KR20110010813A - 5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-b][1,4] 벤조디아제핀의 투여 섭생 - Google Patents
5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-b][1,4] 벤조디아제핀의 투여 섭생 Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 암치료용의, 5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-b][1,4] 벤조디아제핀의 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 상기 화합물의 향상된 투여 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 독성이 허용가능한 수준이면서 바람직한 항신생물성 효과를 제공하는, 5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-b][1,4]벤조디아제핀의 향상된 투여 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I 을 갖는 화합물인 5-(2-클로로페닐)-1,2-디히드로-7-플루오로-8-메톡시-3-메틸-피라졸로[3,4-b][1,4]벤조디아제핀은 :
[화학식 I]
성장 인자 수용체 타이로신 키나아제, 즉, VEGF-R2, FGFR 및 PDGFR, 및 사이클린-의존성 키나아제 (CDK), 특히 Aurora A 및 CDK2 와 같은 키나아제의 억제를 통한 혈관신생의 억제제이다. 상기 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 상기 화합물의 에스테르는 세포 증식 장애, 특히 암의 치료 또는 조절에 유용한 항-증식제이다. 본 발명의 화합물은 특히 유방암, 결장암, 폐암 및 전립선암의 치료 또는 조절에 유용하다. 상기 화합물은 미국 가출원 제 60/618,174 호에 기술된다. 상기 화합물은 본원에 기술된 특정 프로토콜에 따라 특정 투여량으로 투여될 때 암 치료에 특히 효과적이고 또 가장 허용가능하다는 것이 현재 밝혀졌다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 치료적으로 유효한 염 또는 에스테르를 3 주마다 약 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 1.5 mg/m2/일 내지 30mg/m2/일의 양으로 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암환자 치료 방법을 가능케 하는 약제에 관한 것이다. 결과적으로, 본 발명은 추가로 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 치료적으로 유효한 염 또는 에스테르를 하기 명시된 양/투여량으로 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암, 특히 유방종양, 결장종양, 폐종양 및 전립선종양 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 치료적으로 유효한 염 또는 에스테르의, 암치료용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것으로서 :
[화학식 I]
상기 약제는 3 주마다 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 1.5 mg/m2/일 내지 30 mg/m2/일의 양으로, 또는 하기 추가로 명시되는 양/투여량으로 상기 화합물을 전달할 수 있음을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 한 바람직한 구현예에서, 암, 특히 유방종양, 결장종양, 폐종양 및 전립선종양의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도가 제공되며, 상기 약제는 3 주마다 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 1.5 mg/m2/일 내지 약 12 mg/m2/일의 양으로 화학식 I 의 화합물을 전달할 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 바람직한 구현예에서, 암, 특히 유방종양, 결장종양, 폐종양 및 전립선종양의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도가 제공되며, 상기 약제는 3 주마다 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 12 mg/m2/일 내지 약 30 mg/m2/일의 양으로 화학식 I 의 화합물을 전달할 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명의 더욱 또다른 바람직한 구현예에서, 암, 특히 유방종양, 결장종양, 폐종양 및 전립선종양의 치료용 약제의 제조를 위한 화학식 I 의 화합물의 용도가 제공되며, 상기 약제는 3 주마다 14 일 이하의 투여 기간 동안 1.5 mg/m2/일, 3 mg/m2/일, 6 mg/m2/일 또는 12 mg/m2/일의 양으로 화학식 I 의 화합물을 전달할 수 있음을 특징으로 한다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 I 의 화합물 또는 그의 치료적으로 유효한 염 또는 에스테르를 3 주마다 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 1.5 mg/m2/일 내지 약 30 mg/m2/일의 양으로 환자에 투여하는 것을 포함하는, 암 환자 치료 방법에 관한 것이다 :
[화학식 I]
본 발명의 또다른 구현예는 상기 기술된 화학식 I 의 화합물 또는 그의 치료적으로 유효한 염 또는 에스테르를 3 주마다 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 1.5 mg/m2/일 내지 약 12 mg/m2/일의 양으로 환자에 투여하는 것을 포함하는 암 환자 치료 방법이다.
본 발명의 더욱 또다른 구현예는 상기 기술된 화학식 I 의 화합물 또는 그의 치료적으로 유효한 염 또는 에스테르를 3 주마다 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 12 mg/m2/일 내지 약 30 mg/m2/일의 양으로 환자에 투여하는 것을 포함하는 암 환자 치료 방법이다.
투여량은 바람직하게는 3 주마다 14 일 이하의 기간 동안 제공된다. 더욱 바람직하게는, 투여량은 3 주마다 14 일의 기간 동안 제공된다.
바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 1.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 3 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 4.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 6 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 7.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 9 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 10.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 12 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 13.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 15 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 16.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 18 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 19.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 21 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 22.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 24 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 25.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 27 mg/m2/일이다.
더욱 또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 28.5 mg/m2/일이다.
또다른 바람직한 투여 섭생은 14 일 기간 동안 30 mg/m2/일이다.
화합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로스계 코팅 시스템인 시판의 Opadry 를 사용하여 필름 코팅된 정제로서 제공된다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스는 결합제로서 사용되고, 크로스카멜로스 소듐은 붕괴제로서 사용되고, 수화락토스는 희석제로서 사용되고, 마그네슘 스테아레이트는 윤활제로서 사용된다. 정제는 바이알에 포장된 1 mg, 5 mg 및 20 mg 정제로서 제공된다.
투여량은 상기 기술된 정제 강도를 사용하여 실제 투여량으로 반올림한 m2 당 체표면을 사용해 계산된다.
"치료적으로 유효한 염" 은 화학식 IV 의 화합물의 유효성 및 생물학적 특성을 유지하면서 적합한 비-독성 유기 또는 무기산 또는 유기 또는 무기염기로부터 형성된 통상의 산-부가염 또는 염기-부가염이다. 샘플 산-부가염은 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산 유래의 산-부가염, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등과 같은 유기산 유래의 산-부가염을 포함한다. 샘플 염기-부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 테트라메틸암모늄 히드록시드와 같은 4 차 암모늄 히드록시드 유래의 염기-부가염을 포함한다.
용어 "치료적으로 유효한 에스테르" 는 화학식 (I) (여기서, 카복시기가 에스테르로 전환됨) 의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 히드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 디-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모르폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스테르가 적합한 에스테르의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스테르가 바람직한 에스테르이다. 메틸 및 에틸 에스테르가 특히 바람직하다. 더욱이, 용어 "치료적으로 유효한 에스테르" 는 살아있는 개체에 비독성인 화학식 (I) 의 화합물을 포함한다 (여기서, 히드록시기는 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 무기 또는 유기산을 이용해 상응하는 에스테르로 전환됨).
용어 "치료적으로 유효한" 은 환자에 투여 시, 암성 종양의 성장을 저지하거나 또는 그의 수축을 초래하는 것과 같은 목적하는 치료 효과를 생성하기에 효과적인 약물, 또는 병용물 또는 조성물의 양을 의미한다.
제곱미터 ("m2") 로 나타내는 환자의 체적 측정은 "BSA (체표면적) 측정" 으로서, 전형적으로 약 1.4 m2 내지 약 2.2 m2 범위이다. 따라서, 치료 주기에 전달되는 화학식 I 의 화합물의 총량 (mg) 은 하기와 같이 계산된다 :
[투여량 강도 (mg/m2/주)] x [BSA(m2)] x [치료 주기 내 주(week) 의 수].
본 발명에 따르면 용어 "암" 은 세포-증식성 장애, 바람직하게는 고형 종양, 더욱 바람직하게는 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양을 의미한다.
3 주마다, 매일 14 일 동안 경구 투여되는, 단일 제제로서 화학식 I 의 화합물의 오픈 라벨, 다기관, 복합 상승 투여량 연구가 시작된다. 1 회의 3-주 주기 치료가 완료되는 것은 본 스케쥴에 있어서 최대 허용 투여량 (MTD) 를 결정하는 기준이 될 것이다.
출발 투여량은 허용된 표준에 따라 예비임상의 양호한 실험 실행 독성 결과를 바탕으로 한다. 예비임상 독성 데이타는, 래트에서의 최대 허용 투여량이HED (인간의 해당 투여량) 인 18/mg/kg/일과 동일한 3 mg/kg/day x 6 임을 보여준다. 따라서, 본 시도에 상응하는 최대 허용 투여량은 HED 의 1/10th 이거나 또는 1.5 mg/m2 의 증가분으로 30 mg/m2 까지 투여량이 상승하면서 1.5 mg/m2/일로 반올림에서 내려지는 1.8, 또는 투여량 한계 독성(들) (DLT) 이 발생할 때까지의 양이다.
적격인 투여량을 결정한 후, 매 3 주의 스케쥴에 매일 14 일 연속으로 화학식 I 의 화합물을 환자에 경구 투여한다. 화학식 I 의 화합물을 상승 투여량 수준에서 투여하였다. 투여량은 상기 정의된 바와 같은 스케쥴로 투여된다. 1 회 3-주간의 주기가 DLT (투여량 제한 독성) 및 MTD (최대 허용 투여량) 의 결정을 위한 치료 간격으로 간주된다.
코호트 당 최소 3 명의 환자를 등록한다. 각각의 코호트에서, 처음에, 한 명의 환자를 치료하고 21 일 이상 관찰한다. 첫번째 환자에서 DLT 가 발생하지 않는다면, 2 명의 추가 환자를 동일한 투여 수준으로 치료하고 21 일 동안 관찰한다. 3 명 중 1 명의 환자가 DLT 를 겪는다면, 코호트를 6 명으로 늘린다. 권고된 II 기 투여량은 6 명 중 2 명의 환자가 DLT 를 겪는 투여량 미만의 수준이다. 핵심 연구자들과 스폰서가 실시간 기준으로 DLT 의 발생에 대해 의사소통한다. 또한, 연구자들간의 원격지간 회의를 대략 매 2 주의 간격으로 한다. 투여량 증가에 대한 공동 결정은 주어진 코호트에서 모든 환자에 대한 안정성 평가 후, 핵심 연구자들과 스폰서에 의해 이루어진다.
첫번째 3-주간의 치료 주기 동안에 발생하는 첫번째 DLT 는 최소 6 명의 환자에 대한 투여량 수준의 증가를 자극할 것이다. DLT 발생 후, 모든 후속하는 코호트는 최소 6 명의 환자에 대한 선험적 명제로 확장될 것이다. 확장된 코호트 중 다른 어떤 환자에 대해서 추가 DLT 가 발생하지 않는다면 (즉, 6 명 중 단 1 명만이 DLT 발생), 투여량 증가는 다음 단계로 이어질 것이다. 확장된 코호트의 6 명 중 2 명 이상의 환자에서 첫번째 치료 주기 동안에 DLT 가 발생한다면, 그 투여량 수준에서의 치료는 중지될 것이고, 이미 발생하지 않았다면, 이전의 투여량 수준의 코호트가 6 명의 환자에 대해 확장될 것이다. 6 명의 환자 중 1 명 이하가 DLT 를 겪는 최고의 투여량 수준을 MTD 로 간주하고 권고되는 II 기 투여량으로 간주할 것이다.
투여량 상승은 2 등급 약물-관련 독성이 발생할 때까지 (NCI-CTCAE 버전 3.0 에 따라), 100% 증가분으로 될 것이다. 결과적으로, 50% 의 투여량 증가분은 첫번째 DLT (독성 등급 3 이상) 가 관찰될 때까지 사용될 것이다. 첫번째 DLT 가 50% 증가분 동안에 관찰된다면, 투여량 증가는 이전의 투여량 수준의 25% 로 감소될 것이다.
투여량-제한 독성 ( DLT ) 은 첫번째 치료 주기 동안에 평가되고, 하기와 같이 정의된다 :
§ NCI-CTCAE 버전 3.0 에 따른 등급 3 이상의 임의의 비-혈액학적 독성, 단, 하기와 같이 정의된 선별된 심장 독성 제외. 메스꺼움/구토, 및/또는 설사는 단지 적절한 지지의 케어에도 불구하고 등급 3 이상의 심각성이 측정된다면 DLT 로 간주될 것임.
§ 등급 4 호중구감소증이 7 일 이상 지속됨.
§ 발열성 호중구감소증 (ANC < 1.0 x 109/L 및 열 ≥ 38.5℃), 및/또는 ANC < 1.0 x 109/L 인 다큐멘티드 감염 (documented infection).
§ 혈소판감소증 등급 3 (즉, NCI-CTCAE 버전 3.0 에 따라 < 25.0 x 109/L), 또는 혈소판 주입을 필요로 하는 혈소판감소증.
§ 주기 2-제 1 일 동안 14 일 초과의 치료 지연.
§ 하기 심장 독성 중 임의의 심장 독성 :
- 의료적 개입을 필요로 하는 방실차단과 같은 전도 이상의 새로운 발병 ;
- 등급 2 심방세동을 제외한, 의료적 개입을 필요로 하는 심장성 부정맥의 새로운 발병 ;
- 증후성 또는 무증후성 허혈성 심질환의 새로운 발병 ;
- cTnT (카디악 트로포닌 (Cardiac Troponin) T) ≥0.08 ng/mL (적절한 신기능의 면에서);
- 최종 EF 가 50% 이상이라면, 기준선에 비교해 LVEF (좌심실 구혈률) 의 20% 감소 ;
- 최종 EF 가 50% 미만이라면, 기준선에 비교해 LVEF 의 임의의 감소.
Claims (9)
- 제 1 항에 있어서, 투여량이 매 3 주 중 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 1.5 mg/m2/일 내지 약 12 mg/m2/일인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 투여량이 매 3 주 중 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 12 mg/m2/일 내지 약 30 mg/m2/일인 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 특히 고형 종양, 더욱 특히 유방 종양, 폐 종양, 결장 종양 및 전립선 종양의 치료를 위한 방법.
- 제 5 항에 있어서, 상기 약제가 매 3 주 중 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 1.5 mg/m2/일 내지 약 12 mg/m2/일의 양으로 화학식 I 의 화합물을 전달할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 5 항에 있어서, 상기 약제가 매 3 주 중 14 일 이하의 투여 기간 동안 약 12 mg/m2/일 내지 약 30 mg/m2/일의 양으로 화학식 I 의 화합물을 전달할 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
- 제 5 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 고형 종양, 특히 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 실질적으로 전술한 발명.
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