KR20100119878A - 다중방향족 나트륨 채널 차단제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 나타내는 다중방향족 나트륨 채널 차단제를 제공한다.
Figure pct00152
(1)
(상기 식에서, 변수는 앞서 정의한 바와 같다)
또한, 본 발명은 다양한 조성물, 본 나트륨 채널 차단제를 이용한 다양한 조성물, 조합 및 치료 방법도 제공한다.

Description

다중방향족 나트륨 채널 차단제{POLY AROMATIC SODIUM CHANNEL BLOCKERS}
본 발명은 나트륨 채널 차단제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 나트륨 채널 차단제를 이용한 다양한 치료 방법을 포함한다.
주변 환경과 신체 간의 계면에 있는 점막 표면은 다수의 "선천적 방어기구(innate defense)", 즉 보호 메커니즘을 진화시켜 왔다. 이러한 선천적 방어기구의 주된 형태는 이들 표면을 액체로 소제하는 것이다. 전형적으로, 점막 표면상의 액체층의 양은 종종 물(및 양이온 카운터 이온)과 커플링된 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -) 분비를 반영하는 상피액 분비와, 종종 물 및 카운터 음이온(Cl- 및/또는 HCO3 -)과 커플링된 Na+ 흡수를 반영하는 상피액 흡수 간의 평형을 반영한다. 점막 표면의 다수 질환은 분비(과소)와 흡수(상대적으로 과대) 간의 불균형으로 초래되는 이들 점막 표면상의 지나치게 적은 보호액에 의해 유발된다. 이러한 점막 기능장애를 특징짓는 결함이 있는 염 수송 과정은 점막 표면의 상피층에 있다.
점막 표면상의 보호액 층을 보충하기 위한 일 방법은 Na+ 채널과 액체 흡수를 차단함으로써 시스템을 "재-평형"시키는 것이다. Na+와 액체 흡수의 속도-제한 단계를 매개하는 상피 단백질은 상피세포 Na+ 채널(ENaC)이다. ENaC는 상피의 선단면(apical surface) 상에, 즉 점막 표면-환경 계면에 위치한다. 따라서, ENaC-매개 Na+ 및 액체 흡수를 억제하기 위해서는, (ENaC의 세포외 도메인으로부터 차단하는) 아밀로라이드 계통의 ENaC 차단제를 점막 표면에 전달하고, 중요하게는 치료적인 효용을 성취하기 위해 이 부위에서 유지시켜야 한다. 본 발명은 점막 표면상의 과소량의 액체를 특징으로 하는 질환, 및 이들 질환의 치료를 위해 요구되는, ENaC로부터 증가된 효력, 감소된 점막 흡수와 느린 해리("비-결합" 또는 분리)를 발휘하도록 디자인된 "국소" 나트륨 채널 차단제를 기술한다.
만성 폐색성 폐 질환은 기도 표면의 수화와 폐 내에서의 점액 분비물 체류에 의해 특성화된다. 이러한 질환의 예로는 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 및 원발성 또는 후발성 섬모이상 장애를 포함한다. 이러한 질환은 약 미국 1,500만 환자에게 영향을 미치고, 제 6위의 사망 원인이다. 체류 점액 분비물의 축적에 의해 특성화되는 기도 또는 폐 질환은 부비강염 (상위 호흡기 감염과 관련된 부비강의 감염)과 폐렴을 포함한다.
만성 기관지염(CB)의 가장 일반적이고 치명적인 유전형인 낭포성 섬유증(CF)을 포함한 만성 기관지염은 신체가 폐로부터 정상적으로 점액을 제거하는 데 실패하였음을 반영하고, 궁극적으로는 만성 기도 감염을 일으키는 질환이다. 정상적인 폐의 경우에, 만성 폐내 기도 감염(만성 기관지염)에 대한 1차 방어는 기관지 기도 표면으로부터 점액의 연속적인 제거에 의해 매개된다. 건강한 상태에서 이러한 기능은 폐로부터 잠재적 유해 독소 및 병원체를 효과적으로 제거한다. 최근의 자료에 따르면 CB와 CF 양자 모두에서 초기에 발생하는 문제, 즉 "기본적 결함"은 기도 표면으로부터 점액 제거의 실패임을 시사하고 있다. 점액 제거의 실패는 기도 표면상의 액체와 뮤신의 양 사이의 불균형을 반영한다. 이러한 "기도 표면액"(ASL)은 혈장과 유사한 비율로(즉, 등장성) 주로 염과 물로 이루어져 있다. 뮤신 거대분자는 흡입된 박테리아를 정상적으로 포획하여 페리실리어리액(PCL: periciliary liquid)으로 불리는 수성 저-점도 용액에서 고동치는(beat) 섬모의 작용을 통해 폐 밖으로 수송하는 잘 정의된 "점액층"을 조직하게 된다. 질환 상태에서는, 기도 표면 탈수를 초래하는, 기도 표면 점액 (지나치게 다량)과 ASL(지나치게 소량)의 불균형이 존재한다. 이러한 수화는 ASL의 상대적인 감소를 가져오고, 이는 다시 점액 농축, PCL의 윤활 활성의 감소 및 섬모 활동을 통한 점액의 구강으로의 제거 부전을 초래하게 된다. 폐로부터 점액의 기계적인 제거가 감소하면 기도 표면에 부착성인 점액의 만성적인 박테리아 집락 형성을 초래하게 된다. 이렇게 되면 박테리아가 만성적으로 체류하게 되고, 국소용 항미생 물질은 만성적으로 점액이 포획한 박테리아를 사멸시키지 못하게 되며, 그 결과 이러한 유형의 표면 감염에 대해 신체가 만성적인 염증 반응을 일으키게 되고 이는 CB 및 CF 증후군을 초래하게 된다.
미국에서 현재 이러한 질병에 시달리고 있는 인구는 후천성(주로 흡연 노출에 기인) 만성 기관지염 환자의 경우 12,000,000명에 달하고, 유전형 낭포성 섬유증 환자는 대략 30,000명에 이른다. 유럽의 경우, 양 집단이 대략 동수이다. 아시아의 경우, CF는 거의 없지만, CB의 발병률은 높으며 세계의 다른 곳과 마찬가지로 증가 일로에 있다.
현재로서는 이들 질환의 원인이 되는 기본적 결함의 수준에서 CB 및 CF를 특이적으로 치료하는 제품에 대한 미충족 의료수요(unmet medical need)가 크다. 만성 기관지염과 낭포성 섬유증에 대한 현재의 치료법은 이들 질환의 증상 및/또는 만발 효과(late effects)를 치료하는 데 주안점을 두고 있다. 따라서, 만성 기관지염의 경우, 베타-효능제, 흡입형 스테로이드, 항-콜린성 제제 및 경구용 테오필린과 포스포디에스테라제 억제제가 모두 개발 중에 있다. 그러나, 이들 약물 중 어느 것도 폐로부터 점액 제거의 실패와 관련된 근본적인 문제를 효과적으로 치료하지 못한다. 마찬가지로, 낭포성 섬유증의 경우에도, 동일 범주의 약리학적 제제가 사용되고 있다. 이러한 치료 전략은 부착성 점액 덩어리에서 성장하는 박테리아를 사멸하고자 시도하였으나 수포로 끝난, 호중구에 의해 폐에 침착된 DNA를 CF 폐로부터 제거하도록 디자인된 좀더 최근의 전략("Pulmozyme"; Genentech)에 의해, 및 박테리아의 부착성 점막 플라크를 제거하기 위하여 폐 자체의 사멸 메커니즘을 증강시키도록 디자인된 흡입형 항생제("TOBI")의 사용을 통해 보완되어 왔다. 신체의 일반 원칙은 개시되는 병변이 치료되지 않으면, 이 경우에는 점액 저류/폐색시, 박테리아 감염은 만성이 되고 항미생물 요법이 점점 듣지 않게 된다는 것이다. 따라서, CB 및 CF 폐 질환 모두에 대한 주된 미충족 치료수요는 기도 점막을 재수화하고(즉, ASL 용적의 복구/확대) 폐로부터 박테리아와 함께 점액의 제거를 촉진하는 효과적인 수단이다.
미국 특허 No. 6,264,975(R.C. Boucher)는 점막 표면 수화용 피라지노일구아니딘 나트륨 채널 차단제의 사용을 기재하고 있다. 익히 알려진 이뇨제인 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀로 대표되는 이들 화합물이 효과적이다. 그러나, 이들 화합물은 (1) 비교적 무력하다는 것이며 이러한 점은 폐에 의해 흡입될 수 있는 약물의 양이 제한되기 때문에 중요하며, (2) 신속히 흡수됨에 따라, 점막 표면상에서의 약물 반감기를 제한하게 되고; (3) ENaC로부터 자유로이 해리될 있다는 심각한 단점을 안고 있다. 이들 잘 알려진 이뇨제에서 구체화되는 이들 단점의 총화는 결국 점막 표면을 수화하기 위한 치료상의 이점을 갖추기에는 효능 및/또는 점막 표면상 유효 반감기가 불충분한 화합물의 생성으로 나타난다.
미국 특허 제 6,926,911호 (R. C. Boucher)는 기도 질환을 치료하기 위한 아밀로라이드 등 상대적으로 열등한 나트륨 채널 차단제와 삼투질의 이용을 제안한다. 이러한 조합은 단독 치료법보다 실제적인 이점을 부여하지는 못하고, 임상학적으로 유용하지 않다 (Donaldson et al, N Eng J Med., 2006; 353:241-250 참조). 아밀로라이드는 기도의 물 투과성을 차단하고, 고장성 식염수와 아밀로라이드의 동시 이용시 가능한 이점을 간과한 것으로 알려져 있다.
미국 특허 제 5,817,028호 (Anderson)는 (천식에 대한 민감성을 판단하기 위한) 기도 협착 유발 방법 및/또는 만니톨 흡입을 통한 객체의 객담 유도 방법을 개시한다. 동일한 기술은 객담 유도와 점액섬모 청소(mucociliary clearance)를 촉진한다. 제안한 물질은 염화 나트륨, 염화 칼륨, 만니톨 및 덱스트로즈를 포함한다.
분명한 점은 CB/CF 환자의 폐로부터 점액 제거능 복구에 좀더 효과적인 약물이 필요하다는 것이다. 이들 새로운 요법의 가치는 CF 및 CB 집단 양자 모두에 대해 수명의 질과 존속기간의 향상으로 반영될 것이다.
신체내 및 신체상의 기타 점막 표면은 이들 표면상의 보호성 표면액의 정상적인 생리기능에 있어서 미묘한 차이를 보이지만 질환의 병태생리학은 공통적인 주제, 즉 너무 적은 보호성 표면액을 반영한다. 예를 들면, 구내건조증(건조 구강)에 있어서, 구강은 이로부터 지속적인 Na+(ENaC) 수송-매개성 액체 흡수에도 불구하고 이하선, 설하선 및 하악선의 액체 분비 부전에 기인하여 액체가 고갈된다. 마찬가지로, 건성 각결막염(안구 건조)은 결막 표면상의 지속적인 Na+ 의존성 액체 흡수에도 불구하고 누선의 액체 분비 부전에 의해 발병된다. 비부비동염(비부비동염)과 중이염(otitis media)의 경우, CB에서와 같이, 뮤신 분비와 상대적인 ASL 고갈 간의 불균형이 존재한다. 마지막으로, 위장관의 경우에는, 회장 말단부에서의 증가된 Na+ (및 액체) 흡수와 연계된, 전반부 소장에서의 Cl- (및 액체) 분비 부전으로 인해 말초성 장 폐색 증후군(DIOS)이 초래된다. 연로한 환자의 경우에, 하행 결장에서의 과도한 Na+(및 용량) 흡수는 변비와 게실염을 일으킨다.
오천 만 미국인과 수억 명의 다른 세계인이 고혈압과 그에 따른 울혈성 심부전에 이르게 하고 사망률을 증가시키게 되는 후속되는 후유증으로 고통받고 있다. 이는 서방 국가의 주된 사인이며 이에 따라 이들 질환을 치료할 신약이 필요한 실정이다. 따라서, 이외에도, 본 발명의 신규 나트륨 채널 차단제 중 일부는 신장을 표적하도록 디자인될 수 있으며, 그에 따라 고혈압, 울혈성 심부전(CHF)과 기타 심혈관 질환 치료용 이뇨제로서 사용될 수도 있다. 이들 신 제제는 단독으로 사용될 수 있거나 베타 차단제, ACE 억제제, HMGCoA 리덕타제 억제제, 칼슘 채널 차단제 및 기타 심혈관제와 병용될 수 있다.
본 발명의 목적은 공지 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 덜 신속하게 흡수되고/되거나 더 적은 가역성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 덜 신속하게 흡수되고/되거나 더 적은 가역성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 공지 화합물에 비해 점막 표면에서의 장기적인 약력학적 반감기를 부여하게 될 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 (1) 공지 화합물에 비해, 점막 표면, 특히 기도 표면으로부터 덜 신속하게 흡수되고; (2) 점막 표면에 투여된 후 점막 표면으로부터 흡수될 때, 투여된 모(parent) 화합물에 비해 나트륨 채널 차단 효능이 감소하는 그의 대사 유도체로 전환되는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀과 같은 화합물에 비해, 좀더 강력하고/하거나 덜 신속하게 흡수되고/되거나 더 적은 가역성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 따라서, 상기 화합물에 비해 점막 표면에서의 장기적인 약력학적 반감기를 부여하게 될 것이다.
본 발명의 다른 목적은 심혈관 질환의 치료에 이용되는 신장을 표적으로 하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 약리 특성을 이용한 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 점막 표면의 재수화에 의존하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 심혈관 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 나타내는 피라지노일구아니딘류 화합물과, 이들의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변체, 동질이상체(polymorphs), 유사동질이상체 (pseudopolymorphs) 및 약제학상 허용되는 염을 이용하여 달성될 수 있다.
Figure pct00001
상기 식에서,
X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설폰일, 또는 페닐-저급 알킬-설폰일이고;
Y는 수소, 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2이고;
R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure pct00002
이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, (페닐)-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, {저급-(알킬)페닐}-저급 알킬, {저급 (알콕시)페닐)}-저급 알킬, (나프틸)-저급 알킬, 또는 (피리딜)-저급 알킬 또는 화학식 A 또는 B로 나타내는 그룹이고, 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기 화학식 A 또는 B로 나타내는 기이고;
화학식 A: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
화학식 B: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
A1은 적어도 하나의 R5로 치환되고 남은 치환기는 R6인 C7-C15 방향족 카르보고리이고;
A2는 적어도 하나의 R5로 치환되고 남은 치환기는 R6인 C7-C15 방향족 이종고리이고 (상기 방향족 이종고리는 O, N 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 내지 네 개의 이종원자를 포함한다);
RL은 각각 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
이고;
o는 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
p는 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
(단, 각 인접 사슬에서 o와 p의 합은 1 내지 10이다)
x는 각각 독립적으로 O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10)-, CHNR7R10이거나, 단일 결합이고;
R5는 각각 독립적으로 OH, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure pct00005
-(CH2)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13) -NR13R13, -Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-NR10 -(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO NR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-(Z)g-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=N R13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m-NR12R12, -O-(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m(Z)gR12, -(CH2)nNR11R11, -O-(CH2)mNR11R11, -(CH2)n-
Figure pct00006
-(R11)3, -O-(CH2)m-
Figure pct00007
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -(CH2)n-(C=O)NR12R12, -O-(CH2)m-(C=O)NR12R12,-O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10, -(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-OR8, -(Het)-(CH2)m-NR7R10, -(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2CH2O)m-R8, -(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(Het)-(CH2)m-C(=O)NR7R10,-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7, -(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2)m-CO2R7, -(Het)-(CH2)m-NR12R12, -(Het)-(CH2)n-NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(Z)gR12, -(Het)-(CH2)mNR11R11, -(Het)-(CH2)m-
Figure pct00008
-(R11)3, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(C=O)NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, Link-(CH2)n-CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11, Link-(CH2)mC(=O)NR12R12, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11-CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)nCR11R11CAP, Link -(CH2CH2O)m-CH2CR11R11-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2CR11R11-CAP, Link-(CH2)n-(Z)gCR11R11-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)mCR11R11-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)nCR11R11-CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)gCR11R11-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)gCR11R11CAP, Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)mCR11R11-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)mCR11R11-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CR11R11CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-CAP, 또는 Link-(Z)g-(CH2)m-Het(CH2)mCR11R11-CAP이고;
R6은 각각 독립적으로 R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
이고;
두 개의 R6은 -OR11이고, 방향족 카르보고리나 방향족 이종고리에서 서로 인접하도록 위치하고, 두 OR11은 메틸렌옥시기를 형성할 수 있고;
R7는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 -CH2(CHOR8)m-CH2OR8이고;
R8는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라하이드로피라닐, 또는
Figure pct00011
이고;
R9는 각각 독립적으로 -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, -C(=O)R7, -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13, 또는 -C(=O)R13이고;
R10은 각각 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
Z는 각각 독립적으로 -(CHOH)-, -C(=O)-, -(CHNR7R10)-, -(C=NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-,-(CHNR13R13)-, -(C=NR13)- , 또는 -NR13-이고;
R11은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 치환된 페닐 저급 알킬;
R12는 각각 독립적으로 -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, -CH2(CHOH)n-CH2OH, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, 또는 -C(=O)R13이고;
R13는 각각 독립적으로 R7, R10, (CH2)m-NR7R10, -(CH2)m- NR7R7, -(CH2)m-NR11R11, -(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)m-NR10R10, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7,
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
이고;
단, -NR13R13부에서 두 개의 R13은 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 선택적으로 하기 화합물로부터 선택되는 고리를 형성하고;
Figure pct00015
Figure pct00016
또는
Figure pct00017

V는 각각 독립적으로 -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m -(NR11R11R11)+이고, 단 V가 질소 원자에 직접 결합하는 경우에, V는 독립적으로 R7, R10 또는 (R11)2이고;
R14는 각각 독립적으로 H, R12, -(CH2)n-SO2CH3, -(CH2)n-CO2R13, -(CH2)n- C(=O)NR13R13, -(CH2)n-C(=O)R13, -(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH, NH-(CH2)n-SO2CH3 , NH-(CH2)n-C(=O)R11 , NH-C(=O)-NH-C(=O)R11, -C(=O)NR13R13, -OR11 , NH-(CH2)nR10, -Br, -Cl, -F, -I, SO2NHR11, NHR13, -NH-C(=O)-NR13R13, -(CH2)nNHR13, 또는 -NH-(CH2)n-C(=O)-R13이고;
g는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
m은 각각 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
n은 각각 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
-Het-는 각각 독립적으로 -N(R7)- ,-N(R10)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -SO2NR13-, -NR13CO-, 또는 -CONR13-이고;
Link는 각각 독립적으로 -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13- , -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m -, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- 또는 -Het-이고;
CAP는 각각 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, -헤테로아릴-C(=O)N R13R13, 헤테로아릴-W, -CN, -O-C(=S)NR13 R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)( (Z)gR13), -C(=O)OAr, -C(=O)N-R13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 고리형 당 또는 올리고당, 고리형 아미노 당, 올리고당, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -NR13(-(CH2)m-CO2R13),
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이고;
Ar은 각각 독립적으로 페닐, 치환된 페닐 (치환된 페닐에서 치환기는 -OH, -OCH3, -NR13R13, -Cl, -F 및 -CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 치환기이다), 또는 헤테로아릴이고;
W는 각각 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=O)N R13R13, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C(=O)OAr, -C(=O)N R13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 고리형 당 또는 올리고당, 고리형 아미노 당, 올리고당,
Figure pct00020
, 또는
Figure pct00021
이고;
단, 임의의 -CHOR8- 또는 CH2OR8기가 서로 1,2- 또는 1,3-에 배치되면, 각 R8 기는 선택적으로 서로 결합하여 고리형 단일치환 또는 이치환 1,3-디옥산이나 1,3-디옥산을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명은 상술한 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 객체의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 점막 면의 수화 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 점막 면에 국소 투여하는 것을 포함하는 점막 방어 기구의 복구 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 나트륨 채널에 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는 ENaC 차단 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 대상의 점막 표면에 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 상기 점막 표면에서의 점액 제거 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 만성 기관지염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 비부비동염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 비도에 투여하는 것을 포함하는 비강 탈수의 치료 방법을 제공한다.
특정 양태에 있어, 비강 탈수는 객체에 건조 산소를 투여하여 발생한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 부비동염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 폐렴의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 인공호흡기(ventilator)를 통하여 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 인공호흡기-유도성 폐렴의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 원발성 섬모 운동장애의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체 에 투여하는 것을 포함하는 중이염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 진단 목적으로 객담을 유도하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체 에 투여하는 것을 포함하는 만성 폐쇄성 폐질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 기종의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 눈에 투여하는 것을 포함하는 안구 건조의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 눈에 투여하는 것을 포함하는 안구 수화의 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 눈에 투여하는 것을 포함하는 각막 수화의 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 눈에 투여하는 것을 포함하는 쉐그렌 질환(Sjogren's disease)의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 질관에 투여하는 것을 포함하는 질 건조의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체의 피부에 투여하는 것을 포함하는 피부 건조의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 대상의 구강에 투여하는 것을 포함하는 구강 건조증(xerostomia)의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 말초성 장폐색 증후군의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 식도염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 기관지 확장증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 변비의 치료 방법을 제공한다. 이 방법의 일례에 있어서, 상기 화합물은 경구, 좌약 또는 관장 투여된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 만성 게실염의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 고혈압의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 혈압 강하 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 부종 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 이뇨 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 나트륨염 배설 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 염분 배설 촉진 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 펜나밀 등 화합물보다, 효능이 우수하고, 특이성이 강하며/강하거나, 점막 표면(특히 기도 표면)으로부터 덜 신속하게 흡수되고/흡수되거나, 가역성이 낮은 화학식 1의 나트륨 채널 촉진제와 삼투질을 함께 이용하는 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 삼투 촉진제와 함께 투여되면, 아밀로라이드, 벤자밀 및 펜나밀 등 화합물보다, 효능이 우수하고, 덜 신속하게 흡수되고/흡수되거나, 가역성이 낮은 화학식 1의 나트륨 채널 촉진제를 이용하는 치료법을 제공하는 것이다. 따라서, 나트륨 채널 촉진제를 삼투질과 함께 사용하면 연장된 점막 표면상 약력학적 반감기를 부여할 수 있을 것이다.
본 발명의 다른 목적은 아밀로라이드, 벤자밀 및 펜나밀 등의 화합물보다, 점막 표면(특히 기도 표면)으로부터 덜 신속하게 흡수되는 화학식 1의 나트륨 채널 촉진제와 삼투질을 함께 이용하는 치료법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1의 나트륨 채널 촉진제와 삼투질을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 상술한 화학식 1의 화합물의 유효량과 삼투질을 점막섬모 청소와 점막 수화 증가를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 점막섬모 청소와 점막 수화 증가에 의한 개선된 질병 치료 방법에 의해 달성될 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 상술한 화학식 1의 화합물의 유효량과 삼투질을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 진단용 객담 유도 방법에 의해 달성될 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 상술한 화학식 1의 화합물의 유효량과 삼투질을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 탄저병의 치료 방법에 의해 달성될 수도 있다.
또한, 본 발명의 목적은 상술한 화학식 1의 화합물의 유효량과 삼투질을 이를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 병원균(특히, 생물학적 테러에 이용될 수 있는 병원균)에 의해 야기되는 질병이나 질환의 예방, 사후예방, 저해 또는 약물 치료 방법에 의해 달성될 수 있다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물과 삼투 활성 화합물을 포함하는 조성물에 의해 달성될 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물이 아밀로라이드, 벤자밀 및 페나밀 같은 화합물에 비해, 더 강력하고/하거나 점막 표면(특히, 기도 표면)으로부터 덜 신속하게 흡수되고/되거나 ENaC와의 상호작용으로부터 더 적은 가역성을 갖는 것을 발견함으로써 이루어졌다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 이들 화합물보다 점막 표면에서의 약력학적 반감기가 더 길다.
본 발명은 화학식 1의 범위에 포함되는 특정 화합물이 점막 표면에 투여된 후 점막 표면으로부터 흡수될 때, 투여된 모(parent) 화합물보다 나트륨 채널 차단 효능이 낮은 이들의 대사 유도체로 생체 내 변환되는 것을 발견함으로써 이루어졌다. 이 중요한 특징은 신장 등 수령자의 신체의 표적하지 않는 위치에서 나트륨 채널을 차단하여 원치않는 부작용을 초래할 가능성이 낮음을 의미한다.
본 발명은 화학식 1의 범위에 포함되는 특정 화합물이 신장을 표적으로 하므로 심혈관제로 이용될 수 있음을 발견함으로써 이루어졌다.
화학식 1의 화합물에서, X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설포닐 또는 페닐-저급 알킬-설포닐이다. 할로겐이 바람직하다.
할로겐의 예로는, 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 들 수 있다. 염소와 브롬이 바람직한 할로겐이다. 이 중에서, 염소가 더 바람직하다. 이러한 설명은 본 명세서 전반에 사용되는 "할로겐" 용어에 적용가능하다.
본문에서 사용되는 "저급 알킬(lower alkyl)"이라는 용어는 탄소 원자수가 8 보다 작은 알킬기를 의미한다. 이러한 범위는 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 등의 탄소 원자수와 이들 사이의 부범위(subrange)를 포함한다. "알킬(alkyl)"이라는 용어는 선형, 가지형 및 환형 알킬기 등 모든 형태의 알킬기를 포함한다. 이는 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 "저급 알킬"이라는 용어에 적용가능하다. 적합한 저급 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, 프로필, 사이클로프로필, 부틸, 이소부틸 등을 들 수 있다.
상기 페닐기의 치환기는 할로겐을 포함한다. 특히 바람직한 할로겐 치환기는 염소와 브롬이다.
Y는 수소, 하이드록시, 머캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 단핵성 아릴 또는 -N(R2)2일 수 있다. 상기 저급 알콕시기의 알킬부는 상술한 바와 같다. 단핵성 아릴의 예로는 페닐기를 포함한다. 페닐기는, 상술한 바와 같이, 비치환되거나 치환될 수 있다. Y의 바람직한 실체는 -N(R2)2이다. 각 R2가 수소인 이러한 화합물이 특히 바람직하다.
R1은 수소 또는 저급 알킬일 수 있다. R1은 수소가 바람직하다.
R2는 각각 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
Figure pct00022
일 수 있다.
R2은 수소 및 저급 알킬, 특히 Cl-C3 알킬이 바람직하다. 특히, 수소가 바람직하다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, (페닐)-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, ((저급-알킬)페닐-저급 알킬), 저급 (알콕시페닐)-저급 알킬, (나프틸)-저급 알킬, (피리딜)-저급 알킬 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2이되, 단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1 또는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2로 나타내는 기여야 한다.
R3 및 R4 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1이거나 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2으로 나타내는 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 일 양태에 있어, R3 및 R4 중 하나의 수소이고, 이들 중 다른 하나는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1로 나타낸다. 특히 바람직한 다른 양태에 있어, R3 및 R4 중 하나의 수소이고, 이들 중 다른 하나는 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2로 나타낸다.
-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)p- 부분은 A1이나 A2와 결합한 알킬렌기를 정의한다. 각 인접 사슬에서의 o와 p의 합은 1 내지 10인 전제 하에, 변수 o와 p는 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수일 수 있다. 따라서, o와 p는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 수 있다. 바람직하게는, o와 p의 합은 2 내지 6이다. 특히 바람직한 실시 형태에 있어, o와 p의 합은 4이다.
알킬렌 사슬 내 연결 그룹인 x는 독립적으로 O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10), CHNR7R10이거나 또는 단일 결합일 수 있다.
따라서, x가 단일 결합이면, 고리와 결합한 알킬렌 사슬은 -(C(RL)2)o+p-(여기서, o+p는 1 내지 10이다)으로 나타낸다.
RL은 각각 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure pct00023
, 또는
Figure pct00024
일 수 있다.
"-O-글루쿠로나이드"라는 용어는 다르게 정의하지 않는 한 하기와 같이 나타내는 기를 의미한다.
Figure pct00025
(상기 식에서,
Figure pct00026
는 글리코사이드 결합이 고리 면의 상부나 하부에 위치할 수 있음을 의미한다)
"-O-글루코즈"라는 용어는 다르게 정의하지 않는 한 하기와 같이 나타내는 기를 의미한다.
Figure pct00027
(상기 식에서,
Figure pct00028
는 글리코사이드 결합이 고리 면의 상부나 하부에 위치할 수 있음을 의미한다)
바람직한 RL기는 -H, -OH, 및 -N(R7)2 (각 R7은 수소이다)를 포함한다.
-(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1이거나 -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2의 알킬렌 사슬에서, 바람직하게는, 탄소 원자와 결합한 하나의 RL기가 수소가 아니면, 그 탄소 원자와 결합한 다른 RL은 수소인 것이 바람직하다. 즉, 화학식 -CHRL-이다. 알킬렌 사슬에 있는 RL 중 최대 두 개는 수소가 아니면서, 그 사슬에 있는 다른 RL은 수소인 것도 바람직하다. 보다 바람직하게는, 알킬렌 사슬에서 하나의 RL기만이 수소가 아니면서, 그 사슬에 있는 다른 RL은 수소이다. 이러한 실시 형태에서, x는 단일 결합인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 실시 형태에 따르면, 알킬렌 사슬 내에 있는 모든 RL 기는 수소이다. 이들 실시 형태에서, 알킬렌 사슬은 -(CH2)o-x-(CH2)p-로 나타낸다.
A1은 적어도 하나의 R5로 치환되고, 나머지 치환기는 R6인 칠각형 또는 십오각형 방향족 카르보고리이다. "방향족"은 화학 분야에 공지되어 있는 용어이고, 훈켈의 법칙에 따라 고리 계에 존재하는 4n' + 2 (n'은 1, 2, 3 등) 전자 컨쥬게이트계 (즉, 6, 10, 14 등)를 나타낸다. 4n' + 2 전자는 전자가 컨쥬게이트되는 한, 부분 포화부를 포함하는 임의의 크기의 고리일 수 있다. 예를 들어, 5H-사이클로헵타-1,3,5-트리엔, 벤젠, 나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 등의 모든 방향족 화합물을 고려할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
C7-C15 방향족 카르보고리는 단일고리형, 이중고리형 또는 삼중고리형일 수 있고, 부분적으로 포화된 고리를 포함할 수 있다. 이들 방향족 카르보고리의 비제한적인 예로는 5H-사이클로헵타-l,3,5-트리엔, 나프탈렌, 페난트렌, 아줄렌, 안트라센, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1,2-디하이드로나프탈렌, 인덴, 5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐 등을 들 수 있다.
C7-C15 방향족 카르보고리는 달리 언급하지 않는 한 필요한 경우, 임의의 고리 탄소를 통해 -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)p-부에 결합될 수 있다. 따라서, 부분적으로 포화된 이중 고리 방향족 화합물이 1,2-디하이드로나프탈렌이면, 1,2-디하이드로나프탈렌-1-일, l,2-디하이드로나프탈렌-3-일, l,2-디하이드로나프탈렌-5-일 등일 수 있다. 바람직한 실시 형태에 있어, A1는 인덴일, 나프탈렌일, 1,2-디하이드로나프탈렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 안트라센일, 플루오렌일, 페난트렌일, 아줄렌일, 사이클로헵타-1,3,5-트리엔일 또는 5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐일일 수 있다. 다른 바람직한 실시 형태에서, A1는 나프탈렌-1-일이다. 다른 실시 형태에서, A1은 나프탈렌-2-일이다.
다른 바람직한 실시 형태에서, A1은
Figure pct00029
(상기 식에서, Q는 독립적으로 C-H, C-R5, 또는 C-R6이며, 단 적어도 하나의 Q는 C-R5이다)이다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 C-H일 수 있다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 C-R6일 수 있다. 특히 바람직한 실시예에서, 각 R6은 H이다.
다른 바람직한 실시예에서, A1은
Figure pct00030
(상기 식에서, Q는 각각 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6이고, 여기서 적어도 하나의 Q는 C-R5이다)이다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 C-H일 수 있다. 따라서, Q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 C-R6일 수 있다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 각 R6은 H이다.
특히 바람직한 실시 형태에서, A1는
Figure pct00031
이다.
다른 특히 바람직한 실시 형태에서, A1는
Figure pct00032
이다.
A2는 적어도 하나의 R5로 치환되고, 남은 치환기는 R6인 칠각형 내지 십오각형 방향족 이종고리이다 (방향족 이종고리는 O, N, 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 내지 넷의 이종원자를 포함한다).
상기 칠각형 내지 십오각형 방향족 이종고리는 단일고리, 이중고리, 또는 삼중고리일 수 있고, 부분적으로 포화 되어 있는 고리를 포함할 수도 있다. 이들 방향족 이종고리의 비제한적인 예는 lH-아제핀, 벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 이소벤조퓨란, 이소벤조티오펜, 2,3-디하이드로벤조[b]퓨란, 벤조[b]티오펜, 2,3-디하이드로벤조[b]티오펜, 인돌리진, 인돌, 이소인돌, 벤조옥사졸, 벤지미다졸, 인다졸, 벤즈이소옥사졸, 벤즈이소티아졸, 벤조피라졸, 벤조옥사디아졸, 벤조티아디아졸, 벤조트리아졸, 퓨린, 퀴놀린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 3,4-디하이드로-2H-크로멘, 3,4-디하이드로-2H-티오크로멘, 이소퀴놀린, 신놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프티리딘, 프테리딘, 벤조피란, 피롤로피리딘, 피롤로피라진, 이미다조피리딘, 피롤로피라진, 티에노피라진, 푸로피라진, 이소티아졸로피라진, 티아졸로피라진, 이소옥사졸로피라진, 옥사졸로피라진, 피라졸로피라진, 이미다조피라진, 피롤로피리디민, 티에노피리디민, 푸로피리디민, 이소티아졸로피리디민, 티아졸로피리디민, 이소옥사졸로피리디민, 옥사졸로피리디민, 피라졸로피리디민, 이미다조피리디민, 피롤로피리다진, 티에노피리다진, 푸로피리다진, 이소티아졸로피리다진, 티아졸로피리다진, 옥사졸로피리다진, 티아디아졸로피라진, 옥사디아졸로피리디민, 티아디아졸로피리디민, 옥사디아졸로피리다진, 티아졸로피리다진, 이미다조옥사졸, 이미다조티아졸, 이미다조이미다졸, 이소옥사졸로트리아진, 이소티아졸로트리아진, 옥사졸로트리아진, 티아졸로트리아진, 카바졸, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페노옥사진, 및 5H-디벤즈[b,f]아제핀, 10,ll-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 등을 포함한다.
칠각형 내지 십오각형 방향족 이종고리는 결합에 의해 4차 질소 원자가 형성되지 않는 한, 임의의 고리 탄소나 고리 질소 원자를 통해 -(C(RL)2)0-x-(C(RL)2)p-부에 결합될 수 있다. 따라서, 부분적으로 포화된 방향족 이종고리가 lH-아제핀인 경우에, 이는 lH-아제핀-1-일, lH-아제핀-2-일, IH-아제핀-3-일 등일 수 있다. 바람직한 방향족 이종고리는 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 인돌린일, 벤조[b]퓨란일, 2,3-디하이드로벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 2,3-디하이드로벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 3,4-디하이드로-2H-크로멘일, 3,4-디하이드로-2H-티오크로멘일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴노옥살린일, 1,8-나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페노옥사진일, 디벤조퓨란일, 디벤조티오페닐, lH-아제핀일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀일 및 10,ll-디하이드로-5H-디벤즈 [b,f] 아제핀일이다.
다른 바람직한 실시예에서, A2는
Figure pct00033
(여기서, Q는 각각 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6 또는 질소 원자이고, 단, 적어도 하나의 Q는 질소이고, 하나의 Q는 C-R5이고, 고리에서 최대 세 개의 Q는 질소 원자이다)이다. 따라서, 하나의 고리에서, Q는 각각 1, 2, 또는 3개의 질소 원자일 수 있다. 바람직한 실시 형태에 있어, 각 고리에서 하나의 Q만이 질소이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 하나의 Q만이 질소이다. 선택적으로, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Q는 C-R6일 수 있다. 선택적으로, Q는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 C-H일 수 있다. 특히 바람직한 실시 형태에서, 각 R6는 H이다.
다른 바람직한 실시 형태에서, A2는
Figure pct00034
(여기서, Q는 각각 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6 또는 질소 원자이고, 단, 적어도 하나의 Q는 질소이고, 하나의 Q는 C-R5이고, 고리에서 최대 세 개의 Q는 질소 원자이다)이다. 따라서, 하나의 고리에서, Q는 각각 1, 2, 또는 3개의 질소 원자일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 각 고리에서 하나의 Q만이 질소이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 하나의 Q만이 질소이다. 선택적으로, Q는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 C-H일 수 있다. 선택적으로, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Q는 C-R6일 수 있다. 특히 바람직한 실시 형태에서 각 R6는 H이다.
R5는 각각 독립적으로 OH, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure pct00035
-(CH2)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13) -NR13R13, -Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-NR10 -(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO NR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-(Z)g-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=N R13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m-NR12R12, -O-(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m(Z)gR12, -(CH2)nNR11R11, -O-(CH2)mNR11R11, -(CH2)n-
Figure pct00036
-(R11)3, -O-(CH2)m-
Figure pct00037
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -(CH2)n-(C=O)NR12R12, -O-(CH2)m-(C=O)NR12R12, -O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10, -(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-OR8, -(Het)-(CH2)m-NR7R10, -(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2CH2O)m-R8, -(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(Het)-(CH2)m-C(=O)NR7R10,-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7, -(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2)m-CO2R7, -(Het)-(CH2)m-NR12R12, -(Het)-(CH2)n-NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(Z)gR12, -(Het)-(CH2)mNR11R11, -(Het)-(CH2)m-
Figure pct00038
-(R11)3, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(C=O)NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
-O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, Link-(CH2)n-CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, Link CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11, Link-(CH2)m-C(=O)NR12R12, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)nCR11R11CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CR11R11CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2CR11R11CAP, Link-(CH2)n-(Z)gCR11R11CAP, Link - (CH2)n(Z)g-(CH2)mCR11R11CAP , Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)nCR11R11CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)gCR11R11CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)gCR11R11CAP, Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)mCR11R11CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)mCR11R11CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CR11R11CAP, Link-(CH2) n-(Z)g-(CH2)m-(Z)gCR11R11CAP, 또는 Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)mCR11R11CAP이다.
바람직한 실시 형태에서, R5는 -OH, -O-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)m-
Figure pct00039
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, 또는 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8이다.
다른 바람직한 실시 형태에서, R5는 다음의 기 중 하나이다:
-(CH2)m-OR8, -(CH2)4-OH, -O-(CH2)m-OR8, -O-(CH2)4-OH, -(CH2)n-NR7R10, -NHSO2CH3, -CH2NH(C=O)-(OCH3)3, -NH(C=O)CH3, -CH2NH2, -NH-CO2C2H5, -CH2NH(C=O)CH3, -CH2NHCO2CH3, -CH2NHSO2CH3, -(CH2)4-NH(C=O)O(CH3)3, -(CH2)4-NH2, -(CH2)3-NH(C=O)O(CH3)3, -(CH2)3-NH2, -O-(CH2)m-NR7R10, -OCH2CH2NHCO2(CH3)3, -OCH2CH2NHCO2C2H5, -O-(CH2)3-NH-CO2-(CH3)3, -O(CH2)3-NH2, -OCH2CH2NHSO2CH3, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -OCH2CHOHCH2O-글루쿠로나이드, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -OCH2-(α-CHOH)2CH2OH, -OCH2-(CHOH)2CH2OH, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -C(=O)NH2, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-CH2-(C=O)NHCH2CHOH, -O-CH2-(C=O)NHCH2CHOHCH2OH, -O-CH2(C=O)NHCH2(CHOH)2CH2OH, -O-CH2C(C=O)NHSO2CH3, -O-CH2(C=O)NHCO2CH3, -O-CH2-C(C=O)NH-C(C=O)NH2, -O-CH2-(C=O)NH-(C=O)CH3, -(CH2)n-(Z)g-R7, -(CH2)n-(C=N)-NH2, -(C=NH)NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)-NH2, -(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2, -CH2NH-C(=NH)-NH2, -(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH, -NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2OH, -NH-(C=O)-NH-CH2(CHOH)2CHOH, -NHC(C=O)NHCH2CH2OH, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2, -O(CH2)3-NH-C(=NH)-NH2, -O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10, -OCH2-CHNH2-CO2NH2, -O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10 (아노머 중심은 (R) 거울상 이성체이다), -O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10 (아노머 중심은 (S) 거울상 이성체이다), -OCH2CHOH-CH2NHCO2(CH3)3, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -NHCH2(CHOH)2CH2OH, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-CO2R7, -OCH2CH2CO2(CH3)3, -OCH2CO2H, -OCH2CO2C2H5, -O-(CH2)m-Boc, -(CH2)m-Boc, -O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2, -(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R7)2, -(CH2)m-NH-C(=O)-OR7, -O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7, -(CH2)n-NH-C(=O)-R11, -O-(CH2)m-NH-C(=O)-R11, -O-(CH2)m-C(=O)N(R7)2, -(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc, -O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc, -(CH2)m-NHC(O)OR7, -O-(CH2)m-NHC(O)OR7, -O-(CH2)m-C(=NH)-N(R7)2, 또는 -(CH2)n-C(=NH)-N(R7)2이다.
다른 실시예에 있어, R5 는 하기 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
-O-(CH2)3-OH, -NH2, -O-CH2-(CHOH)2-CH2OH -O-CH2-CHOH-CH2OH, -O-CH2CH2-O-테트라하이드로퓨란-2-일,-O-CH2CHOH-CH2-O-글루쿠로나이드, -O-CH2CH2OH, -O-(CH2CH2O)4-CH3, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(CHOC(=O)CH3)-CH2-OC(=O)CH3, -O-(CH2CH2O)2-CH3, -OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH, -CH2OH, -CO2CH3,
Figure pct00040
및
Figure pct00041
.
다른 실시 형태에 있어, R5는 하기 기로 구성되는 군으로부터 선택된다.
-O-(CH2)3-OH, -NH2, -O-CH2-(CHOH)2-CH2OH, -O-CH2-CHOH-CH2OH, -O-CH2CH2-O-테트라하이드로퓨란-2-일, -O-CH2CHOH-CH2-O-글루쿠로나이드, -O-CH2CH2OH, -O-(CH2CH2O)4-CH3, -O-CH2CH2OCH3, -O-CH2-(CHOC(=O)CH3)-CH2-OC(=O)CH3, -O-(CH2CH2O)2-CH3, -OCH2-CHOH-CHOH-CH2OH, -CH2OH, -CO2CH3, -SO3H, -O-글루쿠로나이드,
Figure pct00042
및
Figure pct00043
.
바람직한 실시예에 있어, 각 -(CH2)n-(Z)g-R7은 상술한 구조의 범주에 속하고, 독립적으로 -(CH2)n-(C=N)-NH2, -(CH2)n-NH-C(=NH)NH2, -(CH2)n-CONHCH2(CHOH)n-CH2OH, 또는 -NH-C(=O)-CH2-(CHOH)nCH2OH이다.
다른 바람직한 실시 형태에 있어, 각 -O-(CH2)m-(Z)g-R7은 상술한 구조의 범주에 속하고, 독립적으로 -O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2 또는 -O-(CH2)m-CHNH2-CO2NR7R10이다.
상술한 구조의 범주에 속하고, R5은 다음 기 중 하나일 수 있다:
-O-CH2CHOHCH2O-글루쿠로나이드, -OCH2CHOHCH3, -OCH2CH2NH2, -OCH2CH2NHCO(CH3)3, -CH2CH2OH, -OCH2CH2OH, -O-(CH2)m-Boc, -(CH2)m-Boc, -OCH2CH2OH, -OCH2CO2H, -O-(CH2)m-NH-C(=NH)-N(R7)2, -(CH2)n-NH-C(=NH)-N(R7)2, -NHCH2(CHOH)2-CH2OH, -OCH2CO2Et, -NHSO2CH3, -(CH2)m-NH-C(=O)-OR7, -O-(CH2)m-NH-C(=O)-OR7, -(CH2)n-NH-C(=O)-R11, -O-(CH2)m-NH-C(=O)-R11, -O-CH2C(=O)NH2, -CH2NH2, -NHCO2Et, -OCH2CH2CH2CH2OH, -CH2NHSO2CH3, -OCH2CH2CHOHCH2OH, -OCH2CH2NHCO2Et, -NH-C(=NH2)-NH2, -OCH2-(α-CHOH)2-CH2OH, -OCH2CHOHCH2NH2, -(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc, -O-(CH2)m-CHOH-CH2-NHBoc, -(CH2)m-NHC(O)OR7, -O-(CH2)m-NHC(O)OR7, -OCH2CH2CH2NH2, -OCH2CH2NHCH2(CHOH)2CH2OH, -OCH2CH2NH(CH2[(CHOH)2CH2OH)]2, -(CH2)4-NHBoc, -(CH2)4-NH2, -(CH2)4-OH, -OCH2CH2-NHSO2CH3, -O-(CH2)m-C(=NH)-N(R7)2, -(CH2)n-C(=NH)-N(R7)2, -(CH2)3-NH Boc, -(CH2)3NH2, -O-(CH2)m-NH-NH-C(=NH)-N(R7)2, -(CH2)n-NH-NH-C(=NH)-N(R7)2, 또는 -O-CH2-CHOH-CH2-NH-C(=NH)-N(R7)2이다.
다른 바람직한 실시예에 있어, R5는 -OH, -O-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11-CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)m-
Figure pct00044
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, 또는 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8이다.
특히 바람직한 실시 형태에 있어, R5는 -O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
Figure pct00045
-(CH3)3,
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
본 발명의 화합물에 선택된 치환기는 일정한 반복도로 존재한다. 이와 관련하여, "반복 치환기(recursive substituent)는 치환기가 그 자체의 다른 경우를 나열하는 것을 의미한다. 이러한 치환기의 반복성 때문에, 임의의 실시예에서 이론상 많은 화합물이 존재할 수 있다. 예를 들면, R9은 R13 치환기를 포함할 수 있다. R13은 R10 치환기를 포함하고, R10은 R9 치환기를 포함한다. 본 의학 화학 기술 분야의 당업자는 이러한 많은 치환기가 목적하는 화합물의 원하는 특징에 따라 적절하게 제한됨을 이해할 것이다. 이러한 특징은 분자량, 용해도 또는 log P 등 물리적 특성과, 표적에 대한 활성도 등 적용성과, 합성 용이성 등 실용성을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
R9, R13 및 R10은 임의의 실시예에서 반복 치환기이지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 실시 형태에서, 이들은 각각 독립적으로 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 또는 0의 배수인 것이 전형적이다. 일 실시 형태에서, 이들은 각각 독립적으로 12 이하의 배수인 것이 보다 전형적이다. 일 실시 형태에서, R9는 0 내지 8의 배수이고, R13은 0 내지 6의 배수이고, R10은 0 내지 6의 배수인 것이 보다 전형적이다. 일 실시 형태에서, R9는 0 내지 6의 배수이고, R13은 0 내지 4의 배수이고, R10은 0 내지 4의 배수인 것이 보다 전형적이다.
반복 치환기는 본 발명의 실시 형태에서 의도된 것이다. 본 의학 화학 분야의 당업자는 이러한 치환기의 다용도성을 이해하고 있다. 본 발명의 실시예에 포함되는 반복 치환기의 총수는 상술한 바와 같이 결정될 것이다.
-Het-는 각각 독립적으로 -N(R7)- ,-N(R10)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -SO2NR13-, -NR13CO-, 또는 -CONR13-이다. 바람직한 실시 형태에 있어, -Het-는 -0-, -N(R7)- 또는 -N(R10)-이다. 가장 바람직하게는, -Het-는 -0-이다.
Link는 각각 독립적으로 -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13- , -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m -, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- 또는 -Het-이고. -Link-는 -0-, -(CH2)n-, -NR13-C(=O)- (CH2)m-, 또는 -C(=O)NR13-(CH2)m이다.
-CAP는 각각 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, -헤테로아릴-C(=O)NR13R13, 헤테로아릴-W, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C(=O)OAr, -C(=O)N-R13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 고리형 당 또는 올리고당, 고리형 아미노 당, 올리고당, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -NR13(-(CH2)m-CO2R13),
Figure pct00048
Figure pct00049
이다.
바람직한 실시 형태에 있어, CAP는
Figure pct00050
이다.
Ar은 각각 독립적으로 페닐, 치환된 페닐 (치환된 페닐에서 치환기는 -OH, -OCH3, -NR13R13, -Cl, -F 및 -CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 치환기이다) 또는 헤테로아릴이다.
헤테로아릴의 예로는 피리딘기, 피라진기, 퓨란기, 티에닐기, 테트라졸기, 티아졸리딘디온기, 이미다졸기, 피롤기, 퀴놀린기, 인돌기, 아데딘기, 피라졸기, 티아졸기, 이소옥사졸기, 벤즈이미다졸기, 퓨린기, 이소퀴놀린기, 피리다진기, 피리미딘기, 1,2,3-트리아진기, 1,2,4-트리아진기, 1,3,5-트리아진기, 신놀린기, 프탈라진긴, 퀴나졸린기, 퀴노옥살린기 및 프테리딘기를 들 수 있다.
W는 각각 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=O)N R13R13, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C(=O)OAr, -C(=O)N R13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 고리형 당 또는 올리고당, 고리형 아미노 당, 올리고당,
Figure pct00051
, 또는
Figure pct00052
이다.
A1와 A2에는 적어도 하나의 R5가 존재하고, 남은 치환기는 R6이다. R6은 각각 독립적으로 각각 독립적으로 R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
이다.
두 개의 R6이 -OR11이고, 방향족 카르보고리나 방향족 이종고리에서 서로 인접하게 위치하는 경우, 두 OR11은 메틸렌디옥시기 (즉, 화학식 -0-CH2-O-)를 형성할 수 있다.
또한, 하나 이상의 R6기는 상술한 R6의 광범위한 정의에 해당되는 R5기 중 하나일 수 있다.
R6은 수소일 수 있다. 따라서, 방향족 카르보고리나 방향족 이종고리가 R5로 치환되는 경우, 나머지 R6은 수소일 수 있다. 바람직하게는, R6기 중에서 최대 세 개는 수소가 아니다. 보다 바람직하게는, 방향족 카르보고리나 방향족 이종고리가 R5로 치환되는 경우, R6은 H이다.
g는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이다. 따라서, g는 각각 1, 2, 3, 4, 5 또는 6일 수 있다.
m은 각각 1 내지 7의 정수일 수 있다. 따라서, m은 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 수 있다.
n은 각각 O 내지 7의 정수일 수 있다. 따라서, n은 각각 O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 수 있다.
Z는 각각 독립적으로 -(CHOH)-, -C(=O)-, -(CHNR7R10)-, -(C=NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-,-(CHNR13R13)-, -(C=NR13)- 또는 -NR13-이다.
특정 실시예에서, (Z)g에 의해 나타낸 바와 같이, Z는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 배수이고, Z는 각각 독립적으로 -(CHOH)-, -C(=0)-, -(CHNR7R10)-, -(C=NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C=NR13)- , 또는 -NR13-이다. 따라서, (Z)g의 예로는 -(CHOH)-(CHNR7R10)-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-, -(CHOH)-(CHNR7R10)-C(=O)-(CH2)n-(CHNR13R13)-C(=O)- 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
-CHOR8-기 또는 -CH2OR8 기를 함유하는 변수인 경우, -CHOR8-기 또는 -CH2OR8 기가 서로 1,2- 또는 1,3- 위치에 있으면, R8기는 선택적으로 함께 모여 고리형 단일 또는 이중 치환된 1,3-디옥산 또는 1,3-디옥솔란을 형성할 수 있다.
화학식 1로 나타내는 적합한 화합물의 구체적인 예는 화학식 2 및 3에 나타내었고, A1 및 A2는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 2
Figure pct00055
화학식 3
Figure pct00056
화학식 2의 바람직한 양태에서, A1은 인덴일, 나프탈렌일, 1,2-디하이드로나프탈렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 안트라센일, 플루오렌일, 페난트렌일, 아줄렌일, 사이클로헵타-1,3,5-트리엔일 또는 5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐일로부터 선택된다.
화학식 2의 다른 바람직한 양태에서, A1은
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다.
상기 식에서 Q는 각각 독립적으로 C-H, C-R5 또는 C-R6 (단, 적어도 하나의 Q 는 C-R5이다)이다. 바람직하게는, 여섯 개의 Q는 C-H이다. 바람직하게는, R6은 각각 H이다. 바람직하게는, R5는 OH, -O-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11-CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)m-
Figure pct00059
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, 또는 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8이다. 보다 바람직하게는, 여섯 개의 Q는 C-H이고 R5은 -OH, -O-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11-CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)m-
Figure pct00060
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, 또는 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8. 보다 바람직하게는, R5는 -O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
Figure pct00061
-(CH3)3,
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
이다. 가장 바람직하게는, R5는 -O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
Figure pct00064
-(CH3)3,
Figure pct00065
또는
Figure pct00066
이고, 여섯 개의 Q는 C-H이다.
화학식 2의 다른 바람직한 양태에 있어, A1은
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이다.
바람직하게는, R5는 -OH, -O-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)m-
Figure pct00069
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, 또는 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8이다. 가장 바람직하게는, R5는 O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
Figure pct00070
-(CH3)3,
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
이다.
화학식 3의 바람직한 양태에 있어, A2는 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 인돌린일, 벤조[b]퓨란일, 2,3-디하이드로벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 2,3- 디하이드로벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 1 ,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 3,4-디하이드로-2H-크로멘일, 3,4-디하이드로-2H-티오크로멘일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴노옥살린일, 1,8-나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페노옥사진일, 디벤조퓨란일, 디벤조티오페닐, lH-아제핀일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀일 또는 10,ll-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀일로부터 선택된다.
화학식 3의 다른 바람직한 양태에 있어, A2는
Figure pct00073
또는
Figure pct00074
이다.
상기 식에서, Q는 각각 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6 또는 질소 원자이고, 단, 적어도 하나의 Q는 질소이고, 하나의 Q는 C-R5이고 고리의 최대 세 개의 Q는 질소 원자이다. 바람직한 실시예에 있어, 고리에서 단 하나의 Q만이 질소이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어, 각 고리에서 단지 하나의 Q만이 질소이다. 특히 바람직한 실시 형태에 있어, 하나의 Q는 질소이고, 하나의 Q는 C-R5이고, 나머지 Q는 C-H이다. 다른 바람직한 실시 형태에 있어, 각 R6은 H이다. 바람직하게는, R5는 -OH, -O-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)m-
Figure pct00075
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, 또는 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8이다. 보다 바람직하게는, 하나의 Q는 질소이고, 다섯 개의 Q는 C-H이고, R5는 -OH, -O-(CH2)m(Z)gR12, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11CAP, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)mNR11R11, -O-(CH2)m-
Figure pct00076
-(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-(Z)g-R7 또는 -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8이다. More preferably, R5 is -O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
Figure pct00077
-(CH3)3,
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
이다.
가장 바람직하게는, R5는 -O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
Figure pct00080
-(CH3)3,
Figure pct00081
또는
Figure pct00082
이고, 하나의 Q는 질소이고 다섯 개의 Q는 C-H이다.
특히 바람직한 실시 형태에 있어, 화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00083
다른 바람직한 실시 형태에 있어, 본 발명의 화합물은 하기 화학식으로 나타낼 수 있다:
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
본문에서 기술한 화합물은 제조되어 자유 염기로 이용될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 제조되어 약제학상 허용되는 염으로 이용될 수도 있다. 약제학상 허용되는 염은 모 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하거나 증강하고, 바람직하지 않은 독물학적 효과를 부여하지 않는 염이다. 이러한 염의 예로서, (a) 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등 무기산으로 형성된 산 부가염; (b) 아세트산, 옥살산, 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 구연산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 젖산 등 유기산으로 형성된 염; (c) 염소, 브롬 및 요오드 등 원소의 양이온으로부터 형성된 염을 들 수 있다.
화학식 1, 화학식 2 또는 화학식 3의 범주에 속하는 화합물의 모든 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체와 라세미 혼합물, 호변체, 동질이상체, 유사동질이상체 및 약제학상 허용되는 염은 본 발명에 포함됨을 주지하여야 한다. 이러한 거울상 이성질체와 부분 입체 이성질체의 모든 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
화학식 1-3의 화합물과 이들의 약제학상 허용되는 염은 다른 동질이상체 또는 유사동질이상체로 존재할 수 있다. 본문에서 사용한 결정성 동질이상은 결정성 화합물이 다른 결정 조직으로 존재할 수 있음을 의미한다. 결정성 동질이상은 결정 패킹 (패킹 동질이상)의 차이나 같은 분자의 다른 이형태체간 패킹의 차이 (이형태 동질이상)에 기인한다. 본문에서 사용한 바와 같이, 결정성 유사동질이상은 화합물의 수화물이나 용매화물이 다른 결정 조직에서 존재할 수 있음을 의미한다. 본 발명의 유사동질이상체는 결정 패킹의 차이 (패킹 유사동질이상)나 같은 분자의 다른 이형태체간 패킹 차이에 의해 존재할 수 있다 (이형태 유사동질이상). 본 발명은 화학식 1-3의 화합물의 모든 동질이상체와 유사동질이상체 및 이들의 약제학상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 1-3의 화합물과, 이들의 약제학상 허용되는 염은 무정형 고체로 존재할 수도 있다. 본문에서 사용한 바와 같이, 무정형 고체는 원자 배치에 있어 장거리 질서가 없는 고체를 의미한다. 이 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 포함한 첨가제는 본 발명의 무정형 형상을 형성하는 데 이용될 수 있다. 본 발명은 화학식 1-3의 화합물의 모든 무정형 형상과 이들의 약제학상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 1-3의 화합물은 다른 호변체 형태로 존재할 수 있다. 본 기술 분야의 당업자는 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 이종고리 등이 호변체 형상으로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 화학식 1-3의 화합물은 아래 나타낸 것과 같은 다양한 호변체 형태로 존재할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다:
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화학식 1-3의 모든 실시예의 아미딘, 아미드, 구아니딘, 우레아, 티오우레아, 이종고리 등의 호변체 형태는 본 발명의 범주에 속한다.
"거울상 이성질체"는 서로 겹쳐지지 않는 거울상 이미지인 화합물의 두 입체이성체를 말한다.
본문에서 사용한 입체화학 정의와 관례는 대략 S. P. Parker, Ed., McGraw -Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;과 Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York를 따른다. 많은 유기 화합물은 광학 활성 형태로 존재한다. 다시 말해, 이들은 평면 편광면 회전성이 있다. 광학 활성 화합물의 설명에 있어, 접두사 D와 L 또는 R과 S는 키랄 중심(들)에 대하여 분자의 절대적인 배열을 나타내는 데 사용된다. 접두사 d와 l, D와 L, 또는 (+)와 (-)는 화합물의 평면 편광에 대한 회전 부호를 나타내는 데 이용된다. S, (-) 또는 1은 화합물이 좌선성임을 의미하는 반면, R, (+), 또는 d 접두사를 갖는 화합물은 우선성임을 의미한다. 임의의 화학 구조에 있어, 이들 입체이성체는 서로 거울 이미지인 점을 제외하고 동일하다. 특정 거울상 이성체는 거울상 이성체를 말하기도 하고, 이들 이성체의 혼합물은 거울상 이성체 혼합물을 말한다. 거울상 이성체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물이나 라세미체를 말하고, 이는 화학 반응이나 공정에서 입체선택성이나 입체특이성이 없는 경우에 발생한다. "라세미 혼합물(racemic mixture)"과 "라세미체(racemate)"라는 용어는 입체 활성이 없는 두 거울상 이성체의 같은 몰수의 혼합물을 말한다.
단일 거울상 이성질체, 즉, 그것의 거울상 이성체가 실질적으로 없는 거울상 이성질체는 광학 활성 분리제를 이용하는 부분 입체 이성질체의 형성 등의 방법을 이용하여 라세미 혼합물을 분리하여 얻을 수 있다 ("Stereochemistry of Carbon Compounds," (1962) by E. L. EHeI, McGraw Hill; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113:(3) 283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성과 분별 결정 등의 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체형성 시약을 이용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분 입체 이성질체의 분리와 순수 입체이성체로의 변환, 및 (3) 키랄 조건하에 실질적으로 순수 또는 강화 입체이성질체의 직접 분리를 포함하는 적합한 방법에 의해 분리 및 격리할 수 있다.
"부분입체이성질체(Diastereomer)"는 둘 이상의 키랄 중심을 갖고, 이들 분자는 서로 거울상 이미지가 아닌 거울상 이성질체를 말한다. 부분 입체 이성질체는 융점, 비점, 스펙트럼 특성 및 반응성 등 물리적 성질이 다르다. 부분 입체 이성질체 혼합물은 전기이동과 크로마토그래피 등의 고분해능 분석 과정으로 분리할 수 있다.
화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3의 화합물은 생체 내 나트륨 채널 차단제 역할을 하는 것으로 믿고 있으나, 특정 이론에 제한되는 것은 아니다. 점막 표면에 있는 상피성 나트륨 채널을 차단함으로써, 화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3의 화합물은 점막 표면에 의한 물의 흡수를 감소시킨다. 이러한 효과는 점막 표면상에 있는 보호성 지질의 부피를 증가시키고, 그 계를 재평형하여, 질병을 치료한다.
또한, 본 발명은 상술한 화학식 1의 화합물의 특성을 이용한 치료 방법을 제공한다. 그러므로, 상기 발명의 방법에 의해 치료되는 대상은 낭포성 섬유증 환자, 원발성 섬모 운동장애 환자, 만성 기관지염 환자, 만성 폐쇄성 기도 질환 환자, 인공호흡 환자, 급성 폐렴 환자 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명은 활성 화합물을 환자의 적어도 하나의 폐에 투여한 후, 그 환자로부터 객담 샘플을 유도하거나 이를 수집하여, 환자로부터 객담 시료를 얻는 데 이용된다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 에어로졸 (액체 또는 건조 분말) 또는 세척(lavage)을 통해 호흡기 점막 표면에 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 대상은 보충 산소를 비강 투여하는 환자 (기도 표면을 건조하는 투약 방식); 비강 기도 표면에 영향을 미치는 알러지성 질환 또는 반응(예를 들면, 화분, 먼지, 동물의 헤어 또는 파티클, 곤충 또는 곤충의 파티클 등에 대한 알러지 반응)이 있는 환자; 비강 기도 표면의 세균성 감염 (예를 들면, 황색 포도구균 (Staphylococcus aureus)과 같은 포도상구균, 헤모필루스(Hemophilus) 인플루엔자 감염, 페렴구균(Streptococcus pneumoniae) 및 가피 녹농균(Pseudomonas aeruginosa) 감염 등) 환자; 비강 기도 표면에 영향을 주는 염증성 질환이 있는 환자; 및 부비동염 (상기 활성제나 작용제는 부비동내에 체류된 유체의 배수를 촉진하는 데 유효한 양만큼 투여되어, 상기 부비동내 체류된 점액 분비물의 배액(drainage)을 촉진한다) 또는 비부비동염(rhinosinusitis) 환자도 포함한다. 본 발명의 화합물은 에어로졸과 점액을 포함한 국소 전달에 의해 비강-부비동 표면에 투여된다.
본 발명의 화합물은 기도 외 점막 표면을 수화하는 데 이용될 수 있다. 이러한 점막 표면은 위장, 구강, 비뇨생식기, 안구, 내이 및 중이 표면을 포함한다. 이를 테면, 본 발명의 활성 화합물은 국소, 구강, 직장 등 적절한 방법을 통해 유효량 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 심혈관계 관련 각종 기능을 치료하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 항고혈압제 용도로 유용하다. 상기 화합물은 혈압을 낮추고, 부종을 치료하는 데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 이뇨, 나트륨뇨, 염분배설을 촉진하는 데 유용하다. 상기 화합물은 단독으로 이용되거나, 베타 차단제, ACE 저해제, HMGCoA, 환원효소 저해제, 칼슘 채널 차단제, 고혈압과 울혈성 심장마비를 치료하여 심혈관성 사망을 감소시키기 위한 각종 심혈관제와 혼합하여 이용될 수 있다.
본 발명은 주로 인체의 치료와 관련되지만, 수의용으로 개와 고양이 등 각종 포유류의 치료에도 적용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하는 데 이용되는 화합물은 약제학상 허용되는 자유 염기 형태일 수 있다. 상기 화합물의 자유 염기는 일반적으로 염보다 수용액에 대한 용해도가 낮으므로, 자유 염기 조성물은 활성제가 폐로 보다 서서히 용리될 수 있게 한다. 용액에 용해되지 않고 입자 형태로 폐에 존재하는 활성제는 생리적 반응을 유도하는 데 이용될 수 없지만, 용액에 점차 용해되는 생체이용가능한 약물의 저장소의 역할을 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 약제학상 허용되는 담체 (이를 테면, 담체 수용액)에 화학식 1, 2 또는 3의 화합물을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 일반적으로, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 점막 표면에 물의 재흡수를 저해하는 데 효과적인 양으로 조성물에 포함된다.
본 발명의 나트륨 채널 차단제는 점막 표면에 있는 상피 나트륨 채널을 차단하고, 여기에 기술된 나트륨 채널 차단제는 점막 표면에 의한 염과 물 흡수를 감소하는 것으로 여겨지고, 특정 이론에 제한되는 것은 아니다. 이러한 효과는 점막 표면상에 있는 보호성 지질의 부피를 증가하고, 그 계를 재 평형하여, 질병을 치료한다. 이 효과는 삼투질과 병용할 경우 더욱 증진된다.
화학식 1, 화학식 2, 또는 화학식 3의 화합물은 삼투질과 병용되어 점막 표면의 수화에 필요한 화합물의 용량을 낮출 수 있다. 이러한 중요한 특징은 화합물을 삼투질과 함께 이용하면, 신장 등 수령자의 신체의 표적하지 않는 위치에서 나트륨 채널을 차단하여 원치않는 부작용을 초래할 가능성이 낮음을 의미한다. 본 발명의 활성 삼투질은 삼투에 활성인 분자나 화합물(즉, 삼투질)이다. 본 발명의 "삼투 활성" 화합물은 기도나 폐 상피면에서 막투과성(특히, 비흡수성)을 갖는다. 본 명세서에서 사용한 "기도면(airway surface)" 및 "폐면 (pulmonary surface)"은 기관지면, 폐기도면, 폐포면, 및 비동면을 포함한다. 본 발명의 활성 화합물은 이온성 삼투질(즉, 염)이거나 비이온성 삼투질(즉, 당, 당 알콜 및 유기 삼투질)일 수 있다. 라세미 특성이 있는 두 라세미 형태의 활성 화합물은 본 발명에 유용한 활성 화합물 군에 포함됨을 특히 주지하여야 한다. 본 발명은 삼투 활성 화합물의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변체, 동질이상체 및 유사동질이상체, 염 및 라세미 혼합물을 모두 포함하는 것을 주지하여야 한다. 이온성 삼투질인 본 발명에 유용한 활성 삼투질은 약제학상 허용되는 음이온과 약제학상 허용되는 양이온의 염을 포함한다. 바람직하게는, 음이온 및/또는 양이온은 투여되는 기도면에 대하여 비흡수성 (즉, 삼투 활성이므로, 급속 능동 수송되지 않음)이다. 이들 화합물은 FDA에 승인된 시판되는 염 (예컨대, 참조 문헌으로서 본 명세서에 편입되는 Remington : The Science and Practice of Pharmacy , Vol . II , pg . 1457 (19 th Ed . 1995)에 포함되는 음이온과 양이온을 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 이들의 종래의 조합물을 포함하는 조합 형태로 이용될 수 있다.
본 발명의 수행하는 데 이용될 수 있는 약제학상 허용되는 삼투성 음이온은 아세테이트, 벤젠술폰에이트, 벤조에이트, 중탄산염, 주석산수소염, 브로마이드, 칼슘 에디테이트, 캄실레이트 (캄포술폰에이트), 탄산염, 염산염, 구연산, 디하이드로클로라이드, 에디테이트, 에디실산 (1,2-에탄디술폰에이트), 에스톨산 (라우일 설페이트), 에실산 (1,2-에탄디설페이트), 푸말산, 글루셉테이트, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜릴아르사닐레이트 (p-글리콜아미도페닐아르소네이트), 헥실레소르시네이트, 하이드라바아민 (N, N'-디(디하이드로아비에틸)에틸렌디아민)), 브롬산염, 염산염, 히드록시나프토에이트, 요오드화물, 이세티오네이트, 젖산, 락토비오네이트, 말산, 말레산, 만델린산, 메실산, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 질산염, 아질산염, 파모에이트 (엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트 또는 디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 타닌산염, 타르타르산, 테오클레이트 (8-클로로테오필리네이트), 트리에티오다이드, 중탄산염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 음이온은 클로라이드 설페이트, 질산 염, 글루콘산, 요오드화물, 중탄산염, 브로마이드 및 포스페이트를 포함한다.
본 발명을 수행하는 데 이용될 수 있는 약제학상 허용되는 양이온은 벤자틴 (N,N'-디벤질에틸렌디아민), 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸 D-글루카민), 프로카인, D-리신, L-리신, D-아르기닌, L-아르기닌, 트리에틸암모늄, N-메틸 D-글리콜 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 유기 양이온은 3-탄소, 4-탄소, 5-탄소 및 6-탄소 유기 양이온이다. 본 발명을 구현하는 데 유용한 금속성 양이온은 알루미늄, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연, 철, 암모늄 등을 포함한다. 특히 바람직한 양이온은 나트륨, 칼륨, 콜린, 리튬, 메글루민, D-리신, 암모늄, 마그네슘 및 칼슘을 포함한다.
본 발명을 구현하기 위한 본 명세서에서 기술된 나트륨 채널 차단제와 함께 이용될 수 있는 삼투 활성염의 특정예는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화콜린, 요오드화콜린, 염화리튬, 염화메글루민, 염화 L-리신, 염화 D-리신, 염화암모늄, 황산칼륨, 질산칼륨, 글루콘산칼륨, 요오드화칼륨, 염화 제2철, 염화 제1철, 브롬화칼륨 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명을 구현하는 데 단일 염이나 상이한 삼투 활성 염의 혼합물을 이용할 수 있다. 각 염의 혼합물이 바람직하다. 상이한 염을 이용하는 경우, 음이온이나 양이온 중 어느 하나는 상이한 염 중에서 동일할 수 있다.
본 발명의 삼투 활성 화합물은 당 및 당 알콜 등 비이온성 삼투질과 유기 삼투질도 포함한다. 본 발명을 구현하는 데 유용한 당과 당 알콜은 3탄당 (예컨데, 글리세롤, 디히드록시아세톤); 4탄당 (예컨대, 에리스로즈, 트레오즈 및 에리트룰로즈의 D 및 L 형); 5탄당 (예컨대, 리보오스, 아라비노스, 자일로즈, 릭소오스, 사이코스, 과당, 소르보스, 및 타가토스의 D 및 L형); 및 6탄당 (예컨대, 알토오즈, 알로오즈, 글루코즈, 만노오즈, 굴로오즈, 아이도즈, 갈락토즈 및 탈로오즈의 D 및 L형, 및 알로-헵툴로즈, 글루코-헵툴로즈, 만노-헵툴로즈, 굴로-헵툴로즈, 아이도-헵툴로즈, 갈락토-헵툴로즈, 탈로-헵툴로즈의 D형 및 L형)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 본 발명을 구현하는 데 유용한 다른 당은 라피노스, 라피노스계 올리고당 및 스타키오스를 포함한다. 본 발명에 유용한 당과 당 알콜 환원형 D 및 L형은 본 발명의 범주에 있는 활성 화합물이다. 예를 들면, 환원되어 소르비톨이 되는 글루코즈, 본 발명의 범주에 있는 소르비톨 및 다른 형태의 당/당 알콜 (예컨대, 만니톨, 둘시톨, 아라비톨)은 본 발명의 활성 화합물이다.
따라서, 본 발명의 삼투활성 화합물은 "유기 삼투질(organic osmolytes)"이라는 비이온성 삼투질류를 포함한다. 유기 삼투질은 신장에서의 삼투질 농도를 조절하는 데 일반적으로 이용되는 분자를 말한다. 본 명세서에 참조 문헌으로 포함되는 J. S. Handler et al , Comp . Biochem . Physiol, 117, 301-306 (1997); M. Burg, Am. J. Physiol. 268, F983-F996 (1995) 등을 참조할 것. 발명자는 본 발명의 특정 이론에 제한되는 것을 의도하지 않으나, 이들 유기 삼투질은 기도/폐 표면에서 세포외 부피를 조절하는 데 유용하다. 본 발명에서 활성 화합물로 유용한 유기 화합물은 폴리올(다가 알콜), 메틸아민 및 아미노산의 세 주요 화합물류를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명을 실행하는 데 유용한 것으로 폴리올 유기 삼투질 이노시톨, 미오-이노시톨 및 소르비톨을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명을 실행하는 데 유용한 메틸아민 유기 삼투질은 콜린, 베타인, 카르니틴 (L-, D- 및 DL형), 포스포릴콜린, 리소-포스포릴콜린, 글리세로포스필콜린, 크레아틴, 크레아틴 포스페이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 아미노산 유기 삼투질은 글리신, 알라닌, 글루타민, 글루탐산, 아스파르트산, 프롤린, 및 타우린 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명을 수행하는 데 유용한 다른 삼투질은 티훌로즈(tihulose)와 사르코신을 포함한다. 포유 유기 삼투질이 바람직하고, 인간 유기 삼투질이 특히 바람직하다. 그러나, 특정 유기 삼투질은 세포성, 효모성, 해양 동물로부터 유래되고, 이들 화합물은 본 발명의 범주에 있는 유용한 활성 화합물이기도 하다.
일정 조건하에 삼투질 전구체는 대상에 투여되어, 이들 화합물은 본 발명을 수행하는 데 유용할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 "삼투질 전구체(osmolyte precursor)"는 이화 또는 동화 대사 과정을 통해 삼투질로 전환되는 화합물을 말한다. 본 발명의 삼투질 전구체는 글루코즈, 글루코즈 중합체, 글리세롤, 콜린, 포스파티딜콜린, 리소-포스파티딜콜린, 및 폴리올 및 메틸아민의 전구체인 무기 포스페이트를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 범주에 있는 아미노산 삼투질의 전구체는 수화되어 삼투질 아미노산이 되는 단백질, 펩티드, 및 폴리아미노산과, 아미노기전이반응 등 대사 과정을 통해 삼투질 아미노산으로 변환될 수 있는 대사 전구체를 포함한다. 예를 들면, 아미노산 글루타민의 전구체는 폴리-L-글루타민이고, 글루탐산염의 전구체는 폴리-L-글루탐산이다.
화학적으로 개질된 삼투질이나 삼투질 전구체는 본 발명의 범주 내에 있다. 이러한 화학 개질물은 삼투질 또는 삼투질 전구체 (예컨대, 삼투질 분자의 분해 저해)의 효과를 변화시키거나 증진하는 다른 화학기를 삼투질 (또는 전구체)에 결합하는 것을 수반한다. 이러한 화학적 개질은 약제나 프로드럭을 이용하고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다 (본 명세서에 참조 문헌으로 포함된 U.S. Pat. Nos. 4,479,932 및 4,540,564; Shek, E. et al., J. Med. Chem. 19:113-117 (1976); Bodor, N. et al, J Pharm. ScL 67:1045-1050 (1978); Bodor, N. et al., J. Med. Chem. 26:313-318 (1983); Bodor, N. et al., J. Pharm. Sci. 75:29-35 (1986) 등을 참조할 것).
일반적으로, 본 발명의 삼투 활성 화합물 (이온성 및 비이온성)은 세균 성장을 촉진하지 않거나, 실제로 저해하거나 지연하는 것이 바람직하다.
본 명세서에 기술된 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물은 점비제, 미스트, 에어로졸, 연속 오버나이트 비강 캐뉼레이션 등과 같은 본 기술 분야에 공지되어 있는 알맞은 방법으로 객체의 비강, 공동 및 폐를 포함하는 눈, 코 및 기도 표면에 임의의 순서에 따르거나, 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 일 실시 형태에 있어, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물은 트랜스기관지경 세척에 의해 동시에 투여된다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에 있어, 본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물은 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물을 포함하는 호흡가능한 에어로졸 입자를 흡입하여 투여함으로써 (부가적인 효과를 위해 충분히 짧은 시간 내에 화학식 1, 2 또는 3의 화합물이 삼투 활성 화합물의 독립적인 방출보다 먼저 일어나거나 그 후에 수반될 수 있다) 폐기도면에 침착된다. 호흡가능한 입자는 액체나 고체일 수 있다. 많은 객체의 폐에 에어로졸 입자를 투여하는 흡입기가 공지되어 있다. 본 발명의 다른 바람직한 양태에서, 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물은 본 명세서에서 정의한 바와 같이 동시에 제공될 수 있다.
본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물은 이를 필요로 하는 객체에 차례로 (임의의 순서로) 또는 동시에 투여된다. 여기서 사용된 "동시 (concurrently)"는 조합 효과(즉, 동시 발생은 동시에 발생하거나 전 또는 후에 단시간 내에 발생하는 둘 이상의 이벤트일 수 있다)를 부여하기에 충분히 가까운 시간을 의미한다. 동시 발생은 다른 두 뉴블라이져로부터 방출될 뿐만 아니라, 두 성분의 혼합물 또는 용액 형태로서 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투질의 방출을 포함할 수도 있다. 일 예로서, T-피스로 연결된 제 1 뉴블라이저에 화합물 1이 방출되고, 제 2 뉴블라이저에 고장 식염수가 방출될 수 있다. 다른 활성제로 투여되는 경우, 본 발명의 활성 화합물은 다른 활성제용 비하이클 또는 담체로 작용할 수 있거나, 단순히 다른 활성제와 동시에 투여될 수 있다. 본 발명의 활성 화합물은 기도면에 기타 활성 성분을 투여하기 위한 건조 또는 액체 비하이클로 이용될 수 있다. 이러한 기타 활성제는 다른 활성제용 비하이클이나 담체 역할을 하는 것으로 여겨지는 본 발명의 활성 화합물과 함께 종래 방법과 투여량으로 의도한 질환이나 장애를 치료하도록 투여될 수 있다. 기도 표면 (즉, 본 발명의 삼투 활성 화합물의 활성)의 수화는 다른 활성 성분 (예를 들면, 활성 성분의 흡수를 촉진하거나 증진함으로써, 또는 다른 활성 성분의 작용 메카니즘에 기여함으로써, 다른 메카니즘에 의해)의 활성을 촉진하는 이러한 기타 활성 성분이 이용될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 본 발명의 활성 화합물이 다른 활성제와 동시에 투여되면, 본 발명의 활성 화합물은 다른 활성제에 대하여 부수적인 효과를 갖는다. 다시 말해, 다른 활성제의 원하는 효과는 본 발명의 활성 화합물의 동시 투여에 의해 증진된다.
본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물은 공기 전염 치료에 유용하다. 공기 전염의 예로는 RSV를 포함한다. 본 발명의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물은 탄저균 감염 치료에도 유용하다. 본 발명은 병원균에 의해 야기되는 질병이나 질환의 예방, 사후 예방, 저해 또는 치료 처치를 위한 나트륨 채널 차단제와 삼투 활성 화합물의 용도와 관련된다. 바람직한 실시 형태에 있어, 본 발명은 생물학적 테러에 이용될 수 있는 병원균에 의해 야기되는 질병이나 질환의 예방, 사후 예방, 예방 또는 치료제를 위한 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투 활성 화합물의 용도와 관련된다.
최근에, 다양한 조사 프로그램과 생물방어(biodefense) 조치는 테러 현장에 생물학 제제의 용도에 관한 사안을 다루는 데 주안점을 두고 있다. 이러한 조치는 미생물테러나 사람을 죽이고, 공포를 퍼트리고, 사회를 어지럽히는 미생물이나 생물 독소의 용도에 관한 사안을 다루는 것으로 의도된다. 예를 들면, 국립 알레르기 및 전염성 질병연구소 (NIAID)는 광범위한 생물학적 테러의 연구 필요성을 제기하고, 전염성 질병을 표명하고 재표명하는 계획안을 개설하는 생물방어 조사용 전략적 계획안(Strategic Plan for Biodefense Research)을 개발하였다. 계획에 따르면, 탄저균 탄저 포자에 미국 시민의 의도적 노출은 생물학적테러에 대한 국가 전체의 준비에 있어 차이를 나타내었다. 더욱이, 이러한 공격은 예방용 백신와 면역치료을 신속하게 진단하는 테스트와 생물학적 테러 매개체에 의해 야기되는 질병을 치료하는 약제와 생물에 대하여 충족되지 않은 요구를 드러냄을 구체적으로 설명하였다.
생물학적 테러 매개체로 위험 가능성이 있는 것으로 판별된 병원균의 생물상을 연구하고, 이러한 매개체에 대한 숙주 반응을 연구하고, 감염성 질병에 대한 백신을 개발하고, 이러한 매개체 연구하에 일반적으로 이용가능한 치료제를 평가하고, 위협하는 매개체의 전조와 징후를 판별하는 진단약을 개발하는 것을 중점으로 많은 다양한 연구 노력이 있었다. 이러한 노력은 훌륭하여, 생물학적 테러에 이용될 수 있는 것으로 여겨지는 많은 병원균을 제공하였으나, 가능한 모든 생물학적 테러에 대한 만족할만한 반응을 부여하지는 못하였다. 또한, 생물학적 테러 매개체로 위험한 것으로 여겨지는 많은 병원균은 산업상 치료 또는 예방법을 개발하기 위한 적절한 경제적 동기를 부여하지 않는다. 더욱이, 백신 등 예방법이 생물학적 테러에 이용될 수 있는 병원균에 이용되더라도, 국민에게 이러한 모든 백신을 투여하기 위해서는 비용이 많이 소요된다.
편리하고 효과적인 치료제가 모든 생물학적 테러 위협에 이용되려면, 병원성 매개체로부터의 감염 위험을 예방하거나 감소할 수 있는 방지, 예방 또는 치료 처치가 절실하게 필요하다.
본 발명은 이러한 예방 치료 방법을 제공한다. 일 양태에 따르면, 하나 이상의 공기전염성 병원균으로부터 감염에 대한 예방 치료를 필요로 하는 개체에 예방에 효과적인 양의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투질을 투여하는 것을 포함하는 예방 치료 방법이 제공된다. 공기전염성 병원균의 특정 예는 탄저균이다.
다른 양태에 따르면, 인체에 질병을 유발할 수 있는 공기감염성 병원균으로부터의 감염 위험을 감소시키는 예방 치료 방법으로서, 공기감염성 병원균으로부터의 감염 위험이 있지만 상기 질병의 증상이 없는 인간의 폐에 유효량의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투질을 투여하는 것을 포함하고, 유효량의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투질은 인감의 감염 위험을 감소하는 데 충분한 것을 특징으로 하는 예방 처치 방법이 제공된다. 공기감염성 병원균의 특정예로 탄저균을 들 수 있다.
다른 양태에 따르면, 공기감염성 병원균으로부터의 감염 치료를 필요로 하는 개체의 폐에 유효량의 화학식 1, 2 또는 3의 화합물과 삼투질을 투여하는 것을 포함하는 공기감염성 병원균으로부터의 감염을 치료하는 사후 예방 치료 방법 또는 치료 처리 방법이 제공된다. 본 발명의 예방적 사후 노출, 구제, 치료 처치 방법에 의해 보호될 수 있는 병원균은 입, 코 또는 비강을 통해 인체로 들어가서 폐로 진입하는 병원균을 포함한다. 전형적으로, 병원균은 자연적으로 발생하거나 분무화로 발생한 공기감염성 병원균일 수 있다. 병원균은 자연적으로 발생하거나, 분무화 또는 환경에 병원균을 도입하는 다른 방법 후, 의도적으로 환경에 도입될 수 있다. 공기 중에서 자연적으로 이송되지 않는 많은 병원균은 생물학적 테러 용도로 분무화되었거나 분무화될 수 있다. 본 발명의 치료법에 이용될 수 있는 병원균은 NIAID에서 규정된 바와 같은 A, B 및 C 카테고리 우선 순위 병원균을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이들 카테고리는 질환 조절 및 예방 센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC)에 의해 편찬된 항목과 대체로 일치한다. CDC에서 정한 A 카테고리 병원체는 쉽게 전염되거나 대인간 전이되는 높은 사망률을 야기하는 공중 건강에 심각한 영향을 미칠 가능성이 있는 것이다. B 카테고리 병원체는 우선 순위 차순이고, 다소 전염되기 쉽고 보통의 발병률과 낮은 사망률을 야기한다. C 카테고리는 이들의 이용가능성, 전염 및 제조 용이성 및 높은 발병률과 사망률 가능성 때문에 대규모 전염에 처리될 수 있는 발병 병원균으로 구성된다. 이러한 병원균의 특정예로는 탄저균과 페스트(plague)를 들 수 있다. 보호되거나 이로부터 감염 위험이 적은 병원균은 감기 바이러스, 코감기 바이러스, 아데노바이러스 및 호흡기 신시티아 바이러스 등을 포함한다. 보호될 수 있는 다른 병원균은 중증급성호흡기증후군(SARS)를 야기하는 것으로 여겨지는 코로나바이러스이다.
본 발명의 화합물은 P2Y2 수용체 효능제 또는 그것의 약제학상 허용되는 염 (여기에서는 "활성제"로도 언급된다)과 병용될 수도 있다. 상기 조성물은 P2Y2 수용체 효능제, 또는 그것의 약제학상 허용되는 염(여기에서는 "활성제"로도 언급된다)을 더 포함할 수 있다. 상기 P2Y2 수용체 효능제는 기도 표면, 특히, 비강 기도 표면에 의해 염소와 물의 분비를 자극하는 데 유효한 양만큼 포함된다. 바람직한 P2Y2 수용체 효능제는 미국 특허 제 6,264,975호의 컬럼 9-10, 미국 특허 제 5,656,256호, 및 미국 특허 제 5,292,498호에 개시되어 있으며, 이들 각각은 본문의 참고 문헌으로서 포함된다.
본 발명의 화합물은 기관지 확장제와 함께 이용될 수도 있다. 이러한 기관지 확장제는 에피네프린(epinephrine), 아이소프로테레놀(isoproterenol), 페노테롤(fenoterol), 알부테롤(albutereol), 테르부탈린(terbutaline), 피르부테롤(pirbuterol), 비톨레롤(bitolterol), 메타프로테레놀(metaproterenol), 아이소에타린(iosetharine), 살메테롤(salmeterol), 지나포에이트(xinafoate) 등의 β-아드레날린 효능제와; 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide) 등의 항콜린제와; 테오필린(theophylline) 및 아미노필린(aminophylline) 등의 화합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
이들 화합물은 여기서 기술한 활성 화합물보다 먼저 또는 그와 동시에 공지된 방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 약제학상 허용되는 담체 (이를 테면, 수용성 담체 용액)내에 상술한 활성 화합물을 포함하는 약제 제형이 제공된다. 일반적으로, 상기 화학식 1의 화합물은 기도 등의 점막 표면에 물의 재흡수를 저해하는 데 효과적인 양만큼 조성물에 포함된다.
여기서 기술된 활성 화합물은 국소, 구강, 직장, 질, 안구 및 피부 투여 등 적합한 방법으로 점막 표면에 투여될 수 있다. 예를 들어, 변비 치료에 있어서, 상기 활성 화합물은 위장 점막 표면에 구강 또는 직장 투여될 수 있다. 상기 활성 화합물은 멸균 생리식염수, 또는 희석 식염수, 또는 국소용 용액 등의 적합한 형태를 갖는 약제학상 허용되는 담체와, 구강 투여용 비말 및 정제 등으로써나, 직장 또는 비뇨생식기 투여용 좌약으로써, 혼합될 수 있다. 필요에 따라, 상기 활성 화합물의 용해도를 증진하기 위해, 상기 제형에 부형제를 포함할 수도 있다.
여기서 기술한 활성 화합물은 생리식염수 용액, 희석식염수 용액, 증류수 등의 약제학상 허용되는 담체에 상기 활성 화합물의 스프레이, 미스트 또는 액적 등의 적합한 방법에 의해 환자의 기도 표면에 투여될 수 있다. 이를 테면, 상기 활성 화합물은 미국 특허 제 5,789,391호(Jacobus)에 개시된 제형으로 제조하여 투여될 수 있고, 그 명세서는 본 발명의 참고 자료로서 본문에 그대로 포함된다.
본 발명을 구현하기 위해 제조되는 고체 또는 액체 입자성 활성제는, 상술한 바와 같이, 호흡가능하거나 호흡불가능한 크기의 입자를 포함한다. 보다 상세하게는, 호흡가능성 입자는 흡입 시에 입과 후두를 통과하여 폐의 기관지와 폐포에 진입할 수 있을 정도로 충분히 작고, 호흡불가능성 입자는 후두를 통과하여 폐의 기관지와 폐포에 진입하지 못하고 비강 기도 통로에 남아 있을 정도로 충분히 크다. 일반적으로, 1 내지 5 ㎛ 크기를 갖는 입자(보다 바람직하게는, 4.7 ㎛)가 호흡가능하다. 호흡불가능한 크기의 입자는 약 5 ㎛보다 크고, 육안으로 식별가능한 크기를 갖는 액적에까지 이른다. 그러므로, 비강 투여를 위해서는, 비강내 체류를 확보하기 위해 10 내지 500 ㎛ 범위의 크기를 갖는 입자가 이용된다.
본 발명에 따른 제형의 제조에서는, 활성제, 상기 생리학적으로 허용가능한 염, 또는 그것의 자유 염기는, 특히, 허용가능한 담체와 혼합되는 것이 일반적이다. 상기 담체는 상기 제형 내에 포함된 다른 성분들과 융화될 수 있어야 하고, 환자에게 해를 주지 않아야함은 물론이다. 상기 담체는 고체 또는 액체 중 하나, 또는 이들 모두여야 하고, 1회 복용 제형으로서 상기 화합물과 함께 제제되는 것이 바람직하다. 이를 테면, 상기 활성 화합물 0.5 내지 99 wt%을 포함하는 캡슐로 제제될 수 있다. 1종 이상의 활성 화합물은 본 발명의 제형에 포함될 수 있는데, 이러한 제형은 주로 상기 구성 성분들의 혼합으로 이루어지는 공지된 조제법 중의 하나에 의해 제조된다.
미크론화된 활성제의 호흡가능성 또는 호흡불가능성 건조 입자를 포함하는 조성물은 막자와 사발로 상기 건조 입자를 분쇄한 후에, 상기 미크론화된 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 큰 응집체를 분쇄하거나, 분리하여 제조될 수 있다.
상기 입자성 활성제 조성물은 에어로졸의 형성을 촉진하는 분산제를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 분산제는 상기 활성제와 적절한 비율 (이를 테면, 1 : 1, 질량비)로 혼합된 락토오즈이다.
여기서 기술된 활성 화합물은 환자의 비도, 기관지, 및 폐를 포함한 기도 표면에 비강 드롭(drop), 미스트 등 당업계에 공지되어 있는 적합한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 실시 형태에 따르면, 본 발명의 활성 화합물은 트랜스기관지경(transbronchoscopic) 세척에 의해 투여된다. 본 발명의 바람직한 실시 형태태에서, 대상이 흡입한 상기 활성 화합물에 포함된 호흡가능한 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써, 폐의 기도 표면상에 상기 활성 화합물이 침착된다. 상기 호흡가능한 입자는 액체 또는 고체일 수 있다. 대상의 폐에 에어로졸 입자를 투여하는 다양한 흡입기(inhaler)가 공지되어 있다.
미국, 캘리포니아, 팔로알토, 인해일 써래퓨틱 시스템즈(Inhale Therapeutic Systems, Palo Alto, California, USA)에서 개발된 흡입기 등이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 흡입기의 이용은 미국 특허 제 5,740,794호, 제 5,654,007호, 제 5,458,135호, 제 5,775,320호, 및 제 5,785,049호에 개시되어 있으며, 이들 모두 본 발명의 참고 자료로서 포함되어 있다. 특히, 본 출원인은 여기서 참고 자료로서 인용된 모든 특허 문헌의 명세서 그대로 본문에 포함되는 것으로 의도하였다. 또한, 미국, 캘리포니아, 센디에고, 듀라 파마씨유티칼즈, 인코퍼레이션(Dura Pharmaceuticals, Inc., San Diego, California, USA)에서 개발된 흡입기 등이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 흡입기의 이용은 미국 특허 제 5,622,166호, 제 5,577,497호, 제 5,645,051호, 및 제 5,492,112호에 개시되어 있으며, 이들 모두 본 발명의 참고 자료로서 포함되어 있다. 게다가, 미국, 캘리포니아, 헤이워드, 아라다임 코퍼레이션(Aradigm Corp., Hayward, California, USA)에서 개발된 흡입기 등이 이용될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 흡입기의 이용은 미국 특허 제 5,826,570호, 제 5,813,397호, 제 5,819,726호, 및 제 5,655,516호에 개시되어 있으며, 이들 모두 본 발명의 참고 자료로서 포함되어 있다. 이러한 장치들은 건조 입자 흡입기로서 특히 적합하다.
본 활성 화합물을 포함하는 액상 입자의 에어로졸은 압력-구동 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기 등을 이용하는 적합한 방법으로 제조될 수 있다 (참고 자료로서 본문에 포함되는 미국 특허 제 4,501,729호 등 참조). 분무기는 압축 가스로서 공기 또는 산소의 가속을 이용하거나, 폭이 좁은 벤투리 (venturi) 오리피스를 이용하거나, 초음파 교반을 이용하여, 상기 활성 화합물의 용액이나 현탁액을 치료용 에어로졸 미스트로 변환시키는 상업적으로 이용가능한 장치이다. 분무기용으로 적합한 제형은 액상 담체 내에 함유된 활성 성분으로 구성되고, 상기 활성 성분은 상기 제형의 40% (w/w) 까지 포함하지만, 20% (w/w) 미만이 바람직하다. 상기 담체는 주로 물 (가장 바람직하게는, 멸균, 발열원을 포함하지 않는 물)이거나, 희석된 알코올 수용액이다. 과불화탄소 담체도 이용될 수 있다. 상기 제형이 멸균되지 않은 경우, 선택적 첨가제(optional additives)는, 메틸 히드록시벤조에이트, 항산화제, 착향제, 휘발성 기름, 완충제, 계면활성제 등의 방부제를 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물을 포함하는 고체상 입자의 에어로졸도 마찬가지로 임의의 고체 입자성 약물 에어로졸 발생기를 이용하여 제조될 수 있다. 고체 입자성 약물을 대상에 투여하는 에어로졸 발생기는, 앞서 설명한 바와 같이, 호흡가능한 입자를 제조하고, 인체 투여에 적합한 속도로 약물의 소정의 정량을 함유한 많은 에어로졸을 생성한다. 고체 입자성 에어로졸 발생기의 일례로써, 인서플레이터(insufflator)를 들 수 있다. 인서플레이션(insufflation) 투여에 적합한 제형은 인서플레이터에 의해 전달되거나, 스너프(snuff) 방식으로 비강으로 흡수가능한 미세하게 분쇄된 분말을 포함한다. 상기 인서플레이션에서, 상기 분말(본문에 기술된 치료를 구현하는 데 효과적인 정량의 분말)은 그 자리가 천공되거나 개방되어 있고, 주로 젤라틴 또는 플라스틱으로 이루어진, 캡슐이나 카트리지에 함유되고, 상기 분말은 상기 흡입기를 통해 흡입된 공기에 의해서나, 수동 펌프를 통해 전달된다. 상기 흡입기에 이용된 분말은 상기 활성 성분 단독으로, 또는 상기 활성 성분, 락토오즈 등의 적합한 분말 희석제, 및 선택적 계면활성제를 포함하는 분말 혼합물로 구성될 수 있다. 상기 활성 성분은 대부분 상기 제형에 대하여 0.1 내지 100 % (w/w)로 포함된다. 에어로졸 발생기의 또 다른 예로는 정량 흡입기(metered dose inhaler)를 들 수 있다. 정량 흡입기는 일반적으로 액화 추진제 내에 활성 성분이 있는 현탁액이나 용액 제형을 함유하는 가압 에어로졸 디스펜서 (dispenser)이다. 사용 중에, 이러한 장치는 대개 10 내지 150 ㎕의 정량을 전달하고, 상기 활성 성분을 함유하는 미세 입자 스프레이를 일으키는 데 알맞은 밸브를 통해 상기 제형을 배출한다. 적합한 추진제는 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄 및 그들의 혼합물 등의 임의의 염화불화탄소계 화합물을 포함한다. 상기 제형은 에탄올 등의 공용매 1종 이상, 올레산 또는 소르비탄 트리올레이트 등의 계면활성제, 항산화제, 및 적합한 착향제를 더 포함할 수 있다.
고체나 액체 입자로부터 형성되는 에어로졸은 1분당 약 10 내지 150 L, 보다 바람직하게는, 1분당 30 내지 150 L, 가장 바람직하게는, 1분당 약 60 L의 속도로 상기 에어로졸 발생기에 의해 제조된다. 더욱 많은 양의 약물을 함유하는 에어로졸은 보다 빠른 속도로 투여될 수 있다.
여기서 기술된 활성 화합물의 복용량은 치료할 대상의 조건과 상태에 따라 다르겠지만, 기도 표면상에 침착된 약학적 성분의 약 0.01, 0.03, 0.05, 0.1 내지 1, 5, 10 또는 20 mg인 것이 일반적이다. 1일 복용량은 1회 또는 다회 복용 투여로 나누어질 수 있다. 폐의 기도 표면상에 있는 상기 약학적 성분의 농도가 10-9 내지 104 M에 이르게 하는 것을 목표로 한다.
본 발명의 다른 실시 형태에서는, 상기 활성 화합물의 투여는 대상이 비강을 통해 흡입한 활성 성분을 포함하는 호흡가능성 또는 호흡불가능성 입자의 에어로졸 현탁액을 투여함으로써 이루어진다. 상기 호흡가능성 또는 호흡불가능성 입자는 액체이거나 고체일 수 있다. 상기 활성 성분의 함유량은 상기 대상의 기도 표면에 용해된 활성 성분의 농도가 약 10-9, 10-8, 또는 10-7부터 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 mol/L까지, 보다 바람직하게는, 약 10-9 내지 약 10-4 mol/L를 만족시키기에 충분한 양일 수 있다.
활성 화합물의 복용량은 치료할 대상의 조건과 상태에 따라 다르겠지만, 일반적으로 대상의 기도 표면에 용해된 활성 성분의 농도가 약 10-9, 10-8, 또는 10-7 내지 약 10-3, 10-2, 또는 10-1 M/L, 보다 바람직하게는, 약 10-7 내지 약 10-4 M/L 범위에 있게 하는 충분한 양일 수 있다. 투여된 활성 화합물의 특정 제형의 용해도에 따라서, 1일 복용량은 1회 또는 다회 복용 투여로 나누어질 수 있다. 인체에 대한 1일 복용량은, 환자의 연령과 상태에 따라, 약 0.01, 0.03, 0.1, 0.5, 또는 1.0 내지 10, 또는 20 ㎎ 범위의 활성 성분 입자일 수 있다. 통상적으로 바람직한 1회 복용량은 1일 2 - 10회 투약 계획으로 제공되는 약 0.5 ㎎의 활성 성분이다. 상기 복용은 임의의 적합한 방법(이를 테면, 젤라틴 캡슐의 캡슐화)에 의해 미리 포장된 단위(unit)로서 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서는, 상기 입자성 활성제 조성물은 비강의 점액 분비물내 용해를 위한 활성 성분의 조기 용리와 지속적인 용리를 모두 제공하기 위해 활성 성분의 자유 염기와 약제학상 허옹되는 염을 모두 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 상기 환자의 조기 안심과 시간의 흐름에 따른 지속적인 안심을 줄 수 있게 한다. 지속적인 안심은, 필요한 1일 투여 횟수를 감소시켜, 활성 성분 치료 중의 환자의 적응력을 높이는 것으로 예측된다.
기도 투여에 적합한 약제 제형은 용액, 유탁액, 현탁액, 및 추출물을 포함한다. 참고 자료로 본 발명에 포함되는 J. Nairn, Solutions, Emulsions, Suspensions and Extracts, in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, chap. 86 (19th ed. 1995)을 참조할 것. 비강 투여에 적합한 약제 제형은 미국 특허 제 4,389,393호 (Schor); 제 5,707,644호 (Ilium); 제 4,294,829호(Suzuki); 및 제 4,835,142호 (Suzuki)에 개시되어 있고, 이들의 명세서는 본문에 그대로 포함된다.
상기 활성 화합물을 포함하는 액체 입자성의 미스트 또는 에어로졸은 멸균 식염수나 무균수 등의 수용성 약제학상 허용되는 담체에 포함되는 활성 성분을 간단한 비강 스프레이법 등과 같은 임의의 적합한 방법으로 제조될 수 있다. 투여는 가압 에어로졸 뉴블라이저나 초음파 뉴블라이저에 의해 이루어질 수 있다. 참고 자료로서 본문에 포함되는 미국 특허 제 4,501,729호 및 제 5,656,256호를 참조할 것. 비강 액적병 또는 스프레이병, 또는 뉴블라이저에 이용하기에 적합한 제형은 액상 담체에 포함된 상기 활성 성분으로 구성되고, 상기 활성 성분은 상기 제형의 40 % (w/w)로 포함되지만, 20% (w/w)미만인 것이 바람직하다. 전형적으로, 상기 담체는 물이거나 희석된 알코올 수용액이고, 바람직하게는 0.12 내지 0.8% 염화 나트륨 용액이다. 상기 제형이 멸균 처리되지 않은 경우에, 선택적 첨가제로써, 메틸 히드록시벤조에이트, 항산화제, 착향제, 휘발성 오일, 완충제, 삼투활성제(예를 들면, 만니톨, 자일리톨 및 에리쓰리톨) 및 계면활성제 등의 방부제를 포함할 수 있다.
미크론화된 활성제의 호흡가능성 또는 호흡불가능성 건조 입자를 포함하는 조성물은 막자와 사발로 상기 건조 입자를 분쇄한 후에, 상기 미크론화된 조성물을 400 메쉬 스크린에 통과시켜 큰 응집체를 분쇄하거나, 분리하여 제조될 수 있다.
상기 입자성 활성제 조성물은 에어로졸의 형성을 촉진하는 분산제를 선택적으로 포함할 수 있다. 적합한 분산제는 상기 활성제와 적절한 비율(이를 테면, 1 : 1, 중량비)로 혼합된 락토오즈이다.
화학식 1, 2 또는 3의 화합물은 당업계에 공지되어 있는 방법에 따라 합성될 수 있다. 대표적인 합성 과정을 하기 반응식으로 나타낸다:
Figure pct00087
이러한 방법은 EJ. Cragoe, "The Synthesis of Amiloride and Its Analogs" (Chapter 3) in Amiloride and Its Analogs, pp. 25-36에 기술되어 있으며, 이는 참고 자료로서 본문에 포함된다. 상기 화합물을 제조하는 다른 방법은 미국 특허 제 3,313,813호 등에 개시되어 있으며, 이는 참고 자료로서 본문에 포함된다. 미국 특허 제 3,313,813호에 개시되어 있는 방법 중에 특히 A, B, C, 및 D를 참조할 것. 이들 화합물의 제조, 특히, 신규한 HNR3R4 부분의 제조에 유용한 다른 방법은 미국 특허 제 7,064,129호, 제 6,858,615호, 제 6,903,105호, WO 2004/073629, WO 2007/146869, 및 WO 2007/018640 등에 개시되어 있으며, 이들은 본 발명의 참고 자료로서 본문에 포함되어 있다.
본 발명의 화합물의 특성 분석에 각종 분석법이 이용될 수 있다. 이제부터, 대표적인 분석법을 논의할 것이다.
나트륨 채널 차단 활성 및 가역성의 시험관내 측정
본 발명 화합물의 작용 및/또는 효능 메커니즘 평가에 사용되는 하나의 분석방법은 어싱(Ussing) 챔버내에 고정한 기도 상피세포 단일층을 이용하여 단락 전류(Isc)하에서 측정된 기도 상피 나트륨 전류의 관강 약물 억제(lumenal drug inhibition)의 측정을 포함한다. 갓 절개한 사람, 개, 양 또는 설치류 기도로부터 얻은 세포를 다공성 0.4 마이크론 SnapwellTM Inserts (CoStar) 상에 시딩하여, 호르몬 규정 배지(hormonally defined medium)내 공기-액체 계면(ALI) 조건에서 배양한 다음, 어싱 챔버내에서 Krebs Bicarbonate Ringer(KBR)에 담근 채로 나트륨 수송 활성(Isc)에 대해 분석하였다. 모든 시험 약물은 하프-로그 용량 첨가 프로토콜(1x10-11M 내지 3x10-5M)로 관강 배스(lumenal bath)에 첨가하고, Isc(억제)의 누증적 변화를 기록한다. 모든 약물은 1x10-2 M의 농도의 스톡 용액으로 디메틸 설폭사이드에서 제조하여 -20℃에 보관한다. 통상적으로 8개의 제제가 병행하여 시행되며; 시행당 두 개의 제제는 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및/또는 벤자밀을 포함한다. 최대 농도(5x10-5 M)를 투여한 후, 관강 배스를 사용하지 않은 무-약물 KBR 용액으로 3회 교환해 주고, 각각의 세척 후에 대략 5분 동안의 지속 기간으로 Isc를 측정한다. 가역성은 3차 세척 후 나트륨 전류에 대한 기저값으로의 % 복귀율로서 정의된다. 볼티지 클램프(voltage clamp)로부터의 모든 데이터를 컴퓨터 인터페이스를 통해 수집하고 오프-라인 분석한다.
모든 화합물에 대한 용량-효과 관계를 고려하고 Prism 3.0 프로그램으로 분석한다. IC50 값, 최대 유효 농도 및 가역성을 계산하고 양성 대조군으로서 아밀로라이드 및 벤자밀 데이타 값과 비교한다. 인간 기도에서 갓 절개한 세포에서 아밀로라이드에 대한 대표적인 화합물의 나트륨 채널 차단 효능을 표 1에 나타내었다.
화합물 번호 아밀로라이드에 대한 화합물의 나트
륨 채널 차단 효능
26 30
34 63
72 164
76 347
아밀로라이드에 대한 화합물의 나트륨 채널 차단 효능
개의 기도에서 갓 절개한 세포에 있어 아밀로라이드에 대한 대표적인 화합물의 나트륨 채널 차단 효능을 표 2에 나타내었다.
화합물 번호 IC50 nM
아밀로라이드 781
79 23.5
34 18.8
26 25.4
72 6.3
75 4.3
91 6.1
94 9.6
107 8.1
105 23.5
116 2.7
118 3.2
흡수의 약리학적 분석
(1) 정단면 소멸 분석( Apical Disappearance Assay )
기관지 세포(개, 사람, 양, 또는 설치류 세포)를 분극화된 상피를 촉진하는 호르몬 규정 배지내 공기-액체 계면에서 성장한 1.13 cm2 또는 4.7 cm2의 성장 면적으로 다공성 Transwell-Col 콜라겐-코팅막 상에 0.25 x 106/cm2의 밀도로 시딩하거나, Mattek Corp에서 시판되는 인간 기관지 세포를 이용하였다. 공기-액체 계면(ALI)의 발생 12 내지 20일 후부터, 배양균은 90%가 넘게 섬모가 있는 것으로 예상되며, 뮤신이 세포에 축적될 것이다. 원발성 기도 상피 세포 제제의 완전성을 보장하기 위하여, 배양균의 분극화 특성의 완전성 지표인 경상피 저항(Rt: transepithelial resistance) 및 경상피 전위차(PD)를 측정한다. 인간 세포계는 정단면으로부터의 흡수율 연구에 바람직하다. 소멸 분석은 모사 생체 내 박막 (~ 25 ㎕) 조건에서 수행되고 실험용 나트륨 채널 차단제 또는 양성 대조군(아밀로라이드, 벤자밀, 페나밀)을 정단면에 10 μM의 초기 농도로 가하여 개시된다. 일련의 샘플 (각 5 ㎕ 용적)을 0, 5, 20, 40, 90 및 240분을 포함한 다양한 시점에서 수집한다. 농도는 Fluorocount Microplate Flourometer 또는 HPLC를 사용하여 각각의 나트륨 채널 차단제의 고유 형광을 측정함으로써 결정된다. 정량 분석은 농도와 순도를 이미 알고 있는 신뢰할 만한 기준 표준 물질로부터 생성된 표준 곡선을 이용한다. 소멸 속도의 데이터 분석은 비선형 회귀, 단일상 지수함수 감쇠(exponential decay, Prism V 3.0)를 이용하여 수행한다.
2. 아밀로라이드 유사 흡수의 공초점 현미경측정 분석
가시적으로 모든 아밀로라이드-유사 분자는 자외선 범위에서 형광을 발한다. 이들 분자의 이러한 성질을 이용하여 x-z 공초점 현미경검사를 이용하여 세포 흡수를 직접 측정할 수 있다. 아밀로라이드 및 세포 구획 중으로의 신속한 흡수를 입증하는 화합물(벤자밀 및 페나밀)을 포함한 등몰 농도의 실험 화합물과 양성 대조군을 공초점 현미경의 스테이지 상의 기도 배양액의 정단면에 배치한다. 연속적인 x-z 이미지를 시간 경과에 따라 수득하고 세포 구획에 축적되는 형광의 크기를 정량하여 시간에 대한 형광의 변화로 그렸다.
3. 화합물 대사의 시험관내 분석
기도 상피 세포는 경상피 흡수 과정에서 약물 대사능을 갖는다. 또한, 비록 가능성은 덜 하지만, 약물이 특정 체외효소 활성에 의해 기도 상피 표면상에서 대사될 수도 있다. 체외 표면 사건으로서, 화합물이 폐질환, 예를 들면 낭포성 섬유증 환자의 기도 관강을 점유하는 감염된 분비물에 의해 대사될 가능성도 있다. 따라서, 일련의 분석은 인간 기도 상피 및/또는 인간 기도 상피 관강 산물과 시험 삼투질과 신규한 나트륨 채널 차단제의 상호작용으로부터 연유하는 화합물 대사의 특징을 규명하기 위해 수행된다.
첫 번째 분석 시리즈에서, "ASL" 자극물로서 KBR 중의 시험 화합물의 상호작용을 T-Col 삽입 시스템에서 성장된 인간 기도 상피 세포의 정단면에 적용한다. 대부분의 화합물에 대해, 대사(신종의 생성)를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 시험하여 화학종 및 이들 화합물의 내생성 형광 특성을 분석하여 시험 화합물과 신규 대사 산물의 상대량을 평가한다. 전형적인 분석에 있어, 시험 용액(25 ㎕ KBR, 10 μM 시험 화합물 함유)을 상피 관강 표면상에 배치한다. (1) 관강으로부터 장막 배스(serosal bath)로 투과하는 시험 화합물의 질량 및 (2) 모 화합물로부터 대사 산물의 잠재적인 형성의 HPLC 분석을 위해 관강 및 장막 구획으로부터 순차적인 5 내지 10 ㎕ 샘플을 수득한다. 시험 분자의 형광 특성이 그러한 특징 분석에 적합하지 않을 경우, 방사성 동위원소 표지한 화합물을 이러한 분석에 사용한다. HPLC 데이터로부터, 관강 표면상의 신규 대사산물 화합물의 소멸 및/또는 형성과 기저 측부(basolateral) 용액 중의 시험 화합물 및/또는 신규 대사산물의 출현의 비율을 정량한다. 모 화합물을 참조하여 잠재적인 신규 대사 산물의 크로마토그래피 이동성에 관련된 데이터도 정량한다.
CF 객담에 의한 시험 화합물의 잠재적인 대사를 분석하기 위하여, (IRB 승인하에서) 10명의 CF 환자로부터 수득한 기침하여 뱉어낸 CF 객담의 "대표적인" 혼합물을 수집하였다. 객담을 KBR 용액의 1:5 혼합물에서 격렬한 와동 하에 가용화시킨 다음, 혼합물을 "니트(neat)" 객담 분취량과 "상등액" 분취량이 수득되도록 초원심분리에 투입한 분취량으로 분할 하였다(니트 = 세포성; 상등액 = 액상). CF 객담에 의한 화합물 대사의 전형적인 연구는 기지량의 시험 화합물을 "니트" CF 객담과 37℃에서 배양한 CF 객담 "상등액"의 분취량에 첨가한 다음, 전술한 바와 같이 HPLC 분석에 의해 화합물 안정성/대사의 특징 분석을 위해 각 객담 유형으로부터 분취량을 순차적으로 샘플링하는 것을 포함한다. 이어서 상기와 같이, 화합물 소멸, 신규 대사 산물의 형성률, 및 신규 대사 산물의 HPLC 이동성 분석을 수행한다.
4. 동물내 약물의 약리학적 효과 및 작용 메커니즘
점액 섬모 청소능 (MCC)을 증진시키기 위한 화합물의 효과는 본원에서 참조로 편입되는 Sabater 등(Journal of Applied Physiology, 1999, pp. 2191-2196 참조)에 의해 기술되고, 후술하는 바와 같이 변화된 생체내 모델을 이용하여 측정될 수 있다.
방법
동물의 준비: 성체 암양(체중 25-35 kg)을 특수 마구에 똑바로 세워 속박하였다. 동물의 두부를 부동화시키고 2% 리도카인으로 비도를 국소 마취하였다. 이어서, 동물에 내경 7.5 mm의 기관내 튜브(ETT)를 코를 통해 삽관하였다. ETT의 커프(cuff)를 성대 바로 아래에 배치하고, 그 위치를 유동성 기관지경으로 확인하였다. 삽관 후, 동물을 점액섬모 청소능 측정 개시에 앞서 대략 20분간 안정을 유지하게 하였다.
방사성( radio )-에어로졸의 투여: 99 mTc-인간 혈청 알부민(3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)의 에어로졸을 중간 공기 역학적 직경이 3.6 ㎛인 소적을 생성하는 레인드롭 뉴블라이저(Raindrop Nebulizer, Nellcor Puritan Bennett, Pleasanton, CA)를 사용하여 발생시켰다. 뉴블라이저를 솔레노이드 밸브와 압축 공기(20 psi) 공급원으로 이루어진 선량측정 시스템에 연결하였다. 뉴블라이저의 배출구는 일단은 기관내 관에 연결되고 타단은 피스톤 호흡기에 연결되는 플라스틱 T 연결기로 향한다. 시스템을 호흡기의 흡기 사이클 개시시에 1초 동안 작동시켰다. 호흡기를 500 mL의 일호흡량, 1:1의 흡기:호기 비, 및 분당 20회 호흡률로 세팅하여 중앙 기도 침착을 최대화하였다. 양은 5분간 99 mTc-SC 에어로졸을 호흡하여 들이마셨다. 추적 물질 증착 후, 감마선 카메라를 사용하여 기도로부터 99 mTc-인간 혈청 알부민의 제거를 측정하였다. 마구에서 자연스럽게 똑바로 선 자세로 양의 등 위에 카메라를 배치하였다. 이미지 영역이 동물 척수와 수직이 되었다. 감마선 카메라 아래에 적당히 정렬하도록 보장하기 위하여 양에 외부적인 방사성 동위원소 표지-마커를 배치하였다. 모든 이미지를 감마선 카메라와 일체화된 컴퓨터에 저장하였다. 해당 영역을 양의 우측 폐에 상응하는 이미지에 대해 추적하고 카운트를 기록하였다. 카운트를 감쇠에 대해 보정하고 초기 베이스라인 이미지에 존재하는 방사능의 %로 표현하였다. 좌측 폐는 이의 외각이 위와 포개어지고 카운트를 놓칠 수 있어 방사선 표지된 점액으로 위에 들어가므로 분석에서 배제시켰다.
처리 프로토콜(t-제로에서의 활성 평가): 방사성-에어로졸 투여 직후 베이스라인 침착 이미지를 수득하였다. 제로 시에서, 베이스라인 이미지를 획득한 후, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군(아밀로라이드), 또는 실험 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 사용하여 4 ml 용적으로부터 자유-호흡하는 동물에 분무주입 하였다. 분무기를 분당 8 리터의 유량으로 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. ETT로부터 과량의 방사성 추적자의 흡인에 의해 유발되는 카운트의 가(false) 상승을 방지하기 위하여 총 용량 전달 직후 동물에서 관을 제거하였다. 총 8시간의 관찰 기간 동안 투약 후 처음 2시간 동안은 15분 간격으로 및 투약 후 다음 6시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 이미지를 수득하였다. 적어도 7일간의 장 세척기간으로 상이한 실험 제제로 수행하는 투약 기간 동안 분리하였다.
처리 프로토콜(t-4시간 지속성에서의 활성 평가): 표준 프로토콜을 다음과 같이 변형하여, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드 또는 벤자밀), 또는 연구 중인 제제에 단일 노출 후 반응의 지속성을 평가하였다. 제로시에서, 비히클 대조군(증류수), 양성 대조군 화합물(아밀로라이드), 또는 연구 중인 화합물을 Pari LC JetPlus 분무기를 사용하여 4 ml 용적으로부터 자유-호흡하는 동물에 분무주입 하였다. 분무기를 분당 8 리터의 유량으로 압축 공기에 의해 구동시켰다. 용액 전달 시간은 10 내지 12분이었다. 동물을 4시간 동안 특수 마구에 똑바로 선 자세로 구속시켰다. 4시간 기간의 말미에, 동물에 단일 용량의 분무주입된 99 mTc-인간 혈청 알부민(3.1 mg/ml; 대략 20 mCi 함유)을 Raindrop Nebulizer로부터 투여하였다. 방사성 추적자의 총 용량 전달 직후 동물에서 관을 제거하였다. 방사성-에어로졸 투여 직후 베이스라인 침착 이미지를 수득하였다. 총 4시간의 관찰 기간 동안 방사성 추적자의 투여 후 처음 2시간(이는 약물 투여 후 4시간 내지 6시간을 나타냄) 동안은 15분 간격으로 및 투약 후 다음 2시간 동안은 매 시간마다 폐의 연속 이미지를 수득하였다. 적어도 7일간의 장 세척기간으로 상이한 실험 제제로 수행하는 투약 세션과 분리하였다.
통계: 원도우즈, 버전 5 SYSTAT를 이용하여 데이타를 분석하였다. (전체 효과를 분석하기 위한) 이원 배치분산분석(two-way repeated ANOVA)을 이용하여 데이타를 분석한 후, 특정 쌍(pair) 간의 차이를 확인하기 위한 쌍체(pair) t-테스트하였다. P가 0.05 이하인 경우, 동일한 것으로 인정하였다. 선형회귀분석을 이용하여 평균 MCC 곡선에 대한 슬로프값(t-제로 분석에서 복용 후 처음 45분 중에 수집된 데이타로부터 계산됨)을 계산하여 빠른 세척 단계에 초기 속도 차를 분석하였다.
[실시예]
본 발명은 개괄적으로 설명하였으나, 구체적인 실시예를 참조로 보다 상세하게 이해될 수 있으며, 이들 실시예는 예시를 위한 목적일 뿐 다르게 언급하지 않는 한 이에 제한되는 것은 아니다.
나트륨 채널 차단제의 제조
재료 및 방법. 모든 시약과 용매는 Aldrich Chemical Corp.으로부터 구입하였고 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 양성자 및 탄소 NMR 스펙트럼은 Bruker AC 300 스펙트럼 측정기 (각각 300 MHz 및 75 MHz)에서 얻었다. 양성자 스펙트럼은 내부 표준 물질로 테트라메틸실란을 이용하였고, 탄소 스펙트럼은 CDCl3, CD3OD, 아세톤-J6 또는 DMSO-J 6 (달리 명시하지 않는 한 Aldrich 또는 Cambridge Isotope Laboratories에서 구입)과 이용하였다. 녹는점은 Mel-Temp II 장치로 측정하고 보정하지 않았다. ESI 질량 스펙트럼은 Shimadzu LCMS-2010 EV 질량 분광분석기로 얻었다. HLPC 분석물질은, 달리 언급하지 않는 한, imadzu Prominence HPLC 시스템에서 220 nm의 파장으로 검출하는 Waters XTerra RP C18 Analytical Column을 이용하여 얻었다. 분당 1.0 mL의 유속으로 하기 시간 프로그램을 이용하였다.
A 퍼센트
(0.05% TFA를 포함하는 H2O)		 B 퍼센트
(0.05% TFA를 포함하는 CH3CN)
0:00 90 10
20:00 10 90
30:00 10 90
35:00 90 10
다르게 언급하지 않는 한 후술하는 약어의 정의가 적용될 것이다.
약어 정의
THF 테트라하이드로퓨란
Cbz 벤질옥시카르보닐 즉, -(CO)O-벤질
AUC 곡선이나 피크 하부 면적
EtOAc 에틸 아세테이트
Rf 지연계수
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MTBE 메틸 3차 부틸 에테르
t R 체류 시간
GC-MS 가스 크로마토그래피-질량 분광분석
wt% 질량퍼센트
h 시간
min 분
MHz 메가헤르츠
MeOH 메탄올
TFA 트리플루오로아세트산
UV 자외선
반응식 4
Figure pct00088
4- 브로모나프톨 (13)의 제조
CH3CN (125 mL) 중 나프톨 (12, 5.0 g, 35 mmol) 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (7.9 g, 45 mmole)를 여러 번 나누어 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 올리고, 1 시간 교반하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc (500 mL)에 녹여 얻은 용액을 물(300 mL)과 식염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고체의 4-브로모나프톨 (13, 5.0 g, 64%)을 얻는다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22-8.16 (m, 2H), 7.62-7.26 (m, 3H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H).
(4- 브로모나프탈렌 -l- 일옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란 (14)의 제조
DMF (10 mL) 중 이미다졸 (2.3 g, 34 mmole)과 4-브로모나프톨 (13, 5.0 g, 22 mmole)의 용액에 0℃에서 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (3.7 g, 24.6 mmole)를 여러번 나누어 가하였다. 혼합물을 실온으로 올린 후 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (500 mL)과 물(300 mL)로 분획하고, 수상을 Et2O (300 mL)로 역추출하였다. 결합한 유기층을 물(300 mL)과 식염수 (300 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산)로 정제하여 백색 고체의 (4-브로모나프탈렌-l-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (14, 6.4 g, 85%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.21-8.14 (m, 2H), 7.61-7.49 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
tert -부틸 (4- 브로모나프탈렌 -l- 일옥시 ) 디메틸실란 (15)의 제조
무수 THF (30 mL) 중 (4-브로모나프탈렌-l-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (14, 3.0 g, 9.0 mmole) 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6 M, 6.8 mL)을 -78℃에서 적가하여 얻은 혼합물을 한 시간 교반하였다. 같은 온도에서 THF (20 mL) 중 요오드 (3.4 g, 14 mmole) 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 두 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (500 mL)로 희석하고, 1:1 포화 Na2S2O3/NaHCO3 (2 x 300 mL)과 1:1 H2O/식염수 (300 mL)로 세척하고, MgSO4로 여과하고, 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산)로 정제하여 백색 고체인 tert-부틸 (4-브로모나프탈렌-l-일옥시)디메틸실란 (15, 1.8 g, 52%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59-7.47 (m, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.28 (s, 6H).
3-부틴-l-아민 (17)의 제조
무수 톨루엔 (80 mL) 중 4-펜틴산 (16, 15g, 150 mmole), 벤질 알콜 (17 mL, 170 mmole)과 4-메틸 모폴린 (17 mL, 150 mmole)의 용액에 실온에서 디페닐 포스포릴 아지드 (33 mL, 150 mmole)를 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 교반하였다. 격렬한 백화가 관찰되는 동안에 반응 온도를 조심스럽게 60-70℃로 높였다. 같은 온도에서 반응 혼합물을 2 시간 교반한 후, 110℃에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 점성 갈색 슬러리로 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2 (300 mL)에 녹여 얻은 용액을 30분간 더 교반하였다. 혼합물을 물 (2 x 300 mL)로 세척하고, 수집된 수층을 CH2Cl2 (2 x 300 mL)로 역추출하였다. 수집된 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 연황색 오일인, 아민 17 (16 g, 52%)을 얻는다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 5H), 5.11 (br s, 3H), 3.36 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (td, J = 6.4, 2.4 Hz, 2H), 1.99 (t, J = 2.6 Hz, 1H).
벤질 4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-l-일]-3- 부틴일카바메이트 (18)의 제조
-78℃로 미리 냉각한 CH3CN (70 mL) 중 tert-부틸 (4-브로모나프탈렌-l-일옥시)디메틸실란 (15, 3.1 g, 8.2 mmole), 아민 17 (3.3 g, 16 mmole) 및 트리에틸 아민 (4.5 mL, 33 mmole) 용액은 아르곤으로 가스 제거하였다. 같은 온도에서 트리-tert-부틸 포스핀 (헥산 중 10%, 3.3 g, 1.6 mmole), Pd(PPh3)4 (940 mg, 0.82 mmole) 및 CuI (78 mg, 0.41 mmole)를 한꺼번에 재빨리 가하였다. 혼합물을 -30℃ 로 가온하고, 균일 용액이 형성될 때까지 흔들고, -78℃로 냉각하고, 아르곤으로 가스 제거하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (10 mL)을 가하고, 혼합물을 농축하였다. 잔사를 EtOAc (500 mL)로 희석하고, 유기층을 물 (300 mL)과 식염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 ㅁ및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 연황색 오일의 카바메이트 18 (2.0 g, 52%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24-8.16 (m, 2H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 5H), 6.77 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.14 (br s, 3H), 3.56-3.49 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.29 (s, 6H).
벤질 4-[4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-l-일] 부틸카바메이트 (19)의 제조
MeOH (60 mL) 중 카바메이트 18 (2.0 g, 4.3 mmole)과 10% Pd/C (300 mg)의 용액을 실온에서 8시간 수소화 처리 (50 psi)하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고, 플러그를 MeOH (2 x 20 mL)로 세척하였다. 그 후, 여과액을 진공 옥축하여 조 아민 (1.4 g)을 얻고, 1:1 CH2Cl2NaHCO3 (포화 용액) (30 mL). 실온에서 벤질 클로로포르메이트 (0.62 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 한 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc (500 mL)에 녹여 얻은 용액을 물 (300 mL)과 식염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 연황색 오일의 부틸카바메이트 19 (1.5 g, 77%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.08 (br s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.76-1.71 (m, 2H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.09 (s, 9H), 0.27 (s, 6H).
벤질 4-(4- 하이드록시나프탈렌 -l-일) 부틸카바메이트 (20)의 제조
실온에서 무수 THF (15 ml) 중 벤질 4-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-l-일]부틸카바메이트 (19, 380 mg, 0.80 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 1.0 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 교반하고 건조 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 백색 고체의 부틸카바메이트 20 (287 mg, 99%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.23-8.21 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 5H), 6.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (br s, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.13 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.64-1.47 (m, 4H).
벤질 4-[4-(2,3- 디하이드록시프로폭시 )나프탈렌-l-일] 부틸카바메이트 (22)의 제조
순 EtOH (9.28 mL) 중 벤질 4-(4-하이드록시나프탈렌-l-일)부틸카바메이트 (20, 287 mg, 0.82 mmole), 옥시란-2-일메탄올 (21, 0.07 mL, 1.00 mmole)과 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.05 mmole) 용액을 130℃에서 30분간 마이크로웨이브파 조사하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 연황색 점성 오일의 부틸카바메이트 22 (293 mg, 83%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 5H), 7.18 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.09 (br s, 2H), 4.71 (br s, 1H), 4.29-4.20 (m, 3H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.65 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.06 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.83-1.53 (m, 4H).
3-[4-(4- 아미노부틸 )나프탈렌-l- 일옥시 ]프로판-l,2- 디올 (23)의 제조
MeOH (50 mL) 중 벤질 4-[4-(2,3-디하이드록시프로폭시)나프탈렌-l-일]부틸카바메이트 (22, 340 mg, 0.80 mmole)과 10% Pd/C (50 mg)의 용액을 실온에서 2시간 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하여 황색 고체의 디올 23 (226 mg, 97%)을 얻었다: MS m/z 290 [C17H23NO3 + H]+. 디올 23은 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다.
2,4- 디아미노 -5- 클로로 - N -{ N -[4-(4-(2,3- 디하이드록시프로폭시 )나프탈렌-l-일)부틸] 카르밤이미도일 } 벤즈아미드 (24)의 제조
실온에서 EtOH (10 mL) 중 3-[4-(4-아미노부틸)나프탈렌-l-일옥시]프로판-l,2-디올 (23, 226 mg, 0.78 mmole)과 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐카르밤이미도티오에이트 (10, 455 mg, 1.17 mmole) 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.82 mL, 4.69 mmole)을 가하였다. 70℃ 밀폐 관에서 반응 혼합물을 7시간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 황색 고체의 벤즈아미드 24 (140 mg, 36%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22-1.10 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.31-3.25 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 2H), 1.89-1.70 (m, 4H).
3,5- 디아미노 -6- 클로로 - N -( N -{4-[6-(2,3- 디하이드로프로폭시 )나프탈렌-2-일]부틸} 카르밤이미도일 )피라진-2- 카르복스아미드 메탄술폰산 염 (25)의 제조
실온에서 EtOH (5 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-{4-[6-(2,3-디하이드로프로폭시)나프탈렌-2-일]부틸}카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 (24, 119 mg, 0.24 mmole) 용액에 메탄술폰산 (22.7 mg, 0.24 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 15분 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 MeOH로 공비처리하였다. 잔사를 H2O (4 mL)에 녹이고 냉동건조하여 황색 고체의 메탄술폰산 염 25 (130 mg, 92%)을 얻었다: mp 129-132℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.45 (br s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.47 (br s, 2H), 7.26 (d, J = 7.8, 1H), 6.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 5.4, 1H), 4.16-3.93 (m, 3H), 3.55 (td, J = 5.6, 1.5 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.76-1.57 (m, 4H); ESI-MS m/z 524 [C23H28ClN7O4 + H]+.
2,4- 디아미노 -5- 클로로 -N-(N-{4-[4-(2,3- 디하이드록시프로폭시 )나프탈렌-l- 일]부틸} 카르밤이미도일 ) 벤즈아미드 L-(+)-락트산 염 (26)의 제조
실온에서 EtOH (10 mL) 중 2,4-디아미노-5-클로로-N-(N-{4-[4-(2,3-디하이드록시프로폭시)나프탈렌-l-일]부틸}카르밤이미도일)벤즈아미드 (24, 28 mg, 0.06 mmole) 용액에 L-(+)-락트산 (5.20 mg, 0.06 mmole)을 가하고 반응 혼합물을 15분 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 MeOH로 공비처리하였다. 잔사를 H2O (3 mL)에 녹이고, 냉동 건조하여 황색 고체의 락트산 염 26 (28 mg, 84%)를 얻었다: mp 115-118℃; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 3H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.08 (t, J = 7.0, Hz, 1H), 1.89-1.77 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESI-MS m/z 524 [C23H28ClN7O4 + H]+.
반응식 5
Figure pct00089
(6- 브로모나프탈렌 -2- 일옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란 (28)의 제조
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5.0 mL) 중 6-브로모나프탈렌-2-올 (5.0 g, 22.4 mmol)과 이미다졸 (2.3 g, 33.6 mmole) 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCl) (3.7 g, 24.6 mmole)를 한꺼번에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)과 물 (300 mL)로 분획하였다. 수층을 분리하고, EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고, 수집한 유기 추출물을 식염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산)로 정제하여 백색 고체의 (6-브로모나프탈렌-2-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (28, 7.4 g, 98%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
벤질 4-[6-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-2-일] 부트 -3- 인일카바메이트 (29)의 제조
78℃로 미리 냉각한 무수 THF (60 mL) 중 (6-브로모나프탈렌-2-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (28, 3.4 g, 10.0 mmol), 벤질 부트-3-인일카바메이트 (17, 2.0 g, 10 mmole)과 트리에틸아민 (20 mL)의 용액을 아르곤으로 기체 제거하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (PdCl2(PPh3)2 (702 mg, 1 mmole)과 CuI (381 mg, 2 mmole)를 아르곤 존재 하에 재빨리 한꺼번에 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 가열한 후, 실온에서 48 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고, 여과액을 EtOAc (500 mL)과 1N HCl (200 mL)로 분획하였다. 수층을 분리하고, EtOAc (300 mL)로 역추출하였다. 수집된 유기 추출물을 물 (300 mL)과 식염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 갈색 점성 오일 카바메이트 29 (1.24 g, 37%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
벤질 4-(6- 하이드록시나프탈렌 -2-일) 부트 -3- 인일카바메이트 (30)의 제조
무수 THF (60 mL) 중 벤질 4-[6-(tm-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-2-일]부트-3-인일카바메이트 (29, 578 mg, 1.26 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 1.38 mL)를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하였다. 그 결과로 얻은 용액은 진공 농축하고, 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 연황색 고체의 카바메이트 30 (418 mg, 96%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 6H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.30 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.48 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
벤질 4-[6-(2,3- 디하이드록시프로폭시 )나프탈렌-2-일] 부트 -3- 인일카바메이트 (31)의 제조
순 EtOH (8.8 mL) 중 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)부트-3-인일카바메이트 (30, 390 mg, 1.1 mmole), 옥시란-2-일메탄올 (21, 0.1 mL, 1.4 mmole) 및 트리에틸아민 (0.01 mL, 0.06 mmole)의 용액을 130℃에서 30분간 마이크로웨이브파 조사 처리하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 백색 고체의 카바메이트 31 (236 mg, 42%)를 얻었다: 1R NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.80 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 3.9 Hz, 2H), 7.38-7.16 (m, 8H), 5.10 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 9.6, 4.2 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.76- 3.67 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 4H), 2.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H).
3-[6-(4- 아미노부틸 )나프탈렌-2- 일옥시 ]프로판-l,2- 디올 (32)의 제조
MeOH (70 mL) 중 벤질 4-[6-(2,3-디하이드록시프로폭시)나프탈렌-2-일]부트-3-인일카바메이트 (31, 236 mg, 0.5 mmole)과 10% Pd/C (96 mg)의 현탁액을 실온에서 한 시간 수소화 처리하였다 (1 atm). 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고 플러그는 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하여 백색 고체의 디올 32 (123 mg, 78%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 2.75 (dt, J = 10.8, 7.2 Hz, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H).
3,5- 디아미노 -6- 클로로 - N -( N -{4-[6-(2,3- 디하이드로프로폭시 )나프탈렌-2-일]부틸} 카르밤이미도일 )피라진-2- 카르복스아미드 (33)의 제조
실온에서 EtOH (2 mL) 중 3-[6-(4-아미노부틸)나프탈렌-2-일옥시]프로판-l,2-디올 (32, 51 mg, 0.2 mmole)과 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐카르밤이미도티오에이트 (10, 103 mg, 0.3 mmole)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.1 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 밀폐관에서 7시간 교반한 후실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 황색 고체의 카르복스아미드 33 (34 mg, 68%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.22-3.99 (m, 3H), 3.76-3.65 (m, 2H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.79 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84-1.65 (m, 4H).
3,5- 디아미노 -6- 클로로 - N -( N -{4-[6-(2,3- 디하이드로프로폭시 )나프탈렌-2-일]부틸} 카르밤이미도일 )피라진-2- 카르복스아미드 메탄술폰산 염 (34)의 제조
실온에서 EtOH (10 mL) 중 3,5-디아미노-6-클로로-N-(N-{4-[6-(2,3-디하이드로프로폭시)나프탈렌-2-일]부틸}카르밤이미도일)피라진-2-카르복스아미드 (33, 190 mg, 0.4 mmole) 용액에 메탄술폰산 (72.7 mg, 0.8 mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 MeOH로 공비처리하였다. 잔사를 8:2 MeOH/H2O (10 mL)에 녹이고 냉동 건조하여 황색 고체의 메탄술폰산 염 34 (185 mg, 81%)을 얻었다: mp 146-149℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-J 6 ) δ 10.4 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.87 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (br s, 2H), 7.34 (dd, J= 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.09 (dd, J = 9.9, 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.32 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.72-1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 502 [C23H28ClN7O4 + H]+.
반응식 11
Figure pct00090
벤질 4-(4- 하이드록시나프탈렌 -l-일) 부틸카바메이트 (20)의 제조
실온에서 THF (5 ml) 중 벤질 4-[4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-l-일]부틸카바메이트 (19, 500 mg, 1.1 mmole) 용액에 테트라부틸암모늄플루오라이드 (THF 중 1.0 M, 1.1 mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:1 헥산/EtOAc)하여 백색 고체의 카바메이트 20 (230 mg, 61%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.21 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 5H), 7.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75 (br s, 1H), 3.23 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.76-1.56 (m, 4H).
tert -부틸 3- 하이드록시프로필카바메이트 (67)의 제조
0℃에서 1:1 디옥산/2N NaOH (100 mL) 중 3-아미노프로판올 (66, 5.0 g, 67 mmole) 용액에 디옥산 (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.0 g, 80 mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 한 시간 교반하였다. 혼합물을 진한 HCl을 이용하여 pH 1로 산성화한 후, 2N NaOH를 이용하여 pH 7로 중화하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 연황색 오일의 tert-부틸 3-하이드록시프로필카바메이트 (67, 11.0 g, 94%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.80 (br s, 1H), 3.66 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (br s, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
화합물 (68)의 제조
0℃에서 무수 THF (5 mL) 중 벤질 4-(4-하이드록시나프탈렌-l-일)부틸카바메이트 (20, 206 mg, 0.59 mmole), tert-부틸 3-하이드록시프로필카바메이트 (67, 104 mg, 0.59 mmole) 및 트리페닐포스핀 (187 mg, 0.71 mmole)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (120 mg, 0.59 mmole)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 에테르 68과 히드라진 부가물 (630 mg)의 혼합물을 얻었고, 이는 추가 정제 과정 없이 후속 단계에 이용되었다.
tert -부틸 3-[4-(4- 아미노부틸 )나프탈렌-l- 일옥시 ] 프로필카바메이트 (69)의 제조
MeOH (25 mL) 중 혼합물 68 (630 mg)과 10% Pd/C (300 mg)의 용액을 실온에서 한 시간 수소화 처리 (1 atm)하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고, 플러그를 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 백색 고체의 카바메이트 69 (260 mg, 68%: 두 단계 동안)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.28 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55-7.42 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.11-2.03 (m, 2H), 1.79-1.68 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
tert -부틸 3-{4-[4-(3-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 )구아니딘)부틸]나프탈렌-l- 일옥시 } 프로필카바메이트 (70)의 제조
실온에서 EtOH (20 mL) 중 tert-부틸 3-[4-(4-아미노부틸)나프탈렌-l-일옥시]프로필카바메이트 (69, 350 mg, 0.94 mmole)와 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐카르밤이미도티오에이트 (10, 600 mg, 1.41 mmole) 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.6 mL, 5.2 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 밀폐 관에서 7시간 교반하고 실온으로 냉각하고 건조 농축하였다. 잔사를 CHCl3 (300 mL)에 녹이고 포화 NaHCO3 (2 x 200 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:9:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체의 카바메이트 70 (350 mg, 64%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66-3.54 (m, 2H), 3.16-3.05 (m, 4H), 2.12-2.03 (m, 2H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.41 (s, 9H).
3,5- 디아미노 - N -( N -{4-[4-(3- 아미노프로폭시 )나프탈렌-l-일]부틸} 카르밤이미도일 )-6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 (71)의 제조
실온에서 CH2Cl2 (35 mL) 중 카바메이트 70 (350 mg, 0.6 mmole)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, MeOH (2 x 100 mL)로 공비처리하였다. 잔사를 물에 녹여 얻은 용액을 포화 NaHCO3로 중화하고, 카르복스아미드 71 침전물을 얻었다. 화합물 71을 여과하여 수집하고 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 황백색 고체 아민 71 (185 mg, 64%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.23 (dd, J = 8.1, 0.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (td, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14-2.05 (m, 2H), 1.89-1.69 (m, 4H).
3,5- 디아미노 -N-(N-{4-[4-(3- 아미노프로폭시 )나프탈렌-l-일]부틸} 카르밤이미 도일)-6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 메탄술폰산 염(72)의 제조
실온에서 EtOH (10 mL) 중 카르복스아미드 71 (120 mg, 0.247 mmole) 용액에 메탄술폰산 (48 mg, 0.495 mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 물 (10 mL)에 녹이고 냉동건조하여 황색 고체의 메탄술폰산 염 72 (160 mg, 95%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-J 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.72 (br s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 0.9, Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (br s, 4H), 7.61- 7.49 (m, 3H), 7.42 (br s, 2H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.68 (br s, 4H); ESI-MS m/z 485 [C23H29ClN8O2 + H]+.
반응식 12
Figure pct00091

화합물 (74)의 제조
실온에서 MeOH (10 mL) 중 아민 71 (60 mg, 0.12 mmole)과 굿맨(Gooman's) 시약 73 (100 mg, 0.19 mmole)읠 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL, 1.0 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 6시간 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 CHCl3 (100 mL)에 녹이고 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:9:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체의 74 (82 mg, 92%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.26 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 7.41 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.82-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
화합물 (75)의 제조
실온에서 CH2C12 (2O mL) 중 화합물 74 (130 mg, 0.18 mmole) 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 6시간 교반하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 물 (10 mL)에 녹인 용액을 2N NaOH를 이용하여 pH 10까지 염기화하여, 조 화합물 75 침전물을 얻었다. 화합물 75를 여과하여 수집하고 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 6:3:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체화합물 75 (48 mg, 51%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.27 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.84-1.80 (m, 4H).
메탄술폰산 염 (76)의 제조
실온에서 EtOH (5 mL) 중 화합물 75 (48 mg, 0.09 mmole) 용액에 CH3SO3H (17.5 mg, 0.18 mmole)을 가하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 용매는 진공 제거하였다. 잔사를 물 (5 mL)에 녹이고 냉동 건조하여 황색 고체의 메탄술폰 염 76 (60 mg, 90%)을 얻었다: mp 85-87 ℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-J 6 ) δ 10.44(s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 8.70 (br s, 1H), 8.24 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66-7.42 (m, 6H), 7.42 (br s 2H), 7.28 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.43-3.33 (m, 4H), 3.01 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.33 (s, 9H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.68 (br s, 4H); ESI-MS m/z 528 [C24H31ClN10O2 + H]+.
반응식 13
Figure pct00092
4-[6-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-2-일]부탄-l-아민 (77)의 제조
MeOH (50 mL) 중 조 생성물 29 (900 mg)와 10% Pd/C (400 mg)의 현탁액을 실온에서 6시간 수소화 처리하였다 (1 atm). 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고 플러그는 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCI3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 백색 고체의 아민 77 (405 mg, 27% (두 단계에 거쳐))을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (t, J = 8.9, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.26 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.03-2.37 (br s, 1H), 2.74 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.78-1.65 (m, 2H), 1.58-1.47 (m, 2H), 1.01(s, 9H), 0.23 (s, 6H).
3,5- 디아미노 - N -( N -{4-[6-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-2-일]부틸} 카르밤이미도일 -6- 클로로피라진 - 카르복스아미드 (78)의 제조
실온에서 EtOH (20 mL) 중 아민 77 (337 mg, 1.02 mmole)과 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐카르밤이미도티오에이트 (10, 596 mg, 1.53 mmole)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.06 mL, 6.13 mmole)을 가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 밀폐 관에서 6 시간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 건조 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체의 카르복스아미드 78 (280 mg, 50%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14 (br s, 1H), 7.03 (dd, J = 9.2, 1.7 Hz, 1H), 3.30 (m, 2H), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95-1.62 (m, 4H), 1.03 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
3,5- 디아미노 -6- 클로로 - N -{ N -[4-(6- 하이드록시나프탈렌 -2-일)부틸] 카르밤이미도일 }피라진-2- 카르복스아미드 (79)의 제조
실온에서 순 에탄올 (5 mL) 중 카르복스아미드 78 (24 mg, 0.05 mmol) 용액에 1N HCl (2 mL)을 적가하여 얻은 혼합물을 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 중화하고, 화합물 79를 침전시켰다. 화합물 79를 여과하여 수집하고 물 (2 x 10 mL)과 헥산 (2 x 10 mL)으로 세척하여 자연 건조 후 연황색 고체의 3,5-디아미노-6-클로로-N-{N-[4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)부틸]카르밤이미도일}피라진-2-카르복스아미드 (79, 10 mg, 53%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.63-7.53 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.07-6.98 (m, 2H), 3.36-3.30 (m, 2H), 2.80
반응식 14
Figure pct00093
(6- 브로모나프탈렌 -2- 일옥시 )( tert -부틸) 디메틸실란 (81)의 제조;
0℃에서 DMF (12.0 mL) 중 6-브로모나프탈렌-2-올 (12.0 g, 53.7 mmol)과 이미다졸 (6.0 g, 79.5 mmol) 용액에 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (TBDMSCl) (9.0 g, 59.0 mmol)를 한꺼번에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (500 mL)과 물 (300 mL)로 분획하였다. 수층을 분리하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출하고 수집된 유기 추출물을 식염수 (300 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산)로 정제하여 백색 고체의 (6-브로모나프탈렌-2-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (81, 18.0 g, 98%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
벤질 4-[6-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-2-일] 부트 -3- 인일카바메이트 (83)의 제조
무수 THF (100 mL) 중 (6-브로모나프탈렌-2-일옥시)(tert-부틸)디메틸실란 (81, 16.1 g, 47.7 mmol), 벤질 부트-3-인일카바메이트 (82, 9.0 g, 47.7 mmol), 및 트리에틸아민 (95 mL)의 용액을 -78℃로 냉각하고, 아르곤으로 가스 제거하였다. 혼합물을 실온으로 승온하고 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (3.3 g, 4.8 mmol)과 CuI (1.8 g, 9.6 mmol)을 아르곤 존재 하에 재빨리 가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고 여과액을 농축하였다. 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 점성 갈색 오일의 카바메이트 83 (8.5 g, 38%)을 얻는다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 6H), 7.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 5.17 (br s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.46 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
벤질 4-(6- 하이드록시나프탈렌 -2-일) 부트 -3- 인일카바메이트 (84)의 제조
0℃에서 무수 THF (25 mL) 중 벤질 4-[6-(tert-부틸디메틸실릴옥시)나프탈렌-2-일]부트-3-인일카바메이트 (83, 2.5 g, 5.44 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 6.0 mL)를 적가하여 얻은 혼합물을 2시간 실온에서 교반하였다. 결과로 얻은 용액을 진공 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 95:5 CH2Cl2/Me0H)로 정제하여 연황색 고체의 카바메이트 84 (2.0 g, 50%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37-7.29 (m, 6H), 7.11-7.08 (m, 2H), 5.30 (br s, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.48 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H).
tert -부틸 3- 하이드록시프로필카바메이트 (66)의 제조
0℃에 디옥산/2N NaOH (1:1, 100 mL) 중 3-아미노프로판올 (55, 5.0 g, 67 mmol) 용액에 디옥산 (10 mL) 중 디-tert-부틸 디카르보네이트 (17.0 g, 80 mmol) 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고, 한 시간 교반하였다. 혼합물을 진한 HCl을 이용하여 pH 1로 산성화한 후, 2N NaOH를 이용하여 pH 7로 중화하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 결합한 유기층을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 3:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 연황색 오일의 tert-부틸 3-하이드록시프로필카바메이트 (86, 11.7 g, 99%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.80 (br s, 1H), 3.66 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97 (br s, 1H), 1.71-1.63 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
Boc -보호 카바메이트 (87)의 제조
0℃에서 무수 THF (20 mL) 중 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)부트-3-인일카바메이트 (84, 638 mg, 1.83 mmol), tert-부틸 3-하이드록시프로필카바메이트 (86, 355 mg, 2.01 mmol) 및 트리페닐포스핀 (980 mg, 3.70 mmol)의 용액에 디이소프로필아조디카르복실레이트 (557 mg, 2.75 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 에테르 87과 히드라진 부가물 (4.0 g)의 혼합물을 얻었고, 이는 추가 정제하지 않고 후속 단계에 이용되었다.
tert -부틸 3-[6-(4- 아미노부틸 )나프탈렌-2- 일옥시 ] 프로필카바메이트 (88)의 제조
MeOH/EtOAc (4:1, 350 mL) 중 87 (4.0 g)과 10% Pd/C (500 mg)의 현탁액을 실온에서 6시간 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고 플러그는 NaOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하고 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:9:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 백색 고체의 카바메이트 88 (437 mg, 64%: 두 단계 동안)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (dd, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 4H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.90-1.60 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
tert -부틸 3-(6-{4-[3-(3,5- 디아미노 -6- 클로로피라진 -2- 카보닐 ) 구아니디노 ]부틸}나프탈렌-2- 일옥시 ) 프로필카바메이트 (89)의 제조
실온에서 EtOH (30 mL) 중 카바메이트 88 (500 mg, 1.34 mmol)과 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐카르밤이미도티오에이트 (10, 790 mg, 2.01 mmol)의 용액에 DIPEA (1.75 mL, 9.39 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 밀폐 관에서 반응 혼합물을 2 시간 교반한 후, 실온으로 냉각하고, 진공 농축하였다. 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:9:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 황색 고체의 카바메이트 89 (660 mg, 84%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
3,5- 디아미노 - N -( N -{4-[6-(3- 아미노프로폭시 )나프탈렌-2-일]부틸} 카르밤이미도일 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 (90)의 제조
실온에서 CH2Cl2 (45 mL) 중 화합물 89 (725 mg, 1.24 mmol) 용액에 트리플루오로 아세트산 (6.0 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 교반하고 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 물 (10 mL)에 녹여 얻은 용액을 포화 NaHCO3를 이용하여 pH 7로 중화하여, 조 생성물 20의 침전물을 얻었다. 이를 여과하고 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체의 화합물 90 (289 mg, 48%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.83-1.60 (m, 4H).
3,5- 디아미노 - N-(N -{4-[6-(3- 아미노프로폭시 )나프탈렌-2-일]부틸} 카르밤이미도일 -6- 클로로피라진 -2- 카르복스아미드 메탄설포네이트 염 (91)의 제조
실온에서 EtOH (5 mL) 중 3,5-디아미노-N-(N-{4-[6-(3-아미노프로폭시)나프탈렌-2-일]부틸}카르밤이미도일-6-클로로피라진-2-카르복스아미드 (20, 30 mg, 0.062 mmol) 용액에 메탄설폰산 (12.5 mg, 0.13 mmol)을 가하여 얻은 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사는 MeOH로 공비처리하였다. 잔사는 H2O/MeOH (8:2, 10 mL)에 녹이고 냉동 건조하여 황색 고체의 메탄설포네이트 염 91 (33 mg, 79%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-J 6 ) δ 10.4 (s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.74 (br s, 1H), 7.76- 7.71 (m, 5H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.33 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 5H), 3.32-3.04 (m, 2H), 3.01-2.97 (m, 2H), 2.77-2.72(m, 2H), 2.38 (s, HH), 2.10-2.01 (m, 2H), 1.74-1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 485 [C23H29ClN8O2 + H]+.
반응식 15
Figure pct00094
Boc - 우레아 92의 제조
실온에서 MeOH (60 mL) 중 아민 90 (300 mg, 0.62 mmol)과 굿맨 시약 73 (392 mg, 1.00 mmol)의 용액에 DIPEA (0.45 mL, 2.5 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 7시간 교반한 후, 농축하였다. 잔사를 CHCl3 (200 mL)에 녹이고 포화 NaHCO3 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과 및 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:9:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체의 Boc-우레아 92 (280 mg, 62%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.18 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.54 (s, 9H), 1.45 (s, 9H).
우레아 93의 제조
실온에서 CH2Cl2 (SO mL) 중 Boc-우레아 92 (280 mg, 0.39 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (6.0 mL)를 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 교반하고 용매를 진공 제거하였다. 잔사는 물 (10 mL)에 녹이고 용액을 2N NaOH를 이용하여 pH 10로 염기화하여 조 생성물 23의 침전물을 얻었다. 이를 여과하고 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 6:3:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체의 우레아 93 (99 mg, 49%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.66 (dd, J = 4.5, 8.1 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H).
메탄설포네이트 염 94의 제조
실온에서 EtOH (6 mL) 중 화합물 93 (99 mg, 0.19 mmol) 용액에 CH3SO3H (36 mg, 0.40 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 물 (5 mL)에 녹이고 냉동 건조하여 황색 고체의 메탄설포네이트 염 94 (115 mg, 85%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-J 6 ) δ 10.42(s, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.68 (br s, 1H), 7.76-6.90 (m, 16H), 4.10 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.71-1.59 (m, 4H); ESI-MS m/z 527 [C24H31ClN10O2 + H]+.
반응식 16
Figure pct00095

Figure pct00096
벤질 4-[6-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-2-일]부탄-l-아민 (95)의 제조
실온에서 MeOH (240 mL) 중 83 (8.0 g, 17.41 mmol)과 10% Pd/C (3.6 g)의 현탁액을 6시간 수소화 처리 (1 atm)하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고 플러그는 NaOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:9:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 황색 고체의 아민 95 (3.2 g, 56%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
벤질 4-[6-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 )나프탈렌-2-일] 카바메이트 (96)의 제조
실온에서 CH2Cl2/NaHCO3 포화 수용액 (1:1, 135 mL) 중 아민 95 (3.2 g, 9.7 mmol) 용액에 벤질 클로로포르메이트 (2.1 mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 2 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOAc (500 mL)에 용해한 용액을 물 (300 mL)과 식염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과 및 농축하였다. 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 4:1 헥산/EtOAc)로 정제하여 연황색 고체의 카바메이트 96 (4.0 g, 89%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79-1.69 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.25 (s, 6H).
벤질 4-[6-( 하이드록시나프탈렌 -2-일)] 카바메이트 (97)의 제조
실온에서 THF (30 mL) 중 카바메이트 96 (4.0 g, 6.47 mmol) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중 1M, 7.2 mL, 7.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 교반하고 용매를 진공 제거하였다. 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산/EtOAc)로 정제하여 연황색 고체의 화합물 97 (2.1 g, 70%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37-7.26 (m, 5H), 7.21 (dd, J = 8.5 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.75 (br, 1H), 3.23 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.60-1.47 (m, 2H).
에테르 98의 제조
0℃에서 무수 THF (63 mL) 중 벤질 4-(6-하이드록시나프탈렌-2-일)카바메이트 (97, 2.1 g, 6.0 mmol), tert-부틸 3-하이드록시프로필카바메이트 (86, 2.1 g, 12.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (4.8 g, 18.0 mmol) 용액에 에디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.45 g, 12.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 승온하고 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 7:3 헥산/EtOAc)를 정제하여 에테르 98과 히드라진 부가물 (3.0 g)의 혼합물을 얻었고, 이는 추가 정제하지 않고 후속 단계에 이용되었다.
아민 29의 제조
실온에서 CH2Cl2 (35O mL) 중 화합물 98 (5.5 g, 11.0 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (84 mL)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 교반하고 용매를 진공 제거하였다. 잔사를 CHCl3 (300 mL)에 녹이고 NaHCO3 포화 수용액으로 세척하고, 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공 농축하고, 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 90:9:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 연황색 고체의 화합물 99 (1.74 g, 71%: 두 단계 동안)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31- 7.26 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.17 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.59-1.49 (m, 2H).
벤질 4-[6-(3-{(2S,3R)-2,3- 디하이드록시 -3-[(4R,5R)-5- 하이드록시 -2- 메틸 -l,3-디옥산-4-일] 프로필아미노 } 프로폭시 )나프탈렌-2-일] 카바메이트 (101)의 제조
CH2Cl2 (18 mL) 중 카바메이트 99 (1.74 g, 4.28 mmol), 트리올 100 (922 mg, 4.28 mmol) 및 소디움 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.43 g, 6.42 mmol)의 용액을 실온에서 8 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 86:12.5:1.5 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 백색 검 형태의 고체의 카바메이트 101 (508 mg, 20%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.26 (m, 6H), 7.19 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.67 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.46 (dd, J = 9.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.08-2.72 (m, 6H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.1 Hz, 3H).
벤질 4-{6-[3-(비스{(2S,3R)-2,3- 디하이드록시 -3-[(4R,5R)-5- 하이드록시 -2-메틸-l,3-디옥산-4-일]프로필}아미노) 프로폭시 ]나프탈렌-2-일} 카바메이트 (102)의 제조
MeOH (15 mL) 중 카바메이트 101 (368 mg, 0.62 mmol), 트리올 100 (675 mg, 3.10 mmol), 소디움 시아노보로하이드라이드 (338 mg, 4.96 mmol) 및 HOAc (290 mg, 4.96 mmol) 용액을 실온에서 7 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 건조 농축하고 잔사를 포화 NaHCO3로 세척하고, EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 백색 검 형상의 고체의 카바메이트 102 (318 mg, 65%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 6H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.48 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 10.5 Hz, 5.4 Hz, 2H), 3.92-3.87 (m, 2H), 3.79-3.72 (m, 4H), 3.35 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.77-2.72 (m, 4H), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.20 (d, J = 5.1 Hz, 6H).
(R,R,1R,1'R,2S,2'S)-3,3'-{3-[6-(4- 아미노부틸 )나프탈렌-2- 일옥시 ] 프로필아자네디일 } 비스 {l-[(4R,5R)-5- 하이드록시 -2- 메틸 -l,3-디옥산-4-일]프로판-l,2- 디올 } (103)의 제조
실온에서 2시간 동안 MeOH (15 mL) 중 카바메이트 102 (318 mg)와 10% Pd/C (300 mg)의 용액을 수소화 처리하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고 플러그는 NaOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하고 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 백색 고체의 아민 103 (212 mg, 80%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.50-1.49 (m, 2H), 4.17-4.15 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.88 (br s, 2H), 3.79-3.78 (m, 4H), 3.36-3.35 (m, 2H), 7.22 (d, J = 10.5 Hz, 2H), 2.80-2.58 (m, 10H), 2.10-1.90 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 2H), 1.22-1.20 (m, 6H).
카르복스아미드 104의 제조
EtOH (15 mL) 중 아민 103 (212 mg, 0.33 mmol)과 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐카르밤이미도티오에이트 (10, 202 mg, 0.52 mmol)의 용액에 실온에서 DIPEA (0.40 mL, 2.28 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 밀폐 관에서 2시간 가열한 후, 실온으로 승온하고 진공 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 황색 고체의 카르복스아미드 104 (120 mg, 43%)를 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.69- 7.65 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 4.16-4.15 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.36-3.20 (m, 6H), 2.83-2.58 (m, 8H), 2.02-1.98 (m, 2H), 1.82-1.79 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 6H).
카르복스아미드 락테이트 염 105의 제조
실온에서 EtOH (5 mL) 중 카르복스아미드 104 (120 mg, 0.14 mmol) 용액에 락트산 (27 mg, 0.30 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사를 MeOH로 공비처리하였다. 잔사를 H2OMeOH (8:2, 10 mL)에 녹이고 냉동 건조하여 황색 고체의 락테이트 염 105 (147 mg, >99%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-J 6 ) δ 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 5.14-5.06 (m, 1H), 4.90 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.60 (q, J = 5.0 Hz, 2H), 4.23-4.13 (m, 3H), 4.03-3.91 (m, 4H), 3.78-3.77 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 5H), 3.38-3.19 (m, 13H), 2.78-2.58 (m, 8H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.56-1.62 (m, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.17 (d, J = 5.1 Hz, 6H); ESI-MS m/z 887 [C39H57ClN8O12 + Na]+.
N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카보닐 )- N' -{4-[4-(3- 구아니디노 - 프로폭 시)-나프탈렌-l-일]-부틸}-구아니딘 75의 다른 합성방법
1. {3-[4-(4- 아지도 - 부트 -1-엔일)-나프탈렌-l- 일옥시 ]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
a. [3-(4- 포르밀 -나프탈렌-l- 일옥시 )-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
실온에서 DMF (50 mL) 중 4-하이드록시-나프탈렌-l-카브알데하이드 (15.2 g, 58.1 mmol) 용액에 N-Boc 3-브로모-프로필아민 (15.2 g, 63.9 mmol)을 가한 후, 탄산 칼륨 (12 g, 87.2 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고 CH2C12로 추출하였다. 결합한 유기층을 물, 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔사는 EtOAc/헥산으로 재결정하여 연황색 고체의 [3-(4-포르밀-나프탈렌-l-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (13.8 g, 72%)을 얻었다.
b. {3-[4-(4- 아지도 - 부트 -l-엔일)-나프탈렌-l- 일옥시 ]-프로필}- 카르밤산 tert- 부틸 에스테르
-76℃에서 THF (150 mL) 중 위티그 (Wittig) 시약 (3-아지도-프로필)-트리페닐-포스포늄 브로마이드 (15.35 g, 36 mmol) 혼합물에 LIHMDS (THF 용액 중 0.5M, 66 mL, 66 mmol)를 가하였다. 혼합물을 이 온도에서 한 시간 교반하였다. THF 용액 20 mL 중 [3-(4-포르밀-나프탈렌-l-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 30 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 교반하였다. 그 후, 한 시간 실온으로 승온하였다. 물을 가하여 반응을 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물과 식염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 관 크로마토그래피로 정제하여 {3-[4-(4-아지도-부트-l-엔일)-나프탈렌-1-일옥시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (11 g, 88%, 고체)를 얻었다.
c. 위티그 시약 (3- 아지도 -프로필)- 트리페닐 - 포스포늄 브로마이드
Figure pct00097
(3-브로모-프로필)-트리페닐-포스포늄 브로마이드를 에탄올/물 (1/1)에 녹였다. 여기에 소디움 아지드를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 용매를 증류 제거하였다. 잔사는 건조 에탄올로 추출하였다. 이를 여과 및 증류하여 조 (3-아지도-프로필)-트리페닐-포스포늄 브로마이드를 얻고 이를 추가 정제 없이 후속 단계에 직접 이용하였다.
2. N-{4-[4-(3-아미노- 프로폭시 )-나프탈렌-1-일]-부틸}- N' -(3,5- 디아미노 -6-클로로- 피라진-2- 카보닐 )-구아니딘
Figure pct00098
{3-[4-(4-아지도-부트-l-엔일)-나프탈렌-l-일옥시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.5 g를 5% Pd/C (50% wet)를 이용하여 에탄올 존재하에 2 시간 수소화 처리하였다. 촉매를 제거하고 여과액을 농축하여 {3-[4-(4-아미노-부틸)-나프탈렌-l-일옥시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.94 g를 얻었다.
유리 아민 1 그램 (2.66 mmol)을 건조 에탄올 (25 mL) 중 1-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아 (1.55 g, 3.99 mmol)로 교반하였다. 디-이소프로필-에틸아민 (1.39 mL, 7.98 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 에탄올을 가하고, 반응물을 여과하였다. 여과액을 농축한 후 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 [3-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노]-부틸}-나프탈렌-l-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.92 g를 얻었다. [3-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노]-부틸}-나프탈렌-l-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.7 g)를 p-디옥산 중 4M HCl로 실온에서 한 시간 교반하였다. 용매는 진공 제거하였다.
소량의 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 HCl 염의 7 GS -426675 N-{4-[4-(3-아미노-프로폭시)-나프탈렌-l-일]-부틸}-N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니딘을 얻었다.
3. N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카보닐 )- N' -{4-[4-(3- 구아니디노 - 프로폭시 )-나프탈렌-l-일]-부틸}-구아니딘 75
Figure pct00099
반응에서 얻은 N-{4-[4-(3-아미노-프로폭시)-나프탈렌-l-일]-부틸}-N'-(3, 5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니딘 HCl 염을 메탄올 중 굿맨 시약 [(tert-부톡시카보닐아미노-트리플루오로메탄 설포닐이미노-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르]으로 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (1.18 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH(MeOH/NH4OH=9/l)/CH2Cl2)로 정제하여 8 (2.7 g)를 얻고, 메탄올 30 mL에 녹이고 실온에서 4시간 p-디옥산 중 4M HCl (300 mL)로 처리하여, 조 생성물 9, N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-N'-{4-[4-(3-구아니디노- 프로폭시)-나프탈렌-l-일]-부틸}-구아니딘을 얻었다. 용매 (약 200 mL)를 감압 제거한 후, 실온으로 냉각하고 생성물을 침전시켰다. 여과하여 생성물을 수집하고, 건조 EtOH로 더 환류하고, 실온으로 냉각하였다. 여과하여 HCl 염 75 (황색 고체, 2.08 g)를 얻었다.
반응식 17
Figure pct00100
( lR ,2S)-3-{3-[6-(4- 아미노부틸 )나프탈렌-2- 일옥시 ] 프로필아미노 }-[1-[(4R,5R)-5-하이드록시-2- 메틸 -l,3-디옥산-4-일]프로판-l,2- 디올 } (105)의 제조
MeOH (5 mL) 중 101 (76 mg)과 10% Pd/C (76 mg)의 현탁액을 실온에서 2시간 수소화 처리 (1 atm)하였다. 반응 혼합물을 규조토 플러그로 여과하고 플러그는 NaOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축하고 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 백색 고체의 아민 105 (46 mg, 80%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) D 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.06 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.98-3.92 (m, 1H), 3.83-3.74 (m, 2H), 3.45 (dd, J = 9.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.93-2.66 (m, 8H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.77- 1.67 (m, 2H), 1.58-1.49 (m, 2H), 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
구아니딘 106의 제조
실온에서 EtOH (6 mL) 중 아민 105 (46 mg, 0.10 mmol)과 메틸 3,5-디아미노-6-클로로피라진-2-카보닐카르밤이미도티오에이트 (10, 70 mg, 0.16 mmol) 용액에 DIPEA (0.13 mL, 0.7 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 70℃ 밀폐 관에서 2 시간 가열한 후, 실온으로 승온하고, 진공 농축하였다. 잔사는 관 크로마토그래피 (실리카 겔, 80:18:2 CHCl3/CH3OH/NH4OH)로 정제하여 황색 고체의 구아니딘 106 (16 mg, 24%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67-1.66 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.05-2.09 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.25 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
구아니딘 락테이트 염 107의 제조
실온에서 EtOH (5 mL) 중 구아니딘 106 (16 mg, 0.024 mmol) 용액에 락트산 (4.5 mg, 0.048 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 용액을 농축하고 잔사는 MeOH로 공비처리하였다. 잔사는 H2O/MeOH (8:2, 10 mL)에 녹이고 냉동 건조하여 황색 고체의 락테이트 염 107 (20 mg, >95%)을 얻었다: 1H NMR (300 MHz, CD3OD) 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 5.10-5.05 (m, 1H), 4.85 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21-4.12 (m, 3H), 3.99-3.87 (m, 4H), 3.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.44-3.23 (m, 4H), 3.06-3.00 (m, 4H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.71-1.57 (m, 4H), 1.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.24-1.13 (m, 10H), 0.86-0.82 (m, 1H); ESI-MS m/z 675 [C31H43ClN8O7 + H]+.
N-{4-[4-(3-아미노- 프로폭시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-l-일]-부틸}-N'-(3,5-디아미노-6- 클로로 -피라진-2- 카보닐 )-구아니딘 (116)과 N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카보닐 )- N' -{4-[4-(3- 구아니디노 - 프로폭 시)-5,6,7,8- 테트라하이 드로-나프탈렌-l-일]-부틸}-구아니딘 (118)의 제조
1. 4- 하이드록시 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-l- 카브알데하이드 (109)
Figure pct00101
5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-올 (108, 20 g, 135 mmol) 에탄올 100 mL로 교반하고, 수산화 칼륨 (7.57 g, 135 mmol) 수용액을 가하였다. 혼합물을 15분간 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 용매를 제거하고 건조하였다. PEG (MW 380-420, 53 mL)를 가한 후, 클로로포름 (32.3 mL, 405 mmol)과 톨루엔 (34 mL)을 가하였다. 수산화 칼륨 수용액 (50 wt%, 54.4 mL)을 15분간 교반하면서 적가하였다. 교반은 30분간 더 진행하였다. 1M HCl를 가해서 반응 혼합물을 산성화하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 결합한 유기층을 물과 식염수로 세척하였다. 결합한 유기층은 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% EtOAc/헥산)로 정제하여 4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-카브알데하이드 (109, 4.7 g)을 얻었다.
2. [3-(4- 포르밀 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-l- 일옥시 )-프로필]- 카르 밤산 tert -부틸 에스테르 (111)
Figure pct00102
4-하이드록시-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-카브알데하이드 (109, 4.6 g, 29.1 mmol), (3-브로모프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110, 4.6 g, 32 mmol) 및 탄산 칼륨 (6.03 g, 43.7 mmol)을 건조 DMF 140 mL에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물과 식염수로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피 (0-30% EtOAc/헥산)로 정제하여 조 생성물을 얻어 EtOAc/헥산으로 재결정하여 [3-(4-포르밀-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 111 (5.8 g)을 얻었다.
3. {3-[4-(4- 아지도 - 부트 -l-엔일)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-l- 일옥 시]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르 (113)
Figure pct00103
- 76℃에서 건조 THF 100 mL로 (3-아지도-프로필)-트리페닐포스포늄 브로마이드 (112, 11.5 g, 27 mmol)를 교반하였다. LiHMDS (톨루엔 0.5 M, 27 mL)를 가하고 혼합물을 30분간 교반하였다. 12 mL 건조 THF 용액에 [3-(4-포르밀-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (111, 6 g, 18 mmol)를 도입하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 30분간 교반하고 실온으로 서서히 승온하였다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 결합한 유기층을 물과 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고, 농축하고 플래쉬 크로마토그래피 (0-25% EtOAc/헥산)으로 정제하여 113 {3-[4-(4-아지도-부트-l-엔일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일옥시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (3.5 g)를 얻었다.
4. N-{4-[4-(3-아미노- 프로폭시 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-l-일]-부틸}- N' -(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카보닐 )-구아니딘 (116)
Figure pct00104
{3-[4-(4-아지도-부트-l-엔일)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일옥시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (113, 3.5 g)를 5% Pd/C (50% 습윤) 중 에탄올에서 2시간 수소화 처리하였다. 촉매를 제거하고 여과액을 농축하여 {3-[4-(4-아미노-부틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일옥시]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (114, 2.94 g)를 얻었다.
유리 아민 114 (1 g, 2.66 mmol)을 건조 에탄올 (25 mL) 중 l-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-2-메틸-이소티오우레아 (1.55 g, 3.99 mmol)에서 교반하였다. 디이소프로필-에틸아민 (1.39 mL, 7.98 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새 45℃로 승온하였다. 에탄올을 가하고 반응물을 여과하였다. 여과액을 농축한 후에, 잔사는 플래쉬 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 [3-(4-{4-[N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니디노]-부틸}-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (115 0.92 g)를 얻었다.
N-{4-[4-(3-아미노-프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일]-부틸}-N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니딘 p-디옥산 중 4M HCl으로 30분간 실온에서 교반하였다. 용매는 진공 제거하고, 생성물은 아민 관 (0-40% MeOH/CH2Cl2)으로 정제하여 N-{4-[4-(3-아미노-프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일]-부틸}-N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니딘 (HCl 염 116)을 얻었다.
5. N-(3,5- 디아미노 -6- 클로로 -피라진-2- 카보닐 )- N' -{4-[4-(3- 구아니디노 - 프로폭시 )- 5,6,7,8- 테트라하이드로 -나프탈렌-l-일]-부틸}-구아니딘 GS -429269 ( ll )
Figure pct00105
N-{4-[4-(3-아미노-프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일]-부틸}-N'-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-구아니딘 HCl 염 116 (0.81 g, 1.37 mmol)을 메탄올 중 굿맨 시약 [(tert-부톡시카보닐아미노-트리플루오로메탄 설포닐이미노-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르]으로 교반하였다. 디이소프로필에틸아민 (1.18 mL)을 가하고, 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 용매는 진공 제거하고, 잔사는 실리카 겔 크로마토그래피 (0-10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 117 (820 mg)를 얻고, p-디옥산 중 4M HCl를 실온에서 한 시간 처리하여 조 생성물 118, N-(3,5-디아미노-6-클로로-피라진-2-카보닐)-N'-{4-[4-(3-구아니디노-프로폭시)-5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-l-일]-부틸}-구아니딘을 얻었다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-40% (MeOH/NH4OH; 3/1)/CH2Cl2)로 정제한 후, 아민 관 (0-30% MeOH/CH2Cl2)으로 더 정제하여 자유 염기를 얻었고, 이를 에탄올에 녹이고 1M HCl 몇 방울을 가하였다. 맑은 용액을 여과하고 냉동 건조하여 최종 생성물인 황색 고체를 얻었다.
본문에서 인용한 모든 참조 문헌은 각 문헌의 전문이 각각 개별적으로 분명히 편입되는 것처럼 그 전문이 본문에 편입된다. aaa

Claims (47)

  1. 하기 화학식 1로 나타내는 화합물과, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 호변체, 동질이상체, 유사동질이상체 및 약제학상 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure pct00106

    상기 식에서,
    X는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 페닐, 저급 알킬-티오, 페닐-저급 알킬-티오, 저급 알킬-설폰일, 또는 페닐-저급 알킬-설폰일이고;
    Y는 수소, 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알킬-티오, 할로겐, 저급 알킬, 비치환 또는 치환 단핵 아릴, 또는 -N(R2)2이고;
    R1은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R2는 각각 독립적으로 -R7, -(CH2)m-OR8, -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-Zg-R7, -(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7 또는
    Figure pct00107
    이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 히드록시 저급 알킬, 페닐, (페닐)-저급 알킬, (할로페닐)-저급 알킬, {저급-(알킬)페닐}-저급 알킬, {저급 (알콕시)페닐)}-저급 알킬, (나프틸)-저급 알킬, 또는 (피리딜)-저급 알킬 또는 화학식 A 또는 B로 나타내는 그룹이고 (단, R3 및 R4 중 적어도 하나는 하기 화학식 A 또는 B로 나타내는 기이고);
    화학식 A: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA1
    화학식 B: -(C(RL)2)o-x-(C(RL)2)pA2
    A1은 적어도 하나의 R5로 치환되고 나머지 치환기는 R6인 C7-C15 방향족 카르보고리이고;
    A2는 적어도 하나의 R5로 치환되고 나머지 치환기는 R6인 C7-C15 방향족 이종고리이고 (상기 방향족 이종고리는 O, N 및 S로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 내지 네 개의 이종원자를 포함한다);
    RL은 각각 독립적으로 -R7, -(CH2)n-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -0-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -0-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
    Figure pct00108
    또는
    Figure pct00109
    이고;
    o는 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    p는 각각 독립적으로 0 내지 10의 정수이고;
    (단, 각 인접 사슬에서 o와 p의 합은 1 내지 10이다)
    x는 각각 독립적으로 O, NR10, C(=0), CHOH, C(=N-R10)-, CHNR7R10이거나, 단일 결합이고;
    R5는 각각 독립적으로 OH, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
    Figure pct00110

    -(CH2)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CO2R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-CO2R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CO2R13, -(CH2)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-CO-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13) -NR13R13, -Het-(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-NR10 -(CH2)m(CHOR8)n-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, Het-(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CNR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g(CHOR8)m-(Z)g-CONR7-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7SO2NR13R13, -(CH2)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-SO2NR13R13 , -(CH2)n-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-SO2NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mSO2NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-SO2NR13R13, -(CH2)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR13R13, -(CH2)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7COR13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7COR13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7COR13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7COR13, -(CH2)n-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-CO NR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mCONR7CO2R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-CONR7CO2R13, -(CH2)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-C(=NH)-NR13R13, Het-(CH2)m-(Z)g-C(=NH)-NR13R13, -(CH2)n-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)m-NR10-(CH2)m(CHOR8)n-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)m-(CHOR8)m-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=NHC(=NR13)-NR13R13, Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-C(=N R13)-NR13R13, -(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -Het-(CH2)n-(Z)g-(CHOR8)m-(Z)g-C(=NR13)-NR13R13, -(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m-NR12R12, -O-(CH2)n-NR12R12, -O-(CH2)m(Z)gR12, -(CH2)nNR11R11, -O-(CH2)mNR11R11, -(CH2)n-
    Figure pct00111
    -(R11)3, -O-(CH2)m-
    Figure pct00112
    -(R11)3, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -O-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -(CH2)n-(C=O)NR12R12, -O-(CH2)m-(C=O)NR12R12,-O-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR10-(Z)g-R10, -(CH2)nNR10-O(CH2)m(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -O(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-OR8, -(Het)-(CH2)m-NR7R10, -(Het)-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2CH2O)m-R8, -(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(Het)-(CH2)m-C(=O)NR7R10,-(Het)-(CH2)m-(Z)g-R7, -(Het)-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(Het)-(CH2)m-CO2R7, -(Het)-(CH2)m-NR12R12, -(Het)-(CH2)n-NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(Z)gR12, -(Het)-(CH2)mNR11R11, -(Het)-(CH2)m-
    Figure pct00113
    -(R11)3, -(Het)-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-NR10R10, -(Het)-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(C=O)NR12R12, -(Het)-(CH2)m-(CHOR8)mCH2NR10-(Z)g-R10, -(Het)-(CH2)m-NR10-(CH2)m-(CHOR8)nCH2NR10-(Z)g-R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, Link-(CH2)n-CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2-CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)g-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)g-CAP, -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-C(=O)NR10R10, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR11R11, Link-(CH2)mC(=O)NR12R12, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CAP, Link-(Z)g-(CH2)m-Het-(CH2)m-CAP, Link-(CH2)nCR11R11-CAP, Link-(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)nCR11R11CAP, Link -(CH2CH2O)m-CH2CR11R11-CAP, Link-(CH2CH2O)m-CH2CH2CR11R11-CAP, Link-(CH2)n-(Z)gCR11R11-CAP, Link-(CH2)n(Z)g-(CH2)mCR11R11-CAP, Link-(CH2)n-NR13-CH2(CHOR8)(CHOR8)nCR11R11-CAP, Link-(CH2)n-(CHOR8)mCH2-NR13-(Z)gCR11R11-CAP, Link-(CH2)nNR13-(CH2)m(CHOR8)nCH2NR13-(Z)gCR11R11CAP, Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)mCR11R11-CAP, Link-NH-C(=O)-NH-(CH2)mCR11R11-CAP, Link-(CH2)m-C(=O)NR13-(CH2)m-CR11R11CAP, Link-(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-(Z)g-CR11R11-CAP, 또는 Link-(Z)g-(CH2)m-Het(CH2)mCR11R11-CAP이고;
    R6은 각각 독립적으로 R5, -R7, -OR11, -N(R7)2, -(CH2)m-OR8, -O-(CH2)m-OR8, -(CH2)n-NR7R10, -O-(CH2)m-NR7R10, -(CH2)n(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2CH2O)m-R8, -O-(CH2CH2O)m-R8, -(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -O-(CH2CH2O)m-CH2CH2NR7R10, -(CH2)n-C(=O)NR7R10, -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10, -(CH2)n-(Z)g-R7, -O-(CH2)m-(Z)g-R7, -(CH2)n-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8, -(CH2)n-CO2R7, -O-(CH2)m-CO2R7, -OSO3H, -O-글루쿠로나이드, -O-글루코즈,
    Figure pct00114
    또는
    Figure pct00115
    이고;
    두 개의 R6은 -OR11이고, 방향족 카르보고리나 방향족 이종고리에서 서로 인접하도록 위치하고, 두 OR11은 메틸렌옥시기를 형성할 수 있고;
    R7는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 -CH2(CHOR8)m-CH2OR8이고;
    R8는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -C(=O)-R11, 글루쿠로나이드, 2-테트라하이드로피라닐 또는
    Figure pct00116
    이고;
    R9는 각각 독립적으로 -CO2R7, -CON(R7)2, -SO2CH3, -C(=O)R7, -CO2R13, -CON(R13)2, -SO2CH2R13 또는 -C(=O)R13이고;
    R10은 각각 독립적으로 -H, -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, 또는 -CH2-(CHOH)n-CH2OH이고;
    Z는 각각 독립적으로 -(CHOH)-, -C(=O)-, -(CHNR7R10)-, -(C=NR10)-, -NR10-, -(CH2)n-, -(CHNR13R13)-, -(C=NR13)- 또는 -NR13-이고;
    R11은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 페닐 저급 알킬 또는 치환된 페닐 저급 알킬;
    R12는 각각 독립적으로 -SO2CH3, -CO2R7, -C(=O)NR7R9, -C(=O)R7, -CH2(CHOH)n-CH2OH, -CO2R13, -C(=O)NR13R13, 또는 -C(=O)R13이고;
    R13는 각각 독립적으로 R7, R10, (CH2)m-NR7R10, -(CH2)m- NR7R7, -(CH2)m-NR11R11, -(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR11R11, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)m-NR10R10, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)m-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7,
    Figure pct00117

    Figure pct00118

    Figure pct00119
    이고;
    (단, -NR13R13부에서 두 개의 R13은 이들이 결합하고 있는 질소와 함께 선택적으로 하기 화합물로부터 선택되는 고리를 형성하고);
    Figure pct00120

    Figure pct00121
    또는
    Figure pct00122
    이고;
    V는 각각 독립적으로 -(CH2)m-NR7R10, -(CH2)m-NR7R7, -(CH2)m-(NR11R11R11)+, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R10, -(CH2)n-NR10R10-(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)mNR7R7, -(CH2)n-(CHOR8)m-(CH2)m -(NR11R11R11)+이고 (단 V가 질소 원자에 직접 결합하는 경우, V는 독립적으로 R7, R10 또는 (R11)2이다);
    R14는 각각 독립적으로 H, R12, -(CH2)n-SO2CH3, -(CH2)n-CO2R13, -(CH2)n- C(=O)NR13R13, -(CH2)n-C(=O)R13, -(CH2)n-(CHOH)n-CH2OH, NH-(CH2)n-SO2CH3 , NH-(CH2)n-C(=O)R11 , NH-C(=O)-NH-C(=O)R11, -C(=O)NR13R13, -OR11 , NH-(CH2)nR10, -Br, -Cl, -F, -I, SO2NHR11, NHR13, -NH-C(=O)-NR13R13, -(CH2)nNHR13, 또는 -NH-(CH2)n-C(=O)-R13이고;
    g는 각각 독립적으로 1 내지 6의 정수이고;
    m은 각각 독립적으로 1 내지 7의 정수이고;
    n은 각각 독립적으로 0 내지 7의 정수이고;
    -Het-는 각각 독립적으로 -N(R7)-, -N(R10)-, -S-, -SO-, -SO2-, -O-, -SO2NH-, -NHSO2-, -NR7CO-, -CONR7-, -N(R13)-, -SO2NR13-, -NR13CO-, 또는 -CONR13-이고;
    Link는 각각 독립적으로 -O-, -(CH2)n-, -O(CH2)m-, -NR13-C(=O)-NR13- , -NR13-C(=O)-(CH2)m-, -C(=O)NR13-(CH2)m -, -(CH2)n-(Z)g-(CH2)n-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NR7-, -SO2NR10- 또는 -Het-이고;
    CAP는 각각 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, -헤테로아릴-C(=O)NR13R13, 헤테로아릴-W, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C(=O)OAr, -C(=O)N-R13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13, 고리형 당 또는 올리고당, 고리형 아미노 당, 올리고당, -CR10(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -N(-(CH2)m-R9)(-(CH2)m-R9), -NR13(-(CH2)m-CO2R13),
    Figure pct00123
    또는
    Figure pct00124
    이고;
    Ar은 각각 독립적으로 페닐, 치환된 페닐 (치환된 페닐에서 치환기는 -OH, -OCH3, -NR13R13, -Cl, -F 및 -CH3로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 내지 세 개의 치환기이다) 또는 헤테로아릴이고;
    W는 각각 독립적으로 티아졸리딘디온, 옥사졸리딘디온, 헤테로아릴-C(=O)N R13R13, -CN, -O-C(=S)NR13R13, -(Z)gR13, -CR10((Z)gR13)((Z)gR13), -C(=O)OAr, -C(=O)N R13Ar, 이미다졸린, 테트라졸, 테트라졸 아미드, -SO2NHR13, -SO2NH-C(R13R13)-(Z)g-R13,
    고리형 당 또는 올리고당, 고리형 아미노 당, 올리고당,
    Figure pct00125
    , 또는
    Figure pct00126
    이다.
    (단, 임의의 -CHOR8- 또는 CH2OR8기가 서로 1,2- 또는 1,3-에 배치되면, 각 R8 기는 선택적으로 서로 결합하여 고리형 단일치환 또는 이치환 1,3-디옥산이나 1,3-디옥산을 형성할 수 있다)
  2. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 2 또는 화학식 2로 나타내는 화합물.
    화학식 2
    Figure pct00127

    화학식 3
    Figure pct00128
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 A1의 칠각형 내지 십오각형 방향족 카르보고리는 인덴일, 나프탈렌일, 1,2-디하이드로나프탈렌일, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌일, 안트라센일, 플루오렌일, 페난트렌일, 아줄렌일, 사이클로헵타-1,3,5-트리엔일 또는 5H-디벤조[a,d]사이클로헵텐일인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 A2의 칠각형 내지 십오각형 방향족 이종고리는 인돌리진일, 인돌일, 이소인돌일, 인돌린일, 벤조[b]퓨란일, 2,3-디하이드로벤조[b]퓨란일, 벤조[b]티오페닐, 2,3-디하이드로벤조[b]티오페닐, 인다졸일, 벤즈이미다졸일, 벤즈티아졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린일, 3,4-디하이드로-2H-크로멘일, 3,4-디하이드로-2H-티오크로멘일, 이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 퀴노옥살린일, 1,8-나프티리딘일, 프테리딘일, 카바졸일, 아크리딘일, 페나진일, 페노티아진일, 페노옥사진일, 디벤조퓨란일, 디벤조티오페닐, lH-아제핀일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀일 또는 10,11-디하이드로-5H-디벤즈 [b,f] 아제핀일인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, A1 또는 A2는 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure pct00129
    또는
    Figure pct00130

    상기 식에서, Q는 각각 독립적으로 C-H, C-R5, C-R6 또는 질소 원자이다 (단, 적어도 하나의 Q는 질소이고, 하나의 Q는 C-R5이고, 고리에서 최대 세 개의 Q는 질소 원자이다).
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure pct00131
    또는
    Figure pct00132

    상기 식에서, Q는 각각 독립적으로 C-H, C-R5 또는 C-R6이다 (단, 적어도 하나의 Q는 C-R5이다).
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나의 Q는 C-R5이고 나머지 Q는 C-H나 질소 원자인 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure pct00133
    또는
    Figure pct00134
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, R5는
    -OH,
    -O-(CH2)m(Z)gR12,
    -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13,
    -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13,
    -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP,
    -Link-(CH2)nCR11R11CAP,
    -Het-(CH2)m-CONR13R13,
    -(CH2)n-NR12R12,
    -O-(CH2)mNR11R11,
    -O-(CH2)m-
    Figure pct00135
    -(R11)3,
    -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10,
    -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13,
    -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10,
    -O-(CH2)m-(Z)g-R7 또는
    -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8인 화합물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 -O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
    Figure pct00136
    -(CH3)3,
    Figure pct00137
    또는
    Figure pct00138
    인 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, X, Y, R1, R2 및 R3은 각각 수소이고,
    R4는 화학식 A1로 나타내고,
    A1는 하나의 R5기로 치환되고 나머지 치환기는 수소인 나프탈렌기 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌기이고,
    RL기는 각각 수소이고,
    x는 단일 결합이고,
    o과 p의 합은 2 내지 6인 화합물.
  12. 제 11항에 있어서, R5은
    -OH,
    -O-(CH2)m(Z)gR12,
    -Het-(CH2)m-NH-C(=NR13)-NR13R13,
    -Het-(CH2)n-(Z)g-(CH2)mNH-C(=NR13)-NR13R13,
    -Link-(CH2)m-(Z)g-(CH2)m-CAP,
    -Link-(CH2)nCR11R11CAP,
    -Het-(CH2)m-CONR13R13,
    -(CH2)n-NR12R12,
    -O-(CH2)mNR11R11,
    -O-(CH2)m-
    Figure pct00139
    -(R11)3,
    -(CH2)n-(Z)g-(CH2)m-NR10R10,
    -Het-(CH2)m-(Z)g-NH-C(=NR13)-NR13R13,
    -O-(CH2)m(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8,
    -O-(CH2)m-C(=O)NR7R10,
    -O-(CH2)m-(Z)g-R7 또는
    -O-(CH2)m-NR10-CH2(CHOR8)(CHOR8)n-CH2OR8인 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, R5은 -O-CH2-(CHOH)-CH2OH, -OH, -O-(CH2)3NH2, -O-(CH2)3NH(C=NH)NH2, -O-(CH2)2NH(C=NH)NH2, -O-CH-2(CO)NH2, -O-(CH2)2-
    Figure pct00140
    -(CH3)3,
    Figure pct00141
    또는
    Figure pct00142
    인 화합물.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식으로 나타내는 화합물.
    Figure pct00143
  15. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 하기와 같이 나타내는 화합물.
    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    Figure pct00148

    또는
    Figure pct00149
    .
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 옥살산, 주석산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 구연산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌디설폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 설포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 젖산으로 구성되는 군으로부터 선택되는 무기산이나 유기산의 산 부가염인 화합물.
  17. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염과 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염과 P2Y2 수용체 효능제를 포함하는 약제 조성물.
  19. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염과 기관지 확장제를 포함하는 약제 조성물.
  20. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 객체의 점막 표면에 투여하는 것을 포함하는 점막 표면의 수화 촉진 방법.
  21. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 나트륨 채널에 접촉하는 것을 포함하는 나트륨 채널의 차단 방법.
  22. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는, 만성 기관지염 치료 방법, 기관지확장증 치료 방법, 낭포성 섬유증 치료 방법, 부비강염 치료 방법, 질 건조 치료 방법, 안구건조 치료 방법, 안구 수화 촉진 방법, 각막 수화 촉진 방법, 점막 면의 점막 세척 촉진 방법, 쇼그렌(Sjogrens) 병의 치료 방법, 말초성 장 폐색 증후군 치료 방법, 피부 건조 치료 방법, 식도염 치료 방법, 구강 건조 치료 방법, 비강 탈수 치료 방법, 인공호흡기-유도성 폐렴 치료 방법, 천식 치료 방법, 원발성 섬모 운동장애 치료 방법, 중이염 치료 방법, 진단용 객담 유도 방법, 만성 폐색성 폐질환 치료 방법, 기종 치료 방법, 폐렴 치료 방법, 변비 치료 방법, 만성 게실염 치료 방법, 비부비동염 치료 방법, 고혈압 치료 방법, 혈압 강하 방법, 부종 치료 방법, 이뇨 촉진 방법, 나트륨염 배설 촉진 방법 및/또는 염분 배설 촉진 방법.
  23. 삼투질의 유효량과 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 점막 섬모 청소와 점막 수화 증가가 필요한 객체에 투여하는 것을 포함하는 점막섬모 청소와 점막 수화 증가에 의해 개선된 질병 치료 방법.
  24. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 만성 기관지염, 기관지확장증, 낭포성 섬유증, 부비강염, 인공호흡기-유도성 폐렴, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기종, 폐렴, 또는 비부비동염의 치료 방법.
  25. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이나 약제학상 허용되는 염은 삼투질보다 먼저 투여하는 방법.
  26. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이나 약제학상 허용되는 염은 삼투질과 동시에 투여하는 방법.
  27. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이나 약제학상 허용되는 염은 삼투질 보다 후에 투여하는 방법.
  28. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투질은 고장성 식염수 또는 만니톨인 방법.
  29. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 삼투질은 호흡가능한 크기의 마이크론 입자로 전달되는 염화 나트륨인 방법.
  30. 제 22항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 비강 또는 폐도에 제제를 전달할 수 있는 장치를 이용하여 상기 유효량의 삼투질과 제 1항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염을 분무화를 통해 투여하고, 상기 에어로졸은 호흡가능한 크기인 방법.
  31. 제 1항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염과 삼투 활성 화합물을 포함하는 조성물.
  32. 삼투질의 유효량과 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 점막 섬모 청소와 점막 수화 증가를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 객담 유도 방법.
  33. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 점막 섬모 청소와 점막 수화 증가를 필요로 하는 객체에 투여하는 것을 포함하는 병원균에 의해 야기되는 질병이나 질환의 예방, 사후예방, 저해 또는 약물 치료 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 병원균은 탄저균 또는 페스트인 방법.
  35. 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 이의 약제학상 허용되는 염.
    Figure pct00150
  36. 제 35항에 있어서, 상기 화합물은 메탄설폰산염 형태인 화합물.
  37. 제 35항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00151
    인 화합물.
  38. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염과 약제학상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 화합물은 제 36항 또는 제 37항의 화합물인 화합물.
  40. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 만성 기관지염, 기관지확장증, 낭포성 섬유증, 부비강염, 인공호흡기-유도성 폐렴, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 기종, 폐렴, 또는 비부비동염의 치료 방법.
  41. 제 40항에 있어서, 상기 화합물은 제 36항의 화합물인 화합물.
  42. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 만성 기관지염의 치료 방법.
  43. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 기관지확장증의 치료 방법.
  44. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 낭포성 섬유증의 치료 방법.
  45. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 천식의 치료 방법.
  46. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 만성 폐색성 폐질환의 치료 방법.
  47. 제 35항의 화합물이나 이의 약제학상 허용되는 염의 유효량을 이를 필요로 하는 인체에 투여하는 것을 포함하는 기종의 치료 방법.
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