CN113788835A - 一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。解决的问题是提供新的抗肿瘤的新化合物，提供一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物及其制备方法和应用，该***并四嗪类化合物的制备方法，包括使无机强碱、乙醇酸与4‑氯喹啉进行反应，结束后，调节反应体系呈酸性；再在缩合剂的作用下，使上述中间体与4‑(6‑肼基‑1,2,4,5‑四嗪‑3‑基)吗啉进行反应后，再在三氯氧磷的作用下进行环合反应，得含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物，且能用于制备治疗抗肿瘤的药物或功能食品。具有对c‑Met激酶的抑制活性以及体外抗肿瘤活性，且反应路线较短、易于操作的优点。

Description

一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明涉及一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物及其制备方法和应用，属于药物合成技术领域。
背景技术
受体蛋白酪氨酸激酶c-Met是肝细胞生长因子(HGF)的高度亲和性受体，由Met原癌基因编码。c-Met与HGF特异性结合后，信号通路即被激活，c-Met首先靠近胞内区的4个磷酸化位点的酪氨酸残基发生自身磷酸化，募集下游衔接蛋白，接着通过一系列的磷酸化反应活化磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)、细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)、磷酸脂酶(PLC-γ)、荧光素酶(STAT)和粘附斑激酶(FAK)等重要的信号分子及相应的信号通路，从而调节肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和侵袭能力。c-Met激酶在正常细胞和肿瘤细胞中均有表达，其持续激活是组织细胞癌变或癌增殖亢进的重要原因。不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作用，从而交联激活放大肿瘤相应效应，促进肿瘤的发生发展。因此，抑制c-Met就可以抑制多个肿瘤细胞信号传导通路，开发结构新颖且具有更好溶解性和抑制活性的c-Met抑制剂或药物就显得至关重要。
四嗪类化合物具有广泛的生物活性，尤其是近年来四嗪类衍生化合物在抗肿瘤活性方面所体现的优势，引起了很多研究者的关注和开发。如***并四嗪类化合物环上所表现的多氮原子的结构增加化合物的水溶性和氢键形成位点，表现有较好的抗肿瘤活性。如现有文献公开的关于[1,2,4]***[4,3-b]均四嗪类化合物(陈辉等，合成化学，2012，20(04)：475-478.)的报道中，以6-(3，5-二甲基吡唑-1-基)-3-肼基均四嗪和芳醛为原料，经Schiff碱缩合和环合反应，合成多个新型的[1,2,4]***[4,3-b]均四嗪类化合物。以顺铂为对照，采用MTT法测试，结果表明其对人白血病细胞株、人肺癌、人乳腺癌和人子***细胞株等四种癌细胞均具有较强的抑制活性。又如专利文献(公开号：CN103012410B)公开的***均四嗪衍生化合物中，也表现出一定的体外抗肿瘤活性，但是，目前对于***并四嗪类衍生化合物的研究开发及其抗肿瘤活性的仍然较少，且未知化合物的药物活性也无法预知。因此，研究和开发新的潜在的抗肿瘤化合物具有很大的意义。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物及其制备方法和应用，解决的问题是提供首次合成的结构新颖的化合物，具有较好的抗肿瘤活性。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现的，一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式Ⅰ所示：
Figure BDA0003314461990000021
上述式Ⅰ中，取代基R选自氢、卤素、烷氧基、苄氧基或三卤代烷基。
本发明经过长期的研究发现，通过使***并四嗪类化合物结构式中同时含有吗啉环和喹啉环结构，通过对喹啉环等药效基团的杂合，使化合物整体呈现U型结构特性，能够增加该类化合物对c-Met激酶的抑制活性以及具有较好的体外抗肿瘤活性，体现出优异的生物活性。相对于顺铂而言，本发明的全新***并四嗪类化合物对肿瘤细胞(如A549和HT29等肿瘤细胞)同样具有较好的抑制作用，有些甚至比顺铂所体现的抑制作用更高。因此，本发明的***并四嗪类化合物有望在未来应用于预防和***的药物。
在上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物中，所述取代基R在喹啉环结构中的取代位置可以是在对应环上的不同位置，如邻、间、对位位置进行取代均可。所述卤素如可以选自氟、氯、溴；其中的烷氧基可以长链烷氧基或碳分子数相对较短的烷氧基均可，更优的在取代基R选用烷氧基时，所述烷氧基是C1-C4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基等基团，其烷基是相当于是同系列的烷基，因此，也能使烷氧基在喹啉基上取代之后体现出相当的抗肿瘤活性。所述的三卤代烷基最好是采用三氟烷基或三氟乙基等基团。作为进一步的优选，所述卤素选自氟、溴或氯；所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；所述三卤代烷基选自三氟甲基。
本发明的目的之二是通过以下技术方案来实现的，一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、使无机强碱、乙醇酸与式Ⅱ化合物进行反应，反应结束后，调节反应体系呈酸性，得到中间体式Ⅲ化合物；
Figure BDA0003314461990000031
其中，式Ⅱ化合物中的取代基R选自氢、卤素、烷氧基、苄氧基或三卤代烷基；
B、在缩合剂的作用下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物进行缩合反应，得到式Ⅴ化合物；
Figure BDA0003314461990000041
C、使式Ⅴ化合物在三氯氧磷的作用下进行环合反应，得到产物式Ⅰ化合物；
Figure BDA0003314461990000042
本发明以4-氯喹啉为起始原料，经过取代、缩合和环合反应得到相应的最终产物，整体具有合成路线短、反应操作简便的优点，尤其是反应过程易于控制，能够有效的减少副产物的产生，保证最终产物的收率和纯度质量。进一步的讲，在缩合反应过程中，直接以四嗪类化合物为中间原料与式Ⅲ化合物进行缩合形成酰胺键合后的U型结构的空间效应，再进行环合形成***并四嗪的母核结构，能够使反应高效进行和保证产物收率的优点。
在上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法中，步骤B中通过缩合剂的作用，能够有效的形成酰胺键合的酰胺结构，这里的缩合剂如可以采用碳二亚胺类缩合剂DCC、EDC、DIC、PEC、PIC等中的一种或几种，最好还混合有活化剂如HOBT、DMAP、HBTU等中的一种或几种和碱(如N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或DIPEA等中的一种或几种)。作为优选，步骤B中所述缩合剂采用HOBT、EDC.HCl和DIPEA共同组成的体系。能够有效的起到活化，并使反应充分缩合形成酰胺键合，得到相应的中间体产物，且反应条件温和，易于控制。最好使上述的式Ⅲ化合物：HOBT：EDC.HCl：DIPEA的摩尔比为1：1.0～1.2：1.0～1.5：2.0～4.0。
在上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法中，步骤B中的缩合反应在有机溶剂中进行，采用能够使底物中溶解的有机溶剂均可。作为优选，所述缩合反应在卤代烷烃溶剂或DMF溶剂中进行，所述缩合反应的温度为50℃～80℃。采用DMF溶剂能够使底物充分溶解，保证反应更有效的进行，且反应在相对较低的温和下进行，具有反应条件温和且易于控制的优点，且也能够更有效的避免副产物的产物，更进一步的保证中间体产物的收率和纯度质量的优点。上述的卤代烷烃可以是氯仿或二氧甲烷、二氯乙烷等溶剂。
在上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，步骤B中所述缩合反应在惰性气体保护下进行。起保护作用，避免空气中氧化的存在对反应的影响，有利于更好的保证反应的进行，提高产物纯度质量的效果。
在上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，步骤A中所述反应在沸点高于150℃的有机溶剂中进行，所述无机碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。最好，使无机强碱先与乙醇酸在高温条件下进行反应形成乙醇酸盐，直接在高温下熔融形成液体状，再加入上述有机溶剂和氯-喹啉在150℃以上的温度条件下进行反应得到相应的中间体，有利于提升中间体的收率和纯度质量，上述的沸点高于150℃的有机溶剂可以是DMF或DMSO溶剂。最好使反应结束后，加酸调节体系的pH值呈酸性，进一步的调节到pH值为5～6。能够更好的避免酸过量与喹啉环上的氮原子形成酸式盐的形式。
在上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法中，作为优选，步骤C中所述环合反应的温度为60℃～80℃。具有反应条件温和，易于操作的优点。.
本发明的吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，可以采用以下化学反应方程式表示：
Figure BDA0003314461990000061
本发明的目的之三是通过以下技术方案来实现的，一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的应用，上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪化合物用于制备预防或治疗抗肿瘤活性的药物或功能食品。由于本发明发现和筛选的***并唪类化合物具有较好的抗肿瘤生物活性，有些比顺铂抑制肿瘤细胞的活性更高，能够用于预防和***的药物进行开发，具有很好的市场前景和应用价值。如对于肿瘤包括但不限并A549或HT29等肿瘤细胞均有较好的的抑制作用。
上述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的应用，作为优选，所述抗肿瘤活性的药物活性成分吗啉环和喹啉环的***并四嗪类化合物和药学上可接受的辅料。活性成分的用量可以根据实际的药效用量进行选择性的调整，并没有具体的限制，最好使活性成分的含量控制在10％以下；进一步的可使对应的药物剂型根据实际需求和药效的功效，制成如可以是胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂等相应的剂型。上述药学上可接受的辅料可以是增塑剂、增稠剂、填料等。进一步的，如可以选用蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等药用材料。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明***并四嗪类化合物的结构式中同时含有吗啉环和喹啉环结构，通过对喹啉环等药效基团的杂合，使化合物整体呈现U型结构特性，能够增加该类化合物对c-Met激酶的抑制活性以及具有较好的体外抗肿瘤活性，体现出优异的生物活性。
2.本发明的合成方法具有反应路线较短、易于操作的优点；且反应条件温和、反应试剂易得、原料成本较低、副产物较少，具有产物质量好的优点。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本发明含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式Ⅰ所示：
Figure BDA0003314461990000081
上述式Ⅰ中，取代基R选自氢、卤素、烷氧基、苄氧基或三卤代烷基，这里的卤素可以是氯、溴或氟，最好是氟取代，烷氧基长链烷氧基如5个C原子以上的烷氧基或短链烷氧基好C1-C4的烷氧基，如甲氧基、乙氧基或丙氧基等基团；三卤代烷基最好是采用三氟甲基、三氟乙基等基团。上述筛选的化合物均具有较好的抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞的活性，从而能达到预防或治疗的预期目标。相比与顺铂的抗肿瘤活性来说，也能够达到相当或更好的活性表现。对于上述的化合物最好可通过以下方法合成得到：
步骤一：使无机强碱、乙醇酸与式Ⅱ化合物进行反应，反应结束后，调节反应体系呈酸性，得到中间体式Ⅲ化合物；
Figure BDA0003314461990000082
由于无机强碱与乙醇酸相当于酸碱反应，因此，上述最好先使无机强碱与乙醇酸在150℃以上的高温条件下进行反应，再与式Ⅱ化合物在有机溶剂中进行反应得到相应的中间体产物；这里的有机溶剂最好采用沸点高于150℃的溶剂，如选自MDF或DMSO等有机溶剂，即能够使原料充分溶解，又能够更好的保证反应的进行，提高反应产物的收率和质量要求，且易于操作。上述反应温度最好在150℃～170℃之间，无机强碱可以选用氢氧化钠或氢氧化钾等碱金属的氢氧化物。由于反应结束后形成的是盐形式，因此，通过调节体系的pH值呈酸性，转化为相应的羧酸基团，最好使体系的pH值在5～6之间，可采用盐酸或硫酸调节反应液呈酸性均可，最好采用盐酸进行调节，这里主要是考虑到酸性过强会存在喹啉基上的氮原子与盐酸形成盐酸盐而溶于水，影响中间产物的收率和质量。为了更好的对原料进行利用，最好使上述式Ⅱ化合物、乙醇酸与无机强碱的摩尔用量比最好为1：2.0～3.0：3.0～4.0；更有利于反应充分的进行，提高反应的效率，反应时间最好能保证反应充分，最好控制时间为2.0h-3.0h；反应结束后，可直接加水进行淬灭反应，再进行后处理，得到相应中间体；
步骤二：在缩合剂的作用下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物进行缩合反应，得到式Ⅴ化合物；
Figure BDA0003314461990000091
上述的缩合剂最好采用PEC、PIC、EDC、DCC或DIC等均可，进一步，最好使缩合剂与辅助剂(如活化剂及碱)共同混合使用，更有利于反应的有效进行和脱水更充分，提高反应收率，最好使式Ⅲ化合物：活化剂：缩合剂：碱的摩尔比为1：1.0～1.4：1.0～1.5：2.0～4.0；进一步的优选方案，采用HOBT、EDC·HCl和DIPEA共同组成的体系，最好使上述的式Ⅲ化合物：HOBT：EDC·HCl：DIPEA的摩尔比为1：1.0～1.2：1.0～1.5：2.0～4.0。还可以将上述的共同组成的体系中的EDC·HCl采用其它缩合剂如DCC等代替，同样能够起到缩合形成酰胺键的结构；最好使上述反应在卤代烷烃或DMF溶剂中进行，使反应更温和的进行，这里的卤代烷烃如二氧甲烷、二氯乙烷或氯仿等。这里的溶剂用量可根据化学领域一般的溶剂用量均用，并没有具体的限定要求。最好使上述的缩合反应在惰性气体保护下进行，惰性气体如氮气，反应时间最好控制在30分钟～120分钟；
步骤三：使式Ⅴ化合物在三氯氧磷的作用下进行环合反应，得到最终产物式Ⅰ化合物。最好使环合反应的温度在60℃～80℃下进行，优选为70℃，具有反应温和的优点，避免其它副产物的产生，进一步的使反应的时间控制在1h～2h。
为了更具体的说明本发明的化合物抗肿瘤活性，以下对具体的化合物但并不限于这些化合物进行合成，并进行相应的活性说明，以表明具有高抗肿瘤活性。
实施例2
本实施例的化合物为4-(3-((喹啉-4-氧基)甲基)-1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉，其结构式如下式I-1所示：
Figure BDA0003314461990000101
上述化合物的合成如下所示：
中间体2-(喹啉-4-丙氧基)乙酸的合成：
在100mL三口瓶中加入乙醇酸2.47g(32.5mmol)和氢氧化钾2.52g(45mmol)，加热升温至170℃进行回流反应充分，然后将4-氯喹啉2.13g(13mmol)预先溶于无水DMSO后配成相应的含4-氯喹啉的DMSO溶液，将含4-氯喹啉的DMSO溶液缓慢滴加到反应液中，滴加过程控制反应体系的温度在165℃～170℃，滴加完毕后，保持温度进行保温反应2.5h，反应结束后，移出反应液于烧杯，降温后加入50mL水进行淬灭反应，伴有大量固体析出。冰浴下，用若干量6M.的HCl调节体系的pH值至5～6左右，使固体尽可能全部充分析出；抽滤，滤饼用水和少量乙腈洗涤，得到的固体湿品在真空条件下干燥，得到干品中间产物2-(喹啉-4-丙氧基)乙酸1.35g，收率为51.14％，该中间产物2-(喹啉-4-丙氧基)乙酸结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000111
中间产物N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-(喹啉-4-氧基)乙酰肼的合成：
在100mL三口瓶中加入上述得到的中间产物2-(喹啉-4-丙氧基)乙酸0.41g(2mmol)和原料4-(6-肼基-1,2,4,5-四嗪-3-基)吗啉0.4g(2mmol)，以及HOBT 0.3g(2.2mmol)、EDC·HCl 0.5g(2.6mmol)和DIPEA 0.78g(6mmol)，并加入10mL DMF溶剂，在氮气保护的作用下，加热升温控制温度在60℃的条件下进行缩合反应，确认反应充分完全，反应结束后，进行旋蒸除去溶剂，蒸干后向浓缩物中加入1mL乙醇和10mL乙酸乙酯，搅拌下进行降温，冷冻后进行抽滤，得到固体中间产物N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-(喹啉-4-氧基)乙酰肼0.30g，收率为40％。该中间产物N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-(喹啉-4-氧基)乙酰肼的结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000121
将得到的N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-(喹啉-4-氧基)乙酰肼化合物进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：235℃～237℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：10.55(s,1H),9.82-9.52(m,1H),8.72(dd,J＝22.7,5.2Hz,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),7.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.82-7.72(m,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(dd,J＝63.2,5.3Hz,1H),5.07(d,J＝58.6Hz,2H),3.72(dd,J＝20.5,5.2Hz,8H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：166.30,161.79,161.40,158.26,147.75,147.53,134.94,129.18,126.21,123.93,120.59,103.85,66.08,66.052C),47.70(2C)。
MS m/z＝383[M+H]+.Calcd for C17H18N8O3：382.15。
4-(3-((喹啉-4-氧基)甲基)-1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉的合成：
在100mL三口瓶中加入得到的中间产物N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-(喹啉-4-氧基)乙酰肼0.30g和6mL POCl3，加热升温至70℃加热进行环合反应，确认反应完全，反应结束后，将反应液倒入另一反应瓶中的100mL冰水中，伴有大量固体析出，控制在冰浴条件下，用若干量4M.的NaOH水溶液调节体系的pH值至7，使固体尽可能全部析出，再加入30mL乙酸乙酯进行多次萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸镁0.1g进行干燥30分钟，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液进行旋蒸除去溶剂，最后通过柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为3:1)提纯得到最终产物式I-1化合物4-(3-((喹啉-4-氧基)甲基)-1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉0.15g，收率为51.72％。
将得到的式I-1化合物4-(3-((喹啉-4-氧基)甲基)-1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：207℃～210℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：8.79(s,1H),8.27-7.20(m,5H),5.89(s,2H),3.79(d,J＝32.5Hz,8H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：160.29,155.61,151.93,150.88,149.19,142.58,130.42,129.11,126.41,121.95,120.99,102.89,65.90(2C),59.12,45.00(2C)。
MS m/z＝365[M+H]+.Calcd for C17H16N8O2：364.14。
实施例3
本实施例的化合物为4-(3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉，其结构式如下式I-2所示：
Figure BDA0003314461990000131
上述对应化合物的合成如下：
中间产物2-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)乙酸的合成：
在1000mL三口瓶中加入乙醇酸24.7g(325mmol)和氢氧化钾25.2g(450mmol)，加热升温至170℃左右进行回流反应充分，然后，将4-氯-6-甲氧基喹啉25.2g(130mmol)预先溶于无水DMSO配成含4-氯-6-甲氧基喹啉的DMSO溶液，将该溶液缓慢滴加到反应液中，滴加过程控制反应体系的温度在165℃～170℃，滴加完毕后，保持温度进行保温反应2.5h，反应结束后，移出反应液于烧杯，降温后加入50mL水进行淬灭反应，伴有大量固体析出。冰浴下，用若干量6M.的HCl调节体系的pH值至5～6左右，使固体尽可能全部析出；抽滤，滤饼用水和少量乙腈洗涤，得到的固体湿品，在真空条件下干燥，得到干品中间产物2-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)乙酸17.8g，收率为58.75％。该化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000141
中间产物2-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的合成：
在100mL三口瓶中加入上步方法得到的中间产物2-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)乙酸4.7g(20mmol)和原料4-(6-肼基-1,2,4,5-四嗪-3-基)吗啉4g(20mmol)，以及HOBT 3g(22mmol)、EDC·HCl 5g(26mmol)和DIPEA 78g(60mmol)，并加入100mL DMF溶剂，在氮气保护的作用下，加热升温控制温度在60℃的条件下进行缩合反应，确认反应充分完全，反应结束后，进行旋蒸除去溶剂，蒸干后向浓缩物中加入10mL乙醇和100mL乙酸乙酯，搅拌下进行降温，冷冻后进行抽滤，得到固体中间产物2-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的固体3.5g，收率为42.48％，其结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000151
将上述化合物进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：207℃～213℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.73-8.56(m,1H),8.05-7.92(m,1H),7.51-7.37(m,2H),6.86-6.64(m,1H),5.28-4.61(m,2H),3.86(s,13H)。
13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ：181.67,177.21,174.78,162.22,158.42,151.65,148.59,132.75,126.41,121.95,111.28,108.52,71.30,58.49(2C),29.71,18.44(2C)。
MS m/z＝413[M+H]+.Calcd for C18H20N8O4：412.16。
4-(3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉(I-2)的合成：
在1000mL三口瓶中加入得到的2-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼3.5g和60mL POCl3，加热升温至70℃的条件下进行环合反应，确认反应完全，反应结束后，将反应液倒入另一反应瓶中的100mL冰水中，伴有大量固体析出，控制在冰浴条件下，用若干量4M.的NaOH水溶液调节体系的pH值至7，使固体尽可能全部析出，再加入300mL乙酸乙酯进行多次萃取，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸镁0.3g进行干燥30分钟，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液进行旋蒸除去溶剂，最后通过柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为3:1)提纯得到最终产物式I-2化合物4-(3-((6-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉的固体1.8g，收率为53.73％。
将得到的化合物I-2进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：193℃～198℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.63(s,1H),7.94(d,J＝6.8Hz,1H),7.43(d,J＝79.5Hz,2H),7.06(s,1H),5.75(s，2H),4.09-3.71(m,11H)。
13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ：159.39,157.56,155.00,150.44,148.47,145.25,142.33,130.51,122.32,121.81,101.55,99.76,66.16(2C),58.39,55.69,44.76(2C)。
MS m/z＝395[M+H]+.Calcd for C18H18N8O3：394.15.
实施例4
本实施例的化合物为4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉，其结构式如下式I-3所示：
Figure BDA0003314461990000161
上述式I-3化合物4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉的合成基本同实施例3一致，区别在于将其中的原料4-氯-6-甲氧基喹啉采用4-氯-7-甲氧基喹啉进行代替，其它条件、投料比例和操作过程同实施例3一致，这里不再赘述。各步得到的中间产物及最终产物收率情况如下：
对应得到的中间产物2-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)乙酸18g，收率为59.41％。
对应得到的中间产物2-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼3.8g，收率为46.12％。中间产物2-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000171
上述化合物2-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的结构分析如下：
熔点m.p.为：191℃～193℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：10.58(s,1H),9.81-9.52(m,1H),8.64(dd,J＝23.0,5.3Hz,1H),8.30(d,J＝9.2Hz,1H),7.36-7.19(m,2H),6.83(dd,J＝61.3,5.3Hz,1H),5.04(d,J＝57.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.72(dd,J＝20.8,5.1Hz,8H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：167.38,161.77,161.54,160.94,160.52,152.20,151.20,124.03,118.41,115.55,107.62,101.05,66.69,66.05(2C),55.87,44.44(2C)。
MS m/z＝413[M+H]+.Calcd for C18H20N8O4：412.16。
对应最终产物4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉(I-3)为1.8g，收率为50％，对该化合物进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：217℃～220℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：10.70-7.83(m,5H),7.68-7.08(m,2H),6.40-3.54(m,11H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：167.34,161.01,160.49,155.61,152.26,150.87,142.60,123.28,118.69,115.52,107.69,107.47,65.90(2C),59.03,55.92,45.00(2C)。
MS m/z＝395[M+H]+.Calcd for C18H18N8O3：394.15。
实施例5
本实施例具体化合物为4-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉，其结构式如下式I-4所示：
Figure BDA0003314461990000181
上述式I-4化合物通过以下方法合成得到：
中间产物2-((6-氟喹啉-4-基)氧基)乙酸的合成：
在1000mL三口瓶中加入乙醇酸24.7g(325mmol)和氢氧化钾25.2g(450mmol)，加热升温至170℃左右回流反应充分，然后将4-氯-6-氟喹啉23.6g(130mmol)预先溶于无水DMSO配成含4-氯-6-氟喹啉的DMSO溶液，将该溶液缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程中控制反应体系的温度在165℃～170℃，滴加完毕后，保持温度进行保温反应2.0h，反应结束后，移出反应液于烧杯，降温后加入500mL水进行淬灭反应，伴有大量固体析出，再冰浴下，用若干量6M.的HCl调节体系的pH值至5-6左右，使固体尽可能全部析出，抽滤，滤饼用水和少量乙腈洗涤，得到的固体湿品，在真空条件下干燥，得到干品中间产物2-((6-氟喹啉-4-基)氧基)乙酸11g，收率为38.19％。该化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000191
中间产物2-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的合成：
在1000mL三口瓶中加入上步方法得到的中间产物2-((6-氟喹啉-4-基)氧基)乙酸4.4g(20mmol)和原料4-(6-肼基-1,2,4,5-四嗪-3-基)吗啉4g(20mmol)，以及HOBT 3g(22mmol)、EDC·HCl 5g(26mmol)和DIPEA 7.8g(60mmol)，并加入100mL DMF溶剂，在氮气保护的作用下，加热升温控制温度在70℃～75℃的条件下进行缩合反应，确认反应充分完全，反应结束后，进行旋蒸除去溶剂，蒸干后向浓缩物中加入10mL乙醇和100mL乙酸乙酯，搅拌下进行降温充分析晶，冷冻后进行抽滤，得到固体中间产物2-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的固体5g，收率为62.5％。其结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000192
将上述化合物进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：227℃～232℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.31-7.49(m,5H),5.76-4.99(m,2H),3.81(s,10H)。
13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ：171.55,167.11,165.37,160.88,155.71,144.39,138.97,133.51,128.08,120.37,110.38,102.30,58.49,29.62(2C),18.44(2C)。
MS m/z＝401[M+H]+.Calcd for C17H17FN8O3：400.14。
4-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉(I-4)的合成：
在1000mL三口瓶中加入上步方法得到的2-((6-氟喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼5g和70mL POCl3，加热升温至75℃～80℃的条件下进行环合反应，确认反应完全，反应结束后，将反应液倒入另一反应瓶中的1000mL冰水中，伴有大量固体析出，控制在冰浴条件下，用若干量4M.的NaOH水溶液调节体系的pH值至7，使固体尽可能全部析出，再加入300mL乙酸乙酯进行萃取，可进行多次萃取，合并有机相，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸镁0.5g进行干燥30分钟，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液进行旋蒸除去溶剂，最后通过柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为3:1)提纯得到最终产物式I-4化合物4-(3-((6-氟喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉的固体2g，收率为41.67％。
将得到的化合物I-4进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：200℃～202℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.75(d,J＝5.1Hz,1H),8.04(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),7.72(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.46(td,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.14(d,J＝5.1Hz,1H),5.79(s,2H),3.97(s,2H),3.86(d,J＝4.3Hz,6H)。
13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ：177.81,172.79,163.65,155.01,152.11,150.47,148.75,131.62,120.32,120.05,105.41,101.92,66.17(2C),58.85,44.77(2C)。
MS m/z＝383[M+H]+.Calcd for C17H15FN8O2：382.13。
实施例6
本实施例的化合物为4-(3-((8-氟喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉，其结构式如下式I-5所示：
Figure BDA0003314461990000211
上述式I-5化合物4-(3-((8-氟喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉的合成基本同实施例5一致，区别在于将其中的原料4-氯-6-氟喹啉采用4-氯-8-氟喹啉进行代替，其它条件、投料比例和操作过程同实施例5一致，这里不再赘述。各步得到的中间产物及最终产物收率情况如下：
对应得到的中间产物2-((8-氟喹啉-4-基)氧基)乙酸10.5g，收率为36.46％。
对应得到的中间产物2-((8-氟喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼3.5g，收率为43.75％。对应中间体2-((8-氟喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的结构式如下：
Figure BDA0003314461990000212
上述化合物2-((8-氟喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的结构分析如下：
熔点m.p.为：230℃～237℃。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.39-7.36(m,5H),4.31(t,J＝6.6Hz,3H),3.96-3.83(m,3H),3.72(dd,J＝13.9,6.9Hz,6H)。
13C-NMR(101MHz,CDCl3)δ：168.98,167.75,163.66,163.22,156.96,140.34,132.58,132.32,130.93,128.85,126.20,108.22,66.42,65.59(2C),58.50(2C)。
MS m/z＝401[M+H]+.Calcd for C17H17FN8O3：400.14。
对应最终产物4-(3-((7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉(I-5)为1.6g，收率为48.48％。并将该化合物进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：235℃～240℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：8.83(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.57-7.45(m,3H),5.90(s,2H),3.86-3.73(m,8H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：169.37,169.03,155.55,152.12,142.39,139.48,134.63,126.24,117.90,117.04,114.48,103.77,79.70(2C),79.37,79.04(2C)。
MS m/z＝383[M+H]+.Calcd for C17H15FN8O2：382.13。
实施例7
本实施例具体化合物为4-(3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉，其结构式如下式I-6所示：
Figure BDA0003314461990000221
上述式I-6化合物通过以下方法合成得到：
中间产物2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙酸的合成：
在100mL三口瓶中加入乙醇酸2.47g(32.5mmol)和氢氧化钾2.52g(45mmol)，加热升温至170℃-175℃进行回流反应充分，然后，将4-氯-7-(三氟甲基)喹啉3.01g(13mmol)预先溶于无水DMSO配成含4-氯-7-(三氟甲基)喹啉的DMSO溶液，将该溶液缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程控制反应体系的温度在150℃～155℃，滴加完毕后，保持温度进行保温反应3.0h，反应结束后，移出反应液于烧杯，降温后加入50mL水淬灭反应，伴有大量固体析出，再在冰浴下，用若干量6M.的HCl调节体系的pH值至5～6，使固体尽可能全部析出，抽滤，滤饼用水和少量乙腈洗涤，得到的固体湿品，在真空条件下干燥，得到干品中间产物2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙酸1.65g，收率为46.74％。该化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000231
中间产物N’-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙酰肼的合成：
在100mL三口瓶中加入上步方法得到的中间产物2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙酸0.54g(2mmol)和原料4-(6-肼基-1,2,4,5-四嗪-3-基)吗啉0.4g(2mmol)，以及HOBT0.3g(2.2mmol)、EDC·HCl 0.5g(2.6mmol)和DIPEA 0.78g(6mmol)，并向反应瓶中加入10mLDMF，在氮气保护的作用下，加热升温控制温度在75℃～80℃的条件下进行缩合反应，确认反应充分完全，反应结束后，进行旋蒸除去溶剂，蒸干后向浓缩物中加入1mL乙醇和10mL乙酸乙酯，搅拌下进行降温充分析晶，冷冻后进行抽滤，得到固体中间产物N’-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙酰肼0.38g，收率为42.22％。其结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000241
将上述化合物进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：195℃～198℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：10.66(s,1H),9.64(s,1H),8.92(s,1H),8.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.32(s,1H),7.88(d,J＝6.2Hz,1H),7.23(s,1H),6.30-3.61(m,10H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：167.13,161.77,161.51,158.85,153.74,148.10,130.66,126.48,125.82,124.99,123.11,121.47,104.53,66.99,66.04(2C),54.99(2C)。
MS m/z＝451[M+H]+.Calcd for C18H17F3N8O3：450.14。
4-(3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉(I-6)的合成：
在100mL三口瓶中加入上步方法得到的N’-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)-2-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)乙酰肼0.38g和5mL POCl3，加热升温至65℃～70℃的条件下进行环合反应，确认反应完全，反应结束后，将反应液倒入另一反应瓶中的100mL冰水中，伴有大量固体析出，控制在冰浴条件下，用若干量4M.的NaOH水溶液调节体系的pH值至7，使固体尽可能全部析出，加入30mL乙酸乙酯进行萃取，可进行多次萃取合并有机相，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸镁0.08g进行干燥处理30分钟，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液进行旋蒸除去溶剂，最后通过柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为3:1)提纯得到固体产物式I-6化合物4-(3-((7-(三氟甲基)喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉0.18g，收率为50％。
将得到的化合物I-6进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：190℃～194℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：8.96(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(d,J＝9.5Hz,2H),7.83(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.57(d,J＝5.3Hz,1H),5.95(s,2H),3.76(dd,J＝22.1,17.2Hz,8H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：164.07,160.23,155.61,153.89,150.90,148.12,142.34,126.67,126.45,124.24,123.08,121.73,104.90,65.89(2C),59.41,44.98(2C)。
MS m/z＝433[M+H]+.Calcd for C18H15F3N8O2：432.13。
实施例8
本实施例的化合物具体为4-(3-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉，其结构式如下式I-7所示：
Figure BDA0003314461990000251
上述式I-7化合物4-(3-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉通过以下方法合成：
中间产物2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)乙酸的合成：
在100mL三口瓶中加入乙醇酸2.47g(32.5mmol)和氢氧化钾2.52g(45mmol)，加热升温至170℃-175℃进行回流反应充分，然后，将7-(苄氧基)-4-氯喹啉3.5g(13mmol)预先溶于无水DMSO配成的含7-(苄氧基)-4-氯喹啉3.5g的DMSO溶液，将该溶液缓慢滴加到上述反应液中，滴加过程控制反应体系的温度在165℃～170℃，滴加完毕后，保持温度进行保温反应2.0h，反应结束后，移出反应液于烧杯，降温后加入50mL水淬灭反应，伴有大量固体析出，冰浴下，用若干量6M.的HCl调节体系的pH值至5-6，使固体尽可能全部析出，抽滤，滤饼用水和少量乙腈洗涤，得到的固体湿品，在真空条件下干燥，得到固体干品中间产物2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)乙酸1.85g，收率为46.25％。该化合物的结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000261
中间产物2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的合成：
在100mL三口瓶中加入上步方法得到的2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)乙酸0.62g(2mmol)和原料4-(6-肼基-1,2,4,5-四嗪-3-基)吗啉0.4g(2mmol)，以及HOBT 0.3g(2.2mmol)、EDC·HCl0.5g(2.6mmol)和DIPEA 0.78g(6mmol)，并加入10mL DMF溶剂，在氮气保护的作用下，加热升温控制温度在70℃～75℃的条件下进行缩合反应，确认反应充分完全，反应结束后，进行旋蒸除去溶剂，蒸干后向浓缩物中加入1mL乙醇和10mL乙酸乙酯，搅拌下进行降温充分析晶，冷冻后进行抽滤，得到固体中间产物2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼的固体0.38g，收率为38.78％。其结构式如下所示：
Figure BDA0003314461990000271
将得到的上述化合物进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：202℃～206℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：10.60(s,1H),9.61(s,1H),8.66(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝9.2Hz,1H),8.08-6.37(m,8H),6.22-3.60(m,12H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：167.36,161.77,161.54,160.50,159.91,152.25,151.10,137.18,128.96,128.42(2C),128.29(2C),124.13,118.73,115.66,108.92,101.12,69.93,66.70,66.05(2C),44.44(2C)。
MS m/z＝489[M+H]+.Calcd for C24H24N8O4：488.19。
4-(3-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉的合成：
在100mL三口瓶中加入上步方法得到的2-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)-N'-(6-吗啉基-1,2,4,5-四嗪-3-基)乙酰肼0.38g和6mL POCl3，加热升温至65℃～70℃的条件下进行环合反应，确认反应完全，反应结束后，将反应液倒入另一反应瓶中的100mL冰水中，伴有大量固体析出，控制在冰浴条件下，用若干量4M.的NaOH水溶液调节体系的pH值至7，使固体尽可能全部析出，加入30mL乙酸乙酯进行萃取，可进行多次萃取合并有机相，取上层有机相，向有机相中加入无水硫酸镁0.08g进行干燥处理30分钟，抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤渣，收集滤液进行旋蒸除去溶剂，最后通过柱层析法(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇的体积比为3:1)提纯得到固体产物式I-7化合物4-(3-((7-(苄氧基)喹啉-4-基)氧基)甲基)-[1,2,4]***[4,3-b][1,2,4,5]四嗪-6-基)吗啉0.18g，收率为48.65％。
将得到的化合物I-7进行相应的结构分析，具体分析结果如下：
熔点m.p.为：196℃～200℃。
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ：8.70(d,J＝5.1Hz,1H),7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.64-7.02(m,6H),5.85(s,2H),5.27(s,2H),3.75(t,J＝26.8Hz,10H)。
13C-NMR(101MHz,DMSO)δ：160.40,159.94,155.60,152.37,151.05,150.86,142.61,137.12,128.95,128.42(2C),128.24(2C),123.34,118.99,115.64,109.06,101.45,69.93,65.90(2C),59.05,44.98(2C)。
MS m/z＝471[M+H]+.Calcd for C24H22N8O3：470.18。
应用实施例1
将上述实施例2-8中得到的相应化合物作为活性成分，制备具有抗肿瘤活性的药物。药物制剂按形态分类具体包括液体剂型(如溶液剂、注射剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)。为了更好的说明，本应用实施例中以硬胶囊剂的制备过程进行具体说明。
本胶囊剂以实施例2-8得到的最终产物的式Ⅰ-1化合物至式Ⅰ-7化合物的任意化合物作为活性药物与药学上可接受的辅料充填于空心硬胶囊中所制成，主要供口服用。一般活性成分的含量在50％以下均可，根据实际需要进行调整，最好使活性成分的含量控制在10％以下。其中空心硬胶囊主要包括：成囊材料、增塑剂、增稠剂琼脂、遮光剂、食用色素、防腐剂等。其中内容物(药学上可接受的辅料)，适宜的药学上可接受的辅料一般为蔗糖、乳糖、微晶纤维素、改性淀粉、二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、HPC等，改善药物流动性或避免分层。
成囊材料主要为明胶，其他胶囊材料有淀粉胶囊、甲基纤维素胶囊、羟丙甲纤维素胶囊、海藻酸钠胶囊等；增塑剂一般为甘油、山梨醇、CMC-Na等；遮光剂可以是二氧化钛；防腐剂可以是尼泊金等。
上述硬胶囊剂的具体制备流程如下：制备空胶囊壳、制备内容物的制备，以及进行填充与套合胶囊帽，得到相应的硬胶囊剂。
对于上述硬胶囊剂的具体制备方法可按照本领域常规的胶囊制备方法即可。
随机选取上述实施例中得到的化合物Ⅰ-1至Ⅰ-7，进行相应的性能测试，经测试显示具有明显的体外抗肿瘤活性。
更进一步的讲，上述具体的测试方法采用噻唑蓝比色法(MTT法)，选用人肺癌(A549)和人结肠癌细胞(HT29)，通过比较给药组和与空白组在570nM处吸光度的差异，计算目标分子对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)。
具体的测试结果如表1所示，以下表1中的数据是以Ⅰ-1至Ⅰ-7为作用活性成分的药物，对上述选用的细胞株的相应的体外肿瘤细胞株的抑制作用(IC50：μg/mL)的测试结果：以顺铂(Cisplatin)对相应的肿瘤细胞株的抑制作用为对照分析。具体的测试结果如表1所示：
表1：
Samples A549 HT29
Ⅰ-1 6.08±0.45 15.74±0.66
Ⅰ-2 9.59±0.43 12.32±0.63
Ⅰ-3 3.47±0.21 12.94±0.64
Ⅰ-4 11.06±0.51 15.51±1.36
Ⅰ-5 17.14±0.22 23.99±1.48
Ⅰ-6 5.52±0.32 10.62±0.75
Ⅰ-7 3.55±0.13 12.28±0.53
Cisplatin 13.33±0.23 14.01±0.23
上述表1中的数据结果均是进行三次平行实验结果的均值。
从上述表1中的数据可以看出，顺铂对A549和HT29的细胞有较强的抵制作用，其IC50分别为13.33μg/mL和14.01μg/mL左右，与文献报道的相当。相对于顺铂而言，本发明的化合物对上述肿瘤细胞同样具有较好的抑制作用。而且其中大多数化合物对肿瘤细胞具有更强的抑制作用和更高的生物活性，如本发明实施例中得到的化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-4、Ⅰ-6、Ⅰ-7对A549癌细胞的抑制作用(3.47-11.06μg/mL)均比顺铂(13.33ug/mL)要强；化合物Ⅰ-2、Ⅰ-3、Ⅰ-6、Ⅰ-7对HT29的抑制作用(10.62-12.94ug/mL)同样均强于顺铂(14.01μg/mL)。综上所述，本发明的含吗啉环和喹啉环的***并四嗪类化合物具有很好的抗肿瘤活性。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (10)

1.一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物，其特征在于，该化合物的结构式如下式Ⅰ所示：
Figure FDA0003314461980000011
上述式Ⅰ中，取代基R选自氢、卤素、烷氧基、苄氧基或三卤代烷基。
2.根据权利要求1所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物，其特征在于，所述卤素选自氟、溴或氯；所述烷氧基选自甲氧基或乙氧基；所述三卤代烷基选自三氟甲基。
3.一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
A、使无机强碱、乙醇酸与式Ⅱ化合物进行反应，反应结束后，调节反应体系呈酸性，得到中间体式Ⅲ化合物；
Figure FDA0003314461980000012
其中，式Ⅱ化合物中的取代基R选自氢、卤素、烷氧基、苄氧基或三卤代烷基；
B、在缩合剂的作用下，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ化合物进行缩合反应，得到式Ⅴ化合物；
Figure FDA0003314461980000021
C、使式Ⅴ化合物在三氯氧磷的作用下进行环合反应，得到产物式Ⅰ化合物；
Figure FDA0003314461980000022
4.根据权利要求3所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩合剂采用HOBT、EDC·HCl和DIPEA共同组成的体系。
5.根据权利要求4所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在卤代烷烃溶剂或DMF溶剂中进行，所述缩合反应的温度为50℃～80℃。
6.根据权利要求5所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩合反应在惰性气体保护下进行。
7.根据权利要求3或4或5或6所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤A中所述反应在沸点高于150℃的有机溶剂中进行，所述无机强碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。
8.根据权利要求3或4或5或6所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的制备方法，其特征在于，步骤C中所述环合反应的温度为60℃～80℃。
9.一种含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的应用，其特征在于，如权利要求1或2所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪化合物用于制备预防或治疗抗肿瘤活性的药物或功能食品。
10.根据权利要求9所述含吗啉和喹啉环的***并四嗪类化合物的应用，其特征在于，所述抗肿瘤活性的药物包括活性成分如权利要求1或2所述含吗啉环和喹啉环的***并四嗪类化合物和药学上可接受的辅料。
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