KR20110040911A - 선택적 히드록삼산계 ｍｍｐ-12 및 ｍｍｐ-13 억제제 - Google Patents

선택적 히드록삼산계 ｍｍｐ-12 및 ｍｍｐ-13 억제제 Download PDF

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레슬리 위그톤 맥과이어
올리버 로겔
마이클 슐츠
루벤 알베르토 토마시
스벤 베일러
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 MMP-12 및/또는 MMP-13의 억제제이고, 따라서 MMP-12 및/또는 MMP-13의 비정상적인 활성을 특징으로 하는 장애 또는 질환의 치료에 이용할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료에 사용할 수 있다. 마지막으로, 본 발명은 또한 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

선택적 히드록삼산계 ＭＭＰ-12 및 ＭＭＰ-13 억제제 {SELECTIVE HYDROXAMIC ACID BASED MMP-12 AND MMP-13 INHIBITORS}
본 발명은 술포닐아미노 히드록삼산 유도체 및 그의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물을 사용하여 포유동물에서 매트릭스-분해 메탈로프로테이나제, 예컨대 매트릭스 메탈로프로테이나제 12 및 13 (MMP-12 및 MMP-13)을 억제하는 방법, 및 의약으로서의 이들 유도체의 용도에 관한 것이다.
매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 다양한 생리적 및 병리적 조건 하에 세포외 매트릭스 (ECM)의 파괴 및 재형성에 관여하는 프로테이나제이다. 20개 초과의 구성원의 군을 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMP)는 활성 부위에서 Zn2+를 사용하여 ECM의 가수분해를 촉매한다. 그의 기질 특이성을 기초로, 이들은 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제의 3가지 하위군으로 폭넓게 분류될 수 있다.
정상적인 생리적 조건 하에, 이들 효소는 상처 치유 및 조직 재형성을 비롯한 여러 중요한 기능을 한다. 그러나, 이러한 효소가 과도하게 활성화된 경우에, 이들은 ECM을 과다하게 분해하여 질환 증상을 유발할 수 있다. 예를 들어, MMP-2 및 MMP-9 (둘 모두 젤라티나제임)는 여러 기관에서 염증성, 감염성 및 신생물성 질환의 병인에 관여하는 것으로 생각된다. 콜라게나제-2 또는 호중구 (neutrophil) 콜라게나제로도 알려진 MMP-8의 과다한 활성은 폐기종 및 골관절염과 같은 질환과 관련된다. 대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로도 알려진 MMP-12의 과다한 활성은 종양 침윤, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 알포트 증후군 (Alport syndrome) 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에서 핵심적인 역할을 한다. MMP-1 및 MMP-13은 콜라겐의 단백질 분해작용에 관여한다. 콜라겐의 과다한 분해는 골관절염을 비롯한 여러 질환의 발병과 관련된다.
골관절염은 제II형 콜라겐의 과다한 분해와 관련된다. 초기의 연구는 MMP-1이 제II형 콜라겐을 특이적으로 분해시켜 특징적인 3/4 및 1/4 단편을 생성할 수 있기 때문에 콜라게나제-1 (MMP-1)이 상기 증상을 초래할 수 있다는 것을 시사하였다. 이후의 연구는 콜라게나제-3 (MMP-13)이 골관절염의 발병에서 보다 중요할 수 있다는 것을 나타내었다. 또한, MMP-13은 제II형 콜라겐을 분해시켜 특징적인 3/4 및 1/4 단편을 얻을 수 있으며, MMP-1에 비해 적어도 10배 빨리 수행한다. 추가적으로, MMP-13은 연골관절염 (osteoarthritic cartilage)에서 발현되는 것으로 발견되었다. 이러한 발견은 MMP-13 활성이 골관절염, 및 연골 콜라겐 분해와 관련된 다른 질환의 진행에 대한 유의한 기여자일 수 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, 문헌 [P.G. Mitchell et al., "Cloning, expression, and type II collagenolytic activity of matrix metalloproteinase-13 from human osteoarthritic cartilage," J Clin Invest. 1996 February 1; 97(3): 761-768]을 참조한다. 따라서, MMP-13은 과다한 제II형 콜라겐 분해를 수반하는 질환의 관리에서의 치료적 개입에 대한 매력적인 표적이다.
여러 MMP 억제제가 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제6,500,983호 (코티르쉬 (Kottirsch) 등에게 허여됨)는 MMP 억제제로서 히드록삼산 유도체의 사용을 개시한다. 미국 특허 제6,277,987호 및 제6,410,580호 (쿠콜라 (Kukkola) 등에게 허여됨)는 MMP 억제제로서 술포닐 아미노산 및 술포닐아미노 히드록삼산 유도체를 개시한다. 이러한 억제제에서의 히드록삼산 잔기는 활성 부위 Zn2 +에 결합하여 효소적 활성을 억제한다. 이들 특허는 본 발명의 양수인에게 양도되었으며, 그의 전문이 참고로 포함된다.
비록 선행 기술 MMP 억제제가 일반적으로 표적 효소의 억제에 유효하지만, MMP 사이의 높은 정도의 상동성으로 인해 선택성은 달성하기가 보다 어렵다. MMP가 정상적인 생리적 조건 하에서 중요한 기능을 수행하기 때문에, 임의의 질환-유발 MMP를 억제하도록 설계된 약제는 바람직하게는 선택적이다. 예를 들어, 골관절염의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 억제제는 바람직하게는 다른 MMP (예를 들어, MMP-2 또는 MMP-9)에 비해 MMP-13에 대한 실질적인 선택성을 가져야 한다.
본 발명은 질환의 발병에 관여하는 MMP, 예컨대 MMP-13 및 MMP-12에 선택적인 억제제를 제공한다.
한 측면에서, 억제제는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 아릴-알콕시-, 히드록시, 알콕시, HS-, 알킬-S-, 알킬-O-(O)C-, 시아노, 알킬-SO2- 또는 아릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시-알킬-, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클로알킬-알킬이며, 이들 각각은 임의로 HS-, 할로, 알콕시, 알킬 또는 디알킬아미노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
X는 수소, 히드록실, 알콕시 또는 할로이고;
Y는 R3-NH-이며, 여기서 R3은 수소, 알킬, 알킬-C(O)- 또는 아릴이거나; 또는
Y는 알콕시, 알킬, 수소, 히드록실, 알킬-C(O)-NH-, 알케닐-O- 또는 아릴-알콕시-이고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (4원 내지 7원) 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 히드록시, HS-, (C1-C7) 알킬-S-, (C6-C10) 아릴 또는 (C1-C7) 알킬-O-C(O)-로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-, (5원 내지 9원) 헤테로아릴-(C1-C7) 알킬- 또는 (C6-C10) 아릴옥시-(C1-C7) 알킬-이고; X가 수소, 히드록시 또는 (C1-C7) 알콕시이고; Y가 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐-O-, H2N- 또는 (C1-C7) 알킬-C(O)-NH-이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 R1이 (C1-C7) 알킬 또는 (C1-C7) 알케닐이고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-이고; Y가 H, H2N-, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬-NH-이고; X가 H, HO- 또는 (C1-C4) 알콕시인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용된는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 억제제는 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
식 중,
R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 아릴-알콕시-, 히드록시, 알콕시, HS-, 알킬-S-, 알킬-O-(O)C-, 시아노, 알킬-SO2- 또는 아릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시-알킬-, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클로알킬-알킬이며, 이들 각각은 임의로 HS-, 할로, 알콕시, 알킬 또는 디알킬아미노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
X는 수소, 히드록실, 알콕시 또는 할로이고;
Y는 R3-NH-이며, 여기서 R3은 수소, 알킬, 알킬-C(O)- 또는 아릴이거나; 또는
Y는 알콕시, 알킬, 수소, 히드록실, 알킬-C(O)-NH-, 알케닐-O- 또는 아릴-알콕시-이고;
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (4원 내지 7원) 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 히드록시, HS-, (C1-C7) 알킬-S-, (C6-C10) 아릴 또는 (C1-C7) 알킬-O-C(O)-로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-, (5원 내지 9원) 헤테로아릴-(C1-C7) 알킬- 또는 (C6-C10) 아릴옥시-(C1-C7) 알킬-이고; X가 수소, 히드록시 또는 (C1-C7) 알콕시이고; Y가 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐-O-, H2N- 또는 (C1-C7) 알킬-C(O)-NH-이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
보다 바람직하게는, 본 발명은 R1이 (C1-C7) 알킬 또는 (C1-C7) 알케닐이고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-이고; Y가 H, H2N-, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬-NH-이고; X가 H, HO- 또는 (C1-C4) 알콕시인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 억제제는 하기 화학식 IIA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
<화학식 IIA>
Figure pct00003
식 중,
R1은 알킬이고, R2는 알킬 또는 아릴-알킬-이고, A는 아릴-NH-, H2N-, 알킬, 히드록실, 알콕시, 알킬-C(O)-NH-, 알케닐-O-, 또는 아릴-알킬-O-이다.
바람직하게는, 본 발명은 R1이 (C1-C4) 알킬이고, R2가 (C1-C7) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-이고, A가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐-O-, H2N- 또는 (C1-C7) 알킬-C(O)-NH- 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-O-인 화학식 IIA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 억제제는 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
<화학식 III>
Figure pct00004
식 중,
Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
바람직하게는, 본 발명은 Z1이 N이고, Z2가 C이고, R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐 또는 (C1-C7) 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
또한 바람직하게는, 본 발명은 Z1이 C이고, Z2가 N이고, R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐 또는 (C1-C7) 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 상기 화합물을 이용하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 사용 방법을 제공한다.
본 명세서의 해석을 위한 목적으로, 하기 정의들이 적용될 것이고, 적절한 경우 단수형으로 사용된 용어는 복수형도 포함할 것이며 역으로도 가능하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 분지형 또는 비분지형의 탄화수소 잔기를 의미한다. 바람직하게는, 알킬은 1개 내지 20개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 16개의 탄소 원자, 1개 내지 10개의 탄소 원자, 1개 내지 7개의 탄소 원자, 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다. 알킬의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 알킬기가 하나 이상의 불포화된 결합을 포함하는 경우에, 이는 알케닐 (이중 결합) 또는 알키닐 (삼중 결합)기로 지칭할 수 있다. 추가적으로, 알킬기가 아릴기 (하기 정의됨)에 연결되는 경우, 이는 "아릴알킬"기로 지칭할 수 있다.
용어 "아릴"은, 고리 부분에 6개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소기를 의미한다. 바람직하게는, 상기 아릴은 (C6-C10)아릴이다. 그의 비제한적인 예에는 페닐, 비페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이 포함되며, 이들 각각은 임의로 1개 내지 4개의 치환체, 예컨대 임의로 치환된 알킬, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 아실, 알킬-C(O)-O-, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 임의로 치환된 아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 카르바모일, 알킬티오노, 술포닐, 술폰아미도, 헤테로시클로알킬 등에 의해 치환될 수 있다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 1개의 방향족 고리, 또는 함께 융합 또는 공유결합되거나, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기에 연결된 여러개의 방향족 고리일 수 있는 방향족 치환체를 의미한다. 또한, 통상적인 연결기는 벤조페논에서와 같은 카르보닐, 또는 디페닐에테르에서와 같은 산소, 또는 디페닐아민에서와 같은 질소일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "카르바모일"은 H2NC(O)-, 알킬-NHC(O)-, (알킬)2NC(O)-, 아릴-NHC(O)-, 알킬(아릴)-NC(O)-, 헤테로아릴-NHC(O)-, 알킬(헤테로아릴)-NC(O)-, 아릴-알킬-NHC(O)-, 알킬(아릴-알킬)-NC(O)- 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "술폰아미도"는 알킬-S(O)2-NH-, 아릴-S(O)2-NH-, 아릴-알킬-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-S(O)2-NH-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-NH-, 알킬-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-S(O)2-N(알킬)-, 아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-S(O)2-N(알킬)-, 헤테로아릴-알킬-S(O)2-N(알킬)- 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로"는 임의로 치환된, 완전 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비-방향족 시클릭기를 의미하며, 예를 들어 이는 4원 내지 7원 모노시클릭, 7원 내지 12원 비시클릭 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리 시스템이고, 이는 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리에서 하나 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 상기 질소 및 황 헤테로원자는 또한 임의로 산화될 수 있다. 헤테로시클릭기는 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭기에는 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 1,1,4-트리옥소-1,2,5-티아디아졸리딘-2-일 등이 포함된다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭기에는 인돌릴, 디히드로인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사지닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아지닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]-피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 1,3-디옥소-1,3-디히드로이소인돌-2-일, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 프탈라지닐 등이 포함된다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭기에는 카르바졸릴, 디벤조아제피닐, 디티에노아제피닐, 벤진돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 크산테닐, 카르볼리닐 등이 포함된다.
추가적으로, 용어 "헤테로시클로알킬"은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 치환된 본원에서 정의된 것과 같은 헤테로시클릭기를 의미한다:
(a) 알킬;
(b) 히드록시 (또는 보호된 히드록시);
(c) 할로;
(d) 옥소, 즉 =O;
(e) 아미노 (NH2), 알킬아미노 또는 디알킬아미노;
(f) 알콕시;
(g) 시클로알킬;
(h) 카르복시;
(i) 헤테로시클로옥시 (여기서, 헤테로시클로옥시는 산소 가교를 통해 결합된 헤테로시클릭기를 의미함);
(j) 알킬-O-C(O)-;
(k) 머캅토;
(l) 니트로;
(m) 시아노;
(n) 술파모일 또는 술폰아미도;
(o) 아릴;
(p) 알킬-C(O)-O-;
(q) 아릴-C(O)-O-;
(r) 아릴-S-;
(s) 아릴옥시;
(t) 알킬-S-;
(u) 포르밀, 즉 HC(O)-;
(v) 카르바모일;
(w) 아릴-알킬-; 및
(x) 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬-C(O)-NH-, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 할로겐으로 치환된 아릴.
본원에서 사용되는 용어 "술포닐"은 R-SO2-를 의미하며, 여기서 R은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-알킬, 헤테로아릴-알킬, 아릴-O-, 헤테로아릴-O-, 알콕시, 아릴옥시, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하며, 여기서 알킬은 본원에서 상기 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등이 포함되나 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "저급 알콕시"는 1개 내지 7개의 탄소, 및 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소를 갖는 알콕시기를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아실"은 카르보닐 관능기를 통해 모 (parent) 구조에 부착된 R-C(O)-기 (여기서, R은 선형, 분지형 또는 시클릭 배열 또는 이들의 조합 형태인, 1개 내지 10개의 탄소 원자를 가짐)를 의미한다. 이러한 기는 포화 또는 불포화될 수 있고, 지방족 또는 방향족일 수 있다. 바람직하게는, 아실 잔기의 R은 알킬, 또는 알콕시, 또는 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 또한, 바람직하게는, 아실 잔기에서의 1개 이상의 탄소는, 모 화합물로의 부착 지점이 카르보닐에 남아있다면 질소, 산소 또는 황으로 대체될 수 있다. 그 예에는 아세틸, 벤조일, 프로피오닐, 이소부티릴, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 저급 아실은 1개 내지 4개의 탄소를 함유하는 아실을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 7개의 탄소 원자의 임의로 치환된 포화 또는 불포화된 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소기를 의미하며, 이들 각각은 1개 이상의 치환체, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 알킬-C(O)-, 아실아미노, 카르바모일, 알킬-NH-, (알킬)2N-, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 카르복시, 알킬-O-C(O)-, 술포닐, 술폰아미도, 술파모일, 헤테로시클로알킬 등에 의해 치환될 수 있다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 및 시클로헥세닐 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 예시적인 비시클릭 탄화수소기에는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 등이 포함된다. 예시적인 트리시클릭 탄화수소기에는 아다만틸 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "술파모일"은 H2NS(O)2-, 알킬-NHS(O)2-, (알킬)2NS(O)2-, 아릴-NHS(O)2-, 알킬(아릴)-NS(O)2-, (아릴)2NS(O)2-, 헤테로아릴-NHS(O)2-, 아르알킬-NHS(O)2-, 헤테로아르알킬-NHS(O)2- 등을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 및 -O-헤테로아릴기를 의미하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에서 정의되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아실아미노"는 -NRC(O)R'기 [여기서, 각각의 R 및 R'는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, R 및 R' 기는 임의로 결합되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성함 (상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같음)]를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1개 내지 8개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 14원 모노시클릭 고리계, 비시클릭 고리계 또는 융합 폴리시클릭-고리계를 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴은 5원 내지 10원 고리계이다. 통상적인 헤테로아릴기에는 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 3-, 4- 또는 5-피라지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐이 포함된다.
또한, 용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 고리가 1개 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클로알킬 고리에 융합되고, 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로방향족 고리 상에 있는 것인 기를 의미한다. 그의 비제한적인 예에는 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-이소인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퓨리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-퀴놀리지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-프탈라지닐, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-나프티리디닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-4aH 카르바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-카르바졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카르볼리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-아크리디닐, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9- 또는 10-페나트롤리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페노티아지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페녹사지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-벤즈이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4- 또는 티에노[2,3-b]푸라닐, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-7H-피라지노[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 5-, 6- 또는 7-2H-푸로[3,2-b]-피라닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 7- 또는 8-5H-피리도[2,3-d]-o-옥사지닐, 1-, 3- 또는 5-1H-피라졸로[4,3-d]-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 54H-이미다조[4,5-d]티아졸릴, 3-, 5- 또는 8-피라지노[2,3-d]피리다지닐, 2-, 3-, 5- 또는 6-이미다조[2,1-b]티아졸릴, 1-, 3-, 6-, 7-, 8- 또는 9-푸로[3,4-c]신놀리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, 10- 또는 11-4H-피리도[2,3-c]카르바졸릴, 2-, 3-, 6- 또는 7-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아지닐, 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-벤즈옥사피닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-벤즈옥사지닐, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-1H-피롤로[1,2-b][2]벤즈아자피닐이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 전형적인 융합 헤테로아릴기에는 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈옥사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이미다졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티아졸릴이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
헤테로아릴기는 모노-, 비-, 트리- 또는 폴리시클릭, 바람직하게는 모노-, 비- 또는 트리시클릭, 보다 바람직하게는 모노- 또는 비시클릭일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "아실아미노"는 -NRC(O)R'기 [여기서, 각각의 R 및 R'는 독립적으로, 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, R 및 R' 기는 임의로 결합되어 헤테로시클릭기 (예를 들어, 모르폴리노)를 형성함 (상기 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 본원에 정의된 바와 같음)]를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖는 다양한 화합물들을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 용어 "광학 이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물에 대해 존재할 수 있는 각종 입체이성질체 배열 중 어느 하나를 의미하고, 기하 이성질체를 포함한다. 치환체는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 중첩되지 않는 거울 상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물은 "라세미" 혼합물이다. 적절한 경우, 이 용어는 라세미 혼합물을 지칭하는 데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖되 서로 거울 상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-잉골드-프렐로그 (Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S 중 하나로 특정될 수 있다. 절대 배열이 밝혀지지 않은 분리된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향 (우회전 또는 좌회전)에 따라 (+) 또는 (-)로 지칭될 수 있다. 본원에 기재된 화합물들 중 특정 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유하고, 따라서 이들은 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 비롯한 모든 가능한 이성질체들을 포함한다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조하거나, 통상적인 기술을 사용하여 분리할 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환 시클로알킬을 함유하는 경우, 시클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 또한, 모든 호변이성질체 형태가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 성질을 보유하되 생물학적으로 또는 달리 바람직한 염을 의미한다. 많은 경우에서, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실기 또는 이들과 유사한 기 (예를 들어, 페놀 또는 히드록삼산)에 의해 산 염 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 산에는 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 염이 유래될 수 있는 유기 산에는 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등이 포함된다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기에 의해 형성될 수 있다. 염이 유래될 수 있는 무기 염기에는 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 등이 포함되고, 특히 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 염이 유래될 수 있는 유기 염기에는 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 치환 아민 (천연의 치환 아민 포함), 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등, 구체적으로 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민 및 에탄올아민이 포함된다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 모 화합물, 염기성 또는 산성 잔기로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 유리 산 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 통상적으로, 이러한 반응은 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 비-수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴이 실시가능한 경우에 바람직하다. 추가적인 적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)] (상기 문헌은 본원에 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다.
본 발명에는 본 발명의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화합물, 즉 본 발명의 작용제가 포함되며, 여기서 (1) 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖되 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자로 대체되고/거나, (2) 하나 이상의 원자의 동위원소 비가 자연적으로 발생하는 비와는 상이하다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
소정의 동위원소-표지된 본 발명의 작용제, 예를 들어 방사성 동위원소를 도입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 도입의 용이성 및 신속한 검출 수단의 관점에서, 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 상기 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 대체는 보다 큰 대사 안정성으로부터 얻어지는 특정 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요구량을 수득할 수 있으며, 이에 따라 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 대체는 기질 수용체 점유율의 검사를 위한 양전자 방사 단층촬영 (PET)에서 유용할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 본 발명의 작용제는 당업자들에게 알려진 통상적인 기법에 의해, 또는 이전에 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 첨부하는 실시예 및 제조예에서 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 담체"는 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등과 같은 물질 및 이들의 조합을 포함하며, 이들은 당업자들에게 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceuticals Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329] 참조). 임의의 통상적인 담체는 활성 성분과 상용될 수 없는 경우를 제외하고는 치료 또는 제약 조성물에서의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물의 "치료 유효량"이라는 용어는 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응의 도출, 징후의 경감, 질환 진행의 감속 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 달성하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, "유효량"은 MMP-13 또는 또 다른 선택된 MMP의 발현 또는 활성을 억제하거나 감소시키는 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 동물은 포유동물이다. 또한, 대상체는 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 래빗, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용되는 용어 "장애" 또는 "질환"은 임의의 기능 장애 또는 이상, 즉 병리적인 신체 또는 정신 상태를 의미한다. 문헌 [Dorland's Illustrated Medical Dictionary, (W.B. Saunders Co. 27th ed. 1988)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 증상, 징후 또는 질환을 감소 또는 억제하거나, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성을 유의하게 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 골관절염과 같은 증상은 MMP-13과 관련이 있거나, 이들에 의해 매개된다.
본원에서 사용되는 임의의 질환 또는 장애의 "치료"란 용어는, 한 실시양태에서 질환 또는 장애를 경감시키는 것 (즉, 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 징후의 발생을 정지시키거나 감소시키는 것)을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료"란 환자에 따라 식별되지 않을 수 있는 하나 이상의 신체적 파라미터를 경감시키는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료"는 질환 또는 장애를 신체적으로 (예를 들어, 식별가능한 징후의 안정화) 또는 생리학적으로 (예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 다의 측면에서 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, "치료"는 질환 또는 장애의 개시, 전개 또는 진행을 예방하거나 지연시키는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 부정관사, 정관사 및 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥) 사용된 유사한 용어들은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 명확하게 모순되지 않는다면 단수형 및 복수형을 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서 수치 범위에 대한 언급은 단지 그 범위에 포함되는 각 개별적 수치를 개별적으로 언급하는 간단한 방법을 제공하기 위한 것이다. 본원에서 달리 명시되지 않는다면, 각 개별적 수치는 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은, 본원에서 달리 명시되거나 문맥상 달리 명확하게 모순되지 않는다면 임의의 적합한 순서로 수행할 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시용 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 것일 뿐이며 청구되는 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다. 본 명세서의 어떠한 설명도 본 발명의 실시에 필수적인 임의의 비청구 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 발명의 화합물에서의 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 불포화 결합을 갖는 원자에서의 치환체는 가능한 경우 시스- (Z)- 또는 트랜스 (E)- 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체들 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (경상체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 구성 성분들의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체를 공지된 방법, 예를 들어 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의해 얻어진 그의 부분입체이성질체 염들의 분리에 의해 광학 경상체로 분리하고, 광학적으로 활성인 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킬 수 있다. 특히, 히드록사미드 또는 술폰아미드 잔기를 이에 따라 이용하여 예를 들어 광학 활성 공동-리간드, 예를 들어 L- 또는 D-히스티딘으로 형성된 금속 (예를 들어, Zn2 +) 착물의 분별 결정화에 의해 본 발명의 화합물을 그의 광학 경상체로 분리할 수 있다. 또한, 라세미 생성물은 키랄 흡착체를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분리할 수 있다.
최종적으로, 본 발명의 화합물은 유리 형태, 그의 염 또는 그의 전구약물 유도체 중 하나로서 얻어진다.
염기성 기가 본 발명의 화합물 중에 (예컨대, 치환체 기에) 존재하는 경우, 이 화합물은 그의 산 부가염, 바람직하게는 그의 제약상 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이들은 무기 산 또는 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 적합한 무기 산에는 염산, 황산, 인산 또는 할로겐화수소산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 적합한 유기 산에는 카르복실산, 예컨대 (비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐으로 치환된) (C1-C4)알칸카르복실산, 예를 들어 아세트산, 예컨대 포화 또는 불포화 디카르복실산, 예를 들어 옥살산, 숙신산, 말레산 또는 푸마르산, 예컨대 히드록시카르복실산, 예를 들어 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산 또는 시트르산, 예컨대 아미노산, 예를 들어 아스파르트산 또는 글루탐산, 유기 술폰산, 예컨대 (C1-C4)알킬술폰산, 예를 들어 (비치환되거나 또는 예를 들어 할로겐으로 치환된) 메탄술폰산 또는 아릴술폰산이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다. 염산, 메탄술폰산 및 말레산에 의해 형성된 염이 바람직하다.
산성 기가 본 발명의 화합물 중에 존재하는 경우, 이 화합물은 제약상 허용되는 염기와의 염으로 전환될 수 있다. 이러한 염에는 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 염, 리튬 염 및 칼륨 염; 알칼리 토금속염, 예를 들어 칼슘 염 및 마그네슘 염; 유기 염기와의 암모늄 염, 예를 들어 트리메틸아민 염, 디에틸아민 염, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 염, 디시클로헥실아민 염 및 N-메틸-D-글루카민 염; 아미노산 (예컨대, 아르기닌, 리신)과의 염 등이 포함된다. 통상적인 방법을 사용하여, 유리하게는 저급 알칸올과 같은 알콜성 또는 에테르성 용매의 존재 하에 염을 형성할 수 있다. 후자의 용액으로부터, 디에틸 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르로 염을 침전시킬 수 있다. 생성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 또는 여타 염도 수득한 화합물의 정제에 사용될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자 중에 존재하는 경우, 본 발명의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 생체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 본 발명의 화합물의 전구약물을 제공한다. 전구약물은 대상체에게 투여된 후에 가수분해, 대사 등과 같은 생체내 반응을 통해 본 발명의 화합물로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이다. 전구약물의 제조 및 사용과 관련된 적합성 및 기술은 당업자에게 잘 알려져 있다. 개념적으로, 전구약물은 2가지 비-배타적 범주인 생물학적 전구체 전구약물 및 담체 전구약물로 분류될 수 있다. 문헌 [The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)]을 참조한다. 일반적으로, 생물학적 전구체 전구약물은 1개 이상의 보호기를 함유하여 상응하는 활성 약물 화합물에 비해 비활성이거나 또는 낮은 활성을 가지며, 대사 또는 가용매분해에 의해 활성 형태로 전환되는 화합물이다. 활성 약물 형태 및 임의의 방출된 대사 산물은 허용가능하게 낮은 독성을 가져야 한다. 전형적으로, 활성 약물 화합물의 형성은 하기 유형 중 하나의 대사 과정 또는 반응이 포함된다.
1. 산화 반응, 예컨대 알콜, 카르보닐 및 산 관능기의 산화, 지방족 탄소의 히드록시화, 지환족 탄소 원자의 히드록시화, 방향족 탄소 원자의 산화, 탄소-탄소 이중 결합의 산화, 질소-함유 관능기의 산화, 규소, 인, 비소 및 황의 산화, 산화성 N-탈알킬화, 산화성 O- 및 S-탈알킬화, 산화성 탈아미노화, 및 여타 산화 반응.
2. 환원 반응, 예컨대 카르보닐기의 환원, 알콜기 및 탄소-탄소 이중 결합의 환원, 질소-함유 관능기의 환원, 및 여타 환원 반응.
3. 산화 상태에 변화가 없는 반응, 예컨대 에스테르 및 에테르의 가수분해, 탄소-질소 단일 결합의 가수분해성 절단, 비-방향족 헤테로고리의 가수분해성 절단, 다중 결합에서의 수화 및 탈수화, 탈수화 반응으로부터 생성된 새로운 원자 결합, 가수분해성 탈할로겐화, 수소 할라이드 분자의 제거, 및 여타 유사한 반응.
담체 전구약물은 수송 잔기를 함유하는 약물 화합물, 예를 들어 작용 부위(들)로의 흡수 및/또는 국소적 전달을 개선하는 약물 화합물이다. 이러한 담체 전구약물에 있어서, 약물 잔기와 수송 잔기 사이의 연결이 공유 결합이고, 전구약물이 비활성이거나 또는 약물 화합물보다 활성이 낮고, 임의의 방출된 수송 잔기가 허용가능하게 무독성인 것이 바람직하다. 수송 잔기가 흡수 향상을 목적으로 하는 전구약물의 경우, 통상적으로는 수송 잔기의 방출이 빨라야 한다. 다른 경우에는, 느린 방출을 제공하는 잔기, 예를 들어 특정 중합체 또는 여타 잔기, 예컨대 시클로덱스트린을 이용하는 것이 바람직하다. 본원에 참조로 포함되는 쳉 (Cheng) 등의 US 20040077595 (출원번호 제10/656,838호)를 참조한다. 이러한 담체 전구약물은 경구 투여용 약물에서 종종 유리하다. 예를 들어, 담체 전구약물은 다음과 같은 특성들 중 하나 이상을 개선하기 위해 사용될 수 있다: 증가된 친지성, 약리학적 효과의 증가된 지속 시간, 증가된 부위-특이성, 감소된 독성 및 부작용, 및/또는 약물 제제의 개선 (예를 들어, 안정성, 수용해도, 바람직하지 않은 관능적 또는 물리화학적 특성의 억제). 예를 들어, 친지성은 친지성 카르복실산을 사용한 히드록실기의 에스테르화, 또는 알콜, 예를 들어 지방족 알콜을 사용한 카르복실산 기의 에스테르화에 의해 증가될 수 있다 (문헌 [Wermuth, The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32, Ed. Werriuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001]).
예시적인 전구약물은 예를 들어 유리 카르복실산의 에스테르, 및 티올, 알콜 또는 페놀의 S-아실 및 O-아실 유도체이며, 여기서 아실은 본원에 정의된 바와 같은 의미를 갖는다. 생리적 조건 하에서의 가용매분해에 의해 모 카르복실산으로 전환될 수 있는 제약상 허용되는 에스테르 유도체, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 시클로알킬 에스테르, 저급 알케닐 에스테르, 벤질 에스테르, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬 에스테르, 예컨대 ω-(아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐)-저급 알킬 에스테르, α-(저급 알카노일옥시, 저급 알콕시카르보닐 또는 디-저급 알킬아미노카르보닐)-저급 알킬 에스테르, 예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르 등 (당업계에서 통상적으로 사용됨)이 바람직하다. 또한, 아민은 생체내에서 에스테라제에 의해 분해되어 유리 약물 및 포름알데히드를 방출하는 아릴카르보닐옥시메틸 치환된 유도체로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989)]). 또한, 산성 NH기, 예를 들어 이미다졸, 이미드, 인돌 등을 함유하는 약물은 N-아실옥시메틸기로 마스킹된다 (문헌 [Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)]). 히드록시기는 에스테르 및 에테르로 마스킹된다. EP 039,051 (슬로안 (Sloan) 및 리틀 (Little))에는 만니치 (Mannich)-염기 히드록삼산 전구약물, 이들의 제법 및 용도가 개시되어 있다.
화합물, 이들의 염 형태의 화합물 및 전구약물 사이의 밀접한 관계를 고려하면, 본 발명의 화합물에 대한 모든 언급은, 적절하고 적당한 경우에 본 발명의 화합물의 상응하는 전구약물도 언급하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 화합물 (이들의 염 포함)은 이들의 수화물 형태로 얻어질 수 있거나, 또는 이들의 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 유용한 약리학적 특성을 가지며, 이들은 매트릭스 메탈로프로테이나제 13 (MMP-13) 또는 MMP-12와 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용하다. 대식세포 엘라스타제 또는 메탈로엘라스타제로도 알려져 있는 MMP-12는 엘라스틴과 같은 세포외 매트릭스 성분들을 분해할 수 있고, 조직 재형성 과정에 관여한다. MMP-12는 종양 침윤, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 알포트 증후군 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 발병에서의 핵심 단백질인 것으로 나타났다. 콜라게나제 3으로도 알려져 있는 MMP-13은 (1) 특히, 침윤성 유방암 병변 및 피부암 발병에서의 악성 상피세포 성장에서 관찰되는 전이와 관련된 세포외 매트릭스 분해 및 세포-매트릭스 상호작용에서 나타나고, (2) 1차 골화 및 골격 재형성 (문헌 [M. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5):717-728]; [N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3):387-397]) 동안, 파괴성 관절 질환, 예컨대 류마티스성 관절염 및 골관절염 (문헌 [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595]; [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768]; [O. Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8:1391-1399)]); 및 인공 고관절의 무균적 이완 (문헌 [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4):701-710])에서 나타난다. 또한, MMP-13은 만성 성인 치주염에서 나타나고 (만성 염증화 점막 인간 치은 조직의 상피에 국한됨) (문헌 [V. J. Uitto et al., (1998) Am. J. Pathol 152(6):1489-1499]), 만성 창상에서의 콜라겐 매트릭스의 재형성에서 나타난다 (문헌 [M. Vaalamo et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(1): 96-101]).
소정 실시양태에서, 본 발명의 화합물 중 일부는 MMP-2에 비해 선택적인 MMP-13 억제제이다. 선택적 MMP-13 억제제는 MMP-2에 대한 억제 활성에 비해 MMP-13에 대한 억제 활성의 비가 적어도 2배, 또는 5배, 또는 10배, 또는 20배, 또는 50배, 또는 그 이상인 화합물을 의미한다. 또한, 본원에서 사용되는 선택적 MMP-13 억제제는 유리 형태, 또는 제약상 허용되는 염 형태인 화합물, 담체, 및 또한 화합물의 전구약물 또는 대사산물을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한, MMP-13 또는 MMP-12에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예컨대, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환으로부터 선택된 1종 이상의 장애 또는 질환의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명은
- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물;
- MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도;
- MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도; 및
- 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염 (예를 들어, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료용 제약 조성물을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도
를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장내 투여 등과 같은 특정 투여 경로를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 캡슐, 정제, 환약, 과립, 분말 또는 좌약을 비롯한 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀션을 비롯한 액체 형태로 구성될 수 있다. 제약 조성물은 멸균과 같은 통상적인 제약학적 작업에 의해 처리될 수 있고/거나 통상적인 불활성 희석제, 윤활제, 완충제, 뿐만 아니라 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
바람직하게는, 상기 제약 조성물은 활성 성분을,
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 및 정제의 경우에
c) 결합제, 예를 들어 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 및 바람직한 경우
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 비등성 혼합물; 및/또는
e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅되거나 장용성 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지제, 수성 또는 오일성 현탁액, 분산가능한 분말 또는 과립, 에멀션, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 목적으로 하는 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 세련되고 맛있는 제약 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 무독성의 제약상 허용되는 부형제와의 혼합 상태로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나, 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 경구용 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수 있다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌약은 지방 에멀션 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 치료적으로 유용한 여타 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물들은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1 내지 75％, 바람직하게는 약 1 내지 50％의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 유익한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 수용자 피부의 통과를 보조한다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재 (backing member), 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장기, 임의로 연장된 기간에 걸쳐 제어 및 예정 속도로 수용자의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 배리어, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 밴디지 (bandage)의 형태이다.
예를 들어 피부 및 안구로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔 또는 분무용 제제 (예를 들어, 에어로졸 등에 의한 전달을 위함)를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은 특히 피부 적용, 예를 들어 피부암의 치료, 예를 들어 선 크림, 로션, 스프레이 등의 예방적 사용을 위해 적절할 것이다. 따라서, 이들은 당업계에 잘 알려져 있는 국소 제제 (미용 제제 포함)로 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 (tonicity) 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형 (물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문임)을 제공한다. 예를 들어, 제약 업계에서는 장기간에 걸쳐 제제의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위한 장기 저장 시뮬레이션의 수단으로서 수분 첨가 (예를 들어, 5％)가 널리 허용되고 있다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆　Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, N.Y., 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 실제로, 물 및 열은 일부 화합물의 분해를 촉진시킨다. 따라서, 제제의 제조, 취급, 패키징, 저장, 운반 및 사용 동안 수분 및/또는 습기가 통상적으로 발생하기 때문에, 물이 제제에 미치는 영향이 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 수분이 없거나 낮은 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습기 조건을 이용하여 제조할 수 있다. 락토스 및 1종 이상의 활성 성분 (1급 또는 2급 아민 포함)을 포함하는 제약 조성물 및 투여형이 제조, 패키징 및/또는 저장되는 동안 수분 및/또는 습기와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 이들은 무수 형태가 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 저장되어야 한다. 따라서, 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려져 있는 물질을 이용하여 무수 조성물을 패키징하는 것이 바람직하다. 적합한 패키징의 예로는 밀폐된 호일 (hermetically sealed foil), 플라스틱, 단위 용량 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해되는 속도를 감소시키는 1종 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 제공한다. 이러한 작용제 (본원에서 "안정화제"로 지칭됨)에는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등이 포함되나, 이로 제한되지는 않는다.
제약 조성물은 치료 유효량의 상기 정의된 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 또 다른 치료제와 함께 함유한다. 이러한 다른 치료제에는 예를 들어 시클로옥시게나제 억제 활성을 갖는 소염제, 또는 다른 항류마티스제, 예컨대 메토트렉세이트가 각각 당업계에 알려진 것과 같은 유효 치료 용량으로 포함된다. 시클로옥시게나제 억제 활성을 갖는 소염제의 예에는 디클로페낙, 나프록센, 이부프로펜 등이 있다.
또한, 상기 기재된 조합물은 대상체에게 동시적, 개별적 또는 순차적 투여 (사용)를 통해 투여할 수 있다. 동시적 투여 (사용)는 2종 이상의 활성 성분을 포함하는 하나의 고정 조합물 형태로 수행하거나, 개별적으로 제제화된 2종 이상의 화합물을 동시 투여함으로써 수행할 수 있다. 바람직하게는, 순차적 투여 (사용)는 조합물의 1종 (이상)의 화합물 또는 활성 성분을 한 시점에 투여하고 다른 화합물 또는 활성 성분을 다른 시점에 투여하는 것, 즉 장기적으로 교대 방식으로 투여하는 것을 의미하고, 바람직하게는 단일 화합물들이 개별적으로 투여되는 경우보다 높은 효능 (특히, 상승 작용)을 나타내도록 투여하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 개별적 투여 (사용)는 조합물의 화합물 또는 활성 성분들을 서로 독립적으로 상이한 시점에 투여하는 것을 의미하며, 바람직하게는 두 화합물의 측정가능한 혈중 수준이 (동일한 시점에) 중첩되어 존재하지 않도록 2종의 화합물을 투여하는 것을 의미한다.
또한, 바람직하게는 치료 효능에 대한 상호적 효과가 나타나지 않을 수 있을 정도의 시간 간격으로 독립적으로 사용되는 경우에 나타나는 효과를 능가하는 공동 치료 효과, 특히 바람직하게는 상승적 효과를 화합물-약물 조합이 나타내도록, 순차적, 개별적 및 동시적 투여 중 둘 이상을 조합할 수 있다.
또한, 본 발명은
- 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물;
- MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도;
- 콜라겐의 증가된 분해, 골관절염, 피부암 발병에서의 악성 상피세포 성장, 종양 침윤, 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 알포트 증후군 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로부터 선택된 장애 또는 질환의 진행의 지연 및/또는 치료를 위한, 본 발명의 제약 조성물 또는 조합물의 용도
를 제공한다.
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은, 약 50 내지 70 kg의 대상체를 위해 약 1 내지 1000 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 5 내지 500 mg의 활성 성분의 단위 투여형일 수 있다. 화합물, 제약 조성물 또는 이들의 조합물의 치료적 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환, 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는 데 필요한 각 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 언급된 투여량 특성은, 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 이들의 표본을 사용하여 시험관내 및 생체내 시험에 의해 입증할 수 있다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 바람직하게는 수용액의 형태로 시험관내에서 적용될 수 있고, 소화기내, 비경구, 유리하게는 정맥내 경로를 통해, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내에서 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
상기 화합물은 예를 들어 염증성 증상, 골관절염, 류마티스성 관절염 및 종양의 치료에 특히 유용하다. 이로운 효과는 당업계에 일반적으로 알려져 있으며 본원에 예시된 것과 같은 약리적 시험으로 평가한다.
소염 활성은 당업계에 공지된 표준 염증 및 관절염 동물 모델, 예를 들어 레트에서의 보조제 관절염 모델 및 마우스에서 콜라겐 II 유발된 관절염 모델로 측정할 수 있다 (문헌 [Mediators of Inflam. 1, 273-279 (1992)]).
젤라티나제 (MMP-2) 억제 활성은 다음과 같이 측정할 수 있다: 기질 (MCA-Lys-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 원액을 1.4 mM의 농도로 DMSO 중에서 제조한다. 억제제의 원액 (0.03 μM - 3 mM) 또한 DMSO 중에서 제조한다. 모든 분석에서 억제제 및 기질 희석액으로부터의 최종 DMSO 농도가 1.0％이도록 억제제를 분석 용액에 희석시키고, 대조군은 동일한 부피의 DMSO를 사용하였다. 기질 및 억제제 첨가물로부터 1.0％ DMSO를 함유하는 분석 완충액 (100 mM 염화나트륨, 10 μM ZnCl2, 10 mM CaCl2, 100 mM 트리스-Cl pH 7.5, 0.05％ Brij-35)에서 분석을 수행한다. 분석에서 사용되는 기질 농도는 5 μM이다. 20 내지 25℃에서 분석을 수행한다. 기질 분해의 결과로서 형광 변화를 325 nm의 여기 파장 및 405 nm의 방출 파장을 사용하여 모니터링한다. 반응 혼합물을 384-웰 분석 플레이트의 적절한 웰에 이중으로 첨가한다. 반응 혼합물을 억제제와 함께 60분 동안 예비인큐베이션한다. MMP 기질의 첨가에 의해 반응이 시작되며, 60분 이후 형광 강도 변화를 측정한다. 이후, 억제제의 존재 하의 겉보기 효소 활성을 임의의 억제제의 부재 하의 효소 활성과 비교하여 억제제의 억제 효과를 측정한다. 이러한 기법은 당업자들의 지식 범위 내에 있다. 억제 결과는 대조 (비-억제된) 반응물과 비교하여 효소 활성의 50％ 억제 (IC50)를 수행하는데 요구되는 억제제 농도로서 표현한다.
본 발명의 예에서, 하기 표에서의 화합물 80은 55 nM의 IC50을 나타낸다.
콜라게나제-3 (MMP-13) 억제 활성은 상기 기재된 것과 같이 측정한다. 재조합 프로-콜라게나제-3을 1 mM APMA로 활성화시키고, 분석 완충액에서의 광범위한 투석 이후 분석 완충액에서 보관한다.
본 발명의 예에서, 하기 표에서의 화합물 80은 약 113 nM의 IC50을 나타낸다.
MMP-12 억제 활성은 상기 기재된 것과 같이 측정한다.
본 발명의 화합물의 생체내 효능은 래트에서 측정할 수 있다. 통상적으로, 6마리 래트에 최대 4시간까지 화합물을 경구 투여하고, 이후 염수 0.05 mL에 용해된 재조합 인간 MMP-13을 무릎 당 0.1 내지 2 μg으로 양 무릎 (N = 12)에 관절내 주사하였다. 2시간 후, 래트를 희생시키고, 활액 세척물 (synovial lavage)을 수집하고, 관절에서 방출된 콘드로이틴 술페이트 (CS) 단편을 정량하였다. 토나르 (Thonar)에 의해 기재된 방법 (문헌 [Thonar, E. J. -M. A., Lenz, M. E., Klinsworth, G. K., Caterson, B., Pachman, L. M., Glickman, P., Katz, R., Huff, J., Keuttner, K. E. Quantitation of keratan sulfate in blood as a marker of cartilage catabolism, Arthr. Rheum. 28, 1367-1376 (1985)])과 유사한 방법으로 콘드로이틴 술페이트 특이적 항체 (CS-56 (시그마 (Sigma))를 사용하여 억제 ELISA에 의해 콘드로이틴 술페이트를 측정하였다.
관절염 장애에서 연골 분해에 대한 보호의 효과는 예를 들어 문헌 [Arthritis and Rheumatism, Vol. 26, 875-886 (1983)]에 기재된 골관절염의 수술 모델에서 측정할 수 있다.
폐기종의 치료에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 문헌 [American Review of Respiratory Disease 117, 1109 (1978)]에서 기재된 동물 모델에서 측정할 수 있다.
본 발명의 화합물의 항종양 효과는 예를 들어 위약 처리된 마우스와 비교하여 당업계에 공지된 방법에 따른 Balb/c 누드 마우스에 피하 이식된 인간 종양의 성장의 측정에 의해 측정할 수 있다. 예시적인 종양은 예를 들어 에스트로겐-의존성 인간 유방 암종 BT20 및 MCF7, 인간 방광 암종 T24, 인간 대장 암종 Colo 205, 인간 폐 샘암종 A549 및 인간 난소 암종 NIH-OVCAR3이다.
종양 전이의 억제는 2가지 폐 전이 모델에서 측정할 수 있다. B16-F10 흑색종 모델에서, 당업계에 공지된 방법에 따라 B16-F10 흑색종 세포를 BDF1 처리된 마우스에 정맥내 주사하여 생성된 폐 전이된 흑색종 결절 (nodule)의 수를 계수하여 전이를 측정한다. HT1080 모델에서, GFP-발현 인간 섬유육종 HT1080 세포의 정맥내 주사로부터의 전이된 종양에 의해 생성된 Balb/c 누드 마우스의 폐에서의 강화된 녹색 형광 단백질 (EGFP)의 형광 강도의 측정에 의해 전이를 정량한다. 두 방법 모두에서 화합물 처리된 마우스 및 위약-처리된 마우스의 비교에 의해 억제를 얻는다. HT1080 모델에서, EGFP 발현 벡터 (pEGFP-Cl) (클론테크 라모라토리즈 인크 (CLONTECH Laboratories Inc.; 캘리포니아주 팔로 알토 (Palo Alto, Calif.))의 형질감염 후의 제네티신의 존재 하의 제한 희석 방법에 의해 EGFP-발현 HT1080 세포를 제조한다. 세포 현탁액 (PBS 0.1 mL 당 106개 세포)을 Balb/c 누드 마우스에 정맥내 주사한다. 시험 화합물 및 비히클을 3주 경구 투여한 이후, 희생시킨 후 종양 전이된 폐를 적출하여, 균질화시켰다. 원심분리 후, 세포를 용해 시약 (150 mM 염화암모늄, 0.1 mM EDTA-4 Na, 10 mM KHCO3, pH 7.4)으로 3회 세척하여 적혈구를 용혈시키고, PBS로 2회 세척하였다. 원심분리 후, PBS 중 10％ 트리톤 (Triton)에 의해 EGFP를 세포로부터 추출하고, 96-웰 멀티 플레이트의 웰에 두었다. 각각 485 및 530 nm의 여기 및 방출 파장에서 형광 플레이트 리더를 사용하여 형광 강도를 측정한다.
아테롬성 동맥경화성 증상에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 문헌 [Sukhova et al, Circulation 90, I 404 (1994)]에 의해 기재된 것과 같은 활성화된 매트릭스 메탈로프로테이나제를 함유하는 콜레스테롤-공급된 래빗으로부터의 아테롬성 동맥경화성 플라크를 사용하여 평가할 수 있다. 래빗 아테롬성 동맥경화성 플라크에서의 매트릭스 메탈로프로테이나제 효소 활성에 대한 억제 효과는 문헌 [Galis et al, J. Clin. Invest. 94, 2493 (1994)]에 기재된 것과 같이 제자리 자이모그래피 (in situ zymography)에 의해 측정할 수 있으며, 이는 플라크 파열의 지표이다.
본 발명의 화합물은 예를 들어 골관절염 및 류마티스성 관절염의 치료를 위한 소염제로서, 종양 성장, 종양 전이, 종양 침윤 또는 진행의 치료 및 예방을 위한 항종양제로서, 및 아테롬성 동맥경화성 플라크의 파열의 치료 및 예방을 위한 항아테롬성 동맥경화제로서 포유동물에서 특히 유용하다.
또한, 본 발명은 매트릭스-분해 메탈로프로테아제, 예를 들어 스트로멜리신, 젤라티나제, 콜라게나제 및 대식세포 메탈로엘라스타제의 억제; 조직 매트릭스 분해의 억제; 및 본원에 기재된 것과 같은 매트릭스-분해 메탈로프로테이나제 의존성 증상, 예를 들어 본원에서 기재된 염증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 또한 종양 (종양 성장, 전이, 증식 또는 침윤), 폐 장애 등의 치료를 위한, 포유동물에서 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 제약 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 종양 (암종)에는 포유동물 유방암, 폐암, 방광암, 대장암, 전립선암 및 난소암, 및 흑색종 및 카포시 육종을 비롯한 피부암이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하려고 하며, 그를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 경우, 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 15 내지 100 mmHg (20-133 mbar) 하에 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및/또는 분광 특성화 (예를 들어, MS, IR 또는 NMR)에 의해 확인한다. 사용되는 약어는 당업계에서 통상적인 것이다.
실시예
화학식 I의 화합물은 하기 단락에서 기재되는 절차에 의해 제조할 수 있다. 통상적인 절차에서, 카르복실산 유도체는 방법 A, 방법 B, 방법 C, 방법 D, 방법 E, 방법 F 또는 방법 G에 따라 제조된다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 방법 J, 방법 K 또는 방법 L에 따라서 카르복실산 유도체로부터 제조할 수 있다.
방법 A: 아미노산 tert-부틸 에스테르의 N-술포닐 아미노산 유도체로의 전환에 대한 일반 방법
Figure pct00005
상기 반응식에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 D-발린 tert-부틸 에스테르를 적합하게 치환된 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드와 술포닐화하여 치환된 N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르를 수득하는 것을 포함한다. 단계 2는 20℃ 내지 90℃에서 적절한 알킬 할라이드 (예를 들어, 1-요오도-3-메틸부탄 또는 이소아밀 요오다이드)를 사용하여 술포닐아미드를 N-알킬화하는 것을 포함한다. 단계 3은 tert-부틸 에스테르의 탈보호를 포함한다. 이들 유도체는 하기 기재되는 일반 방법 중 어느 하나를 통해 필요한 N-히드록시아미드로 전환될 수 있다.
N-술포닐화에 대한 통상적인 절차:
N-(6-아세톡시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르
D-발린 tert-부틸 에스테르 (6.24 g, 35.9 mmol), 6-아세톡시 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (10.2 g, 35.9 mmol) 및 트리에틸아민 (12.5 mL, 89.7 mmol)을 주위 온도에서 2시간 동안 디옥산-물 (1:1, 243 mL) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 시트르산 수용액 (10％ w/w, 800 mL)으로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하여, 담황색 결정으로서 생성물을 수득하였다 (10.2 g, 68％ 수율). LCMS (m/z): (439.28; M+18, 420.24; M-1).
술폰아미드의 N-알킬화에 대한 통상적인 절차:
N-이소아밀-N-(6-아세톡시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중 N-(6-아세톡시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르 (3.15 g, 7.48 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.09 g, 22.36 mmol), 이어서 1-브로모-3-메틸 부탄 (1.79 mL, 14.94 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 또 다른 당량의 1-브로모-3-메틸 부탄 (0.9 mL, 7.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 2-7％ (헥산-에틸 아세테이트)의 구배로 용리시켜, 황색 오일로서 표제 화합물 (2.5 g, 68％ 수율)을 황색 오일로서 N-이소아밀-N-(6-(3-메틸부톡시)나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르 (0.3 g, 7.7％ 수율)와 함께 수득하였다. LCMS (m/z): (492.26; M+1).
tert-부틸 에스테르의 카르복실산으로의 전환에 대한 통상적인 절차:
N-이소아밀-N-(6-히드록시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린
N-이소아밀-N-(6-히드록시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르 (0.33 g, 0.74 mmol)를 에틸 아세테이트 (50 mL) 중 4 N 염산에 용해시키고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (15％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.26 g, 90％ 수율). LCMS (m/z): (394.24, M+1; 392.27, M-1).
상기 절차가 6-히드록시나프탄 유도체의 합성을 예시하지만, 당업자들은 다른 치환된 나프탄 유도체 (상이한 위치에서 치환체를 갖거나 또는 상이한 치환체를 가짐)를 유사하게 제조할 수 있다는 것을 알 것이다.
방법 B: 아미노산 tert-부틸 카르바메이트의 N-술포닐 아미노산 유도체로의 전환에 대한 일반 절차
Figure pct00006
방법 B에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 tert-부톡시 카르바메이트를 동시에 제거하면서 D-이소류신 메틸 에스테르를 형성하는 것을 포함한다. 별법으로, tert-부톡시 카르바메이트기가 없는 아미노산을 동일한 조건 하에서 상응하는 메틸 에스테르로 바로 전환시킬 수 있다. 원하는 메틸 에스테르가 시판되는 경우에, 단계 1은 생략하고 방법 B의 나머지를 수행할 수 있다. 단계 2는 D-류신 메틸 에스테르를 적합하게 치환된 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드와 술포닐화하여 치환된 N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-류신 메틸 에스테르를 수득하는 것을 포함한다. 단계 3은 적절한 알킬 할라이드 (예를 들어, 1-요오도-3-메틸부탄 또는 이소아밀 요오다이드)를 사용하여 술포닐아미드를 N-알킬화하는 것을 포함한다. 단계 4는 비누화를 통해 메틸 에스테르를 탈보호하는 것을 포함한다.
메틸 에스테르의 형성에 대한 통상적인 절차:
(R)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르
메탄올 (20 mL) 중 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜탄산 (2 g, 8.7 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (2.59 g, 21.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 임의의 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00007
아민의 술포닐화에 대한 통상적인 절차:
(R)-4-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜탄산 메틸 에스테르
디옥산/물 (25 mL/25 mL, 1:1) 중 메틸 에스테르 (8.7 mmol, 1 eq)의 현탁액에 트리에틸아민 (3.1 g, 30.45 mmol), 이어서 2-나프탈렌술포닐 클로라이드 (1.97 g, 8.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 이후 1 N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 조생성물을 얻었으며, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z): 336 (M+1).
술폰아미드의 알킬화에 대한 통상적인 절차:
(R)-4-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-펜탄산 메틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 술포닐화된 메틸 에스테르 (8.7 mmol, 1.0 eq) 및 탄산칼륨의 혼합물에 1-요오도-3-메틸 부탄을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 농축시켜, 조생성물 (3.2 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z): 406 (M+1).
메틸 에스테르의 비누화에 대한 일반 절차:
(R)-4-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-펜탄산
테트라히드로푸란/물 (21 mL/7 mL) 중 메틸 에스테르 (1.6 g, 3.95 mmol)의 용액에 수산화리튬 (1 N, 7.9 mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 발포체로서 표제 화합물 810 mg을 수득하였다.
Figure pct00008
방법 C: 아미노산 벤질 에스테르의 N-술포닐 아미노산 유도체로의 전환에 대한 일반 방법
Figure pct00009
상기 반응식에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 D-발린 tert-부틸 에스테르를 적합하게 치환된 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드와 술포닐화하여 치환된 N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르를 수득하는 것을 포함한다. 단계 2는 적절한 알킬 할라이드 (예를 들어, 1-요오도-3-메틸부탄 또는 이소아밀 요오다이드)를 사용하여 술포닐아미드를 N-알킬화하는 것을 포함한다. 단계 3은 가수소분해를 통해 벤질 에스테르를 탈보호하는 것을 포함한다.
술포닐화 및 알킬화 단계는 방법 A 및 B에서 기재된 것과 유사한 조건 하에 수행한다. 하기 기재된 통상적인 절차에 따라서 벤질 에스테르를 카르복실산 유도체로 전환시킨다.
통상적인 수소화 절차:
20 ml EtOAc 중 240 mg (0.44 mmol) 2-[(6-벤질옥시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르의 용액에 50 mg PdC (10％)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi에서 18시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 증발시켜, 목적 생성물을 얻었다.
방법 D: 나프톨 유도체의 알킬 유도체로의 전환에 대한 통상적인 절차
Figure pct00010
방법 D에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 에스테르를 가수분해하여 폐놀계 중간체를 제공하는 것을 포함하며, 단계 2는 나프톨기를 트리플루오로메탄술포닐 에스테르로 활성화시키는 것을 포함한다. 단계 3은 트리플루오로메탄술포닐 에스테르를 원하는 치환체, 예를 들어 상기 반응식에서 나타낸 메틸기로 대체하는 것을 뜻한다. 일단 대체가 완료되면, 생성물을 방법 A에서 개략된 단계에 따라서 원하는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
나프톨 에스테르의 가수분해에 대한 통상적인 절차:
N-이소아밀-N-(6-히드록시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르
에탄올 - 물 (35 mL - 15 mL) 중 N-이소아밀-N-(6-아세톡시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르 (0.75 g, 1.53 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.422 g, 3.05 mmol)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물에 재용해시키고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (10％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.58 g, 85％ 수율).
N-이소아밀-N-(6-트리플루오로메탄술포닐옥시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 N-이소아밀-N-(6-히드록시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르 (0.18 g, 0.35 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.099 mL, 0.71 mmol), 트리플산 무수물 (0.089 mL, 0.53 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.004 g, 0.035 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (6％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물 (트리플레이트)를 수득하였다 (0.14 g, 68％ 수율).
N-이소아밀-N-(6-메틸 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 N-이소아밀-N-(6-트리플루오로메탄술포닐옥시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 tert-부틸 에스테르 (1.1 g, 1.89 mmol)의 용액에 염화리튬 (0.40 g, 9.5 mmol), 테트라메틸 주석 (0.525 mL, 3.79 mmol) 및 비스트리페닐포스피노팔라듐 디클로라이드 (0.066 g, 0.095 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (4％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.41 g, 50％ 수율).
별법으로, 다른 화학식 I의 알콕시 치환된 아릴 화합물 (여기서, X = 알콕시기)을, 1 단계를 포함하는 방법 E에 따라서 적합하게 보호된 폐놀계 중간체 (tert-부틸; 예시 목적으로 나타냄)로부터 제조할 수 있다. 방법 E에서 예시된 것과 같이, 상기 절차는 방법 D에서 상기 기재된 폐놀계 중간체를 적합한 알킬 요오다이드 (예를 들어, 메틸 요오다이드)로 알킬화하는 것을 포함한다. 원하는 O-알킬화에 대한 반응 조건은 방법 A 및 B에서 기재된 N-알킬화에 대한 조건과 유사하다. 이에 따라 생성된 tert-부틸 에스테르의 카르복실산으로의 전환은 방법 A에서 기재된 것과 동일한 방식으로 달성된다.
방법 E: 나프톨 유도체의 알킬화에 대한 통상적인 절차
Figure pct00011
별법으로, 화학식 I의 화합물의 시클릭 N-술포닐 아미노산 유사체를 6 단계를 포함하는 방법 F에 따라 제조할 수 있다.
방법 F: 테트라히드로피리딘 및 테트라히드로아제핀 유도체의 형성에 대한 통상적인 절차
Figure pct00012
단계 F에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 측쇄에 올레핀을 함유하는 적합하게 보호된 아미노산 유도체를 술포닐화하는 것을 포함한다. 단계 2는 술폰아미드 질소를 알킬화하는 것을 포함한다. 단계 1 및 2는 방법 A 및 B에서 기재된 통상적인 술포닐화 및 알킬화 조건과 유사하다. 단계 3은 폐환 복분해 반응시켜 시클릭 아미노산을 생성하는 것을 포함한다. 얻어진 에스테르는 방법 B에서 기재된 단계에 의해 상응하는 카르복실산으로 전환될 수 있다.
단계 3: 폐환 복분해에 대한 통상적인 절차:
(R)-1-(1-메톡시-나프탈렌-2-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르
클로로포름 (5 mL) 중 (R)-2-알릴-1-(10-메톡시-나프탈렌-2-술포닐)-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 (141 mg, 0.35 mmol)의 용액을 5분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 이후 그루브스 촉매 (5 mg, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 고체로서 생성물 (120 mg)을 수득하였다.
Figure pct00013
별법으로, 화학식 I의 화합물의 치환된 시클릭 N-술포닐 아미노산 유사체는 4 단계를 포함하는 방법 G에 따라 제조할 수 있다.
방법 G: 나프톨 유도체의 알킬화에 대한 통상적인 절차
Figure pct00014
방법 G에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 적합한 실릴 에테르로 히드록시기를 보호하는 것을 포함한다. 단계 2는 케톤 잔기를 올레핀으로 전환시키는 것을 포함한다. 단계 3은 실릴 에테르를 탈보호하는 것을 포함한다. 단계 4는 메탄술폰산 에스테르를 형성하는 것을 포함한다.
tert-부틸 디메틸실릴 에테르의 형성에 대한 통상적인 절차:
2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-페닐-에탄온
디클로로메탄 (15 mL) 중 2-히드록시아세토페논 (1.0 g, 7.34 mmol)의 잘 교반된 용액에, 디클로로메탄 (2 mL)에 용해된 트리에틸아민 (1.23 mL, 8.81 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (45 mg, 0.367 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.16 g, 7.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석시키고, 10％ 시트르산, 포화 탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.3 g, 5.19 mmol).
케톤으로부터 올레핀의 형성에 대한 통상적인 절차:
tert-부틸-디메틸-(2-페닐-알릴옥시)-실란
0℃에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 메틸-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (3.08 g, 8.61 mmol)의 잘 교반된 용액에 n-부틸리튬 (4.89 mL, 1.6 M 용액 7.83 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각시켰다. 이후, 테트라히드로푸란 (30 mL) 중 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-페닐-에탄온 (980 mg, 3.91 mmol)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 에틸 아세테이트를 함유하는 투명한 오일로서 표제 화합물 1.3 g을 수득하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
tert-부틸 디메틸실릴 에테르의 탈보호에 대한 통상적인 절차
2-페닐-프로프-2-엔-1-올
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 tert-부틸-디메틸-(2-페닐-알릴옥시)-실란 (1.3 g, 5.23 mmol)의 잘 교반된 용액에 테트라히드로푸란 (10.5 mL, 10.5 mmol) 중 1 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응물을 20분 동안 교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 700 mg을 수득하였다.
메탄술폰산 에스테르의 형성에 대한 통상적인 절차
메탄술폰산 2-페닐-알릴 에스테르
0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 2-페닐-프로프-2-엔-1-올 (700 mg, 5.22 mmol)의 잘 교반된 용액에 트리에틸아민 (0.945 mL, 6.78 mmol) 및 메틸술포닐 클로라이드 (0.424 mL, 5.48 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응물을 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 1 N 염산, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 10％ 에틸 아세테이트)를 통해 정제하여, 표제 화합물 (1.07 g, 4.95 mmol)을 수득하였다.
얻어진 메탄술폰산 에스테르를 하기 나타낸 것과 같이 방법 F에 의해 원하는 카르복실산 유도체로 전환시켰다.
Figure pct00015
별법으로, 화학식 I의 화합물의 비시클릭 N-술포닐 아미노산 유사체를 7 단계를 포함하는 방법 H에 따라 제조할 수 있다
방법 H: 테트라히드로피페리딘 및 테트라히드로아제핀 유사체의 수소화에 대한 통상적인 절차
에탄올 (5 mL) 중 (R)-1-(퀴놀린-3-술포닐)-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드 (110 mg)의 혼합물에 탄소상 10％ 팔라듐 (10 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 1 atm의 수소 하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 베이지색 고체로서 생성물 (85 mg)을 수득하였다.
히드록사메이트의 형성에 대한 일반 방법
방법 I: 히드록실아민을 통한 카르복실산 유도체의 히드록시아미드 화합물로의 전환에 대한 일반 방법
방법 J: 산 클로라이드를 통한 카르복실산 유도체의 히드록시아미드 화합물로의 전환에 대한 일반 방법
Figure pct00016
상기 반응식에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 카르복실산의 산 클로라이드로의 활성화를 포함한다. 단계 2는 산 클로라이드를 히드록실아민으로 대체하여 목적 히드록삼산을 수득하는 것을 포함한다.
Figure pct00017
산 클로라이드를 통한 N-히드록시아미드의 형성에 대한 통상적인 절차
Figure pct00018
N-벤질-N-(7-에톡시-나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산 (NVP-LBQ690) (산 클로라이드를 통한 카르복실산으로부터 히드록삼산으로의 전환)
디클로로메탄 (20 ml) 중 N-벤질-N-(7-에톡시-나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 (0.335 mg, 0.76 mmol)의 용액에 5 방울의 DMF 및 2 M 옥살릴 클로라이드 (1 ml, 2 mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응이 TLC에 의해 완료되었다. 혼합물을 THF (25 ml) 중 50％ 수성 히드록실아민 (3 ml, 2 mmol)의 냉각된 (0℃) 혼합물로 한방울씩 옮겼다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 1 N 염산, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트; 1:1)에 의해 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켜, 표제 화합물을 수득하였다. 질량 스펙트럼 (457.2; M+1, 455.4; M-1). CHN: CHN 계산치: 63.14, 6.18, 6.14; CHN 실측치: 63.17, 6.11, 6.01.
별법으로, 화학식 1의 화합물은 2 단계를 포함하는 방법 J에 따라서 상기 기재된 것과 같은 카르복실산 중간체로부터 제조할 수 있다.
방법 K: O-테트라히드로피라닐히드록실아민을 통한 카르복실산 유도체의 히드록시아미드 화합물로의 전환에 대한 일반 방법
Figure pct00019
O-테트라히드로피라닐 N-히드록시아미드의 제조에 대한 통상적인 절차
O-트리틸히드록실아민 화합물의 형성에 대한 절차에 따라서, O-테트라히드로피라닐 N-히드록시아미드를 O-트리틸히드록실아민 대신 O-테트라히드로피라닐히드록실아민을 사용하는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
O-테트라히드로피라닐 N-히드록시아미드의 탈보호에 대한 일반 절차
테트라히드로피라닐 보호된 히드록삼산의 용액에 에탄올 및 3 N 염산을 첨가하고, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 수성 층을 중탄산나트륨으로 중화시키고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 디에틸 에테르 및 헥산으로부터의 결정화에 의해 잔류물을 정제하여, 목적 생성물을 얻었다.
상기 반응식에서의 개별적인 단계에 대하여, 단계 1은 카르복실산을 테트라히드로피라닐 (테트라히드로피라닐) 보호된 히드록실아민과 커플링시키는 것을 포함한다. 단계 2는 산 가수분해를 통해 테트라히드로피라닐 보호기를 제거하여 목적 히드록삼산을 수득하는 것을 포함한다.
방법 L: O-트리틸히드록실아민을 통한 카르복실산 유도체의 히드록시아미드로의 전환에 대한 일반 절차
Figure pct00020
O-트리틸 히드록시아미드 화합물의 제조에 대한 통상적인 절차:
디클로로메탄 (20 mL) 중 산 (460 mg, 1.18 mmol), O-트리틸히드록시아민 (485 mg, 1.76 mmol), N-메틸 모르폴린 (594 mg, 5.88 mmol), 1-히드록시-7-아자벤조-트리아졸 (160 mg, 1.18 mmol) 및 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (293 mg, 1.53 mmol)의 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 1 N 염산으로 산성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 생성물 810 mg을 얻었으며, 이를 임의의 추가 정제 없이 사용하였다. LCMS (m/z): 647 (M-1).
O-트리틸 히드록시아미드 화합물의 탈보호에 대한 통상적인 절차:
디클로로메탄 (10 mL) 중 트리틸 보호된 히드록실아민 화합물 (400 mg, 0.62 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (563 mg, 4.9 mmol), 이어서 트리에틸실란 (143 mg, 1.23 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켜, 조생성물을 얻었으며, 이를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 고체로서 생성물 (280 mg)을 수득하였다.
별법으로, 최종 탈보호 단계를 생략하는 것을 제외하고는 방법 L에 따라서 카르복실산 유도체 및 히드록실아민 (물 중 50％ 용액)으로부터 히드록사메이트를 바로 제조할 수 있다.
일반적으로, 화학식 II의 화합물은 라세미 혼합물의 분리, 예컨대 부분입체이성질체 염의 형성 및 재결정화, 또는 키랄 고정상을 사용하는 키랄 크로마토그래피 또는 HPLC 분리에 의해 당업자들에게 알려진 화합물의 거울상이성질체를 제조하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 II의 화합물은 원하는 거울상이성질체 형태의 물질로부터 출발하며, 본원에 기재된 반응식을 사용하여 제조하여, 얻어진 최종 생성물이 원하는 거울상이성질체 형태이도록 할 수 있다.
본원에 기재된 방식으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에서, 존재하는 관능기, 예컨대 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록시기는 임의로 제조 유기 화학에서 통상적인 통상적인 보호기에 의해 보호된다. 보호된 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기는 온화한 조건 하에서 분자 구성 (molecular framework)이 파괴되거나 또는 다른 바람직하지 않은 부 반응이 일어나지 않고 유리 아미노, 티올, 카르복실 및 히드록실기로 전환될 수 있는 것이다.
보호기 도입의 목적은 원하는 화학 변환을 수행하기 위해 사용되는 조건 하에서의 반응 성분과의 바람직하지 않은 반응으로부터 관능기를 보호하기 위한 것이다. 특정 반응에 대한 보호기의 필요 및 선택은 당업자들에게 알려져 있으며, 보호되는 관능기 (히드록실기, 아미노기, 카르복시 등)의 특성, 분자 (치환체는 이의 일부임)의 구조 및 안정성, 및 반응 조건에 따른다.
이러한 조건에 부합하는 잘 알려진 보호기, 및 그의 도입 및 제거는 예를 들어 문헌 [McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973)] 및 [Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc., NY (1999)]에 기재되어 있다.
상기 언급된 반응들은 희석제 (바람직하게는, 시약에 대해 불활성이며 이들의 용매임), 촉매, 축합제 또는 상기 여타 작용제 및/또는 불활성 분위기의 존재 또는 부재 하에 저온, 실온 또는 승온, 사용되는 용매의 비등점 또는 그와 가까운 온도에서 대기압 또는 초대기압 하에 표준 방법에 따라 수행된다.
추가적으로, 본 발명은 본원의 방법의 임의의 변형법을 포함하며, 여기서 임의의 단계에서 얻을 수 있는 중간체 생성물은 출발 물질로서 사용되며 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질은 반응 조건 하에 동일계 형성되거나, 또는 반응 성분은 그의 염 또는 광학적으로 순수한 경상체 형태로 사용된다.
또한, 본 발명의 화합물 및 중간체는 일반적으로 알려진 방법에 따라서 서로로 전환될 수 있다.
이제, 본 발명은 특히 유리한 실시양태를 설명하는 하기 실시예를 참조하여 예시할 것이다. 그러나, 이들 실시양태는 예시적이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지는 않는다는 것을 주목해야 한다.
다른 유사체 (예를 들어, 에틸, 프로필 등) 또한 상기 절차에 의해 제조할 수 있다. 추가적으로, 당업자들은 트리플레이트 중간체가 또한 다른 친핵체, 예컨대 아민 (RNH2 또는 RR'NH) 또는 티올 (RSH)로 대체될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
이후, 상기 tert-부틸 에스테르를 탈보호하여 (TFA 사용), 유리 카르복실산을 생성할 수 있다. 이후, 카르복실산을 트리틸 히드록삼산으로 전환시킬 수 있으며, 이를 후속적으로 탈보호하여 반응식 I에서 나타낸 절차에 따라서 목적 히드록삼산을 생성할 수 있다.
실시예 1: (R)-N-히드록시-2-[(1-히드록시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00021
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 1-메톡시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석 데이타: LCMS (m/z): 409 (M+1).
실시예 2: N-히드록시-2-[이소부틸-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-아세트아미드
Figure pct00022
방법 B 및 L에 따라서, 아미노-아세트산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 393.1 (M+1).
실시예 3: (R)-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜트-4-엔산 히드록시아미드
Figure pct00023
통상적인 술포닐화 방법 및 방법 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00024
실시예 4: (R)-2-[부트-3-에닐-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-펜트-4-엔산 히드록시아미드
Figure pct00025
통상적인 술포닐화 및 알킬화 방법, 이어서 방법 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 4-브로모-부트-1-엔으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00026
실시예 5: 4-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-펜탄산 히드록시아미드
Figure pct00027
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 J에 따라서, (R)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 337.2 (M+1), 335.33 (M-1).
실시예 6: N-히드록시-3-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-부티르아미드
Figure pct00028
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 321.10 (M-1).
실시예 7: (R)-N-히드록시-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-4-페닐-부티르아미드
Figure pct00029
방법 B 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-4-페닐-부티르산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00030
실시예 8: (R)-2-[알릴-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-펜트-4-인산 히드록시아미드
Figure pct00031
통상적인 술포닐화 및 알킬화 방법, 이어서 방법 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-인산 에틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 359 (M+1).
실시예 9: (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00032
방법 H에 따라서, (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00033
실시예 10: 2-[벤질-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00034
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 벤질 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 411.16 (M-1).
실시예 11: N-히드록시-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-2-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트아미드
Figure pct00035
방법 B 및 L에 따라서, 아미노-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00036
실시예 12: N-히드록시-2-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드
Figure pct00037
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 L에 따라서, 2-아미노-2-메틸-프로피온산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 307.21 (M-1).
실시예 13: (R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(나프탈렌-2-술포닐)-페네틸-아미노]-부티르아미드
Figure pct00038
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 (2-브로모-에틸)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00039
실시예 14: N-히드록시-3-메틸-2-[(나프탈렌-2-술포닐)-(3-페닐-프로필)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00040
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 (3-브로모-프로필)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 439.15 (M-1).
실시예 15: (R)-4-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-펜탄산 히드록시아미드
Figure pct00041
방법 B 및 L에 따라서, 부탄 (R)-2-아미노-4-메틸-펜탄산 메틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00042
실시예 16: (R)-N-히드록시-3-(4-히드록시-페닐)-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-프로피온아미드
Figure pct00043
에틸 아세테이트 (20 mL) 중 (R)-3-(4-벤질옥시-페닐)-N-히드록시-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-프로피온아미드 (230 mg, 0.42 mmol) 및 10％ Pd/C 200 mg의 혼합물을 6시간 동안 50 psi 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 40 mg을 수득하였다.
Figure pct00044
실시예 17: N-메틸-N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00045
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 메틸 요오다이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 337.18 (M+1), 335.29 (M-1).
실시예 18: N-히드록시-4-메탄술포닐-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-부티르아미드
Figure pct00046
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 L에 따라서, 2-아미노-4-메탄술포닐-부티르산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 387.2 (M+1), 385.3 (M-1).
실시예 19: 1-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-시클로헥산카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00047
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 L에 따라서, 1-아미노-시클로헥산카르복실산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 349.3 (M+1), 347.3 (M-1).
실시예 20: (R)-N-히드록시-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-4-메틸술파닐-부티르아미드
Figure pct00048
방법 B 및 L에 따라서, (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸술파닐-부티르산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00049
실시예 21: (R)-3,N-디히드록시-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-프로피온아미드
Figure pct00050
방법 B 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 메틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00051
실시예 22: N-히드록시-3-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00052
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 393.1 (M+1).
실시예 23: (S)-3-(나프탈렌-2-술포닐)-티아졸리딘-4-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00053
술포닐화에 대한 통상적인 방법 및 방법 L에 따라서, (S)-티아졸리딘-4-카르복실산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00054
실시예 24: (R)-2-[알릴-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00055
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석 데이타: LCMS (m/z): 363 (M+1).
실시예 25: (R)-3-(4-벤질옥시-페닐)-N-히드록시-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-프로피온아미드
Figure pct00056
방법 B 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00057
실시예 26: (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00058
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 333 (M+1).
실시예 27: 2-[벤질-(7-에톡시-나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00059
방법 A, E 및 J에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 클로로에탄 및 벤질 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00060
실시예 28: (R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(나프탈렌-2-술포닐)-피리딘-4-일메틸-아미노]-부티르아미드
Figure pct00061
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 4-브로모메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00062
실시예 29: N-이소아밀-N-(6-에틸 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00063
방법 A, D 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 아세트산 6-클로로술포닐-나프탈렌-2-일 에스테르, 테트라에틸-스탄난 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00064
실시예 30: N-(2-페녹시에틸)-N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00065
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 (2-브로모-에톡시)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 443.29 (M+1), 441.37 (M-1).
실시예 31: N-히드록시-2-[(6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00066
디클로로메탄 (10 mL) 중 N-이소아밀-N-(6-히드록시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 O-트리틸 히드록삼산 (0.21 g, 0.32 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.199 mL, 2.58 mmol), 이어서 트리에틸 실란 (0.103 mL, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (15％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 이어서 헥산-디클로로메탄으로부터 결정화시켜, 백색 분말로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.04 g, 30％ 수율).
Figure pct00067
실시예 32: 2-[(6-아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-페닐-프로필)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00068
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 클로로에탄 및 (3-브로모-프로필)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 454.27 (M-1).
실시예 33: (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-아제판-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00069
방법 H에 따라서, (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복실산 히드록시아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00070
실시예 34: 2-[(6-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-페닐-프로필)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00071
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 클로로에탄 및 (3-브로모-프로필)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 498.1 (M+1), 496.3 (M-1).
실시예 35: N-히드록시-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-2-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트아미드
Figure pct00072
방법 B 및 L에 따라서, 아미노-(테트라히드로-피란-4-일)-아세트산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 435.4 (M+1), 433.5 (M-1) (HPLC-MS).
실시예 36: N-이소아밀-N-(6-메톡시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00073
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-메톡시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 421.36 (M-1).
실시예 37: N-이소아밀-N-(6-히드록시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00074
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00075
실시예 38: 2-[(7-아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-페닐-프로필)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00076
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 (3-브로모-프로필)-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 456.3 (M+1), 454.4 (M-1).
실시예 39: (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-5-페닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00077
방법 B, F, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 2-히드록시아세토페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00078
실시예 40: (R)-N-히드록시-2-[(7-메톡시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00079
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-메톡시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석 데이타: LCMS (m/z): 423 (M+1).
실시예 41: N-(2-(4-플루오로페녹시)에틸)-N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00080
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-(2-브로모-에톡시)-4-플루오로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 461.25 (M+1), 459.33 (M-1).
실시예 42: 2-[(6-에톡시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00081
방법 A, E 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 요오도에탄 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 435.34 (M-1).
실시예 43: 2-[벤질-(6-p-톨릴아미노-나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00082
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-p-톨릴아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 벤질 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 518.2 (M+1), 516.4 (M-1).
실시예 44: (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-4-비닐-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00083
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-인산 에틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00084
실시예 45: N-히드록시-3-메틸-2-[(나프탈렌-2-술포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-부티르아미드
Figure pct00085
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 3-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 414.2 (M+1), 412.2 (M-1).
실시예 46: (R)-N-히드록시-2-[[2-(3-메톡시-페녹시)-에틸]-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00086
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-(2-브로모-에톡시)-3-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석 데이타: LCMS (m/z): 473 (M+1).
실시예 47: N-히드록시-3-메틸-2-[[6-(3-메틸-부톡시)-나프탈렌-2-술포닐]-(3-메틸-부틸)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00087
방법 A, E 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 477.36 (M-1).
실시예 48: 2-[(7-에톡시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00088
방법 A, E 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 요오도에탄 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 435.32 (M-1).
실시예 49: N-히드록시-2-[(6-이소부톡시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00089
방법 A, E 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 1-요오도-2-메틸-프로판 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 463.43 (M-1).
실시예 50: (R)-1-(퀴놀린-3-술포닐)-피페리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00090
방법 H에 따라서, (R)-1-(퀴놀린-3-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00091
실시예 51: 2-[(6-아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00092
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 408.1 (M+1), 406.2 (M-1).
실시예 52: 1-(나프탈렌-2-술포닐)-피롤리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00093
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 L에 따라서, 프롤린 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 319.18 (M-1).
실시예 53: 2-[(6-벤질옥시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00094
방법 A, E 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 벤질 브로마이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 497.44 (M-1).
실시예 54: (R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(나프탈렌-2-술포닐)-피리딘-2-일메틸-아미노]-부티르아미드
Figure pct00095
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 2-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00096
실시예 55: 2-[(6-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00097
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 450.2 (M+1), 448.3 (M-1).
실시예 56: N-(2-디메틸아미노-에틸)-N-(6-메톡시 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00098
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 (2-클로로-에틸)-디메틸-아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 394.31 (M+1), 392.34 (M-1).
실시예 57: N-히드록시-3-메틸-2-{(3-메틸-부틸)-[7-(3-메틸-부틸아미노)-나프탈렌-2-술포닐]-아미노}-부티르아미드
Figure pct00099
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 478.2 (M+1), 476.3 (M-1).
실시예 58: (R)-2-[[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00100
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-(2-브로모-에톡시)-4-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석 데이타: LCMS (m/z): 477 (M+1).
실시예 59: (R)-3-tert-부톡시-N-히드록시-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-프로피온아미드
Figure pct00101
술포닐화, 알킬화에 대한 통상적인 방법 및 방법 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-tert-부톡시-프로피온산 메틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00102
실시예 60: (R)-5-메틸-1-(나프탈렌-2-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00103
방법 B, F, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-히드록시-프로판-2-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00104
실시예 61: 2-[(7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00105
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 450.4 (M+1), 448.5 (M-1).
실시예 62: N-(2-(3-클로로페녹시)에틸)-N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00106
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-(2-브로모-에톡시)-3-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 477.29 (M+1), 475.35 (M-1).
실시예 63: (R)-1-(퀴놀린-6-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00107
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 퀴놀린-6-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00108
실시예 64: N-(2-(2-클로로페녹시)에틸)-N-(나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00109
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-(2-브로모-에톡시)-2-클로로-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 477.22 (M+1), 475.30 (M-1).
실시예 65: N-히드록시-2-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-프로피온아미드
Figure pct00110
방법 B 및 L에 따라서, 2-아미노-2-메틸-프로피온산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 377.29 (M-1).
실시예 66: 2-[(6-알릴옥시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00111
방법 A, E 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 3-브로모-프로펜 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 447.31 (M-1).
실시예 67: (R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(퀴놀린-6-술포닐)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00112
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 퀴놀린-6-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00113
실시예 68: 2-[(7-에톡시-나프탈렌-2-술포닐)-피리딘-3-일메틸-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00114
방법 A, E 및 J에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 클로로에탄 및 3-클로로메틸-피리딘으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00115
실시예 69: (R)-N-히드록시-3,3-디메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00116
방법 B 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-부티르산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00117
실시예 70: 1-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-시클로펜탄카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00118
방법 B 및 L에 따라서, 1-아미노-시클로펜탄카르복실산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00119
실시예 71: 2-[{7-[아세틸-(3-메틸-부틸)-아미노]-나프탈렌-2-술포닐}-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00120
방법 C 및 K에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 520.2 (M+1), 518.3 (M-1).
실시예 72: (R)-1-(퀴놀린-3-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00121
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 퀴놀린-3-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00122
실시예 73: 1-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-시클로프로판카르복실산 히드록시아미드
방법 B 및 L에 따라서, 1-아미노-시클로프로판카르복실산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00124
실시예 74: 4-[히드록시카르바모일-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00125
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 L에 따라서, 4-((R)-아미노-카르복시-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00126
실시예 75: N-(2-(2,3,6-트리메틸 페녹시)에틸)-N-(나프탈렌-2-술포닐)-D- 발린 히드록삼산
Figure pct00127
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 2-(2-브로모-에톡시)-1,3,4-트리메틸-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 485.35 (M+1), 483.38 (M-1).
실시예 76: (R)-N-히드록시-3-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(퀴놀린-3-술포닐)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00128
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 퀴놀린-3-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00129
실시예 77: N-히드록시-3-메틸-2-[(2-모르폴린-4-일-에틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00130
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 4-(2-클로로-에틸)-모르폴린으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 434.54 (M-1).
실시예 78: (R)-1-(1-메톡시-나프탈렌-2-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00131
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 1-메톡시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 79: (R)-N-히드록시-2-[(1-메톡시-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00133
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 1-메톡시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석 데이타: LCMS (m/z): 423 (M+1).
실시예 80: 2-[(1-클로로-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00134
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 1-클로로-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00135
실시예 81: N-히드록시-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-아세트아미드
Figure pct00136
통상적인 술포닐화 방법 및 방법 L에 따라서, 아미노-아세트산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 281.0 (M+1).
실시예 82: 4-{히드록시카르바모일-[(3-메틸-부틸)-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
Figure pct00137
방법 A 및 L에 따라서, 4-((R)-아미노-카르복시-메틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00138
실시예 83: 7-(나프탈렌-2-술포닐)-7-아자-비시클로[4.2.1]노난-8-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00139
3-((2R,5S)-3,6-디에톡시-5-이소프로필-2,5-디히드로-피라진-2-일)-시클로헵타논
테트라히드로푸란 (58 mL) 중 (S)-3,6-디에톡시-2-이소프로필-2,5-디히드로-피라진 (6.0 g, 28.3 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 21.4 mL, 34.2 mmol)을 주사기를 통해 서서히 첨가하고, 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 캐뉼러를 통해 -50℃의 테트라히드로푸란:디메틸술파이드 (90 mL, [2:1]) 중 CuBr-Me2S (3.35 g, 16.3 mmol)의 용액에 옮겼다. 반응물을 -30℃로 가온시키고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 10분에 걸쳐 시클로헵트-2-엔온 (5.23 mL, 46.9 mmol)을 적가하였다. 디히드로피라진의 소멸이 TLC에 의해 확인될 때까지 반응물을 -78℃에서 유지시키고, -78℃에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 켄칭시켰다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 염화암모늄, 묽은 수산화암모늄, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 중 헥산의 구배 (20-25％)로 용리시켜 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 시클로헵트-2-에논으로 약간 오염된 표제 화합물 (6.52 g, 72％ 수율)을 수득하였다. LCMS (m/z): 323.13 (M+1).
(R)-N-나프탈렌-2-술포닐 (3-옥소-시클로헵틸)글리신 에틸 에스테르
3-((2R,5S)-3,6-디에톡시-5-이소프로필-2,5-디히드로-피라진-2-일)-시클로헵타논 (2.0 g, 6.2 mmol)을 0.25 N 염산 (25 mL)으로 처리하고, 테트라히드로푸란 (40 mL)으로 희석시키고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 톨루엔과 3회 공비혼합하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (6.73 mL, 48.3 mmol), 이어서 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 (4.39 g, 19.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 1 N 염산, 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.8 g, 72％ 수율). LCMS (m/z): 404.10 (M+1), 402.09 (M-1).
(R)-N-나프탈렌-2-술포닐 (3-히드록시-시클로헵틸)글리신 에틸 에스테르
0℃에서 테트라히드로푸란-에탄올 (20 mL, 1:1) 중 (R)-N-나프탈렌-2-술포닐 (3-옥소-시클로헵틸)글리신 에틸 에스테르 (1.05 g, 2.61 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.147 g, 3.88 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 시트르산 (10％ 수성)으로 켄칭시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 반응물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (50％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.90 g, 85％ 수율). LCMS (m/z): 406.14 (M+1), 404.13 (M-1).
(R)-N-나프탈렌-2-술포닐 (3-메탄술포닐옥시-시클로헵틸)글리신 에틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄 (30 mL) 중 (R)-N-나프탈렌-2-술포닐 (3-히드록시-시클로헵틸)글리신 에틸 에스테르 (0.90 g, 2.22 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.463 mL, 3.3 mmol), 메탄 술포닐 클로라이드 (0.269 g, 2.35 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.015 g, 0.12 mmol)을 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (35％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.95 g, 88％ 수율). LCMS (m/z): 484.17 (M+1), 482.16 (M-1).
(R)-7-(나프탈렌-2-술포닐)-7-아자-비시클로[4.2.1]노난-8-카르복실산 에틸 에스테르
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 (R)-N-나프탈렌-2-술포닐 (3-메탄술포닐옥시-시클로헵틸) 글리신 에틸 에스테르 (0.60 g, 1.24 mmol)의 용액에 탄산세슘 (1.21 g, 3.71 mmol), 이어서 요오드화리튬 (0.249 g, 1.86 mmol)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피 (20％ 헥산-에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.37 g, 77％ 수율). LCMS (m/z): 388.10 (M+1).
(R)-7-(나프탈렌-2-술포닐)-7-아자-비시클로[4.2.1]노난-8-카르복실산
테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (R)-7-(나프탈렌-2-술포닐)-7-아자-비시클로[4.2.1]노난-8-카르복실산 에틸 에스테르 (0.55 g, 1.42 mmol)의 용액에 물 (15 mL) 중 수산화리튬 (1.2 g, 28.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 80℃로 가열하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 이후, 수성 층을 6 N 염산으로 pH 4 미만으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘에서 건조시키고, 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.50 g, 98％ 수율). LCMS (m/z): 360.07 (M+1), 358.12 (M-1).
이후, 상기 생성물을 방법 L에서 개략된 일반 프로토콜에 따라서 히드록사메이트로 전환시켰다.
Figure pct00140
실시예 84: 2-[(7-아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00141
2-[(7-아세틸아미노-나프탈렌-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드 (100 mg, 0.22 mmol) (실시예 61), 3 N 염산 (2 mL) 및 메탄올 (5 mL)을 합하고, 4시간 동안 환류 하에 교반하였다. 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 부분적으로 제거하였으며, 적색 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켰다. LCMS (m/z): 408.2 (M+1), 406.3 (M-1).
실시예 85: N-이소아밀-N-(6-메틸 나프탈렌-2-술포닐)-D-발린 히드록삼산
Figure pct00142
방법 A, D 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 아세트산 7-클로로술포닐-나프탈렌-2-일 에스테르, 테트라메틸-스탄난 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 407.26 (M+1), 405.31 (M-1).
실시예 86: (R)-N-히드록시-3-메틸-2-[[7-(3-메틸-부톡시)-나프탈렌-2-술포닐]-(3-메틸-부틸)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00143
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 아세트산 7-클로로술포닐-나프탈렌-2-일 에스테르 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 분석 데이타: LCMS (m/z): 479 (M+1).
실시예 87: N-히드록시-3-메틸-2-[(3-메틸-부틸)-(6-프로폭시-나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-부티르아미드
Figure pct00144
방법 A, E 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 6-히드록시-나프탈렌-2-술포닐 클로라이드, 1-요오도-부탄 및 1-브로모-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. LCMS (m/z): 449.36 (M-1).
실시예 88: (R)-1-(나프탈렌-2-술포닐)-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00145
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 4-브로모-부트-1-엔으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00146
실시예 89: (R)-2-[부틸-(나프탈렌-2-술포닐)-아미노]-3,N-디히드록시-부티르아미드
술포닐화, 알킬화에 대한 통상적인 방법 및 방법 L에 따라서, (2R,3S)-2-아미노-3-tert-부톡시-부티르산, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00148
실시예 90: 2,2-디메틸-4-(나프탈렌-2-술포닐)-티오모르폴린-3-카르복실산
Figure pct00149
통상적인 술포닐화 조건 및 방법 L에 따라서, (S)-2,2-디메틸-티오모르폴린-3-카르복실산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 91: (R)-2-(나프탈렌-2-술포닐)-2-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00151
술포닐화에 대한 통상적인 방법 및 방법 L에 따라서, (R)-2-아자-비시클로[2.2.2]옥탄-3-카르복실산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00152
실시예 92: (R)-N-히드록시-3,3-디메틸-2-(퀴놀린-6-술포닐아미노)-부티르아미드
Figure pct00153
술포닐화에 대한 통상적인 방법 및 방법 L에 따라서, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-부티르산 및 퀴놀린-6-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 93: (R)-N-히드록시-3,3-디메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-부티르아미드
Figure pct00155
술포닐화에 대한 통상적인 방법 및 방법 L에 따라서, (R)-2-아미노-3,3-디메틸-부티르산 및 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00156
실시예 94: (R)-1-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00157
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00158
실시예 95: (R)-1-(2,3,4a,8a-테트라히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00159
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00160
실시예 96: (R)-1-(6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00161
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 6-모르폴린-4-일-피리딘-3-술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00162
실시예 97: (R)-1-(3,4-디메톡시-벤젠술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-2-카르복실산 히드록시아미드
Figure pct00163
방법 B, G 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 3,4-디메톡시-벤젠술포닐 클로라이드 및 3-브로모-프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00164
실시예 98: (R)-2-[(벤조티아졸-2-술포닐)-(3-메틸-부틸)-아미노]-N-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00165
방법 A 및 L에 따라서, (R)-2-아미노-3-메틸-부티르산 tert-부틸 에스테르, 나프탈렌-2-술포닐 클로라이드 및 1-요오도-3-메틸-부탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00166
벤조티아졸-2-술포닐 클로라이드
Figure pct00167
염소 기체를 15분 동안 버블링하면서, 30％ 아세트산/물 중 2-머캅토-벤조티아졸 (2 g, 11.98 mmol)의 현탁액을 0℃에서 교반하고, 이후 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물로 세척하고, 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
여타 실시양태
여타 실시양태들은 당업자에게 명백할 것이다. 상기 발명의 상세한 설명은 오직 명료성을 위해 제공된 것이며 단지 예시를 위한 것으로만 이해되어야 한다. 본 발명의 취지 및 범주는 상기 실시예로 제한되지는 않으며, 하기 특허청구범위에 포함된다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00182

    식 중,
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 아릴-알콕시-, 히드록시, 알콕시, HS-, 알킬-S-, 알킬-O-(O)C-, 시아노, 알킬-SO2- 또는 아릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
    R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시-알킬-, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클로알킬-알킬이며, 이들 각각은 임의로 HS-, 할로, 알콕시, 알킬 또는 디알킬아미노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
    X는 수소, 히드록실, 알콕시 또는 할로이고;
    Y는 R3-NH-이며, 여기서 R3은 수소, 알킬, 알킬-C(O)- 또는 아릴이거나; 또는
    Y는 알콕시, 알킬, 수소, 히드록실, 알킬-C(O)-NH-, 알케닐-O- 또는 아릴-알콕시-이고;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (4원 내지 7원) 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 히드록시, HS-, (C1-C7) 알킬-S-, (C6-C10) 아릴 또는 (C1-C7) 알킬-O-C(O)-로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-, (5원 내지 9원) 헤테로아릴-(C1-C7) 알킬- 또는 (C6-C10) 아릴옥시-(C1-C7) 알킬-이고; X가 수소, 히드록시 또는 (C1-C7) 알콕시이고; Y가 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐-O-, H2N- 또는 (C1-C7) 알킬-C(O)-NH-이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 (C1-C7) 알킬 또는 (C1-C7) 알케닐이고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-이고; Y가 H, H2N-, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬-NH-이고; X가 H, HO- 또는 (C1-C4) 알콕시인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  4. 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00183

    식 중,
    R1은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴-알킬-, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 아릴-알콕시-, 히드록시, 알콕시, HS-, 알킬-S-, 알킬-O-(O)C-, 시아노, 알킬-SO2- 또는 아릴로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
    R2는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴옥시-알킬-, 아릴-알킬-, 헤테로아릴-알킬-, 헤테로시클로알킬-알킬이며, 이들 각각은 임의로 HS-, 할로, 알콕시, 알킬 또는 디알킬아미노로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고;
    X는 수소, 히드록실, 알콕시 또는 할로이고;
    Y는 R3-NH-이며, 여기서 R3은 수소, 알킬, 알킬-C(O)- 또는 아릴이거나; 또는
    Y는 알콕시, 알킬, 수소, 히드록실, 알킬-C(O)-NH-, 알케닐-O- 또는 아릴-알콕시-이고;
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
  5. 제4항에 있어서, R1이 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (4원 내지 7원) 헤테로시클로알킬이며, 이들 각각은 임의로 히드록시, HS-, (C1-C7) 알킬-S-, (C6-C10) 아릴 또는 (C1-C7) 알킬-O-C(O)-로부터 선택되는 1개 내지 3개의 치환체에 의해 치환되고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-, (5원 내지 9원) 헤테로아릴-(C1-C7) 알킬- 또는 (C6-C10) 아릴옥시-(C1-C7) 알킬-이고; X가 수소, 히드록시 또는 (C1-C7) 알콕시이고; Y가 수소, (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐-O-, H2N- 또는 (C1-C7) 알킬-C(O)-NH-이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 (C1-C7) 알킬 또는 (C1-C7) 알케닐이고; R2가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐, (C1-C7) 알키닐 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-이고; Y가 H, H2N-, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬 또는 (C1-C4) 알킬-NH-이고; X가 H, HO- 또는 (C1-C4) 알콕시인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  7. 하기 화학식 IIA의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 IIA>
    Figure pct00184

    식 중,
    R1은 알킬이고, R2는 알킬 또는 아릴-알킬-이고, A는 아릴-NH-, H2N-, 알킬, 히드록실, 알콕시, 알킬-C(O)-NH-, 알케닐-O- 또는 아릴-알킬-O-이다.
  8. 제7항에 있어서, R1이 (C1-C4) 알킬이고, R2가 (C1-C7) 알킬, (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-이고, A가 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐-O-, H2N- 또는 (C1-C7) 알킬-C(O)-NH- 또는 (C6-C10) 아릴-(C1-C7) 알킬-O-인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  9. 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
    <화학식 III>
    Figure pct00185

    식 중,
    Z1 및 Z2는 독립적으로 C 또는 N이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 알키닐이거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성한다.
  10. 제9항에 있어서, Z1이 N이고, Z2가 C이고, R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐 또는 (C1-C7) 알키닐이거나; 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  11. 제10항에 있어서, Z1이 C이고, Z2가 N이고, R1 및 R2가 독립적으로 (C1-C7) 알킬, (C1-C7) 알케닐 또는 (C1-C7) 알키닐이거나, 또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자 및 질소 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 그의 광학 이성질체, 또는 광학 이성질체의 혼합물.
  12. 치료 유효량의 제1항, 제4항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 MMP-13 및/또는 MMP-12의 활성을 억제하는 방법.
  13. 치료 유효량의 제1항, 제4항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 MMP-13 및/또는 MMP-12에 의해 매개된 장애 또는 질환을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 장애 또는 질환이 알포트 증후군, 천식, 비염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 암 침윤 및 전이, 조직 파괴를 수반하는 질환, 인공 고관절 이완, 치주 질환, 세포외 매트릭스의 약화와 관련된 질환, 심부전, 대동맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  15. 치료 유효량의 제1항, 제4항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항의 화합물 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 치료 유효량의 제1항, 제4항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 소염제 및 항류마티스제로부터 선택되는 1종 이상의 치료 활성제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항, 제4항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I, II, IIA 또는 III의 화합물.
  18. 대상체에서 MMP-13 및/또는 MMP-12에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 제1항, 제4항, 제7항 및 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I, II, IIA 또는 III의 화합물의 용도.
  19. 제15항 또는 제16항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 제약 조성물.
  20. 대상체에서 MMP-12 및/또는 MMP-13에 의해 매개된 장애 또는 질환의 치료용 의약의 제조를 위한, 제15항 또는 제16항에 따른 제약 조성물의 용도.
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