KR20100096131A - 특정 2-피라지논 유도체 및 호중구 엘라스타제의 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특정의 신규한 6-헤테로아릴-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 유도체 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 이의 특정의 형태; 및 이의 제조 방법; 이들을 함유한 제약 조성물 및 요법에서의 이의 용도를 함께 제공한다. 상기 화합물은 인간 호중구 엘라스타제의 억제제이다.

Description

특정 2-피라지논 유도체 및 호중구 엘라스타제의 억제제로서의 이의 용도 {SOME 2-PYRAZINONE DERIVATIVES AND THEIR USE AS INHIBITORS OF NEUTROPHILE ELASTASE}
본 발명은 2-피라지논 유도체, 이의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 요법에서의 이의 용도에 관한 것이다.
엘라스타제는 아마도 사실상 모든 결합 조직 성분들을 분해하는 능력을 갖는, 신체내 가장 파괴적인 효소일 것이다. 엘라스타제에 의해 제어되지 않는 단백질 분해는 다수의 병리학적 상태와 관련되었다. 세린 프로테아제의 키모트립신 수퍼패밀리의 구성원인 인간 호중구 엘라스타제(hNE)는 호중구의 아주르친화성 과립에 저장된 33-KDa 효소이다. 호중구에서, NE의 농도는 5 mM을 초과하고, 이의 총 세포량은 3 pg 이하인 것으로 추정되었다. NE는 활성화 시, 일부 부분은 호중구 형질막에 결합되어 있는 채로 과립으로부터 세포외 공간으로 신속하게 방출된다 (문헌 [Kawabat et al., 2002, Eur . J. Pharmacol. 451, 1-10] 참조). NE의 세포내 주요 생리학적 기능은 호중구에 의해 식균화된 외래 유기 분자를 분해하는 것이며, 세포외 엘라스타제에 대한 주요 표적은 엘라스틴(elastin)이다 (문헌 [Janoff and Scherer, 1968, J. Exp . Med. 128, 1137-1155] 참조). NE는 거의 모든 세포외 매트릭스 및 핵심 혈장 단백질을 분해하는 능력을 갖는다는 점에서 다른 프로테아제(예를 들면, 프로테이나제 3)에 비해 독특하다 (문헌 [Kawabat et al., 2002, Eur. J. Pharmacol. 451, 1-10] 참조). 이는 광범위한 세포외 매트릭스 단백질, 예를 들면 엘라스틴, 3형 및 4형 콜라겐, 라미닌, 피브로넥틴, 시토킨 등을 분해한다 (문헌 [Ohbayashi, H., 2002, Expert Opin . Investig . Drugs, 11, 965-980] 참조). NE는 상피 손상을 비롯한 만성 폐 질환에서 관찰되는 많은 병리학적 변화의 주요한 공통 매개체이다 (문헌 [Stockley, R. A. 1994, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 150, 109-113] 참조).
NE의 파괴적인 역할은 로렐(Laurell) 및 에릭슨(Eriksson)이 혈청 α1-항트립신의 결핍과, 만성 기류 폐쇄 및 폐기종과의 관련성을 보고한 거의 40 년 전에 확고해졌다 (문헌 [Laurell and Eriksson, 1963, Scand . J. Clin . Invest. 15, 132-140] 참조). 추후, α1-항트립신이 인간 NE 중 가장 중요한 내인성 억제제라는 것이 밝혀졌다. 인간 NE와 내인성 항프로테아제 사이의 불균형은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)에서 주요 병원성 인자로 간주되는 과량의 인간 NE를 폐 조직에서 유발시키는 것으로 생각된다. 과량의 인간 NE는 현저한 파괴적 프로파일을 나타내고, 정상 폐 구조의 파괴 후, 주로 폐기종에서 관찰되는 호흡 폐포공간의 비가역적 확장을 적극적으로 담당한다. α1-프로테이나제 억제제 결핍 마우스에서는 증가된 폐 엘라스타제 부담 및 폐기종과 관련된, 폐 내로의 호중구 동원이 증가된다 (문헌 [Cavarra et al., 1996, Lab. Invest. 75, 273-280] 참조). 기관지 폐포액 중의 NE-α1 프로테아제 억제제 복합체의 수치가 더 높은 개체들은 더 낮은 수치를 갖는 개체들에 비해 폐기능이 현저히 가속 감소되었음을 나타낸다 (문헌 [Betsuyaku et al., 2000, Respiration, 67, 261-267] 참조). 래트에서 기관을 통한 인간 NE의 주입은 폐 출혈, 급성기 동안 호중구 축적 및 만성기 동안 폐기종성 변화를 유발한다 (문헌 [Karaki et al., 2002, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 166, 496-500] 참조). 연구들은 햄스터에서 NE에 의해 유발되는 폐 출혈 및 폐기종의 급성기가 NE 억제제를 사용한 예비처리에 의해 억제될 수 있다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Fujie et al., 1999, Inflamm. Res. 48, 160-167] 참조).
호중구-우세 기도 염증 및 기도의 점액 폐쇄는 낭포성 섬유증 및 만성 기관지염을 포함한, COPD의 주요 병리학적 특징이다. NE는 뮤신 생성을 손상시켜 기도의 점액 폐쇄를 일으킨다. NE는 주요 호흡 뮤신 유전자, MUC5AC의 발현을 증가시키는 것으로 보고되고 있다 (문헌 [Fischer, B.M & Voynow, 2002, Am. J. Respir. Cell Biol., 26, 447-452] 참조). NE를 기니 피그에 에어로졸 투여하면 접촉 20 분 이내에 광범위한 상피 손상이 발생한다 (문헌 [Suzuki et al., 1996, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 153, 1405-1411] 참조). 나아가, NE는 시험관내 인간 호흡 상피의 섬도 운동 주파수를 감소시키며 (문헌 [Smallman et al., 1984, Thorax, 39, 663-667] 참조), 이는 COPD 환자에서 관찰되는 점액섬모 청소율 감소와 일치한다 (문헌 [Currie et al., 1984, Thorax, 42, 126-130] 참조). NE를 기도에 주입하면 햄스터에서 점액선 과다형성이 유발된다 (문헌 [Lucey et al., 1985, Am. Resp. Crit. Care Med., 132, 362-366] 참조). 또한, NE의 역할은 천식에서의 점액 과다분비와도 연관되어 있다. 알레르겐 민감화 기니 피그 급성 천식 모델에서, NE의 억제제는 배상 세포 탈과립화 및 점액 과다분비를 예방하였다 (문헌 [Nadel et al., 1999, Eur . Resp . J., 13, 190-196] 참조).
또한, NE는 폐 섬유증의 발병기전을 담당하는 것으로 밝혀졌다. 폐 섬유증을 앓는 환자의 혈청에서 NE:α1-프로테아제 억제제 복합체가 증가하며, 이는 이러한 환자들에서의 임상적 파라미터와 연관되어 있다 (문헌 [Yamanouchi et al., 1998, Eur. Resp. J. 11, 120-125] 참조). 인간 폐 섬유증의 쥐과 모델에서, NE 억제제는 블레오마이신-유도된 폐 섬유증을 감소시켰다 (문헌 [Taooka et al., 1997, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 156, 260-265] 참조). 나아가, 연구자들은 NE 결핍 마우스가 블레오마이신-유도된 폐 섬유증에 내성을 갖는다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Dunsmore et al., 2001, Chest, 120, 35S-36S] 참조). ARDS로 진행된 환자에서 혈장 NE 수치가 증가된 것으로 관찰되었으며, 이는 조기 ARDS 질환 발병기전에서 NE의 중요성과 연관되었다 (문헌 [Donnelly et al., 1995, Am. J. Res. Crit. Care Med., 151, 428-1433] 참조). 항프로테아제 및, 항프로테아제와 복합체화된 NE는 폐암 영역에서 증가한다 (문헌 [Marchandise et al., 1989, Eur. Resp. J. 2, 623-629] 참조). 최근 연구들은 NE 유전자의 프로모터 영역에서의 다형성이 폐암 발현과 관련되어 있다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Taniguchi et al., 2002, Clin . Cancer Res ., 8, 1115-1120] 참조).
실험 동물들에서 내독소에 의해 유발된 급성 폐 손상은 NE의 상승된 수치와 관련되어 있다 (문헌 [Kawabata, et al., 1999, Am. J. Resp. Crit. Care, 161, 2013-2018] 참조). 마우스에서 지질다당류의 기관내 주사에 의해 유발된 급성 폐 염증은 NE 억제제에 의해 현저하게 억제되는 기관지 폐포액 중 NE 활성을 상승시키는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Fujie et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 374, 117-125]; [Yasui, et al., 1995, Eur. Resp. J., 8, 1293-1299] 참조). 또한, NE는 적출된 관류 토끼 폐에서 종양 괴사 인자 α(TNFα) 및 포르볼 미리스테이트 아세테이트(PMA)에 의해 유발된 급성 폐 손상의 모델에서 관찰되는 폐 미세혈관 투과성의 호중구-유도 증가에 중요한 역할을 한다 (문헌 [Miyazaki et al., 1998, Am . J. Respir. Crit . Care Med., 157, 89-94] 참조).
또한, 모노크로탈린-유도된 폐 혈관벽 비후 및 심비대에서의 NE의 역할이 제안되었다 (문헌 [Molteni et al., 1989, Biochemical Pharmacol. 38, 2411-2419] 참조). 세린 엘라스타제 억제제는 래트 폐동맥에서의 크로탈린-유도된 폐동맥 고혈압 및 리모델링을 역전시킨다 (문헌 [Cowan et al., 2000, Nature Medicine, 6, 698-702] 참조). 최근 연구들은 세린 엘라스타제, 즉 NE 또는 혈관 엘라스타제가 기니 피그에서 소 폐동맥의 담배 연기-유도 근육화에 중요하다는 것을 밝혀냈다 (문헌 [Wright et al., 2002, Am . J. Respir . Crit . Care Med ., 166, 954-960] 참조).
NE는 실험 대뇌 허혈 손상 (문헌 [Shimakura et al., 2000, Brain Research, 858, 55-60] 참조), 허혈-재관류 폐 손상(문헌 [Kishima et al., 1998, Ann . Thorac. Surg. 65, 913-918] 참조) 및 래트 심장에서의 심근 허혈(문헌 [Tiefenbacher et al., 1997, Eur . J. Physiol., 433, 563-570] 참조)에 핵심적 역할을 한다. 혈장 중 인간 NE 수치는 염증성 장 질환, 예를 들면 크론병 및 궤양성 결장염에서 정상 수치보다 상당히 증가된다 (문헌 [Adeyemi et al., 1985, Gut, 26, 1306-1311] 참조). 또한, NE는 류마티스성 관절염의 발병기전과 관계된 것으로 추정되었다 (문헌 [Adeyemi et al., 1986, Rheumatol . Int., 6, 57] 참조). 마우스에서 콜라겐 유도 관절염의 발병은 NE 억제제에 의해 억제된다 (문헌 [Kakimoto et al., 1995, Cellular Immunol . 165, 26-32] 참조).
따라서, 인간 NE는 가장 파괴적인 세린 프로테아제 중 하나로 알려져 있고, 다양한 염증성 질환과 연관되었다. 인간 NE의 중요한 내인성 억제제는 α1-항트립신이다. 인간 NE와 항프로테아제 사이의 불균형은 과량의 인간 NE를 유발하여 제어되지 않는 조직 파괴를 일으키는 것으로 여겨진다. 프로테아제/항프로테아제 균형은 산화제, 예를 들면 담배 연기에 의한 불활성화를 통해 또는 충분한 혈청 수치를 생성하지 못하는 유전적 불능의 결과로서 α1-항트립신의 감소된 이용성에 의해 손상될 수 있다. 인간 NE는 다수의 질환, 예를 들면 폐기종, 폐 섬유증, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS), 허혈 재관류 손상, 류마티스성 관절염 및 폐동맥 고혈압의 촉진 또는 악화와 연관되었다.
본 출원인은 인간 NE의 유효한 억제제이며, 또한 유익한 약물동태학적 및 물리적 성질을 갖는 화합물의 군을 개시한다.
도 1은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 2는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 3은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 C의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 4는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 D의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
도 5는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 E의 X-선 분말 회절도를 도시한다.
본 발명에 의하면, 하기로부터 선택된 화합물이 제공된다:
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
6-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
4-(3-시아노페닐)-6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-시클로프로필-5-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 및
6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
또는 이의 임의의 하나의 제약상 허용가능한 염.
하나의 실시태양에서, 화합물은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 6-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 4-(3-시아노페닐)-6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-시클로프로필-5-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
하나의 실시태양에서, 화합물은 6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 또는 이의 제약상 허용가능한 염이다.
화합물명은 소프트웨어 ACD Labs 버젼 6.00을 사용하여 생성하였다. 해당 분자 구조는 실시예 부분에 제시되어 있다.
본 발명은 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
상기 제시된 바와 같은 각각의 화합물의 구체적인 제조 방법은 본 명세서의 실시예 부분에 개시되어 있다. 이와 같은 방법은 본 발명의 하나의 구체예를 형성한다.
필요한 출발 물질은 시판 구입가능하거나 문헌에 공지되어 있거나 또는 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 특정 주요 출발 물질의 구체적인 제조 방법은 본 명세서의 실시예 부분에 개시되어 있고, 이러한 방법은 본 발명의 구체예를 형성한다.
특정의 중간체는 신규할 수 있다. 이와 같은 신규한 중간체는 본 발명의 또다른 구체예를 형성한다.
당업자들은 본 발명의 방법에서 히드록실 또는 아미노 기와 같은 특정 작용기가 보호기로 보호될 필요가 있을 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 상기 제시된 바와 같은 화합물의 제조 방법은 적절한 단계에서 하나 이상의 보호기의 추가 및/또는 제거를 포함할 수 있다.
작용기의 보호 및 탈보호는 예를 들면, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973)] 및 [Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)]에 기재되어 있다.
상기 제시된 바와 같은 화합물은 이의 제약상 허용가능한 염, 바람직하게는 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 락테이트, 시트레이트, 피루베이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트로 전환될 수 있다.
이성체 형태가 존재할 경우, 본 발명은 상기 제시된 바와 같은 화합물의 모든 기하 이성체 및 광학 이성체(회전장애이성체 포함) 및 이의 혼합물의 용도를 포함한다는 것을 이해할 것이다. 호변이성체 및 이의 혼합물의 용도는 또한 본 발명의 구체예를 형성한다.
다형태는 특정의 화합물이 동일한 화학식을 유지하면서 상이한 결정 변형으로 결정화될 수 있는 능력을 특징으로 할 수 있다. 소정 물질의 다형태는 동일한 방식으로 서로 결합된 동일한 원자를 포함하는 면에서 화학적으로 동일하나, 결정 변형이 상이하며, 이는 용해율, 융점, 벌크 밀도, 안정도, 흐름 성질 등과 같은 하나 이상의 물리적 성질에 영향을 미칠 수 있다. 특정의 화합물을 참조하여 본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "다형태", "결정 변형", "결정 형태", "결정질 변형" 및 "(결정질) 형태"는 동의어로 이해하여야 한다.
하나의 실시태양에서, 본 발명은 형태 A로 명명되고 그리고 8.0, 15.9 및 17.8° 2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공하며, 여기서 상기 XPRD 패턴은 CuKα 방사를 사용하여 측정하였다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 A로 명명되고 그리고 7.4, 8.0, 10.7, 15.9, 16.2, 17.6, 17.8, 21.6, 22.8 및 24.9° 2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공하며, 여기서 상기 XPRD 패턴은 CuKα 방사를 사용하여 측정하였다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 A로 명명되고 그리고 실질적으로 도 1에 도시된 바와 동일한 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공하며, 여기서 상기 XPRD 패턴은 CuKα 방사를 사용하여 측정하였다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 B로 명명되고 그리고 18.0, 18.2 및 24.7°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 B로 명명되고 그리고 12.5, 14.3, 14.4, 15.7, 17.5, 18.0, 18.2, 18.8, 22.2 및 24.7°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 B로 명명되고 그리고 실질적으로 도 2에 도시된 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 C로 명명되고 그리고 7.6, 20.1 및 22.9°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 C로 명명되고 그리고 7.6, 8.6, 10.7, 12.1, 16.6, 17.1, 20.1, 20.2, 22.7 및 22.9°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 C로 명명되고 그리고 실질적으로 도 3에 도시된 바와 동일한X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 D로 명명되고 그리고 7.4, 10.6 및 18.2°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 D로 명명되고 그리고 7.4, 10.6, 17.3, 18.2, 18.5, 21.4, 22.8, 23.1, 24.8 및 24.9°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 D로 명명되고 그리고 실질적으로 도 4에 도시된 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 E로 명명되고 그리고 7.4, 10.1 및 19.0°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 E로 명명되고 그리고 6.9, 7.4, 10.1, 14.7, 15.0, 15.7, 16.4, 19.0, 19.3 및 22.5°2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 E로 명명되고 그리고 실질적으로 도 5에 도시된 바와 동일한 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 결정질 변형을 제공한다.
X-선 분말 회절(XPRD) 패턴에서의 피이크의 상대적 강도는 테스트중인 샘플의 배향에 따라 그리고, 사용한 기기의 유형 및 설정에 따라 달라질 수 있어서 본 명세서에 포함된 XPRD 트레이스에서의 강도는 어느 정도는 예시를 위한 것이며, 절대적인 비교에 사용하고자 하는 것이 아닌 것으로 이해하여야 한다.
본 발명의 결정질 변형 또는 형태는 실질적으로 순수한 것이 바람직하며, 이는 화합물 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 각각의 결정질 변형 또는 형태가 화합물의 기타의 결정질 변형 또는 형태를 포함한 불순물을 10 중량% 미만, 바람직하게는 5 중량% 미만, 바람직하게는 3 중량% 미만, 바람직하게는 1 중량% 미만으로 포함한다는 것을 의미한다.
따라서, 하나의 실시태양에서, 본 발명은 형태 A로 명명되고 그리고 8.0, 15.9 및 17.8° 2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 실질적으로 순수한 결정질 변형을 제공하며, 여기서 상기 XPRD 패턴은 CuKα 방사를 사용하여 측정하였다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 A로 명명되고 그리고 7.4, 8.0, 10.7, 15.9, 16.2, 17.6, 17.8, 21.6, 22.8 및 24.9° 2θ에서 특정의 피이크를 포함하는 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 실질적으로 순수한 결정질 변형을 제공하며, 여기서 상기 XPRD 패턴은 CuKα 방사를 사용하여 측정하였다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 형태 A로 명명되고 그리고 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X-선 분말 회절(XPRD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드의 실질적으로 순수한 결정질 변형을 제공하며, 여기서 상기 XPRD 패턴은 CuKα 방사를 사용하여 측정하였다.
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드가 약 50℃ 내지 60℃에서 N,N-디메틸 아세트아미드 또는 메틸 이소부틸케톤으로부터 결정화 또는 재결정화될 경우 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A가 재현가능하게 생성된다. 형태 A는 X-선 분말 회절 측정에 의하여 측정한 바와 같이 실질적으로 100% 결정질인 결정질 분말로서 얻었다. 시차 주사 열량계(DSC)에 의하면 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A가 270℃에서의 용융 개시 및 275℃에서 피이크를 갖는 높은 융점을 갖는 고체라는 것을 알 수 있다. 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A는 비-흡습성이며, 25℃에서 0 내지 80% 상대 습도(RH)에서 <0.2 중량%의 물 흡수를 나타낸다.
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B는 화합물이 주위 조건하에서 물에 슬러리를 형성할 경우 형성된다. 형태 B는 264℃에서의 용융 개시 및 267℃에서 피이크를 갖는 융점이 높은 고체이다. 그후, 형태 A로 재결정화될 수 있으며, 약 270℃에서 개시되어 다시 용융된다. 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B는 비-흡습성이며, 0 내지 80% RH에서 25℃에서 물 흡수가 <0.2 중량%로 나타났다.
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 C는 주위 조건하에서 메탄올로부터 결정화 또는 재결정화될 경우 형성된다. 형태 C에 대한 융점은 가열시 이를 약 150℃에서 형태 A로 전환된 이후로는 관찰되지 않는다.
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 D는 화합물이 주위 조건하에서 물에서 슬러리를 형성할 경우 형성된다. 형태 D에 대한 융점은 가열시 이를 약 210℃에서 형태 A로 전환된 이후로는 관찰되지 않는다.
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 E는 화합물이 주위 조건하에서 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)/물, 예를 들면 0.5% HPMC/물에서 슬러리를 형성할 경우 형성된다. 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 E에 대한 융점은 약 220℃에서 형태 A로 전환된 이후로는 관찰되지 않는다.
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A 내지 E중 임의의 것을 가열할 경우, 상기에서 설명한 바와 같은 용융 또는 고체 상태 전환 이전에는 용매 손실 또는 임의의 기타 열 발생이 관찰되지 않는다.
본 명세서에 기재된 절차를 사용하면, 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A는 소규모, 중간 규모 또는 대규모의 합성후 재현가능하게 제조될 수 있다.
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A는 우수하며, 매우 유익한 고체 상태 성질을 갖는다. 고도로 결정질이며, 비-흡습성이고, 260℃ 이하에서는 열 안정성을 지녀서 용융 이전에 용매 손실 또는 임의의 기타 열 발생을 나타내지 않는다.
하나의 구체예에서, 본 발명은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 제조 방법을 제공한다. 그래서, 하나의 구체예에서, 본 발명은 N,N-디메틸 아세트아미드로부터의 결정화 또는 재결정화를 포함하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 제조 방법을 제공한다. 또다른 구체예에서, 본 발명은 메틸 이소부틸케톤으로부터의 결정화 또는 재결정화를 포함하는 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 제조 방법을 제공한다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 제제, 특히 세린 프로테아제의 조절체, 예컨대 단백분해효소 3 및 췌장 엘라스타제 및, 특히 인간 호중구 엘라스타제로서 활성을 가지며, 그리하여 염증성 질환 및 상태의 치료 또는 예방에서 유익할 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 호흡기 질환, 예컨대 기도의 폐색성 질환, 예를 들어 천식, 예컨대 기관지 천식, 알러지성 천식, 내인성 천식, 외인성 천식, 운동-유발된 천식, 약물-유발된 천식(아스피린 및 NSAID-유발된 천식 포함) 및 먼지-유발된 천식(간헐성 및 지속성 천식 및 모든 중증도의 천식 포함) 및 기타 원인의 기도 과민반응; 만성 폐색성 폐 질환(COPD); 기관지염, 예컨대 감염성 및 호산구성 기관지염; 폐공기증; 기관지확장증; 낭포성 섬유증; 유육종증; 농부 폐 및 관련 질환; 과민성 폐렴; 폐 섬유증, 예컨대 잠재 섬유성 폐포염, 특발성 간질성 폐렴, 항-신생물 요법의 합병증으로 나타나는 섬유증 및 만성 감염, 예컨대 결핵 및 국균증 및 기타 진균성 감염; 폐 이식의 합병증; 폐 혈관의 혈관염성 및 혈전성 장애 및 폐 고혈압; 진해 활성, 예컨대 기도의 염증성 및 분비성 상태와 관련된 만성 기침 및 의인성 기침의 처치; 급성 및 만성 비염, 예컨대 약물성 비염 및 혈관운동성 비염; 다년성 및 계절성 알러지성 비염, 예컨대 신경성 비염(건초열); 비측 폴립증; 급성 바이러스 감염, 예컨대 통상적인 감기 및, 호흡기 합포체 바이러스, 인플루엔자, 코로나바이러스(SARS 포함) 또는 아데노바이러스에 의한 감염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 골 및 관절 질환, 예컨대 골관절염/골관절증과 관련되거나 이를 포함하는 관절염(원발성 및 속발성 모두 포함), 예를 들어 선천성 고관절 이형성증; 자궁경부 및 요추 척추염 및 요통 및 경부통; 류마티스성 관절염 및 스틸병; 혈청반응음성 척추관절증, 예컨대 강직성 척추염, 건선성 관절염, 반응성 관절염 및 미분화된 척추관절증; 패혈성 관절염 및 기타 감염-관련 관절증 및 골 장애, 예를 들어 결핵, 예컨대 포츠병 및 폰셋 증후군; 급성 및 만성 결정-유도된 활막염, 예컨대 요산염 통풍, 칼슘 피로포스페이트 침착 질환 및 칼슘 아파타이트 관련 힘줄, 점액낭 및 활액 염증; 베체트병; 원발성 및 속발성 쇼그렌 증후군; 전신성 경화증 및 제한성 경피증; 전신성 홍반성 루푸스, 혼합 결합 조직 질환 및 미분화된 결합 조직 질환; 염증성 근증, 예컨대 피부근염 및 다발성 근염; 측두 관절염; 소아 관절염, 예컨대 특발성 염증성 관절염(관절 분포 및 관련 증후군에 상관없이 모두 포함) 및 류마티스열 및 이의 전신 합병증; 혈관염, 예컨대 거대 세포 동맥염, 다까야수 동맥염, 처크-스트라우스 증후군, 결절성 다발동맥염, 미세 다발동맥염 및 바이러스 감염, 과민성 반응, 한성글로불린 및 파라프로테인과 관련된 혈관염; 요통; 가족성 지중해열, 머클-웰즈 증후군 및 가족성 아일랜드 열, 키쿠치병; 약물-유발된 관절통, 건염 및 근증의 치료에 사용될 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 손상(예를 들면 운동 손상) 또는 질환에 의한 근골격 장애의 통증 및 결합 조직 재형성: 관절염(예를 들면 류마티스성 관절염, 골관절염, 통풍 또는 결정성 관절병증), 기타 관절 질환(예컨대, 추간판 변성 또는 측두하악 관절 변성), 뼈 재형성 질환(예컨대, 골다공증, 파젯병 또는 골괴사), 다발연골염, 경피증, 혼합 결합 조직 장애, 척추관절증 또는 치주 질환(예컨대, 치주염)의 치료에 사용될 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 피부 질환, 예컨대 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부병 및 지연형 과민성 반응; 식물성피부염 및 광선피부염; 지루성 피부염, 포진상 피부염, 편평태선, 경피성 위축성 태선, 괴저성 농피증, 피부 유육종, 원판상 홍반성 루푸스, 천포창, 유천포창, 수포성 표피박리증, 두드러기, 혈관부종, 혈관염, 독성 홍반, 피부 호산구증다증, 원형 탈모증, 남성형 탈모, 스위트 증후군, 웨버-크리스찬 증후군, 다형 홍반; 봉와직염(감염성 및 비-감염성 모두); 지방층염; 피부 림프종, 비-흑색종 피부암 및 기타 이형성 병소; 약물-유발된 장애, 예컨대 고정 약물 발진의 치료에 사용될 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 눈 질환, 예컨대 안검염; 결막염, 예컨대 다년성 및 춘계 알러지성 결막염; 홍채염; 전포도막염 및 후포도막염; 맥락막염; 자가면역; 망막에 영향을 미치는 퇴행성 또는 염증성 장애; 안염, 예컨대 교감성 안염; 유육종증; 감염, 예컨대 바이러스, 진균 및 박테리아 감염의 치료에 사용될 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 위장관 질환, 예컨대 설염, 치은염, 치주염; 식도염, 예컨대 역류성 식도염; 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 결장염, 예컨대 궤양성 결장염, 직장염, 항문 소양증; 복강 질환, 과민성 장 증후군, 비염증성 설사 및 장으로부터 멀리 떨어져 영향을 미칠 수 있는 음식물-관련 알러지(예를 들면 편두통, 비염 또는 습진)의 치료에 사용될 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 심혈관계 질환, 예컨대 관상 및 말초 순환에 영향을 미치는 아테롬성동맥경화증; 심막염; 심근염, 염증성 및 자가면역 심근증, 예컨대 심근성 유육종; 허혈 재관류 손상; 심내막염, 판막염 및 대동맥염, 예를 들어 감염성(예컨대 매독성 포함); 혈관염; 정맥염 및 혈전증을 비롯한 근위 정맥 및 말초 정맥의 장애, 예컨대 심정맥 혈전증 및 정맥류의 합병증의 치료에 사용될 수 있다.
상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 종양, 예컨대 전립선, 유방, 폐, 난소, 췌장, 장 및 결장, 위, 피부 및 뇌 종양 및 골수(백혈병 포함) 및 림프계 증식 계통에 영향을 미치는 악성 종양, 예컨대 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종 등을 비롯한 통상적인 암의 치료; 전이성 질환 및 종양 재발 및 방종양성 증후군의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.
특히, 상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 성인 호흡 장애 증후군(ARDS), 낭성 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 폐 고혈압, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신성 염증 반응 증후군(SIRS), 만성 상처, 암, 아테롬성동맥경화증, 소화성 궤양, 크론병, 궤양성 결장염 및 위점막 손상의 치료에 사용될 수 있다.
더욱 특히 상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 낭포성 섬유증, 기관지확장증, 천식 및 비염의 치료에 사용될 수 있다.
특히 상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)의 치료에 사용될 수 있다
특히 상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 낭포성 섬유증의 치료에 사용될 수 있다.
특히 상기 제시된 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염은 또한 기관지확장증에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 요법에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성의 변경이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 만성 상처, 암, 죽상동맥경화증, 소화 궤양, 크론병, 궤양 대장염 및 위 점막 손상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B의 용도를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 호중구 엘라스타제 활성의 변경이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기 제시된 화합물 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기 제시된 화합물 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 염증성 질환 또는 상태의 치료를 위한 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 만성 상처, 암, 죽상동맥경화증, 소화 궤양, 크론병, 궤양 대장염 및 위 점막 손상의 치료를 위한 상기 제시된 화합물 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위한 상기 제시된 화합물 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위한 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위한 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A를 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료를 위한 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B를 제공한다.
본 명세서의 내용에서, 용어 "요법"은 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 "예방"을 포함한다. 용어 "치료의" 및 "치료상"도 이와 마찬가지로 간주되어야 한다
예방은 해당 질환 또는 상태의 사전 에피소드를 경험하였거나, 다르게는 해당 질환 또는 상태에 걸릴 위험도가 증가된 것으로 간주되는 사람의 치료에 특히 적절할 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환 또는 상태의 가족력이 있는 사람, 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 상태의 발병에 특별한 감수성이 있는 것으로 확인된 사람을 포함한다.
본 발명은 또한 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 만성 상처, 암, 죽상동맥경화증, 소화 궤양, 크론병, 궤양 대장염 및 위 점막 손상의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 상기에서 정의된 바와 같은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 B의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 치료 또는 위험도 감소 방법을 제공한다.
상기 언급된 치료 용도를 위해, 투여되는 투약량은 사용되는 화합물, 투여 방식, 원하는 치료 및 해당 장애에 따라 달라질 것이 당연하다. 본 발명의 화합물의 1일 투약량은 체중 1 ㎏당 0.05 ㎎ 내지 100 ㎎ 범위내일 수 있다
상기 제시된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태는 그 자체로 사용될 수 있으나, 일반적으로는 화합물/염/형태(활성 성분)를 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여될 것이다. 적합한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 절차는, 예를 들어 문헌 [Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs, M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05 내지 99 중량％, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 80 중량％, 보다 더욱 바람직하게는 0.10 내지 70 중량％, 훨씬 더욱 바람직하게는 0.10 내지 50 중량％의 활성 성분을 포함할 것이며, 모든 중량 백분율은 전체 조성물을 기준으로 한다.
본 발명은 또한 상기 제시된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기에서 정의된 바와 같은 이의 형태를 제약상 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 상기 제시된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 상기 정의된 바와 같은 이의 형태를 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 단계를 포함하는, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
제약 조성물은, 예를 들어 크림제, 용액제, 현탁액제, 헵타플루오로알칸(HFA) 에어로졸제 및 건조 분말 제제, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler)®로 공지된 흡입 장치내의 제제의 형태로 (예를 들면 피부 또는 폐 및/또는 기도에) 국소 투여할 수도 있고, 또는 예를 들어 정제, 캡슐제, 시럽제, 산제 또는 과립제 형태로의 경구 투여, 또는 용액제 또는 현탁액제 형태로의 비경구 투여, 또는 피하 투여, 또는 좌제 형태로의 직장 투여 또는 경피 투여에 의해 전신 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸제는 경구 또는 비측 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입의 경우, 화합물은 미분되는 것이 바람직하다. 미분된 화합물은 바람직하게는 질량 중앙 직경이 10 ㎛ 미만이며, 분산제, 예컨대 C8-C20 지방산 또는 이의 염(예를 들면 올레산), 담즙산 염, 인지질, 알킬 사카라이드, 퍼플루오르화되거나 폴리에톡실화된 계면활성제, 또는 다른 제약상 허용가능한 분산제의 보조하에 추진제 혼합물에 현탁시킬 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기를 통해 투여될 수도 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 투여 흡입기일 수 있으며, 호흡 구동 건조 분말 흡입기일 수 있다.
한가지 가능성은 본 발명의 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알콜 또는 또다른 폴리올과 함께 혼합하는 것이다. 적합한 담체는 당, 예를 들어 락토스, 글루코스, 라피노스, 멜레지토스, 락티톨, 말티톨, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 및 전분이다. 대안으로, 미분된 화합물을 또다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물은 또한 각각 원하는 투약량의 활성 화합물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐에 분산시킬 수도 있다.
또다른 가능성은 미분된 분말을 흡입 절차 동안 파괴되는 구형 물질로 가공하는 것이다. 이들 구형화된 분말을 투여 단위에 필요한 투약량으로 계량한 후에 환자가 흡입하도록 하는 다중투여 흡입기, 예를 들어 Turbuhaler®로 공지되어 있는 흡입기의 약물 저장소에 충전할 수 있다. 상기 시스템과 관련하여 활성 성분은 담체 물질과 함께 또는 담체 물질 없이 환자에게 전달된다.
경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨; 전분, 예를 들어 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴; 셀룰로스 유도체; 결합제, 예를 들어 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈; 및/또는 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 후에 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅된 정제가 요구되는 경우, 상기한 바와 같이 제조한 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 활석 및 이산화티탄을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수 있다. 대안으로, 정제는 쉽게 휘발될 수 있는 유기 용매 중에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐제를 제조하는 경우, 본 발명의 화합물을 예를 들어 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급한 정제용 부형제를 사용한 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 액체 또는 반-고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충전할 수 있다.
경구 투여용 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액제, 예를 들어 본 발명의 화합물을 함유하며, 나머지는 당 및, 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물인 용액제의 형태일 수 있다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 사카린 및/또는 증점제로서의 카르복시메틸셀룰로스 또는 당업계에 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 상기한 상태 치료에 사용되는 다른 화합물과 함께 투여될 수도 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제가 동시에 또는 순차적으로 투여되거나, 또는 제시된 상태들 중 하나 이상을 치료하기 위한 또다른 치료제(들)와의 조합 제제로 투여되는 조합 요법에 관한 것이다. 특히, 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 알러지성 비염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 건선 및 염증성 장 질환(이들로 한정되지는 않음)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 하기에 제시한 제제와 배합할 수 있다:
비-스테로이드성 소염제(이하, NSAID), 예컨대 비-선택적 시클로옥시게나제 COX-1/COX-2 억제제(국소 또는 전신 적용됨)(예컨대, 피록시캄, 디클로페낙, 프로피온산, 예컨대 나프록센, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜, 페나메이트, 예컨대 메페남산, 인도메타신, 설린닥, 아자프로파존, 피라졸론, 예컨대 페닐부타존, 살리실레이트, 예컨대 아스피린); 선택적 COX-2 억제제(예컨대, 멜록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 루마로콕시브, 파레콕시브 및 에토리콕시브); 시클로옥시게나제 억제 산화질소 공여체(CINOD); 글루코코르티코스테로이드(국소, 경구, 근육내, 정맥내 또는 관절내 경로로 투여됨); 메토트렉세이트; 레플루노미드; 히드록시클로로퀸; d-페니실라민; 아우라노핀 또는 다른 비경구 또는 경구 금 제제; 진통제; 디아세레인; 관절내 요법제, 예컨대 히알루론산 유도체; 및 영양 보충제, 예컨대 글루코사민.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 시토킨 또는 시토킨 기능의 작용제 또는 길항제(SOCS 시스템의 조절제와 같이 시토킨 신호전달 경로에 작용하는 제제 포함), 예컨대 알파-인터페론, 베타-인터페론 및 감마-인터페론; 인슐린-유사 성장 인자 제I형(IGF-1); 인터류킨(IL), 예컨대 IL1 내지 IL23 및, 인터류킨 길항제 또는 억제제, 예컨대 아나킨라; 종양 괴사 인자 알파(TNF-α) 억제제, 예컨대 항-TNF 모노클로날 항체(예를 들면 인플릭시마브, 아달리무마브 및 CDP-870) 및 TNF 수용체 길항제, 예컨대 이뮤노글로불린 분자(예컨대, 에타너셉트) 및 저분자량 제제, 예컨대 펜톡시필린의 조합물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, B-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체(예컨대, CD20(리툭시마브), MRA-aIL16R) 및 T-림프구를 표적화하는 모노클로날 항체(CTLA4-Ig, HuMax I1-15)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 케모킨 수용체 기능 조절제, 예컨대 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 및 CCR11(C-C 부류의 경우); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5(C-X-C 부류의 경우) 및 CX3CR1(C-X3-C 부류의 경우)의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 겔라티나제 뿐만이 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1(MMP-1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10) 및 스트로멜리신-3(MMP-11) 및 MMP-9 및 MMP-12의 억제제(독시사이클린과 같은 제제 포함)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 류코트리엔 생합성 억제제, 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제, 예컨대 질류톤; ABT-761; 펜류톤; 테폭살린; 애보트(Abbott)-79175; 애보트-85761; N-(5-치환된)-티오펜-2-알킬설폰아미드; 2,6-디-tert-부틸페놀히드라존; 메톡시테트라히드로피란, 예컨대 제네카(Zeneca) ZD-2138; 화합물 SB-210661; 피리디닐-치환된 2-시아노나프탈렌 화합물, 예컨대 L-739,010; 2-시아노퀴놀린 화합물, 예컨대 L-746,530; 또는 인돌 또는 퀴놀린 화합물, 예컨대 MK-591, MK-886 및 BAYx1005의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 페노티아진-3-1s, 예컨대 L-651,392; 아미디노 화합물, 예컨대 CGS-25019c; 벤즈옥살아민, 예컨대 온타졸라스트; 벤젠카르복스이미다미드, 예컨대 BIIL 284/260; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(CGP 45715A) 및 BAYx7195와 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 류코트리엔(LT) B4, LTC4, LTD4 및 LTE4에 대한 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 포스포디에스테라제(PDE) 억제제, 예를 들어 메틸크산타닌, 예컨대 테오필린 및 아미노필린; 선택적 PDE 동위효소 억제제, 예컨대 PDE4 억제제(이소형 PDE4D의 억제제) 또는 PDE5 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 히스타민 제1형 수용체 길항제, 예를 들어 세티리진, 로라타딘, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 아크리바스틴, 테르페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 클로르페니라민, 프로메타진, 시클리진 또는 미졸라스틴(경구, 국소 또는 비경구 적용됨)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 양성자 펌프 억제제(예컨대 오메프라졸) 또는 위보호성 히스타민 제2형 수용체 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 히스타민 제4형 수용체의 길항제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 알파-1/알파-2 아드레날린 수용체 작용제인 혈관수축 교감신경흥분제, 예컨대 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로파놀아민, 에페드린, 슈도에페드린, 나파졸린 히드로클로라이드, 옥시메타졸린 히드로클로라이드, 테트라히드로졸린 히드로클로라이드, 크실로메타졸린 히드로클로라이드, 트라마졸린 히드로클로라이드 또는 에틸노르에피네프린 히드로클로라이드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 콜린작용 차단제, 예컨대 무스카린성 수용체(M1, M2 및 M3) 길항제, 예컨대 아트로핀, 히오신, 글리코피롤레이트, 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 베타-아드레날린 수용체 작용제(베타 수용체 하위 유형 1-4 포함), 예컨대 이소프레날린, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 또는 피르부테롤, 또는 이의 키랄 거울상이성체의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 크로몬, 예컨대 나트륨 크로모글리케이트 또는 네도크로밀 나트륨의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 글루코코르티코이드, 예컨대 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 핵 호르몬 수용체, 예컨대 PPAR을 조정하는 제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 이뮤노글로불린(Ig) 또는 Ig 제제, 또는 Ig 기능을 조절하는 길항제 또는 항체, 예컨대 항-IgE(예를 들면 오말리주마브)의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 또다른 전신 또는 국소-적용 소염제, 예컨대 탈리도미드 또는 이의 유도체, 레티노이드, 디트라놀 또는 칼시포트리올의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 아미노살리실레이트 및 설파피리딘, 예컨대 설파살라진, 메살라진, 발살라지드 및 올살라진의 조합물; 및 면역조절제, 예컨대 티오퓨린 및 코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 항-박테리아제, 예컨대 페니실린 유도체, 테트라사이클린, 마크롤리드, 베타-락탐, 플루오로퀴놀론, 메트로니다졸, 흡입용 아미노글리코시드; 항-바이러스제, 예컨대 아시클로비르, 팜시클로비르, 발라시클로비르, 간시클로비르, 시도포비르, 아만타딘, 리만타딘, 리바비린, 자나마비르 및 오셀타마비르; 프로테아제 억제제, 예컨대 인디나비르, 넬피나비르, 리토나비르 및 사퀴나비르; 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 디다노신, 라미부딘, 스타부딘, 잘시타빈 또는 지도부딘; 또는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예컨대 네비라핀 또는 에파비렌즈의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 심혈관 제제, 예컨대 칼슘 채널 차단제, 베타-아드레날린 수용체 차단제, 안지오텐신-전환 효소(ACE) 억제제, 안지오텐신-2 수용체 길항제; 지질 저하제, 예컨대 스타틴 또는 피브레이트; 혈액 세포 형태 조절제, 예컨대 펜톡시필린; 혈전용해제 또는 항-응고제, 예컨대 혈소판 응집 억제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, CNS 제제, 예를 들어 항-우울제(예컨대, 세르트랄린), 항-파킨슨병 약물(예컨대, 데프레닐, L-도파, 로피니롤, 프라미펙솔, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사길린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 또는 뉴런성 산화질소 신타제의 억제제), 또는 항-알쯔하이머 약물, 예컨대 도네페질, 리바스티그민, 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 중추-작용 또는 말초-작용 진통제(예를 들면 아편양 제제 또는 이의 유도체), 카르밤아제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 아미트립틸린 또는 다른 항-우울제, 파라세타몰 또는 비-스테로이드성 소염제와 같은 급성 또는 만성 통증 치료용 제제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, 리그노카인 또는 이의 유도체와 같은 비경구 또는 국소-적용되는(흡입 포함) 국부 마취제의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태는 랄록시펜과 같은 호르몬 제제 또는 알렌드로네이트와 같은 비포스포네이트를 비롯한 항-골다공증 제제와 조합될 수도 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태와, (i) 트립타제 억제제, (ii) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제, (iii) 인터류킨 전환 효소(ICE) 억제제, (iv) IMPDH 억제제, (v) 부착 분자 억제제, 예를 들어 VLA-4 길항제, (vi) 카텝신, (vii) 키나제 억제제, 예를 들어 티로신 키나제 억제제(예컨대, Btk, Itk, Jak3 또는 MAP, 예를 들어 게피티니브(Gefitinib) 또는 이마티니브(Imatinib) 메실레이트), 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예를 들면 MAP 키나제의 억제제, 예컨대 p38, JNK, 단백질 키나제 A, B 또는 C, 또는 IKK의 억제제), 또는 세포 주기 조절과 관련된 키나제(예컨대, 사일린 의존성 키나제)의 억제제, (viii) 글루코스-6 포스페이트 데히드로게나제 억제제, (ix) 키닌-B1- 또는 B2-수용체 길항제, (x) 항-통풍제, 예를 들어 콜키친, (xi) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로퓨리놀, (xii) 요산 배설제, 예를 들어 프로베네시드, 설핀피라존 또는 벤즈브로마론, (xiii) 성장 호르몬 분비촉진제, (xiv) 형질전환 성장 인자(TGFβ), (xv) 혈소판-유래의 성장 인자(PDGF), (xvi) 섬유아세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아세포 성장 인자(bFGF), (xvii) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF), (xviii) 캡사이신 크림, (xix) 타치키닌 NK1 또는 NK3 수용체 길항제, 예를 들어 NKP-608C, SB-233412(탈네탄트) 또는 D-4418, (xx) 엘라스타제 억제제, 예를 들어 UT-77 또는 ZD-0892, (xxi) TNF-알파 전환 효소 억제제(TACE), (xxii) 유도된 산화질소 신타제(iNOS) 억제제, (xxiii) TH2 세포에서 발현되는 화학주성인자 수용체-상동성 분자(예컨대, CRTH2 길항제), (xxiv) P38의 억제제, (xxv) Toll-유사 수용체(TLR)의 기능 조절제, (xxvi) P2X7 등과 같은 퓨린 작용성 수용체의 활성 조절제 또는 (xxvii) 전사 인자 활성화 억제제, 예를 들어 NFkB, API 또는 STATS의 조합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 형태는 또한 기존의 암 치료용 치료제와 조합될 수도 있으며, 예를 들어 적합한 치료제로는 하기를 들 수 있다:
(i) 의학적 종양학에 사용되는 것과 같은 항-증식/항-신생물성 약물 또는 이의 조합물, 예컨대 알킬화제(예를 들면 시스-플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로르암부실, 부설판 또는 니트로소우레아); 항-대사물질(예를 들면 안티폴레이트, 예컨대 5-플루오로우라실 또는 테가푸르와 같은 플루오로피리미딘, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 사이토신 아라비노시드, 히드록시우레아, 겜시타빈 또는 파클리탁셀); 항-종양 항생제(예를 들면 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 또는 미트라마이신); 항-유사분열 제제(예를 들면 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 비노렐빈, 또는 탁소이드, 예컨대 탁솔 또는 탁소테레); 또는 토포이소머라제 억제제(예를 들면 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드, 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 또는 캄프토테신);
(ii) 세포 증식 억제제, 예컨대 항-에스트로겐(예를 들면 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 또는 요오드옥시펜), 에스트로겐 수용체 하향 조절제(예를 들면 풀베스트란트), 항-안드로겐(예를 들면 비칼루트아미드, 플루트아미드, 닐루트아미드 또는 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 작용제(예를 들면 고세렐린, 류프로렐린 또는 부세릴린), 프로게스토겐(예를 들면 메게스트롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예를 들면 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 또는 엑세메스탄) 또는 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테리드;
(iii) 암 세포 침윤을 억제하는 제제(예를 들면 마리마스타트와 같은 메탈로프로테이나제 억제제 또는 유로키나제 플라스미노겐 활성인자 수용체 기능의 억제제);
(iv) 성장 인자 기능 억제제, 예를 들어 성장 인자 항체(예를 들면 항-erbb2 항체 트라스투주마브 또는 항-erbb1 항체 세툭시마브[C225]), 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, 티로신 키나제 억제제 또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 상피 성장 인자 부류의 억제제(예를 들면 EGFR류 티로신 키나제 억제제, 예컨대 N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-메톡시-6-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(게피티니브, AZD1839), N-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-4-아민(에를로티니브, OSI-774) 또는 6-아크릴아미도-N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-7-(3-모르폴리노프로폭시)퀴나졸린-4-아민(CI 1033), 혈소판-유래 성장 인자 부류의 억제제 또는 간세포 성장 인자 부류의 억제제;
(v) 항-혈관신생제, 예컨대 혈관 내피 성장 인자의 효과를 억제하는 제제(예를 들면 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체 베바시주마브, WO97/22596, WO97/30035, WO97/32856 또는 WO98/13354에 개시된 화합물), 또는 또다른 메카니즘으로 작용하는 화합물(예를 들면 리노미드, 인테그린 αvβ3 기능 억제제 또는 안지오스타틴);
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4 또는, WO99/02166, WO00/40529, WO00/41669, WO01/92224, WO02/04434 또는 WO02/08213에 개시된 화합물;
(vii) 안티센스 요법에 사용되는 제제, 예를 들어 상기 제시된 표적 중 어느 하나에 대해 지시된 것, 예컨대 ISIS 2503, 항-ras 안티센스;
(viii) 유전자 요법 접근법에 사용되는 제제, 예를 들어 비정상적인 유전자, 예컨대 이상 p53 또는 이상 BRCA1 또는 BRCA2를 대체하기 위한 접근법, GDEPT(유전자-지시된 효소 전구약물 요법) 접근법, 예컨대 사이토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아 니트로리덕타제 효소를 사용하는 접근법 및, 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자 허용성을 증가시키는 접근법, 예컨대 다중-약물 내성 유전자 요법에 사용되는 제제; 또는
(ix) 면역치료 접근법에 사용되는 제제, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키는 생체외 및 생체내 접근법, 예컨대 인터류킨 2, 인터류킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 시토킨으로의 형질감염, T-세포 무반응을 감소시키기 위한 접근법, 시토킨-형질감염된 수상돌기 세포와 같은 형질감염된 면역세포를 사용하는 접근법, 시토킨-형질감염된 종양 세포주를 사용하는 접근법 및 항-이디오타입(idiotype) 항체를 사용하는 접근법에 사용되는 제제가 포함된다.
특히 본 발명의 화합물은
a) 이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제;
b) β-아드레날린 수용체 작용제, 예컨대 메타프로테레놀, 이소프로테레놀, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트, 피르부테롤 또는 인다카테롤;
c) 무스카린성 수용체 길항제(예를 들면 M1, M2 또는 M3 길항제, 예컨대 선택적 M3 길항제), 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 피렌제핀 또는 텔렌제핀;
d) 케모카인 수용체 기능 조절제(예컨대 CCR1 또는 CCR8 수용체 길항제);
e) 키나제 기능 억제제;
f) 비-스테로이드성 글루코코이드 수용체 작용제;
g) 스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; 및
h) 프로테아제 억제제(예컨대 MMP12 또는 MMP9 억제제)
로부터 선택된 제2의 활성 성분과 함께 투여될 수 있다.
이제, 본 발명은 하기 예시적 실시예를 언급하여 추가로 설명할 것이다.
일반적인 방법
X-선 분말 회절(XPRD)
X-선 분말 회절(XRPD) 패턴은 니켈 필터를 사용한 CuK-방사(1.5418 Å, 45 ㎸, 40 ㎃) 및 X'Celerator 검출기를 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 쎄타-쎄타 시스템상에서 수집하였다. 10 ㎜의 조사 길이를 산출하는 프로그램화 가능한 발산 슬릿 및 프로그램화 가능한 산란 방지 슬릿을 사용하였다. 회절 패턴은 2 내지 40° 2θ 사이에서 연속 주사 방식으로 수집하였다. 주사 속도는 4°/분이고, 증분은 0.016°이다. 측정은 주위 조건하에서 실시하였다. 얇고 평편한 샘플은 테플론 바아를 사용하여 평편한 실리콘 제로 배경에서 생성하였다. 판을 샘플 홀더에 장착하고, 측정중에 수평 위치에서 회전시켰다.
고온에서의 XRPD 패턴은 전술한 기기에 장착된 안톤 파르(Anton Paar) TTK450 온도 챔버를 사용하여 수집하였다. 10 ㎜의 조사 길이를 산출하는 프로그램화 가능한 발산 슬릿 및 프로그램화 가능한 산란 방지 슬릿을 사용하였다. 회절 패턴은 2 내지 40° 2θ 사이에서 연속 주사 방식으로 수집하였다. 주사 속도는 6°/분이고, 증분은 0.016°이다. 표준 실험에서, 샘플 온도는 10℃의 단계로 증가시키고, XRPD 패턴은 목표 온도에 도달하자마자 수집하였다. 이러한 방식으로, 일련의 XRPD 패턴을 각각의 테스트 샘플에 대하여 최종 융점까지 수집하였다.
X-선 분말 회절 분야의 당업자라면 피이크의 상대적 강도가 예를 들면 샘플의 분석에 영향을 미칠 수 있는 비-단일 종횡비 및, 크기가 약 30 ㎛ 이상인 그레인에 의하여 영향을 받을 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 게다가, 강도는 샘플중의 입자의 바람직한 배향과 같은 샘플 제조 및 실험 조건에 따라 변동될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 자동 또는 고정 발산 슬릿의 사용은 또한 상대적 강도 계산에 영향을 미치게 된다. 당업자는 회절 패턴의 비교시 이러한 영향을 취급할 수 있다.
당업자는 또한 샘플이 회절계내에 위치하는 정확한 높이 및, 회절계의 제로 검정에 의하여 반사의 위치가 영향을 받을 수 있다는 것을 숙지할 것이다. 샘플의 표면 평면성은 또한 작은 영향을 미칠 수 있다. 그러므로, 제시된 회절 패턴 데이타는 절대적인 수치로서 간주하여서는 아니된다.
열량계(DSC)
표준의 방법, 예를 들면 문헌 [Hohne, G. W. H. et al. (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기재된 방법을 사용하여 온도 증가에 따른 테스트 샘플의 열량계 반응을 TA 인스트루먼츠 Q2000 변조된 온도 시차 주사 열량계(MTDSC)를 사용하여 조사하였다. 측정은 40 초 간격으로 분당 5℃의 경사율로 ±0.50℃의 변조를 사용하여 15℃ 내지 300℃에서 실시하였다. 약 1 내지 5 ㎎의 테스트 샘플을 질소 대기하에서 뚜껑이 있는(주름 없음) 알루미늄 컵에 넣었다.
DSC 개시 및 피이크 온도는 샘플의 순도 및 기기 변수, 특히 온도 주사율에 따라 변경될 수 있는 것으로 널리 공지되어 있다. 당업자는 여기서 제시된 데이타에 필적하는 데이타를 수집할 수 있도록 시차 주사 열량계에 대한 기기 변수를 설정하기 위한 통상의 최적화/검정을 사용할 수 있다.
중량 분석(TGA)
온도 증가에 따른 테스트 샘플의 중량 반응은 Q500 열 중력 분석기(TGA)(TA 인스트루먼츠)를 사용하여 조사하였다. 샘플은 질소 기체 흐름하에 10℃/분의 가열 속도로 가열하였다. 약 1 내지 3 ㎎의 테스트 샘플을 컵에 넣고, 약 300℃로 가열하였다.
습도 상호작용
습도의 변화에 대한 테스트 샘플의 중력 반응은 TGA 5000(TA 인스트루먼츠) 중량 증기 수착(GVS)을 사용하여 조사하였다. 상대 습도(RH)는 5%로부터 90% RH로 단계적으로 상승시킨 후, 다시 2 개의 사이클로 0% RH로 감소시켰다. 평형 조건(샘플 중량 변화 10 분당 <0.01 중량%)에 도달할 때까지 RH의 각각의 레벨을 유지하였다. 측정은 25℃에서 정상적으로 실시하였다. 약 5 ㎎의 테스트 샘플을 컵에 넣고, 평가하였다. 흡습도는 제2의 사이클 동안 2 가지의 조건 0% RH 및 80% RH 사이에서의 샘플의 상대적인 중량 변화로서 계산하였다.
1H NMR 및 13C NMR 스펙트럼은 배리안 이노바(Varian Inova) 400 MHz 또는 배리안 머큐리(Varian Mercury)-VX 300 MHz 기기로 기록하였다. 클로로포름-d(δH 7.27 ppm), 디메틸설폭시드-d6(δH 2.50 ppm), 아세토니트릴-d3(δH 1.95 ppm) 또는 메탄올-d4(δH 3.31 ppm)의 중앙 피이크를 내부 표준으로 사용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔(0.040-0.063 ㎜, 머크)을 사용하여 실시하였다. 다른 의미로 명시하지 않았다면, 출발 물질은 시판중인 것으로 하였다. 모든 용매 및 시판중인 제제는 실험실 등급이며, 이를 입수한 상태로 사용하였다.
LC/MS 분석에는 하기 방법을 이용하였다:
인스트루먼트 아길렌트(Instrument Agilent) 1100; 컬럼 워터스 시메트리(Column Waters Symmetry) 2.1×30 ㎜, 질량 APCI; 유속 0.7 ㎖/분; 파장 254 ㎚; 용매 A: 물 + 0.1％ TFA; 용매 B: 아세토니트릴 + 0.1％ TFA; 구배 15-95％/B 8분, 95％ B 1 분.
분석 크로마토그래피는 3.5 ㎛ 입도를 갖는 시메트리 C18-컬럼, 2.1×30 ㎜ 상에서 5％ 내지 95％ 아세토니트릴 구배 중 이동상으로서의 아세토니트릴/물/0.1％ 트리플루오로아세트산으로 8 분에 걸쳐 0.7 ㎖/분의 유속으로 수행하였다.
실시예에서 사용한 약어 또는 용어는 하기하는 의미를 갖는다:
THF: 테트라히드로푸란
DCM: 디클로로메탄
TFA: 트리플루오로아세트산
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EtOAc: 에틸 아세테이트
DMSO: 디메틸 설폭시드
MTBE: t-부틸 메틸 에테르
SM: 출발 물질
RT: 실온
Eq: 당량
실시예 1
Figure pct00001
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
Figure pct00002
100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 6-(3,3-디에톡시프로프-1-이닐)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(SM2, 1.136 g, 2.59 mmol) 및 4-히드라지닐벤조니트릴 염산염(0.508 g, 3.00 mmol)을 메탄올(25 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중에서 공기중에 65℃에서 교반하였다. 1 시간 후, 혼합물을 45℃로 냉각되도록 하고, 물(50 ㎖)을 첨가한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 30 분 동안 교반한 후, 고체를 여과 제거하고, 물(100 ㎖)로 세정한 후, 공기 건조시켜 메틸 6-(3-(2-(4-시아노페닐)히드라조노)프로프-1-이닐)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(1.18 g, 95%)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00003
APCI-MS m/z: [MH+=480]. LC는 M+H=480로 2 개의 피이크-시스 및 트랜스 이성체를 나타낸다.
메틸 6-(3-(2-(4-시아노페닐)히드라조노)프로프-1-이닐)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(1.713 g, 3.57 mmol)를 메탄올중의 7.0 M 암모니아(35 ㎖, 1,624.56 mmol)와 혼합하고, 2 개의 부분으로 나누고, 각각의 부분을 바이오테이지 이니시에이터 내의 20 ㎖ 극초단파 바이알에서 120℃에서 20 분 동안 별도로 실시하였다. 1O 바아의 압력이 반응중에 관찰되었다. 2 개의 반응 혼합물을 합하고, 증발시켜 짙은 갈색 잔류물(1.756 g)을 얻고, 이를 작은 부피의 MeCN에 용해시키고, 건조 실리카 컬럼 2.5(길이)×7(직경) ㎝에 가하고, 0:10 내지 4:6의 MeCN:t-부틸 메틸 에테르로 흡인하에 용출시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 갈색 물질(1.29 g)을 얻고, 이를 따뜻한 무수 에탄올(13 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 30 분 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 건조시켜 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드(0.9699 g, 58.5%)를 얻었다.
Figure pct00004
APCI-MS m/z: 465.0 [MH+].
실시예 1a
6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A
암모니아 용액(1.12 ℓ, MeOH중의 7 M, 10 eq)을 메틸 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(377 g) 및 MeOH(3.8 ℓ, 10 vol)에 질소하에서 첨가하였다. 현탁액을 상온에서 36 시간 동안 교반하였다. 그후, 혼합물을 여과하고, MeOH(2×754 ㎖)로 세정하고, 진공하에서 건조시켰다. 미정제 물질을 아세톤(10.7 ℓ)에 45℃에서 용해시키고, 여과하여 입상 물질을 제거하였다. 여과액을 약 3.8 ℓ의 부피로 농축시켰다. 생성된 슬러리를 메틸 이소부틸 케톤(10 ℓ)을 첨가하여 희석하고, 추가의 3.2 ℓ의 용매를 증류로 제거하였다. 메틸 이소부틸 케톤(7.8 ℓ)을 첨가하여 (기질에 대하여) 총 약 53 상대적 부피를 이루었다. 생성된 슬러리를 53℃ 내지 60℃로 가열하고, 중간(in-process) 테스트(DSC)에 의하여 목적하는 다형태가 달성된 것으로 나타날 때까지(이러한 특정 배취의 경우 62 시간) 상기 온도에서 유지하였다. 슬러리를 25℃로 4 시간에 걸쳐 냉각시킨 후, 20℃ 내지 25℃에서 36 시간 동안 유지하였다. 생성물을 여과로 수집하고, 케이크를 메틸 이소부틸 케톤(1.9 ℓ)으로 세정하였다. 케이크를 진공 오븐내에서 55℃에서 일정한 중량이 달성될 때까지 건조시켰다. 건조후, 표제 화합물(310.8 g, 87%)을 담황색 결정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00005
APCI-MS m/z: 465.0 [MH+].
에틸 옥소{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}아세테이트
Figure pct00006
3-트리플루오로메틸아닐린(350 g, 1 eq), 트리에틸아민(351 g, 1.6 eq) 및 에틸 아세테이트(4.55 ℓ)를 플라스크에 넣고, 이를 질소 대기하에 두고, 0℃로 냉각시켰다. 반응 온도를 5℃ 내지 10℃ 사이로 유지하면서 에틸 염화옥살릴(356 g, 1.2 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 16℃로 가온시키고, 16℃ 내지 19℃에서 2.5 시간 동안 유지하였다. 그후, 반응을 물(2.33 ℓ)로 종결시켰다. 수성 층을 분리하고, 에틸 아세테이트(1.05 ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 2M HCl(0.88 ℓ); 물(0.88 ℓ); 중탄산나트륨 포화 수용액(0.58 ℓ); 및 물(0.88 ℓ)로 세정하였다. 유기 층을 무수 상태로 농축시켜 표제 화합물(568.2 g, 100%)을 오렌지색/황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00007
APCI-MS m/z: 262.0 [MH+].
N-(2-히드록시프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]에탄디아미드
Figure pct00008
에탄올(1.27 ℓ) 및 에틸 옥소{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}아세테이트(243.15 g, 1 eq)를 환류 가열하였다. 에탄올(0.29 ℓ) 중의 1-아미노-2-프로판올(73.2 g, 1.05 eq)을 반응 혼합물에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가의 3 시간 동안 환류하에 유지한 후, 20℃ 내지 25℃로 냉각시켰다. 용매를 회전 증발기로 제거하고, 생성된 백색 고체를 에틸 아세테이트(1.6 ℓ)에 용해시켰다. 용액을 대기압에서의 증류에 의하여 80% 정도 부피를 감소시켰다. 그후, 헵탄(1.29 ℓ)을 첨가하고, 생성물을 침전시켰다. 혼합물을 추가로 0℃ 내지 5℃로 냉각시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 헵탄(0.24 ℓ)으로 세정하였다. 축축한 생성물을 50℃에서 16 시간 동안 진공 오븐내에서 건조시켰다. 표제 화합물(227.88 g, 84.3%)을 백색 결정질 고체로서 분리하였다.
Figure pct00009
APCI-MS m/z: 273.1 [MH+-18].
N-(2-옥소프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐] 에탄디아미드
Figure pct00010
아세토니트릴(3.06 ℓ) 및 N-(2-히드록시프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]에탄디아미드(200 g, 1 eq)를 반응 용기에 넣어서 백색 슬러리를 얻었다. 물(0.21 ℓ) 중의 염화루테늄 수화물(2.33 g, 0.02 eq)의 슬러리를 반응기에 넣었다. 브롬산나트륨(114.4 g, 1.1 eq)을 물(0.48 ℓ)에 용해시키고, 반응 온도를 20℃ 내지 25℃ 사이로 유지하면서 2 시간에 걸쳐 짙은 갈색 용액에 적가하였다. 그후, 반응을 20℃ 내지 25℃에서 추가의 4 시간 동안 유지하였다. 물(3.4 ℓ)을 혼합물에 첨가하고, 생성물을 여과로 수집하였다. 필터 케이크를 물(0.84 ℓ)로 세정하고, 65℃에서 건조시켰다. 표제 화합물(177.2 g, 89.2%)을 옅은 회색의 솜털 모양의 고체로서 분리하였다.
Figure pct00011
MS m/z : 289 [MH+]
6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피라진-2,3-디온
Figure pct00012
진한 황산(2.35 ℓ)을 50℃ 내지 55℃로 가열하고, N-(2-옥소프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄디아미드(200 g, 1 eq)를 2 시간에 걸쳐 일부분씩 첨가하여 맑은 갈색 용액을 얻었다. 3.25 시간 후, 반응을 20℃로 냉각시켰다. 그후, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 반응 혼합물을 물(6 ℓ)에 첨가하였다. 백색 슬러리를 0℃ 내지 5℃에서 추가의 1 시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 물(2 ℓ)로 세정하고, 축축한 생성물을 다시 플라스크에 넣었다. 물(0.85 ℓ)을 넣고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(0.25 ℓ)로 세정하였다. 표제 화합물을 물에 젖은 회백색 고체로서 분리하였다(228.0 g, 수분 함유량=26.5%, 보정된 중량 168.0 g, 90%).
Figure pct00013
APCI-MS m/z: 271.0 [MH+].
3-브로모-6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2(1H)-온
Figure pct00014
6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피라진-2,3-디온(289.34 g 약 100%, 1 eq) 및 톨루엔(3 ℓ)을 플라스크에 넣고, 슬러리를 환류 가열하였다. 공비시킨 물(53 ㎖)을 수집하고, 슬러리를 25℃로 냉각시켰다. 그후, 톨루엔을 감압하에 <50℃에서 제거하여 회백색 분말을 얻었다. 그후, 이 물질을 아세토니트릴(2.95 ℓ)에 첨가하고, 반응 혼합물을 64℃ 내지 67℃로 가열하였다. 별도의 2ℓ 3목 플라스크에, 옥시브롬화인(368.4 g, 1.2 eq)을 아세토니트릴(1.475 ℓ)에 용해시켰다. 그후, POBr3/아세토니트릴 용액을 초기 플라스크에 45 분에 걸쳐 64℃ 내지 67℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 64℃ 내지 67℃에서 4.5 시간 동안 유지한 후, 20℃ 내지 25℃로 유지하였다. 물중의 포화 중탄산나트륨(10.3 ℓ)을 30 분에 걸쳐 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 6 시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 그후, 고체를 여과 제거하고, 필터 케이크를 물(2×0.55 ℓ)로 세정하여 표제 화합물을 물에 젖은 고체로서 얻었다(486.4 g, 74.3%, 약 100%).
Figure pct00015
APCI-MS m/z: 232.9 및 234.9 [MH+].
메틸 5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00016
3-브로모-6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2(1H)-온(750 g), 디아세톡시팔라듐(3 g, 0.006 eq), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(6.6 g, 0.007 eq) 및 트리에틸아민(600 ㎖)을 메탄올(3.15 ℓ)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 일산화탄소(10 bar)로 탈기시키고, 65℃로 12 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 부피의 2/3으로 농축시키고, 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 메탄올 및 디에틸 에테르(1 ℓ)로 3회 세정하였다. 표제 화합물을 물(2 ℓ)에 슬러리로 만들고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 590 g(85%)을 얻었다.
Figure pct00017
APCI-MS m/z: 313.0 [MH+].
메틸 6-브로모-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00018
메틸 5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(400 g, 1 eq)를 DMF(3 ℓ)에 용해시키고, 17℃ 내지 20℃에서 교반하였다. N-브로모숙신이미드(229.3 g, 1 eq)를 DMF(1 ℓ)에 용해시키고, 에스테르 용액에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가후, 반응을 17℃ 내지 20℃에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(15 ℓ)에 교반하면서 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃ 내지 25℃에서 밤새 교반하였다. 표제 화합물을 여과로 수집하였다. 케이크를 물(1 ℓ) 및 헵탄(1 ℓ)으로 세정한 후, 일정한 중량으로 40℃에서 건조시켜 456 g(91%)을 얻었다.
Figure pct00019
4-(1H-피라졸-1-일)-벤조니트릴
Figure pct00020
DMF(1,110 ㎖) 중의 4-플루오로벤조니트릴(204.2 g), 피라졸(138.6 g, 1.22 eq) 및 탄산칼륨(281.5 g, 1.22 eq)을 120℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 물(2,920 ㎖)을 첨가하였다. 반응을 MTBE(3×1,460 ㎖)로 추출하고, 합한 추출물을 물(3×1,460 ㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액(1,460 ㎖)으로 세정하였다. 유기 상을 대기압하에서 포트 온도가 65℃로 승온될 때까지 농축시켰다. 헵탄(1,700 ㎖)을 30 분에 걸쳐 60℃ 내지 65℃에서 첨가한 후, 추가의 300 ㎖의 증류물을 수집하였다. 용액을 60℃ 내지 65℃에서 15 분 동안 교반한 후, <5℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 헵탄(2×200 ㎖)으로 세정하고, 진공하에 일정한 중량으로 건조시켜 표제 화합물을 고체로서 얻었다(245.3 g, 87%).
Figure pct00021
4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-벤조니트릴
Figure pct00022
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(623.4 ㎖, 1.25 eq) 및 THF(2.5 ℓ)를 플라스크에 첨가하고, -20℃±2℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -20℃±2℃에서 유지하면서 헥실 리튬(2.3M, 1.542 ℓ, 1.2 eq)을 140 분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -20℃±2℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 -50±2℃로 냉각시킨 후, 온도를 -50℃±2℃에서 유지하면서 THF(2.4 ℓ) 중의 벤조니트릴(325 ㎖)의 용액을 143 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -50℃±2℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 이소프로필 피나콜 보레이트(2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)(753.4 ㎖, 1.25 eq)를 반응 혼합물에 66 분에 걸쳐 온도를 -50℃±2℃에서 유지하면서 첨가한 후, THF(0.3 ℓ)의 라인 세정을 실시하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 45 분 동안 교반시켰다. 혼합물을 -15℃로 가온되도록 하였다. 아세트산(0.51 ℓ, 1 eq)을 45 분에 걸쳐 온도를 <0℃로 유지하면서 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃ 내지 -5℃에서 교반하였다. 물(1.5 ℓ)을 1.5 시간에 걸쳐 온도를 0℃ 내지 -5℃ 사이로 유지하면서 첨가한 후, 추가의 물(4.5 ℓ)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 물 첨가를 완료한 후, 혼합물을 0℃ 내지 -5℃ 사이에서 30 분 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 저온수(1,000 ㎖)로 4회 세정한 후, 진공 오븐내에서 40℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라졸-1-일]-벤조니트릴(566 g, 64%)을 얻었다.
Figure pct00023
메틸 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트
Figure pct00024
1-일]-벤조니트릴(503 g, 1.536 eq), 아세트산나트륨(273.1 g, 3 eq), 디클로로-1,1-비스(디-t-부틸포스피노)페로센 팔라듐(36.1 g, 0.05 eq) 및 DMF(4.35 ℓ)를 반응 용기에 불활성 대기하에서 가하고, 50℃로 가열하였다. 일단 상기 온도가 되면, 물(20 ㎖, 1 eq)을 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시킨 후, 물(21.8 ℓ)에 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 30 분 동안 교반하고, 생성물을 여과로 분리하였다. 케이크를 물(2×4.3 ℓ) 및 t-부틸 메틸 에테르(2×4.3 ℓ)로 세정한 후, 이를 밤새 진공하에서 20℃ 내지 25℃에서 건조시켜 미정제 표제 화합물(493 g)을 얻었다. 미정제 생성물(493 g)을 아세토니트릴(9.7 ℓ)에 용해시키고, 2 개의 CUNO 필터에 통과시켜 추가로 정제시켰다. 필터를 아세토니트릴(2×5 ℓ)로 세정하였다. 합한 유기 상을 스모펙스(Smopex)® 111 스캐빈저(98.6 g)로 처리하고, 50℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 실리카(60Å, 230-400 메쉬, 2.46 ㎏)로 여과하였다. 실리카를 다시 아세토니트릴(2×4.9 ℓ)로 세정하였다. 합한 아세토니트릴 용액을 약 2.5 ℓ로 농축시켰다. t-부틸 메틸 에테르(5 ℓ)를 첨가한 후, 증류로 제거하였다. 이러한 과정을 2회 더 반복하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 생성물을 t-부틸 메틸 에테르(1 ℓ)로 세정하여 순수한 표제 화합물(398.5 g, 73%)을 얻었다.
Figure pct00025
실시예 2
Figure pct00026
6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸은 1-브로모-4-클로로벤젠 및 피라졸로부터 문헌 [Cristau et al., Eur . J. Org . Chem . 2004, 4, 695-709]의 절차에 의하여 생성하였다.
Figure pct00027
APCI-MS m/z 179.1(주요 부분)[MH+].
건조 플라스크에 무수 THF(10 ㎖) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(0.30 ㎖, 1.8 mmol)을 아르곤하에서 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6M 용액(1.1 ㎖, 1.8 mmol)으로 -76℃에서 2 분 동안 처리하였다. 5 분 동안 -76℃에서 교반한 후, 무수 THF(2 ㎖) 중의 1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸(0.21 g, 1.1 mmol)의 용액을 4 분에 걸쳐 첨가하였다. 20 분 동안 -76℃에서 교반한 후, 염화트리부틸주석(0.30 ㎖, 1.11 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -76℃에서 10 분 동안 교반한 후, 상온에서 5 분 동안 교반하고, 메탄올(1 ㎖)을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 혼합물을 회전 증발로 농축시키고, 잔류물을 물(20 ㎖)에서 취하고, 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 세정하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(10 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발로 농축시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:7)을 사용하는 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 1-(4-클로로페닐)-5-트리부틸스태닐-1H-피라졸(0.20 g, 40%)을 무색 오일로서 얻었다.
Figure pct00028
APCI-MS m/z 469.1(주요 부분) [MH+].
바이알중의 메틸 6-요오도-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(SM1, 0.133 g, 0.304 mmol), 1-(4-클로로페닐)-5-트리부틸스태닐-1H-피라졸(0.16 g, 0.33 mmol), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(0.011 g, 0.015 mmol) 및 무수 THF(1.5 ㎖)를 3회 연속 (총 55 분 동안) 극초단파 반응기(Biotage)내에서 130℃에서 대부분의 요오도 SM이 소비될 때까지 가열하였다. 실리카를 사용하여 짙은 용액을 무수 상태로 농축시키고, 이를 실리카 컬럼에 가하였다. 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:4로부터 2:1)을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 메틸 6-[2-(4-클로로페닐)피라졸-3-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.0915 g, 62%)를 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00029
APCI-MS m/z 489.0(주요 부분) [MH+].
메틸 6-[1-(4-클로로페닐)-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.0915 g, 0.187 mmol)를 메탄올중의 7M 암모니아(4.0 ㎖, 28 mmol)에 용해시키고, 극초단파 반응기(Biotage)내에서 60℃에서 7 분 동안 가열하였다. 자주색 용액을 회전 증발로 농축시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 아세토니트릴-물(60 내지 97% MeCN)을 사용하는 반-정제용 역상-HPLC(Kromasil C18 컬럼)로 정제하여 6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드(0.0636 g, 72%)를 담황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00030
APCI-MS m/z 473.9(주요 부분) [MH+].
실시예 3
Figure pct00031
6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00032
APCI-MS m/z: 475.0 [MH+].
실시예 4
Figure pct00033
6-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 1에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00034
APCI-MS m/z: 479.1 [MH+].
실시예 5
Figure pct00035
4-(3-시아노페닐)-6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-시클로프로필-5-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 2에 기재된 바와 유사한 경로를 사용하여 합성하였다.
Figure pct00036
APCI-MS m/z: 462.1 [MH+].
실시예 6
Figure pct00037
6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
4-플루오로벤조니트릴(7.0 g, 58 mmol) 및 2-메틸프로판-1,2-디아민(14 g, 160 mmol)을 극초단파 반응기(Biotage)내의 밀폐된 바이알내에서 180℃에서 25 분 동안 2 개의 배취로 가열하였다. 각각의 배취를 메탄올(50 ㎖)에 용해시킨 후, 실리카를 사용하여 무수 상태로 농축시켰다. 니트 아세토니트릴 및, 아세토니트릴중의 2% 트리에틸아민을 사용한 각각의 배취의 실리카상에서의 플래쉬 크로마토그래피로 4-(2-아미노-2-메틸프로필아미노)벤조니트릴(9.58 g, 수율합 88%)을 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00038
APCI-MS m/z 190.0 [MH+].
내부 원통형 유리 용기 및 자기 교반기가 장착된 스테인레스 스틸 밤 튜브(bomb tube)(Parr)내에서 메틸 6-요오도-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(SM1, 1,447 ㎎, 3.3 mmol), 4-(2-아미노-2-메틸프로필아미노)벤조니트릴(750 ㎎, 4.0 mmol), 트리에틸아민(3.2 ㎖, 23 mmol) 및 아세토니트릴(35 ㎖)을 혼합하였다. 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 세정하였다. 비스(트리부틸포스핀)팔라듐(120 ㎎, 0.23 mmol)을 첨가한 후, 밤 튜브를 밀폐시키고, 배기시키고, 일산화탄소로 5회 연속으로 다시 채웠다. 밤 튜브의 내용물을 일산화탄소(6.5 bar)하에서 50℃에서 9 시간 동안 교반하였다. LC-MS는 미반응 SM 및 목적 생성물로의 약 50%의 전환율을 나타낸다. 짙은 적갈색 용액을 무수 상태로 농축시키고, 에틸 아세테이트(200 ㎖)에 용해시키고, 물(2×50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카로 무수 상태로 농축시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:3 및 1:1)을 사용한 실리카상의 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 메틸 6-(1-(4-시아노페닐아미노)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.38 g, 22%)를 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00039
APCI-MS m/z 528.0(주요 부분) [MH+].
오산화인(0.81 g, 5.7 mmol)을 메틸 6-(1-(4-시아노페닐아미노)-2-메틸프로판-2-일카르바모일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.50 g, 0.95 mmol) 및 무수 아세토니트릴(10 ㎖)의 교반된 용액에 아르곤하에서 60℃에서 한번에 첨가하였다. 1.5 시간 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖), 포화 중탄산나트륨(30 ㎖) 및 물(10 ㎖)의 교반된 혼합물에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 반복적으로 세정하였다. 유기 상을 합하고, 염수(1×40 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 무수 상태로 농축시켜 담갈색 유리(0.633 g)를 얻었다. 용출제로서 물중의 40 내지 95% 아세토니트릴을 사용한 정제용 HPLC(XBridge 컬럼)로 정제하여 메틸 6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.259 g, 54%)를 베이지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00040
APCI-MS m/z 510.0(주요 부분) [MH+].
메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.26 g, 0.51 mmol) 및 메탄올중의 7.0M 암모니아(14 ㎖, 98 mmol)를 밀폐된 유리 시험관내에서 60℃에서 60 분 동안 교반하고, 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 용액을 회전 증발로 농축시켜 짙은 적색 막으로서 미정제 생성물을 얻었다. 용출제로서 아세토니트릴-물(암모니아 첨가함)을 사용한 정제용 역상-HPLC(XTerra™ 컬럼)로 정제하여 황색 고체(0.156 g)를 얻었다. 생성물을 무수 에탄올(2.8 ㎖)과 함께 밀폐된 바이알내에서 60℃에서 3.5 시간 동안 교반하고, 40℃ 밤새 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 고체 생성물을 여과 제거하고, 소량의 무수 에탄올로 세정하고, 65℃ 및 0.1 mmHg에서 밤새 건조시켜 6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드(0.116 g, 48%)를 담황색 고체로서 얻었다. HPLC-순도: 99-100%.
Figure pct00041
APCI-MS m/z 495.1(주요 부분) [MH+].
출발 물질 SM1
메틸 6-요오도-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트
3-트리플루오로메틸아닐린(5.0 g, 31 mmol) 및 트리에틸아민(3.54 g, 35 mmol)을 DCM(60 ㎖, 건조시킴)에 용해시켰다. 혼합물을 얼음상에서 냉각시키고, 교반된 용액에 DCM(15 ㎖) 중의 에틸 염화옥살릴(4.36 g, 32 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 10 분 동안 정치시켰다. 반응 혼합물을 물(50 ㎖)로 세정한 후, 염수(30 ㎖)로 세정하고, 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시켰다. 여과 및 증발시켜 에틸 옥소{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}아세테이트(8.04 g, 99%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00042
APCI-MS m/z: 262.0 [MH+].
에틸 옥소{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}아세테이트(8.04 g, 30.7 mmol)를 에탄올(50 ㎖, 99.5%)에 용해시켰다. 교반된 용액에 1-아미노-2-프로판올(라세미, 2.32 g, 31 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 환류 가열하였다. 혼합물이 냉각되도록 하고, 이를 무수 상태로 증발시켜 N-(2-히드록시프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)-페닐]에탄디아미드(8.80 g, 99%)를 백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00043
APCI-MS m/z: 273.1 [MH+-18].
N-(2-히드록시프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-에탄디아미드(2.2 g, 7.58 mmol)를 CH3CN(50 ㎖) 및 물(7 ㎖)에 용해시켰다. 교반된 용액에 NaBrO3(1.15 g, 7.58 mmol) 및 CH3CN중의 RuCl3·H2O의 용액(3 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 반응을 LC-MS 및 TLC으로 모니터하였다. 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 DCM(200 ㎖) 및 물(200 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 N-(2-옥소프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄디아미드(2.0 g, 91%)를 회백색 고체로서 얻었다.
Figure pct00044
N-(2-옥소프로필)-N'-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에탄디아미드(1.6 g, 5.5 mmol) 및 빙초산(15 ㎖)을 바이알(20 ㎖)에 넣었다. 이 용액에 진한 황산(40 방울)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉시키고, 교반하면서 100℃로 90 분 동안 가열하였다. 또다른 황산 40 방울을 첨가하고, 반응이 또다른 90 분 동안 진행되도록 하였다. 반응 혼합물이 냉각되도록 하고, 아세트산을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(60 ㎖) 및 물(40 ㎖) 사이에 분배시켰다. NaOH 용액을 첨가하여 수성 상을 pH 6 내지 7로 중화시켰다. 유기 상을 건조시키고, 여과 및 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카상에서 정제시켜 6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피라진-2,3-디온(1.1 g, 74%)을 황색 고체로서 얻었다.
Figure pct00045
APCI-MS m/z: 271.0 [MH+].
6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,4-디히드로피라진-2,3-디온(0.52 g, 1.92 mmol) 및 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)을 바이알(20 ㎖)에 넣었다. 생성된 현탁액에 조심스럽게 브롬화옥살릴(0.53 ㎖, 1.24 g, 5.75 mmol)을 첨가하였다. 첨가중에 발포체가 형성되었으며, 발포체가 가라앉으면 교반을 개시하였다. DMF(3 방울)를 첨가하고, 바이알을 밀봉시키고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 또다른 부분의 염화옥살릴(0.2 ㎖, 0.46 g, 2.23 mmol) 및 DMF(3 방울)를 첨가하고, 반응을 또다른 24 시간 동안 실시하였다. 혼합물을 DCM(20 ㎖) 및 물(20 ㎖) 사이에 분배시키고, 유기 상을 건조시켰다. 여과 및 증발에 의하여 미정제 생성물을 얻고, 이를 실리카상에서 정제하여 3-브로모-6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2(1H)-온(0.59 g, 93%)을 얻었다.
Figure pct00046
APCI-MS m/z: 232.9 및 234.9 [MH+].
CO-기체 유입구가 장착된 고압 스틸 반응기(Parr)에 3-브로모-6-메틸-1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라진-2(1H)-온(0.25 g, 0.75 mmol), Pd(OAc)2(0.015 g, 0.067 mmol), PPh3(0.030 g, 0.11 mmol) 및 메탄올(25 ㎖)을 넣었다. 이 혼합물에 트리에틸아민(0.5 ㎖, 0.36 g, 3.6 mmol) 및 자기 교반 바아를 첨가하였다. 반응기를 CO로 환기시키고, 6 기압의 CO 압력을 시스템에 가하였다. 반응기를 교반하면서 90℃로 가열하고, 혼합물을 격렬하게 교반하고, 반응이 4 시간 동안 진행되도록 하였다. 휘발성 물질을 진공하에서 제거하고, 미정제 생성물을 실리카상에서 정제하여 메틸 5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.11 g, 47%)를 고체로서 얻었다.
Figure pct00047
APCI-MS m/z: 313.0 [MH+].
메틸 5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(1.5 g, 4.8 mmol), 무수 DCM(7.0 ㎖), 트리플루오로아세트산(3.0 ㎖) 및 N-요오도숙신이미드(1.0 g, 4.5 mmol)를 혼합하고, 실온에서 암실(알루미늄 호일로 감싼 플라스크)에서 교반하였다. 5 시간 후, 물(5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 회전 증발로 농축시켰다. 물(3 ㎖)을 한번 더 첨가하고, 혼합물을 전술한 바와 같이 농축시켰다. 생성된 혼합물을 아세토니트릴을 사용하여 총 부피 50 ㎖로 희석하였다. 용출제(중성 용출제)로서 아세토니트릴-물을 사용하는 정제용 HPLC로 정제하여 메틸 6-요오도-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(0.905 g, 46%)를 황색 결정질 고체로서 얻었다.
Figure pct00048
APCI-MS m/z 438.8 (MH+).
출발 물질 SM2
Figure pct00049
메틸 6-(3,3-디에톡시프로프-1-이닐)-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트
메틸 6-요오도-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복실레이트(SM1, 1.2 g, 2.8 mmol), 염화알릴팔라듐(II) 이량체(0.0072 g), 헥산(2.1 ㎖) 및 무수 DMF(3.0 ㎖) 중의 10 중량%의 트리(t-부틸)포스핀을 맑은 용액이 얻어질 때까지 교반하였다. 무수 DMF(2.3 ㎖) 중의 프로파르길알데히드 디에틸 아세탈(0.44 ㎖, 3.1 mmol)을 첨가한 후, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(0.63 g, 5.6 mmol)을 작은 부분으로 나누어 첨가하였다. 적색 용액을 무수 아르곤으로 5 분 동안 세정하고, 아르곤하에서 실온에서 교반하였다. 4 시간 후, 용매를 오일 펌프를 사용하여 증발 제거하였다. 잔류물을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에서 취하고, 글라스-울에 여과시킨 후, 실리카를 사용하여 농축시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트-헵탄(1:10 및 1:2)을 사용하는 실리카상의 크로마토그래피로 표제 화합물(0.46 g, 37%)을 황색 오일로서 얻었다.
Figure pct00050
APCI-MS m/z 439 (MH+), 393 (M-45).
인간 호중구 엘라스타제 억제된(Quenched)-FRET 분석
본 분석은 혈청으로부터 정제된 인간 호중구 엘라스타제(HNE)(Calbiochem art. 324681; Ref. Baugh, RJ. et al, 1976, Biochemistry. 15, 836-841)를 사용한다. HNE는 30% 글리세롤을 -20℃에서 첨가한 50 mM 아세트산나트륨(NaOAc), 200 mM 염화나트륨(NaCl), pH 5.5 중에 보관하였다. 사용한 프로테아제 기질은 엘라스타제 기질 V 플루오로제닉(Fluorogenic), MeOSuc-AAPV-AMC이다(Calbiochem art. 324740; Ref. Castillo, MJ. et al., 1979, Anal . Biochem. 99, 53-64). 기질을 디메틸 설폭시드(DMSO) 중에서 -20℃에서 보관하였다. 분석 첨가는 하기와 같이 하였다. 테스트 화합물 및 대조군을 블랙 96-웰 평편 바닥 플레이트(Greiner 655076)에 첨가하고, 100% DMSO중의 1 ㎕에 이어서 0.01% 트리톤™ X-100 세제를 포함하는 분석 완충액 중의 30 ㎕ HNE를 첨가하였다. 분석 완충액 성분은 100 mM 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(트리스)(pH 7.5) 및 500 mM NaCl이다. 효소 및 화합물을 실온에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 그후, 분석 완충액 중의 30 ㎕ 기질을 첨가하였다. 분석물을 30 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. HNE 효소 및 기질의 인큐베이션 중의 농도는 각각 1.7 nM 및 100 μM이었다. 그후, 분석은 60 ㎕ 정지액(140 mM 아세트산, 200 mM 모노클로로아세트산나트륨, 60 mM 아세트산나트륨, pH 4.3)을 첨가하여 중지시켰다. 형광은 월락(Wallac) 1420 빅터 (Victor) 2 기기 상에서 여기 380 ㎚, 방출 460 ㎚의 설정치에서 측정하였다. IC50 값은 모델 205를 사용한 Xlfit 곡선 맞춤을 사용하여 측정하였다.
상기 스크린에서 테스트할 경우, 실시예의 화합물은 30 μM(마이크로몰 농도)보다 낮은 인간 호중구 엘라스타제 활성의 억제에 대한 IC50 값을 얻었으며, 이는 본 발명의 화합물이 유용한 치료적 성질을 가질 것으로 예상된다는 것을 의미한다. 시험체 결과를 하기 표에 제시한다.
Figure pct00051

Claims (16)

  1. 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
    6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
    6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
    6-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드;
    4-(3-시아노페닐)-6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-시클로프로필-5-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드; 및
    6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 이의 임의의 하나의 제약상 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서, 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  3. 제2항에 있어서, 6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드 형태 A인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 6-[1-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, 6-[1-(5-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, 6-[1-(4-시아노페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일]-5-메틸-3-옥소-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서, 4-(3-시아노페닐)-6-[1-(4-시아노페닐)-1H-피라졸-5-일]-N-시클로프로필-5-메틸-3-옥소-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서, 6-(1-(4-시아노페닐)-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-5-메틸-3-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-3,4-디히드로피라진-2-카르복스아미드인 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  9. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염과 함께 제약상 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 아주번트, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 제10항에서 청구된 바와 같은 제약 조성물의 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염.
  13. 호중구 엘라스타제 활성의 변경이 유익한 인간 질환 또는 상태의 치료를 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  14. 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 낭포성 섬유증, 폐기종, 만성 기관지염을 비롯한 기관지염, 기관지확장증, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐동맥 고혈압, 난치성 천식을 비롯한 천식, 비염, 건선, 허혈-재관류 손상, 류마티스성 관절염, 골관절염, 전신 염증 반응 증후군(SIRS), 만성 상처, 암, 죽상동맥경화증, 소화 궤양, 크론병, 궤양 대장염 또는 위 점막 손상을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 바와 같은 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 용도.
  15. 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 호중구 엘라스타제 활성의 억제가 유익한 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법.
  16. 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소를 필요로 하는 환자에게 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 청구된 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 염증성 질환 또는 상태의 치료 또는 위험도 감소 방법.
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