KR20100088142A - 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제 - Google Patents

Abstract

화학식 I의 헤테로방향족 화합물은 HIV 역전사효소 억제제이다.
화학식 I

위의 화학식 I에서,
환 A는

이고,
L, M, U, X, Y, Z, R^E, R^F, R¹, R^2A, R^2B, R^2C, R³, R⁸, R⁹ 및 R¹⁰은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물은 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 및 치료, AIDS의 발병 또는 진행의 예방, 지연 및 치료에 유용하다. 당해 화합물 및 이의 염 및 전구약물은 임의로 기타 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 병용되어 약제학적 조성물의 성분으로서 사용될 수 있다.

Description

비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제{Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors}

관련 출원에 대한 교차 참조

본 출원은 2007년 11월 20일에 출원된 미국 가출원 제61/003,769호에 대한 이익을 주장하고, 이의 개시는 전문이 본원 명세서에 참조로 인용된다.

본 발명은 특정 아릴옥시-, 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클릴옥시-피리딘 및 피리미딘 및 관련 화합물 및 HIV 역전사효소의 억제, HIV 감염 및 HIV 복제의 예방, HIV 감염 및 HIV 복제의 치료, AIDS 발병 및/또는 진행의 예방, 치료 및 지연을 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

레트로바이러스는 사람 면역 결핍 바이러스(HIV)를 의미하고, 특히 HIV 1형 (HIV-1) 및 2형(HIV-2) 바이러스로서 알려진 균주가 병인론적으로 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)으로 알려진 면역억제 질병과 연관된다. HIV 혈청 양성 반응인 개인은 초기에는 증상이 없지만, 통상 AIDS 관련 복합체(ARC)의 발달 후에 AIDS가 발병한다. 병에 걸린 개인은 몹시 허약해지기 쉽고 궁극적으로 치명적인 기회 감염에 걸리기 쉬운 심각한 면역억제를 나타낸다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제를 위해 숙주 세포의 DNA로 바이러스 게놈이 통합되어야 한다. HIV는 레트로바이러스이기 때문에, HIV 복제 주기는 바이러스 RNA 게놈이 역전사효소(RT)로서 알려진 효소를 통해 DNA로 전사되는 것을 요구한다.

역전사효소는 3가지 알려진 효소 기능이 있다: 당해 효소는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제, 리보누클레아제 및 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 이의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 일본쇄 DNA 복사체를 전사한다. 리보누클레아제로서, RT는 원형 바이러스 RNA를 파괴하고 원형 RNA로부터 막 생성된 DNA를 방출한다. 그리고, DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, RT는 주형으로서 첫번째 DNA 쇄를 이용하여 2번째, 상보적 DNA 쇄를 만든다. 2개의 쇄는 이본쇄 DNA를 형성하고, 이는 인테그라제 효소에 의해 숙주 세포의 게놈으로 통합된다.

HIV RT의 효소 기능을 억제하는 화합물은 감염된 세포에서 HIV 복제를 억제할 수 있음이 알려졌다. 이들 화합물은 사람에 있어서 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. HIV 감염 및 AIDS의 치료 용도로 승인된 화합물 중 RT 억제제는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC), d4T, 3TC, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈 및 아바카비르이다.

상기 각각의 약물들은 HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 효과적이지만, 추가적인 RT 억제제를 포함하는 추가적인 HIV 항바이러스 약물의 개발이 여전히 요구된다. 특정 문제는 알려진 억제제에 대해 내성이 있는 HIV 돌연변이주의 발생이다. AIDS의 치료를 위한 RT 억제제의 이용은 당해 억제제에 대해 덜 민감한 바이러스를 유발한다. 이러한 내성은 전형적으로 폴(pol) 유전자의 역전사효소 부분에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위한 항바이러스 화합물의 계속적인 사용은 불가피하게 새로운 HIV 내성주를 출현시킬 것이다. 따라서, 돌연변이 HIV 균주에 대한 효과적인 새로운 RT 억제제가 특별히 요구된다.

다음 참조문헌은 배경으로서 중요하다:

문헌[참조: Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702]에는 4-옥소-3-(2-피리딜)피리도콜린 시스템의 특정 유도체, 특히 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘이 개시되어 있다.

WO 2001/034578에는 항-헬리코박터 파일로리 활성을 갖는 특정 치환된 아졸(예를 들면, 특정 이미다졸 및 벤즈이미다졸 포함)이 개시되어 있다. 특히, WO '578에는 1-[(3-메틸-4-페녹시-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸(참조: 제40면의 화합물 91)이 개시되어 있다.

WO 2004/085406 및 상응하는 US 7189718에는 역전사효소 억제제로서 특정 벤질 피리다진온이 개시되어 있다.

WO 2005/102989 및 상응하는 US 7166738에는 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제가 될 특정 N-페닐 2-페닐아세트아미드가 개시되어 있다.

WO 2006/067587에는 역전사효소의 조절인자가 될 특정 비아릴 에테르 유도체가 개시되어 있다.

US 2007/0021442 및 WO 2007/015812에는 특정 치환된 방향족 화합물이 개시되어 있다. 당해 화합물은, 예를 들면, HIV에 의한 감염을 치료하는 데 적합한 HIV 역전사효소 억제제이다.

WO 2007/045572 및 WO 2007/045573에는 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제로서 특정 2-(2-페녹시페닐) N-페닐 아세트아미드가 개시되어 있다.

WO 2008/076225에는 HIV 역전사효소 억제제로서 특정 인다졸, 벤조트리아졸 및 관련 비사이클릭 화합물이 개시되어 있다.

발명의 개요

본 발명은 특정 아릴옥시-, 사이클로알킬옥시- 및 헤테로사이클릴옥시-피리딘 및 피리미딘 및 관련 화합물 및 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료, 및 AIDS 및/또는 ARC의 발병 또는 진행의 예방, 치료 또는 지연을 위한 상기 화합물들의 용도에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[화학식 I]

위의 화학식 I에서,

환 A는

이고,

여기서, 별표 (*)는 환 A의 L에 대한 결합 지점을 나타내고,

R¹은 AryA, CycA 또는 HetA이고;

CycA는 C_3-8 사이클로알킬, C_5-8 사이클로알케닐 또는 C_7-12 비사이클릭 포화 또는 불포화 비방향족 환 시스템(여기서, 하나의 환은 다른 환에 융합되거나 다른 환과 브릿징된다)인 카보사이클릴이고, 상기 카보사이클릴은 총 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서,

(i) 0 내지 6개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) 할로겐,

(2) CN,

(3) C_{1 -6} 알킬,

(4) OH,

(5) O-C_{1 -6} 알킬,

(6) C_{1 -6} 할로알킬,

(7) O-C_{1 -6} 할로알킬,

(8) C_{1 -6} 알케닐 또는

(9) CN으로 치환된 C_{1 -6} 알케닐이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6 알킬,

(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{2 -6} 알케닐 또는

(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{2 -6} 알키닐이고,

AryA는 총 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서,

(i) 0 내지 8개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) C_{1 -6} 알킬,

(2) C_1-6 할로알킬,

(3) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다) ,

(4) C_{2 -6} 알케닐,

(5) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_2-6 알케닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),

(6) C_{2 -6} 알키닐,

(7) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{2 -6} 알키닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),

(8) O-C_{1 -6} 알킬,

(9) O-C_{1 -6} 할로알킬,

(10) OH,

(11) 할로겐,

(12) CN,

(13) NO₂,

(14) N(R^A)R^B,

(15) C(O)N(R^A)R^B,

(16) C(O)R^A,

(17) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(18) C(O)OR^A,

(19) OC(O)N(R^A)R^B,

(20) SR^A

(21) S(O)R^A,

(22) S(O)₂R^A,

(23) S(O)₂N(R^A)R^B,

(24) N(R^A)S(O)₂R^B,

(25) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)C(O)R^B,

(27) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(28) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B 또는

(29) N(R^A)CO₂R^B이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{1 -6} 알킬,

(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알케닐 또는

(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐이고;

HetA는 총 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서,

(i) 0 내지 8개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) C_{1 -6} 알킬,

(2) O-C_1-6 알킬, C(O)R^A, CO₂R^A, C(O)N(R^A)R^B, SR^A, S(O)R^A 또는 SO₂R^A로 임의로 치환된 C_1-6 할로알킬,

(3) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 치환체는 각각 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),

(4) C_{2 -6} 알케닐,

(5) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_2-6 알케닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),

(6) C_{2 -6} 알키닐,

(7) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_2-6 알키닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),

(8) O-C_{1 -6} 알킬,

(9) O-C_{1 -6} 할로알킬,

(10) OH,

(11) 옥소,

(12) 할로겐,

(13) CN,

(14) NO₂,

(15) N(R^A)R^B,

(16) C(O)N(R^A)R^B,

(17) C(O)R^A,

(18) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(19) C(O)OR^A,

(20) OC(O)N(R^A)R^B,

(21) SR^A,

(22) S(O)R^A,

(23) S(O)₂R^A,

(24) S(O)₂N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)S(O)₂R^B,

(26) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(27) N(R^A)C(O)R^B,

(28) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(29) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B 또는

(30) N(R^A)CO₂R^B이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6 알킬,

(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{2 -6} 알케닐 또는

(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐이고;

CycQ는 각각 독립적으로 C_3-8 사이클로알킬 또는 C_5-8 사이클로알케닐이고, 여기서, 상기 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, C_{1 -6} 알킬, OH, O-C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 또는 O-C_1-6 할로알킬이며;

AryQ는 각각 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, S0₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이고;

HetQ는 각각 독립적으로 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SO₂R^A, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C0₂R^B이며;

HetR은 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자(여기서, 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(0)₂로 산화된다)와 하나 이상의 탄소원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환은 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, C_{1 -6} 알킬, OH, 옥소, O-C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A 또는 SO₂R^A이며;

J는 각각 독립적으로

(i) O,

(ii) S,

(iii) S(O),

(iv) S(O)₂,

(v) O-C_1-6 알킬렌,

(vi) S-C_1-6 알킬렌,

(vii) S(O)-C_1-6 알킬렌,

(viii) S(0)₂-C_1-6 알킬렌,

(ix) N(R^A) 또는

(x) N(R^A)-C_1-6 알킬렌이고;

R^2A, R^2B 및 R^2C는 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-6 알킬,

(3) C_1-6 할로알킬,

(4) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_1-6 알킬(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(0)₂R^A, S(0)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),

(5) O-C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 알킬은 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A 또는 S(O)₂N(R^A)R^B로 임의로 치환된다),

(6) O-C_1-6 할로알킬,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A,

(13) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) OC(O)R^A,

(16) OC(O)N(R^A)R^B,

(17) SR^A,

(18) S(O)R^A,

(19) S(O)₂R^A,

(20) S(0)₂N(R^A)R^B,

(21) N(R^A)S(0)₂R^B,

(22) N(R^A)S(0)₂N(R^A)R^B,

(23) N(R^A)C(O)R^B,

(24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)CO₂R^B,

(27) N(R^C)R^D,

(28) C(O)N(R^C)R^D,

(29) OC(O)N(R^C)R^D,

(30) S(O)₂N(R^C)R^D,

(31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,

(32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,

(33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,

(34) C_3-8 사이클로알킬 또는

(35) O-C_3-8 사이클로알킬이고;

R³은 OH이거나, 독립적으로 R^2A와 동일한 정의를 갖고;

X는 N 또는 C(R^E)이고;

Y는 N 또는 C(R^F)이고, 단, X 및 Y 중의 하나가 N이거나 X 및 Y 둘 모두 N이고;

R^E는 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN 또는 C_1-6 플루오로알킬이고;

R^F는 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN 또는 C_1-6 플루오로알킬이고;

U는

(1) O,

(2) S,

(3) S(O),

(4) S(O)₂,

(5) CH₂,

(6) CH(CH₃) 또는

(7) C(CH₃)₂이고;

L은

(1) 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합,

(2) O,

(3) N(R^A),

(4) S,

(5) S(O),

(6) S(O)₂,

(7) CH₂,

(8) CH(CH₃) 또는

(9) C(CH₃)₂이고;

M은 CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂, CH(OH) 또는 C(O)N(R^A)이고;

Z는 G¹, G², G³ 또는 G⁴이고;

G¹은

이고;

G²는

이고;

G³은

이고;

G⁴는

이고;

단,

(a) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-a, ii-b, ii-d 또는 ii-e인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ 또는 CH(OH)이며;

(b) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ 또는 CH(OH)이며;

(c) Z가 G¹이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ 또는 CH(OH)이며;

(d) Z가 G⁴인 경우, 환 A는 ii-c이고; L은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 C(O)N(R^A)이며;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-6 알킬,

(3) C_1-6 할로알킬,

(4) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로 치환된 C_1-6 알킬,

(5) O-C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 알킬은 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(0)₂R^A 또는 S(O)₂N(R^A)R^B로 임의로 치환된다)

(6) O-C_1-6 할로알킬,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A,

(13) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) OC(O)R^A,

(16) OC(O)N(R^A)R^B,

(17) SR^A,

(18) S(O)R^A,

(19) S(O)₂R^A,

(20) S(O)₂N(R^A)R^B,

(21) N(R^A)S(O)₂R^B,

(22) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(23) N(R^A)C(O)R^B,

(24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)CO₂R^B,

(27) N(R^C)R^D,

(28) C(O)N(R^C)R^D,

(29) OC(O)N(R^C)R^D,

(30) S(O)₂N(R^C)R^D,

(31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,

(32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,

(33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,

(34) C_3-8 사이클로알킬,

(35) O-C_3-8 사이클로알킬,

(36) OH 또는

(37) 이미다졸릴이고;

R⁶은 H, C_1-6 알킬, OH, O-C_1-6 알킬, N(R^A)R^B 또는 N(R^C)R^D이고;

R⁷ 및 R^7"는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁸은 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R⁹는 각각 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R^1O은 각각 H 또는 C_1-6 알킬이고;

n은 1 또는 2의 정수이고;

AryB는 독립적으로 AryA와 동일한 정의를 갖고;

HetB는 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 치환체는 각각 독립적으로

(1) C_1-6 알킬,

(2) O-C_1-6 알킬, C(O)R^A, CO₂R^A, C(O)N(R^A)R^B, SR^A, S(O)R^A 또는 SO₂R^A로 임의로 치환된 C_1-6 할로알킬,

(3) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(0)₂R^A, S(0)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(0)₂R^B, N(R^A)S(0)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_1-6 알킬,

(4) O-C_1-6 알킬,

(5) O-C_1-6 할로알킬,

(6) OH,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A,

(13) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) OC(O)N(R^A)R^B,

(16) SR^A

(17) S(O)R^A,

(18) S(O)₂RA,

(19) S(O)₂N(R^A)R^B,

(20) N(R^A)S(O)₂R^B,

(21) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(22) N(R^A)C(O)R^B,

(23) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(24) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)CO₂R^B,

(26) N(R^C)R^D,

(27) C(O)N(R^C)R^D,

(28) OC(O)N(R^C)R^D,

(29) S(O)₂N(R^C)R^D,

(30) N(R^A)S(0)₂N(R^C)R^D,

(31) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,

(32) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,

(33) C_3-8 사이클로알킬 또는

(34) O-C_3-8 사이클로알킬이고;

아릴은 각각 독립적으로 (i) 페닐, (ii) 9원 또는 10원 비사이클릭 융합된 카보사이클릭 환 시스템(여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다) 또는 (iii) 11원 내지 14원 트리사이클릭 융합된 카보사이클릭 환 시스템(여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다)이고;

헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 (i) 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, (ii) 7원 내지 12원 비사이클릭 환 시스템 또는 (iii) 10원 내지 18원 트리사이클릭 환 시스템[여기서, (ii) 또는 (iii)의 환은 각각 독립적으로 다른 환에 융합되거나 다른 환에 브릿징되고, 각각의 환은 포화 또는 불포화되고; 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 4개의 헤테로원자와 나머지 수의 탄소원자를 함유하고; 상기 비사이클릭 환 시스템 또는 트리사이클릭 환 시스템은 1 내지 8개의 헤테로원자와 나머지 수의 탄소원자를 함유하고, 이때, 하나 이상의 상기 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 상기 질소 및 황 헤테로원자들 중의 하나 이상은 임의로 산화되고, 상기 질소 헤테로원자들 중의 하나 이상은 임의로 4급화된다]이고;

헤테로아릴은 각각 독립적으로 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 각각의 N은 임의로 산화물 형태이다) 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로비사이클릭 융합된 환 시스템[여기서, 당해 환들 중 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 환은 방향족이고, 각각의 N은 임의로 산화물 형태이고, 방향족이 아닌 환에서 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂이다]이고;

R^A는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R^C는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;

R^D는 각각 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;

또는, 각 쌍의 R^C와 R^D는 이들 둘 모두가 결합되어 있는 질소와 함께, R^C와 R^D가 결합되어 있는 N 이외에 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 또는 단불포화 환을 형성하고, 여기서, 추가의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 상기 환은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(O)₂R^A이고; 환에서 임의의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂의 형태이고;

단,

(A) 화학식 I의 화합물은 1-[(3-메틸-4-페녹시-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸이 아니고,

(B) 화학식 I의 화합물은 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘이 아니다.

본 발명의 양태들, 양상들 및 특징들은 이어지는 발명의 상세한 설명, 실시예 및 첨부된 특허청구범위에서 추가로 설명되거나 이들로부터 명백해질 것이다.

발명의 상세한 설명

상기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 HIV 역전사효소 억제제이다. 당해 화합물은 HIV 역전사효소를 억제하고 시험관 내 및 생체 내에서 HIV 복제를 억제하는 데 유용하다. 보다 특히, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 역전사효소의 폴리머라제 기능을 억제한다. 아래의 실시예 27에서 기재한 분석에서 본 발명의 대표적인 화합물을 시험한 바를 근거로, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 역전사효소의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 것으로 알려졌다. 본 발명의 대표적인 화합물은 또한 HIV의 약물 내성 형태(예: 역전사효소의 리신 103에서 아스파라긴으로의 돌연변이(K103N) 및/또는 티로신 181에서 시스테인으로의 돌연변이(Y181C)를 갖는 HIV-1의 돌연변이 균주)에 대해 활성을 나타내고 있으므로, 현재 승인된 항바이러스 요법에 대해 감소된 교차-내성을 나타낼 수 있다.

본 발명의 제1 양태(대안적으로 본원에서 "양태 E1"으로 지칭됨)는

CycA가 C_3-8 사이클로알킬, C_5-8 사이클로알케닐, 또는 C_7-12 비사이클릭 포화 또는 불포화 비방향족 환 시스템(여기서, 하나의 환은 다른 환에 융합되거나 다른 환과 브릿징된다)인 카보사이클릴이고, 여기서, 상기 카보사이클릴은 총 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환되고,

(i) 0 내지 6개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) 할로겐,

(2) CN

(3) C_{1 -6} 알킬,

(4) OH,

(5) O-C_1-6 알킬,

(6) C_{1 -6} 할로알킬 또는

(7) O-C_{1 -6} 할로알킬이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환체는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{1 -6} 알킬,

(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알케닐 또는

(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐이고;

R^E가 H, C_{1 -6} 알킬, 할로겐 또는 CN이고;

R^F가 H, C_1-6 알킬, 할로겐 또는 CN이고;

M이 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고;

Z가 G¹, G² 또는 G³이고; 단

(a) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-a, ii-b, ii-d 또는 ii-e인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고,

(b) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고,

(c) Z가 G¹이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고;

R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-6 알킬,

(3) C_1-6 할로알킬,

(4) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(0)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로 치환된 C_1-6 알킬,

(5) O-C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 알킬은 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A 또는 S(0)₂N(R^A)R^B로 임의로 치환된다),

(6) O-C_1-6 할로알킬,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A,

(13) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) OC(O)R^A,

(16) OC(O)N(R^A)R^B,

(17) SR^A,

(18) S(O)R^A,

(19) S(O)₂R^A,

(20) S(O)₂N(R^A)R^B,

(21) N(R^A)S(O)₂R^B,

(22) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(23) N(R^A)C(O)R^B,

(24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)CO₂R^B,

(27) N(R^C)R^D,

(28) C(O)N(R^C)R^D,

(29) OC(O)N(R^C)R^D,

(30) S(O)₂N(R^C)R^D,

(31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,

(32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,

(33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,

(34) C_3-8 사이클로알킬,

(35) O-C_3-8 사이클로알킬 또는

(36) OH이고;

모든 기타 변수 및 단서는 처음에 정의한 바와 같은(즉, 상기 발명의 개요에서 정의한 바와 같은) 화학식 I의 화합물(대안적이고 보다 간단하게 본원에서 "화합물 I"로 지칭됨) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제2 양태(양태 E2)는 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인데, 단

(A) 환 A가 환 ii-a이고, X가 C(R^E)이고, R^E가 H 또는 C_1-6 알킬이며, Y가 N인 경우, G²는

가 아니고,

(B) 화학식 I의 화합물은 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘이 아니다.

본 발명의 제3 양태(양태 E3)는 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인데, 단

(A) 환 A가 환 ii-a이고, X가 C(R^E)이고, Y가 N인 경우, G²는

가 아니고,

(B) 화학식 I의 화합물은 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘이 아니다.

본 발명의 제4 양태(양태 E4)는 R¹이 AryA 또는 HetA이고; 모든 기타 변수가 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제5 양태(양태 E5)는 R¹이 AryA이고; 모든 기타 변수가 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제6 양태(양태 E6)는 R¹이 페닐 또는 나프틸인 AryA이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 할로알킬, C_{2 -4} 알케닐, CN으로 치환된 C_{2 -4} 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며; AryA에서 치환체의 일부인 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_{1 -4} 알킬이고; 모든 기타 변수가 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 양태에서, 기타 변수에서의 R^A 또는 R^B의 정의는 R¹에서의 R^A 또는 R^B의 정의에 대해 독립적이고, 이에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 즉, 또 다른 변수(예: R^2A, R^2B, R^2C 또는 R³)에서의 임의의 R^A 또는 R^B의 정의는 H 또는 C_{1 -6} 알킬이다.

본 발명의 제7 양태(양태 E7)는 R¹이 AryA이고, 여기서, AryA는 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_{1 -4} 플루오로알킬, CH=CH-CN, OH, O-C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 플루오로알킬, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(0)NH₂, C(0)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, SCH₃, S(O)CH₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, SO₂N(H)CH₃ 또는 SO₂N(CH₃)₂이며; 기타 모든 변수들은 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 양태의 제1 하위양태에서, 상기 페닐 그룹은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 플루오로알킬, CH=CH-CN, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 플루오로알킬, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)NH₂, C(O)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, CO₂CH₃, SCH₃, S(O)CH₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, SO₂N(H)CH₃ 또는 SO₂N(CH₃)₂이다.

본 발명의 제8 양태(양태 E8)는 R¹이 AryA이고, 여기서, 상기 AryA는 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, OCH₃ 또는 OCF₃이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거가 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제9 양태(양태 E9)는 R¹이 AryA이고, 여기서, AryA는

(여기서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 Br, Cl 또는 CN이다)이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 양태의 하위양태에서, AryA는 3-클로로-5-시아노페닐, 3-브로모-5-클로로페닐, 3,5-디시아노페닐 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 제10 양태(양태 E10)은 R¹이 AryA이고, 여기서, 상기 AryA는 3-클로로-5-시아노페닐이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제11 양태(양태 E11)는 R¹이 HetA이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제12 양태(양태 E12)는 R¹이 HetA이고, 여기서, 상기 HetA는 처음에 정의한 바와 같은 헤테로아릴(여기서, 상기 헤테로아릴은 처음에 정의한 HetA에서 정의한 바와 같은 총 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된다)이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제13 양태(양태 E13)는 R¹이 HetA이고, 여기서, 상기 HetA는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 각각의 N은 임의로 산화물 형태이다)이고, 상기 헤테로방향족 환은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 할로알킬, C_{2 -4} 알케닐, CN으로 치환된 C_{2 -4} 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_{1 -4} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며, HetA의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_{1 -4} 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제14 양태(양태 E14)는 R¹이 HetA이고, 여기서, HetA는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로방향족 환이고, 상기 헤테로방향족 환은 임의로 1 내지 3개의 치환체로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 할로알킬, C_{2 -4} 알케닐, CN으로 치환된 C_{2 -4} 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며; HetA의 일부인 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제15 양태(양태 E15)는 R¹이 HetA이고, 여기서, 상기 HetA는 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로방향족 환이고, 상기 헤테로방향족 환은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 플루오로알킬, CH=CH-CN, OH, O-C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 플루오로알킬, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(0)NH₂, C(0)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, CO₂CH₃, SCH₃, S(O)CH₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, SO₂N(H)CH₃ 또는 SO₂N(CH₃)₂이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제16 양태(양태 E16)은 R¹이 HetA이고, 여기서, HetA는 피리딜 또는 피리미디닐인 헤테로방향족 환이고, 상기 헤테로방향족 환은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(0)NH₂, C(0)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, CO₂CH₃, SCH₃, S(O)CH₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, SO₂N(H)CH₃ 또는 SO₂N(CH₃)이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1, E2 또는 E3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제17 양태(양태 17)는

R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 플루오로알킬,

(4) OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 플루오로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A 또는 S(O)₂R^A로 치환된 C_1-6 알킬,

(5) O-C_1-4 알킬,

(6) O-C_1-4 플루오로알킬,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A

(13) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) S(O)₂R^A;

(16) N(R^C)R^D,

(17) C(O)N(R^C)R^D,

(18) C_3-6 사이클로알킬 또는

(19) O-C_3-6 사이클로알킬이고;

R³이

(1) H,

(2) OH,

(3) C_1-4 알킬,

(4) C_1-4 플루오로알킬,

(5) OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 플루오로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A 또는 S(O)₂R^A로 치환된 C_1-6 알킬,

(6) 0-C_1-4 알킬,

(7) 0-C_1-4 플루오로알킬,

(8) 할로겐,

(9) CN,

(10) NO₂,

(11) N(R^A)R^B,

(12) C(O)N(R^A)R^B,

(13) C(O)R^A,

(14) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,

(15) C(O)OR^A,

(16) S(O)₂R^A;

(17) N(R^C)R^D,

(18) C(O)N(R^C)R^D,

(19) C_3-6 사이클로알킬 또는

(20) O-C_3-6 사이클로알킬이고;

여기서, R^2A, R^2B, R^2C 또는 R³의 일부인 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^2A, R^2B, R^2C 또는 R³의 일부인 R^C와 R^D의 임의의 쌍은 당해 쌍이 결합하고 있는 N과 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피레라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 형성하고; 환들 중 어느 것은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, C(O)-C_{1 -4} 알킬, C(O)O-C_{1 -4} 알킬 또는 S(O)₂-C_{1 -4} 알킬이고; 티오모르폴리닐에서 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂의 형태이고;

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제18 양태(양태 E18)는

R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) CF₃,

(4) CH₂CF₃,

(5) CH₂OH,

(6) CH₂O-C_1-4 알킬,

(7) CH₂CN,

(8) CH₂N(R^A)R^B,

(9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,

(10) CH₂C(O)R^A,

(11) CH₂CO₂R^A,

(12) CH₂S(O)₂R^A,

(13) O-C_1-4 알킬,

(14) OCF₃,

(15) Cl,

(16) Br,

(17) F,

(18) CN,

(19) NO₂,

(20) N(R^A)R^B,

(21) C(O)N(R^A)R^B,

(22) C(O)R^A,

(23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,

(24) C(O)OR^A,

(25) S(O)₂R^A,

(38) 사이클로프로필 또는

(39) O-사이클로프로필이고;

V가 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이고;

R³이

(1) H,

(2) OH,

(3) C_1-4 알킬,

(4) CF₃,

(5) O-C_1-4 알킬,

(6) OCF₃,

(7) Cl,

(8) Br,

(9) F,

(10) CN,

(11) NO₂,

(12) N(R^A)R^B,

(13) C(O)N(R^A)R^B,

(14) C(O)R^A,

(15) C(O)CF₃,

(16) C(O)OR^A,

(17) OC(O)R^A,

(18) SR^A,

(19) S(O)₂R^A 또는

(20) S(O)₂N(R^A)R^B이고;

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제19 양태(양태 E19)는

R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-3 알킬,

(3) CF₃,

(4) CH₂CF₃,

(5) CH₂OH,

(6) CH₂OCH₃,

(7) CH₂CN,

(8) CH₂NH₂,

(9) CH₂N(H)CH₃,

(10) CH₂N(CH₃)₂,

(11) CH₂C(O)NH₂,

(12) CH₂C(O)N(H)CH₃,

(13) CH₂C(O)N(CH₃)₂,

(14) CH₂C(O)CH₃,

(15) CH₂CO₂CH₃,

(16) CH₂S(O)₂CH₃,

(17) O-C_1-3 알킬,

(18) OCF₃,

(19) Cl,

(20) Br,

(21) F,

(22) CN,

(23) NO₂,

(24) NH₂,

(25) N(H)CH₃,

(26) N(CH₃)₂,

(27) C(O)NH₂,

(28) C(O)N(H)CH₃,

(29) C(O)N(CH₃)₂,

(30) C(O)CH₃,

(31) C(O)CF₃,

(32) CO₂CH₃ 또는

(33) S(O)₂CH₃이고;

R³이

(1) H,

(2) OH,

(3) C_1-3 알킬,

(4) CF₃,

(5) O-C_1-3 알킬,

(6) OCF₃,

(7) Cl,

(8) Br,

(9) F,

(10) CN,

(11) NO₂,

(12) NH₂,

(13) N(H)CH₃,

(14) N(CH₃)₂,

(15) C(O)NH₂,

(16) C(O)N(H)CH₃ ,

(17) C(O)N(CH₃)₂,

(18) C(O)H,

(19) C(O)CH₃,

(20) C(O)CF₃,

(21) C(O)OCH₃,

(22) OC(O)CH₃,

(23) SCH₃,

(24) S(O)CH₃,

(25) S(O)₂CH₃ 또는

(26) S(O)₂NH₂이고;

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제20 양태(양태 E20)는 R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고; R³이 H, OH, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제21 양태(양태 E21)는 R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로 H, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고; R³이 H, OH, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제22 양태(양태 E22)는 R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로 H, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고; R³이 H, OH, CH₃ 또는 F이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제23 양태(양태 E23)는 R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로 H, Cl 또는 F이고; R³이 H, OH, CH₃, Cl 또는 F이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제24 양태(양태 E24)는 R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 양태의 하위 양태에서, R^2B 및 R^2C는 각각 독립적으로 H, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이다. 당해 양태의 또 다른 하위양태에서, R^2B는 H, CH₃, CF₃ 또는 Cl이고; R^2C는 H, CH₃ 또는 Cl이다.

본 발명의 제25 양태(양태 E25)는 R^E 및 R^F가 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, Br, Cl, F, CN 또는 C_1-4 플루오로알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 양태의 하위 양태에서, R^E 및 R^F는 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, Br, Cl, F, CN 또는 CF₃이다. 당해 양태의 또 다른 하위 양태에서, R^E 및 R^F는 각각 독립적으로 H, CH₃, Br, Cl, F, CN 또는 CF₃이다.

본 발명의 제26 양태(양태 E26)는 R^E 및 R^F가 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, Br, Cl, F 또는 CN이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제27 양태(양태 E27)는 R^E 및 R^F가 각각 독립적으로 H, CH₃, Br, Cl, F 또는 CN이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제28 양태(양태 E28)는 R^E 및 R^F가 각각 독립적으로 H, Br, Cl, F 또는 CN이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제29 양태(양태 E29)는 R^E 및 R^F가 각각 독립적으로 H, Br, Cl 또는 F이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제30 양태(양태 E30)는 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물(또는 "화합물 II"라고 지칭함)인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

[화학식 II]

위의 화학식 II에서,

X는 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고;

Y는 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고,

단, X 및 Y 중의 어느 하나는 N이거나, X 및 Y 둘 모두 N이고,

기타 모든 변수들은 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같다. 당해 양태의 하위 양태에서, 화합물 II에서, X는 N이고; Y는 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이다. 또 다른 하위 양태에서, X는 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고; Y는 N이다.

본 발명의 제31 양태(양태 E31)는 화학식 I의 화합물이 화학식 II의 화합물[여기서, X는 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이고; Y는 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이고, 단, X 및 Y 중의 어느 하나는 N이거나 X 및 Y 둘 모두 N이고; 기타 모든 변수들은 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같다]인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 양태의 하위 양태에서, 화합물 II에서, X는 N이고; Y는 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이다. 당해 양태의 또 다른 하위 양태에서, 화합물 II에서, X는 N이고; Y는 CH, C(Cl) 또는 C(F)이다. 또 다른 하위 양태에서, X는 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이고; Y는 N이다. 또 다른 하위 양태에서, X는 CH, C(Cl) 또는 C(F)이고; Y는 N이다.

본 발명의 제32 양태(양태 E32)는 L이 M을 환 A에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H), N(CH₃), CH₂ 또는 CH(CH₃)이고; M이 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(OH)이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제33 양태(양태 E33)는 L이 M을 환 A에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H), N(CH₃), CH₂ 또는 CH(CH₃)이고; M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제34 양태(양태 E34)는 L이 M을 환 A에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H) 또는 CH₂이고; M이 CH₂ 또는 CH(OH)이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제35 양태(양태 E35)는 L이 M을 환 A에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H) 또는 CH₂이고; M이 CH₂이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제36 양태(양태 E36)는 L이 O, N(H) 또는 CH₂이고; M이 CH₂이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제37 양태(양태 E37)는 L이 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂ 또는 CH(CH₃)이고; M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제38 양태(양태 E38)는 L이 CH₂이고; M이 CH₂이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제39 양태(양태 E39)는 L이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고; M이 C(O)NH 또는 C(O)N(CH₃)이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제40 양태(양태 E40)는 Z가 G¹ 또는 G²이고;

G¹이

이고;

G²가

이고;

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제41 양태(양태 E41)는 Z가 G¹ 또는 G²이고;

G¹이

이고:

G²가

이고:

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제42 양태(양태 E42)는 Z가

인 G¹이고: 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제43 양태(양태 E43)는 Z가

인 G¹이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제44 양태(양태 E44)는 Z가

인 G⁴이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제45 양태(양태 E45)는 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 플루오로알킬,

(4) OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 플루오로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A 또는 S(O)₂R^A로 치환된 C_1-6 알킬,

(5) O-C_1-4 알킬,

(6) O-C_1-4 플루오로알킬,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A,

(13) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) S(O)₂R^A;

(16) N(R^C)R^D,

(17) C(O)N(R^C)R^D,

(18) C_3-6 사이클로알킬,

(19) O-C_3-6 사이클로알킬,

(20) OH 또는

(21) 이미다졸릴이고;

R⁴ 또는 R⁵의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B가 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R⁴ 또는 R⁵의 일부인 R^C와 R^D의 임의의 쌍은 당해 쌍이 결합되어 있는 N과 함께 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 티오모르폴리닐을 형성하고; 상기 환들 중 어느 것이 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(O)₂R^A이며; 티오모르폴리닐 중의 상기 S가 임의로 S(O) 또는 S(O)₂의 형태이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 양태 E45의 제1 하위 양태에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 양태 E45에서 처음에 정의한 바와 같은 그룹 (1) 내지 (20)으로부터 선택되고(즉, 상기 하위 양태는 (21) 이미다졸릴을 배제한다); 기타 모든 변수들이 양태 E45에서 처음에 정의한 바와 같다.

본 발명의 제46 양태(양태 E46)는 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_{1 -4} 알킬,

(3) CF₃,

(4) CH₂CF₃,

(5) CH₂0H,

(6) CH₂O-C_1-4 알킬,

(7) CH₂CN,

(8) CH₂N(R^A)R^B,

(9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,

(10) CH₂C(O)R^A,

(11) CH₂CO₂R^A,

(12) CH₂S(O)₂R^A,

(13) O-C_1-4 알킬,

(14) OCF₃,

(15) Cl,

(16) Br,

(17) F,

(18) CN,

(19) NO₂,

(20) N(R^A)R^B,

(21) C(O)N(R^A)R^B,

(22) C(O)R^A,

(23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,

(24) C(O)OR^A,

(25) S(O)₂R^A,

(38) 사이클로프로필,

(39) O-사이클로프로필,

(40) OH 또는

(41) 이미다졸릴이고;

T¹이 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(0)₂R^A이고;

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 당해 양태의 제1 하위 양태에서, T¹은 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, C(O)-C_1-4 알킬, C(O)O-C_1-4 알킬, C(0)N(-C_1-4 알킬)₂ 또는 S(O)₂-C_1-4 알킬이다. 당해 양태의 제2 하위 양태에서, T¹은 각각 독립적으로 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃, C(O)N(CH₃)₂ 또는 S(O)₂CH₃이다. 양태 E46의 제3 하위 양태에서, R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 양태 E46에서 처음에 정의한 그룹 (1) 내지 (40)으로부터 선택되고(즉, 당해 하위 양태는 (41) 이미다졸릴을 배제한다); 기타 모든 변수들이 양태 E46에서 처음에 정의한 바와 같거나 제1 및 제2 하위 양태 중의 하나에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 제47 양태(양태 E47)는 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-3 알킬,

(3) CF₃,

(4) CH₂CF₃,

(5) CH₂OH,

(6) CH₂OCH₃,

(7) CH₂CN,

(8) CH₂NH₂,

(9) CH₂N(H)CH₃,

(10) CH₂N(CH₃)₂,

(11) CH₂C(O)NH₂,

(12) CH₂C(O)N(H)CH₃,

(13) CH₂C(O)N(CH₃)₂,

(14) CH₂C(O)CH₃,

(15) CH₂CO₂CH₃,

(16) CH₂S(O)₂CH₃,

(17) O-C_1-3 알킬,

(18) OCF₃,

(19) Cl,

(20) Br,

(21) F,

(22) CN,

(23) NO₂,

(24) NH₂,

(25) N(H)CH₃,

(26) N(CH₃)₂,

(27) C(O)NH₂,

(28) C(O)N(H)CH₃,

(29) C(O)N(CH₃)₂,

(30) C(O)CH₃,

(31) C(O)CF₃,

(32) CO₂CH₃,

(33) S(O)₂CH₃ 또는

(34) OH이고;

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제48 양태(양태 E48)는 R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, Cl, Br, F, CN, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂ 또는 OH이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제49 양태(양태 E49)는 R⁴가 H, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, Cl, Br, F, CN 또는 NH₂이고; R⁵가 H이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제50 양태(양태 E50)는 R⁴가 H 또는 NH₂이고; R⁵가 H이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제51 양태(양태 E51)는 R⁴가 H, CH₃, Cl 또는 Br이고; R⁵가 H, Cl, Br, S(O)₂NH₂ 또는 C(O)NH₂이고; 단 R⁴ 및 R⁵는 둘 모두 H가 아니고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제52 양태(양태 E52)는 R⁶이

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) OH,

(4) O-C_1-4 알킬,

(5) NH₂,

(6) N(H)-C_1-4 알킬,

(7) N(-C_{1 -4} 알킬)₂ 또는

(8) 1-아제티디닐, 1- 피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-아제파닐, 4-모르폴리닐 및 4-티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환 중의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, C(O)-C_{1 -4} 알킬, C(O)O-C_{1 -4} 알킬 C(O)NH₂, C(0)NH(-C_{1 -4} 알킬), C(O)N(-C_{1 -4} 알킬)₂ 또는 S(O)₂-C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제53 양태(양태 E53)는 R⁶이

(1) H,

(2) C_1-3 알킬,

(3) OH,

(4) C(O)N(H)CH₃,

(29) C(O)N(CH₃)₂,

(30) C(O)CH₃,

(32) CO₂CH₃,

(33) S(O)₂CH₃,

, (여기서, T²는 CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃, C(O)N(CH₃)₂ 또는 S(O)₂CH₃이다),

또는

이고,

기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제54 양태(양태 E54)는 R⁶이 H 또는 C_1-3 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제55 양태(양태 E55)는 R⁶이 H 또는 CH₃이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제56 양태(양태 E56)는 R⁶이 H이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제57 양태(양태 E57)는 R⁷ 및 R^7"가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제58 양태(양태 E58)는 R⁷이 H 또는 C_1-4 알킬이고 R^7"이 H이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제59 양태(양태 E59)는 R⁷ 및 R^7"가 각각 독립적으로 H 또는 CH₃이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제60 양태(양태 E60)는 R⁷이 H 또는 CH₃이고 R^7"가 H이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제61 양태(양태 E61)는 R⁷ 및 R^7"가 둘 모두 H이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제62 양태(양태 E62)는 AryB가 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 할로알킬, OH, O-C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며; AryB에서 치환체의 일부인 R^A 또는 R^B가 H 또는 C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제63 양태(양태 E63)는 AryB가 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)NH₂, C(0)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, C(O)CF₃, CO₂CH₃, S(O)₂CH₃ 또는 SO₂NH₂이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제64 양태(양태 E64)는 AryB가 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, OH, OCH₃ 또는 OCF₃이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제65 양태(양태 E65)는 HetB가 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딘, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로방향족 환이고, 상기 헤테로방향족 환은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 할로알킬, OH, O-C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, S0₂N(R^A)R^B, SO₂N(R^A)C(O)R^B 또는 OH이며; HetB에서 치환체의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제66 양태(양태 E66)는 HetB가 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딘, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로방향족 환이고, 상기 헤테로방향족 환이 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)NH₂, C(0)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, C(0)CF₃, CO₂CH₃, S(O)₂CH₃ 또는 SO₂NH₂이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제67 양태(양태 E67)는 HetB가 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리디닐이고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, OH, OCH₃ 또는 OCF₃이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제68 양태(양태 E68)는 R^A 및 R^B가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제69 양태(양태 E69)는 R^A 및 R^B가 각각 독립적으로 H 또는 CH₃이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제70 양태(양태 E70)는 R^C 및 R^D가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이거나; 대안적으로 및 독립적으로 R^C와 R^D의 각각의 쌍은 이들 둘 모두가 결합되어 있는 N 원자와 함께, R^C 및 R^D에 결합된 질소 이외에 N, O 및 S로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 모노사이클릭 환을 형성하고, 여기서, 상기 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂로 산화되고; 모노사이클릭 환이 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, C(O)OR^A 또는 S(0)₂R^A이며; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제71 양태(양태 E71)는 R^C 및 R^D가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이거나; 대안적으로 및 독립적으로 R^C와 R^D의 각각의 쌍은 이들 둘 모두가 결합되어 있는 N 원자와 함께

및

로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포화 모노사이클릭 환을 형성하고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제72 양태(양태 E72)는 R^C 및 R^D가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제73 양태(양태 E73)는 R^C 및 R^D가 각각 독립적으로 H 또는 CH₃이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제74 양태(양태 E74)는 R⁸, R⁹ 및 R^lO이 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제75 양태(양태 E75)는 R⁸, R⁹ 및 R^1O이 각각 독립적으로 H 또는 CH₃이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 제76 양태(양태 E76)는 R⁸이 H 또는 CH₃이고; R⁹ 및 R^1O이 둘 모두 H이고; 기타 모든 변수들이 처음에 정의한 바와 같거나 선행 양태들 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

반대로 명확하게 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 본 발명의 개요에서 화학식 I의 정의에 기재된 단서는 본 명세서의 선행 및 후속 양태에 적용된다. 예를 들면, 양태 E40 내지 E43 중의 어느 하나가 처음에 정의한 바와 같은 화학식 I의 정의에 통합되는 경우, 단서 A도 단서 B도 적용되지 않는 한편, L, M 및 Z의 정의와 관련된 단서 a, b 및 c는 적용되는 것이 당해 문맥으로부터 명확하다. 또한, 어떤 양태가 양태 E2 또는 양태 E3을 인용하고 포함하는 정도로 이는 본 명세서에 기재된 단서 A 및 B를 포함한다. 그러나, 단서에서의 변수의 정의가 본원에서 통합된 양태에서의 변수의 정의를 반영하도록 설정될 수 있는 것으로 이해된다. 예를 들면, 양태 E61(즉, R⁷ 및 R^7"가 둘 모두 H인 경우)이 양태 E3에 통합되는 경우, 단서는 다음과 같이 읽히도록 조절될 수 있다:

단, (A) 환 A가 환 ii-a이고 X가 C(R^E)이며 Y가 N인 경우, G²는

이 아니고,

(B) 화학식 I의 화합물은 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘이 아니다.

또 다른 예로써, 양태 E31(즉, 화합물이 화학식 II의 화합물인 경우)이 양태 E1에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 정의에 통합되는 경우, L, M 및 Z의 정의와 관련된 단서가 적용되고, 다음과 같이 읽히도록 조절될 수 있다: 단, (a) Z가 G² 또는 G³인 경우, L은 X 및 Y 사이의 환 탄소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이다.

또 다른 예로써, 양태 E41이 양태 E1에서 정의한 바와 같은 화합물 I의 정의에 통합되는 경우, L, M 및 Z의 정의와 관련된 단서가 적용되고 다음과 같이 읽히도록 조절될 수 있다: 단,

(a) Z가 G²이고 환 A가 ii-a, ii-b, ii-d 또는 ii-e인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고,

(b) Z가 G²이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고,

(c) Z가 G¹이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이다.

본 발명의 제1 부류의 화합물(또는 "부류 C1"이라고 한다)은

R¹이 양태 E6에서 정의한 바와 같고;

R^2A 및 V(이는 R^2A의 정의의 일부이다)가 각각 양태 E18에서 정의한 바와 같고;

R³이 양태 E18에서 정의한 바와 같고;

X가 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고;

Y가 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고;

단, X 및 Y 중의 하나가 N이거나 X 및 Y 둘 모두 N이고;

L이 X와 Y 사이의 환 탄소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H), N(CH₃), CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;

M이 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(OH)이고;

Z, G¹ 및 G²가 각각 양태 E41에서 정의한 바와 같고(여기서, L, M 및 Z의 정의와 관련된 단서는 다음과 같이 읽히도록 변형된다: 단, Z가 G²인 경우, L은 X와 Y 사이의 환 탄소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이다);

R⁴, R⁵ 및 T¹(이는 R⁴ 및 R⁵의 정의의 일부이다)가 각각 양태 E46에서 정의한 바와 같고;

R⁶이 양태 E52에서 정의한 바와 같고;

R⁷이 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^A가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^B가 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬인 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

제1 부류의 제1 하위 부류(또는 본원에서 "하위 부류 C1-S1"이라고 한다)는

X가 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이고;

Y가 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이고;

M이 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;

기타 모든 변수가 부류 C1에서 처음에 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

제1 부류의 제2 하위 부류(하위 부류 C1-S2)는 R⁴, R⁵ 및 T¹이 각각 양태 E46의 제3 하위 양태에서 정의한 바와 같고; 기타 모든 변수들이 부류 C1에서 처음에 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 제2 부류(부류 C2)는

R¹이 양태 E7에서 정의한 바와 같고;

R^2A가 양태 E19에서 정의한 바와 같고;

R³이 양태 E19에서 정의한 바와 같고;

X가 N이고, Y가 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이거나; Y가 N이고, X가 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고;

L이 X와 Y 사이의 환 탄소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H) 또는 CH₂이고;

M이 CH₂ 또는 CH(OH)이고;

Z가 G¹이고, G¹이 양태 E42에서 정의한 바와 같고;

R⁴ 및 R⁵가 각각 양태 E47에서 정의한 바와 같고;

R⁷이 H 또는 CH₃인 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

제2 부류의 제1 하위 부류(하위 부류 C2-S1)는

R¹이 양태 E7의 제1 하위 양태에서 정의한 바와 같고;

X가 N이고, Y가 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이거나; Y가 N이고, X가 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F) 또는 C(CN)이고;

M이 CH₂이며;

기타 모든 변수들이 부류 C2에서 처음에 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 제3 부류(부류 C3)는

R¹이 3-클로로-5-시아노페닐인 AryA이고;

R^2A가 H, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

R³이 H, OH, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

X가 N이고 Y가 CH, C(Cl) 또는 C(F)이거나; Y가 N이고 X가 CH, C(Cl) 또는 C(F)이고;

Z가 양태 E43에서 정의한 바와 같고;

R⁴가 H 또는 NH₂인 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

제3 부류의 제1 하위 부류(하위 부류 C3-S1)는

R³이 H, OH, CH₃ 또는 F이고;

L이 O, N(H) 또는 CH₂이고;

M이 CH₂이고;

기타 모든 변수들이 부류 C3에서 처음에 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 제4 부류(부류 C4)는 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다

[화학식 III]

위의 화학식 III에서,

R¹은 양태 E6에서 정의한 바와 같고;

R^2B, R^2C 및 V(이는 R^2B 및 R^2C의 정의의 일부이다)는 각각 양태 E18에서 정의한 바와 같고;

R^F는 H, C_1-4 알킬, Br, Cl, F 또는 CN이고;

L은 환 질소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;

M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;

Z, G¹ 및 G²는 각각 양태 E41에서 정의한 바와 같고(L, M 및 Z의 정의와 관련된 단서는 다음과 같이 변경된다: 단, Z가 G²인 경우, L은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이다);

R⁴, R⁵ 및 T¹(이는 R⁴ 및 R⁵의 정의의 일부이다)는 각각 양태 E46에서 정의한 바와 같고;

R⁶은 양태 E52에서 정의한 바와 같고;

R⁷은 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^A는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이다.

제4 부류의 제1 하위 부류(하위 부류 C4-S1)는 R⁴ 및 R⁵가 양태 E46의 제3 하위 양태에서 정의한 바와 같고; 기타 모든 변수들이 부류 C4에서 처음에 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 제5 부류(부류 C5)는

R¹이

(여기서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 Br, Cl 또는 CN이다)인 AryA이고;

R^2B가 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

R^2C가 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

R^F가 H이고;

L이 결합 또는 CH₂이고;

M이 CH₂이고;

Z가

이고;

R⁴가 H 또는 NH₂인 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

제5 부류의 제1 하위 부류(하위 부류 C5-S1)는

R¹이 3-클로로-5-시아노페닐인 AryA이고;

R^2B가 H, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

R^2C가 H, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

기타 모든 변수들이 부류 C5에서 처음에 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

제5 부류의 제2 하위 부류(하위 부류 C5-S2)는

R¹이 3-클로로-5-시아노페닐, 3-브로모-5-클로로페닐, 3,5-디시아노페닐 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 AryA이고;

R^2B가 H, CH₃, CF₃ 또는 Cl이고;

R^2C가 H, CH₃ 또는 Cl이고;

L이 결합이고;

기타 모든 변수들이 부류 C5에서 처음에 정의한 바와 같은 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 제6 부류(부류 C6)는 화학식 IV의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[화학식 IV]

위의 화학식 IV에서,

R¹은 양태 E6에서 정의한 바와 같고;

R^2B, R^2C 및 V(이는 R^2B 및 R^2C의 정의의 일부이다)는 각각 양태 E18에서 정의한 바와 같고;

R^F는 H, C_1-4 알킬, Br, Cl, F 또는 CN이고;

L은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;

M은 C(O)NH 또는 C(O)N(CH₃)이고;

R⁴, R⁵ 및 T¹(이는 R⁴ 및 R⁵의 정의의 일부이다)은 양태 E46에서 정의한 바와 같고;

R^A는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이다.

제6 부류의 제1 하위 부류(하위 부류 C6-S1)는 화학식 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

[화학식 V]

위의 화학식 V에서,

R¹은

(여기서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 Br, Cl 또는 CN이다)인 AryA이고;

R^2B는 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

R^2C는 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;

R^F는 H이고;

M은 C(O)NH 또는 C(O)N(CH₃)이고;

R⁴는 H, CH₃, Cl 또는 Br이고;

R⁵는 H, Cl, Br, S(O)₂NH₂ 또는 C(O)NH₂이고;

단, R⁴ 및 R⁵는 둘 모두 H인 것은 아니다.

제6 부류의 제2 하위 부류(하위 부류 C6-S2)는

R¹이 3-클로로-5-시아노페닐, 3-브로모-5-클로로페닐, 3,5-디시아노페닐 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 AryA이고;

R^2B가 H, CH₃, CF₃ 또는 Cl이고;

R^2C가 H, CH₃ 또는 Cl이고;

기타 모든 변수들이 하위 부류 C6-S1에서 정의한 바와 같은 화학식 V의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 화합물이 실시예 1 내지 25에 기재된 표제 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 또 다른 양태는 처음에 정의한 바와 같거나 상기 양태, 하위 양태, 양상, 부류 또는 하위 부류 중의 어느 것에서 정의한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이고, 여기서, 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 염(예: 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 분리된 생성물)을 함유하는 생성물의 적절하게는, 약 60중량% 이상, 통상적으로는 약 70중량% 이상, 바람직하게는 약 80중량% 이상, 더 바람직하게는 약 90중량% 이상(예: 약 90중량% 내지 약 99중량%), 더욱 더 바람직하게는 약 95중량% 이상(예: 약 95중량% 내지 약 99중량%, 또는 약 98중량% 내지 100중량%), 가장 바람직하게는 약 99중량% 이상(예: 100중량%)이 상기 화합물 또는 염으로 이루어짐을 의미한다. 화합물 및 염의 순도의 수준은 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법과 같은 표준 분석 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 하나 이상의 분석 방법이 사용되고 당해 방법들이 측정된 순도의 수준에 있어서 실험적으로 뚜렷한 차이를 제공하는 경우, 가장 높은 순도 수준을 제공하는 방법이 적용된다. 100% 순도의 화합물 또는 염은 표준 분석 방법에 의해 측정된, 검출 가능한 불순물이 없는 것이다. 하나 이상의 비대칭 중심을 갖고 입체이성체의 혼합물로서 존재할 수 있는 본 발명의 화합물에 대해, 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는 실질적으로 순수한 개별 부분입체이성체 또는 거울상이성체일 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은, 생체 내에서 화합물 I로 전환되는 화학식 I의 화합물의 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 지칭한다. 화학식 I의 화합물의 전구약물은 화합물 자체와 비교했을 때 증강된 용해도, 흡수도 및/또는 친유성을 나타내어, 생체이용율 및 효능을 증가시킬 수 있다. 전구약물의 생체 내 전환은 효소-촉매된 화학 반응, 대사 화학 반응 및/또는 자발적 화학 반응(예: 가용매 분해)의 결과일 수 있다. 당해 화합물이 예를 들면, 하이드록시 그룹을 함유한 경우, 전구약물은 예를 들면, 에스테르(-OC(O)R), 카보네이트 에스테르(-OC(O)OR), 포스페이트 에스테르(-O-P(=O)(OH)₂) 또는 에테르(-OR)와 같은 하이드록시 그룹의 유도체일 수 있다. 다른 예는 다음을 포함한다: 화학식 I의 화합물이 카복시산 그룹을 함유하는 경우, 전구약물은 에스테르 또는 아미드일 수 있고, 화학식 I의 화합물이 유도체화될 수 있는 1급 아미노 그룹 또는 다른 적합한 질소를 함유하는 경우, 전구약물은 아미드, 카바메이트, 우레아, 이민 또는 만니히(Mannich) 염기일 수 있다. 화합물 I에서 하나 이상의 관능기는 유도체화되어 이의 전구약물을 제공할 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선별 및 제조를 위한 통상적인 방법은, 예를 들면, 문헌[참조: Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985;; J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp.1234-1241; C. S. Larsen and J. Ostergaard, "Design and application of prodrugs" in: Textbook of Drug Design and Discovery. 3^rd edition, edited by C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458; 및 Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458]에서 기술되고; 각 개시는 본원에 이의 전문이 참조로서 인용된다.

본 발명의 또 다른 양태(대안적으로 "양태 PD1"으로서 지칭됨)는 화학식 I-P의 화합물이다.

[화학식 I-P]

위의 화학식 I-P에서,

G^lP는

이고;

R^7P는 PO(OH)O^-·M⁺; PO(O^-)₂·2M⁺; PO(O^-)₂·M^{2 +}이거나; 또는

의 산 염이고;

M⁺는 약제학적으로 허용되는 1가 카운터이온이고;

M^{2 +}는 약제학적으로 허용되는 2가 카운터이온이고;

R¹⁵는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^16a 및 R^16b는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R¹⁷은 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R¹⁹는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

R^2O, R²¹, R^22a, R^22b, R²³ 및 R²⁴는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;

d는 2, 3 또는 4의 정수이고;

기타 모든 변수들은 화학식 I의 화합물에 대해 위에서 처음에 정의한 바와 같거나 양태 E1에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태(양태 PD2)는 양태 PD1에서 정의한 바와 같은 화합물이고, 여기서, 화합물은 화학식 II-P의 화합물이다.

[화학식 II-P]

위의 화학식 II-P에서,

모든 변수들은 양태 PD1에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 또 다른 양태(양태 PD3)는 양태 PD2에서 정의한 바와 같은 화합물이고, 여기서, 상기 화합물은 화학식 III-P의 화합물이다.

[화학식 III-P]

위의 화학식 III-P에서,

모든 변수들은 양태 PD2에서 정의한 바와 같다.

본 발명의 하위 양태는 양태 PD1에서 정의한 바와 같은 화학식 I-P의 화합물(여기서, 변수들은 각각 양태 E4 내지 E39, E45 내지 E51 및 E68 내지 E76에서 정의한 바와 같다)을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태(양태 PD4)는 양태 PD1 내지 PD3 중의 어느 하나에서 정의한 바와 같은 화합물(여기서, R^7P는

의 산 염이다)이다.

양태 PD4의 한 양상에서, R^7P의 정의에서의 산 염은 하이드로클로라이드 염이다.

상기 양태들에서 기술한 본 발명의 전구약물에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용되는 1가 카운터이온(M⁺)은 NH₄ ⁺, 알칼리 금속 양이온(예: Na⁺ 또는 K⁺), 및 알킬아민, 하이드록시알킬아민으로부터의 양이온(예: 트리스(하이드록시메틸)메틸아민), 콜린, 라이신, 아르기닌, 히스티딘 및 N-메틸-D-글루카민으로부터의 양이온을 포함한다. 적합한 2가의 카운터이온(M²⁺)은 알칼리 토금속의 양이온, 예를 들면, Mg²⁺ 및 Ca²⁺를 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 기본 약물의 염(약제학적으로 허용되는 1가 및 2가의 카운터이온)은 문헌[참조: P. L. Gould, Int . J. Pharm . 1986, vol. 33 pp. 201-217 및 S. M. Berge et al., J. Pharm . Sci ., 1977, vol. 66, pp. 1-19]에서 기술되어 있다.

상기 양태들에서 기술한 본 발명의 전구약물에 사용하기에 적합한 산 염은 유기산 및 무기산의 염을 포함한다. 무기산의 적합한 염은 염산, 황산, 알칼리 금속 비설페이트(예: KHSO₄) 등의 염을 포함한다. 유기산의 적합한 염은, 예를 들면, 알킬카복시산(예: 아세트산, 프로판산, 부티르산 등), 아릴카복시산(벤조산), 알킬설폰산(예: 에틸설폰산) 및 아릴설폰산(예: 벤젠설폰산 또는 톨루엔설폰산) 등의 카복시산 및 설폰산의 염을 포함한다.

임의의 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 양태 PD2 내지 PD4에서 명시한 화합물은, 전구약물로서 작용하고, 여기서, 상기 화합물은 낮은 pH(예: pH = 1 내지 3)에서 비교적 안정하지만 가수분해 또는 폐환에 의해 생리학적 pH(예: 약 7 초과의 pH)에서 유리 염기로 전환될 수 있으므로, 생체 내에서 활성 성분을 방출할 것이다. 이 반응은 다음과 같이 하이드로클로라이드 염에 대해 예시된다:

본 발명의 다른 양태는 다음을 포함한다:

(a) 위에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.

(b) 위에서 정의한 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하여(예: 혼합하여) 제조된 생성물을 포함하는 약제학적 조성물.

(c) HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-HIV 제제의 유효량을 추가로 포함하는, (a) 또는 (b)의 약제학적 조성물.

(d) 항-HIV 제제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 침입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항바이러스제인, (c)의 약제학적 조성물.

(e) (i) 위에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항감염제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항-HIV 제제인 병용물(여기서, 화합물 I 및 항-HIV 제제는 각각 HIV 역전사효소 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방, AIDS 발병 또는 진행의 치료, 예방 또는 지연을 위해 효과적인 병용을 제공하는 양으로 각각 사용된다).

(f) 항-HIV 제제가 HIV 프로테아제 억제제, HIV 역전사효소 억제제(뉴클레오사이드 또는 비-뉴클레오사이드) 및 HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 침입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 항바이러스제인, (e)의 병용물.

(g) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게 있어 HIV 역전사효소의 억제 방법.

(h) HIV(예: HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게 있어 HIV(예: HIV-1)에 의한 감염의 예방 방법 또는 치료 방법.

(i) 화학식 I의 화합물을 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 침입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 HIV 항바이러스제의 유효량과 병용하여 투여하는, (h)의 방법.

(j) AIDS 발병 또는 진행의 예방, 치료 또는 지연을 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게 있어 AIDS 발병 또는 진행의 예방, 치료 또는 지연 방법.

(k) 당해 화합물을 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 침입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 다른 HIV 항바이러스제의 유효량과 병용하여 투여하는, (j)의 방법.

(l) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 약제학적 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 병용물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게 있어 HIV 역전사효소의 억제 방법.

(m) HIV(예: HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 약제학적 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 병용물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게 있어 HIV(예: HIV-1)에 의한 감염의 예방 방법 또는 치료 방법.

(n) AIDS 발병 또는 진행의 예방, 치료 또는 지연을 필요로 하는 대상에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 약제학적 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 병용물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게 있어 AIDS 발병 또는 진행의 예방, 치료 또는 지연 방법.

본 발명은 또한 (a) 치료법(예: 인체의 치료법), (b) 의약, (c) HIV 역전사효소의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 또는 (e) AIDS 발병 또는 진행의 치료, 예방 또는 지연을 위한 (i) 용도, (ii) 약제로서의 용도 또는 (iii) 약제의 제조를 위한 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HIV 항바이러스제, 항감염제 및 면역조절제로부터 선택된 하나 이상의 항-HIV 제제와 병용되어 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 상기 (a) 내지 (n)에서 명시한 약제학적 조성물, 병용물 및 방법과 상기 단락에서 명시한 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)의 용도를 포함하고, 여기서, 본원에서 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기술된 양태들, 하위 양태들, 양상들, 부류들 또는 하위 부류들 중의 하나의 화합물이다. 이들 모든 양태 등에서, 당해 화합물은 임의로 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 양태는 상기 단락에서 명시한 각각의 약제학적 조성물, 병용물, 방법 및 용도를 포함하고, 여기서, 본원에 사용된 본 발명의 화합물 또는 이의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 대해, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물 또는 이의 염 자체를 언급하는 것으로 이해된다.

본 발명의 추가의 양태는 상기 (a) 내지 (n)에서 명시한 약제학적 조성물, 병용물 및 방법과 상기에서 명시한 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)의 용도를 포함하고, 여기서, 중요한 HIV는 HIV-1이다. 따라서, 예를 들면, 약제학적 조성물(d)에서, 화학식 I의 화합물은 HIV-1에 대해 효과적인 양으로 사용되고 항-HIV 제제는 HIV-1 프로테아제 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, HIV-1 인테그라제 억제제, HIV-1 융합 억제제 및 HIV-1 침입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 HIV-1 항바이러스제이다.

본원에서 사용된, 용어 "알킬"은 상술된 범위의 다수의 탄소원자를 갖는 1가 직쇄 또는 측쇄 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "C_1-6 알킬"(또는 "C₁-C₆ 알킬")은 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성체 뿐만 아니라 n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸 중의 어느 것을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C_{1 -4} 알킬"은 n-, 이소-, 2급- 및 3급-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.

용어 "알케닐"은 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 상술된 범위의 탄소원자수를 갖는 1가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "C₂-C₆ 알케닐" (또는 "C_2-6 알케닐")은 헥세닐 및 펜테닐 이성체 모두 뿐만 아니라 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐(또는 비닐)을 지칭한다. 본 발명에 있어서 중요한 알케닐 부류는 화학식 -CH=CH-(CH₂)_1-3CH₃의 알케닐이다.

용어 "알키닐"은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 상술된 범위의 탄소원자수를 갖는 1가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "C₂-C₆ 알키닐" (또는 "C_2-6 알키닐")은 헥시닐 및 펜티닐 이성체 모두 뿐만 아니라 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐을 지칭한다.

용어 "알킬렌"은 상술된 범위의 탄소원자수를 갖는 임의의 2가 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "-C_1-6 알킬렌-"은 임의의 C₁ 내지 C₆ 직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 지칭하고, "-C_1-4 알킬렌-"은 임의의 C₁ 내지 C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬렌을 지칭한다. 본 발명에 있어서 중요한 알킬렌 부류는 -(CH₂)_1-6-이고, 특히 중요한 하위 부류는 -(CH₂)_1-4-, -(CH₂)_2-4-, -(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_2-3-, -(CH₂)_1-2- 및 -CH₂-를 포함한다. 중요한 또 다른 하위 부류는 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -C(CH₃)₂-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 알킬렌이다.

용어 "사이클로알킬"은 상술된 범위의 탄소원자수를 갖는 알칸의 임의의 모노사이클릭 환을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "C_3-8 사이클로알킬" (또는 "C₃-C₈ 사이클로알킬")은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 지칭한다.

용어 "사이클로알케닐"은 특정 범위의 탄소원자수를 갖는 알켄의 임의의 모노사이클릭 환을 지칭하다. 따라서, 예를 들면, "C_5-8 사이클로알케닐" (또는 "C₅- C₈ 사이클로알케닐")은 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐 및 사이클로옥테닐을 지칭한다.

용어 "할로겐" (또는 "할로")는 불소, 염소, 브롬 및 요오드(또는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 지칭됨)를 지칭한다.

용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소원자가 할로겐(즉, F, Cl, Br 및/또는 I)로 대체된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 따라서, 예를 들면, "C_1-6 할로알킬"(또는 "C₁-C₆ 할로알킬")은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는, 위에서 정의한 바와 같은 C₁ 내지 C₆ 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐 치환체가 플루오로로 제한되는 것을 제외하고는 유사한 의미를 갖는다. 적합한 플루오로알킬은 일련의 (CH₂)_0-4CF₃(즉, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)을 포함한다. 특히 중요한 플루오로알킬은 CF₃이다.

용어 "C(O)"는 카보닐을 지칭한다. 용어 "S(O)₂" 및 "SO₂"는 각각 설포닐을 지칭한다. 용어 "S(O)"는 설피닐을 지칭한다.

화학 그룹에서 개방된 결합의 말단에 존재하는 별표("*")는 해당 그룹이 화합물의 나머지에 결합되는 지점을 나타낸다.

용어 "아릴"은 (i) 페닐, (ii) 하나 이상의 환이 방향족인, 9원 또는 10원 비사이클릭 융합된 카보사이클릭 환 시스템 및 (iii) 하나 이상의 환이 방향족인 11원 내지 14원 트리사이클릭 융합된 카보사이클릭 환 시스템을 지칭한다. 적합한 아릴로는, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸(테트랄리닐), 인데닐, 안트라세닐 및 플루오레닐이 있다. 본 발명에 있어서 중요한 아릴 부류는 페닐 및 나프틸이다. 특히 중요한 아릴은 페닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 각각의 N은 임의로 산화물 형태이다), (ii) 9원 또는 10원 비사이클릭 융합된 환 시스템 또는 (iii) 11원 내지 16원 트리사이클릭 융합된 환 시스템[여기서, (ii) 또는 (iii)의 융합된 환 시스템은 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하고, 융합된 환 시스템에서 각각의 환은 0, 1, 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 환은 방향족이고, 각각의 N은 임의로 산화물 형태이고, 방향족이 아닌 환에서 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂-이다]을 지칭한다. 적합한 5원 및 6원 헤테로방향족 환으로는, 예를 들면, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 트리아졸릴(즉, 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(즉, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- (푸라자닐) 또는 1,3,4-이성체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함한다. 적합한 9원 및 10원 헤테로비사이클릭 융합된 환 시스템으로는, 예를 들면, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 이소인돌리닐, 벤조디옥솔릴(예: 벤조-1,3-디옥솔릴:

), 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디하이드로인돌릴, 디하이드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐 및 2,3-디하이드로벤조-1,4-디옥시닐(즉,

)을 포함한다. 적합한 트리사이클릭 헤테로아릴로는, 예를 들면, 크산틸 및 카바졸릴을 포함한다.

본 발명의 범위 내에 있는 4원 내지 7원 포화 헤테로사이클릭 환(예를 들면, R^C 및 R^D의 정의 참조)으로는, 예를 들면, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐 및 디옥사닐을 포함한다. 본 발명의 범위 내에 있는 4원 내지 7원 단불포화 헤테로사이클릭 환의 예로는 단일 결합이 이중 결합으로 대체된(예를 들면, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 대체된), 선행 문장에 나열된 포화 헤테로사이클릭 환에 상응하는 단불포화 헤테로사이클릭 환을 포함한다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 구체적인 환 및 환 시스템은 선행 단락에 열거된 것들에 한정되지 않는 것으로 이해된다. 이들 환 및 환 시스템은 대표적인 것일 뿐이다.

특정 문맥에서 반대로 명시되지 않는 한, 안정한 화합물이 생성된다면 본원에 기재된 임의의 다양한 사이클릭 환 및 환 시스템은 임의의 환 원자(임의의 탄소원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지에 결합될 수 있다.

반대로 명시되지 않는 한, 본원에 언급된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들면, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 환은 환이 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있음을 의미한다. 또한, 본원에 언급된 임의의 범위는 해당 범위 내에 있는 모든 하위 범위를 이의 범위 내에 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들면, "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로사이클릭 환은 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환을 이의 양상으로서 포함한다. 또 다른 예로서, 임의로 "1 내지 6개의 치환체"로 치환된 것으로 기재된 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 6개의 치환체, 2 내지 6개의 치환체, 3 내지 6개의 치환체, 4 내지 6개의 치환체, 5 내지 6개의 치환체, 6개의 치환체, 1 내지 5개의 치환체, 2 내지 5개의 치환체, 3 내지 5개의 치환체, 4 내지 5개의 치환체, 5개의 치환체, 1 내지 4개의 치환체, 2 내지 4개의 치환체, 3 내지 4개의 치환체, 4개의 치환체, 1 내지 3개의 치환체, 2 내지 3개의 치환체, 3개의 치환체, 1 내지 2개의 치환체, 2개의 치환체 및 1개의 치환체로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 이의 양상으로서 포함한다.

임의의 변수(예: R^A 또는 R^B)가 임의의 구성원에서 또는 화학식 I에서 또는 본 발명의 화합물을 나타내고 설명하는 임의의 기타 화학식에서 1회 이상 출현하는 경우, 각각의 출현시 이의 정의는 기타 출현시의 이의 정의와 독립적이다. 또한, 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용 가능하다.

반대로 명시되어 있지 않는 한, 명명된 치환체에 의한 치환은 환(예: 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)의 임의의 원소에서 허용되는데, 단 이러한 환 치환은 화학적으로 허용되고 안정한 화합물을 생성시킨다.

당업자들이 인지하고 있는 바와 같이, 본 발명의 몇몇 화합물은 토오토머로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 토오토머 형태는 개별적으로 분리되든 혼합물로 분리되든 본 발명의 범위에 속한다. 예를 들면, 하이드록시(-OH) 치환체가 헤테로방향족 환에서 허용되고 케토-에놀 토오토머화가 가능한 경우에, 치환체는 사실상 본원에서 예시하는 바와 같이 전체 또는 일부가 케토 형태로 존재할 수 있다.

"안정한" 화합물은 제조 및 분리될 수 있고 이의 구조 및 특성이 본원에서 기술된 목적(예: 대상에게 치료적 또는 예방적 투여)을 위한 화합물의 용도로 허용되기에 충분한 시간 동안 본질적으로 변하지 않고 남아 있거나 남아있게 할 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I에 의해 포함되는 안정한 화합물로 제한한다.

치환체 및 치환 방식의 선택의 결과로서, 본 발명의 몇몇 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고 입체이성체의 혼합물 또는 개별 부분입체이성체 또는 거울상이성체로서 나타날 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성체 형태는 개별적으로 존재하거나 혼합물로 존재하는 것과 상관없이 본 발명의 범위에 속한다.

본 발명의 방법은 HIV 역전사효소의 억제(예: 야생형 HIV-1 및/또는 HIV-1의 돌연변이 균주), 인간 면역 결핍성 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS와 같은 병리학적 상태의 예방, 치료 또는 이러한 상태의 발병 또는 진행 지연에 있어서 본 발명의 화합물의 사용을 포함한다. AIDS 발병 또는 진행의 예방, 치료 또는 지연, 또는 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방은 광범위한 HIV 감염 상태, 즉 AIDS, ARC(AIDS 관련 복합증), 증상적 및 무증상적, 및 실질적 또는 잠재적 HIV에 대한 노출을 치료하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 본 발명은 혈액 수혈, 체액의 교환, 물림, 우연한 바늘 찔림 또는 외과 수술 동안 환자의 혈액 노출에 의한 의심되는 과거 HIV에 대한 노출 후 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 예로서, 본 발명은 또한 HIV에 감염된 임신한 여성으로부터 그녀의 태아에게, 또는 아이를 양육하는(즉, 젖을 먹이는) HIV-감염 여성으로부터 아이에게 HIV의 전달을 화합물 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하여 예방하기 위해 사용될 수 있다.

당해 화합물은 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 모 화합물의 유효성을 갖고, 생물학적이지 않거나 달리 바람직하지 않은(예: 수용자에게 독성이 없거나 달리 치명적이지 않은) 염을 지칭한다. 적합한 염은 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을 염산, 황산, 아세트산 또는 벤조산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염들을 포함한다. 본 발명에서 사용된 화합물이 산성 잔기(예: -COOH 또는 페놀기)를 수반하는 경우, 적합한 이의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염(예: 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염 또는 마그네슘염) 및 4급 암모늄염과 같은 적합한 유기 리간드로 형성된 염을 포함할 수 있다. 또한, 산(-COOH) 또는 알코올 그룹이 존재하는 경우에, 약제학적으로 허용되는 에스테르는 화합물의 용해도 또는 가수분해 특성을 조절하는데 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 언급에서 용어 "투여" 및 이의 변형어(예: 화합물을 "투여하는")는 치료 또는 예방을 필요로 하는 개인에게 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물 또는 이의 전구약물이 하나 이상의 다른 활성 제제(예: HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 병용하여 제공될 경우, "투여" 및 이의 변형어는 각각 동일한 시간 또는 상이한 시간에 당해 화합물 또는 전구약물 및 다른 제제의 제공을 포함하는 것으로 이해된다. 병용 제제가 동일한 시간에 투여될 경우, 단일 조성물로서 함께 투여될 수 있거나 개별적으로 투여될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "조성물"은 상술된 성분을 포함하는 생성물 및 직접 또는 간접적으로 상술된 성분의 병용으로부터 초래되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

"약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물의 성분이 서로 혼화되고 이의 수용자에게 해롭지 않음을 의미한다.

본원에서 사용된 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 사람을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 "유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 관찰된 조직, 시스템, 동물 또는 사람에게 있어서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 한 양태에서, 유효량은 치료될 질병 또는 상태의 증상 완화를 위한 "치료적 유효량"이다. 또 다른 양태에서, 유효량은 예방될 질병 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방적 유효량"이다. 당해 용어는 본원에서 또한 HIV 역전사효소(야생형 및/또는 이의 돌연변이종)를 억제하여 원하는 반응을 유도하기에 충분한 활성 화합물의 양(즉, "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물(즉, 활성 성분)이 염으로서 투여될 때, 활성 성분의 양은 화합물의 유리 형태(즉, 비-염 형태)에 대한 양이다.

본 발명의 방법에서(즉, HIV 역전사효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 또는 AIDS의 발병 또는 진행의 치료, 예방 또는 지연), 임의로 염 또는 전구약물의 형태인 화학식 I의 화합물은 활성 제제와 제제의 작용 부위의 접촉을 일으키는 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 이들은 개별적 치료제 또는 치료제의 병용물과 같은 약제와 관련된 용도에 유용한, 임의의 통상적인 방법에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 통상적으로 선택된 투여 경로 및 표준 약제학적 실행을 기준으로 선택된 약제학적 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 흡입 스프레이 또는 직장 투여에 의해, 예를 들면, 경구적으로, 비경구적으로(피하 주사, 정맥 내, 근육 내, 흉골 내 주사 또는 주입 기술을 포함함), 화합물 및 통상적인 무-독성의 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및 비히클의 유효량을 함유하는 약제학적 조성물의 단위 용량 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 액체 제제(예: 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 등)는 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있고 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 임의의 일반적인 매질을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 고체 제제(예: 산제, 환제, 캡슐제 또는 정제)는 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있고 고체 부형제 예를 들면, 녹말, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 비경구적 조성물은 당해 기술분야에 공지된 기술에 따라서 제조될 수 있고 담체로서 멸균수 및 가용성 보조제와 같은 임의의 다른 성분을 통상적으로 사용한다. 주사되는 용액은 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라서 제조될 수 있고, 여기서, 담체는 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스의 혼합물을 함유한 용액을 포함한다. 본 발명의 용도를 위한 약제학적 조성물을 제조하는 용도에 적합한 방법 및 상기 조성물에서의 용도에 적합한 성분에 대한 추가의 설명은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990 및 Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21^st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 제공되어 있다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화합물 I과 중합체성 안정화제의 무정형 혼합물의 현탁액으로서 경구 투여될 수 있다. 무정형 혼합물은 화합물 I과 중합체를 적합한 용매에 용해 또는 현탁시킨 후, 분무 건조시킴으로써 수득할 수 있다. 이어서, 분무 건조된 혼합물을 적합한 투여용 담체에 안정하게 현탁시킬 수 있다. 당해 방법은 수용해도가 비교적 낮은 화학식 I의 화합물에 유리하다. 예를 들면, 실시예 13의 화합물과 HPMCAS-LF/LG(AQCAT로서 Shin Etsu로부터 구입 가능)의 1:4 비율의 무정형 혼합물은 먼저 HPPMCAS-LF/LG를 아세톤에 완전히 용해시킨 후, 당해 화합물을 가하고 용해시킨 다음, 용액을 분무 건조시켜 고형 무정형 혼합물을 수득함으로써 제조할 수 있다. 분무 건조는 질소와 용액을 2-유체 노즐을 통해 건조 챔버로 공급하고, 당해 건조 챔버에서 추가로 가열된 기체가 유동하여 액적을 건조시킨 후, 건조된 입자를 공정 기체에 의해 사이클론 및 이어서 수집용 백 필터(bag filter)로 이동시키는, Niro SD Micro 분무 건조기와 같은 통상적인 분무 건조기를 사용하여 수행될 수 있다. 당해 무정형 혼합물을 투여를 위해서 pH 약 5.5 미만에서 메토셀에 안정하게 현탁시킬 수 있다. 투여 후, 화합물은 사람의 상부 장기에서와 같은 pH 5.5 초과인 경우에 방출될 것이다.

화학식 I의 화합물은 단일 용량 또는 분배된 용량으로 1일 0.001 내지 1000mg/포유류 (예: 사람) 체중 kg의 용량 범위로 경구적으로 투여된다. 하나의 바람직한 용량 범위는 단일 용량 또는 분배된 용량으로 경구적으로 1일 0.01 내지 500mg/체중 kg이다. 또 다른 바람직한 용량 범위는 단일 용량 또는 분배된 용량으로 경구적으로 1일 0.1 내지 100mg/체중 kg이다. 경구 투여를 위해, 조성물은 활성 성분 1.0 내지 500mg, 자세하게는, 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500mg의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐제의 형태로, 용량의 증상적 조절을 위해 치료될 환자에게 제공될 수 있다. 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고 사용된 특정 화합물의 활성, 당해 화합물의 대사적 안정성 및 작용 시간, 나이, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 배합, 특정 상태의 중증도 및 치료 진행 중인 숙주를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 항-HIV 제제의 용도에 관한 것이다. "항-HIV 제제"는 HIV 역전사효소 또는 HIV 복제 또는 감염을 위해 요구되는 또 다른 효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방, 및/또는 AIDS의 발병 또는 진행의 치료, 예방 또는 지연에 직접 또는 간접적으로 효과적인 임의의 제제이다. 항 HIV 제제는 HIV 감염 또는 AIDS의 발병 또는 진행의 치료, 예방 또는 지연 및/또는 이로부터 발생하거나 이와 관련하여 발생하는 질병 또는 상태에 효과적인 것으로 이해된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS의 치료에 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택된 하나 이상의 항 HIV 제제의 유효량을 병용하여 노출 전 및/또는 노출 후의 기간과 상관없이 효과적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 병용하여 사용하기에 적합한 HIV 항바이러스제는 예를 들면, 다음 표 A에 기재된 것들을 포함한다:

[표 A]

E1 = 침입 억제제; FI: 융합 억제제; InI = 인테그라제 억제제; PI = 프로테아제 억제제; nRTI = 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제; nnRTI = 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제. 표에 열거된 약물들 중 일부는 염 형태로 사용된다: 예를 들면, 아바카비르(abacavir) 설페이트, 이디나비르(indinavir) 설페이트, 아타자나비르(atazanavir) 설페이트, 넬피나비르(nelfinavir) 메실레이트.

본 발명의 화합물과 항-HIV 제제의 병용물의 범위는 표 A에 기재된 HIV 항바이러스제에 제한되지 않지만, AIDS의 치료 또는 예방을 위해 유용한 임의의 약제학적 조성물과의 임의의 병용물을 원칙적으로 포함한다. HIV 항바이러스제 및 기타 제제는 통상적으로 예를 들면, 피지션즈 데스크 레퍼런스(Physicians' Desk Reference)에 기재된 용량을 포함하는 당해 기술분야에 보고된 이들의 통상적인 용량 범위 및 요법에 따라서 병용물로 사용될 것이다[참조: Physicians' Desk Reference, Thomson PDR, Thomson PDR, 57^th edition(2003), 58^th edition(2004), 59^th edition(2005), 등]. 이들 병용물에서 본 발명의 화합물의 용량 범위는 상기 명시된 바와 동일하다.

본 발명의 화합물은 또한 항바이러스 화합물의 제조 및 이에 대한 스크리닝 분석의 수행에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 보다 강력한 항바이러스 화합물에 대한 우수한 스크리닝 수단인 효소 돌연변이를 분리하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 경쟁적 억제에 의해 다른 항바이러스제를 HIV 역전사효소에 결합시키는 부위를 확립하거나 결정하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이들 목적을 위해 판매되는 상업적 제품이다.

본원에 사용된 약어는 다음을 포함한다: ACN = 아세토니트릴; Bn = 벤질; BOC (또는 Boc) = t-부틸옥시카보닐; BrdUTP = 브로모데옥시우리딘 트리포스페이트; t-BuLi = 3급-부틸 리튬; CHAPS = 3[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-프로판설폰산; DCE = 1,2-디클로로에탄; DCM = 디클로로메탄; DDQ = 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논; DHP = 디하이드로피란; DIBAL = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드; DMAP = 4-디메틸아미노피리딘; DME = 1,2-디메톡시에탄; DMF = 디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸 설폭사이드; DPPA = 디페닐포스포릴 아지드; dNTP = 데옥시누클레오사이드 트리포스페이트; EGTA = 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산; Et = 에틸; EtOAc = 에틸 아세테이트; EtOH = 에탄올; FBS = 소 태아 혈청; HIV = 사람 면역결핍 바이러스; HPMCAS = 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트); HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; HRMS = 고분해능 질량 분석법; LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분석법; LRMS = 저분해능 질량 분석법; Me = 메틸; MeOH = 메탄올; NBS = N-브로모석신이미드; NCS = N-클로로석신이미드; NMP = N-메틸 피롤리디논; NMR = 핵 자기 공명; Pd₂dba₃ = 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐; Ph = 페닐; t-BuOH = 3급-부탄올; TEA = 트리에틸아민; TFA = 트리플루오로아세트산; THF = 테트라하이드로푸란; TMANO = 트리메틸아민 N-옥사이드.

본 발명의 화합물은 쉽게 입수 가능한 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 과정을 사용하여 다음 반응식 및 실시예 또는 이의 변형법에 따라서 쉽게 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 당업자에게 자체 공지되어 있는 변형법을 또한 사용할 수 있으나 보다 상세하게는 언급하지 않는다. 또한, 본 발명의 화합물을 제조하는 다른 방법은 다음 반응식 및 실시예에 비추어 당업자에게 용이하게 인지될 것이다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 변수는 위에서 정의한 바와 같다.

반응식 I은 환 A가 치환된 피리딜 환인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 나타내며, 여기서, 디플루오로피리딘(I-1)은 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 알코올 및 염기(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)으로 처리하여 화합물(I-2)를 제공할 수 있다. 화합물(I-2)의 불소는 산소 음이온의 나트륨염 또는 적합한 아민으로 치환되어 목적하는 생성물 (I-3) 및 (I-4)를 각각 수득할 수 있다

반응식 I

반응식 II는 환 A가 치환된 피리딘이고 L-M = CH₂CH₂인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 상세화하며, 여기서, 메틸피리딘(II-3)(이는 화합물 (II-1) 또는 (II-2)로부터 제조할 수 있다)은 표준 라디칼 할로겐화 조건하에 할로겐화(예: 브롬화)하여 알파-할로 중간체(II-4)를 수득할 수 있다. 이어서, 할로메틸피리딘(II-4)은 트리페닐포스핀으로 처리하여 포스피닐 할라이드(II-5)를 제공할 수 있으며, 이는 표준 위티그(Wittig) 조건하에 화학식 G¹-CHO의 알데히드와 반응시켜 비닐피리딘(II-6)을 제공할 수 있다. 비닐 잔기를 (예를 들면, 수소화를 통해) 환원시켜 목적하는 화합물(II-7)을 수득할 수 있다.

반응식 II

다음과 같은 반응식 III, IV 및 V는 이성체성 피리딘 및 피리디논 유도체를 제조하기 위해 반응식 II에 제시된 방법과 유사한 합성 방법을 나타낸다.

반응식 III

반응식 IV

[화학식 V]

반응식 VI은 상기 방법들의 변형을 통해 화학식 I의 추가의 피리디논 이성체의 합성 방법을 보여주는데, 여기서, 위티그 반응이 대안법으로 사용된다. 치환된 알데히드(V-1)와 포스포늄 염 G1-PPh₃X를 표준 조건하에 반응시켜 알켄(VI-2)을 수득한다. 이중 결합을 환원시키고, 이와 동시에 벤질 보호 그룹을 (예를 들면, 촉매 수소화에 의해) 제거하여 피리디논(VI-3)을 제공하고, 이를 알킬화하여 목적하는 생성물(VI-4)를 제공할 수 있다.

반응식 VI

반응식 VII은 환 A가 피리디논 환이고 L = N(R^A)인 화학식 I의 화합물의 합성 방법을 나타낸다. 디플루오로피리딘(VII-I)을 벤질 알코올의 나트륨염으로 처리하여 화합물(VII-2)을 제공하고, 이를 염소화하여 클로로플루오로피리딘(VII-3)을 수득할 수 있다. 가열하여 불소를 적합한 아민으로 치환함으로써 아미노피리딘(VII-4)을 제공한다. 이어서, 벤질 보호 그룹을 (예를 들면, Pd 촉매 수소화에 의해) 환원적으로 제거하여 목적하는 생성물(VII-5)을 수득할 수 있다.

반응식 VII

반응식 VIII은 환 A가 피리디논 환이고 L-M-Z = CH₂-G¹인 화학식 I의 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있는 방법을 보여준다. 피리디논(VIII-1)을 은 촉매된 알킬화에 의해 메톡시피리딘(VIII-2)으로 전환시킬 수 있다. 메톡시피리딘(VIII-2)을 표준 라디칼 조건(N-할로석신이미드, 촉매 벤조일 퍼옥사이드, 사염화탄소 또는 유사한 불활성 용매) 하에 할로겐화하여 알파 할로 중간체(VIII-3)를 제공할 수 있다. TMANO 또는 유사한 시약을 사용하여 데할로옥시데이션(dehalooxidation)하여 알데히드(VIII-4)를 제공할 수 있다. 화합물(VIII-4) 상의 알데히드 그룹을 G¹-Li(부틸 리튬 및 G¹-X로부터 할로겐 금속 교환을 통해 제조)로 처리하여 환원적으로 아민화함으로써 알코올(VIII-5)을 수득할 수 있다. 이어서, 피리딘을 탈하이드록시화하고 (메톡시 피리딘 중간체(VIII-6)를 탈메틸화하여) 피리디논으로 다시 전환시켜 목적하는 화합물(VIII-7)을 제공할 수 있다.

반응식 VIII

반응식 IX는 환 A가 피리디논 환이고 L-M-Z = CH₂-G²인 화학식 I의 화합물의 제조를 위한 반응식 VIII와 유사한 방법을 도시한다. 알파 할로 중간체(IX-1)(반응식 VIII에서 화합물(VIII-3)와 유사한 방법으로 제조됨)를 NaH와 같은 강염기의 존재하에 G²-H로 처리하여 화합물(IX-2)를 제공한다. 화합물(IX-2)을 가열하면서 강산(HX")으로 탈메틸화하여 목적하는 생성물(IX-3)을 제공한다.

반응식 IX

반응식 X는 환 A가 이성체성 피리디논 환이고, L-M-Z = CH₂-Z 또는 CH₂CH₂-Z인 화학식 I의 화합물의 합성법을 보여주며, 여기서, 치환된 2-시아노-3-플루오로피리딘(X-1)을 아릴 또는 헤테로아릴 알코올 및 염기(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)로 처리하여 (헤테로)아릴옥시피리딘(X-2)을 수득할 수 있다. 이어서, 니트릴을 수성 강산(예: 염산 또는 황산)으로 가수분해하고 가열하여 카복시피리딘(X-3)을 수득할 수 있다. 그 다음, 커티우스 전위(Curtius rearrangement)를 사용하여 아민(X-4)을 제공할 수 있으며, 이를 디아조화하여 피리디논(X-5)을 제공한 후, 피리디논(X-5)을 염기의 존재하에 적합한 브로마이드로 알킬화하여 목적하는 생성물(X-6)을 수득할 수 있다.

반응식 X

반응식 X'는 반응식 X의 변형법이며, 여기서, 치환된 2-클로로-3-플루오로피리딘(X'-1)을 치환된 2-시아노-3-플루오로피리딘(X-1) 대신에 사용하여 보다 적은 단계로 화합물(X-5)을 수득한다. 치환된 2-클로로-3-플루오로피리딘(X'-1)을 아릴 또는 헤테로아릴 알코올 및 염기(예: 탄산나트륨 또는 탄산칼륨)로 처리하여 (헤테로)아릴옥시피리딘(X'-2)을 수득할 수 있다. 클로로피리딘(X'-2)을 수성 강염기(예: KOH)를 사용하여 가수분해하여 피리디논(X-5)을 수득하고, 이를 염기의 존재하에 적합한 브로마이드로 알킬화하여 목적하는 생성물(X-6)을 수득할 수 있다.

반응식 X'

반응식 XI은 R⁸이 H, 알킬, 할로겐화 알킬 또는 사이클로알킬인 화학식 I의 이성체성 피리디논 유도체의 합성 방법을 보여주며, 여기서, 피론(IX-1)을 아민 R⁸-NH₂과 함께 가열하여 N-치환된 피리디논 유도체(IX-2)를 제공할 수 있다. 이어서, 피리디논을 강염기(예: 수소화나트륨 또는 수소화리튬과 같은 알칼리 금속 수소화물) 및 적합한 브로마이드로 알킬화하여 목적하는 생성물(IX-3)을 제공할 수 있다.

반응식 XI

반응식 XII는 R^2B가 H, 알킬, 할로알킬 또는 사이클로알킬이고 L= NH인 화학식 I의 이성체성 피리디논의 합성 방법을 보여주고, 여기서, 니트로피리디논 중간체(XII-1)를 촉매 수소화로 환원시켜 아미노피리디논(XII-2)을 제공할 수 있다. 이어서, 아미노피리디논을 NaH 또는 KH와 같은 강염기의 존재하에 적합한 브로마이드로 알킬화하여 목적하는 생성물(XII-3)을 수득할 수 있다.

[반응식 XII]

반응식 XIII은 환 A가 2,3,5 삼치환된 피리딘(여기서, R^2B = H, 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, NO₂, CN, N(R^A)R^B 또는 C(O)N(R^A)R^B; U = O 또는 S; X" = Cl, Br 또는 I; 및 L = O 또는 NR^A이다)인 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 보여준다. 당해 방법에서, 치환된 피리딘(XIII-1)은 염기의 존재하에 헤테로아릴 또는 아릴 플루오라이드로 처리하여 (헤테로)아릴화 중간체(XIII-2)를 제공할 수 있고, Pd₂dba₃과 같은 적합한 촉매, 염기(예: 나트륨 3급-부톡사이드 또는 인산칼륨) 및 적합한 아민 또는 알코올을 사용하여 (헤테로)아릴화 중간체(XIII-2)를 뷔흐발트-하르트빅(Buchwald-Hartwig) 팔라듐 커플링 조건(참조: Org. Lett 2005., 7(18): 3965-3968; J Amer. Chem. Soc. 1997, 119: 3395-3396; J.Amer. Chem. Soc. 1997, 119: 6787-6795)에 적용하여 목적하는 생성물 (XIII-3a) 또는 (XIII-3b)를 수득할 수 있다.

반응식 XIII

다음 실시예는 본 발명 및 이의 실시를 예시할 뿐이다. 당해 실시예가 본 발명의 범위 또는 취지를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

실시예에서 용어 "실온"은 통상적으로 약 19 내지 26℃의 범위에 속하는 주위 온도를 지칭한다.

제조 실시예 1

3급-부틸 3-포르밀-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 I-A)

고체 트리메틸아민 N-옥사이드(241mg; 3.20mmol)를 디클로로메탄 중의 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(1-1; 400mg; 1.281mmol) 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고(2x), MgSO₄로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물 I-A를 백색 고체로서 수득하였다. MS M+1=148.1

제조 실시예 2

6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데히드(중간체 I-E)

단계 1: 3급-부틸 6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트 (I-B)

빙욕에서 냉각된 THF(300mL) 중의 3급-부틸 6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카복실레이트(29.55g, 125mmol) 용액에 온도를 5 내지 10℃에서 유지시키는 속도로 KOtBu(13.98g, 125mmol)를 가한 후, 4-메톡시벤질 브로마이드(18.2mL, 125mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 빙욕에서 1시간 동안 교반시키고, 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 포화 수성 NH₄Cl(200mL)로 켄칭시킨 후, EtOAc(2x300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 실리카 겔(1000g) 칼럼(0-11% EtOAc/헥산)으로 정제하여 표제 화합물 I-B를 수득하였다. LRMS(M+l)=380.1

단계 2: [6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메탄올 (I-C)

DIBAL(6.99mL; 7.0mmol)을 -78℃에서 -78℃의 톨루엔 중의 화합물 I-B(1.0g; 2.80mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, O℃로 가온하고, 이 때 반응 혼합물을 NH₄Cl로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 추출물을 건조시킨 후, 농축시켜 표제 화합물 I-C를 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.

단계 3: 6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-카브알데히드(I-E)

DMSO(0.247mL, 3.48mmol)를 -78℃의 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드(183uL, 2.08mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반시키고, 디클로로메탄 중의 화합물 I-C(500mg; 1.74mmol)의 용액을 적가하고, 내용물을 40분 동안 교반시켰다. 40분 후, TEA(1.2mL, 8.70mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반시키면서 가온한 후, 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-E를 수득하였다.

제조 실시예 3

3-클로로-5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 3C

단계 1: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 3A

3-브로모-5-클로로페놀(5.20g, 25.1mmol) 및 탄산칼륨(3.46g, 25.1mmol)이 들어 있는 환저 플라스크에 N-메틸피롤리디논(25mL)을 가하였다. 당해 현탁액에 N₂ 하에 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(5.00g, 25.1mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 오일 욕에 넣었다. 60분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이 때, 물(100mL)을 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 염수(3 x 100mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 흡수시키고, 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 330 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산 중의 0-75% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 3B.

3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(9.1g, 25.3mmol) 및 수산화칼륨(3.96g, 70.5mmol)이 들어 있는 환저 플라스크에 3급-부탄올(100mL)을 가하였다. 당해 현탁액을 75℃의 오일욕에 넣었다. 48시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(50mL)으로 켄칭시키고, 물(50mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하고, 합한 유기 분획을 물(3 x 100mL)로 세척하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 이를 실리카에 흡수시키고, 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 330 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴

3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(3.00g, 8.14mmol) 및 구리(I) 시아나이드(7.29g, 81.0mmol)가 들어 있는 환저 플라스크에 N-메틸피롤리디논(25mL)을 가하였다. 당해 현탁액을 N₂ 하에 175℃의 오일 욕에 넣었다. 5시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 빙초산(30mL)을 상기 혼합물에 가하고, 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 규조토를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트(10OmL)로 세척하였다. 여액을 물(3 x 100mL) 및 염수(2 x 100mL)로 세척하였다. 유기 분획을 건조(Na₂SO₄)시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여 고체를 수득하였다. 이를 실리카 겔에 흡수시키고, 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 120 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 1

3-클로로-5-({5-클로로-3-플루오로-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-2-일}옥시)벤조니트릴 (1-7)

단계 1: 3-(아지도메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1-2)

무수 DMF 1mL 중의 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(1-1) 250mg(0.80mmol) 및 나트륨 아지드(55mg; 0.85mmol)의 용액을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, EtOAc로 25mL씩 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, 건조(무수 MgSO₄)시킨 후, 농축시켜 진한 오일을 수득하였다. 당해 오일을 길슨(Gilson) 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수득하였다. MS M+1 = 152.

단계 2: 3-(아미노메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (1-3)

무수 EtOH 2mL 중의 화합물 1-2 286mg(1.64mmol) 및 10% 탄소상 팔라듐 촉매 35mg의 혼합물을 수소 충전된 벌룬을 사용하여 1기압에서 수소화하였다. 대략 2시간 후, LC-MS 분석으로 반응이 종결됐는지 측정하였다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시켜 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다. MS M+l = 149.

단계 3: 3-클로로-5-[(5-클로로-3,6-디플루오로피리딘-2-일)옥시]벤조니트릴 (1-6)

무수 DMF(2mL) 중의 3-클로로-5-시아노페놀(1-4; 218mg; 1.41mmol) 및 3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘(1-5; 250mg; 1.49mmol)의 용액을 질소 대기하에 -40℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 한꺼번에 첨가된 무수 탄산칼륨 260mg(1.94mmol)으로 처리하고, 반응 혼합물을 격렬하게 교반시키고, 90분에 걸쳐 서서히 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 매우 과량의 물로 희석하고, 진한 침전물을 형성시켰다. 연마한 후, 현탁액을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물을 회백색 무정형 고체로서 수득하였다.

단계 4: 3-클로로-5-({5-클로로-3-플루오로-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-2-일}옥시)벤조니트릴 (1-7)

무수 NMP 1.5mL 중의 화합물 1-6 50mg(0.166mmol) 및 화합물 1-3 25mg (0.166mmol)의 용액을 질소 하에 90℃에서 교반시키면서 가열하였다. 7시간 후, 반응을 중단시키고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에서 농축시켜 조 오일을 수득하였다. 조 생성물을 길슨 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 무정형 고체로서 수득하였다.

실시예 2

3-[(6-{[(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]아미노}-5-클로로-3 -플루오로피리딘-2-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (2-7)

단계 1: 3-(브로모메틸)-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2-2)

1-Boc-3-(브로모메틸)-6-플루오로-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(2-1; 195mg; 0.59mmol)의 용액을 TFA(1mL) 중에서 대략 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 진공중에서 농축시켜 펌핑(pumping) 후 목적하는 생성물 136mg(99%)을 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 2 : 3-(브로모메틸)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2-3)

무수 아세토니트릴 2mL 중의 화합물 2-2(167mg; 0.73mmol)의 용액을 DDQ(171mg; 0.07mmol)로 처리한 후, 3,4-디하이드로-2H-피란 61mg(0.73mmol)으로 처리하고, 용액을 질소 하에 80℃에서 가열하였다. LC-MS는 반응이 1시간 후에 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공중에서 갈색 오일로 농축시키고, 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(용출액: 3:1 헥산:EtOAc)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획들을 합하고, 진공중에서 농축시켜 목적하는 생성물 2-3을 투명한 오일로서 수득하였다.

단계 3: 3-(아지도메틸)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2-4)

무수 DMF 1mL 중의 화합물 2-3(155mg; 0.49mmol)의 용액을 질소하에 NaN₃(32mg; 0.49mmol)으로 처리하고, 이 용액을 80℃에서 가열하였다. LC-MS는 30분 후 반응이 완결되었음을 나타내고, 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일/고체로서 수득하였다.

단계 4: 3-(아미노메틸)-6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (2-5)

화합물 2-4(135mg; 0.49mmol)를 실온에서 10% 탄소상 Pd 촉매(25mg)의 존재하에 1 수소 기압(벌룬) 하에 수소화하였다. 45분 후, LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 진공중에서 농축시켜 표제 생성물을 투명한 오일/고체로서 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-{[5-클로로-3-플루오로-6-({[6-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]메틸}아미노)피리딘-2-일]옥시}벤조니트릴 (2-6)

무수 NMP(2mL) 중의 화합물 2-5(75mg; 0.30mmol) 및 화합물 1-6(90mg; 0.30mmol)의 용액을 80℃에서 질소 하에 교반시키면서 가열하였다. 대략 3시간 후, LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 매우 과량의 물로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 추출물을 물과 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축시켜 조 표제 생성물을 황색 오일/고체로서 수득하였다. 조 화합물을 다음 단계에 그대로 사용하였다.

단계 6: 3-[(6-{[(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]아미노}-5 -클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (2-7)

NMP(2mL) 중의 조 화합물 2-6(121mg; 0.23mmol) 및 p-메톡시벤질아민(31mg; 0.23mmol)의 용액을 80℃에서 질소하에 가열하였다. 밤새 가열한 후, LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석한 후, 혼합물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 오일로 농축시켰다. 오일을 제조용 LC (길슨)로 정제하여 보호된 생성물 70mg을 황색 오일로서 수득하였다. TFA 2mL 중의 오일의 용액을 60℃에서 질소 하에 가열하였다. 대략 4시간 후, LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진한 오일/고체로 농축시켰다. 오일을 역상 제조용 LC(길슨)로 정제하고, 양호한 분획을 합한 후, 농축시켜 목적하는 생성물을 무수 TFA 염으로서 수득하였다.

실시예 3

3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (3-8) 및 3-클로로-5-({2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (3-9)

단계 1: 3-클로로-5-[(6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (3-3)

NMP(1.6ℓ) 중의 4-하이드록시-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘(3-2; 20.1g; 161mmol)의 용액에 3-클로로-5-플루오로벤조니트릴(3-1; 25g; 161mmol) 및 탄산칼륨(44.4g; 321mmol)을 가하였다. 생성된 용액을 12O℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 빙수 4ℓ로 희석하였다. 수성 층을 pH 5로 산성화하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하여 수거하고, 물로 세척한 후, 공기 건조시켰다. 조 고체 생성물을 5% 메탄올/디클로로메탄으로 연마하고, 여과하여 고체를 수득하였다. 당해 고체를 1:1 에틸 아세테이트:헥산으로 연마하고, 교반시킨 후, 여과하여 표제 생성물을 황갈색 고체로서 수득하였다.

연마의 대안으로서, 조 생성물을 5mL/g 농도의 메탄올로 결정화하여 표제 생성물을 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도로 수득할 수 있다.

단계 2: 3-클로로-5-[(3-클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (3-4)

아세트산:디클로로에탄 혼합물(1:1) 10mL 중의 화합물 3-3(250mg; 0.959mmol) 및 N-클로로석신이미드(141mg; 1.055mmol)의 용액을 70℃로 밤새 가열하였다. LCMS 분석을 통해 반응이 완결되었는지 결정하였다. 반응 혼합물을 증증발시켜 휘발성 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔(2x)과 공비시켜 백색 고체를 수득하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0-20% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실리카 겔 크로마토그래피를 통한 정제의 대안으로서, 조 물질을 5mL/g 농도의 메탄올로부터 결정화하여 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도의 표제 화합물을 수득할 수 있다.

단계 3: 3-클로로-5-[(3-클로로-2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (3-5)

화합물 3-4(2.45g; 8.32mmol), 메틸 요오다이드(1.573mL; 25.2mmol), 탄산은(3.28g; 11.89mmol) 및 클로로포름(100mL)을 밀봉된 용기에 가하였다. 밀봉된 용기의 내용물을 빛의 부재하에 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 물질을 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 3-{[6-(브로모메틸)-3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (3-6)

사염화탄소 중의 화합물 3-5(1.9g; 6.15mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(1.31g; 7.38mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.298mg; 1.23mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 고체로 농축시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 5: 3급-부틸 3-{(E)-2-[5-클로로-4-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-메톡시피리딘-2-일]비닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (3-7)

화합물 3-6(735mg; 2.08mmol) 및 트리페닐포스핀(545mg; 2.08mmol)을 톨루엔(20mL)에 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 휘발성 액체를 제거하여 조 포스포늄 브로마이드 염을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. 포스포늄 브로마이드 염(800mg; 0.8mmol)을 DMF에 용해시키고, 빙수 욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 탄산칼륨(774mg; 5.60mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 빙수 욕을 제거한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 중간체 I-A(198mg; 0.800mmol)를 DMF 중의 용액으로서 가하고, 생성된 혼합물을 72℃로 2시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하고, 합한 유기층을 물(4x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 오일로 증발시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-70% EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (3-8)

THF:에탄올의 1:1 혼합물(4OmL) 중의 화합물 3-7(270mg; 0.50mmol)의 용액에 10% Pd/C(130mg; 1.22mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소(3x), 수소(3x)로 퍼징하고, 실온에서 수소 기압 하에 2.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 고체로 농축시켰다. 조 물질을 DME:브롬화수소산(48% 수용액)(1:1) 10mL에 용해시키고, 반응 혼합물을 교반시키면서 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층의 pH를 6으로 조정하고, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(4x) 및 염수(2x)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조 물질을 길슨 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-5-({2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸] -1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (3-9)

화합물 3-8에 대한 상기 단계 6에서 기재한 방법과 동일한 방법으로 화합물 3-7(325mg; 0.604mmol)로부터 화합물 3-8을 수거하고, 표제 화합물 3-9를 부산물로서 수득하였다.

실시예 4

3-({6-[2-(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-3-클로로-2-옥소- 1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴 (4-4)

단계 1: 3-클로로-5-[(3-클로로-6-{(E)-2-[6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]비닐}-2-메톡시피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (4-1)

화합물 3-6(900mg; 2.32mmol)과 트리페닐포스핀(608mg; 2.32mmol)의 혼합물을 톨루엔(20mL)에 가하고, 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 액체를 제거하여 포스포늄 브로마이드 염(M+l = 568.7)을 백색 고체로서 수득하였다. 탄산칼륨(1.71mg; 12.3mmol)을 0℃(빙수욕)에서 DMF 중의 조 포스포늄 브로마이드(1.15g; 1.768mmol)의 용액에 가하였다. 빙수욕을 즉시 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 중간체 I-E(198mg; 0.800mmol)를 DMF 중의 용액으로서 가하고, 생성된 혼합물을 72℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 물(4x) 및 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-[(3-클로로-6-{2-[6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에틸}-2-메톡시피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (4-2)

화합물 4-1(400mg; 0.694mmol)을 THF/MeOH(1:1) 6mL에 용해시키고, 당해 시스템을 질소(3x)로 퍼징하였다. 반응 혼합물에 10% Pd/C(739mg; 0.694mmol)를 가하고, 질소(3x)로 퍼징한 후, 수소(3x)로 퍼징한다. 퍼징된 반응 혼합물을 실온에서 수소 기압하에 4시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 40-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 3-클로로-5-{[3-클로로-2-메톡시-6-(2-{1-(4-메톡시벤질)-6-[(4-메톡시벤질)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}에틸)피리딘-4-일]옥시}벤조니트릴 (4-3)

DMSO(2mL) 중의 화합물 4-2(300mg; 0.519mmol)의 용액에 p-메톡시벤질아민(285mg; 2.075mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석한 후, 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(4x) 및 염수(1x)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 농축시켜 오일을 수득하였다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 3-({6-[2-(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-3-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴 (4-4)

TFA(12mL) 중의 화합물 4-3(271mg; 0.390mmol)의 용액을 65℃로 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 조 잔류물을 DME:12N HCl(1:1) 12mL에 용해시켰다. 혼합물을 65℃로 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 휘발성 물질을 제거하였다. 조 잔류물을 DMF에 용해시키고, 여과한 후, 길슨 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

3-클로로-5-({3,5-디클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (5-6) 및 에틸 3-클로로-5-({3,5-디클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조에이트 (5-7)

단계 1: 3-클로로-5-[(3,5-디클로로-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (5-1)

아세트산:디클로로에탄 혼합물(1:2) 60mL 중의 화합물 3-3(3g; 11.5mmol) 및N-클로로석신이미드(3.23g; 24.17mmol)의 용액을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 진공중에서 농축시켜 휘발성 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔(2x)과 함께 공비시켜 조 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0-15% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-[(3,5-디클로로-2-메톡시-6-메틸피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (5-2)

화합물 5-1(3.2g; 9.71mmol), 메틸 요오다이드(1.21mL; 19.4mmol), 탄산은(8.03g; 29.1mmol) 및 클로로포름(100mL)을 밀봉된 용기에 가하였다. 밀봉된 용기의 내용물을 빛의 부재하에 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 불용성 물질을 제거한 후, 여액을 진공중에서 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-15% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 3-{[2-(브로모메틸)-3,5-디클로로-6-메톡시피리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (5-3)

화합물 3-6의 합성에 대해 위에서 기재한 방법과 동일한 방법으로, 표제 화합물을 화합물 5-2(1.30g; 3.78mmol)로부터 투명한 오일로서 수득하였다.

단계 4: 3급-부틸 3-{(E)-2-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-메톡시피리딘-2-일]비닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (5-4)

화합물 5-3(1.0g; 2.36mmol) 및 트리페닐포스핀(0.62g; 2.36mmol)을 톨루엔(60mL)에 가하고, 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 액체를 증발시키고, 잔류물을 DMF 10mL에 재용해시켰다. 반응 혼합물을 빙수욕을 사용하여 0℃로 냉각시키고, 탄산칼륨(565mg; 4.09mmol)으로 처리하였다. 탄산염의 첨가시, 빙수욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 중간체 I-A(144mg; 0.584mmol)를 DMF 중의 용액으로서 가하고, 생성된 혼합물을 72℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물(4x)과 염수(1x)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 증발시켰다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색/황색 고체로서 수득하였다. MS M+1 = 473.6 (LCMS 조건하에 Boc 손실).

단계 5: 3급-부틸 3-{2-[3,5-디클로로-4-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-메톡시피리딘-2-일]에틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (5-5)

에탄올/THF/메탄올(20mL:15mL:2mL) 중의 화합물 5-4(382mg; 0.667mmol)의 용액을 질소(3x)로 퍼징시켰다. 10% Pd/C(270mg; 2.54mmol)를 반응 혼합물에 가한 후, 질소(3x)로 퍼징시키고, 수소(3x)로 퍼징시킨 다음, 실온에서 수소 기압하에서 밤새 방치하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공중에서 농축시켰다. 조 잔류물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 20-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS M+1=475.5

단계 6: 3-클로로-5-({3,5-디클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (5-6) 및 에틸 3-클로로-5-({3,5-디클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조에이트 (5-7)

화합물 5-5를 2:1 EtOH:진한 HCl에 용해시키고, 반응 혼합물을 65℃에서 7일 동안 가열하였다. 휘발성 액체를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 길슨 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 화합물 5-6 및 5-7를 수득하였다.

실시예 6

3-클로로-5-({5-클로로-2-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (6-5)

단계 1: 3-클로로-4-(3-클로로-5-시아노페녹시)-6-메틸피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트 (6-1)

CH₂Cl₂ 중의 화합물 3-4(2.0g; 3.39mmol)의 냉각된 용액(O℃)에 TEA(0.567mL; 4.07mmol) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물(0.63mL, 3.73mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 0.1N HCl로 켄칭시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(1x)로 세척한 후, 잔류물로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-30% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-클로로-5-[(5-클로로-2-메틸피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (6-2)

DMF(2OmL) 중의 화합물 6-1(900mg; 2.11mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(55.3mg; 0.211mol), 팔라듐(II) 아세테이트(23.65mg; 0.105mol), TEA(0.88mL; 6.32mmol) 및 포름산(0.162mL; 4.21mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 60℃로 1.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 수성 층을 EtOAc(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(4x)과 염수(2x)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 3-{[2-(브로모메틸)-5-클로로피리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (6-3)

화합물 3-6에 대해 위에서 기재한 방법과 동일한 방법으로 표제 화합물을 화합물 6-2(200mg; 0.717mmol)로부터 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: 3급-부틸 3-{(E)-2-[5-클로로-4-(3-클로로-5-시아노페녹시)피리딘-2-일]비닐}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (6-4)

톨루엔(10mL) 중의 화합물 6-3(90mg; 0.251mmol)과 트리페닐포스핀(66mg; 0.251mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 휘발성 액체를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 DMF에 용해시켰다. DMF 용액을 빙수욕을 사용하여 0℃로 냉각시켰다. 탄산칼륨(234mg; 1.69mmol)을 반응 혼합물에 가하고, 빙수욕을 제거하였다. 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 중간체 I-A(60mg; 0.242mmol)를 DMF 중의 용액으로서 가하고, 생성된 혼합물을 72℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 물(4x)과 염수(1x)로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 증발시켰다. 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-70% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-({5-클로로-2-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (6-5)

THF/에탄올의 1:1 혼합물(6mL) 중의 화합물 6-4(45mg; 0.089mmol)의 용액에 10% Pd/C(36mg; 0.338mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 질소(3x)로 퍼징시킨 후, 수소(3x)로 퍼징시키고, 실온에서 수소 기압하에 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 고체로 농축시켰다. 조 물질을 TFA(8mL)에 용해시키고, 실온에서 25분 동안 교반시켰다. 휘발성 액체를 진공중에서 제거하고, 조 잔류물을 길슨 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 7

3-클로로-5-{[3,5-디클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)피리딘-4-일]옥시}벤조니트릴 (7-1)

클로로포름 중의 화합물 5-1(500mg; 1.51mmol), 화합물 2-1(1.42g; 4.55mmol) 및 탄산은(837mg; 3.03mmol)의 용액을 50℃의 밀봉된 용기 속에서 빛의 부재하에 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축시켰다. 조 잔류물을 TFA에 용해시키고, 30분 동안 교반시켰다. TFA를 진공중에서 증발시키고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 8

3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (8-5)

단계 1: 3-클로로-5-[(2,6-디플루오로피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (8-1)

화합물 1-4(577mg; 3.76mmol) 및 탄산칼륨(779mg; 5.64mmol)을 -50℃에서 교반시키면서 DMF 중의 2,4,6-트리플루오로피리딘(500mg; 3.76mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 물과 EtOAc로 희석한 후, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 물(3x)과 염수(2x)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-25% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-{[2-(벤질옥시)-6-플루오로피리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (8-2)

수소화나트륨(14mg; 0.356mmol)을 THF 중의 벤질 알코올(36mg; 0.338mmol)의 용액에 가하고, 생성된 용액을 15분 동안 교반시켰다. THF(3mL) 중의 화합물 8-1(100mg; 0.375mmol)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물로 켄칭시키고, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(3x)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 오일로 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 3-{[2-(벤질옥시)-3-클로로-6-플루오로피리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (8-3)

NCS(565mg 4.23mmol)를 DCE/아세트산(1:1) 10mL 중의 화합물 8-2(1.0g; 2.82mmol)의 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10-60% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 3-({2-(벤질옥시)-3-클로로-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-4-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴 (8-4)

화합물 1-3(38mg; 0.257mmol)을 NMP(2.5mL) 중의 화합물 8-3(100mg; 0.257mmol)의 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 8O℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하고, 합한 유기층을 물(3X)과 염수(2X)로 세척한 후, MgSO₄로 건조시켰다. 추출물을 오일로 농축시키고, 조 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(CH₂Cl₂ 중의 0-10% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 5: 3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (8-5)

10% Pd/C(17mg; 0.160mmol)를 메탄올(1.6mL) 중의 화합물 8-4(83mg; 0.160mmol)의 용액에 가하고, 생성된 반응 혼합물을 질소(3x)로 퍼징시킨 후, 수소(3x)로 퍼징시키고, 실온에서 48시간 동안 수소 기압하에 유지시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여액을 농축시킨 후, 길슨 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 9

3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (9-8)

단계 1: 4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (9-1)

4-하이드록시-6-메틸피리딘-2(1H)-온(3-2; 10.0g; 80mmol), 1-브로모-3-클로로-5-플루오로벤젠(16.74g; 80mmol) 및 탄산칼륨(33.1g; 240mmol)을 NMP(20OmL) 중에 현탁시키고, 140℃에서 5일 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(90OmL)로 희석한 후, 용액의 pH를 진한 HCl을 이용하여 5로 조정하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 흡인 건조시켰다. 조 물질을 실리카에 흡수시키고, 실리카 칼럼(용출액: DCM:MeOH)으로 2회 정제하여 표제 생성물(9-1)을 황색 고체로서 수득하였다. R_f=0.6(DCM:MeOH, 95:5). LCMS: M+ = 315.

단계 2: 4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-3-클로로-6-메틸피리딘-2(1H)-온 (9-2)

디클로로에탄(200mL) 중의 화합물 9-1(7.33g; 23.30mmol)의 용액을 아세트산(20OmL)으로 처리하였다. 당해 용액을 70℃로 가열하고, NCS(2.96g; 22.14mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류시키고, 7O℃에서 밤새 교반시켰다. 휘발성 물질을 반응 혼합물로부터 증발시키고, 고체 잔류물을 실리카 칼럼(용출액: DCM:MeOH)으로 정제하여 표제 생성물(9-2)을 제공하였다. R_f=0.6(DCM:MeOH, 95:5).

단계 3: 4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-3-클로로-2-메톡시-6-메틸피리딘 (9-3)

메틸 요오다이드(7.14g; 50.30mmol) 및 탄산은(4.16g; 15.09mmol)을 클로로포름 중의 화합물 9-2(3.51g; 10.06mmol)에 가하고, 반응 플라스크를 알루미늄 포일로 감싼 다음, 5O℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시키고, DCM에 용해시킨 후, 실리카 칼럼(용출액: EtOAc:헥산)으로 정제하여 목적하는 생성물(9-3)을 결정성 고체로서 수득하였다. R_f=0.8(EtOAc:hx, 5:95).

단계 4: 4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-6-(브로모메틸)-3-클로로-2-메톡시피리딘 (9-4)

NBS(1.46g; 8.21mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.20g; 0.82mmol)를 환류하에 교반시키면서 CCl₄(20OmL) 중의 화합물 9-3(2.98g; 8.21mmol)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 조 오일로 증발시켰다. 조 물질을 초임계 CO₂ 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(9-4)을 고체로서 수득하였다. R_f=0.65(헥산:Et₂O, 95:5).

단계 5: 3급-부틸 3-{[4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트 (9-6)

DMF(2mL) 중의 3급-부틸 2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-카복실레이트(9-5; 113mg; 0.48mmol)의 용액을 화합물 9-4(193mg; 0.44mmol) 및 탄산세슘(398mg; 1.22mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 5O℃에서 밤새 교반시키고, 물로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 후처리하고, 실리카 정제(EtOAc:헥산)하여 표제 생성물(9-6)을 수득하였다. R_f=0.7(EtOAc:헥산, 25:75).

단계 6: 3-클로로-5-({3-클로로-2-메톡시-6-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (9-7)

무수 DMF 중의 화합물 9-6(130mg; 0.22mmol)의 용액을 (Ph₃P)₄Pd(50mg; 0.044mmol) 및 아연 시아나이드(26mg; 0.22mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소하에 100℃에서 밤새 교반시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 칼럼(용출액: MeOH:DCM)으로 정제하여 표제 생성물(9-7)을 고체로서 수득하였다. R_f=0.5(DCM:MeOH, 95:5).

단계 7: 3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (9-8)

동일 용적의 48% HBr을 DME(3mL) 중의 화합물 9-7(100mg; 0.23mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반시키고, 5N NaOH를 이용하여 pH 6-7로 조정하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 농축시킨 후, 실리카 칼럼(용출액: DCM:MeOH)으로 정제하여 표제 생성물(9-8)을 고체로서 수득하였다. R_f=0.35(DCM:MeOH, 95:5). HRMS: 측정치 427.0340, 이론치 427.0359

실시예 10

3-클로로-5-({3-클로로-2,5-디플루오로-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (10-4)

단계 1: 3-클로로-5-[(3-클로로-2,5,6-트리플루오로피리딘-4-일)옥시]벤조니트릴 (10-2)

3-클로로-2,4,5,6-테트라플루오로피리딘(10-1; 1.0g; 5.39mmol) 및 화합물 1-4(0.83g; 5.39mmol)를 DMF에 용해시키고, 용액을 질소 분위기하에 -5O℃로 냉각시킨 후, 탄산칼륨(1.12g; 8.09mmol)을 가하고, 혼합물을 25℃로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시키고, 실리카 칼럼(용출액: 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 표제 생성물 10-2를 투명한 오일로서 수득하였다. R_f=0.6(EtOAc:hx, 5:95).

단계 2: 3-{[2-(벤질옥시)-5-클로로-3,6-디플루오로피리딘-4-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (10-3)

벤질 알코올(0.52g; 4.76mmol)을 무수 THF에 용해시키고, 수소화나트륨(0.18g; 4.62mmol)을 당해 용액에 가하였다. 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시키고, THF(1OmL) 중의 화합물 10-2(1.55g; 4.86mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 실리카 칼럼(용출액: 에틸 아세테이트:헥산)으로 정제하여 표제 생성물 10-3을 투명한 오일로서 수득하였다. R_f=0.5(EtOAc:hx, 5:95).

단계 4: 3-클로로-5-({3-클로로-2,5-디플루오로-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (10-4)

화합물 10-3(91mg; 0.22mmol) 및 1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄아민(1-3; 43mg; 0.29mmol)을 무수 NMP(4mL)에 용해시키고, 용액을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 길슨 RP HPLC에 부하하여 정제함으로써 표제 생성물 10-4를 수득하였다. HRMS: 측정치 447.0323, 이론치 447.0334.

실시예 11

3-클로로-5-{[4-메틸-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (11-7)

단계 1: 3-플루오로-4-메틸피리딘-2-카보니트릴 (11-1)

DMF(45mL) 중의 2-브로모-3-플루오로-4-메틸피리딘(4.89g, 25.7mmol)과 아연 시아나이드(3.02g, 25.7mmol)의 혼합물에 팔라듐 테트라(트리페닐포스핀)(2.97g, 2.57mmol)을 가하였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 90℃로 18시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 물(500mL)과 EtOAc(500mL)로 희석하고, 여과한 후, 생성된 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc(2x500mL)로 추가로 추출하였다. 합한 추출물을 물(300mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 RediSep 칼럼(330g)을 사용하여 0-100% EtOAc/CH₂Cl₂의 구배로 용출시켜 크로마토그래피하였다. 순수한 분획을 합하고, 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-카보니트릴 (11-2)

DMF(30mL) 중의 3-플루오로-4-메틸피리딘-2-카보니트릴(11-1; 2.1g, 15.43mmol), 3-브로모-5-클로로페놀(3.68g, 17.74mmol) 및 탄산세슘(5.03g, 15.43mmol)의 혼합물을 70℃로 1시간 동안 가열하고, 8O℃로 1시간 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(300mL)과 에틸 아세테이트(2x500mL)에 분배시켰다. 합한 추출물을 물(100mL)과 염수(100mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 RediSep 칼럼(330g)을 사용하고 0-10% EtOAc/CH₂Cl₂의 구배로 용출시켜 크로마토그래피하고, 순수한 분획을 합한 후, 회전 증발기로 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1)=324.9.

단계 3: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-카복시산 (11-3)

진한 염산(30mL) 중의 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-카보니트릴(11-2; 5g, 15.45mmol)의 현탁액을 100℃로 3시간 동안 가열하고, 120℃로 추가로 1.5시간 동안 가열하였다. 당해 현탁액을 50℃로 냉각시키고, 생성된 백색 고체를 여과한 후, 물(10mL)로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1)=343.8.

단계 4: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-아민 (11-4)

THF(12mL) 중의 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-카복시산(11-3; 2g, 5.84mmol)의 현탁액에 트리에틸아민(1.627mL, 11.68mmol), 피리딘(944㎕, 11.68mmol), t-부탄올(2.79mL, 29.2mmol) 및 디페닐포스포릴 아지드(1.89mL, 8.76mmol)를 가하고, 혼합물을 65℃로 35분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(2x100mL)로 희석하고, 물(100mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 진공 증발기에서 오일로 농축시켰다. 당해 잔류물을 트리플루오로아세트산(20mL)에 용해시키고, 15분 동안 방치시켰다. 이어서, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 CH₂Cl₂(2x100mL)와 포화 수성 NaHCO₃(50mL)에 분배시켰다. 합한 추출물을 회전 증발기로 농축시키고, 잔류물을 RediSep 칼럼(330g)을 사용하고 0-30% EtOAc/CH₂Cl₂의 구배로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1)=314.9.

단계 5 : 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-올 (11-5)

5% 수성 H₂SO₄(10mL) 중의 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-아민(11-4; 600mg, 1.913mmol)의 빙냉 현탁액에 물(1mL) 중의 아질산나트륨(198mg, 2.87mmol)의 용액을 가하고, 빙욕에서 30분 동안 교반시켰다. 그 다음, 당해 현탁액을 100℃로 가열된 5% H₂SO₄ 수용액(10mL)에 가하고, 100℃에서 1.5시간 동안 유지시켰다. 이어서, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 추가의 아질산나트륨(60mg, 0.86mmol)으로 처리한 후, 100℃로 20분 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 25℃로 냉각시키고, 생성된 고체를 여과한 후, 물(10mL)로 세척하고, 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. HRMS(M+1)=313.9577.

단계 6: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온 (11-6)

3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸피리딘-2-올(11-5; 75mg, 0.238mmol) 및3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(74.4mg, 0.238mmol)의 용액에 탄산칼륨(33mg, 0.238mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 25℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물을 여과하고, 루나(Luna) 칼럼(10μ, C18, 250x21.2cm)를 사용하고 5-95% ACN/물(+0.1% TFA)로 용출시키는 길슨 LC로 정제하였다. 목적하는 분획을 농축 건조시키고, 생성된 고체를 트리플루오로아세트산(2mL)에 용해시켰다. 당해 용액을 회전 증발기에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1)=446.7

단계 7: 3-클로로-5-{[4-메틸-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (11-7)

DMF(1mL) 중의 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-메틸-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)피리딘-2(1H)-온(11-6; 100mg, 0.224mmol) 및 아연 시아나이드(29mg, 0.247mmol)의 현탁액에 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(51.9mg, 0.045mmol)을 가하고, 혼합물을 탈기시킨 후, 90℃로 20분 동안 가열하였다. 그 다음, 추가의 아연 시아나이드(29mg, 0.247mmol) 및 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(51.9mg, 0.045mmol)을 가하고, 혼합물을 90℃로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 겔만 아크로디스크(Gelman Acrodisc)로 여과시키고, 루나 칼럼(10μ, C18, 250x21.2cm)를 사용하고 5-95% ACN/물(+0.1% TFA)로 용출시키는 길슨 LC로 정제하였다. 목적하는 화합물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공중에서 회전 증발기로 농축시켰다. 잔류물을 RediSep(4g)을 사용하고 0-65% EtOAc/CH₂Cl₂ 구배로 용출시켜 추가로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 회전 증발기로 제거하여 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 12

3-클로로-5-({4-메틸-2-옥소-1-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 (12-7)

단계 1: 3급-부틸 3-(시아노메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 (12-1)

DMF(3OmL) 중의 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(5.18g, 16.59mmol)의 용액에 나트륨 시아나이드(1.626g, 33.2mmol)를 가하고, 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 혼합물을 물(300mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3x300mL)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 생성된 고체 침전물을 여과하였다. 여액을 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 당해 잔류물을 12Og RediSep 칼럼을 사용하고 0-100% EtOAc/CH₂Cl₂ 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. LRMS(M+1): 259.1.

단계 2: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아세트산 (12-2)

진한 염산(10mL) 중의 3급-부틸 3-(시아노메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(51Omg, 1.97mmol)의 용액을 100℃로 30분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 당해 잔류물을 아세토니트릴과 추가로 공비시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1): 178.0.

단계 3: 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아세테이트 (12-3)

메탄올(4mL) 중의 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아세트산(92mg, 0.520mmol)의 용액을 HCl 기체로 2분 동안 버블링시키고, 생성된 용액을 추가로 10분 동안 방치하였다. 그 다음, 용액을 진공중에서 농축시키고, 생성된 잔류물을 수성 NaHCO₃(10mL)와 에틸 아세테이트(2x10mL)에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. LRMS(M+1): 192.0.

단계 4: 메틸[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세테이트 (12-4)

아세토니트릴(3mL) 중의 메틸 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일아세테이트(84mg, 0.439mmol)의 용액에 DHP(37mg, 0.439mmol) 및 DDQ(10mg, 0.044mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 75℃로 20분 동안 가열하였다. 그 다음, 추가의 DHP (37㎕, 0.44mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 85℃로 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(10mL)과 에틸 아세테이트(2x20mL)에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 여과하고, 진공중에서 증발시켰다. 당해 잔류물을 RediSep 칼럼(12g)을 사용하고 0-20% EtOAc/CH₂Cl₂의 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1): 276.1.

단계 5: 2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에탄올 (12-5)

0℃의 메틸 [1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]아세테이트(128mg, 0.465mmol) 용액에 THF 중의 2M LAH(232ul, 0.465mmol)를 가하고, 0℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(18ul) 및 1.0N NaOH(54ul)로 순차적으로 처리하고, 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, THF로 세정하였다. 여액을 합하고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 RediSep 칼럼(12g)을 사용하고 0-10% MeOH/CH₂Cl₂의 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1): 164.0.

단계 6: 3-클로로-5-[(4-메틸-2-옥소-1-{2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에틸}-1,2-디하이드로피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 (12-6)

CH₂Cl₂(40Oul) 중의 2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에탄올(14.6mg, 0.059mmol)의 용액에 3-클로로-5-[(4-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(15.4mg, 0.059mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 빙욕에서 5분 동안 교반시켰다. 혼합물을 트리페닐포스핀(30.9mg, 0.118mmol)으로 처리한 후, 디이소프로필아조디카복실레이트(13ul, 0.068mmol)로 처리하고, 빙욕에서 10분 동안 교반시키고, 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. LC-MS는 반응이 완결되지 않았음을 나타냈고, 이에 따라 혼합물을 빙욕에서 재냉각시키고, 추가의 디이소프로필아조디카복실레이트(10㎕, 0.052mmol)로 처리하였다. 당해 혼합물을 빙욕에서 5분 동안 교반시키고, 25℃에서 20분 동안 교반시켜 O 대 N 알킬화의 3:2 혼합물을 수득하였다. 이어서, 반응물을 MeOH(ImL)로 켄칭시키고, 루나 역상 칼럼(1Oμ, C₁₈, 250x21.2mm)를 사용하고 5-95% ACN/물(0.5% TFA)의 구배로 용출시키는 길슨 LC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1): 489.9/405.9.

단계 7: 3-클로로-5-({4-메틸-2-옥소-1-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 (12-7)

3-클로로-5-[(4-메틸-2-옥소-1-{2-[1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]에틸}-1,2-디하이드로피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(11.7mg, 0.023mmol)을 TFA(2mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 그 다음, MeOH(1mL)를 가하고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 루나 역상 칼럼(1Oμ, C₁₈, 250x21.2mm)을 사용하고 5-95% ACN/물(0.5% TFA)의 구배로 용출시키는 길슨 LC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. LRMS(M+1): 405.9.

실시예 13

3-클로로-5-{[2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (13-2)

단계 1: 3급-부틸 3-{[3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 13-1

3-클로로-5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(3C, 2.03g, 6.45mmol) 및 탄산칼륨(0.891g, 6.45mmol)이 들어 있는 플라스크에 디메틸포름아미드(20mL)를 가하였다. 여기에 N₂ 하에 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(2.01g, 6.45mmol)를 디메틸포름아미드(10mL) 중의 용액으로서 가하였다. 이를 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수(3 x 100mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 120그램 칼럼으로 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)함으로써 정제하여 고체를 수득하였다. 이를 메탄올(10OmL)에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 고체로서 회수하였다.

상기 크로마토그래피 과정의 대안으로서, 조 생성물을 헵탄 중의 0-100% EtOAc로 용출시키는 크로마토그래피로 정제할 수 있다.

단계 2: 3-클로로-5-{[2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 13-2

3급-부틸 3-{[3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(0.940g, 1.72mmol)가 들어 있는 환저 플라스크에 TFA(50mL)를 가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 고온 아세토니트릴(500mL)에 용해시키고, 고온 여과하고, 실온으로 냉각시켰다. 1일 후, 결정화된 고체를 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

대안으로서, 농축된 반응 혼합물로부터의 잔류물을 EtOAC에 용해시키고 pH 12까지 NaOH(1M)로 처리하여 분리하였다. 유기 추출물을 포화 NaHCO₃ 및 염수로 순차적으로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 진공중에서 증발시키고, 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 14

N-(2-클로로벤질)-2-[3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]-N-메틸아세트아미드 (14)

3-클로로-5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(3C, 0.020g, 0.064mmol) 및 탄산칼륨(0.0088g, 0.064mmol)이 들어 있는 플라스크에 디메틸포름아미드 중의 2-클로로-N-(2-클로로벤질)-N-메틸아세트아미드(0.75mL)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 HPLC Phenomenex Luna C18 1OOA 10μ(용출액: 30-95% MeCN/H₂O + 0.1% TFA)로 정제하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 15

N-[4-(아미노설포닐)-2-클로로페닐]-2-[3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]아세트아미드 (15)

디메틸포름아미드(1mL) 중에 현탁된 3-클로로-5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(3C, 0.050g, 0.159mmol) 및 탄산칼륨(0.022g, 0.159mmol)에 N-[4-(아미노설포닐)-2-클로로페닐]-2-브로모아세트아미드(0.052g, 0.149mmol)를 디메틸포름아미드(1mL) 중의 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(3 x 10mL)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 12 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 16

N-[4-(아미노설포닐)-2-클로로페닐]-2-[3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]아세트아미드 (16)

디메틸포름아미드(1mL)에 현탁된 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(3B, 0.050g, 0.136mmol) 및 탄산칼륨(0.019g, 0.136mmol)에 N-[4-(아미노설포닐)-2-클로로페닐]-2-브로모아세트아미드(0.046g, 0.136mmol)를 디메틸포름아미드(1mL) 중의 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(3 x 10mL)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 12 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 17

3-{[1-[(6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴, 트리플루오로아세테이트 염(17-2)

단계 1: 3-클로로-5-{[1-({1-(4-메톡시벤질)-6-[(4-메톡시벤질)아미노]-1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}메틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 17-1

디메틸포름아미드(1mL)에 현탁된 3-클로로-5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(3C, 0.150g, 0.477mmol) 및 탄산칼륨(0.066g, 0.477mmol)에 3-(클로로메틸)-N,1-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.202g, 0.477mmol)을 디메틸 포름아미드(1mL) 중의 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 염수(3 x 25mL)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 다음, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 흡수시키고, 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 40 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-{[3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-암모늄 트리플루오로아세테이트 17-2

3-클로로-5-{[1-({1-(4-메톡시벤질)-6-[(4-메톡시벤질)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}메틸)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(0.185g, 0.264mmol)을 TFA(5mL)에 용해시키고, 75℃의 오일 욕에 넣었다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 30-95% MeCN/H₂O + 0.1% TFA로 용출시키는 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 18

5-{[2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)- 1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}이소프탈로니트릴 (18-4)

단계 1: 2-클로로-3-(3,5-디브로모페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 18-1

3,5-디브로모페놀(1.16g, 4.61mmol) 및 탄산칼륨(1.27g, 9.22mmol)이 들어 있는 환저 플라스크에 N-메틸피롤리디논(10mL)을 가하였다. 당해 현탁액에 N₂ 하에 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(0.920g, 4.61mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120℃의 오일 욕에 넣었다. 30분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(50mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 50mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 120 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산 중의 0-75% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-(3,5-디브로모페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 18-2

2-클로로-3-(3,5-디브로모페녹시)-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘(1.64g, 3.80mmol) 및 수산화칼륨(0.640g, 11.4mmol)을 환저 플라스크 속의 3급-부탄올에 용해시키고, N₂ 하에 75℃의 오일 욕에 넣었다. 16시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(25mL)으로 켄칭시켰다. 당해 혼합물을 물(25mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 50mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: 5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}이소프탈로니트릴 18-3

3-(3,5-디브로모페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(0.200g, 0.484mmol) 및 구리(I) 시아나이드(0.434g, 4.84mmol)가 들어 있는 고압 용기에 N-메틸피롤리디논(2mL)을 가하였다. 용기를 밀봉하고, 175℃로 가열된 오일 욕에 넣었다. 90분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 물(25mL)과 에틸 아세테이트(50mL)를 반응 혼합물에 가하였다. 당해 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, 여액 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(2 x 50mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔에 흡수시키고, 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 40 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 5-{[2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}이소프탈로니트릴 18-4

5-{[2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}이소프탈로니트릴(0.076g, 0.249mmol), 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(0.078g, 0.249mmol) 및 탄산칼륨(0.034g, 0.249mmol)을 합하고, 디메틸포름아미드(1mL)로 희석한 후, 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 물(10mL)을 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 25mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 TFA에 용해시켰다. 30분 후, 용액을 농축시켰다. 생성된 고체를 메탄올에 현탁시키고, 여과하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 19

3-(3,5-디클로로페녹시)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (19-4)

단계 1: 2-클로로-3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘 19-1

3,5-디클로로페놀(1.23g, 7.52mmol) 및 탄산칼륨(1.04g, 7.52mmol)이 들어 있는 환저 플라스크에 N-메틸피롤리디논(5mL)을 가하였다. 당해 현탁액에 N₂ 하에 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1.50g, 7.52mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 120℃의 오일 욕에 넣었다. 60분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 25mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 80 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산 중의 0-75% CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 19-2

3급-부탄올(25mL) 중의 2-클로로-3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(2.10g, 6.10mmol)에 수산화칼륨(1.03g, 18.4mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 오일욕에 넣고, 75℃에서 가열하였다. 48시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄(25mL)으로 켄칭시키고, 물(25mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(2 x 50mL)로 세척하고, 용매를 감압하에 증발시켜 고체를 수득하였다. 이를 실리카에 흡수시키고, 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 40 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 3급-부틸 3-{[3-(3,5-디클로로페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트 19-3

3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(0.500g, 1.54mmol) 및 탄산칼륨(0.213g, 1.54mmol)이 들어 있는 플라스크에 디메틸포름아미드(5mL)를 가하였다. 여기에 N₂ 하에 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(0.482g, 1.54mmol)를 디메틸포름아미드(2mL) 중의 용액으로서 가하였다. 이를 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 염수(3 x 50mL)로 세척한 후, 건조(MgSO₄)시키고, 여과한 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 40 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: 헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 4: 3-(3,5-디클로로페녹시)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 19-4

플라스크 속의 3급-부틸 3-{[3-(3,5-디클로로페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(0.625g, 1.13mmol)에 TFA(10mL)를 가하였다. 당해 용액을 N₂ 분위기하에 75℃의 오일 욕에 넣었다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 후, 50% 수성 탄산나트륨(50mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(100mL)로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시킨 다음, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 실리카 겔에 흡수시키고, 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 40 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 20

1-[(6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염 (20-3)

단계 1: 3-(3,5-디클로로페녹시)-1-({1-(4-메톡시벤질)-6-[(4-메톡시벤질)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 20-1

디메틸포름아미드(5mL)에 현탁된 3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(0.400g, 1.23mmol) 및 탄산칼륨(0.171g, 1.23mmol)에 3-(클로로메틸)-N,1-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(0.522g, 1.23mmol)을 디메틸포름아미드(2mL) 중의 용액으로서 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 16시간 후, 반응 혼합물을 물(50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(3 x 100mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 감합하에 증발시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

단계 2: 1-[(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 20-2

TFA(10mL)에 용해시킨 3-(3,5-디클로로페녹시)-1-({1-(4-메톡시벤질)-6-[(4-메톡시벤질)아미노]-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일}메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(0.900g, 12.7mmol)을 75℃의 오일 욕에 넣었다. 4시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 50% 수성 탄산나트륨(50mL)으로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(100mL)로 다시 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 생성된 고체를 미리 충전된 실리카 겔 Redi Sep 40 그램 칼럼에서 칼럼 크로마토그래피(용출액: CH₂Cl₂ 중의 0-5% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 3: 3-{[3-(3,5-디클로로페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-암모늄 클로라이드 20-3

1-[(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(0.495g, 1.05mmol)을 CH₂Cl₂ 중의 20% 메탄올 혼합물(25mL)에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(0.077g, 2.10mmol)을 가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 진공 하에 4시간 동안 방치하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.

실시예 21

3-클로로-5-{[4-클로로-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (21-8)

단계 1: 2-브로모-4-클로로-3-플루오로피리딘 21-1

드라이 아이스/아세톤 욕에서 냉각시킨 헥산(100mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(25g, 190mmol)의 용액에 헥산 중의 1.6M n-부틸 리튬(121mL, 194mmol)을 5분 동안 가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 빙욕에 넣고, 혼합물을 백색 고체가 형성될 때까지 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 현탁액을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 5분 동안 재냉각시키고, 헥산(50mL) 중의 4-클로로-3-플루오로피리딘(25g, 190mmol)의 용액으로 5분에 걸쳐 처리한 후, 당해 혼합물을 드라이 아이스/아세톤 욕에서 추가로 10분 동안 교반시켰다. 그 다음, 당해 혼합물을 브롬(30.4mL, 190mmol)으로 처리하고, 드라이 아이스/아세톤 욕에서 15분 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반시키고, 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 습윤 빙욕에서 재냉각시키고, 물(200mL)로 켄칭시킨 후, 에테르(3x300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 33Og 실리카 겔 카트릿지를 사용하고 헥산 중의 20-100% CH₂Cl₂의 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 4-클로로-3-플루오로피리딘-2-카보니트릴 21-2

DMF(50mL) 중의 2-브로모-4-클로로-3-플루오로피리딘(7.3g, 34.7mmol)의 탈기된 용액에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(4.01g, 3.47mmol)과 아연 시아나이드(4.07g, 34.7mmol)를 가하고, 100℃로 20분 동안 가열하였다. 그 다음, 보다 많은 팔라듐 테트라키스 트리페닐포스핀(4.01g, 3.47mmol)을 가하고, 100℃로 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)과 에테르(400mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 여액을 분배시킨 후, 수성 층을 에테르(400mL)로 추출하였다. 합한 에테르 추출물을 물(200mL)로 세척하고, 건조(MgSO₄)시킨 후, 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 당해 잔류물을 실리카 겔 칼럼(330g)을 사용하고 헥산 중의 10-100% CH₂Cl₂의 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.

단계 3: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-클로로피리딘-2-카보니트릴 21-3

DMF(10mL) 중의 4-클로로-3-플루오로피리딘-2-카보니트릴(2.18g, 9.03mmol)의 용액에 3-브로모-5-클로로페놀(1.96g, 9.48mmol) 및 탄산칼륨(1.25g, 9.03mmol)을 가하고, 혼합물을 55℃로 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200mL)과 에틸 아세테이트(2x100mL)에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 제공하였다. LRMS (M+1): 344.8

단계 4: 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-클로로피리딘-2-카복시산 21-4

압력 용기(pressure bottle) 속의 진한 수성 염산(50mL) 중의 3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-클로로피리딘-2-카보니트릴(3.2Og, 9.30mmol)의 현탁액을 100℃로 2시간 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하고, 물(20mL)로 세척한 후, 고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. LRMS (M+1): 362.7.

단계 5: 3급-부틸 [3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-클로로피리딘-2-일]카바메이트 21-5

3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-클로로피리딘-2-카복시산(1.29g, 3.55mmol)을 톨루엔(10mL)에 현탁시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 잔류하는 물을 공비시켰다. 건조된 고체를 THF(10mL)에 용해시키고, 빙욕에서 5분 동안 냉각시켰다. 용액을 트리에틸아민(719ul, 7.11mmol), 피리딘(575ul, 7.11mmol), t-부탄올(1.699mL, 17.77mmol) 및 DPPA(1.151mL, 5.33mmol)로 순차적으로 처리하였다. 용액을 실온에서 20분 동안 교반시키고, 65℃로 60분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(2x100mL)와 포화 수성 NaHCO₃(100mL)에 분배시켰다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔(330g)을 사용하고 CH₂Cl₂ 중의 0-100% EtOAc의 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. LRMS (M+l): 334.6.

단계 6: 3-[(2-아미노-4-클로로피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴 21-6

NMP(7mL) 중의 3급-부틸 [3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-4-클로로피리딘-2-일]카바메이트(651mg, 1.50mmol)의 탈기된 용액에 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀(260mg, 0.225mmol) 및 아연 시아나이드(176mg, 1.50mmol)를 가하고, 100℃로 20분 동안 가열하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)과 에틸 아세테이트(2x50mL)에 분배시켰다. 합한 유기 추출물을 물(20mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 TFA에 10분 동안 용해시키고, 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 NaHCO₃(50mL)와 에틸 아세테이트(2x50mL)에 분배시켰다. 합한 추출물을 MgSO₄로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공중에서 제거하였다. 당해 잔류물을 실리카 겔 칼럼(12Og)을 사용하고 CH₂Cl₂ 중의 0-50% EtOAc의 구배로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.

LRMS(M+1): 279.8.

단계 7: 3-클로로-5-[(4-클로로-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 21-7

빙욕에서 5분 동안 냉각시킨 5% 수성 H₂SO₄(20mL) 중의 3-[(2-아미노-4-클로로피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(590mg, 2.106mmol)의 현탁액에 아질산나트륨(247mg, 3.58mmol)을 가하고, 5분 동안 교반시켰다. 당해 혼합물을 100℃로 5분 동안 가열하였다. 혼합물을 빙욕에서 재냉각시키고, 추가의 아질산나트륨(124mg, 1.79mmol)으로 처리한 후, 추가로 5분 동안 저온에서 교반시키고, 100℃로 5분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 다시 냉각시키고, 생성된 백색 고체를 여과한 후, 물(4x5mL)로 세척하였다. 당해 고체를 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다. LRMS(M+1): 280.7.

단계 8: 3-클로로-5-{[4-클로로-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 21-8

DMF(3mL) 중의 3-클로로-5-[(4-클로로-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(150mg, 0.534mmol)의 용액에 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(167mg, 0.534mmol) 및 탄산칼륨(73.8mg, 0.534mmol)을 가하고, 혼합물을 55℃로 60분 동안 가온시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 루나 역상 칼럼(10μ, C₁₈, 250x21.2mm)을 사용하고 5-95% ACN/물(0.5% TFA)의 구배로 용출시키는 제조용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 TFA(10mL)에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 방치한 후, 용매를 진공중에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 ACN(10mL)에 현탁시키고, 용매를 진공중에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 22:

3-({1-[(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (22)

DMF(3mL) 중의 3-클로로-5-[(4-클로로-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(1OOmg, 0.356mmol)의 용액에 3-(클로로메틸)-N,1-비스(4-메톡시벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-6-아민(150mg, 0.356mmol) 및 탄산칼륨(49.2mg, 0.356mmol)을 가하고, 혼합물을 55℃로 140분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물(40mL)과 에틸 아세테이트(40mL)로 희석하고, 생성된 고체를 여과한 후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 당해 잔류물을 TFA(20mL)에 용해시키고, 75℃로 20분 동안 가열한 후, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 ACN(7mL)에 현탁시키고, 생성된 백색 고체를 여과한 후, ACN(3mL)으로 세척하였다. 당해 고체를 고 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 제공하였다.

실시예 23

3-클로로-5-{[4,5-디클로로-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (23-2)

단계 1: 3-클로로-5-[(4,5-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴 23-1

아세트산(1ml) 중의 3-클로로-5-[(4-클로로-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(50mg, 0.178mmol)의 현탁액에 N-클로로석신이미드(35.6mg, 0.267mmol)를 가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 2시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 백색 고체를 여과한 후, 메탄올(1mL)로 세척하여 표제 화합물을 제공하였다. LRMS (M+1): 314.6.

단계 2: 3-클로로-5-{[4,5-디클로로-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 23-2

DMF(1mL) 중의 3-클로로-5-[(4,5-디클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(49mg, 0.155mmol)의 용액에 3급-부틸 3-(브로모메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-1-카복실레이트(48.5mg, 0.155mmol) 및 탄산칼륨(21.46mg, 0.155mmol)을 가하고, 혼합물을 55℃에서 30분 동안 가열하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 겔마 아크로디스크로 여과하였다. 여액을 루나 역상 칼럼(1Oμ, C₁₈, 250x21.2mm)을 사용하고 20-95% ACN/물(0.5% TFA)의 구배로 용출시키는 길슨 LC로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 TFA(3mL)에 용해시키고, 실온에서 15분 동안 방치한 후, 용매를 진공중에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 당해 고체를 ACN(10mL)에 현탁시키고, 용매를 진공중에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 24

3-클로로-5-{[3-클로로-2-옥소-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일]옥시}벤조니트릴 (24-7)

단계 1: 4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-3-클로로-6-(디브로모메틸)-2-메톡시피리딘

사염화탄소 중의 화합물 9-3(5.Og, 13.77mmol)의 용액에 NBS(6.13g; 34.4mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.667 g; 2.75mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 밤새 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 고체로 농축시켰다. 조 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-10% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: 4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-카브알데히드

DMF 중의 화합물 24-1(5.6g; 10.75mmol)의 용액에 디메틸 아민(40중량% 수용액)(4.0mL, 32.3mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 물과 EtOAc로 희석한 후, 생성된 수성 층을 EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(4x)과 염수(1x)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0-20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 3: [4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일](1H- 피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메탄올 (24-3)

-78℃의 THF 중의 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘(315mg, 1.59mmol)의 용액에 BuLi(1044㎕, 1.670mmol) 및 t-BuLi(1918㎕, 3.26mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 화합물 24-2(660mg, 1.750mmol)를 한꺼번에 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭시키고, pH 6으로 조정한 후, EtOAc(3x)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0-100% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 4: (1-아세틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)[4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일]메틸 아세테이트 (24-4)

디클로로메탄(4434㎕) 중의 화합물 24-3(110mg, 0.22mmol)의 용액에 아세트산 무수물(62.8㎕, 0.665mmol), 피리딘(44.8㎕, 0.554mmol) 및 DMAP(27.1mg, 0.222mmol)를 가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 오일로 농축시켰다. 조 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물(2x)과 염수(2x)로 세척하고, 농축 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 10-100% EtOAc)로 정제하여 표제 생성물을 오일로서 수득하였다.

단계 5: 3-{[4-(3-브로모-5-클로로페녹시)-5-클로로-6-메톡시피리딘-2-일]메틸}-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘

THF 중의 화합물 24-4의 용액(1982㎕)에 t-BuOH(26.5㎕, 0.277mmol) 및 사마륨(II) 요오다이드(5748㎕, 0.575mmol, THF 중의 0.1M 용액)를 가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 후처리 및 실리카 칼럼 정제(헥산 중의 10-100% EtOAc)로 표제 생성물을 수득하였다.

단계 6: 3-클로로-5-{[3-클로로-2-메톡시-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)피리딘-4-일]옥시}벤조니트릴

무수 DMF 중의 화합물 24-5(66mg; 0.137mmol)의 용액을 (Ph₃P)₄Pd(32mg; 0.027mmol) 및 아연 시아나이드(19mg; 0.165mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 교반시키면서 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 실리카 칼럼에서 EtOAc:헥산으로 용출시켜 정제함으로써 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.

단계 7: 3-클로로-5-{[3-클로로-2-옥소-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일]옥시}벤조니트릴 (24-7)

브롬화수소산 중의 화합물 24-6의 용액(48% 수용액)을 50℃에서 3시간 동안 교반시키면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc로 희석하였다. 수성 층의 pH를 6으로 조정하고, EtOAc/MeOH(4:1)(2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(4x)과 염수(2x)로 세척하고, MgSO₄로 건조시킨 후, 농축시켰다. 조 물질을 길슨 기기 상에서 역상 제조용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 25

3-클로로-5-({3-클로로-6-[하이드록시(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸] -2-메톡시피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (25-2)

단계 1: 3-클로로-5-({3-클로로-6-[하이드록시(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3 -일)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴

화합물 24-6을 제조하기 위해 실시예 24에서 기재한 과정을 사용하여 화합물 24-3으로부터 화합물 25-1을 제조하였다.

단계 2: 3-클로로-5-({3-클로로-6-[하이드록시(1H-피라졸로[3,4-b)]피리딘-3-일)메틸]-2-메톡시피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (25-2)

화합물 24-6으로부터 화합물 24-7을 제조하기 위해 실시예 24에서 기재한 과정을 사용하여 화합물 25-1로부터 화합물 25-2를 제조하였다.

실시예 26

캡슐화된 경구 조성물

표준 2-피스 젤라틴 캡슐 각각을 실시예 1의 표제 화합물 100mg, 락토스 150mg, 셀룰로스 50mg 및 스테아르산 3mg으로 충전시켜 본 발명에 사용하기에 적합한 캡슐 제형을 제조할 수 있다. 실시예 2 내지 27의 표제 화합물 중의 어느 하나를 함유하는 캡슐화된 경구 조성물을 유사하게 제조할 수 있다.

실시예 27

HIV 역전사효소의 억제에 대한 ECL 분석법

본 발명의 화합물에 의한 시험관 내 HIV 역전사효소의 억제를 측정하기 위한 분석법은 다음과 같이 수행되었다: HIV-1 RT 효소(0.1nM)는 분석 완충제(50mM Tris-HCl, pH 7.8, 1mM 디티오트레이톨, 6mM MgCl₂, 80mM KCl, 0.025% CHAPS, 0.1mM EGTA) 중의 억제제 또는 DMSO(10%)와 배합하고, 미량역가판(코스타(Costar) #3359) 내에서 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 예비배양하였다. 반응혼합물 100μL를 프라이머-주형 기질(최종 농도 10nM) 및 dNTP(0.6μM dNTP, 1.25μM BrdUTP)와 배합하여 개시하였다. 이형이량체 핵산 기질은 DNA 프라이머 pD500을 t500에 어닐링(annealing)하여 산출되고[참조: Shaw-Reid et al., J. Biol. Chem., 278: 2777-2780; 통합된 DNA 과학 기술(Integrated DNA Technologies)로부터 얻어짐], 500 뉴클레오티드 RNA 주형은 시험관 내 전사에 의해 생성되었다[참조: Shaw-Reid et al., J. Biol. Chem., 278: 2777-2780]. 37℃에서 1시간 배양 후, 반응물은 1N NaOH 10μL에 의해 켄칭되었다. 미량역가판을 실온에서 추가로 30분 동안 배양시킨 후 1N HCl 10μL로 중화시켰다. 마그네틱 비즈(magnetic beads)로 코팅된 루테닐화된 항-BrdU 항체 및 스트렙트아비딘을 함유하는 검출 완충제의 혼합물을 플레이트에 첨가하고 전자화학발광(electrochemiluminescence) 기계를 통해 정량하기 전에 1.5시간 동안 실온에서 배양시켰다. 본 발명의 대표적인 화합물은 이 분석법에서 역전사효소를 억제한다. 예를 들면, 실시예 1 내지 25에서 명시한 표제 화합물을 이 분석법으로 시험하여 하기 표 B에 기록된 IC₅₀ 값을 갖는 것이 밝혀졌다.

유사한 분석법은 돌연변이주 HIV 역전사효소에 대한 본 발명의 화합물의 생체 내 억제를 측정하기 위해 치환한 돌연변이 HIV 균주에서 수행되었다. 균주에서, 역전사효소는 Y181C 돌연변이를 갖고 다른 균주에서, 역전사효소는 K103N 돌연변이를 갖는다. 이 돌연변이들은 QUIKCHANGE 부위-배향된 돌연변이 유발 키트(스트라타젠(Stratagene))로 산출된다. 본 발명의 대표적인 화합물들은 이들 분석법에서 역전사효소를 억제한다. 예를 들면, 실시예 1 내지 25에서 명시한 표제 화합물을 이 분석법으로 시험하여 표 B에 명시된 IC₅₀ 값을 갖는 것이 밝혀졌다.

[표 B]

WT = 야생형(wild-type)

실시예 28

HIV 복제의 억제 분석법

T-림프세포의 급성 HIV-1 감염의 억제에 대한 분석법(대안적으로 "스프레드 분석법(spread assay)"으로 본원에서 지칭됨)은 문헌[참조: Vacca, J.P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096]에 따라서 수행되었다. 이 분석법은 야생형 HIV-1 및 Y181C 또는 K103N 돌연변이를 함유하는 HIV 균주의 억제에 대해 시험되었다. 본 발명의 대표적인 화합물은 야생형 HIV-1 및 돌연변이 균주를 사용한 분석에서 HIV 복제를 억제했다. 예를 들면, 실시예 1 내지 25에서 명시된 화합물은 야생형 균주를 사용한 분석에서 하기 표 C에서 명시한 CIC₉₅ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 표 C는 또한 Y181C 돌연변이 균주 및 K103N 돌연변이 균주를 사용한 분석에서 얻어진 실시예 1 내지 25의 표제 화합물의 CIC₉₅ 값을 기록하고 있다.

[표 C]

WT = 야생형; FBS = 소 태아 혈청; nd = 측정되지 않음

실시예 29

세포독성

세포독성은 스프레드 분석법에서 각 웰당 세포들의 현미경 검사에 의해 측정되고, 여기서, 훈련된 분석자는 대조 배양과 비교하여 다음의 형태 변화의 어느 것에 대해 각각의 배양을 관찰하였다: pH 불균형, 세포 이상, 세포증식 억제, 세포변성 또는 결정화(즉: 화합물은 웰에서 용해되지 않거나 결정체를 형성한다). 주어진 화합물에 대한 독성 값은 상기 변화들 중의 하나에서 관찰된 화합물의 최저 농도이다. 본 발명의 대표적인 화합물은 실시예 28의 스프레드 분석법에서 이들의 CIC₉₅ 값 이하의 농도에서 세포독성을 나타내지 않았다. 특히, 화합물 5-6, 5-7, 6-5, 7-1, 8-5 및 9-8은 8.5μM 이하의 농도에서 세포독성을 나태내지 않았고, 화합물 1-7, 2-7, 3-8, 3-9, 4-4, 10-4, 11-7, 12-7, 13-2, 14, 15, 16, 17-2, 18-4, 19-4, 20-3, 21-8, 22, 23-2, 24-7 및 25는 833nM 이하의 농도에서 세포독성을 나타내지 않았고, 화합물 12-7은 시험되지 않았다.

상기 명세서는 설명의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 알려주는 동시에, 본 발명의 실행은 다음의 특허청구범위의 영역 내에 있는 모든 통상적인 변화, 개조 및/또는 변형을 포함한다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허출원은 이의 전문이 본원 명세서에 참조로 인용되었다.

Claims (29)

1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
   화학식 I
   

   

   
   위의 화학식 I에서,
   환 A는

   

   이고,
   여기서, 별표(*)는 환 A의 L에 대한 결합 지점을 나타내고,
   R¹은 AryA, CycA 또는 HetA이고;
   CycA는 C_3-8 사이클로알킬, C_5-8 사이클로알케닐 또는 C_7-12 비사이클릭 포화 또는 불포화 비방향족 환 시스템(여기서, 하나의 상기 환은 다른 환에 융합되거나 다른 환과 브릿징된다)인 카보사이클릴이고, 상기 카보사이클릴은 총 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환되며, 여기서,
   (i) 0 내지 6개의 치환체는 각각 독립적으로
   (1) 할로겐,
   (2) CN,
   (3) C_{1 -6} 알킬,
   (4) OH,
   (5) O-C_{1 -6} 알킬,
   (6) C_{1 -6} 할로알킬,
   (7) O-C_{1 -6} 할로알킬,
   (8) C_{1 -6} 알케닐 또는
   (9) CN으로 치환된 C_1-6 알케닐이고,
   (ii) 0 내지 2개의 치환체는 각각 독립적으로
   (1) CycQ,
   (2) AryQ,
   (3) HetQ,
   (4) HetR,
   (5) J-CycQ,
   (6) J-AryQ,
   (7) J-HetQ,
   (8) J-HetR,
   (9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{1 -6} 알킬,
   (10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{2 -6} 알케닐 또는
   (11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐이고;
   AryA는 총 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된 아릴이고, 여기서,
   (i) 0 내지 8개의 치환체는 각각 독립적으로
   (1) C_{1 -6} 알킬,
   (2) C_{1 -6} 할로알킬,
   (3) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_1-6 알킬(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (4) C_{2 -6} 알케닐,
   (5) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_2-6 알케닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (6) C_{2 -6} 알키닐,
   (7) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{2 -6} 알키닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (8) O-C_{1 -6} 알킬,
   (9) O-C_{1 -6} 할로알킬,
   (10) OH,
   (11) 할로겐,
   (12) CN,
   (13) NO₂,
   (14) N(R^A)R^B,
   (15) C(O)N(R^A)R^B,
   (16) C(O)R^A,
   (17) C(O)-C_{1 -6} 할로알킬,
   (18) C(O)OR^A,
   (19) OC(O)N(R^A)R^B,
   (20) SR^A
   (21) S(O)R^A,
   (22) S(O)₂R^A,
   (23) S(O)₂N(R^A)R^B,
   (24) N(R^A)S(O)₂R^B,
   (25) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
   (26) N(R^A)C(O)R^B,
   (27) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
   (28) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B 또는
   (29) N(R^A)CO₂R^B이고,
   (ii) 0 내지 2개의 치환체는 각각 독립적으로
   (1) CycQ,
   (2) AryQ,
   (3) HetQ,
   (4) HetR,
   (5) J-CycQ,
   (6) J-AryQ,
   (7) J-HetQ,
   (8) J-HetR,
   (9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{1 -6} 알킬,
   (10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{2 -6} 알케닐 또는
   (11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐이고;
   HetA는 총 1 내지 8개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클릴이고, 여기서,
   (i) 0 내지 8개의 치환체는 각각 독립적으로
   (1) C_{1 -6} 알킬,
   (2) O-C_{1 -6} 알킬, C(O)R^A, CO₂R^A, C(O)N(R^A)R^B, SR^A, S(O)R^A 또는 SO₂R^A로 임의로 치환된 C_{1 -6} 할로알킬,
   (3) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 치환체는 각각 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (4) C_{2 -6} 알케닐,
   (5) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{2 -6} 알케닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (6) C_{2 -6} 알키닐,
   (7) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{2 -6} 알키닐(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (8) O-C_{1 -6} 알킬,
   (9) O-C_{1 -6} 할로알킬,
   (10) OH,
   (11) 옥소,
   (12) 할로겐,
   (13) CN,
   (14) NO₂,
   (15) N(R^A)R^B,
   (16) C(O)N(R^A)R^B,
   (17) C(O)R^A,
   (18) C(O)-C_{1 -6} 할로알킬,
   (19) C(O)OR^A,
   (20) OC(O)N(R^A)R^B,
   (21) SR^A,
   (22) S(O)R^A,
   (23) S(O)₂R^A,
   (24) S(O)₂N(R^A)R^B,
   (25) N(R^A)S(O)₂R^B,
   (26) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
   (27) N(R^A)C(O)R^B,
   (28) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
   (29) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B 또는
   (30) N(R^A)CO₂R^B이고,
   (ii) 0 내지 2개의 치환체는 각각 독립적으로
   (1) CycQ,
   (2) AryQ,
   (3) HetQ,
   (4) HetR,
   (5) J-CycQ,
   (6) J-AryQ,
   (7) J-HetQ,
   (8) J-HetR,
   (9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6 알킬,
   (10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알케닐 또는
   (11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_{2 -6} 알키닐이고;
   CycQ는 각각 독립적으로 C_3-8 사이클로알킬 또는 C_5-8 사이클로알케닐이고, 여기서, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐은 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, C_{1 -6} 알킬, OH, O-C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬 또는 O-C_{1 -6} 할로알킬이며;
   AryQ는 각각 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, S0₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며;
   HetQ는 각각 독립적으로 헤테로아릴이고, 여기서, 상기 헤테로아릴은 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, C_{1 -6} 알킬, C_1-6 할로알킬, OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SO₂R^A, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C0₂R^B이며;
   HetR은 각각 독립적으로 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자와 하나 이상의 탄소원자를 함유하는 4원 내지 7원 포화 또는 불포화 비방향족 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(0)₂로 산화되고, 상기 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 환은 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, C_{1 -6} 알킬, OH, 옥소, O-C_{1 -6} 알킬, C_{1 -6} 할로알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A 또는 SO₂R^A이며;
   J는 각각 독립적으로
   (i) O,
   (ii) S,
   (iii) S(O),
   (iv) S(O)₂,
   (v) O-C_1-6 알킬렌,
   (vi) S-C_1-6 알킬렌,
   (vii) S(O)-C_1-6 알킬렌,
   (viii) S(0)₂-C_1-6 알킬렌,
   (ix) N(R^A) 또는
   (x) N(R^A)-C_1-6 알킬렌이고;
   R^2A, R^2B 및 R^2C는 각각 독립적으로
   (1) H,
   (2) C_1-6 알킬,
   (3) C_1-6 할로알킬,
   (4) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_1-6 알킬(여기서, 상기 치환체는 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(0)₂R^A, S(0)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (5) O-C_1-6 알킬(여기서, 알킬은 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A 또는 S(O)₂N(R^A)R^B로 임의로 치환된다),
   (6) O-C_1-6 할로알킬,
   (7) 할로겐,
   (8) CN,
   (9) NO₂,
   (10) N(R^A)R^B,
   (11) C(O)N(R^A)R^B,
   (12) C(O)R^A,
   (13) C(O)-C_1-6 할로알킬,
   (14) C(O)OR^A,
   (15) OC(O)R^A,
   (16) OC(O)N(R^A)R^B,
   (17) SR^A,
   (18) S(O)R^A,
   (19) S(O)₂R^A,
   (20) S(0)₂N(R^A)R^B,
   (21) N(R^A)S(0)₂R^B,
   (22) N(R^A)S(0)₂N(R^A)R^B,
   (23) N(R^A)C(O)R^B,
   (24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
   (25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,
   (26) N(R^A)CO₂R^B,
   (27) N(R^C)R^D,
   (28) C(O)N(R^C)R^D,
   (29) OC(O)N(R^C)R^D,
   (30) S(O)₂N(R^C)R^D,
   (31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,
   (32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,
   (33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,
   (34) C_3-8 사이클로알킬 또는
   (35) O-C_3-8 사이클로알킬이고;
   R³은 OH이거나, 독립적으로 R^2A와 동일한 정의를 갖고;
   X는 N 또는 C(R^E)이고;
   Y는 N 또는 C(R^F)이고, 단, X 및 Y 중 하나가 N이거나 X 및 Y 둘 모두 N이고;
   R^E는 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN 또는 C_1-6 플루오로알킬이고;
   R^F는 H, C_1-6 알킬, 할로겐, CN 또는 C_1-6 플루오로알킬이고;
   U는
   (1) O,
   (2) S,
   (3) S(O),
   (4) S(O)₂,
   (5) CH₂,
   (6) CH(CH₃) 또는
   (7) C(CH₃)₂이고;
   L은
   (1) 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합,
   (2) O,
   (3) N(R^A),
   (4) S,
   (5) S(O),
   (6) S(O)₂,
   (7) CH₂,
   (8) CH(CH₃) 또는
   (9) C(CH₃)₂이고;
   M은 CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂, CH(OH) 또는 C(O)N(R^A)이고;
   Z는 G¹, G², G³ 또는 G⁴이고;
   G¹은
   

   

   
   

   

   이고;
   G²는
   

   

   이고;
   G³은
   

   

   이고;
   G⁴는

   

   이고;
   단,
   (a) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-a, ii-b, ii-d 또는 ii-e인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ 또는 CH(OH)이며;
   (b) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 CH₂, CH(CH₃) C(CH₃)₂ 또는 CH(OH)이며;
   (c) Z가 G¹이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 CH₂, CH(CH₃), C(CH₃)₂ 또는 CH(OH)이며;
   (d) Z가 G⁴인 경우, 환 A는 ii-c이고; L은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M은 C(O)N(R^A)이며;
   R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로
   (1) H,
   (2) C_1-6 알킬,
   (3) C_1-6 할로알킬,
   (4) OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B로 치환된 C_1-6 알킬,
   (5) O-C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 알킬은 OH, O-C_{1 -6} 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(0)₂R^A 또는 S(O)₂N(R^A)R^B로 임의로 치환된다)
   (6) O-C_1-6 할로알킬,
   (7) 할로겐,
   (8) CN,
   (9) NO₂,
   (10) N(R^A)R^B,
   (11) C(O)N(R^A)R^B,
   (12) C(O)R^A,
   (13) C(O)-C_1-6 할로알킬,
   (14) C(O)OR^A,
   (15) OC(O)R^A,
   (16) OC(O)N(R^A)R^B,
   (17) SR^A,
   (18) S(O)R^A,
   (19) S(O)₂R^A,
   (20) S(O)₂N(R^A)R^B,
   (21) N(R^A)S(O)₂R^B,
   (22) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
   (23) N(R^A)C(O)R^B,
   (24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
   (25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,
   (26) N(R^A)CO₂R^B,
   (27) N(R^C)R^D,
   (28) C(O)N(R^C)R^D,
   (29) OC(O)N(R^C)R^D,
   (30) S(O)₂N(R^C)R^D,
   (31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,
   (32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,
   (33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,
   (34) C_3-8 사이클로알킬,
   (35) O-C_3-8 사이클로알킬,
   (36) OH 또는
   (37) 이미다졸릴이고;
   R⁶은 H, C_1-6 알킬, OH, O-C_1-6 알킬, N(R^A)R^B 또는 N(R^C)R^D이고;
   R⁷ 및 R^7"는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   R⁸은 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   R⁹는 각각 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   R^1O은 각각 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   n은 1 또는 2의 정수이고;
   AryB는 독립적으로 AryA와 동일한 정의를 갖고;
   HetB는 1 내지 6개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 상기 치환체는 각각 독립적으로
   (1) C_1-6 알킬,
   (2) O-C_1-6 알킬, C(O)R^A, CO₂R^A, C(O)N(R^A)R^B, SR^A, S(O)R^A 또는 SO₂R^A로 임의로 치환된 C_1-6 할로알킬,
   (3) 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C_{1 -6} 알킬(여기서, 상기 치환체는 각각 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_{1 -6} 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(0)₂R^A, S(0)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)C0₂R^B, N(R^A)S(0)₂R^B, N(R^A)S(0)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B이다),
   (4) O-C_1-6 알킬,
   (5) O-C_1-6 할로알킬,
   (6) OH,
   (7) 할로겐,
   (8) CN,
   (9) NO₂,
   (10) N(R^A)R^B,
   (11) C(O)N(R^A)R^B,
   (12) C(O)R^A,
   (13) C(O)-C_1-6 할로알킬,
   (14) C(O)OR^A,
   (15) OC(O)N(R^A)R^B,
   (16) SR^A
   (17) S(O)R^A,
   (18) S(O)₂R^A,
   (19) S(O)₂N(R^A)R^B,
   (20) N(R^A)S(O)₂R^B,
   (21) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,
   (22) N(R^A)C(O)R^B,
   (23) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,
   (24) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,
   (25) N(R^A)CO₂R^B,
   (26) N(R^C)R^D,
   (27) C(O)N(R^C)R^D,
   (28) OC(O)N(R^C)R^D,
   (29) S(O)₂N(R^C)R^D,
   (30) N(R^A)S(0)₂N(R^C)R^D,
   (31) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,
   (32) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,
   (33) C_3-8 사이클로알킬 또는
   (34) O-C_3-8 사이클로알킬이고;
   아릴은 각각 독립적으로 (i) 페닐, (ii) 9원 또는 10원 비사이클릭 융합된 카보사이클릭 환 시스템(여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다) 또는 (iii) 11원 내지 14원 트리사이클릭 융합된 카보사이클릭 환 시스템(여기서, 하나 이상의 환은 방향족이다)이고;
   헤테로사이클릴은 각각 독립적으로 (i) 4원 내지 8원 포화 또는 불포화 모노사이클릭 환, (ii) 7원 내지 12원 비사이클릭 환 시스템 또는 (iii) 10원 내지 18원 트리사이클릭 환 시스템[여기서, (ii) 또는 (iii)에서 환은 각각 독립적으로 다른 환에 융합되거나 다른 환에 브릿징되고, 각각의 환은 포화 또는 불포화되고; 상기 모노사이클릭 환은 1 내지 4개의 헤테로원자와 나머지 수의 탄소원자를 함유하고; 상기 비사이클릭 환 시스템 또는 트리사이클릭 환 시스템은 1 내지 8개의 헤테로원자와 나머지 수의 탄소원자를 함유하고, 하나 이상의 상기 환은 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고; 상기 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 상기 질소 및 황 헤테로원자들 중의 하나 이상은 임의로 산화되고, 상기 질소 헤테로원자들 중의 하나 이상은 임의로 4급화된다]이고;
   헤테로아릴은 각각 독립적으로 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로방향족 환(여기서, 각각의 N은 임의로 산화물의 형태이다) 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 9원 또는 10원 헤테로비사이클릭 융합된 환 시스템(여기서, 환 하나 또는 둘 다는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고, 하나 이상의 환은 방향족이고, 각각의 N은 임의로 산화물의 형태이고, 방향족이 아닌 환에서 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂이다)이고;
   R^A는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   R^C는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   R^D는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬이고;
   또는, R^C와 R^D의 각각의 쌍은 이들 둘 모두가 결합되어 있는 질소와 함께, R^C와 R^D가 결합되어 있는 N 이외에 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 7원 포화 또는 단불포화 환을 형성하고, 여기서, 추가의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되고; 상기 환은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_{1 -6} 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(O)₂R^A이고; 상기 환에서 임의의 S는 S(O) 또는 S(O)₂의 형태이고;
   단:
   (A) 화학식 I의 화합물은 1-[(3-메틸-4-페녹시-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸이 아니고,
   (B) 화학식 I의 화합물은 6-메틸-6'-페녹시-2,2'-메틸렌디피리딘이 아니다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 AryA인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
3. 제2항에 있어서, R¹이 페닐 또는 나프틸인 AryA이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, CN으로 치환된 C_2-4 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_{1 -4} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며, AryA의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B가 H 또는 C_{1 -4} 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
4. 제1항에 있어서,
   R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로
   (1) H,
   (2) C_1-4 알킬,
   (3) CF₃,
   (4) CH₂CF₃,
   (5) CH₂OH,
   (6) CH₂O-C_1-4 알킬,
   (7) CH₂CN,
   (8) CH₂N(R^A)R^B,
   (9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,
   (10) CH₂C(O)R^A,
   (11) CH₂CO₂R^A,
   (12) CH₂S(O)₂R^A,
   (13) O-C_1-4 알킬,
   (14) OCF₃,
   (15) Cl,
   (16) Br,
   (17) F,
   (18) CN,
   (19) NO₂,
   (20) N(R^A)R^B,
   (21) C(O)N(R^A)R^B,
   (22) C(O)R^A,
   (23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,
   (24) C(O)OR^A,
   (25) S(O)₂R^A,
   

   

   
   (38) 사이클로프로필 또는
   (39) O-사이클로프로필이고;
   V가 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이고;
   R³이
   (1) H,
   (2) OH,
   (3) C_1-4 알킬,
   (4) CF₃,
   (5) O-C_1-4 알킬,
   (6) OCF₃,
   (7) Cl,
   (8) Br,
   (9) F,
   (10) CN,
   (11) NO₂,
   (12) N(R^A)R^B,
   (13) C(O)N(R^A)R^B,
   (14) C(O)R^A,
   (15) C(O)CF₃,
   (16) C(O)OR^A,
   (17) OC(O)R^A,
   (18) SR^A,
   (19) S(O)₂R^A 또는
   (20) S(O)₂N(R^A)R^B인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
5. 제4항에 있어서,
   R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로
   (1) H,
   (2) C_1-3 알킬,
   (3) CF₃,
   (4) CH₂CF₃,
   (5) CH₂OH,
   (6) CH₂OCH₃,
   (7) CH₂CN,
   (8) CH₂NH₂,
   (9) CH₂N(H)CH₃,
   (10) CH₂N(CH₃)₂,
   (11) CH₂C(O)NH₂,
   (12) CH₂C(O)N(H)CH₃,
   (13) CH₂C(O)N(CH₃)₂,
   (14) CH₂C(O)CH₃,
   (15) CH₂CO₂CH₃,
   (16) CH₂S(O)₂CH₃,
   (17) O-C_1-3 알킬,
   (18) OCF₃,
   (19) Cl,
   (20) Br,
   (21) F,
   (22) CN,
   (23) NO₂,
   (24) NH₂,
   (25) N(H)CH₃,
   (26) N(CH₃)₂,
   (27) C(O)NH₂,
   (28) C(O)N(H)CH₃,
   (29) C(O)N(CH₃)₂,
   (30) C(O)CH₃,
   (31) C(O)CF₃,
   (32) CO₂CH₃ 또는
   (33) S(O)₂CH₃이고;
   R³이
   (1) H,
   (2) OH,
   (3) C_1-3 알킬,
   (4) CF₃,
   (5) O-C_1-3 알킬,
   (6) OCF₃,
   (7) Cl,
   (8) Br,
   (9) F,
   (10) CN,
   (11) NO₂,
   (12) NH₂,
   (13) N(H)CH₃,
   (14) N(CH₃)₂,
   (15) C(O)NH₂,
   (16) C(O)N(H)CH₃ ,
   (17) C(O)N(CH₃)₂,
   (18) C(O)H,
   (19) C(O)CH₃,
   (20) C(O)CF₃,
   (21) C(O)OCH₃,
   (22) OC(O)CH₃,
   (23) SCH₃,
   (24) S(O)CH₃,
   (25) S(O)₂CH₃ 또는
   (26) S(O)₂NH₂인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
6. 제5항에 있어서, R^2A, R^2B 및 R^2C가 각각 독립적으로 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고; R³이 H, OH, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, Cl, Br, F 또는 CN인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
7. 제1항에 있어서, L이 M을 환 A에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H), N(CH₃), CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고; M이 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이며, 단
   (a) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-a, ii-b, ii-d 또는 ii-e인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고,
   (b) Z가 G² 또는 G³이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고,
   (c) Z가 G¹이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 환 A를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂이고, M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 C(CH₃)₂인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
8. 제7항에 있어서, L이 O, N(H) 또는 CH₂이고; M이 CH₂이며, 단
   Z가 G² 또는 G³인 경우, L은 CH₂이고, M은 CH₂이며,
   Z가 G¹이고 환 A가 ii-c인 경우, L은 CH₂이고, M은 CH₂인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
9. 제1항에 있어서,
   Z가 G¹ 또는 G²이고;
   G¹이
   

   

   이고,
   G²가
   

   

   인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
10. 제1항에 있어서,
    R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로
    (1) H,
    (2) C_1-4 알킬,
    (3) CF₃,
    (4) CH₂CF₃,
    (5) CH₂0H,
    (6) CH₂O-C_1-4 알킬,
    (7) CH₂CN,
    (8) CH₂N(R^A)R^B,
    (9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,
    (10) CH₂C(O)R^A,
    (11) CH₂CO₂R^A,
    (12) CH₂S(O)₂R^A,
    (13) O-C_1-4 알킬,
    (14) OCF₃,
    (15) Cl,
    (16) Br,
    (17) F,
    (18) CN,
    (19) NO₂,
    (20) N(R^A)R^B,
    (21) C(O)N(R^A)R^B,
    (22) C(O)R^A,
    (23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,
    (24) C(O)OR^A,
    (25) S(O)₂R^A,
    

    

    
    (38) 사이클로프로필,
    (39) O-사이클로프로필,
    (40) OH 또는
    (41) 이미다졸릴이고;
    T¹이 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(0)₂R^A인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
11. 제10항에 있어서, R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로 H, CH₃, CH₂CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, Cl, Br, F, CN, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂ 또는 OH인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
12. 제1항에 있어서, R⁶이 H 또는 C_1-3 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
13. 제1항에 있어서, R⁷이 H 또는 C_1-4 알킬이고 R^7"가 H인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
14. 제1항에 있어서,
    AryB가 페닐 또는 나프틸이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 할로알킬, OH, O-C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며;
    HetB가 피롤릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 피리딘, 피리미딘 및 피라진으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로방향족 환이고, 상기 헤테로방향족 환은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 할로알킬, OH, O-C_{1 -4} 알킬, O-C_{1 -4} 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, S0₂N(R^A)R^B, SO₂N(R^A)C(O)R^B 또는 OH이며;
    AryB 또는 HetB에서 치환체의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B가 H 또는 C_1-4 알킬인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
15. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 II의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
    화학식 II
    

    

    
    위의 화학식 II에서,
    R¹은 페닐 또는 나프틸인 AryA이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, CN으로 치환된 C_2-4 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며;
    R^2A는
    (1) H,
    (2) C_1-4 알킬,
    (3) CF₃,
    (4) CH₂CF₃,
    (5) CH₂OH,
    (6) CH₂O-C_1-4 알킬,
    (7) CH₂CN,
    (8) CH₂N(R^A)R^B,
    (9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,
    (10) CH₂C(O)R^A,
    (11) CH₂CO₂R^A,
    (12) CH₂S(O)₂R^A,
    (13) O-C_1-4 알킬,
    (14) OCF₃,
    (15) Cl,
    (16) Br,
    (17) F,
    (18) CN,
    (19) NO₂,
    (20) N(R^A)R^B,
    (21) C(O)N(R^A)R^B,
    (22) C(O)R^A,
    (23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,
    (24) C(O)OR^A,
    (25) S(O)₂R^A,
    

    

    
    (38) 사이클로프로필 또는
    (39) O-사이클로프로필이고;
    V는 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이고;
    R³은
    (1) H,
    (2) OH,
    (3) C_1-4 알킬,
    (4) CF₃,
    (5) O-C_1-4 알킬,
    (6) OCF₃,
    (7) Cl,
    (8) Br,
    (9) F,
    (10) CN,
    (11) NO₂,
    (12) N(R^A)R^B,
    (13) C(O)N(R^A)R^B,
    (14) C(O)R^A,
    (15) C(O)CF₃,
    (16) C(O)OR^A,
    (17) OC(O)R^A,
    (18) SR^A,
    (19) S(O)₂R^A 또는
    (20) S(O)₂N(R^A)R^B이고;
    X는 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고;
    Y는 N, CH, C(-C_1-4 알킬), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고;
    단, X 및 Y 중의 하나가 N이거나 X 및 Y 둘 모두 N이고;
    L은 X와 Y 사이의 환 탄소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H), N(CH₃), CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;
    M은 CH₂, CH(CH₃) 또는 CH(OH)이고;
    Z는 G¹ 또는 G²이고;
    G¹은
    

    

    이고,
    G²는
    

    

    이며,
    단, Z가 G²인 경우, L은 X와 Y 사이의 환 탄소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;
    R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로
    (1) H,
    (2) C_1-4 알킬,
    (3) CF₃,
    (4) CH₂CF₃,
    (5) CH₂0H,
    (6) CH₂O-C_1-4 알킬,
    (7) CH₂CN,
    (8) CH₂N(R^A)R^B,
    (9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,
    (10) CH₂C(O)R^A,
    (11) CH₂CO₂R^A,
    (12) CH₂S(O)₂R^A,
    (13) O-C_1-4 알킬,
    (14) OCF₃,
    (15) Cl,
    (16) Br,
    (17) F,
    (18) CN,
    (19) NO₂,
    (20) N(R^A)R^B,
    (21) C(O)N(R^A)R^B,
    (22) C(O)R^A,
    (23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,
    (24) C(O)OR^A,
    (25) S(O)₂R^A,
    

    

    
    (38) 사이클로프로필,
    (39) O-사이클로프로필,
    (40) OH 또는
    (41) 이미다졸릴이고;
    T¹은 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(0)₂R^A이고;
    R⁶은
    (1) H,
    (2) C_1-4 알킬,
    (3) OH,
    (4) O-C_1-4 알킬,
    (5) NH₂,
    (6) N(H)-C_1-4 알킬,
    (7) N(-C_1-4 알킬)₂ 또는
    (8) 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-아제파닐, 4-모르폴리닐 및 4-티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 환[당해 환에서, S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬, C(O)-C_1-4 알킬, C(O)O-C_1-4 알킬 C(O)NH₂, C(0)NH(-C_1-4 알킬), C(O)N(-C_1-4 알킬)₂ 또는 S(O)₂-C_1-4 알킬이다]이고;
    R⁷은 H 또는 C_1-4 알킬이고;
    R^A는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;
    R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이다.
16. 제15항에 있어서,
    R¹이 페닐인 AryA이고, 여기서, 상기 페닐은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, NO₂, C_{1 -4} 알킬, C_{1 -4} 플루오로알킬, CH=CH-CN, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 플루오로알킬, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(0)NH₂, C(0)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, CO₂CH₃, CO₂CH₂CH₃, SCH₃, S(O)CH₃, SO₂CH₃, SO₂NH₂, SO₂N(H)CH₃ 또는 SO₂N(CH₃)₂이며;
    R^2A가
    (1) H,
    (2) C_1-3 알킬,
    (3) CF₃,
    (4) CH₂CF₃,
    (5) CH₂OH,
    (6) CH₂OCH₃,
    (7) CH₂CN,
    (8) CH₂NH₂,
    (9) CH₂N(H)CH₃,
    (10) CH₂N(CH₃)₂,
    (11) CH₂C(O)NH₂,
    (12) CH₂C(O)N(H)CH₃,
    (13) CH₂C(O)N(CH₃)₂,
    (14) CH₂C(O)CH₃,
    (15) CH₂CO₂CH₃,
    (16) CH₂S(O)₂CH₃,
    (17) O-C_1-3 알킬,
    (18) OCF₃,
    (19) Cl,
    (20) Br,
    (21) F,
    (22) CN,
    (23) NO₂,
    (24) NH₂,
    (25) N(H)CH₃,
    (26) N(CH₃)₂,
    (27) C(O)NH₂,
    (28) C(O)N(H)CH₃,
    (29) C(O)N(CH₃)₂,
    (30) C(O)CH₃,
    (31) C(O)CF₃,
    (32) CO₂CH₃ 또는
    (33) S(O)₂CH₃이고;
    R³이
    (1) H,
    (2) OH,
    (3) C_1-3 알킬,
    (4) CF₃,
    (5) O-C_1-3 알킬,
    (6) OCF₃,
    (7) Cl,
    (8) Br,
    (9) F,
    (10) CN,
    (11) NO₂,
    (12) NH₂,
    (13) N(H)CH₃,
    (14) N(CH₃)₂,
    (15) C(O)NH₂,
    (16) C(O)N(H)CH₃,
    (17) C(O)N(CH₃)₂,
    (18) C(O)H,
    (19) C(O)CH₃,
    (20) C(O)CF₃,
    (21) C(O)OCH₃,
    (22) OC(O)CH₃,
    (23) SCH₃,
    (24) S(O)CH₃,
    (25) S(O)₂CH₃ 또는
    (26) S(O)₂NH₂이고;
    X가 N이고, Y가 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이거나;
    Y가 N이고, X가 CH, C(CH₃), C(Br), C(Cl), C(F), C(CN) 또는 C(CF₃)이고;
    L이 X와 Y 사이의 환 탄소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, O, N(H) 또는 CH₂이고;
    M이 CH₂ 또는 CH(OH)이고;
    Z가

    

    인 G¹이고;
    R⁴ 및 R⁵가 각각 독립적으로
    (1) H,
    (2) C_1-3 알킬,
    (3) CF₃,
    (4) CH₂CF₃,
    (5) CH₂OH,
    (6) CH₂OCH₃,
    (7) CH₂CN,
    (8) CH₂NH₂,
    (9) CH₂N(H)CH₃,
    (10) CH₂N(CH₃)₂,
    (11) CH₂C(O)NH₂,
    (12) CH₂C(O)N(H)CH₃,
    (13) CH₂C(O)N(CH₃)₂,
    (14) CH₂C(O)CH₃,
    (15) CH₂CO₂CH₃,
    (16) CH₂S(O)₂CH₃,
    (17) O-C_1-3 알킬,
    (18) OCF₃,
    (19) Cl,
    (20) Br,
    (21) F,
    (22) CN,
    (23) NO₂,
    (24) NH₂,
    (25) N(H)CH₃,
    (26) N(CH₃)₂,
    (27) C(O)NH₂,
    (28) C(O)N(H)CH₃,
    (29) C(O)N(CH₃)₂,
    (30) C(O)CH₃,
    (31) C(O)CF₃,
    (32) CO₂CH₃,
    (33) S(O)₂CH₃ 또는
    (34) OH이고;
    R⁷이 H 또는 CH₃인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
17. 제16항에 있어서,
    R¹이 3-클로로-5-시아노페닐인 AryA이고;
    R^2A가 H, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;
    R³이 H, OH, CH₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;
    X가 N이고 Y가 CH, C(Cl) 또는 C(F)이거나;
    Y가 N이고 X가 CH, C(Cl) 또는 C(F)이고;
    Z가

    

    이고;
    R⁴가 H 또는 NH₂인, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
18. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 III의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
    화학식 III
    

    

    
    위의 화학식 III에서,
    R¹은 페닐 또는 나프틸인 AryA이고, 여기서, 상기 페닐 또는 나프틸은 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, C_2-4 알케닐, CN으로 치환된 C_2-4 알케닐, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B이며;
    R^2B 및 R^2C는 각각 독립적으로
    (1) H,
    (2) C_1-4 알킬,
    (3) CF₃,
    (4) CH₂CF₃,
    (5) CH₂OH,
    (6) CH₂O-C_1-4 알킬,
    (7) CH₂CN,
    (8) CH₂N(R^A)R^B,
    (9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,
    (10) CH₂C(O)R^A,
    (11) CH₂CO₂R^A,
    (12) CH₂S(O)₂R^A,
    (13) O-C_1-4 알킬,
    (14) OCF₃,
    (15) Cl,
    (16) Br,
    (17) F,
    (18) CN,
    (19) NO₂,
    (20) N(R^A)R^B,
    (21) C(O)N(R^A)R^B,
    (22) C(O)R^A,
    (23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,
    (24) C(O)OR^A,
    (25) S(O)₂R^A,
    

    

    
    (38) 사이클로프로필 또는
    (39) O-사이클로프로필이고;
    V는 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이고;
    R^F는 H, C_1-4 알킬, Br, Cl, F 또는 CN이고;
    L은 환 질소를 M에 직접 결합시키는 단일 결합, CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;
    M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;
    Z는 G¹ 또는 G²이고;
    G¹은
    

    

    이고;
    G²는
    

    

    이고;
    단, Z가 G²인 경우, L은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고, M은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;
    R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로
    (1) H,
    (2) C_1-4 알킬,
    (3) CF₃,
    (4) CH₂CF₃,
    (5) CH₂0H,
    (6) CH₂O-C_1-4 알킬,
    (7) CH₂CN,
    (8) CH₂N(R^A)R^B,
    (9) CH₂C(O)N(R^A)R^B,
    (10) CH₂C(O)R^A,
    (11) CH₂CO₂R^A,
    (12) CH₂S(O)₂R^A,
    (13) O-C_1-4 알킬,
    (14) OCF₃,
    (15) Cl,
    (16) Br,
    (17) F,
    (18) CN,
    (19) NO₂,
    (20) N(R^A)R^B,
    (21) C(O)N(R^A)R^B,
    (22) C(O)R^A,
    (23) C(O)-C_1-4 플루오로알킬,
    (24) C(O)OR^A,
    (25) S(O)₂R^A,
    

    

    
    (38) 사이클로프로필,
    (39) O-사이클로프로필,
    (40) OH 또는
    (41) 이미다졸릴이고;
    T¹은 각각 독립적으로 H, C_1-4 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(0)₂R^A이고;
    R⁶은
    (1) H,
    (2) C_1-4 알킬,
    (3) OH,
    (4) O-C_1-4 알킬,
    (5) NH₂,
    (6) N(H)-C_1-4 알킬,
    (7) N(-C_1-4 알킬)₂ 또는
    (8) 1-아제티디닐, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐, 1-피페라지닐, 1-아제파닐, 4-모르폴리닐 및 4-티오모르폴리닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 포화 헤테로사이클릭 환[당해 환에서, S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂이고, 상기 헤테로사이클릭 환은 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고, 상기 치환체는 각각 독립적으로 C_{1 -4} 알킬, C(O)-C_1-4 알킬, C(O)O-C_1-4 알킬 C(O)NH₂, C(0)NH(-C_1-4 알킬), C(O)N(-C_1-4 알킬)₂ 또는 S(O)₂-C_1-4 알킬이다]이고;
    R⁷은 H 또는 C_1-4 알킬이고;
    R^A는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;
    R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이다.
19. 제18항에 있어서,
    R¹이

    

    인 AryA(여기서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 Br, Cl 또는 CN이다)이고;
    R^2B가 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;
    R^2C가 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;
    R^F가 H이고;
    L이 결합 또는 CH₂이고;
    M이 CH₂이고;
    Z가

    

    이고;
    R⁴가 H 또는 NH₂인, 화학식 III의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
20. 제19항에 있어서,
    R¹이 3-클로로-5-시아노페닐, 3-브로모-5-클로로페닐, 3,5-디시아노페닐 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 AryA이고;
    R^2B가 H, CH₃, CF₃ 또는 Cl이고;
    R^2C가 H, CH₃ 또는 Cl이고;
    L이 결합인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
21. 제19항에 있어서, R¹이 3-클로로-5-시아노페닐인, 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
22. 제1항에 있어서, 화합물이 화학식 IV의 화합물인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
    화학식 IV
    

    

    
    위의 화학식 IV에서,
    R¹, R^2B, R^2C, R^F, R⁴ 및 R⁵는 각각 제18항에서 정의한 바와 같고;
    L은 CH₂ 또는 CH(CH₃)이고;
    M은 C(O)NH 또는 C(O)N(CH₃)이고;
    R^A는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이고;
    R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이다.
23. 제22항에 있어서, 화합물이 화학식 V의 화합물인, 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
    화학식 V
    

    

    
    위의 화학식 V에서,
    R¹은

    

    인 AryA(여기서, K¹ 및 K²는 각각 독립적으로 Br, Cl 또는 CN이다)이고;
    R^2B는 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;
    R^2C는 H, CH₃, CF₃, Cl, Br, F 또는 CN이고;
    R^F는 H이고;
    M은 C(O)NH 또는 C(O)N(CH₃)이고;
    R⁴는 H, CH₃, Cl 또는 Br이고;
    R⁵는 H, Cl, Br, S(O)₂NH₂ 또는 C(O)NH₂이고;
    단, R⁴ 및 R⁵는 둘 모두 H가 아니다.
24. 제23항에 있어서,
    R¹이 3-클로로-5-시아노페닐, 3-브로모-5-클로로페닐, 3,5-디시아노페닐 및 3,5-디클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 AryA이고;
    R^2B가 H, CH₃, CF₃ 또는 Cl이고;
    R^2C가 H, CH₃ 또는 Cl인, 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
25. 제1항에 있어서,
    3-클로로-5-({5-클로로-3-플루오로-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-2-일}옥시)벤조니트릴 (1-7);
    3-[(6-{[(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]아미노}-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴 (2-7);
    3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (3-8);
    3-클로로-5-({2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (3-9);
    3-({6-[2-(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-3-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴 (4-4);
    3-클로로-5-({3,5-디클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (5-6);
    에틸 3-클로로-5-({3,5-디클로로-2-옥소-6-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조에이트 (5-7);
    3-클로로-5-({5-클로로-2-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (6-5);
    3-클로로-5-{[3,5-디클로로-2-메틸-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메톡시)피리딘-4-일]옥시}벤조니트릴 (7-1);
    3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (8-5) ;
    3-클로로-5-({3-클로로-2-옥소-6-[(2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤즈이미다졸-1-일)메틸]-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (9-8) ;
    3-클로로-5-({3-클로로-2,5-디플루오로-6-[(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)아미노]피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (10-4);
    3-클로로-5-{[4-메틸-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2- 디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (11-7);
    3-클로로-5-({4-메틸-2-옥소-1-[2-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)에틸]-1,2-디하이드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴 (12-7);
    3-클로로-5-{[2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (13-2);
    N-(2-클로로벤질)-2-[3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]-N-메틸아세트아미드 (14);
    N-[4-(아미노설포닐)-2-클로로페닐]-2-[3-(3-클로로-5-시아노페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]아세트아미드 (15);
    N-[4-(아미노설포닐)-2-클로로페닐]-2-[3-(3-브로모-5-클로로페녹시)-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)피리딘-1(2H)-일]아세트아미드 (16);
    3-{[1-[(6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴 (17-2);
    5-{[2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}이소프탈로니트릴 (18-4);
    3-(3,5-디클로로페녹시)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온 (19-4);
    1-[(6-아미노-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸]-3-(3,5-디클로로페녹시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온, 하이드로클로라이드 염 (20-3);
    3-클로로-5-{[4-클로로-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (21-8);
    3-({1-[(6-아미노-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-4-클로로-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴 트리플루오로아세테이트 (22);
    3-클로로-5-{[4,5-디클로로-2-옥소-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴 (23-2);
    3-클로로-5-{[3-클로로-2-옥소-6-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-1,2- 디하이드로피리딘-4-일]옥시}벤조니트릴 (24-7);
    3-클로로-5-({3-클로로-6-[하이드록시(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일}옥시)벤조니트릴 (25); 및
    이들의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
26. 유효량의 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
27. HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하거나 AIDS 발병의 예방, 치료 또는 지연을 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상에게 있어 HIV에 의한 감염을 예방 또는 치료하거나, AIDS 발병을 예방, 치료 또는 지연시키는 방법.
28. 제27항에 있어서, HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오사이드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 침입 억제제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 제2 HIV 항바이러스제를 대상에게 투여함을 추가로 포함하는 방법.
29. 제1항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하거나 AIDS 발병의 예방, 치료 또는 지연을 필요로 하는 대상에서의 HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료, 또는 AIDS 발병의 예방, 치료 또는 지연용 약제를 제조하는 데 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.