PT102160B - Processo para a preparacao de 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-(DES-DIMETILAMINO)TETRACICLINAS
A presente invenção refere-se a um novo processo de preparação de 4-(desdimetilamino)-tetraciclinas utilizando matérias-primas menos poluentes e possibilitando uma purificação mais simples. Estes compostos possuem uma variada aplicação terapêutica.
As 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas não apresentam a actividade antibacteriológica característica das tetraciclinas, mas sim uma importante actividade terapêutica de que são exemplo as seguintes patentes de aplicação: tratamento de diabetes e outras perturbações US 5,532,227 e EP 599,397; tratamento de perturbações inflamatórias U.S 5,552,297 e WO 9,808,480; tratamento de artrites, úlceras e doenças musculares EP 435,362 e 586,020; tratamento profilático da superfície dental AU 9,338,201 e WO 9,213,515. Estes compostos podem ser administrados em conjugação com outros fármacos, ou por si só.
Os processos de preparação das 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas descritos na literatura recorrem à utilização de misturas de zinco e ácido acético. É utilizado um excesso de agente redutor, o zinco, para conseguir a eliminação do grupo amina em C-4, a partir de sais de trialquilamónio da tetraciclina a reduzir (J. Amer Chem Soc., 80,1654 (1958)). Os sais de adição com ácidos também podem ser reduzidos com zinco e ácido acético, dando as 4-(des-dimetilamina)-tetraciclinas, mas há uma tendência nestas circunstâncias para dar o produto com o grupo 6-hidroxilo também reduzido (J. Amer. Chem. Soc. 76,3568(1954)).
Este tipo de técnica coloca problemas a nível da carga poluente dos resíduos e efluentes produzidos durante a produção à escala industrial das 4-(desdimetilamino)-tetraciclinas devido ao zinco metálico não consumido e à eliminação dos sais de zinco.
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A presença do zinco também é problemática em relação à purificação do produto do processo, devido ao grande poder dos derivados das tetraciclinas em formar quelatos estáveis com metais. Assim, na técnica anterior, quantidades significativas de zinco podem ficar retidas na 4-(des-dimetilamino)-tetraciclina fmal.
E objecto da presente invenção encontrar um processo que de uma forma limpa, permita a eliminação do substituinte em C-4, sem a utilização de zinco, resolvendo assim os problemas quer de natureza ambiental quer de purificação.
Nos processos anteriores de síntese das 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas, a tetraciclina a reduzir é metilada numa primeira fase com iodometano e numa segunda fase, o sal de trimetilamónio é reduzido com zinco em ácido acético.
O método de síntese de 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas descrito na presente invenção permite a eliminação do grupo dimetilamino em C-4, tendo a vantagem em relação aos métodos anteriores de não utilizar zinco. Com este novo procedimento executa-se a redução dos sais de trimetilamónio da tetraciclina electroquimicamente em solução aquosa. Assim, eliminam-se os problemas associados ao método que utiliza zinco em ácido acético. Os produtos finais, que já não têm propriedades anfotéricas, como as tetraciclinas normais, podem ser isolados por extracção com solventes orgânicos. Obtêm-se assim produtos com purezas superiores a 97% e com bons rendimentos.
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 4-(desdimetilamino)-tetraciclinas. A tetraciclina a reduzir é tratada com um agente alquilante, preferencialmente iodometano, num solvente orgânico, preferencialmente acetona, sendo o sal de trialquilamónio resultante reduzido electroliticamente, numa solução aquosa a pH ácido. O pH da solução é mantido entre 0,5 e 5,0, preferencialmente entre 1,0 e 3,0. Obtém-se desta forma a tetraciclina reduzida em C-4 com pureza tipicamente superior a 97% por cromatografia líquida de alta pressão (HPLC).
Numa primeira fase e de acordo com os métodos descritos, a tetraciclina a reduzir é suspensa num solvente orgânico, preferencialmente acetona e a suspensão 3ÇV é termostatizada entre 25 a 40°C, preferencialmente 30 a 33°C, embora possam ser utilizadas temperaturas além desta gama. Adiciona-se de seguida o agente alquilante, preferencialmente iodometano. A mistura reaccional é mantida em agitação na gama de temperaturas indicada, durante o tempo suficiente para que ocorra a alquilação do átomo de azoto em C-4. Tipicamente, a reacção está completa entre 48 e 72 horas a 30-33°C. O decorrer da reacção pode ser monitorizado por HPLC, ou outro método adequado para o efeito. O excesso de agente metilante é removido por destilação à pressão atmosférica. O solvente é reduzido a metade ou ainda, mais concentrado, por destilação. O sal de iodo da tetraciclina alquilada em C-4, é isolado por precipitação directa da solução num éter, como éter isopropílico, ou então por dissolução do resíduo, num álcool de baixo peso molecular, como metanol, seguido de adição de um não-solvente como, por exemplo, o éter etílico ou isopropílico.
O sal de trimetilamónio da tetraciclina é dissolvido em água e adicionado ácido para manter a solução a pH ácido. O ácido utilizado para manter a solução ácida é preferencialmente ácido acético, com uma concentração de 30 a 70%, preferencialmente 50 a 60%. A solução é desgaseificada com um gás inerte, como azoto ou árgon. A solução é mantida numa célula electroquimica sob atmosfera inerte, onde se adiciona um electrólito, utilizado para permitir a passagem da corrente eléctrica. O electrólito referido pode ser um sal de sódio ou potássio, como cloreto, brometo, iodeto, ou acetato, preferencialmente cloreto de potássio, numa concentração de 0,01 a 1 molar, preferencialmente 0,1 a 0,5 molar. Os materiais de construção dos eléctrodos utilizados na célula electroquimica para aplicar a corrente eléctrica na solução, podem ser escolhidos de entre platina, mercúrio, aço inox ou carbono, preferencialmente platina e mercúrio.
Após termostatização da solução do sal da tetraciclina numa gama de temperaturas entre 10 a 40uC, preferencialmente 20 a 25UC, é aplicado entre os dois eléctrodos da célula um potencial de corrente contínua de 0,5 a 1,5 Volt, preferencialmente de 1 a 1,15 Volt. O potencial é mantido por um período de tempo suficiente para permitir a redução do sal de trimetilamónio da tetracilina. A
V evolução da reacção pode ser seguida por HPLC. Convenientemente, o final da reacção é atingido após um período de tempo compreendido entre 2 a 6 horas embora reacções mais rápidas ou lentas possam acontecer a temperaturas mais elevadas e baixas, respectivamente.
Após terminada a reacção, adiciona-se uma solução de ácido clorídrico aquoso (0,5 a 2N) e um solvente orgânico em que as 4-(des-dimetilamino)tetraciclinas sejam solúveis como clorofórmio, diclorometano ou acetato de etilo entre outros, preferencialmente diclorometano, para permitir a extracção da tetraciclina reduzida da fase aquosa. A fase orgânica é lavada com ácido clorídrico diluído e a seguir com água. Após secagem da solução e concentração a pressão reduzida, o ácido acético residual pode ser destilado azeotropicamente com, por exemplo, ciclohexano. A 4-(des-dimetilamino)-tetraciclina é obtida após secagem a 25-40°C sob a forma de um sólido amarelo com pureza tipicamente superior a 97% por HPLC. A 4-(des-dimetilamino)-tetraciclina pode ainda ser isolada por cristalização de acetona após remoção do ácido acético.
Os exemplos seguintes ilustram os diferentes aspectos da invenção e não devem ser tomados como limitativos da especificação das reivindicações apresentadas.
EXEMPLO 1
Preparação de l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-octahidro-3,10,12,12oc-tetrahidroxi1,1 l-dioxonaftaceno-2-carboxamida.
g de 4-dimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-octahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-l,ll-dioxonaftaceno-2-carboxamida, foram dispersos em 100 ml de acetona. A mistura reaccional foi aquecida a 30-33°C e foram adicionados 13,7 ml de iodometano. Após 72 horas de agitação à temperatura ambiente, verificou-se dissolução total e após mais 24 horas a reacção estava completa. O solvente foi destilado à pressão atmosférica. O resíduo da destilação foi dissolvido em 110 ml de acetona. A solução foi evaporada a metade do volume e adicionada durante 1 hora sobre 700 ml de éter etílico, verificando-se a ocorrência de precipitação. O sal de 5fr iodo da tetraciclina trimetilada no azoto em 4, foi então seco a 35-40°C, obtendo-se o composto desejado com cerca de 97% de pureza por HPLC.
mg de iodeto de 4-trimetilamonio-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-octahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxonaftaceno-2-carboxamida e 38 mg de cloreto de potássio, foram dissolvidos em 5 ml de ácido acético aquoso (50%). Esta solução foi colocada num compartimento de uma célula electroquímica, com um elêctrodo de trabalho de mercúrio e um elêctrodo secundário de fio de platina. No outro compartimento da referida célula, colocou-se um elêctrodo de referência (caloumelanos) mergulhado numa solução contendo cloreto de potássio 0,1 molar em ácido acético aquoso a 50%. Os dois compartimentos da célula estavam separados por uma membrana porosa de vidro. As soluções foram desgaseificadas com azoto durante cerca de 20 minutos. Foi aplicado entre os eléctrodos durante cerca de 2 horas, à temperatura ambiente, um potencial de corrente contínua de -0,85 Volt em relação ao elêctrodo de caloumelanos. Em seguida a solução foi acidificada com 0,5 ml de ácido clorídrico 2N e extraída três vezes com 5 ml de diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com ácido clorídrico 0,5N e secas com sulfato de sódio anidro. O composto em epígrafe foi isolado após destilação do solvente a pressão reduzida e secagem a 35-40°C, sob a forma de um sólido amarelo com uma pureza superior a 97% por HPLC.
EXEMPLO 2
Procedimento alternativo para a preparação de 1,4,4a,5,5a,6,11,12aoctahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxonaftaceno-2-carboxamida
500 mg de iodeto de 4-trimetilamino-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-octahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,l l-dioxonaftaceno-2-carboxamida, foram dissolvidos numa mistura de água/ácido acético (120 ml:180 ml). Adicionaram-se 7,5 g de cloreto de potássio. A mistura reaccional foi desgaseificada e manteve-se em atmosfera de azoto durante o decurso da reacção. Após 30 minutos, aplicou-se uma diferença de potencial de 1,15 Volt entre dois eléctrodos de aço inox. O potencial foi mantido constante durante cerca de 6 horas. Após reacção completa, adicionou6ίν se 5 ml de ácido clorídrico IN e 100 ml de diclorometano. Separaram-se fases e extraíu-se a fase aquosa duas vezes com 50 ml de diclorometano. As fases orgânicas foram juntas e extraídas três vezes com 20 ml de HC1 aquoso (0,5N). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O ácido acético residual foi removido por arrastamento com ciclohexano. O sólido amarelo obtido foi seco sob vácuo entre 30 a 35°C. Obteve-se o composto em epígrafe com pureza superior a 97% por HPLC.
EXEMPLO 3
Preparação de 1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-octahidro-3,5,10,12,12a-pentahidroxi6a-metil-1,11 -dioxonaftaceno-2-carboxamida g de doxiciclina foram dispersos em 100 ml de acetona. A mistura reaccional foi colocada num banho termostatizado a 30-33°C e foram adicionados 13 ml de iodometano. Não se observou alteração de cor ou temperatura da suspensão. Após 48 horas de agitação à temperatura ambiente, verificou-se dissolução total e após mais 24 horas a reacção estava completa (conversão >96% por HPLC). O solvente foi destilado à pressão atmosférica, sendo o resíduo dissolvido em metanol (35 ml) e precipitado para éter etílico (700 ml). O sólido amarelo foi filtrado, lavado com éter etílico e seco a 35-40°C. Obteve-se o sal de trimetilamónio com pureza superior a 96% por HPLC.
200 mg de iodeto de 4-trimetilamonio-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-octahidro3,5,10,12,12a-pentahidroxi-6a-metil-1,11 -dioxonaftaceno-2-carboxamida foram dissolvidos numa mistura de água/ácido acético (48 ml:72 ml). Adicionaram-se 3 g de cloreto de potássio. A mistura reaccional foi desgaseificada e manteve-se em atmosfera de azoto durante o decurso da reacção. Após 30 minutos, aplicou-se uma diferença de potencial de 1,15 Volt entre dois eléctrodos de aço. O potencial foi mantido constante durante cerca de 6 horas. Após reacção completa, adicionou-se 5 ml de ácido clorídrico IN e 60 ml de diclorometano. Separaram-se fases e extraíu-se a fase aquosa duas vezes com 60 ml de diclorometano cada uma. As fases orgânicas foram juntas e extraídas três vezes com HC1 aquoso diluído. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada sob pressão reduzida. O ácido acético residual foi arrastado com ciclohexano. O sólido amarelo obtido foi seco à temperatura ambiente sob vácuo. Obteve-se o composto em epígrafe com pureza superior a 98% por HPLC.
Claims (9)
1. Um processo para a preparação de 4-(des-dimetilamino)-tetraciclinas por redução de um sal de amónio de uma tetraciclina, caracterizado pelo facto da redução ser efectuada electroquimicamente.
2. Um processo segundo a reivindicação 1, caracterizado pelo facto da redução ser efectuada sobre um sal de trimetilamónio correspondente.
3. Um processo segundo as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto do sal se encontrar numa solução ácida aquosa.
4. ' Um processo segundo a reivindicação 3, caracterizado pelo facto da solução ácida conter ácido acético.
5. Um processo segundo as reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo facto da solução também conter um outro electrólito.
6. Um processo segundo a reivindicação 5, caracterizado pelo facto do electrólito ser acetato de sódio, cloreto de potássio, iodeto de potássio, brometo de potássio, cloreto de sódio, iodeto de sódio ou brometo de sódio, ou qualquer mistura de dois ou mais desses produtos, numa concentração de '0,01 a 1 molar.
7. Um processo segundo qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo facto da redução ser efectuada usando uma corrente eléctrica directa de potencial substancialmente constante.
8. Um processo segundo a reivindicação 7, caracterizado pelo facto do potencial eléctrico ser de 0,5 a 1,5 volts.
9. Um processo segundo qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizado pela utilização de pelo menos um eléctrodo de platina, mercúrio, aço inoxidável ou carbono.
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