KR20100113542A - 보센탄, 그의 결정다형 형태 및 그의 염의 합성 방법 - Google Patents

보센탄, 그의 결정다형 형태 및 그의 염의 합성 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 보센탄의 알칼리 토금속 염, 무수 보센탄, 그의 결정다형 형태, 무정형 보센탄 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 보센탄 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pct00003

Description

보센탄, 그의 결정다형 형태 및 그의 염의 합성 방법{METHOD OF SYNTHESIS OF BOSENTAN, ITS POLYMORPHIC FORMS AND ITS SALTS}
본 발명은 보센탄의 알칼리 토금속 염, 무수 보센탄, 그의 결정다형 형태, 무정형 보센탄 및 이들의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 보센탄 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법에 관한 것이다.
CA2071193 및 이의 대응 US 5,292,740에 개시된 화합물들 중 하나인 보센탄은 고혈압, 허열, 및 관련 질환의 치료에 유용한 엔도쎄린(endothelin) 저해 활성을 갖는 중요한 술폰아미드계에 속한다.
Figure pct00001
US 5,292,740은 또한 반응물로서 디에틸 브로모말로네이트 및 구아이아콜(guaiacol)을 포함하는 보센탄의 제조방법을 개시하고 있다. 상기 제조방법의 최종 단계는 치환된 피리미딘 모노할라이드 유도체를 에틸렌 글리콜과 수산화나트륨 존재하에서 반응시켜 보센탄을 얻는 단계이다. 상기 단계에서, 2분자의 피리미딘 모노할라이드 유도체와 1분자의 에틸렌 글리콜과의 커플링은, 부산물로서 2량체 불순물들(dimeric impurities)과 같은 원하지 않는 불순물을 생성한다. 이들 불순물들의 양을 낮추기 위하여 다단계의 결정화 및 정제 단계가 요구된다. 또한, 상기 제조방법은 과량의 에틸렌 글리콜의 사용을 필요로 하며, 이는 상기 제조방법을 비용이 들게 하고 또한 산업적 규모로 취급하기 어렵게 한다.
US 6,136,971은 모노보호화된(monoprotected) 에틸렌 글리콜을 사용하는 보센탄의 대체 제조방법을 기술하고 있다. 상기 제조방법은 치환된 피리미딘 모노할라이드 유도체를 에틸렌 글리콜 모노 t-부틸 에테르와 수산화나트륨 존재하에서 톨루엔 중에서 반응시켜 t-부틸 에테르 유도체를 얻고, 이를 포름산을 사용하여 톨루엔 중에서 탈보호화하여 2-(포르밀옥시)에톡시 유도체를 얻는 것을 포함한다. 최종적으로, 수성 수산화나트륨을 사용한 처리에 의해 상기 포르밀 기를 제거함으로써 보센탄을 얻는다. 상기 제조방법은 에틸렌 글리콜의 보호화 및 탈보호화의 추가의 단계를 필요로 하며, 이는 상기 제조방법을 노동력이 많이 들게 하고 고비용이게 한다.
상기 선행기술의 제조방법들에 있어서, 치환된 피리미딘 모노할라이드 유도체와 비보호화된/보호화된 에틸렌 글리콜과의 반응은 원하지 않는 불순물 예를 들어 2량체 불순물을 10%의 양으로 생성하며, 따라서 불순물들을 제거하기 위하여 많은 정제 및 분리 단계를 필요로 하거나 혹은 시간 소모적이며 또한 산업적으로 가능하지 않은 에틸렌 글리콜의 보호화 및 탈보호화를 필요로 한다.
둘째, 치환된 피리미딘 모노할라이드 유도체와 에틸렌 글리콜과의 반응의 필수적인 특징은 염기, 특히 강한 무기 염기, 즉 수산화나트륨의 사용이다. 상기 반응은 트리에틸아민 또는 N-에틸디이소프로필 아민과 같은 유기 염기 존재하에서는 진행되지 않는 것으로 밝혀졌다. 상기 선행기술은 상기 반응이 강한 무기 염기 존재하에서만 진행된다는 것을 나타낸다. 그러나, 강염기의 사용은 원하지 않는 불순물을 생성하며, 이는 생성물의 수율 및 순도에 영향을 미친다.
그러므로, 선행기술 제조방법의 단점을 극복할 수 있는 개선된 제조방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다. 또한, 산업적인 규모 증대가 간단하고, 또한 더욱 소수의 정제 및 분리 단계를 필요로 하여 보센탄을 높은 수율 및 순도로 얻기 위한 제조방법에 대한 필요성이 존재한다.
보센탄은 악텔리온 파마수티컬즈(Actelion Pharmaceuticals)에 의해 상품명 Tracleer®로 판매되고 있다. Tracleer®의 활성성분은 보센탄 1수화물이며, 약 3-5%의 수분함량을 갖는다.
일반적으로, 임의의 형태의 약학적 제제를 위한 이상적인 후보물질은 본래 비-흡습성인 활성성분이다. 어떤 함량의 수분의 존재는 어떤 제제에 있어서 응집, 덩어리, 및 불순물의 형성으로 이어질 수 있다. 따라서, 높은 수분 함량을 갖는 활성성분을 갖는다는 것이 항상 적합한 것은 아니다.
발명의 목적
본 발명의 주요 목적은 보센탄 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 합성방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 보센탄의 신규의, 안정한 형태들을 제공하는 것이며, 특히 보센탄의 신규의 염 및 보센탄의 신규의 무수 형태를 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 첫번째 태양에 따라, 보센탄의 알칼리 토금속 염이 제공된다. 일 구현예에서, 상기 염은 바륨염이다. 다른 구현예에서, 상기 염은 칼슘염이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 무수 보센탄이 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 무수 형태 B 보센탄이 제공된다. 무수 보센탄 형태 B는 9.6, 16.1, 17.1, 18.4 및 21.8 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 형태 B는 또한 9.6, 12.3, 14.8, 16.1, 17.1, 17.5, 18.4, 21.1, 21.8, 22.1 및 22.8 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 무수 보센탄 형태 B는 도 1에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
무수 보센탄 형태 B는 또한 도 2에 나타낸 DSC 써모그램을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
무수 보센탄 형태 B는 또한 도 3에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 무수 형태 C 보센탄이 제공된다. 무수 보센탄 형태 C는 9.3, 15.2, 15.5, 16.7, 18.6 및 22.7 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 형태 C는 또한, 9.3, 15.2, 15.5, 16.7, 18.6, 20.3, 21.3 및 22.7 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 무수 보센탄 형태 C는 도 4에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
무수 보센탄 형태 C는 또한 도 5에 나타낸 DSC 써모그램을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
무수 보센탄 형태 C는 또한 도 6에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 무정형 보센탄 형태 A가 제공된다. 일 구현예에서, 무정형 보센탄 형태 A는 도 7에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 또는 그의 염을 에틸렌 글리콜과, 알칼리 토금속 히드록시드로부터 선택된 염기 존재하에서 커플링하는 것을 포함하는, 보센탄 또는 그의 염의 제조방법이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드는 칼륨염 형태이다.
적합하게는, 상기 염기는 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화스트론튬 또는 수산화바륨이다. 바람직하게는, 상기 염기는 수산화바륨 또는 수산화칼슘이다. 더욱 바람직하게는, 상기 염기는 수산화바륨이다.
일 구현예에서, 상기 염기는 서브-몰(sub-molar) 양으로 존재한다. 적합하게는 상기 염기는 약 0.1 mol%로부터 1 mol%까지이나 1 mol%를 포함하지 않는 범위의 양, 예를 들어 0.9 mol%까지이나 0.9 mol%를 포함하지 않는 범위의 양으로 존재한다.
상기 커플링은 비-극성 용매 존재하에서 수행될 수 있다. 상기 용매는 디글림, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 톨루엔 또는 크실렌으로부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 톨루엔이다.
일 구현예에서, 상기 커플링 단계의 생성물은 보센탄의 알칼리 토금속 염을 형성하도록 분리된다. 상기 염은 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 또는 바륨 염이다. 바람직하게는, 상기 염은 바륨염 또는 칼슘염이다. 더욱 바람직하게는, 상기 염은 바륨염이다.
일 구현예에서, 상기 커플링 단계의 생성물은 보센탄으로 전환된다. 상기 전환은 물을 상기 커플링 단계의 반응 혼합물에 가하는 단계 및 전형적으로는 HCl의 수성 용액을 사용하여, 상기 용액의 pH를 1 내지 2 범위의 값으로 조절하는 단계를 포함할 수 있다. 조(crude) 보센탄을 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 선택된 추출 용매를 사용하여 추출함으로써, 상기 보센탄이 분리될 수 있다. 상기 용매는 증류시켜 잔사를 얻을 수 있다. 상기 잔사에 메탄올; 에탄올; 이소프로판올; 부탄올; 이들과 물과의 혼합물(즉, 메탄올-물, 또는 에탄올-물, 이소프로판올-물 또는 부탄올-물) 또는 N,N-디메틸포름아미드-물 혼합물로부터 선택된 반용매를 가함으로써, 보센탄을 침전시킨다. 상기 침전된 보센탄은 분리되고 건조될 수 있다. 본 구현예에서, 상기 생성물은, 선행기술에 알려져 있는 바와 같이, 보센탄 1수화물이다. 바람직하게는, 상기 추출 용매는 디클로로메탄이다. 바람직하게는, 상기 반용매는 에탄올 및 물의 1:1 혼합물이다.
다른 구현예에서, 상기 반용매는 테트라히드로퓨란; 헵탄; n-헥산; 및 메탄올로부터 선택되고, 상기 보센탄 및 반용매의 혼합물을 상기 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하고, 상기 혼합물을 25℃까지 냉각하여 생성물을 침전시킨다. 일 구현예에서, 상기 침전된 생성물이 분리된다. 본 구현예에서, 상기 생성물은 무수 보센탄 형태 B이다. 바람직하게는, 상기 반용매는 헵탄이다.
다른 구현예에서, 상기 보센탄 및 반용매의 혼합물을 상기 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열한 다음, 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각하여 무수 보센탄 형태 B를 침전시킨다. 적합하게는, 상기 침전된 생성물이 분리되고, 60℃ 이상, 바람직하게는 65℃ 이상의 온도에서 건조시킨다.
상기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로부터 적합하게 선택된 유기용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다. 상기 반용매는 테트라히드로퓨란, 헵탄, n-헥산, 및 메탄올로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 헵탄일 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 무수 보센탄 형태 B의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 보센탄을 용매 및 반용매의 혼합물에 가하는 단계, 상기 혼합물을 상기 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하는 단계, 및 상기 혼합물을 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도로 냉각하여 무수 보센탄 형태 B를 침전시키는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 적합하게는 상기 혼합물은 약 25℃의 온도로 냉각된다. 전형적으로, 상기 침전된 생성물은 분리되고, 60℃ 이상의 온도에서 건조시킨다.
상기 용매는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로부터 적합하게 선택된 유기용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 에틸 아세테이트이다. 상기 반용매는 테트라히드로퓨란, 헵탄, n-헥산, 및 메탄올로부터 선택될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 헵탄일 수 있다.
상기 보센탄 출발물질은 상기에서 기술된 제조방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 상기 보센탄은 또한 선행기술 제조방법에 따라 제조될 수도 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 무수 보센탄 형태 C의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 보센탄을 메탄올 중에서 환류시키는 단계, 상기 용액을 50℃ 아래의 온도로 냉각하여 무수 보센탄 형태 C를 침전시키는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 적합하게는, 상기 용액은 약 20℃ 내지 약 30℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 25℃로 냉각된다.
일 구현예에서, 상기 침전된 보센탄 형태 C가 분리되고, 60℃ 이상, 바람직하게는 65℃ 이상의 온도에서 건조시킨다.
상기 보센탄 출발물질은 상기에서 기술된 제조방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 상기 보센탄은 또한 선행기술 제조방법에 따라 제조될 수도 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 무정형 보센탄 형태 A의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 선택된 용매 중의 조(crude) 보센탄의 용액을 농축하여 잔사를 얻는 단계, 반용매를 상기 잔사에 가하여 무정형 보센탄 형태 A를 침전시키는 단계를 포함하는 제조방법이 제공된다. 적합하게는, 상기 용액은 반용매를 가한 후에 교반된다. 바람직하게는, 상기 용매는 톨루엔이다.
일 구현예에서, 상기 반용매는 탄화수소 및 에테르로부터 선택된다. 적합하게는, 상기 반용매는 헥산, 헵탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 메틸 tert-부틸 에테르이다. 바람직하게는, 상기 반용매는 디에틸 에테르이다.
일 구현예에서, 상기 침전된 무정형 보센탄 형태 A가 분리되고, 60℃ 이상, 바람직하게는 65℃ 이상의 온도에서 건조시킨다.
상기 보센탄 출발물질은 상기에서 기술된 제조방법 중 하나에 따라 제조될 수 있다. 상기 보센탄은 또한 선행기술 제조방법에 따라 제조될 수도 있다.
알칼리 토금속 히드록시드 염기가 보센탄을 다양한 형태, 예를 들어 보센탄의 알칼리 토금속 염 뿐만 아니라, 선행기술로부터 알려진 보센탄 1수화물, 상기에서 기술된 보센탄의 신규의 형태들로 제조하는데 유용하다는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 보센탄의 제조에 있어서 알칼리 토금속 염의 용도를 제공한다. 다양한 제조방법은 상기에서 기술된 바와 같다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기에서 기술된 보센탄 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 보센탄은 무정형 형태 A 보센탄, 무수 형태 B 보센탄 또는 무수 형태 C 보센탄의 형태일 수 있다. 상기 약학적 첨가제 및 조성물은 당업자에게 잘 알려져 있다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 약제에 있어서의 상기에서 기술된 보센탄의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 고혈압 또는 허혈 치료에 있어서의 상기에서 기술된 보센탄의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 고혈압 또는 허혈의 치료를 필요로 하는 환자에게 상기에서 기술된 보센탄의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것을 포함하는, 고혈압 또는 허혈의 치료방법이 제공된다.
도 1은 무수 보센탄 형태 B의 X-선 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 2는 무수 보센탄 형태 B의 시차주사열량 써모그램(differential scanning calorimetric thermogram)을 도시한다.
도 3은 무수 보센탄 형태 B의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 무수 보센탄 형태 C의 X-선 회절 스펙트럼을 도시한다.
도 5는 무수 보센탄 형태 C의 시차주사열량 써모그램을 도시한다.
도 6은 무수 보센탄 형태 C의 적외선 흡수 스펙트럼을 도시한다.
도 7은 무정형 보센탄 형태 A의 X-선 회절 스펙트럼을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은, 높은 수율 및 높은 순도의 생성물을 야기하는, 보센탄 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 간단하고, 경제적이고, 또한 쉽게 규모-증대시킬 수 있는 합성방법을 기술한다.
본 발명에 따른 보센탄의 제조방법은: p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드(I) 또는 그의 염을 에틸렌 글리콜과 약염기 존재하에서 커플링하는 것을 포함한다.
p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드의 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨염일 수 있다. 선택적으로, 상기 염은 칼륨염일 수 있다.
상기 제조방법에 사용되는 약염기는 알칼리 토금속 히드록시드이다. 상기 알칼리 토금속 히드록시드는 수산화바륨, 수산화칼슘, 수산화스트론튬, 및 수산화마그네슘일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 수산화바륨일 수 있다. 상기 제조방법에 필요한 알칼리 토금속 히드록시드의 양은 촉매량으로부터 몰 당량인 함량 범위이다. 가장 바람직하게는, 상기 알칼리 토금속 히드록시드는 서브-몰(sub-molar) 양으로 사용된다. 예를 들어, 상기 알칼리 토금속 히드록시드는 약 0.1 mol%의 양으로부터 1 mol%까지이나 1 mol%를 포함하지 않는 양으로 사용될 수 있으며, 적합하게는 0.1 mol% 내지 0.9 mol%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 커플링 반응은 적절한 유기용매 존재하에서 수행된다. 상기 적절한 유기용매는 디글림 또는 테트라히드로퓨란 또는 2-메틸테트라히드로퓨란과 같은 에테르; 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매로부터 선택된 비-극성 용매일 수 있다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 제조방법에서 사용되는 유기용매는 톨루엔이다. 상기 반응 혼합물은 약 100℃ 내지 약 120℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 110℃의 온도에서 가열된다.
일 구현예에서, 상기 반응에 사용되는 모든 염기는 한번에 가해진다. 선택적으로, 상기 염기는 상기 반응 혼합물에 일부씩(in lots) 가해진다. 즉, 일부의 염기를 반응 혼합물에 가하여 반응이 진행되도록 한 후, 다른 일부의 염기가 반응 혼합물에 가해지며, 염기의 각각의 양을 "로트(lot)"로 나타낸다. 상기 염기는 2, 3, 또는 4 로트, 바람직하게느 2 로트로 가해질 수 있다. 각각의 로트의 염기의 함량은 임의의 비율일 수 있으며, 바람직하게는 동일한 비율 즉, 동일한 양의 염기가 각각의 로트로 가해질 수 있다. 바람직하게는 2 로트의 동일한 양이 가해진다. 놀랍게도, 원하지 않는 불순물의 형성이 염기를 일부씩 가함으로써 조절될 수 있다는 것이 발견되었다.
반응 종료 후, 상기 용매는 증류에 의해 완전히 제거될 수 있으며, 물이 가해질 수 있다. 얻어진 현탁액의 pH는, 예를 들어 수성 산 용액을 사용하여 1-2의 범위로 조절될 수 있다. 바람직하게는, 상기 수성 산 용액은 염산 및 물의 혼합물이다. 얻어지는 고체는 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 톨루엔과 같은 적합한 용매, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하여 추출될 수 있다. 상기 유기층은 합하여, 물로 세척하고, 증류하여 잔사를 얻을 수 있다. 상기 잔사에, 유기용매 및 물의 혼합물이 가해질 수 있다. 상기 유기용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올과 같은 알코올 용매, 더욱 바람직하게는 에탄올 또는 에탄올-물 또는 N,N-디메틸포름아미드-물과 같은 용매들의 혼합물일 수 있다. 얻어지는 현탁액은 환류온도에서 가열하여 맑은 용액을 얻을 수 있고, 이는 추가로 약 25℃의 온도로 냉각하여 보센탄을 생성시킬 수 있다.
상기 반응식은 아래와 같이 나타내어 진다:
Figure pct00002
상기 반응식에서 사용된, 화학식 (I)의 화합물 즉, p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 또는 그의 염은 선행기술에 알려져 있는 제조방법들 중 하나에 의해 제조될 수 있다.
보센탄은 또한 알칼리 토금속 염의 형태로 분리될 수 있다. 이는 본 발명의 또다른 태양을 형성한다. 본 발명의 바람직한 염은 보센탄의 바륨염 및 칼슘염이다.
상기 알칼리 토금속 염의 제조방법은 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드(I) 또는 그의 염을 에틸렌 글리콜과 염기 존재하에서 반응시키는 것을 포함한다. 상기 염기는 약염기이며, 상기에서 기술한 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 제조방법에 사용되는 용매는: 디글림 또는 테트라히드로퓨란 또는 2-메틸테트라히드로퓨란과 같은 에테르; 또는 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소 용매로부터 선택될 수 있으며, 가장 바람직하게는 톨루엔일 수 있다.
상기 반응 혼합물은 반응이 종료될 때까지 약 100℃ 내지 약 110℃ 범위의 온도로 가열될 수 있다. 얻어진 현탁액은 예를 들어 여과에 의해 분리되며, 상기 고체는 건조되어 보센탄의 대응하는 알칼리 토금속 염을 얻는다.
보센탄의 상기 염은 적절한 용매 또는 용매들의 혼합물을 사용한 재결정에 의해 추가로 정제될 수 있다. 적절한 용매들의 혼합물은 바람직하게는 메탄올-이소프로필 아세테이트이다.
상기 제조방법에 의해 제조된 알칼리 토금속 염은, 상기에서 기술된 바와 같이 보센탄 자유 염기의 형성을 통하여, 칼슘염과 같은 다른 알칼리 토금속 군의 염 또는 나트륨염과 같은 알칼리 금속염으로 추가로 전환될 수 있다.
본 발명의 제조방법에는 많은 장점이 존재한다.
1) 본 발명의 제조방법의 중요한 장점들 중 하나는 원하지 않는 불순물의 형성을 야기하는 수산화나트륨과 같은 강염기의 사용을 회피한다는 것이다. 본 발명의 제조방법에 있어서, 이들 불순물들은 약염기의 사용에 의해 회피된다.
2) 알칼리 토금속 히드록시드의 사용은 2량체 불순물의 형성을 회피하며, 따라서 보센탄의 수율을 증가시킨다. 다른 원하지 않는 불순물들은 알칼리 토금속 히드록시드를 일부씩 첨가함으로써 조절될 수 있다.
3) 본 발명의 제조방법에서 필요로 하는 알칼리 토금속 히드록시드의 양은 서브-몰 내지 몰 양, 바람직하게는 서브-몰 양이다.
4) 보센탄의 알칼리 토금속 염은 보센탄 염기의 분리 없이 얻어질 수 있다.
5) 보센탄의 알칼리 토금속 염은 낮은 용해도를 가지며, 따라서 쉽게 침전시킬 수 있다.
6) 보센탄 또는 그의 알칼리 토금속 염의 정제 및 분리는 쉬우며, 소수의 결정화 단계를 포함한다.
모든 이러한 장점은 본 발명의 제조방법을 간단하고, 비용 경제적이고, 또한 산업적으로 가능하게 한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 무수 보센탄이 제공된다. 무수 보센탄은 안정하다. 본 출원과 관련하여, 용어 "안정한" 이라 함은 비-흡습성이고 또한 매우 습한(humid) 분위기에서도 수분을 흡수하지 않는 화합물을 말한다.
무수 보센탄은 결정다형 형태 A, B 및 C로 제공된다.
보센탄의 형태 B는 그의 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴 및/또는 열중량 분석에 의해 특징될 수 있다. 무수 보센탄 형태 B의 XRPD는 Cu-Kα-1 조사원(Cu-Kα-1 radiation source)을 사용한 리가쿠 미니플렉스 어드밴스드 분말 X-선 디프렉토메터(Rigaku miniflex advance powder X-ray diffractometer) 상에서 측정되었다. 상기 XRPD 스펙트럼을 도 1에 나타낸다.
본 발명에 따른 무수 보센탄 형태 B는 9.6, 16.1, 17.1, 18.4 및 21.8 도의 2θ 값(± 0.2)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
일 구현예에서, 무수 보센탄 형태 B는 또한 9.6, 12.3, 14.8, 16.1, 17.1, 17.5, 18.4, 21.1, 21.8, 22.1 및 22.8도의 2θ(± 0.2) 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
또다른 구현예에서, 무수 보센탄 형태 B는 하기 표 1에 주어진 2θ(± 0.2) 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
무수 보센탄 형태 B
회절각도(2θ°) 상대 강도 (%I/Io)
5.7 25
6.1 22
7.8 24
9.6 100
10.4 27
12.0 18
12.3 39
13.5 23
14.5 21
14.8 37
16.1 75
16.5 19
16.7 23
17.1 81
17.5 45
18.2 28
18.4 50
18.7 24
18.9 54
19.3 21
19.6 21
20.0 30
20.3 35
20.6 25
20.7 29
21.1 47
21.3 24
21.8 60
22.1 49
22.4 38
22.8 39
22.9 31
23.5 30
24.7 21
25.0 31
25.3 38
26.3 31
26.8 34
또다른 구현예에서, 무수 보센탄 형태 B는 3396, 3065, 2962, 2361, 1579, 1557, 1500, 1481, 1448, 1405, 1384, 1342, 1254, 1202, 1171, 1139, 1111, 1081, 1021, 871, 835, 751, 690, 628, 576, 546, 418 cm-1에서 특징적인 피크를 포함하는 적외선(IR) 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 무수 보센탄 형태 B는 또한 119℃ 내지 129℃ 범위의 DSC에 의해 측정된 융점(melting point onset)을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 또는 그의 염을 에틸렌 글리콜과 염기 및 적합한 유기용매 존재하에서 커플링시키는 것을 포함하는 무수 보센탄 형태 B의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법에 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화바륨, 수산화칼슘, 수산화스트론튬 또는 수산화마그네슘으로부터 선택될 수 있다. 상기 적합한 유기용매는 (디글림 또는 테트리히드로퓨란 또는 2-메틸테트라히드로퓨란과 같은) 에테르 또는 (톨루엔 또는 크실렌과 같은) 탄화수소 용매로부터 선택된 비-극성 용매일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용매는 톨루엔이다. 상기 반응 혼합물은 100℃ 내지 120℃ 범위의 온도, 바람직하게는 110 ℃로 가열될 수 있다. 상기 염기는, 상기에서 기술된 것과 동일한 방법으로, 일부씩 가해질 수 있다.
반응 종료 후, 상기 용매는 예를 들어 증류에 의해 완전히 제거될 수 있으며, 물이 가해질 수 있다. 반응 혼합물의 pH는, 예를 들어 수성 염산을 사용하여 1 내지 2 범위의 pH 값으로 조절될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 또는 톨루엔과 같은 적합한 용매, 가장 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하여 추출될 수 있다. 또한, 테트라히드로퓨란, 헵탄, n-헥산, 및 메탄올로부터 선택된 반용매, 더욱 바람직하게는 헵탄이 개해질 수 있으며, 얻어진 고체는 여과하고 또한 60℃ 이상의 온도에서 진공건조시켜 무수 보센탄 형태 B를 얻을 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 무수 보센탄 형태 B는 조(crude) 보센탄을 상기에서 정의한 바와 같은 적합한 용매 및 반용매의 혼합물과 함께, 50℃ 내지 80℃ 범위의 온도에서 가열하여 맑은 용액을 얻음으로써, 제조될 수 있다. 상기 용액은 추가로 25℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각시켜 고체를 얻고, 이를 60℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 건조하여 무수 보센탄 형태 B를 얻는다.
본 발명은 또한 형태 C로 지칭되는 보센탄의 또다른 무수 형태를 제공한다. 본 발명의 무수 보센탄 형태 C는 보센탄을 메탄올 중에서 환류시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응 혼합물은 메탄올의 환류 온도, 예를 들어 약 60℃ 내지 65℃로 가온 환류시킴으로써 맑은 용액을 얻는다. 상기 용액은 냉각시켜 고체를 얻는다. 상기 고체를 여과하고, 메탄올로 세척하고, 60℃ 내지 65℃ 범위의 온도에서 건조시켜 무수 보센탄 형태 C를 얻는다.
무수 보센탄 형태 C는 그의 특징적인 X-선 회절 분말(XRPD) 패턴 및/또는 열중량 분석에 의해 특징될 수 있다. 무수 보센탄 형태 C의 XRPD는 Cu-Kα-1 조사원(Cu-Kα-1 radiation source)을 사용한 리가쿠 미니플렉스 어드밴스드 분말 X-선 디프렉토메터(Rigaku miniflex advance powder X-ray diffractometer) 상에서 측정되었다. 상기 XRPD 스펙트럼을 도 4에 나타낸다.
무수 보센탄 형태 C는 9.3, 15.2, 15.5, 16.7, 18.6 및 22.7도의 2세타 값(± 0.2)에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
무수 보센탄 형태 C는 또한 9.3, 15.2, 15.5, 16.7, 18.6, 20.3, 21.3 및 22.7도의 2세타(± 0.2) 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
무수 보센탄 형태 C는 또한 하기 표 2에 주어진 2세타(± 0.2) 값에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
무수 보센탄 형태 C
회절각도(2θ°) 상대 강도 (%I/Io)
8.3 14
9.3 62
13.2 13
15.2 38
15.5 41
16.7 43
17.8 29
18.6 100
19.1 11
20.2 26
20.3 32
21.3 22
21.4 29
21.5 22
21.6 15
22.7 37
23.6 12
23.7 18
24.3 12
24.4 14
24.5 13
24.9 12
25.8 11
26.4 16
26.5 18
26.7 18
27.4 12
28.0 14
28.1 11
본 발명의 무수 보센탄 형태 C는 또한 3628, 3440, 3064, 2961, 2836, 2360, 2340, 1579, 1558, 1503, 1488, 1453, 1405, 1383, 1342, 1291, 1253, 1203, 1171, 1111, 1083, 1021, 997, 948, 862, 843, 794, 752, 711, 686, 668, 628, 615, 574, 547, 525, 493, 418 cm-1에서 특징적인 피크를 포함하는 적외선(IR) 흡수 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 무수 보센탄 형태 C는 또한 DSC에 의해 측정된 102℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 무수 보센탄 형태 B 및 C는 안정하고 비흡습성이며, 이는 이들이 공기에 노출될 때에도 수분을 흡수하지 않기 때문이다.
보센탄은, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매, 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하여, 조(crude) 보센탄을 반응 혼합물로부터 추출함으로써 분리될 수 있다. 상기 분리된 유기층은 맑은 용액을 약 45℃ 내지 약 50℃ 범위의 온도로 가열하여 농축시킴으로써 잔사를 얻을 수 있다. 상기 잔사는 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 메틸 tert-부틸 에테르와 같은 적절한 에테르 용매 혹은 헥산이나 헵탄과 같은 탄화수소 용매로부터 선택된 반용매와 함께 추가로 교반되고, 60℃ 이상의 온도에서 건조될 수 있다. 선택적으로 상기에서 기술된 바와 같은 적절한 용매 중의 보센탄 1수화물 또는 임의의 결정형 보센탄의 용액을 농축시켜 잔사를 얻을 수 있다. 상기 잔사를 상기에서 기술된 바와 같은 반용매로 교반하면서 처리하고, 보센탄을 침전물로서 분리할 수 있으며, 이를 60℃ 이상의 온도에서 건조시킨다. 이는 무정형 보센탄 형태 A를 야기한다. 따라서, 무정형 보센탄 형태 A는 본 발명의 또다른 태양을 형성한다. 무정형 보센탄 형태 A는 도 7에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 또다른 태양에서, 보센탄은 또한 나트륨, 바륨, 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 염으로서 반응 혼합물로부터 분리될 수 있으며, 선택적으로 상기에서 기술된 본 발명의 제조방법 중 하나를 사용하여 무수 보센탄으로 전환시킬 수 있다.
또한, 공지의 제조방법에 의해 합성된 보센탄 1수화물은 상기에서 기술된 본 발명의 제조방법 중 하나를 사용하여 무수 또는 무정형 보센탄으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따른 상기 무수 보센탄 및 무정형 보센탄은 실질직으로 순수한 형태로 활성 약물 성분으로서 약학 조성물에서 바람직하게 사용된다. "실질적으로 순수한" 이라 함은 다른 형태의 보센탄이 필수적으로 없는 것을 의미한다. 본 발명의 무수 보센탄 및 무정형 보센탄은 또한 하나 이상의 약학적 담체와 혼합될 수 있다. 상기 약학 조성물은 액제, 현탁제 또는 에멀젼과 같은 경구용 투여 형태이거나, 혹은 정제, 캡슐제, 산제 또는 과립제와 같은 고체 투여 형태이거나, 혹은 에어로졸과 같은 흡입 제제 또는 주사제이거나, 혹은 경피 투여에 적합한 형태와 같은 비경구용 투여 형태일 수 있다.
바람직한 구현예를 포함한 하기 실시예는 본 발명의 실시를 설명하기 위한 것이며, 나타낸 특정 사항들은 예시를 위한 것으로 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하기 위한 것으로 이해되어야 한다.
실시예
실시예 1 - 보센탄
10 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화바륨(1.5 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(30 ml) 및 톨루엔(150 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로, 1.5 gms의 수산화바륨을 가하고, 가열을 추가로 4 시간 동안 지속하였다. 반응 종료후, 톨루엔을 증류에 의해 제거하고, 물(150 ml)을 가하였다. 1:1 HCl:물의 혼합물을 사용하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 1 내지 2 범위의 값으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(150 ml)로 세척하고, 용매를 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사에, 에탄올 및 물의 혼합물(1:1)을 가하고 교반하였다. 얻어진 현탁액을 가온 환류하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 맑은 용액을 추가로 25 ℃로 냉각하여 보센탄을 분리하였다. (수분 함량 = 3 내지 3.5% w/w)
(수율: 6 gms)
실시예 2 - 보센탄 바륨
5 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화바륨(0.75 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(15 ml) 및 톨루엔(75 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로, 0.75 gms의 수산화바륨을 가하고, 가열을 추가로 4 시간 동안 지속하였다. 반응 종료후, 고체를 여과하고, 보센탄의 바륨염으로서 분리하였다. 이를 메탄올 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물로 결정화하여 추가로 정제하였다.
(수율: 3 gms)
실시예 3 - 보센탄 칼슘
10 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화칼슘(14.5 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(30 ml) 및 톨루엔(100 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃의 온도에서 5 시간 동안 즉 반응이 종료될 때까지 가열하였다. 얻어진 현탁액을 25 ℃로 냉각하고, 여과하고, 보센탄의 칼슘염으로서 분리하였다.
실시예 4 - 보센탄
100 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(O-메톡시-페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화바륨(40 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(300 ml) 및 톨루엔(750 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 종료후, 톨루엔을 증류에 의해 제거하고, 물(300 ml)을 가하였다. 1:1 HCl을 사용하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 1 내지 2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(300 ml)로 세척하고, 용매를 증류하여 보센탄을 고체로서 얻었다.
실시예 5 - 보센탄 형태 B
실시예 4에서 얻어진 보센탄(100 gms)을 에틸 아세테이트:헵탄의 혼합물(1:1)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 80℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 헵탄(200 ml)으로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 B(60 gms)를 얻었다.
실시예 6 - 보센탄 형태 C
실시예 4에서 얻어진 보센탄(100 gms)을 메탄올(1000 ml)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 60-65℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 메탄올(100 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 C(85 gms)를 얻었다.
실시예 7
i) 보센탄 바륨
5 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(O-메톡시-페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화바륨(0.75 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(15 ml) 및 톨루엔(75 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로, 0.75 gms의 수산화바륨을 가하고, 가열을 추가로 4 시간 동안 지속하였다. 반응 종료후, 얻어진 고체를 여과하고, 보센탄의 바륨염으로서 분리하였다. 이를 메탄올 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물로 결정화하여 추가로 정제하였다. (수율: 3 gms)
ii) 보센탄 형태 B
단계 i)로부터 얻어진 보센탄의 바륨염 100 gms을 물 및 디클로로메탄의 혼합물(1:1)과 함께 반응 용기에 가하였다. 1:1 HCl을 사용하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 1 내지 2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(300 ml)로 세척하고, 용매를 증류하여 잔사를 얻었다. 이를 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물(1:1)로 추가로 처리하였다. 상기 슬러리를 80℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 이렇게 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 헵탄(200 ml)으로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 B(60 gms)를 얻었다.
실시예 8 - 보센탄 형태 B
100 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(O-메톡시-페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화나트륨(4 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(300 ml) 및 톨루엔(750 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로, 10 gms의 수산화나트륨을 가하고, 가열을 추가로 2 시간 동안 지속하였다.
반응 종료후, 톨루엔을 증류에 의해 제거하고, 물(300 ml)을 가하였다. 1:1 HCl을 사용하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 1-2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(300 ml)로 세척하고, 용매를 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트:헵탄의 혼합물(1:1)로 처리하고, 80℃에서 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 헵탄(200 ml)으로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 B(40 gms)를 얻었다.
실시예 9
i) 보센탄 바륨
5 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(O-메톡시-페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화바륨(0.75 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(15 ml) 및 톨루엔(75 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로, 0.75 gms의 수산화바륨을 가하고, 가열을 추가로 4 시간 동안 지속하였다. 반응 종료후, 얻어진 고체를 여과하고, 보센탄의 바륨염으로서 분리하였다. 상기 고체를 메탄올 및 이소프로필 아세테이트의 혼합물로 결정화하여 추가로 정제하였다. (수율: 3 gms)
ii) 보센탄 형태 C
단계 i)로부터 얻어진 보센탄의 바륨염 50 gms을 물 및 디클로로메탄의 혼합물(1:1)과 함께 반응 용기에 가하였다. 1:1 HCl을 사용하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 1-2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(150ml)로 세척하고, 용매를 증류하여 잔사를 얻었다. 이를 메탄올(500 ml)로 추가로 처리하였다. 상기 슬러리를 60-65℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 이렇게 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 메탄올(50 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 C(40 gms)를 얻었다.
실시예 10 - 보센탄 형태 C
100 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(O-메톡시-페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화나트륨(4 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(300 ml) 및 톨루엔(750 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로, 10 gms의 수산화나트륨을 가하고, 가열을 추가로 2 시간 동안 지속하였다. 반응 종료후, 톨루엔을 증류에 의해 제거하고, 물(300 ml)을 가하였다. 1:1 HCl을 사용하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 1-2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(300 ml)로 세척하고, 용매를 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 메탄올(1000 ml)로 처리하고, 60-65℃에서 가열하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 메탄올(100 ml)으로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 C(82 gms)를 얻었다.
실시예 11 - 보센탄 형태 A
50 gms의 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(O-메톡시-페녹시)[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 칼륨염 및 수산화칼슘(4 gms)을 반응 용기에 가하였다. 에틸렌 글리콜(150 ml) 및 톨루엔(380 ml)을 상기 반응 용기에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃의 온도에서 2 시간 동안 가열하였다. 추가로, 5 gms의 수산화칼슘을 가하고, 가열을 추가로 2 시간 동안 지속하였다. 반응 종료후, 톨루엔을 증류에 의해 제거하고, 물(150 ml)을 가하였다. 1:1 HCl을 사용하여, 상기 반응 혼합물의 pH를 1-2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 모아 물(150 ml)로 세척하고, 용매를 완전히 증류하여 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 50 ml의 디에틸 에테르로 추가로 처리하고, 교반하여 균일한 고체를 얻고, 이를 여과하고 85℃에서 건조하여 무정형 보센탄 형태 A(35 gms)를 얻었다.
실시예 12 - 보센탄 형태 A
디클로로메탄 중의 보센탄의 용액(50 ml의 디클로로메탄 중의 5 gms의 보센탄의 용액)을 25℃ 내지 30℃에서 약 15 분 동안 교반하였다. 상기 용액을 45℃ 내지 50℃의 온도에서 가열하여 서서히 농축시켜 거품상의(foamy) 잔사를 얻었다. 상기 잔사를 50 ml의 헵탄으로 추가로 처리하고, 교반하여 균일한 고체를 얻고, 이를 여과하고 85℃에서 건조하여 무정형 보센탄 형태 A(4.8 gms)를 얻었다.
실시예 13 - 보센탄 Form B
무정형 보센탄 형태 A(10 gms)를 에틸 아세테이트:헵탄의 혼합물(1:1)로 처리하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 헵탄(50 ml)으로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 B(6 gms)를 얻었다.
실시예 14 - 보센탄 형태 C
무정형 보센탄 형태 A(10 gms)를 메탄올(100 ml)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60-65℃에서 교반하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 용액을 25℃로 냉각하였다. 얻어진 고체를 교반하고, 여과하고, 메탄올(25 ml)로 세척하였다. 상기 고체를 65℃에서 건조하여 무수 보센탄 형태 C(8 gms)를 얻었다.
본 발명이 첨부한 청구항의 범위 내에서 변형될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (54)

  1. 무수 보센탄.
  2. 제1항에 있어서, 결정다형 형태 B인 것을 특징으로 하는 무수 보센탄.
  3. 제2항에 있어서, 9.6, 16.1, 17.1, 18.4 및 21.8 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 B.
  4. 제2항에 있어서, 9.6, 12.3, 14.8, 16.1, 17.1, 17.5, 18.4, 21.1, 21.8, 22.1 및 22.8 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 B.
  5. 제2항에 있어서, 도 1에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 B.
  6. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 도 2에 나타낸 DSC 써모그램을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 B.
  7. 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 도 3에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 B.
  8. 제1항에 있어서, 결정다형 형태 C인 것을 특징으로 하는 무수 보센탄.
  9. 제8항에 있어서, 9.3, 15.2, 15.5, 16.7, 18.6 및 22.7 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 C.
  10. 제8항에 있어서, 9.3, 15.2, 15.5, 16.7, 18.6, 20.3, 21.3 및 22.7 °2θ ± 0.2°2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 C.
  11. 제8항에 있어서, 도 4에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 C.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 도 5에 나타낸 DSC 써모그램을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 C.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 도 6에 나타낸 IR 스펙트럼을 갖는 것을 특징으로 하는 무수 보센탄 형태 C.
  14. 무정형 보센탄 형태 A.
  15. 제14항에 있어서, 도 7에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 무정형 보센탄 형태 A.
  16. 보센탄의 알칼리 토금속 염.
  17. 제16항에 있어서, 상기 염이 바륨염인 것을 특징으로 하는 보센탄의 염.
  18. 제16항에 있어서, 상기 염이 칼슘염인 것을 특징으로 하는 보센탄의 염.
  19. p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드 또는 그의 염을 에틸렌 글리콜과, 알칼리 토금속 히드록시드로부터 선택된 염기 존재하에서 커플링하는 것을 포함하는, 보센탄 또는 그의 염의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 p-tert-부틸-N-[6-클로로-5-(2-메톡시-페녹시)-[2,2'-비피리미딘]-4-일]벤젠술폰아미드가 칼륨염 형태인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 염기가 수산화바륨인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 염기가 수산화칼슘인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염기가 서브-몰(sub-molar) 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링이 비-극성 용매 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 용매가 디글림, 테트라히드로퓨란, 2-메틸테트라히드로퓨란, 톨루엔 또는 크실렌으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 용매가 톨루엔인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제19항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링 단계의 생성물이 보센탄의 알칼리 토금속 염을 형성하도록 분리되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링 단계의 생성물을 보센탄으로 전환하고, 상기 전환이 물을 상기 커플링 단계의 반응 혼합물에 가하는 단계 및 HCl의 수성 용액을 사용하여 상기 용액의 pH를 1 내지 2 범위의 값으로 조절하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  29. 제19항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조(crude) 보센탄을 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 선택된 추출 용매를 사용하여 추출하고, 반용매(antisolvent)를 가하고, 침전된 보센탄을 분리함으로써, 상기 보센탄을 분리하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 추출 용매가 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 반용매가 메탄올; 에탄올; 이소프로판올; 부탄올; 이들과 물과의 혼합물; 또는 N,N-디메틸포름아미드 및 물의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 반용매가 에탄올 및 물의 1:1 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 반용매가 테트라히드로퓨란; 헵탄; n-헥산; 및 메탄올로부터 선택되고, 상기 보센탄 및 반용매의 혼합물을 상기 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하고, 상기 혼합물을 25℃까지 냉각하고, 침전된 생성물을 분리하고, 상기 생성물이 무수 보센탄 형태 B인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 반용매가 헵탄인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 상기 보센탄 및 반용매의 혼합물을 상기 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열한 다음, 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각하여 무수 보센탄 형태 B를 침전시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침전된 보센탄 형태 B를 분리하고, 60℃ 이상의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  37. 무수 보센탄 형태 B의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 보센탄을 용매 및 반용매의 혼합물에 가하는 단계, 상기 혼합물을 상기 용매 혼합물의 환류 온도까지 가열하는 단계, 및 상기 혼합물을 20℃ 내지 30℃ 범위의 온도로 냉각하여 무수 보센탄 형태 B를 침전시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 용매가 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 톨루엔으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 반용매가 테트라히드로퓨란, 헵탄, n-헥산, 및 메탄올로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 침전된 보센탄 형태 B를 분리하고, 60℃ 이상의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  41. 무수 보센탄 형태 C의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 보센탄을 메탄올 중에서 환류시키는 단계, 상기 용액을 50℃ 아래의 온도로 냉각하여 무수 보센탄 형태 C를 침전시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 침전된 보센탄 형태 C를 분리하고, 60℃ 이상의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  43. 무정형 보센탄 형태 A의 제조방법으로서, 상기 제조방법이 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 톨루엔으로부터 선택된 용매 중의 조(crude) 보센탄의 용액을 농축하여 잔사를 얻는 단계, 반용매를 상기 잔사에 가하여 무정형 보센탄 형태 A를 침전시키는 단계를 포함하는 제조방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 침전된 무정형 보센탄 형태 A를 분리하고, 60℃ 이상의 온도에서 건조시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 반용매가 탄화수소 및 에테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  46. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 반용매가 헥산, 헵탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 메틸 tert-부틸 에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 용매가 디에틸 에테르인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  48. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 보센탄 또는 그의 염.
  49. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 무수 보센탄 형태 B.
  50. 도 1, 2, 및 3을 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 무수 보센탄 형태 B.
  51. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 무수 보센탄 형태 C.
  52. 도 4, 5 및 6을 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 무수 보센탄 형태 C.
  53. 실시예를 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 무정형 보센탄 형태 A.
  54. 도 7을 참조로 실질적으로 여기에서 기술된 무정형 보센탄 형태 A.
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