ITMI20120701A1 - Procedimento per la purificazione di un composto benzensolfonammidico - Google Patents

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ITMI20120701A1
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IT
Italy
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crystalline form
found
bosentan
sodium salt
xrpd
Prior art date
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IT000701A
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English (en)
Inventor
Pietro Allegrini
Gabriele Razzetti
Davide Rossi
Original Assignee
Dipharma Francis Srl
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

“PROCEDIMENTO PER LA PURIFICAZIONE DI UN COMPOSTO BENZENSOLFONAMMIDICOâ€
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un procedimento per la purificazione di N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il-pirimidin-4-il]-4-tert-butil-benzensolfonammide, (Bosentan) intermedi utili in detto procedimento e loro preparazione.
STATO DELLA TECNICA
Bosentan o N-[6-(2-idrossi-etossi)-5-(2-metossi-fenossi)-2-pirimidin-2-il-pirimidin-4-il]-4-tert-butil-benzensolfonammidedi formula (I)
O
S
O NH OMe
O
N
N
N O
N
OH
(I)
à ̈ un antagonista del recettore per l’endotelina, noto da US 5,292,740.
Bosentan à ̈ in forma cristallina monoidrata, come ottenibile in accordo all’esempio 8 di US 6,136,971.
Metodi per la preparazione di Bosentan di formula (I) sono stati descritti in US 5,292,740 e in US 6,136,971.
Lo svantaggio principale del procedimento descritto in US 5,292,740 Ã ̈ la formazione delle due note impurezze descritte in Organic Process Research & Development, 2002, 6, 120-124 e designate come (13) e (12), aventi le seguenti formule
Per eliminare queste impurezze, altrimenti presenti nell’API (Active Pharmaceutical Ingredient) sono necessarie laboriose operazioni di purificazione del prodotto finale, con notevoli svantaggi pratici ed economici.
Il metodo di sintesi descritto in US 6,136,971 comporta ugualmente la formazione di impurezze nel prodotto finale, in particolare il composto di formula (13) sopra riportato e l’impurezza (18) qui sotto riportata
H NSO2Ar''
N OAr
Ar' N O
OH (18)
WO 2012/041764 tenta di risolvere il problema dell’eliminazione delle impurezze di formula 13 e 12 utilizzando un procedimento di purificazione che seppur efficiente, in ogni caso, non riesce a ridurre in modo drastico il livello di tali impurezze. Inoltre, non si fa accenno ad un procedimento che permetta di fornire Bosentan, in particolare in forma monoidrata, con elevata purezza, che non contenga altri sottoprodotti.
In aggiunta alle impurezze sopra riportate infatti, ne esistono numerose altre più o meno identificate.
Esistono svariati polimorfi di Bosentan in forma non salificata, ad esempio le forme cristalline anidre o solvate note da WO 2008/135795 o da WO 2009/083739. Bosentan in forma amorfa à ̈ descritto tra l’altro in WO 2008/135795. Oltre alla problematica relativa all’eliminazione delle impurezze, la bassa solubilità delle varie forme cristalline note di Bosentan nei diversi solventi/miscele solventi di fatto rende complessa ed industrialmente poco praticabile la sua purificazione con i procedimenti finora noti. Per questo motivo, esiste la necessità di fornire un procedimento semplice, efficiente e scalabile industrialmente che permetta di ottenere Bosentan, in particolare in forma monoidrata, in resa il più possibile quantitativa ed il più possibile esente da impurezze.
WO 2011/058524 descrive forme cristalline di Bosentan sale sodico in quanto tali, non specificamente adatte all’ottenimento di Bosentan in forma cristallina monoidrata contemporaneamente in elevata resa e purezza.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
È stato qui trovato un procedimento vantaggioso per la purificazione di Bosentan, che prevede l’impiego di specifiche forme cristalline anidre o solvate di Bosentan sale sodico, qui definite forme cristalline ω, ψ, χ, σ, φ, τ.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Le diverse modificazioni cristalline di Bosentan sale sodico sono state caratterizzate tramite diffrazione da raggi X da polveri (XRPD) (X-ray powder diffraction) e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC). Il contenuto d’acqua nei composti à ̈ stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fischer. Gli spettri di diffrazione di raggi X (XRPD) sono stati raccolti con il diffrattometro automatico per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Ã…), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2Î ̧, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec. I tracciati DSC sono stati acquisiti con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822 e, nelle seguenti condizioni operative: capsula di alluminio aperta, intervallo 30-300°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Figura 1: Spettro XRPD di Bosentan Sodico Forma ω
Figura 2: Spettro XRPD di Bosentan Sodico Forma ψ
Figura 3: Spettro XRPD di Bosentan Sodico Forma χ
Figura 4: Spettro XRPD di Bosentan Sodico Forma σ
Figura 5: Spettro XRPD di Bosentan Sodico Forma φ
Figura 6: Spettro XRPD di Bosentan Sodico Forma Ï„
Figura 7: Spettro XRPD di Bosentan Sodico Forma D descritta in WO 2011/058524.
Figura 8: Tracciato DSC di Bosentan Sodico Forma ω
Figura 9: Tracciato DSC di Bosentan Sodico Forma ψ
Figura 10: Tracciato DSC di Bosentan Sodico Forma χ
Figura 11: Tracciato DSC di Bosentan Sodico Forma σ
Figura 12: Tracciato DSC di Bosentan Sodico Forma φ
Figura 13: Tracciato DSC di Bosentan Sodico Forma Ï„
Le dimensioni delle particelle e ad esempio la dimensione media delle particelle D50sono determinati con la nota tecnica di laser light scattering impiegando uno strumento Malvern Mastersizer MS1 nelle seguenti condizioni operative:
• lente da 300RF mm con lunghezza del raggio laser di 2,4 mm;
• campione di 500 mg disperso in 10 ml di esano (reagente ACS) con l’1% di SPAN 85<®>, senza presonicazione, e con velocità di agitazione di 2500 rpm.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ un procedimento per la purificazione di Bosentan di formula (I), in particolare in forma monoidrata, o un suo sale,
O
S
O NH O Me
O
N
N
N O
N
OH
(I)
comprendente:
a) la preparazione di una forma cristallina di Bosentan sale sodico di formula (I’)
(I’)
scelta nel gruppo che comprende:
i. una forma cristallina, qui denominata Forma ω, solvata con acetone e metanolo, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39, 8,31; 8,88; 9,30; 9,69; 16,71; 17,82; 18,03; 19,23; 20,22; 22,05; 23,07; 25,26; 25,77; 26,58± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 8 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 70°C-110°C e a 246°C - 248°C;
ii. una forma cristallina, qui denominata Forma ψ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 2, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39; 8,28; 9,72; 11,4; 13,86; 16,77; 17,43; 18,12; 18,90; 10,22; 22,20; 22,86; 24,63; 26,16; 27,78± 0,2° in 2Î ̧; ed un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 9, dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 246°C-248°C;
iii. una forma cristallina, qui denominata Forma χ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,34; 6,03; 9,12; 11,16; 12,27; 15,18; 15,57; 16,02; 16,20; 16,47; 16,89; 18,54; 20,64; 22,65; 26,85 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 10 dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C;
iv. una forma cristallina, qui denominata Forma σ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 4, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,31, 6,18; 6,96; 9,27; 10,68; 12,21; 12,57; 13,83; 15,48; 18,09; 18,69; 19,23; 20,61; 21,69; 24,39 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 11 dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C;
v. una forma cristallina qui denominata forma φ solvata con tetraidrofurano avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5, dove i picchi più intensi si riscontrano a 4,95; 6,09; 8,16; 9,12; 9,99; 16,44; 17,94; 18,69; 20,28; 21,51; 22,83 e 24,93 ± 0,2° in 2Î ̧; e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 12, dove le principali endotermie si riscontrano a circa 100°C -150°C e a circa 246°C-248°C; e
vi. una forma cristallina, qui denominata Forma Ï„, solvata con tetraidrofurano avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 6, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,27; 6,51; 8,34; 9,27; 9,78; 17,52; 18,09; 18,87; 19,68; 20,13; 21,69; 22,23; 22,98; 25,26; 26,28 ± 0,2° in 2Î ̧; ed avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 13 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 80°C -130°C e a circa 246°C-248°C;
b) la formazione di una dispersione di una forma cristallina di Bosentan sodico come sopra definita in etanolo eventualmente in miscela con acqua; c) il trattamento della dispersione così ottenuta con un acido organico od inorganico, o una soluzione di tale acido; e
d) il recupero di Bosentan di formula (I), in particolare in forma monoidrata, ed eventualmente la conversione in un suo sale.
Bosentan di formula (I), in forma cristallina monoidrata, ha le stesse caratteristiche chimico-fisiche del prodotto come ottenibile in accordo all’esempio di 8 di US 6,136,971, ed ha una DSC ed un XRPD come riportati in figura 1 e 2 di EP 2 072 503.
Un sale di Bosentan di formula (I) Ã ̈ preferibilmente un sale farmaceuticamente accettabile.
La preparazione di Bosentan sale sodico in forma cristallina φ può essere effettuata mediante un procedimento che comprende:
- la formazione di una soluzione di Bosentan sale sodico in tetraidrofurano o una sua miscela con almeno un altro solvente;
- il raffreddamento della soluzione così ottenuta, ad ottenere un precipitato;
- il recupero del precipitato così ottenuto.
La soluzione di Bosentan sale sodico à ̈ preferibilmente ottenuta sciogliendo ad esempio Bosentan sale sodico grezzo in una miscela solvente comprendente tetraidrofurano e un solvente addizionale, ad esempio acqua.
Preferibilmente, la miscela solvente comprende acqua e tetraidrofurano. Il rapporto in volume tra tetraidrofurano e acqua può essere tipicamente compreso tra 2:1 - 10:1 e preferibilmente tra circa 4:1 e circa 8:1, più preferibilmente circa 6:1.
La formazione della soluzione di Bosentan sale sodico può essere effettuata per riscaldamento in un intervallo di temperatura compreso tra circa 40°C e la temperatura di riflusso della soluzione.
Il raffreddamento della soluzione così ottenuta, ad ottenere un precipitato di Bosentan sale sodico in forma cristallina φ può essere effettuato tipicamente in un intervallo di temperatura compreso approssimativamente tra 0°C e 50°C, più preferibilmente tra circa 0 e 10ºC, in un tempo in genere non inferiore alle 12 ore ed eventualmente con una velocità raffreddamento compreso tra circa 0,05 e 0,1°C/min; la temperatura, una volta raggiunta, à ̈ mantenuta per almeno 4-6 ore. L’ottenimento del precipitato può eventualmente essere indotto mediante innesco con germe cristallino di Forma cristallina φ, precedentemente ottenuto.
Il prodotto cristallino in Forma φ può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione.
Bosentan sale sodico forma cristallina φ così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99%, in particolare uguale o maggiore del 99,5%, ed à ̈ caratterizzata da uno spettro XRPD, come sopra riportato, e come sostanzialmente illustrato in Figura 5 e da un tracciato DSC come riportato in figura 12.
Bosentan sale sodico grezzo può essere ottenuto in accordo al procedimento descritto in EP 2 072 503, esempio 7.
La preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina τ, come sopra definita, può essere effettuata mediante un procedimento che comprende l’essiccamento di Bosentan sale sodico forma cristallina φ, come prima definita.
L’essiccamento di Bosentan sale sodico forma cristallina φ può essere effettuato ad una temperatura compresa tra circa 30 e circa 70°C, preferibilmente tra circa 45°C e circa 50°C tipicamente a pressione ridotta, in un intervallo di tempo compreso tra circa 5 e circa 20 ore.
Bosentan sale sodico forma cristallina Ï„ così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99%, in particolare uguale o maggiore del 99,5%, ed à ̈ caratterizzata da uno spettro XRPD come sopra riportato, e sostanzialmente illustrato in Figura 6 e da un tracciato DSC come riportato in figura 13.
La preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina ω, come sopra definita, può essere effettuata mediante un procedimento che comprende:
- la dispersione di Bosentan sale sodico in forma cristallina Ï„, come sopra definita, in una miscela solvente comprendente almeno acetone e metanolo ad ottenere una dispersione di Bosentan sale sodico;
- il raffreddamento della dispersione;
- il recupero del solido così ottenuto.
La formazione della dispersione di Bosentan sale sodico può essere effettuata per riscaldamento della miscela solvente, contenente la forma cristallina Ï„, ad una temperatura compresa tra circa 30°C e la temperatura di riflusso della miscela solvente, preferibilmente tra circa 40°C e la temperatura di riflusso della miscela solvente.
In accordo ad un aspetto preferito, la miscela solvente contiene solo acetone e metanolo.
Il rapporto in volume tra acetone e metanolo à ̈ tipicamente compreso tra circa 1:1 e circa 8:1.
Il raffreddamento della dispersione ad ottenere Bosentan sale sodico forma cristallina ω può essere effettuato ad esempio in un intervallo di temperatura compreso approssimativamente tra 0°C e 50°C, più preferibilmente tra circa 15°C e 25ºC, ed in un tempo in genere non inferiore alle 2-4 ore, ed eventualmente con una velocità di raffreddamento compresa tra circa 0,1°C/min ed 1°C/min; la temperatura, una volta raggiunta, à ̈ mantenuta per almeno 12-14 ore.
Successivamente la dispersione può essere ulteriormente raffreddata fino a circa 0°C in 1-2 ore e mantenuta a detta temperatura per circa 1-2 ore.
Alternativamente, la preparazione della forma cristallina ω può essere effettuata mediante innesco in una dispersione comprendente Bosentan sale sodico, ad esempio in forma cristallina D, in un solvente come sopra definito, con germe cristallino di forma ω come precedentemente ottenuta, o mediante innesco con germe cristallino di forma ψ, come sopra definita, ed operando come sopra riportato.
La XRPD e la DSC della forma cristallina D di Bosentan sale sodico sono riportate rispettivamente nelle Figure 10 e 12 di WO 2011/058524. Gli stessi dati di XRPD sono qui riportati in figura 7.
Detta forma cristallina D à ̈ anche ottenibile in accordo all’esempio 7 di EP 2 072 503.
Il prodotto cristallino in forma ω può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione.
Bosentan sale sodico forma cristallina ω così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99%, in particolare uguale o maggiore del 99,5%, ed à ̈ caratterizzata da uno spettro XRPD come sopra definito e come sostanzialmente illustrato in Figura 1 e da un tracciato DSC come riportato in figura 8.
La preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina ψ può essere effettuata mediante un procedimento che comprende l’essiccamento di Bosentan sale sodico forma cristallina ω, come prima definita.
L’essiccamento di Bosentan sale sodico forma cristallina ω può essere effettuato, ad esempio, ad una temperatura compresa tra circa 30°C e circa 70°C, preferibilmente tra circa 45°C e circa 50°C, tipicamente a pressione ridotta, ad esempio sottovuoto, in un intervallo di tempo compreso tra circa 5 e circa 20 ore.
Bosentan sale sodico forma cristallina ψ, così ottenuta, ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99%, in particolare uguale o maggiore del 99,5%, ed à ̈ caratterizzata da uno spettro XRPD come sopra definito e sostanzialmente come illustrato in Figura 2 e da un tracciato DSC come riportato in figura 9; detta forma presenta un contenuto di acqua compreso tra circa 0,1 e 1,0%, tale da poter essere definita sostanzialmente anidra.
La preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina χ può essere effettuata mediante un procedimento comprendente:
- la dispersione di Bosentan sale sodico in forma cristallina D, in una miscela solvente, comprendente un C3-C7chetone e un C1-C7alcanolo;
- il raffreddamento della dispersione;
- il recupero del solido così ottenuto.
Un C3-C7chetone, lineare o ramificato, ed un C1-C7alcanolo, lineare o ramificato, sono preferibilmente rispettivamente acetone e metanolo.
La dispersione di Bosentan sale sodico in forma cristallina D può essere effettuata per riscaldamento ad una temperatura compresa tra circa 30°C e la temperatura di riflusso della miscela solvente, preferibilmente tra circa 40°C e la temperatura di riflusso della miscela solvente.
In accordo ad un aspetto preferito dell’invenzione, la miscela solvente come sopra definita à ̈ formata da acetone e metanolo.
Il rapporto in volume tra un C3-C7chetone, lineare o ramificato, e un C1-C7alcanolo, lineare o ramificato, Ã ̈ tipicamente compreso tra circa 1:1 e circa 8:1.
Il raffreddamento della dispersione può essere effettuato tipicamente in un intervallo di temperatura compreso tra circa 0°C e circa 50°C, preferibilmente tra circa 15°C e 25ºC; ed in un tempo in genere non inferiore alle 2-3 ore ad una velocità di raffreddamento tipicamente compresa tra circa 0,1°C/min e 1,0°C/min; la temperatura, una volta raggiunta, à ̈ mantenuta per almeno 12-14 ore.
Successivamente la dispersione può essere ulteriormente raffreddata fino a circa 0°C in 1-2 ore e mantenuta a detta temperatura per circa 1-2 ore.
In alternativa, la forma cristallina χ può essere preparata per innesco con germe cristallino di Forma cristallina χ, precedentemente ottenuta.
Il prodotto cristallino in Forma χ può essere recuperato in accordo a tecniche note, ad esempio per filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione.
Bosentan sale sodico forma cristallina χ così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99%, in particolare uguale o maggiore del 99,5%, ed à ̈ caratterizzata da uno spettro XRPD come sopra definito e come sostanzialmente illustrato in Figura 3 e da un tracciato DSC come riportato in figura 10.
La preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina σ può essere effettuata mediante un procedimento che comprende l’essiccamento di Bosentan sale sodico forma cristallina χ, come prima definita.
L’essiccamento di Bosentan sale sodico forma cristallina χ può essere effettuato ad esempio ad una temperatura compresa tra circa 30°C e circa 70°C, preferibilmente tra circa 45° e circa 50°C, tipicamente a pressione ridotta, preferibilmente sotto vuoto, in un intervallo di tempo 5 e 20 ore.
Bosentan sale sodico forma cristallina σ così ottenuta ha un grado di purezza uguale o maggiore del 99%, in particolare uguale o maggiore del 99,5%, ed à ̈ caratterizzata da uno spettro XRPD come sopra definito, e come sostanzialmente illustrato in Figura 4 e da un tracciato DSC come riportato in figura 11; detta forma presenta un contenuto di acqua compreso tra circa 0,1 e 1,0%, tale da poter essere definita sostanzialmente anidra.
In accordo al passaggio b) del procedimento della presente invenzione, la formazione di una dispersione di una forma cristallina di Bosentan sale sodico in etanolo eventualmente in miscela con acqua può essere effettuata ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente.
In accordo al passaggio c) del procedimento della presente invenzione un acido organico à ̈ ad esempio un acido C1-C8carbossilico, tipicamente acido formico, acetico, propionico, succinico, fumarico o tartarico; oppure un acido solfonico, come ad esempio metansolfonico o etansolfonico.
Un acido inorganico à ̈ ad esempio acido solforico, oppure un acido alogenidrico, in particolare acido cloridrico oppure bromidrico.
Preferibilmente detto acido à ̈ un acido inorganico, più preferibilmente acido cloridrico al 37%.
Il recupero di Bosentan di formula (I), in accordo al passaggio d) del procedimento dell’invenzione, può essere effettuato ad esempio per filtrazione su filtro Buchner del solido oppure mediante altri metodi noti.
Bosentan di formula (I), ottenibile in accordo al procedimento di purificazione della presente invenzione à ̈ Bosentan in forma libera, non salificata, preferibilmente in forma cristallina monoidrata, come ottenibile in accordo all’esempio 8 di US 6,136,971, ed ha una DSC ed un XRPD come riportati in figura 1 e 2 di EP 2 072 503.
Bosentan di formula (I) così ottenuto può essere convertito in un suo sale, tipicamente un sale farmaceuticamente accettabile, mediante metodiche note, ad esempio per trattamento con un acido organico o inorganico, o una loro soluzione in un opportuno solvente, ad esempio uno di quelli sopra indicati.
In accordo ad un aspetto preferito dell’ invenzione il procedimento per la purificazione di Bosentan di formula (I), in particolare in forma cristallina monoidrata, sopra descritto, comprende l’uso come composto di partenza di una forma cristallina di Bosentan sale sodico scelta nel gruppo che comprende le nuove forme cristalline ω, ψ, φ e τ; più preferibilmente la forma ω oppure φ.
È stato trovato che il procedimento di purificazione dell’invenzione permette di ottenere Bosentan di formula (I), in particolare in forma cristallina monoidrata, sia in elevata resa che in elevata purezza.
Tale inaspettato risultato à ̈ stato acquisito in particolar modo facendo uso di una delle nuove forme cristalline di Bosentan sale sodico sopra riportate, in particolar modo le nuove forme cristalline ω, ψ, φ e Ï„, più specificamente la nuova forma ω oppure φ.
Bosentan di formula (I) o un suo sale, in particolare Bosentan nella nota forma cristallina monoidrata, come ottenibile in accordo al procedimento di purificazione dell’invenzione ha una purezza uguale o maggiore al 99,8%, in particolare uguale o maggiore al 99,9% e presenta un contenuto di impurezza (12) inferiore allo 0,05% e di impurezza (13) inferiore al limite di rivelabilità strumentale.
Inoltre presenta un diametro particellare medio D50compreso tra circa 10 e 250 micron, preferibilmente intorno a circa 15-50 micron. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Tale risultato di elevata purezza, del tutto inaspettato, riferito a Bosentan di formula (I) in forma monoidrata ottenuto in accordo al procedimento della presente invenzione, à ̈ direttamente correlato all’elevata purezza delle forme cristalline oggetto dell’invenzione.
Al contrario, la forma cristallina D di Bosentan sale sodico come ottenibile in accordo agli esempi 11 e 12 di WO 2011/058524 presenta una purezza compresa non superiore al 98,65%. Ne deriva che Bosentan di forma (I) in forma monoidrata, se ottenuto per sblocco del sale sodico in ambiente acido a partire da detta forma cristallina D avente una purezza non superiore al 98,65%, non può presentare una purezza superiore al 99%, in quanto la procedura di sblocco del sale non ha effetto sulla purificazione del prodotto finale.
Pertanto, in accordo ad un ulteriore aspetto, l’invenzione fornisce una forma cristallina di Bosentan sale sodico scelta nel gruppo che comprende ω, ψ, χ, σ, φ e τ, come sopra definite. Queste forme cristalline sono nuove, e costituiscono un ulteriore oggetto dell’invenzione.
La dimensione dei cristalli di Bosentan sale sodico forme cristalline ω, ψ, χ, σ, φ e Ï„, così ottenute ha un valore di D50compreso tra circa 10 e 250 µm. Tale valore, se desiderato, può essere ridotto mediante micronizzazione o fine molitura.
Oggetto della presente invenzione à ̈ anche una composizione farmaceutica contenente almeno una delle forme cristalline qui definite come Forma ω, ψ, χ, σ, φ e Ï„, ed un eccipiente e/o veicolante farmaceuticamente accettabile. Tale composizione farmaceutica può essere allestita in una forma farmaceutica in accordo a metodiche note. Il dosaggio del principio attivo presente in tale composizione può essere quello comunemente usato in clinica per Bosentan.
Gli esempi qui sotto riportati illustrano l’invenzione.
Esempio 1: Preparazione di Bosentan sale sodico Forma cristallina Ï• In un reattore incamiciato da 250 ml si caricano 30 g di Bosentan sale sodico; 72 ml di tetraidrofurano e 18 ml di acqua deionizzata. Si scalda alla temperatura di riflusso fino a dissoluzione completa; si filtra a caldo su buchner e si lava il filtro con 5 ml di tetraidrofurano. Si riporta la soluzione filtrata nel reattore, si porta la temperatura a 40°C e si attende la cristallizzazione del prodotto; si scalda quindi la miscela a 50°C e si mantiene in agitazione a questa temperatura per 3 ore. Si raffredda la miscela a 0°C nell’arco di 12 ore e si mantiene a questa temperatura per 4 ore. Si filtra il prodotto e si lava due volte con 10 ml di tetraidrofurano raffreddato a 0°C. Resa: 95%. Il solido cristallino presenta un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5, dove i picchi più intensi si riscontrano a 4,95; 6,09; 8,16; 9,12; 9,99; 16,44; 17,94; 18,69; 20,28; 21,51; 22,83 e 24,93 ± 0,2° in 2Î ̧; e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 12, dove le principali endotermie si riscontrano a circa 100°C -150°C e a circa 246°C-248°C. Tale forma cristallina risulta essere solvata con tetraidrofurano.
Purezza HPLC: uguale o superiore a 99,5%
Esempio 2: Preparazione di Bosentan sale sodico Forma cristallina Ï„ Per essiccamento a 45-50°C sottovuoto della forma Ï• si ottiene la forma  Ï„. Il solido cristallino presenta un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 6, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,27; 6,51; 8,34; 9,27; 9,78; 17,52; 18,09; 18,87; 19,68; 20,13; 21,69; 22,23; 22,98; 25,26; 26,28 ± 0,2° in 2Î ̧; ed avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 13 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 80°C -130°C e a circa 246°C-248°C. Tale forma cristallina risulta essere solvata con tetraidrofurano.
Purezza HPLC: uguale o superiore a 99,5%.
Esempio 3: Preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina ω In un reattore incamiciato da 250 ml si caricano16 g di Bosentan sale sodico forma Ï„, 86 ml di acetone e 17 ml di metanolo. Si scalda alla temperatura di 35-40°C e si mantiene in queste condizioni per 35 minuti. Si aggiungono 35 ml di metanolo e si porta la miscela alla temperatura di riflusso; si mantiene in queste condizioni per 2 ore quindi si raffredda alla temperatura di 20°C nell’arco di 2 ore e si mantiene in queste condizioni per 12 ore. Si raffredda a 0°C nell’arco di un’ora e si mantiene in queste condizioni per 90 minuti. Si filtra il prodotto e si lava due volte con 6 ml di una miscela di acetone/metanolo 5:3 v/v raffreddata a 0°C e poi con 11 ml di acetone raffreddato a 0°. Resa: 86.8%. Il solido cristallino presenta un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39, 8,31; 8,88; 9,30; 9,69; 16,71; 17,82; 18,03; 19,23; 20,22; 22,05; 23,07; 25,26; 25,77; 26,58 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 8 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 70°C-110°C e a 246°C-248°C. Tale forma cristallina risulta essere solvata con acetone e metanolo.
Purezza HPLC: uguale o superiore a 99,8%.
Esempio 4: Preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina ω In un reattore incamiciato da 500 ml si caricano 40 g di Bosentan sale sodico Forma D, 215 ml di acetone e 43 ml di metanolo. Si scalda alla temperatura di 35-40°C e si mantiene in queste condizioni per 35 minuti. Si aggiungono 86 ml di metanolo e si porta la miscela alla temperatura di riflusso; si mantiene in queste condizioni per 2 ore quindi si raffredda alla temperatura di 25°C nell’arco di 2 ore e innesca con 400 mg di Bosentan sale sodico forma ψ. Si mantiene a 25°C sotto agitazione per 21 ore. Si raffredda a 0°C nell’arco di un’ora e si mantiene in queste condizioni per 90 minuti. Si filtra il prodotto e si lava due volte con 15 ml di una miscela di acetone/metanolo 5:3 v/v raffreddata a 0°C e poi con 25 ml di acetone raffreddato a 0°. Resa: 89%. Il solido cristallino presenta un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39, 8,31; 8,88; 9,30; 9,69; 16,71; 17,82; 18,03; 19,23; 20,22; 22,05; 23,07; 25,26; 25,77; 26,58 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 8 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 70°C-110°C e a 246°C-248°C. Tale forma cristallina risulta essere solvata con acetone e metanolo.
Purezza HPLC: uguale o superiore a 99,8%.
Esempio 5: Preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina ψ Per essiccamento a 45-50°C sottovuoto della forma ω si ottiene la forma Ïˆ.
Il solido cristallino presenta un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 2, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39; 8,28; 9,72; 11,4; 13,86; 16,77; 17,43; 18,12; 18,90; 10,22; 22,20; 22,86; 24,63; 26,16; 27,78 ± 0,2° in 2Î ̧; ed un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 9, dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 246°C-248°C, con un contenuto di acqua compreso tra circa 0,1 e 1,0%, tale da poter essere definita sostanzialmente anidra.
Purezza HPLC: superiore a 99,8%.
Esempio 6: Preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina χ In un reattore incamiciato da 250 ml si caricano 20 g di Bosentan sale sodico forma D, 108 ml di acetone e 21 ml di metanolo. Si scalda alla temperatura di 40°C e si mantiene in queste condizioni per 35 minuti. Si aggiungono 43 ml di metanolo e si porta la miscela alla temperatura di riflusso; si mantiene in queste condizioni per 2 ore quindi si raffredda alla temperatura di 25°C nell’arco di 3 ore e si mantiene in queste condizioni per 14 ore. Si filtra il prodotto e si lava due volte con 8 ml di una miscela di acetone/metanolo 5:3 v/v raffreddata a 0°C e poi con 13 ml di acetone raffreddato a 0°. Resa: 75%. Il solido cristallino presenta un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,34; 6,03; 9,12; 11,16; 12,27; 15,18; 15,57; 16,02; 16,20; 16,47; 16,89; 18,54; 20,64; 22,65; 26,85 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 10 dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C.
Purezza HPLC: superiore al 98%.
Esempio 7: Preparazione di Bosentan sale sodico forma cristallina σ Per essiccamento a 45-50°C sottovuoto della forma χ si ottiene la forma σ. Il solido cristallino presenta un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 4, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,31, 6,18; 6,96; 9,27; 10,68; 12,21; 12,57; 13,83; 15,48; 18,09; 18,69; 19,23; 20,61; 21,69; 24,39 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 11 dove le principali dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C; ed un contenuto di acqua compreso tra circa 0,1 e 1,0%, tale da poter essere definita sostanzialmente anidra.
Purezza HPLC: superiore al 98%.
Esempio 8: Preparazione di Bosentan in forma cristallina monoidrata
Il prodotto Bosentan sale sodico in forma cristallina ω, ottenuto in accordo ai precedenti esempi 3 oppure 4, à ̈ sospeso in 500 ml di etanolo e quindi lentamente acidificato con 35 g di acido cloridrico al 37% fino a pH 2-3 mantenendo la temperatura sotto i 30°C. La miscela à ̈ lentamente diluita con acqua (475 ml) e lasciata in agitazione a temperatura ambiente per circa 3 ore. Il solido à ̈ filtrato e lavato con una miscela etanolo/acqua 1:1 (2 x 75 ml), il prodotto à ̈ filtrato a 25-30°C a pressione ridotta. Si ottengono 183 g di prodotto con una resa del 95%. Il prodotto risultante ha una purezza di circa il 99,9% HPLC, un diametro particellare medio D50di circa 15 micron. Tale prodotto à ̈ in forma cristallina, avente un XRPD come riportato in figura 1 di EP 2 072 503 ed un tracciato DSC come riportato in figura 2 di EP 2 072 503. Presenta inoltre un contenuto d’acqua compreso tra circa 2,5 e circa 3,5%.
Esempio 9: Preparazione di Bosentan di formula (I), in forma cristallina monoidrata
In un reattore incamiciato da 500 ml si caricano 45,7 g di Bosentan sale sodico forma cristallina φ come ottenibile in accordo all’esempio 1, 46 ml di acqua, 144 g di etanolo. Si scalda la miscela di reazione a 40°C e si aggiungono 3,6 g di HCl 37%. Si porta quindi la miscela alla temperatura di riflusso e si mantiene in queste condizioni per 1 ora. Si filtra a caldo la soluzione ottenuta e si lavano reattore e filtro con 36 g di etanolo riscaldato a 40-45°C.Si distilla sottovuoto fino ad ottenere 105 ml di distillato. Si raffredda la miscela a 40°C e si aggiungono 3,6 g di HCl 37%. Si mantiene la miscela in agitazione per 30 minuti quindi si raffredda a 25°C e si mantiene a questa temperatura per 30 minuti. Si aggiungono 55 ml di acqua e si mantiene sotto agitazione per 2 ore. Si filtra e si lava il prodotto cristallino così ottenuto con 70 ml di soluzione acqua/etanolo 2:1. Resa: 94%.
Il prodotto risultante ha una purezza di circa il 99,9%, diametro particellare medio D50di circa 15 micron. Tale prodotto à ̈ in forma cristallina avente un XRPD come riportato in figura 1 di EP 2 072 503 ed un tracciato DSC come riportato in figura 2 di EP 2 072 503; e un contenuto d’ acqua compreso tra circa 2,5 e circa 3,5%.
Procedendo in modo analogo a quanto descritto nei precedenti esempi 8 oppure 9, e partendo da una forma cristallina scelta nel gruppo comprendente la Forma ψ, χ, σ, φ, τ oppure ω, che non sia la stessa forma cristallina di Bosentan sale sodico utilizzata in tali esempi, si ottiene Bosentan in forma cristallina monoidrata, avente le stesse caratteristiche di XRPD e DSC del prodotto ottenuto in accordo all’esempio 8 oppure 9.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Un procedimento per la purificazione di Bosentan di formula (I), in particolare in forma monoidrata, o un suo sale, O S O NH MeO O N N N O N (I) OH comprendente: a) la preparazione di una forma cristallina di Bosentan sale sodico di formula (I’) (I’) scelta nel gruppo che comprende: i. una forma cristallina, qui denominata Forma ω, solvata con acetone e metanolo, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39, 8,31; 8,88; 9,30; 9,69; 16,71; 17,82; 18,03; 19,23; 20,22; 22,05; 23,07; 25,26; 25,77; 26,58 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 8 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 70°C-110°C e a 246°C-248°C; ii. una forma cristallina, qui denominata Forma ψ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 2, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39; 8,28; 9,72; 11,4; 13,86; 16,77; 17,43; 18,12; 18,90; 10,22; 22,20; 22,86; 24,63; 26,16; 27,78 ± 0,2° in 2Î ̧; ed un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 9, dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 246°C-248°C; iii. una forma cristallina, qui denominata Forma χ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,34; 6,03; 9,12; 11,16; 12,27; 15,18; 15,57; 16,02; 16,20; 16,47; 16,89; 18,54; 20,64; 22,65; 26,85 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 10 dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C; iv. una forma cristallina, qui denominata Forma σ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 4, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,31, 6,18; 6,96; 9,27; 10,68; 12,21; 12,57; 13,83; 15,48; 18,09; 18,69; 19,23; 20,61; 21,69; 24,39 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 11 dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C; v. una forma cristallina qui denominata forma φ solvata con tetraidrofurano avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5, dove i picchi più intensi si riscontrano a 4,95; 6,09; 8,16; 9,12; 9,99; 16,44; 17,94; 18,69; 20,28; 21,51; 22,83 e 24,93 ± 0,2° in 2Î ̧; e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 12, dove le principali endotermie si riscontrano a circa 100°C-150°C e a circa 246°C-248°C; e vi. una forma cristallina, qui denominata Forma Ï„, solvata con tetraidrofurano avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 6, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,27; 6,51; 8,34; 9,27; 9,78; 17,52; 18,09; 18,87; 19,68; 20,13; 21,69; 22,23; 22,98; 25,26; 26,28 ± 0,2° in 2Î ̧; ed avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 13 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 80°C -130°C e a circa 246°C-248°C; b) la formazione di una dispersione di una forma cristallina di Bosentan sale sodico come sopra definita in etanolo eventualmente in miscela con acqua; c) il trattamento della dispersione così ottenuta con un acido organico od inorganico, o una soluzione di tale acido; e d) il recupero di Bosentan di formula (I), in particolare in forma monoidrata, ed eventualmente la sua conversione in un suo sale.
  2. 2. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui la preparazione di una forma cristallina φ à ̈ effettuata mediante un procedimento che comprende: - la formazione di una soluzione di Bosentan sale sodico in tetraidrofurano o una sua miscela con almeno un altro solvente; - il raffreddamento della soluzione così ottenuta, ad ottenere un precipitato; ed - il recupero del precipitato così ottenuto.
  3. 3. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, in cui la preparazione di Bosentan sale sodico in forma cristallina Ï„ à ̈ effettuata mediante un procedimento che comprende l’essiccamento di Bosentan sale sodico in forma cristallina φ, come definita in rivendicazione 1.
  4. 4. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, in cui la preparazione di Bosentan sale sodico in forma cristallina ω, à ̈ effettuata mediante un procedimento che comprende: - la dispersione di Bosentan sale sodico in forma cristallina Ï„, come definita in rivendicazione 1, in una miscela solvente comprendente almeno acetone e metanolo ad ottenere una dispersione di Bosentan sale sodico; - il raffreddamento della dispersione; - il recupero del solido così ottenuto; oppure, mediante un procedimento comprendente l’innesco in una dispersione contenente Bosentan sale sodico, ad esempio in forma cristallina D, con un germe cristallino di forma cristallina ω precedentemente ottenuta, oppure mediante innesco con germe cristallino di forma ψ, come definita in rivendicazione 1.
  5. 5. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui la preparazione di Bosentan sodico in forma cristallina ψ può essere effettuata mediante un procedimento che comprende l’essiccamento di Bosentan sodico forma cristallina ω, come definita in rivendicazione 1.
  6. 6. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui la preparazione di Bosentan sodico in forma cristallina χ à ̈ effettuata mediante un procedimento comprendente: - la dispersione di Bosentan sale sodico in forma cristallina D, in una miscela solvente, comprendente un C3-C7chetone e un C1-C7alcanolo; - il raffreddamento della dispersione; ed - il recupero del solido così ottenuto.
  7. 7. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui la preparazione di Bosentan sodico in forma cristallina σ à ̈ effettuata mediante un procedimento comprendente l’essiccamento di Bosentan sodico in forma cristallina χ, come definita in rivendicazione 1.
  8. 8. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1, in cui la formazione di una dispersione di una forma cristallina di Bosentan sale sodico, come definita in rivendicazione 1, Ã ̈ effettuata ad una temperatura compresa tra circa 0°C e la temperatura di riflusso del solvente.
  9. 9. Un procedimento in accordo alla rivendicazione 1 in cui un acido organico od inorganico à ̈ scelto nel gruppo che comprende un acido C1-C8carbossilico, un acido solfonico, acido solforico, oppure un acido alogenidrico, preferibilmente acido cloridrico.
  10. 10. Bosentan sodico in forma cristallina scelta nel gruppo che comprende: i. una forma cristallina, qui denominata Forma ω, solvata con acetone e metanolo, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 1, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39, 8,31; 8,88; 9,30; 9,69; 16,71; 17,82; 18,03; 19,23; 20,22; 22,05; 23,07; 25,26; 25,77; 26,58 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 8 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 70°C-110°C e a 246°C-248°C. ii. una forma cristallina, qui denominata Forma ψ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 2, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,39; 8,28; 9,72; 11,4; 13,86; 16,77; 17,43; 18,12; 18,90; 10,22; 22,20; 22,86; 24,63; 26,16; 27,78 ± 0,2° in 2Î ̧; ed un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 9, dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 246°C-248°C; iii. una forma cristallina, qui denominata Forma χ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 3, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,34; 6,03; 9,12; 11,16; 12,27; 15,18; 15,57; 16,02; 16,20; 16,47; 16,89; 18,54; 20,64; 22,65; 26,85 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 10 dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C; iv. una forma cristallina, qui denominata Forma σ, avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 4, dove i picchi più intensi si riscontrano a 5,31, 6,18; 6,96; 9,27; 10,68; 12,21; 12,57; 13,83; 15,48; 18,09; 18,69; 19,23; 20,61; 21,69; 24,39 ± 0,2° in 2Î ̧ e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in figura 11 dove l’endotermia di fusione si riscontra a circa 210°C-230°C; v. una forma cristallina qui denominata forma φ solvata con tetraidrofurano avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 5, dove i picchi più intensi si riscontrano a 4,95; 6,09; 8,16; 9,12; 9,99; 16,44; 17,94; 18,69; 20,28; 21,51; 22,83 e 24,93 ± 0,2° in 2Î ̧; e un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 12, dove le principali endotermie si riscontrano a circa 100°C-150°C e a circa 246°C-248°C; e vi. una forma cristallina, qui denominata Forma Ï„, solvata con tetraidrofurano avente un XRPD come sostanzialmente riportato in Figura 6, dove i picchi più intensi si riscontrano a 6,27; 6,51; 8,34; 9,27; 9,78; 17,52; 18,09; 18,87; 19,68; 20,13; 21,69; 22,23; 22,98; 25,26; 26,28 ± 0,2° in 2Î ̧; ed avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 13 dove le principali endotermie si riscontrano a circa 80°C -130°C e a circa 246°C-248°C. Milano, 27 aprile 2012
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