를 말하며;
    알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서 제공된 알크- 또는 알킬의 각각의 경우는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족을 말하며;
    아릴옥시 및 아릴티오에서 제공된 아릴의 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 말하며;
    헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴티오에서 제공된 헤테로아릴의 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨)을 말하며;
    상기 방법은 상기 식의 화합물을 제공하기 위해 에논, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 디엔과 반응시키는 단계를 포함하고,
    여기서 에논은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00250

    여기서, P', R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같고;
    여기서 상기 디엔은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00251

    여기서 R1, P' 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 에논, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체는 하기 식인 제조방법:
    Figure pat00252
  29. 제27항에 있어서, R1은 C1-C6 알킬인 제조방법.
  30. 하기 식의 화합물, 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체의 제조방법에 있어서,
    Figure pat00253

    R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORA; =O; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORB; =O; -C(=0)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R3는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORc; =O; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; 또는 -C(Rc)3이고; 여기에서 Rc 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORD; =O; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 -N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R7은 독립적으로 각각 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORG; =O; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    P'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    P는 수소, C1 -6 알킬 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
    여기서 치환된 지방족, 치환된 헤테로지방족, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시;헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 기를 치환하는 것을 말하며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    지방족 단독 또는 다른 기의 일부의 지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 말하며;
    헤테로지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 추가로 하나 이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 탄소 원자 대신 함유하는 지방족 기를 말하며;
    알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서 제공된 알크- 또는 알킬의 각각의 경우는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족을 말하며;
    아릴옥시 및 아릴티오에서 제공된 아릴의 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 말하며;
    헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴티오에서 제공된 헤테로아릴의 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨)을 말하며;
    상기 방법은 상기 식의 화합물을 제공하기 위해 염기성 조건 하에서 프탈라이드 음이온을 하기 식의 에논 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체와 반응시키는 단계를 포함하고,
    여기서 프탈라이드는 하기 식을 가지며:
    Figure pat00254

    여기서, R1, R7, P 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고;
    여기서 상기 에논은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00255

    여기서 P', R3, R4 및 R5은 상기에서 정의된 바와 같고, R6은 수소이다.
  31. 제30항에 있어서, 하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 제공하기 위하여,
    Figure pat00256

    하기 식의 화합물을 탈양자화하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    Figure pat00257

    여기서, n, R1, R2, R3, R4, R5, P 및 P'는 제30항에서 정의된 바와 같다.
  32. 하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체의 제조방법에 있어서,
    Figure pat00258

    R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORA; =O; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORB; =O; -C(=0)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R3는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORc; =O; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; 또는 -C(Rc)3이고; 여기에서 Rc 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORD; =O; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 -N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R7은 독립적으로 각각 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORG; =O; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    P'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고,
    여기서 치환된 지방족, 치환된 헤테로지방족, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시;헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 기를 치환하는 것을 말하며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    지방족 단독 또는 다른 기의 일부의 지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 말하며;
    헤테로지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 추가로 하나 이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 탄소 원자 대신 함유하는 지방족 기를 말하며;
    알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서 제공된 알크- 또는 알킬의 각각의 경우는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족을 말하며;
    아릴옥시 및 아릴티오에서 제공된 아릴의 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 말하며;
    헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴티오에서 제공된 헤테로아릴의 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨)을 말하며;
    상기 방법은 상기 식의 화합물을 제공하기 위해 하기 식의 톨루엔산염의 음이온을 하기 식의 에논, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체과 반응시키는 단계를 포함하고,
    여기서 톨루엔산염은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00259

    여기서, R7 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고;
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소를 함유하는 아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택되고;
    Y는 할로겐 또는 Sn(RY)3, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 알킬이며;
    여기서 음이온은 톨루엔산염의 금속화에 의해 형성되고,
    여기서 상기 에논, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체는 하기 식을 가지며:
    Figure pat00260

    여기서 P', R3, R4, 및 R5은 상기에서 정의된 바와 같고, R6는 수소이다.
  33. 제32항에 있어서, 하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 제공하기 위하여,
    Figure pat00261

    하기 식의 화합물을 탈양자화하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    Figure pat00262

    여기서, n, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 P는 제30항에서 정의된 바와 같다.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, R1은 수소인 제조방법.
  35. 제32항 또는 제33항에 있어서, Y은 Br인 제조방법.
  36. 제32항 또는 제33항에 있어서, Y은 I인 제조방법.
  37. 제32항 또는 제33항에 있어서, Y은 -Sn(Me)3인 제조방법.
  38. 제32항 또는 제33항에 있어서, R9은 메틸인 제조방법.
  39. 제32항 또는 제33항에 있어서, R1은 페닐인 제조방법.
  40. 제32항 또는 제33항에 있어서, R1은 치환된 페닐인 제조방법.
  41. 제32항 또는 제33항에 있어서, 금속 시약은 리튬 시약인 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 금속 시약은 n-부틸 리튬, 페닐 리튬, t-부틸 리튬, 메틸 리튬, 및 메시틸 리튬으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  43. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 금속 시악은 징크 시약인 제조방법.
  44. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 금속 시약은 마그네슘 시약인 제조방법.
  45. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 금속화된 툴루에이트는 그리나드 시약인 제조방법.
  46. 제32항 또는 제33항에 있어서, 상기 금속 시약은 0가 금속 또는 에이트(ate) 착물인 제조방법.
  47. 하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체의 제조 방법에 있어서,
    Figure pat00263

    R1은 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORA; =O; -C(=0)RA; -CO2RA; -CN; -SCN; -SRA; -SORA; -SO2RA; -NO2; -N(RA)2; -NHC(O)RA; 또는 -C(RA)3이고; 여기에서 RA 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R2는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORB; =O; -C(=0)RB; -CO2RB; -CN; -SCN; -SRB; -SORB; -SO2RB; -NO2; -N(RB)2; -NHC(O)RB; 또는 -C(RB)3이고; 여기에서 RB 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R3는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORc; =O; -C(=0)Rc; -CO2Rc; -CN; -SCN; -SRc; -SORc; -SO2Rc; -NO2; -N(Rc)2; -NHC(O)Rc; 또는 -C(Rc)3이고; 여기에서 Rc 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R4는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORD; =O; -C(=0)RD; -CO2RD; -CN; -SCN; -SRD; -SORD; -SO2RD; -NO2; -N(RD)2; -NHC(O)RD; 또는 -C(RD)3이고; 여기에서 RD 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R5는 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORE; -CN; -SCN; -SRE; 또는 -N(RE)2이고; 여기에서 RE 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    R7은 독립적으로 각각 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORG; =O; -C(=0)RG; -CO2RG; -CN; -SCN; -SRG; -SORG; -SO2RG; -NO2; -N(RG)2; -NHC(O)RG; 또는 -C(RG)3이고; 여기에서 RG 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    P'는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸 (MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸 (SMOM), 벤질옥시메틸 (BOM), p-메톡시벤질옥시메틸 (PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸 (p-AOM), 구아이아콜메틸 (GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸 (POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸 (MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 (SEMOR), 테트라하이드로피라닐 (THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐 (MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, l-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일 (CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오퓨라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조퓨란-2-일, 1-에톡시에틸, l-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레벌리노일페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-l-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, l,l-비스(4-메톡시페닐)-l'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, l,3-벤조디티오란-2-일, 벤지소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴 (TMS), 트리에틸실릴 (TES), 트리이소프로필실릴 (TIPS), 디메틸이소프로필실릴 (IPDMS), 디에틸이소프로필실릴 (DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴 (TBDMS), t-부틸디페닐실릴 (TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-크실릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴 (DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴 (TBMPS), 포름에이트, 벤조일포름에이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 메틸 카보네이트, 9-플루오레닐메틸카보네이트 (Fmoc), 에틸 카보네이트, 알킬 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트 (Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카보네이트 (Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카보네이트 (Peoc), 이소부틸 카보네이트, 비닐 카보네이트, 알릴 카보네이트, p-니트로페닐 카보네이트, 벤질 카보네이트, p-메톡시벤질 카보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카보네이트, o-니트로벤질 카보네이트, p-니트로벤질 카보네이트, S-벤질 티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카보네이트, 메틸 디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시카보닐)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N, N' , N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, N-페닐카바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트 (Ts)로부터 선택된 기이고;
    Figure pat00264
    은 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 10개의 탄소를 함유하는 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 헤테로아릴; 치환되거나 치환되지 않은 카르보시클릭; 또는 치환되거나 치환되지 않은 헤테로시클릭이고, 여기서 X의 각각은 -O-, -S-, -NR8, -C(R8)2-로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8은 독립적으로 각각 수소; 할로겐; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족; 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; -ORH; =O; -C(=0)RH; -CO2RH; -CN; -SCN; -SRH; -SORH; -SO2RH; -NO2; -N(RH)2; -NHC(O)RH; 또는 -C(RH)3이고; 여기에서 RH 각각은 독립적으로 수소, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 지방족, 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지되거나 분지되지 않은 헤테로지방족; 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴; 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨; 알콕시; 아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 아미노; 알킬아미노; 디알킬아미노; 헤테로아릴옥시; 또는 헤테로아릴티오이며;
    m은 1 내지 5의 정수이고; 및
    근처 X 모이어티 사이의 결합은 단일 또는 이중결합이고;
    여기서 치환된 지방족, 치환된 헤테로지방족, 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴은 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 헤테로아릴알킬; 알콕시; 아릴옥시;헤테로알콕시; 헤테로아릴옥시; 알킬티오; 아릴티오; 헤테로알킬티오; 헤테로아릴티오; -F; -Cl; -Br; -I; -OH; -NO2; -CN; -CF3; -CH2CF3; -CHCl2; -CH2OH; -CH2CH2OH; -CH2NH2; -CH2SO2CH3; -C(O)Rx; -CO2(Rx); -CON(Rx)2; -CON(Rx)2; -OC(O)Rx; -OCO2Rx; -OCON(Rx)2; -N(Rx)2; -S(O)2Rx; 및 -NRx(CO)Rx로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 기를 치환하는 것을 말하며, 여기서 각각의 Rx는 독립적으로 지방족, 헤테로지방족, 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴; 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨); 아릴알킬; 및 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
    지방족 단독 또는 다른 기의 일부의 지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 시클로알키닐을 말하며;
    헤테로지방족은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 추가로 하나 이상이 산소, 황, 질소, 인 또는 실리콘 원자를 탄소 원자 대신 함유하는 지방족 기를 말하며;
    알콕시, 알킬티오, 알킬아미노 및 디알킬아미노에서 제공된 알크- 또는 알킬의 각각의 경우는 고리형 또는 비고리형, 치환되거나 치환되지 않은, 분지된 또는 분지되지 않은 1 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 지방족을 말하며;
    아릴옥시 및 아릴티오에서 제공된 아릴의 각각의 경우, 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 아릴을 말하며;
    헤테로아릴옥시 및 헤테로아릴티오에서 제공된 헤테로아릴의 각각의 경우 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 헤테로아릴(여기서, 하나 이상의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택됨)을 말하며;
    상기 방법은 상기 식의 화합물을 제공하기 위해 톨루엔산염의 음이온을 하기 식의 에논 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체와 반응시키는 단계를 포함하고,
    여기서 툴루엔산염은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00265

    여기서, R1, R7, X 및 m은 상기에서 정의된 바와 같고;
    R1은 치환되거나 치환되지 않은 6 내지 14개의 탄소를 함유하는 아릴; 또는 치환되거나 치환되지 않은 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하고, 적어도 하나의 고리 원자는 황, 산소 및 질소로부터 선택되는 헤테로아릴이고;
    Y는 할로겐 또는 Sn(RY)3이고, 여기서 각각의 RY는 독립적으로 알킬이고,
    여기서 음이온은 톨루엔산염의 메탈화에 의해 형성되고,
    여기서 상기 에논은 하기 식을 가지며:
    Figure pat00266

    여기서 P', R3, R4 및 R5은 상기에서 정의된 바와 같고, R6은 수소이다.
  48. 제54항에 있어서, 하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 얻기 위하여,
    Figure pat00267

    하기 식의 화합물, 또는 그의 염, 프로드러그, 이성질체 또는 호변이성질체를 탈양자화 하는 단계를 더 포함하는 제조방법:
    Figure pat00268

    여기서, m, R1, R2, R3, R4, R5, R7 및 P'는 제47항에서 정의된 바와 같다.
  49. 제47항 또는 제48항에 있어서, R1은 수소인 제조방법.
  50. 제47항 또는 제48항에 있어서, Y은 Br인 제조방법.
  51. 제47항 또는 제48항에 있어서, Y은 I인 제조방법.
  52. 제47항 또는 제48항에 있어서, Y은 -Sn(Me)3인 제조방법.
  53. 제47항 또는 제48항에 있어서, R1은 페닐인 제조방법.
  54. 제47항 또는 제48항에 있어서, R1은 치환된 페닐인 제조방법.
  55. 제47항 또는 제48항에 있어서, 금속 시약은 리튬 시약인 제조방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 금속 시약은 n-부틸 리튬, 페닐 리튬, t-부틸 리튬, 메틸 리튬, 및 메시틸 리튬으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제조방법.
  57. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 금속 시악은 징크 시약인 제조방법.
  58. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 금속 시약은 마그네슘 시약인 제조방법.
  59. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 금속화된 툴루에이트는 그리나드 시약인 제조방법.
  60. 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 금속 시약은 0가 금속 또는 에이트(ate) 착물인 제조방법.
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