KR101421861B1 - 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 HIV 역전사효소 억제제인 하기 화학식 I의 헤테로방향족 화합물에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방 및 치료, AIDS의 예방, 개시 또는 진행의 지연 및 치료에 유용하다. 화합물 및 그의 염은 임의로 기타의 항바이러스제, 면역조절제, 항생제 또는 백신과 조합하여 제약 조성물에서의 성분으로서 이용될 수 있다.
<화학식 I>

상기 식에서, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 본원에 정의되어 있다.

Description

비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제{NON-NUCLEOSIDE REVERSE TRANSCRIPTASE INHIBITORS}

본 발명은 특정한 3-(임의로 치환된 방향족 및 지방족 히드로카르빌옥시)-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸])-피리딘-2(1H)-온 화합물 및, HIV 역전사효소의 억제, HIV 감염 및 HIV 복제의 예방, HIV 감염 및 HIV 복제의 치료, AIDS의 예방, AIDS의 치료 및 AIDS의 개시 및/또는 진행의 지연에 관한 것이다.

인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 지칭되는 레트로바이러스, 특히 HIV 타입-1(HIV-1) 및 타입-2(HIV-2)로 공지된 균주는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)로서 공지된 면역억제 질환과 병인학적으로 관련되어 있다. HIV 혈청반응양성 개체는 초기에는 증상이 없으나, 통상적으로 AIDS 관련 복합증(ARC)에 이어서 AIDS를 발생시킨다. 영향을 받은 개체는 쇠약하게 되며 그리고 궁극적으로는 치명적인 기회감염될 가능성이 매우 커지게 되는 극심한 면역억제를 나타낸다. 숙주 세포에 의한 HIV의 복제는 숙주 세포의 DNA로의 바이러스 게놈의 통합을 필요로 한다. HIV는 레트로바이러스이므로, HIV 복제 주기는 역전사효소(RT)로서 공지된 효소를 통하여 DNA로의 바이러스 RNA 게놈의 역전사를 필요로 한다.

역전사효소는 3종의 공지된 효소 기능을 갖는다: 효소는 RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서, 리보뉴클레아제로서 그리고 DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 작용한다. RNA-의존성 DNA 폴리머라제로서의 그의 역할에서, RT는 바이러스 RNA의 단일 가닥 DNA 사본을 전사한다. 리보뉴클레아제로서, RT는 초기 바이러스 RNA를 파괴하며, 초기 RNA로부터 막 생성된 DNA를 제거한다. 그리고, DNA-의존성 DNA 폴리머라제로서 RT는 제1의 DNA 가닥을 주형으로서 사용하는 제2의 상보성 DNA 가닥을 생성한다. 2개의 가닥은 이중 가닥 DNA를 형성하며, 이는 인테그라제 효소에 의하여 숙주 세포의 게놈으로 통합된다.

HIV RT의 효소 작용을 억제하는 화합물은 감염된 세포에서의 HIV 복제를 억제할 것으로 공지되어 있다. 이러한 화합물은 인간에서 HIV 감염의 예방 또는 치료에 유용하다. HIV 감염 및 AIDS를 치료하는데 사용하기 위하여 승인된 화합물중에는 RT 억제제 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC), d4T, 3TC, 네비라핀, 델라비르딘, 에파비렌즈, 아바카비르, 엠트리시타빈 및 테노포비르가 있다.

각각의 상기 약물은 HIV 감염 및 AIDS의 치료에 유용하지만, 추가의 RT 억제제를 비롯한 추가의 HIV 항바이러스 약물을 개발하고자 하는 수요가 여전히 존재한다. 특정한 문제점은 공지의 억제제에 대하여 내성이 있는 돌연변이 HIV 균주의 개발이다. AIDS를 치료하기 위한 RT 억제제의 사용은 종종 억제제에 대하여 민감성이 적은 바이러스를 초래한다. 이러한 내성은 통상적으로 폴(pol) 유전자의 역전사효소 분절에서 발생하는 돌연변이의 결과이다. HIV 감염을 예방하기 위한 항바이러스제 화합물의 지속적인 사용은 불가피하게 HIV의 새로운 내성이 있는 균주의 출현을 초래하게 된다. 따라서, 돌연변이 HIV 균주에 대하여 효과적인 신규한 RT 억제제에 대한 특정한 수요가 존재한다.

하기의 참조 문헌이 배경 기술로서 중요하다:

문헌 [Clemo et al., J. Chem. Soc. 1954, pp. 2693-2702]에는 4-옥소-3-(2-피리딜)피리도콜린계의 특정한 유도체가 개시되어 있으며, 특히 6-메틸-6'-펜옥시-2,2'-메틸렌디피리딘이 개시되어 있다.

문헌 [Sweeney et al., Bioorganic & Medicinal Chem. Letters 2008, vol. 18, pp. 4348-4351]에는 HIV 역전사효소의 비-뉴클레오시드 억제제인 것으로 밝혀진 일련의 트리아졸리논이 개시되어 있다.

WO 2001/034578에는 항-헬리코박터 파이로리 활성을 갖는 특정한 치환된 아졸 (예를 들면 특정 이미다졸 및 벤즈이미다졸 포함)이 개시되어 있다. 특히, WO '578에는 1-[(3-메틸-4-펜옥시-2-피리디닐)메틸]-1H-벤즈이미다졸 (제40면 화합물 91 참조)이 개시되어 있다.

WO 2004/085406 및 대응 US 7,189,718에는 역전사효소 억제제로서 특정한 벤질 피리다지논이 개시되어 있다.

WO 2005/102989 및 대응 US 7,166,738에는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 특정한 N-페닐 2-페닐아세트아미드가 개시되어 있다.

WO 2006/067587에는 역전사효소의 조절제인 특정한 비아릴 에테르 유도체가 개시되어 있다.

WO 2007/045572 및 WO 2007/045573에는 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제로서 특정한 2-(2-펜옥시페닐) N-페닐 아세트아미드가 개시되어 있다.

WO 2008/076225에는 HIV 역전사효소 억제제로서 특정한 인다졸, 벤조트리아졸 및 관련 비시클릭 화합물이 개시되어 있다.

WO 2009/067166에는 특정한 아릴옥시-, 시클로알킬옥시- 및 헤테로시클릴옥시-피리딘 및 관련 화합물이 개시되어 있다. 화합물은 예를 들면 HIV에 의한 감염의 치료에 적절한 HIV 역전사효소 억제제이다. 개시된 화합물 중에는 특정한 3-(3,5-이치환된 펜옥시)-1-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일메틸)-4-(치환된)피리딘- 2(1H)-온이 있다.

US 2004/0192704에는 특정한 3-(펜옥시)벤질 치환된 5-원 트리아졸론, 옥사디아졸론 및 티아디아졸론이 개시되어 있다. 화합물은 HIV 매개된 질환의 치료 또는 예방에 유용한 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제인 것으로 개시되어 있다.

US 2007/0021442 및 WO 2007/015812에는 특정한 치환된 방향족 화합물이 개시되어 있다. 화합물은 예를 들면 HIV에 의한 감염의 치료에 적절한 HIV 역전사효소 억제제이다.

발명의 개요

본 발명은 특정한 3-(임의로 치환된 펜옥시)-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸])-피리딘-2(1H)-온 화합물 및 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 예방, HIV에 의한 감염의 치료 및 AIDS 및/또는 ARC의 예방, 치료 및 개시 또는 진행의 지연에서의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R¹은 C_1-10 알킬, CycA 또는 AryA이고;

CycA는 C_3-8 시클로알킬이고, 여기서 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, OH, O-C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 O-C_1-6 할로알킬인 치환기 1 내지 4개로 임의로 치환되며;

AryA는 총 1 내지 6개의 치환기로 임의로 치환된 아릴이며, 여기서

(i) 0 내지 6개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) C_1-6 알킬,

(2) C_1-6 할로알킬,

(3) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 치환기 1 내지 3개로 치환된 C_1-6 알킬,

(4) C_2-6 알케닐,

(5) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 치환기 1 내지 3개로 치환된 C_2-6 알케닐,

(6) C_2-6 알키닐,

(7) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 치환기 1 내지 3개로 치환된 C_2-6 알키닐,

(8) O-C_1-6 알킬,

(9) O-C_1-6 할로알킬,

(10) OH,

(11) 할로겐,

(12) CN,

(13) NO₂,

(14) N(R^A)R^B,

(15) C(O)N(R^A)R^B,

(16) C(O)R^A,

(17) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(18) C(O)OR^A,

(19) OC(O)N(R^A)R^B,

(20) SR^A,

(21) S(O)R^A,

(22) S(O)₂R^A,

(23) S(O)₂N(R^A)R^B,

(24) N(R^A)S(O)₂R^B,

(25) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)C(O)R^B,

(27) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(28) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B 또는

(29) N(R^A)CO₂R^B이고,

(ii) 0 내지 2개의 치환기는 각각 독립적으로

(1) CycQ,

(2) AryQ,

(3) HetQ,

(4) HetR,

(5) J-CycQ,

(6) J-AryQ,

(7) J-HetQ,

(8) J-HetR,

(9) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_1-6알킬,

(10) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6-알케닐 또는

(11) CycQ, AryQ, HetQ, HetR, J-CycQ, J-AryQ, J-HetQ 또는 J-HetR로 치환된 C_2-6 알키닐이고;

각각의 CycQ는 독립적으로 C_3-8 시클로알킬 또는 C_5-8 시클로알케닐이고, 여기서 시클로알킬 또는 시클로알케닐은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, OH, O-C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬 또는 O-C_1-6 할로알킬인 치환기 1 내지 4개로 임의로 치환되며;

각각의 AryQ는 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고, 여기서 페닐 또는 나프틸은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B인 치환기 1 내지 5개로 임의로 치환되며;

각각의 HetQ는 독립적으로 헤테로아릴이고, 이는 각각 독립적으로 할로겐, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SO₂R^A, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)CO₂R^B인 치환기 1 내지 4개로 임의로 치환되며;

각각의 HetR은 독립적으로 1개 이상의 탄소 원자 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 4- 내지 7-원, 포화 또는 불포화 비-방향족 헤테로시클릭 고리 (예, 단일-불포화 헤테로시클릭 고리)이며, 여기서 각각의 S는 S(O) 또는 S(O)₂로 임의로 산화되며, 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리는 각각 독립적으로 할로겐, CN, C_1-6 알킬, OH, 옥소, O-C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, O-C_1-6 할로알킬, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A 또는 SO₂R^A인 치환기 1 내지 4개로 임의로 치환되며;

각각의 J는 독립적으로

(i) O,

(ii) S,

(iii) S(O),

(iv) S(O)₂,

(v) O-C_1-6 알킬렌,

(vi) S-C_1-6 알킬렌,

(vii) S(O)-C_1-6 알킬렌,

(viii) S(O)₂-C_1-6 알킬렌,

(ix) N(R^A) 또는

(x) N(R^A)-C_1-6 알킬렌이고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-6 알킬,

(3) C_1-6 할로알킬,

(4) 각각 독립적으로 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, NO₂, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A, S(O)₂N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)R^B, N(R^A)CO₂R^B, N(R^A)S(O)₂R^B, N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B, OC(O)N(R^A)R^B, N(R^A)C(O)N(R^A)R^B 또는 N(R^A)C(O)C(O)N(R^A)R^B인 치환기 1 내지 3개로 치환된 C_1-6 알킬,

(5) 알킬이 OH, O-C_1-6 알킬, O-C_1-6 할로알킬, CN, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, S(O)₂R^A 또는 S(O)₂N(R^A)R^B로 임의로 치환된 O-C_1-6 알킬,

(6) O-C_1-6 할로알킬,

(7) 할로겐,

(8) CN,

(9) NO₂,

(10) N(R^A)R^B,

(11) C(O)N(R^A)R^B,

(12) C(O)R^A,

(13) C(O)-C_1-6 할로알킬,

(14) C(O)OR^A,

(15) OC(O)R^A,

(16) OC(O)N(R^A)R^B,

(17) SR^A,

(18) S(O)R^A,

(19) S(O)₂R^A,

(20) S(O)₂N(R^A)R^B,

(21) N(R^A)S(O)₂R^B,

(22) N(R^A)S(O)₂N(R^A)R^B,

(23) N(R^A)C(O)R^B,

(24) N(R^A)C(O)N(R^A)R^B,

(25) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^A)R^B,

(26) N(R^A)CO₂R^B,

(27) N(R^C)R^D,

(28) C(O)N(R^C)R^D,

(29) OC(O)N(R^C)R^D,

(30) S(O)₂N(R^C)R^D,

(31) N(R^A)S(O)₂N(R^C)R^D,

(32) N(R^A)C(O)N(R^C)R^D,

(33) N(R^A)C(O)-C(O)N(R^C)R^D,

(34) C_3-8 시클로알킬,

(35) O-C_3-8 시클로알킬,

(36) AryX 또는

(37) HetX이고;

여기서 AryX는 독립적으로 AryQ와 동일한 정의를 가지며, HetX는 독립적으로 HetQ와 동일한 정의를 가지며;

R⁴는 H, C_1-6 알킬, AryZ, HetZ, 할로겐, CN 또는 C_1-6 플루오로알킬이고;

AryZ는 독립적으로 AryQ와 동일한 정의를 가지며;

HetZ는 독립적으로 HetQ와 동일한 정의를 가지며;

R⁵는 H 또는 C_1-6 알킬이고;

각각의 아릴은 독립적으로 (i) 페닐, (ii) 하나 이상의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계 또는 (iii) 하나 이상의 고리가 방향족인 11- 내지 14-원 트리시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계이고;

각각의 헤테로아릴은 독립적으로 (i) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리 (여기서 각각의 N은 임의로 옥시드 형태로 존재함) 또는 (ii) N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 6개를 함유하는 9- 또는 10-원 헤테로비시클릭, 융합된 고리계 (여기서 고리 중 하나 또는 둘 다는 헤테로원자 중 하나 이상을 함유하며, 하나 이상의 고리는 방향족이며, 각각의 N은 임의로 옥시드 형태로 존재하며, 방향족이 아닌 고리에서의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂임)이고;

각각의 R^A는 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;

각각의 R^B는 독립적으로 H 또는 C_{1 -6} 알킬이고;

R^C 및 R^D의 각각의 쌍은 이들이 둘 다 결합되어 있는 질소와 함께, R^C 및 R^D가 결합되어 있는 N 이외에 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 비-방향족 고리 (예, 단일-불포화 고리)를 형성하며, 여기서 추가의 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 선택되며, 고리는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬, C(O)R^A, C(O)OR^A, C(O)N(R^A)R^B 또는 S(O)₂R^A인 치환기 1 또는 2개로 임의로 치환되며, 고리에서의 임의적 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂의 형태로 존재한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물을 포함한다. 본 발명은 추가로 AIDS의 치료, AIDS의 개시 또는 진행의 지연, AIDS의 예방, HIV에 의한 감염의 예방 및 HIV에 의한 감염의 치료를 위한 화학식 I의 화합물을 포함하는 방법을 포함한다.

본 발명의 기타의 실시양태, 측면, 부류, 하위-부류 및 특징은 하기의 상세한 설명, 실시예 및 첨부한 특허청구범위에 추가로 기재되어 있거나 또는 이들로부터 명백할 것이다.

발명의 상세한 설명

상기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 HIV 역전사효소 억제제이다. 화합물은 HIV 역전사효소의 억제 및 시험관내 및 생체내 HIV 복제의 억제에 유용하다. 보다 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 역전사효소의 폴리머라제 작용을 억제한다. 하기 실시예 9에서 명시된 검정에서 본 발명의 대표적인 화합물의 테스트에 기초하여, 화학식 I의 화합물은 HIV-1 역전사효소의 RNA-의존성 DNA 폴리머라제 활성을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 대표적인 화합물 (예를 들면 실시예 1 내지 8의 화합물을 참조함)은 또한 HIV의 약물 내성 형태 (예를 들면 역전사효소가 리신 103→아스파라긴(K103N) 및/또는 티로신 181→시스테인(Y181C)에서의 돌연변이를 갖는 HIV-1의 돌연변이 균주)에 대한 활성을 나타내며, 그리하여 현재 승인된 항바이러스제 요법에 대하여 감소된 교차 내성을 나타낼 수 있다.

본 발명의 제1의 실시양태 (대안으로 본원에서는 "실시양태 E1"으로 지칭함)는 화학식 I의 화합물 (대안으로 그리고 보다 간단하게는 "화합물 I"로 지칭함) 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 CycQ는 독립적으로 C_{3 -8} 시클로알킬이며, 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 알킬, OH, O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 O-C_1-4 할로알킬인 치환기 1 내지 4개로 임의로 치환되며; 화학식 I에서의 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다(즉, 본 발명의 개요에서 정의된 바와 같다).

본 발명의 제2의 실시양태 (실시양태 E2)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 CycQ는 독립적으로 C_3-7 시클로알킬이고, 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 알킬, OH, O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 O-C_1-4 할로알킬인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며; 및 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다.

본 발명의 제3의 실시양태 (실시양태 E3)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 CycQ는 독립적으로 C_3-7 시클로알킬이고, 시클로알킬은 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CH₃, OH, OCH₃, CF₃ 또는 OCF₃인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다.

본 발명의 제4의 실시양태 (실시양태 E4)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryQ는 페닐 또는 나프틸이고, 페닐 또는 나프틸은 각각 독립적으로 할로겐, CN, NO₂, C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬, OH, O-C_1-4 알킬, O-C_1-4 할로알킬, N(R^A)R^B, C(O)N(R^A)R^B, C(O)R^A, CO₂R^A, SR^A, S(O)R^A, SO₂R^A, SO₂N(R^A)R^B 또는 SO₂N(R^A)C(O)R^B인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E3 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, AryQ의 부분인 임의의 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_1-4 알킬이다. 하기에 명시한 바와 같이, 임의의 변수가 화학식 I에서 1회보다 많이 존재할 경우, 각각의 경우에서의 그의 정의는 다른 경우에서의 그의 정의와는 독립적이며; 그리하여 이러한 측면에서 AryQ에 대한 R^A 및 R^B의 정의는 독립적이며 그리고 화학식 I에서 다른 곳에 존재하는 R^A 및 R^B의 정의에 반드시 적용되지는 않는다.

본 발명의 제5의 실시양태 (실시양태 E5)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryQ는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, OH, OCH₃, OCF₃, NH₂, N(H)CH₃, N(CH₃)₂, C(O)NH₂, C(O)N(H)CH₃, C(O)N(CH₃)₂, C(O)CH₃, C(O)CF₃, CO₂CH₃, S(O)₂CH₃ 또는 SO₂NH₂인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환된 페닐이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E3 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제6의 실시양태 (실시양태 E6)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryQ는 각각 독립적으로 Cl, Br, F, CN, CH₃, CF₃, OH, OCH₃ 또는 OCF₃인 치환기 1 또는 2개로 임의로 치환된 페닐이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E3 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제7의 실시양태 (실시양태 E7)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetQ는 N, O 및 S로부터 각각 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 헤테로방향족 고리는 각각 독립적으로

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_1-4 플루오로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) O-C_1-4 플루오로알킬,

(5) OH,

(6) C(O)R^A,

(7) CO₂R^A 또는

(8) SO₂R^A

인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E6 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 실시양태 E7의 한 측면에서, 헤테로방향족 고리는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자로부터 독립적으로 선택된 총 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유한다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, HetQ의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_1-4 알킬이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, 헤테로방향족 고리는 1 내지 4개의 N 원자, 0 또는 1개의 O 원자 및 0 또는 1개의 S 원자로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 총 1 내지 4개를 함유하며; HetQ의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_1-4 알킬이다.

본 발명의 제8의 실시양태 (실시양태 E8)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetQ는 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족 고리이고, 헤테로방향족 고리는 각각 독립적으로 C_1-4 알킬인 치환기 1 내지 2개로 임의로 치환되며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E6 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제9의 실시양태 (실시양태 E9)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetR은 N 원자를 함유하며 그리고 N, O 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 임의로 함유하는 4- 내지 7-원, 포화 헤테로시클릭 고리이고, (i) 헤테로시클릭 고리는 N 원자를 경유하여 화합물의 나머지에 결합되며, (ii) 임의의 S 원자는 S(O) 또는 S(O)₂로 임의로 산화되며, (iii) 헤테로시클릭 고리는 각각 독립적으로

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_1-4 플루오로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) O-C_1-4 플루오로알킬,

(5) 옥소,

(6) C(O)R^A,

(7) CO₂R^A 또는

(8) SO₂R^A

인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E8 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제10의 실시양태 (실시양태 E10)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetR은 (1)

, (2)

, (3)

, (4)

, (5)

, (6)

및 (7)

로 이루어진 군으로부터 선택된 포화 헤테로시클릭 고리이며; V는 독립적으로 H, C_1-3 알킬, C(O)-C_1-3 알킬, C(O)-O-C_1-3 알킬 또는 S(O)₂-C_1-3 알킬이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E8 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, V는 독립적으로 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, V는 CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, V는 CH₃이다.

본 발명의 제11의 실시양태 (실시양태 E11)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 J는 독립적으로

(i) O,

(ii) S,

(iii) S(O),

(iv) S(O)₂,

(v) O-(CH₂)_1-4,

(vi) S-(CH₂)_1-4,

(vii) S(O)-(CH₂)_1-4,

(viii) S(O)₂-(CH₂)_1-4,

(ix) N(R^A) 또는

(x) N(R^A)-(CH₂)_1-4

이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E10 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제12의 실시양태 (실시양태 E12)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 각각의 J는 독립적으로

(i) O,

(ii) S,

(iii) S(O),

(iv) S(O)₂,

(v) OCH₂,

(vi) SCH₂,

(vii) S(O)CH₂,

(viii) S(O)₂CH₂,

(ix) N(R^A) 또는

(x) N(R^A)CH₂

이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 실시양태 E1 내지 E10 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제13의 실시양태 (실시양태 E13)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryA는 페닐 또는 나프틸이며, 페닐 또는 나프틸은 각각 독립적으로

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_1-4 할로알킬,

(3) C_2-4 알케닐,

(4) CN으로 치환된 C_2-4 알케닐,

(5) O-C_1-4 알킬,

(6) O-C_1-4 할로알킬,

(7) OH,

(8) 할로겐,

(9) CN,

(10) NO₂,

(11) N(R^A)R^B,

(12) C(O)N(R^A)R^B,

(13) C(O)R^A,

(14) CO₂R^A,

(15) SR^A,

(16) S(O)R^A,

(17) SO₂R^A,

(18) SO₂N(R^A)R^B,

(19) SO₂N(R^A)C(O)R^B 또는

(20) CycQ

인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되고, 단, 치환기 중 2개 이하는 CycQ이어야 하며; 각각의 CycQ는 C_{3 -7} 시클로알킬이고, 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 알킬, OH, O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 O-C_1-4 할로알킬인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며; 화학식 I에서의 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다. 이러한 실시양태의 한 측면에서, AryA의 일부인 임의의 R^A 또는 R^B는 H 또는 C_1-4 알킬이다.

본 발명의 제14의 실시양태 (실시양태 E14)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryA는 페닐이고, 페닐은 각각 독립적으로

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_1-4 할로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) 할로겐,

(5) CN,

(6) S-C_1-4 알킬, 또는

(7) CycQ

인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되고, 단, 1개 이하의 치환기는 CycQ이고, CycQ는 C_{3 -7} 시클로알킬이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다. 실시양태 E14의 한 측면에서, C_{1 -4} 할로알킬 치환기는 C_{1 -4} 플루오로알킬이고; 즉 1 내지 3개의 치환기는 각각 독립적으로 (1) C_{1 -4} 알킬, (2) C_{1 -4} 플루오로알킬, (3) O-C_{1 -4} 알킬, (4) 할로겐, (5) CN, (6) S-C_1-4 알킬 또는 (7) CycQ이고, 단, 1개 이하의 치환기는 CycQ이고, CycQ는 C_3-7 시클로알킬이다.

본 발명의 제15의 실시양태 (실시양태 E15)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryA는 페닐이고, 페닐은 각각 독립적으로

(1) CH₃,

(2) CF₃,

(3) CHF₂,

(4) CH₂CF₃,

(5) OCH₃,

(6) Cl,

(7) Br,

(8) F,

(9) CN,

(10) SCH₃, 또는

(11) 시클로프로필

인 치환기 1 내지 2개로 임의로 치환되고, 단, 1개 이하의 치환기는 시클로프로필이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다.

본 발명의 제16의 실시양태 (실시양태 E16)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryA는 2개의 치환기를 가지며, 이중 하나는 페닐 고리의 3-위치에 존재하며, 다른 하나는 페닐 고리의 5-위치에 존재하며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다. 실시양태 E16의 한 측면에서, AryA에서의 페닐 고리상에서 2개의 치환기는 독립적으로 실시양태 E13의 예시로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, AryA에서의 페닐 고리상에서 2개의 치환기는 독립적으로 실시양태 E14의 예시로부터 선택된다. 이러한 실시양태의 또 다른 측면에서, AryA에서의 페닐 고리상에서 2개의 치환기는 독립적으로 실시양태 E15의 예시로부터 선택된다.

본 발명의 제17의 실시양태 (실시양태 E17)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryA는

이며; 여기서 X¹ 및 X²는 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 할로알킬,

(4) C_2-4 알케닐,

(5) CN으로 치환된 C_2-4 알케닐,

(6) OH,

(7) O-C_1-4 알킬,

(8) O-C_1-4 할로알킬,

(9) 할로겐,

(10) CN,

(11) NO₂,

(12) N(R^A)R^B,

(13) C(O)N(R^A)R^B,

(14) C(O)R^A,

(15) CO₂R^A,

(16) SR^A,

(17) S(O)R^A,

(18) SO₂R^A,

(19) SO₂N(R^A)R^B,

(20) SO₂N(R^A)C(O)R^B 또는

(21) CycQ이며; 여기서,

각각의 CycQ는 C_3-7 시클로알킬이고, 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 알킬, OH, O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 O-C_1-4 할로알킬인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다.

본 발명의 제18의 실시양태 (실시양태 E18)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryA는 3-클로로-5-시아노페닐이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같다.

본 발명의 제19의 실시양태 (실시양태 E19)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryX는 독립적으로 실시양태 E4에 명시된 바와 같은 AryQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제20의 실시양태 (실시양태 E20)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryX는 독립적으로 실시양태 E5에 명시된 바와 같은 AryQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제21의 실시양태 (실시양태 E21)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryX는 독립적으로 실시양태 E6에 명시된 바와 같은 AryQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제22의 실시양태 (실시양태 E22)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetX는 독립적으로 실시양태 E7에 명시된 바와 같은 HetQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제23의 실시양태 (실시양태 E23)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetX는 독립적으로 실시양태 E8에 명시된 바와 같은 HetQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제24의 실시양태 (실시양태 E24)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryZ는 독립적으로 실시양태 E4에 명시된 바와 같은 AryQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제25의 실시양태 (실시양태 E25)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryZ는 독립적으로 실시양태 E5에 명시된 바와 같은 AryQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제26의 실시양태 (실시양태 E26)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 AryZ는 독립적으로 실시양태 E6에 명시된 바와 같은 AryQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제27의 실시양태 (실시양태 E27)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetZ는 독립적으로 실시양태 E7에 명시된 바와 같은 HetQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제28의 실시양태 (실시양태 E28)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 HetZ는 독립적으로 실시양태 E8에 명시된 바와 같은 HetQ와 동일한 정의를 가지며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제29의 실시양태 (실시양태 E29)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 할로알킬,

(4) CH₂OH,

(5) CH₂O-C_1-4 알킬,

(6) CH₂CN,

(7) CH₂N(R^A)R^B,

(8) CH₂C(O)N(R^A)R^B,

(9) CH₂C(O)R^A,

(10) CH₂CO₂R^A,

(11) CH₂S(O)₂R^A,

(12) O-C_1-4 알킬,

(13) O-C_1-4 할로알킬,

(14) 할로겐,

(15) CN,

(16) NO₂,

(17) N(R^A)R^B,

(18) C(O)N(R^A)R^B,

(19) C(O)R^A,

(20) C(O)-C_1-4 할로알킬,

(21) C(O)OR^A,

(22) SR^A,

(23) S(O)₂R^A,

(24)

,

(25)

,

(26)

,

(27)

,

(28)

,

(29)

,

(30)

,

(31) ,

(32)

,

(33)

,

(34)

,

(35)

또는

(36) C_3-7 시클로알킬이고;

V는 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이고; R⁴는 H, C_1-4 알킬, Cl, Br, F, CN 또는 C_1-4 플루오로알킬이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 E1 내지 E18 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제30의 실시양태 (실시양태 E30)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서,

R²는

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_1-4 할로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) O-C_1-4 할로알킬,

(5) 할로겐,

(6) S-C_{1 -4} 알킬, 또는

(7) C_3-7 시클로알킬이고;

R³은

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 할로알킬,

(4) O-C_1-4 알킬,

(5) O-C_1-4 할로알킬,

(6) 할로겐,

(7) S-C_{1 -4} 알킬, 또는

(8) C_3-7 시클로알킬이고;

R⁴는 H이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 E1 내지 E18 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제31의 실시양태 (실시양태 E31)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서,

R²는

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_1-4 플루오로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) O-C_1-4 플루오로알킬,

(5) Cl,

(6) Br,

(7) F,

(8) S-C_{1 -4} 알킬, 또는

(9) C_3-6 시클로알킬이고; 및

R³은

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_1-4 플루오로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) O-C_1-4 플루오로알킬,

(5) Cl,

(6) Br,

(7) F,

(8) S-C_{1 -4} 알킬, 또는

(9) C_3-6 시클로알킬이고;

R⁴는 H이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 E1 내지 E18 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제32의 실시양태 (실시양태 E32)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서

R²는

(1) CH₃,

(2) CF₃,

(3) CF₂CH₃,

(4) CH₂CF₃,

(5) OCH₃,

(6) OCF₃,

(7) Cl,

(8) Br,

(9) F,

(10) SCH₃, 또는

(11) 시클로프로필이고;

R³은

(1) H,

(2) CH₃,

(3) CF₃,

(4) CF₂CH₃,

(5) CH₂CF₃,

(6) OCH₃,

(7) OCF₃,

(8) Cl,

(9) Br,

(10) F,

(11) SCH₃, 또는

(12) 시클로프로필이며;

R⁴는 H이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 E1 내지 E18 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제33의 실시양태 (실시양태 E33)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서

R²는

(1) CH₃,

(2) CF₃,

(3) CF₂CH₃,

(4) CH₂CF₃,

(5) OCH₃,

(6) OCF₃,

(7) Cl,

(8) Br,

(9) F,

(10) SCH₃, 또는

(11) 시클로프로필이고;

R³은

(1) H,

(2) Cl,

(3) Br 또는

(4) F이며;

R⁴는 H이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 E1 내지 E18 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 실시양태 E33의 한 측면에서, R³은 H이다.

본 발명의 제34의 실시양태 (실시양태 E34)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 여기서 R²는 CF₃, Cl 또는 Br이고; R³은 H, Cl, Br 또는 F이고; R⁴는 H이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 E1 내지 E18 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다. 실시양태 E34의 한 측면에서, R³은 H이다.

본 발명의 제35의 실시양태 (실시양태 E35)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R⁵는 H 또는 C_1-4 알킬이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제36의 실시양태 (실시양태 E36)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R⁵는 H 또는 C_1-3 알킬이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제37의 실시양태 (실시양태 E37)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R⁵는 H, CH₃ 또는 CH₂CH₃이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제38의 실시양태 (실시양태 E38)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R^A 및 R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬이며; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제39의 실시양태 (실시양태 E39)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R^A 및 R^B는 각각 독립적으로 H 또는 C_1-3 알킬이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 제40의 실시양태 (실시양태 E40)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 R^A 및 R^B는 각각 독립적으로 H 또는 CH₃이고; 모든 기타의 변수는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기의 실시양태 중 임의의 하나에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 화합물의 제1의 부류 (대안으로 본원에서 "부류 C1"으로 지칭함)은 하기 화학식 II의 화합물 그의 제약상 허용되는 염이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

X¹ 및 X²는 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 할로알킬,

(4) C_2-4 알케닐,

(5) CN으로 치환된 C_2-4 알케닐,

(6) OH,

(7) O-C_1-4 알킬,

(8) O-C_1-4 할로알킬,

(9) 할로겐,

(10) CN,

(11) NO₂,

(12) N(R^A)R^B,

(13) C(O)N(R^A)R^B,

(14) C(O)R^A,

(15) CO₂R^A,

(16) SR^A,

(17) S(O)R^A,

(18) SO₂R^A,

(19) SO₂N(R^A)R^B,

(20) SO₂N(R^A)C(O)R^B 또는

(21) CycQ이며, 여기서

각각의 CycQ는 C_3-7 시클로알킬이고, 시클로알킬은 각각 독립적으로 할로겐, C_1-4 알킬, OH, O-C_1-4 알킬, C_1-4 할로알킬 또는 O-C_1-4 할로알킬인 치환기 1 내지 3개로 임의로 치환되며;

R² 및 R³은 각각 독립적으로

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 할로알킬,

(4) CH₂OH,

(5) CH₂O-C_1-4 알킬,

(6) CH₂CN,

(7) CH₂N(R^A)R^B,

(8) CH₂C(O)N(R^A)R^B,

(9) CH₂C(O)R^A,

(10) CH₂CO₂R^A,

(11) CH₂S(O)₂R^A,

(12) O-C_1-4 알킬,

(13) O-C_1-4 할로알킬,

(14) 할로겐,

(15) CN,

(16) NO₂,

(17) N(R^A)R^B,

(18) C(O)N(R^A)R^B,

(19) C(O)R^A,

(20) C(O)-C_1-4 할로알킬,

(21) C(O)OR^A,

(22) SR^A,

(23) S(O)₂R^A,

(24)

,

(25)

,

(26)

,

(27)

,

(28)

,

(29)

,

(30)

,

(31)

,

(32)

,

(33)

,

(34)

,

(35)

또는

(36) C_3-7 시클로알킬이며;

각각의 V는 독립적으로 H, CH₃, C(O)CH₃, C(O)OCH₃ 또는 S(O)₂CH₃이고;

R⁵는 H 또는 C_1-4 알킬이고;

각각의 R^A는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬이며;

각각의 R^B는 독립적으로 H 또는 C_{1 -4} 알킬이다.

제1의 부류의 제1의 하위-부류 (대안으로 "하위-부류 C1-S1"으로 지칭함)는

X¹ 및 X²가 각각 독립적으로

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_{1 -4} 할로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) 할로겐,

(5) CN,

(6) S-C_{1 -4} 알킬, 또는

(7) CycQ이고,

단, (i) 1개 이하의 치환기가 CycQ이며, 여기서 CycQ는 C_{3 -7} 시클로알킬이어야 하며;

(ii) X¹ 및 X² 중 하나 이상이 H 이외의 것이어야 하고;

R²가

(1) C_1-4 알킬,

(2) C_{1 -4} 할로알킬,

(3) O-C_1-4 알킬,

(4) O-C_{1 -4} 할로알킬,

(5) 할로겐,

(6) S-C_{1 -4} 알킬, 또는

(7) C_3-7 시클로알킬이고;

R³이

(1) H,

(2) C_1-4 알킬,

(3) C_1-4 할로알킬,

(4) O-C_1-4 알킬,

(5) O-C_{1 -4} 할로알킬,

(6) 할로겐,

(7) S-C_{1 -4} 알킬, 또는

(8) C_3-7 시클로알킬이고;

R⁵는 H 또는 C_1-3 알킬인 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 하위-부류 C1-S1의 특징에서, C_1-4 할로알킬의 모든 경우는 C_1-4 플루오로알킬로 치환되며; O-C_1-4 할로알킬의 모든 경우는 O-C_1-4 플루오로알킬로 치환되며; 모든 기타의 변수는 하위-부류 C1-S1에서 본래 정의된 바와 같다.

제1의 부류의 제2의 하위-부류 (하위-부류 C1-S2)는

X¹ 및 X²가 각각 독립적으로

(1) Cl,

(2) Br,

(3) F,

(4) CN,

(5) CH₃,

(6) CHF₂,

(7) CF₃,

(8) OCH₃,

(9) SCH₃, 또는

(10) 시클로프로필이고, 단, 1개 이하의 치환기가 시클로프로필이어야 하고;

R²가

1) CH₃,

2) CF₃,

3) CF₂CH₃,

4) CH₂CF₃,

5) OCH₃,

6) OCF₃,

7) Cl,

8) Br,

9) F,

(10) SCH₃, 또는

(11) 시클로프로필이고;

R³이

(1) H,

(2) CH₃,

(3) CF₃,

(4) CF₂CH₃,

(5) CH₂CF₃,

(6) OCH₃,

(7) OCF₃,

(8) Cl,

(9) Br,

(10) F,

(11) SCH₃, 또는

(12) 시클로프로필이고;

R⁵는 H, CH₃ 또는 CH₂CH₃인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물의 제2의 부류(부류 C2)는 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.

<화학식 III>

상기 식에서, 변수는 부류 C1에서 정의된 바와 같다.

제2의 부류의 제1의 하위-부류 (하위-부류 C2-S1)는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 변수는 하위-부류 C1-S1에서 정의된 바와 같다.

제2의 부류의 제2의 하위-부류 (하위-부류 C2-S2)는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 변수는 하위-부류 C1-S2에서 정의된 바와 같다.

제2의 부류의 제3의 하위-부류 (하위-부류 C2-S3)는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 R³은 H, Cl, Br 또는 F이고; 기타의 변수는 부류 C2에서 정의된 바와 같다. 이러한 하위-부류의 특징에서, R³은 H이다. 이러한 하위-부류의 또 다른 특징에서, R⁵는 CH₃ 또는 CH₂CH₃이다. 이러한 하위-부류의 또 다른 특징에서, R³은 H이고, R⁵는 CH₃ 또는 CH₂CH₃이다.

제2의 부류의 제4의 하위-부류 (하위-부류 C2-S4)는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, R³은 H, Cl, Br 또는 F이고; 기타의 변수는 하위-부류 C2-S1에서 정의된 바와 같다. 이러한 하위-부류의 특징에서, R³은 H이다. 이러한 하위-부류의 또 다른 특징에서, R⁵는 CH₃ 또는 CH₂CH₃이다. 이러한 하위-부류의 또 다른 특징에서, R³은 H이고, R⁵는 CH₃ 또는 CH₂CH₃이다.

제2의 부류의 제5의 하위-부류 (하위-부류 C2-S5)는 화학식 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 여기서 R³은 H, Cl, Br 또는 F이며; 기타의 변수는 하위-부류 C2-S2에서 정의된 바와 같다. 이러한 하위-부류의 특징에서, R³은 H이다. 이러한 하위-부류의 또 다른 특징에서, R⁵는 CH₃ 또는 CH₂CH₃이다. 이러한 하위-부류의 또 다른 특징에서, R³은 H이고, R⁵는 CH₃ 또는 CH₂CH₃이다.

본 발명의 제41의 실시양태 (실시양태 E41)는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화합물은 실시예 1 내지 8에 명시된 표제 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 제42의 실시양태 (실시양태 E42)는 본래 정의된 바와 같거나 또는 상기 실시양태, 측면, 부류, 하위-부류 또는 특징 중 임의의 것에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 순수한"이라는 것은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 함유하는 생성물 (예, 화합물 또는 염을 제공하는 반응 혼합물로부터 분리된 생성물)의 적절하게는 약 60 중량% 이상, 통상적으로는 약 70 중량% 이상, 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90 중량% 이상 (예, 약 90 중량% 내지 약 99 중량% 이상), 더 더욱 바람직하게는 약 95 중량% 이상 (예, 약 95 중량% 내지 약 99 중량% 또는 약 98 중량% 내지 100 중량% 이상), 가장 바람직하게는 약 99 중량% 이상 (예, 100 중량%)이 화합물 또는 염을 이룬다는 것을 의미한다. 화합물 및 염의 순도 수준은 분석의 표준 방법, 예컨대 박층 크로마토그래피, 겔 전기영동, 고 성능 액체 크로마토그래피 및/또는 질량 분광측정법을 사용하여 측정될 수 있다. 1보다 많은 분석 방법을 사용하며 그리고 그러한 방법이 측정한 순도 수준에서의 실험적으로 상당한 차이를 제공할 경우, 최고 순도 수준을 제공하는 방법이 지배한다. 순도 100%의 화합물 또는 염은 분석의 표준 방법에 의하여 결정되는 바와 같은 검출 가능한 불순물이 존재하지 않는 것이다. 하나 이상의 비대칭 중심을 가지며 그리고 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있는 본 발명의 화합물과 관련하여, 실질적으로 순수한 화합물은 입체이성질체의 실질적으로 순수한 혼합물 또는, 실질적으로 순수한 개개의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체가 될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 전구약물을 포함한다. 용어 "전구약물"은 생체내에서 화합물 I로 전환되는 화학식 I의 화합물의 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 화학식 I의 전구약물은 화합물 그 자체에 비하여 개선된 용해도, 흡수 및/또는 친유성을 나타낼 수 있으며, 그리하여 증가된 생체이용률 및 효능을 생성한다. 전구약물의 생체내 전환은 효소-촉매화된 화학 반응, 대사 화학 반응 및/또는 동시 화학 반응 (예, 가용매분해)의 결과일 수 있다. 화합물이 예를 들면 히드록시 기를 함유할 경우, 전구약물은 히드록시 기, 예컨대 에스테르(-OC(O)R), 카보네이트 에스테르(-OC(O)OR), 포스페이트 에스테르(-O-P(=O)(OH)₂) 또는 에테르(-OR)의 유도체일 수 있다. 기타의 예로는 하기와 같다: 화학식 I의 화합물이 카르복실산 기를 함유할 경우, 전구약물은 에스테르 또는 아미드가 될 수 있으며, 화학식 I의 화합물이 1급 아미노 기 또는 유도체화될 수 있는 기타의 적절한 질소를 함유할 경우, 전구약물은 아미드, 카르바메이트, 우레아, 이민 또는 만니히(Mannich) 염기가 될 수 있다. 화합물 I에서의 하나 이상의 작용성 기는 유도체화되어 그의 전구약물을 제공할 수 있다. 적절한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 통상의 절차는 예를 들면 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, Elsevier, 1985]; [J. J. Hale et al., J. Med. Chem. 2000, vol. 43, pp. 1234-1241]; [C. S. Larsen and J. Ostergaard, "Design and application of Prodrugs" in: Textbook of Drug Design and Discovery, 3^rd edition, edited by C. S. Larsen, 2002, pp. 410-458]; 및 [Beaumont et al., Current Drug Metabolism 2003, vol. 4, pp. 461-458]에 기재되어 있으며, 이들 각각의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명의 기타의 실시양태는 하기를 포함한다:

(a) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.

(b) 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 합하여 (예, 혼합하여) 생성된 생성물을 포함하는 제약 조성물.

(c) HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 항-HIV 작용제를 더 포함하는, (a) 또는 (b)의 제약 조성물.

(d) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (c)의 제약 조성물.

(e) (i) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염 및 (ii) HIV 항바이러스제, 면역조절제 및 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택된 항-HIV 작용제인 조합물(여기서 화합물 I 및 항-HIV 작용제는 각각 조합물이 HIV 역전사효소의 억제, HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 또는 AIDS의 치료, 예방 또는 개시 또는 진행의 지연에 효과적이 되도록 하는 양으로 사용된다).

(f) 항-HIV 작용제가 HIV 프로테아제 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 항바이러스제인 (e)의 조합물.

(g) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법.

(h) HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염 (예, HIV-1)의 예방 또는 치료 방법.

(i) 화학식 I의 화합물을 HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기타 HIV 항바이러스제 유효량과 조합하여 투여하는 (h)의 방법.

(j) AIDS의 예방, 치료 또는, 개시 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료 또는, 개시 또는 진행의 지연을 위한 방법.

(k) HIV 프로테아제 억제제, HIV 인테그라제 억제제, 비-뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, 뉴클레오시드 HIV 역전사효소 억제제, HIV 융합 억제제 및 HIV 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 기타 HIV 항바이러스제 유효량과 조합하여 화합물을 투여하는 (j)의 방법.

(l) HIV 역전사효소의 억제를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 HIV 역전사효소의 억제 방법.

(m) HIV에 의한 감염의 예방 또는 치료를 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 HIV (예, HIV-1)에 의한 감염의 예방 또는 치료 방법.

(n) AIDS의 예방, 치료 또는, 개시 또는 진행의 지연을 필요로 하는 대상체에게 (a), (b), (c) 또는 (d)의 제약 조성물 또는 (e) 또는 (f)의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 AIDS의 예방, 치료 또는, 개시 또는 진행의 지연 방법.

본 발명은 또한 (a) 요법 (예, 인간 신체의), (b) 의약, (c) HIV 역전사효소의 억제, (d) HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방 또는 (e) AIDS의 치료, 예방 또는, 개시 또는 진행의 지연을 위한, (i) 용도를 위한, (ii) 약제로서의 용도를 위한 또는 (iii) 약제의 제조에서의 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이러한 용도에서, 본 발명의 화합물은 임의로 HIV 항바이러스제, 항염증제 및 면역조절제로부터 선택된 1종 이상의 항-HIV 작용제와 조합하여 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태는 상기 (a) 내지 (n)에 명시되어 있는 제약 조성물, 조합물 및 방법 및 상기 단락에 명시되어 있는 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 본원에 사용된 본 발명의 화합물은 상기 기재된 실시양태, 측면, 부류, 하위-부류 또는 특징 중 하나의 화합물이다. 이들 실시양태 등의 전체에서, 화합물은 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 임의로 사용될 수 있다.

본 발명의 추가의 실시양태는 상기 단락에 명시된 각각의 제약 조성물, 조합물, 방법 및 용도를 포함하며, 여기서 본원에 사용된 본 발명의 화합물 또는 그의 염은 실질적으로 순수하다. 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염 및 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 부형제를 포함하는 제약 조성물과 관련하여, 용어 "실질적으로 순수한"은 화학식 I의 화합물 또는 그의 전구약물 또는 염 그 자체에 관한 것으로 이해하여야 한다.

본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는 상기 명시된 상기 (a)-(n)에서의 제약 조성물, 조합물 및 방법 및 용도 (i)(a)-(e) 내지 (iii)(a)-(e)를 포함하며, 여기서 해당 HIV는 HIV-1이다. 따라서, 예를 들면 제약 조성물 (d)에서, 화학식 I의 화합물은 HIV-1에 대하여 유효량으로 사용되며, 항-HIV 작용제는 HIV-1 프로테아제 억제제, HIV-1 역전사효소 억제제, HIV-1 인테그라제 억제제, HIV-1 융합 억제제 및 HIV-1 진입 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV-1 항바이러스제이다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "알킬"은 명시된 범위내의 탄소 원자수를 갖는 1가 직쇄형 또는 분지쇄형, 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 "C_1-6 알킬" (또는 "C₁-C₆ 알킬")은 임의의 헥실 알킬 및 펜틸 알킬 이성질체뿐 아니라, n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소-프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다. 또 다른 예로서, "C_1-4 알킬"은 n-, 이소-, sec- 및 t-부틸, n- 및 이소프로필, 에틸 및 메틸을 지칭한다.

용어 "알케닐"은 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 그리고 명시된 범위의 탄소 원자수를 갖는 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 "C_2-6 알케닐" (또는 "C₂-C₆ 알케닐")은 모든 헥세닐 및 펜테닐 이성질체뿐 아니라, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐 및 에테닐 (또는 비닐)을 지칭한다. 본 발명과 관련하여 해당 알케닐의 부류는 화학식 -CH=CH-(CH₂)_1-3CH₃의 알케닐이다.

용어 "알키닐"은 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며 그리고 명시된 범위의 탄소 원자수를 갖는 1가 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 "C_{2 -6} 알키닐" (또는 "C₂-C₆ 알키닐")은 모든 헥시닐 및 펜티닐 이성질체뿐 아니라, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐 및 에티닐을 지칭한다.

용어 "알킬렌"은 명시된 범위의 탄소 원자수를 갖는 임의의 2가 선형 또는 분지형 쇄 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 예를 들면 "-C_1-6 알킬렌-"은 임의의 C₁ 내지 C₆ 선형 또는 분지형 알킬렌을 지칭하며, "-C_1-4 알킬렌-"은 임의의 C₁ 내지 C₄ 선형 또는 분지형 알킬렌을 지칭한다. 본 발명과 관련하여 해당 알킬렌의 부류는 -(CH₂)_1-6-이며, 특정한 하위-부류는 -(CH₂)_1-4-, -(CH₂)_2-4-, -(CH₂)_1-3-, -(CH₂)_2-3-, -(CH₂)_1-2- 및 -CH₂-를 포함한다. 해당 하위-부류는 -CH₂-, -CH(CH₃)- 및 -C(CH₃)₂-로 이루어진 군으로부터 선택된 알킬렌이다.

용어 "시클로알킬"은 명시된 범위의 탄소 원자수를 갖는 알칸의 임의의 모노시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들면 "C_{3 -8} 시클로알킬" (또는 "C₃-C₈ 시클로알킬")은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 지칭한다.

용어 "시클로알케닐"은 명시된 범위의 탄소 원자수를 갖는 알켄의 임의의 모노시클릭 고리를 지칭한다. 따라서, 예를 들면 "C_5-8 시클로알케닐" (또는 "C₅-C₈ 시클로알케닐")은 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 지칭한다.

용어 "할로겐" (또는 "할로")은 플루오린, 염소, 브롬 및 아이오딘을 지칭한다(대안으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로 지칭한다).

용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐 (즉 F, Cl, Br 및/또는 I)으로 치환되어 있는 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 따라서, 예를 들면 "C_1-6 할로알킬" (또는 "C₁-C₆ 할로알킬")은 하나 이상의 할로겐 치환기를 갖는 상기 정의된 바와 같은 C₁ 내지 C₆ 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 용어 "플루오로알킬"은 할로겐 치환기가 플루오로로 한정된 것을 제외하고, 유사한 의미를 갖는다. 적절한 플루오로알킬은 일련의 (CH₂)_0-4CF₃ (즉 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 3,3,3-트리플루오로-n-프로필 등)을 포함한다. 특정한 플루오로알킬은 CF₃이다.

용어 "C(O)"는 카르보닐을 지칭한다. 용어 "S(O)₂" 및 "SO₂" 각각은 술포닐을 지칭한다. 용어 "S(O)"는 술피닐을 지칭한다.

화학적 기에서 개방된 결합의 끝부분의 별표("*")는 기가 화합물의 나머지에 결합되는 지점을 나타낸다.

용어 "아릴"은 (i) 페닐, (ii) 하나 이상의 고리가 방향족인 9- 또는 10-원 비시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계 및 (iii) 하나 이상의 고리가 방향족인11- 내지 14-원 트리시클릭, 융합된 카르보시클릭 고리계를 지칭한다. 적절한 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸(테트랄리닐), 인데닐, 안트라세닐 및 플루오레닐을 들 수 있다. 본 발명과 관련하여 관심 아릴의 부류는 페닐 및 나프틸을 들 수 있다. 특정한 관심 아릴은 페닐이다.

용어 "헤테로아릴"은 (i) 각각의 N이 임의로 옥시드의 형태인 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 4개를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리, (ii) 9- 또는 10-원 비시클릭 융합된 고리계 (여기서 (ii)의 융합된 고리계는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1 내지 6개를 함유하며, 여기서 융합된 고리계에서의 각각의 고리는 0개, 1개 또는 1개 초과의 헤테로원자를 함유하며, 하나 이상의 고리는 방향족이며, 각각의 N은 임의로 옥시드의 형태로 존재하며, 방향족이 아닌 고리에서의 각각의 S는 임의로 S(O) 또는 S(O)₂임)를 지칭한다. 적절한 5- 및 6-원 헤테로방향족 고리의 예로는, 예를 들어, 피리딜, 피롤릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 티에닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴 트리아졸릴 (즉 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴 (즉 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-(푸라자닐) 또는 1,3,4-이성질체), 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 및 티아디아졸릴을 들 수 있다. 적절한 9- 및 10-원 헤테로비시클릭, 융합된 고리계의 예로는, 예를 들어, 벤조푸라닐, 인돌릴, 인다졸릴, 나프티리디닐, 이소벤조푸라닐, 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로메닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소인돌릴, 벤조디옥솔릴 (예, 벤조-1,3-디옥솔릴:

), 벤조피페리디닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 크로마닐, 이소크로마닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 벤조트리아졸릴, 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 2,3-디히드로벤조푸라닐 및 2,3-디히드로벤조-1,4-디옥시닐 (즉,

)을 들 수 있다.

본 발명의 범주내에서 4- 내지 7-원, 포화 헤테로시클릭 고리의 예 (예를 들면 HetR의 정의 참조)로는, 예를 들어, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 헥사히드로피리미디닐, 티아지나닐, 티아제파닐, 아제파닐, 디아제파닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐 및 디옥사닐을 들 수 있다. 본 발명의 범주내에서 4- 내지 7-원, 불포화, 비-방향족 헤테로시클릭 고리의 예로는 단일 결합이 이중 결합으로 치환된 (예, 탄소-탄소 단일 결합이 탄소-탄소 이중 결합으로 치환됨) 상기 문단에 제시된 포화 헤테로시클릭 고리에 해당하는 단일-불포화 헤테로시클릭 고리를 들 수 있다.

본 발명에 사용하기에 적절한 특정한 고리 및 고리계는 상기 단락에 제시된 것으로 한정되지 않는 것으로 이해하여야 한다. 이들 고리 및 고리계는 단지 예시를 위한 것이다.

특정한 문맥에서 반대의 의미로 명백하게 명시하지 않는다면, 본원에 기재된 임의의 다양한 시클릭 고리 및 고리계는 임의의 고리 원자 (즉 임의의 탄소 원자 또는 임의의 헤테로원자)에서 화합물의 나머지에 결합될 수 있으나, 단, 결합은 화학적으로 허용되어야 하며 그리고 안정한 화합물이 생성되어야 한다.

명백하게 반대로 명시하지 않는다면, 본원에서 인용된 모든 범위는 포괄적이다. 예를 들면 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로방향족 고리는 고리가 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유할 수 있다는 것을 의미한다. 또한, 본원에 인용된 임의의 범위는 그러한 범위내에서의 하부-범위 전체를 그의 범주에 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 예를 들면 "1 내지 4개의 헤테로원자"를 함유하는 것으로 기재된 헤테로시클릭 고리는 그의 측면으로서 2 내지 4개의 헤테로원자, 3 또는 4개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 헤테로원자, 2 또는 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 헤테로원자, 1개의 헤테로원자, 2개의 헤테로원자, 3개의 헤테로원자 및 4개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리를 포함시키고자 한다. 또 다른 예로서, "1 내지 6개의 치환기"로 임의로 치환된 것으로 기재된 아릴 또는 헤테로아릴은 그의 측면으로서 1 내지 6개의 치환기, 2 내지 6개의 치환기, 3 내지 6개의 치환기, 4 내지 6개의 치환기, 5 내지 6개의 치환기, 6개의 치환기, 1 내지 5개의 치환기, 2 내지 5개의 치환기, 3 내지 5개의 치환기, 4 내지 5개의 치환기, 5개의 치환기, 1 내지 4개의 치환기, 2 내지 4개의 치환기, 3 내지 4개의 치환기, 4개의 치환기, 1 내지 3개의 치환기, 2 내지 3개의 치환기, 3개의 치환기, 1 내지 2개의 치환기, 2개의 치환기 및 1개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함시키고자 한다.

임의의 변수 (예, R^A 또는 R^B)가 임의의 성분에서 또는 화학식 I에서 또는 본 발명의 화합물을 도시 및 기재하는 임의의 기타 화학식에서 1회보다 많이 나타날 경우, 각각의 경우에서의 그의 정의는 하나 걸러 다른 경우에서 그의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환기 및/또는 변수의 조합은 그러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용 가능하다.

명백하게 반대로 명시하지 않는다면, 명명된 치환기에 의한 치환은 고리 (예, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴)에서 임의의 원자상에서 허용되지만, 단, 그러한 고리 치환이 화학적으로 허용되며 그리고 안정한 화합물을 생성하여야 한다.

당업자에 의하여 인지되는 바와 같이, 본 발명의 특정의 화합물은 호변이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 개별적으로 분리되거나 또는 혼합물 형태로 존재하건 간에, 본 발명의 범주에 포함된다. 예를 들면 옥소(=O) 치환기가 헤테로방향족 고리상에서 허용되며, 케토-에놀 호변이성질체가 가능할 경우 치환기는 본원에서 예시된 바와 같이 사실상 전부 또는 부분적으로 존재할 수 있는 것으로 이해하여야 한다.

"안정한" 화합물은 생성 및 분리될 수 있으며, 구조 및 성질이 유지되거나 또는 본원에 기재된 목적 (예, 대상체에 대한 치료적 또는 예방적 투여)을 위하여 화합물의 사용을 허용하기에 충분한시간 동안 본질적으로 불변한 상태를 유지하도록 야기될 수 있는 화합물이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I에 의하여 포함되는 안정한 화합물로 한정된다.

치환기 및 치환기 패턴의 선택의 결과로서, 본 발명의 특정한 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 입체이성질체의 혼합물로서 또는 개개의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물의 모든 이성질체 형태는 개별적으로 또는 혼합된 상태이건 간에 본 발명의 범주에 포함된다.

화학식 I의 화합물에서의 원자는 그의 천연 동위원소의 풍부를 나타낼 수 있거나 또는 원자 중 하나 이상은 원자 번호는 동일하나 원자 질량 또는 질량수가 자연에 주로 존재하는 원자 질량 또는 원자 번호와는 상이한 특정한 동위원소가 인위적으로 농축될 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 적절한 동위원소 변형을 포함하는 것을 의미하고자 한다. 예를 들면, 수소(H)의 상이한 동위원소 형태로는 경수소(¹H) 및 중수소(²H)를 들 수 있다. 경수소는 자연에 존재하는 주요한 수소 동위원소이다. 중수소에 대한 농축은 예컨대 생체내 반감기를 증가시키거나 또는 투약 요구량을 감소시키는 것과 같은 특정한 치료적 잇점을 제공할 수 있거나 또는, 생물학적 샘플의 특정화를 위한 기준으로서 유용한 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 I에서 동위원소-농축된 화합물은 당업자에게 주지된 통상의 기술에 의하여 또는 본원의 반응식 및 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 적절한 동위원소-농축된 시약 및/또는 중간체를 사용하여 과도한 실험 없이도 생성할 수 있다.

본 발명의 방법은 HIV 역전사효소 (예, 야생형 HIV-1 및/또는 그의 돌연변이 균주)의 억제, 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 의한 감염의 예방 또는 치료 및 AIDS와 같은 결과로서 발생하는 병리학적 상태의 예방, 치료 또는, 개시 또는 진행의 지연에서 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다. AIDS의 예방, AIDS의 치료, AIDS의 개시 또는 진행의 지연 또는 HIV에 의한 감염의 치료 또는 예방은 HIV 감염의 다양한 범위의 상태의 치료: 증후성 및 무증상 모두인 AIDS, ARC (AIDS 관련 합병증) 및 실제의 또는 잠재적인 HIV에의 노출을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본 발명은 수혈, 체액의 교환, 교상, 사고에 의한 주사바늘 찔림 또는 수술중 환자 혈액으로의 노출과 같은 HIV에 대하여 의심이 가는 과거 노출후의 HIV에 의한 감염을 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 본 발명은 또한 유효량의 화합물 I 또는 그의 전구약물 또는 제약상 허용되는 염의 투여에 의하여 HIV가 감염된 임신한 여성으로부터 그녀의 태아에게로 또는 아기에게 수유 (즉 모유 수유)중인 HIV-감염된 여성으로부터 아이에게로의 HIV의 전염을 예방하기 위하여 사용될 수 있다.

화합물은 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 용어 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물의 효능을 지니며 그리고 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 못하지 않은 (예, 그의 수용자에게 독성이 없거나 또는 그렇지 않으면 유해하지 않은) 염을 지칭한다. 적절한 염은 예를 들면 본 발명의 화합물의 용액을 제약상 허용되는 산, 예컨대 염산, 황산, 아세트산 또는 벤조산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가 염을 들 수 있다. 본 발명에 사용되는 화합물이 산성 부분 (예, -COOH 또는 페놀성 기)을 지닐 경우, 적절한 그의 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 염 (예, 나트륨 또는 칼륨 염), 알칼리 토금속 염 (예, 칼슘 또는 마그네슘 염) 및 적절한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예컨대 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 또한, 산(-COOH) 또는 알콜 기가 존재하는 경우, 제약상 허용되는 에스테르를 사용하여 화합물의 용해도 또는 가수분해 특징을 변형시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물과 관련하여 용어 "투여" 및 그의 변형어 (예, 화합물을 "투여하는")는 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 화합물 또는 화합물의 전구약물을 제공하는 것을 의미한다. 화합물 또는 그의 전구약물을 하나 이상의 기타 활성제 (예, HIV 감염 또는 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 항바이러스제)와 조합하여 제공할 경우, "투여" 및 그의 변형어는 각각 화합물 또는 전구약물 및 기타의 작용제를 동시에 또는 상이한 시간에 제공하는 것을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 조합물의 작용제를 동시에 투여할 경우, 이들은 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 이들은 별도로 투여될 수 있다.

본원에서 사용한 바와 같이, 용어 "조성물"은 명시된 성분을 포함하는 생성물뿐 아니라, 명시된 성분을 조합하여 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.

제약 조성물에서의 포함에 적절한 성분은 제약상 허용되는 성분이며, 이는 성분이 서로 적합하여야 하며, 그의 수용자에게 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "대상체"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 되는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 지칭한다.

본원에서 사용한 바와 같은 용어 "유효량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타의 임상의에 의하여 추구되는 조직, 계, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 규명하는 활성 화합물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 하나의 실시양태에서, 유효량은 치료되는 질환 또는 상태의 증상의 완화를 위한 "치료 유효량"이다. 또 다른 실시양태에서, 유효량은 예방되는 질환 또는 상태의 증상의 예방을 위한 "예방 유효량"이다. 용어는 또한 HIV 역전사효소(그의 야생형 및/또는 돌연변이 균주)를 억제함으로써 추구하는 반응을 도출하기에 충분한 활성 화합물의 양 (즉 "억제 유효량")을 포함한다. 활성 화합물 (즉 활성 성분)을 염으로서 투여할 경우, 활성 성분의 양은 화합물의 유리 형태 (즉 비-염 형태)를 지칭한다.

본 발명의 방법 (즉 HIV 역전사효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 또는 AIDS의 치료, 예방 또는, 개시 또는 진행의 지연)에서, 임의로 염 또는 전구약물의 형태의 화학식 I의 화합물은 작용제의 작용 부위와 활성제의 접촉을 생성하는 임의의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 이들은 개별적인 치료제로서 또는 치료제의 조합으로, 약제와 함께 사용하는데 이용 가능한 임의의 통상의 수단에 의하여 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 투여될 수도 있으나, 통상적으로는 선택된 투여 경로 및 표준 제약적 관행의 선택에 기초하여 선택된 제약 담체와 함께 투여된다. 본 발명의 화합물은 예를 들면 경구, 비경구(피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법 포함), 흡입 분무 또는 직장내에 의하여 유효량의 화합물 및 통상의 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 제약 조성물의 단위 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적절한 액체 제제 (예, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등)은 당업계에 공지된 기법에 의하여 제조될 수 있으며, 임의의 통상의 매질, 예컨대 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 사용할 수 있다. 경구 투여에 적절한 고체 제제 (예, 분말, 환제, 캡슐 및 정제)은 당업계에 공지된 기법에 의하여 제조될 수 있으며, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 부형제를 사용할 수 있다. 비경구 조성물은 당업계에 공지된 기법에 의하여 제조될 수 있으며, 통상적으로는 담체로서 멸균수 및 임의로 기타의 성분, 예컨대 용해 보조제를 사용한다. 주사 가능한 용액은 담체가 염수 용액, 글루코스 용액 또는 염수와 글루코스의 혼합물을 함유하는 용액을 포함하는 당업계에 공지된 방법에 의하여 제조될 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 제약 조성물을 제조하는데 사용하기에 적절한 방법 및 상기 조성물에 사용하기에 적절한 성분에 대한 추가의 기재는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, edited by A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990] 및 [Remington-The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005]에서 제공된다.

화학식 I의 화합물은 1일 포유동물 (예, 인간) 체중 1 ㎏당 0.001 내지 1,000 ㎎의 투여량 범위로 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 경구 투여될 수 있다. 하나의 바람직한 투여량 범위는 경구로 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 1일당 체중 1 ㎏당 0.01 내지 500 ㎎이다. 또 다른 바람직한 투여량 범위는 경구로 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 1일당 체중 1 ㎏당 0.1 내지 100 ㎎이다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료하고자 하는 환자에게의 투여량의 증상 조절을 위하여 1.0 내지 500 ㎎의 활성 성분, 특히 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제 또는 캡슐의 형태로 제공될 수 있다. 임의의 특정한 환자에 대한 특정한 투여량의 용량 수준 및 투여의 빈도는 변경될 수 있으며, 사용되는 특정한 화합물의 활성, 대사 안정성 및 화합물의 작용의 길이, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여의 방식 및 시간, 배설율, 약물 조합, 특정한 상태의 중증도 및 숙주가 겪은 요법을 비롯한 다양한 요인에 의존할 것이다.

상기 제시한 바와 같이, 본 발명은 또한 1종 이상의 항-HIV 작용제와 함께 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. "항-HIV 작용제"는 HIV 복제 또는 감염에 필요한 HIV 역전사효소 또는 또 다른 효소의 억제, HIV 감염의 치료 또는 예방 및/또는, AIDS의 치료, 예방 또는, 개시 또는 진행에서 지연에서 직접적으로 또는 간접적으로 효과적인 임의의 작용제이다. 항-HIV 작용제는 HIV 감염 또는 AIDS 및/또는 이로부터 야기되는 또는 이와 관련된 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는, 개시 또는 진행의 지연에서 유용한 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 HIV 감염 또는 AIDS를 치료하는데 유용한 HIV 항바이러스제, 면역조절제, 항감염제 또는 백신으로부터 선택된 1종 이상의 항-HIV 작용제의 유효량과 조합하여 노출전 및/또는 노출후의 기간 어느 것에서든지 효과적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적절한 HIV 항바이러스제의 예로는 하기 표 A에 제시된 것을 들 수 있다.

<표 A>

본 발명의 화합물과 항-HIV 작용제의 조합물의 범주는 표 A에 제시된 HIV 항바이러스제에 한정되지 않지만, 원칙적으로 AIDS의 치료 또는 예방에 유용한 임의의 제약 조성물과의 임의의 조합물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다. HIV 항바이러스제 및 기타의 작용제는 예를 들면 통상적으로는 문헌 [Physicians' Desk Reference]의 판, 예컨대 제63판(2009) 및 보다 이른 판에 기재된 투여량을 비롯한 당업계에 보고된 바와 같은 그의 통상의 투여량 범위 및 섭생에서의 이들 조합물에 사용될 것이다. 이들 조합물에서의 본 발명의 화합물에 대한 투여량 범위는 상기 명시된 바와 동일할 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 항바이러스제 화합물을 위한 스크리닝 검정의 제조 및 실시에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 더욱 강력한 항바이러스제 화합물에 대한 우수한 스크리닝 도구인 효소 돌연변이를 분리하는데 유용하다. 게다가, 본 발명의 화합물은 예를 들면 경쟁적 억제에 의하여 HIV 역전사효소로의 기타 항바이러스제의 결합 부위를 설정 또는 결정하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 목적을 위하여 상업적으로 입수가능한 제품이 된다.

본원에 사용된 약어는 하기와 같다:

AcOH = 아세트산;

BrdUTP = 브로모데옥시우리딘 트리포스페이트;

BSA = 소 혈청 알부민;

CHAPS = 3[(3-콜라미도프로필)디메틸암모니오]-프로판술폰산;

DMF = 디메틸포름아미드;

DMSO = 디메틸 술폭시드;

dNTP = 데옥시뉴클레오시드 트리포스페이트;

EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산;

EGTA = 에틸렌 글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산;

Et = 에틸;

EtOAc = 에틸 아세테이트;

EtOH = 에탄올;

FBS = 소 태아 혈청;

HIV = 인간 면역결핍 바이러스;

HPLC = 고 성능 액체 크로마토그래피;

LCAP = 액체 크로마토그래피 면적율;

LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법;

Me = 메틸;

MeOH = 메탄올;

Me-THF = 2-메틸테트라히드로푸란;

NBS = N-브로모숙신이미드;

NHS = 정상 인간 혈청;

NMP = N-메틸 피롤리디논;

NMR = 핵 자기 공명;

PBS = 포스페이트 완충 염수;

S_NAr = 친핵성 방향족 치환;

t-BuOH = tert-부탄올;

THF = 테트라히드로푸란;

TFAA = 트리플루오로아세트산 무수물.

본 발명의 화합물은 하기의 반응식 및 실시예 또는 그의 변형에 의하여 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 시약 및 통상의 합성 절차를 사용하여 용이하게 제조될 수 있다. 이러한 반응에서, 당업자에게 그 자체로서 공지되어 있으나 보다 구체적으로는 언급되어 있지 않은 변형예를 사용하는 것이 가능하다. 게다가, 본 발명의 화합물의 기타의 제조 방법은 하기의 반응식 및 실시예에 비추어 당업자에게 용이하게 자명할 것이다. 다르게 명시되어 있지 않다면, 모든 변수는 상기 정의된 바와 같다.

하기 반응식 I는 히드록시피리딘 I-1을 클로로트리아졸리논 I-2로 알킬화시켜 I-3을 제공하고, 이를 알킬 할라이드 (예, 메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등)로 선택적으로 알킬화시켜 목적하는 I-4를 제공할 수 있는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 도시되어 있다.

<반응식 I>

하기 반응식 II는 본 발명의 화합물의 또 다른 경로를 도시하며, 여기서 플루오로히드록시피리딘 II-1은 클로로트리아졸리논 II-2로 알킬화시켜 알킬화된 생성물을 II-3을 제공할 수 있고, 이를 친핵성 방향족 치환(S_NAr)을 통하여 적절한 히드록시아렌 II-4를 사용하여 목적하는 II-5로 전환시킬 수 있다.

<반응식 II>

화학식 I-1의 히드록시피리딘(반응식 1)은 하기 반응식 III에 의하여 제조될 수 있으며, 여기서 피리딘 III-1 (예컨대 상업적으로 입수가능한 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘) 및 히드록시아렌 II-4 사이의 S_NAr 반응은 클로로피리딘 III-2를 제공할 수 있으며, 이는 염기성 조건하에서 히드록시피리딘 I-1로 가수분해될 수 있다.

<반응식 III>

화학식 I-1의 히드록시피리딘의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 IV에 예시되어 있으며, 여기서 상업적으로 입수가능한 2-클로로-3-플루오로-4-니트로피리돈-N-옥시드 IV-1을 적절한 히드록시아렌 II-4로 S_NAr 커플링시켜 N-옥시드 IV-2를 제공하며, 이를 우선 디할라이드 IV-3으로 전환시킨 후, 히드록시피리딘 IV-4로 가수분해시킬 수 있다. 히드록시피리딘 IV-4의 추가의 유도체화는 PdL_n 촉매(여기서 L은 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀 또는 크산트포스임)를 사용한 전이 금속-촉매화된 커플링 방법, 예컨대 스틸(Stille) 또는 보론산 커플링에 의하여 히드록시피리딘 IV-5를 형성할 수 있거나 또는 아미노화 화학에 의하여 R²가 N(R^A)R^B인 히드록시피리딘 IV-6을 형성할 수 있다.

<반응식 IV>

하기 반응식 V는 브로민화에 의하여 히드록시피리딘의 5-위치에서의 치환을 도입한 후, PdL_n(여기서 L은 반응식 IV에서 정의된 바와 같음)을 사용한 전이 금속-촉매화된 화학, 예컨대 스틸 또는 보론산 커플링에 의하여 히드록시피리딘 V-3을 형성하거나 또는 아미노화 화학에 의하여 R³이 N(R^A)R^B인 히드록시피리딘 V-4를 형성하는 것을 도시한다

<반응식 V>

하기 반응식 VI에 도시한 바와 같이, 플루오로히드록시피리딘 II-1(반응식 II)은 문헌 [Konno et al., Heterocycles 1986, vol. 24, p. 2169]에 기재된 바와 같이 N-옥시드 형성 및 재배열을 통하여 상업적으로 입수가능한 3-플루오로피리딘 VI-1로부터 얻을 수 있다.

<반응식 VI>

하기의 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 예시하기 위한 것이다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 정신을 한정하는 것으로 간주하여서는 안된다.

본 실시예에서 용어 "실온"은 통상적으로는 약 20℃ 내지 약 26℃ 범위내인 주위 온도를 지칭한다.

실시예 1

3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(1-1)

단계 1(a): 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1-2)

NMP(15 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로페놀(3.74 g; 18.0 mmol), 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(3.00 g; 15.0 mmol) 및 K₂CO₃(2.49 g; 18.0 mmol)의 혼합물을 120℃로 1시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그후, 혼합물을 250 ㎖ EtOAc로 희석하고, 250 ㎖ 1:1 H₂O:염수로 3회 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(CombiFlash)(120 g 칼럼; 톨루엔 충전; 40분에 걸쳐 100:0로부터 0:100 헥산:CH₂Cl₂)로 정제하여 표제 화합물(1-2)을 백색 고체로서 제공하였다. 혼합된 분획의 재정제에 의하여 추가의 표제 화합물을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.55 (d, J=5.0 Hz, 1 H); 7.64 (d, J=5.0 Hz, 1 H); 7.30 (s, 1 H); 6.88 (s, 1 H); 6.77 (s, 1 H).

단계 1(b): 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(1-3)

^tBuOH (36 ㎖) 중의 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1-2; 3.48 g; 8.99 mmol)의 현탁액에 KOH(1.51 g; 27.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 밤새 가열하고, 이 시점에서 황색의 유성 고체가 용액으로부터 침전되었으며, LCMS 분석은 전환이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 약 50 ㎖ 포화 수성 NH₄Cl을 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 50 ㎖ H₂O로 희석한 후, 100 ㎖ EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(120 g 칼럼; 건식 충전; 40분에 걸쳐 100:0로부터 90:10 CH₂Cl₂:MeOH)로 정제하여 표제 화합물(1-3)을 솜털모양 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.69 (s, 1 H); 7.59 (d, J=6.9 Hz, 1 H); 7.43 (t, J=1.7 Hz, 1 H); 7.20 (t, J=1.9 Hz, 1 H); 7.13 (t, J=2.0 Hz, 1 H); 6.48 (d, J=6.9 Hz, 1 H).

단계 1(c): 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4)

NMP(29 ㎖) 중의 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(1-3; 3.25 g; 8.82 mmol)의 현탁액에 CuCN(7.90 g; 88 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 175℃로 5시간 동안 가열한 후, 실온으로 서서히 냉각시켰다. 흄후드 환기를 증가시키면서, 100 ㎖ 빙AcOH를 첨가한 후, 100 ㎖ EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다(EtOAc로 헹굼). 여과물을 200 ㎖ 1:1 H₂O:염수로 3회 세척한 후, 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(120 g 칼럼; 건식 충전; 40분에 걸쳐 100:0로부터 90:10 CH₂Cl₂:MeOH)에 의하여 정제한 후, 유도된 고체를 Et₂O로 분쇄하여(생성물로 동시용리시킨 잔류 NMP를 제거함) 표제 화합물(1-4)을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.71 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.63-7.57 (m, 2 H); 7.54 (s, 1 H); 6.49 (d, J=6.9 Hz, 1 H).

단계 1(d): 5-(클로로메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(1-5)

표제 화합물은 문헌 [Cowden, C.J.; Wilson, R.D.; Bishop, B.C.; Cottrell, I.F.; Davies, A.J.; Dolling, U.-H. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8661]에 기재된 바와 같이 생성하였다.

단계 1(e): 3-클로로-5-({2-옥소-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(1-6)

DMF(32 ㎖) 중의 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4; 2.00 g; 6.36 mmol), 5-(클로로메틸)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(1-5; 0.849 g; 6.36 mmol) 및 K₂CO₃(0.878 g; 6.36 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이때 LCMS 분석은 전환이 완료된 것으로 나타났다. 혼합물을 200 ㎖ Me-THF로 희석하고, 150 ㎖ 1:1:1 H₂O:염수:포화 수성 NH₄Cl로 세척한 후, 150 ㎖ 1:1 H₂O:염수로 추가로 2회 세척하였다. 수성 분획을 150 ㎖ Me-THF로 추가로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(80 g 칼럼; 건식 충전; 25분에 걸쳐 100:0로부터 90:10 EtOAc:EtOH)로 정제하여 표제 화합물(1-6)을 백색 고체로서 제공하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO): δ 11.46 (s, 1 H); 11.39 (s, 1 H); 7.93 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.58 (s, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 6.67 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 5.02 (s, 2 H).

단계 1(f): 3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(1-1)

DMF(58 ㎖) 중의 3-클로로-5-({2-옥소-1-[(5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(1-6; 2.37 g; 5.76 mmol) 및 K₂CO₃(0.796 g; 5.76 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸 아이오다이드(0.360 ㎖; 5.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 90분 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 전환이 >95% 완료된 것으로 나타났으며, 목적하는 생성물의 순도는 약 75% LCAP이었으며, 나머지는 미반응 출발 물질 및 비스-메틸화 생성물이었다. 혼합물을 200 ㎖ Me-THF로 희석하고, 200 ㎖ 1:1 H₂O:염수로 3회 세척하였다. 수성 분획을 200 ㎖ Me-THF로 추가로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 우선 100 ㎖ EtOAc에 이어서 50 ㎖ THF로 분쇄하여 (건조후) >95% LCAP의 표제 화합물(1-1)을 제공하였다. >99% LCAP로의 정제는 Prep LCMS(Max-RP, 100×30 mm 칼럼; 8.3분에 걸쳐 0.6% 수성 HCOOH 중의 30-60% CH₃CN; 25 ㎖/min)를 사용하여 가능하다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.69 (s, 1 H); 7.88 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.62 (s, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 6.67 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 3.11 (s, 3H).

실시예 1A

3-클로로-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(1-1)

단계 1A(a): 2-클로로-3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1A-2)

NMP(1.5 ℓ) 중의 3-클로로-1-아이오도페놀(208 g; 816.0 mmol), 2-클로로-3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(155 g; 777.0 mmol) 및 K₂CO₃(161 g; 1,165.0 mmol)의 혼합물을 60℃에서 2.5시간 동안 유지한 후, 실온에서 2일 동안 방치하였다. 그후, 혼합물을 60℃로 3시간 동안 재가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 그후, 혼합물을 4 ℓ EtOAc로 희석하고, 2 ℓ 물+1 ℓ 염수로 세척하였다. 그후, 합한 유기물을 500 ㎖ 절반의 염수로 2회에 이어서 500 ㎖ 염수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 조 1A-2를 얻었다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.67 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 7.63-7.62 (m, 1 H), 7.42-7.40 (m, 1 H), 7.22 (t, J=2.1 Hz, 1 H).

단계 1A(b): 2-클로로-3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1A-3)

t-BuOH(1 ℓ) 중의 3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(1A-2; 421 g, 970 mmol)의 현탁액에 KOH(272 g, 4850 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 1시간 동안 가열하고, 이때 HPLC 분석은 >95% 전환을 나타냈다. t-BuOH를 증발시키고, 혼합물을 물(7 ㎖/g, 2.4 ℓ)로 희석한 후, 0℃로 냉각시키고, 그후 12N HCl(약 240 ㎖)을 pH 5가 될 때까지 첨가하였다. 그후, 이러한 혼합물을 EtOAc(20 ㎖/g, 6.5 ℓ)로 추출하고, EtOAc 5 ㎖/g(1.5 ℓ)로 다시 1회 추출하고, 물:염수 1:1(10 ㎖/g, 3.2 ℓ)로 1회, 염수(10 ㎖/g, 3.2 ℓ)로 1회 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 조 생성물을 MTBE(2.25 ℓ, 7 ㎖/g)에 현탁시킨 후, 헥산(1 ℓ, 3 ㎖/g)을 현탁액에 10분에 걸쳐 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 숙성시켰다. 생성물을 뷰흐너(Buchner)상에서 여과하고, MTBE/헥산 1:2(2 ㎖/g=640 ㎖)에 이어서 헥산(640 ㎖)으로 헹구고, 프릿상에서 건조시켜 1A-3을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, 아세톤-d₆): δ 11.52 (s, 1 H); 7.63 (d, J=7.01 Hz, 1 H); 7.50-7.48 (m, 1 H); 7.34-7.32 (m, 1 H); 7.09-7.07 (m, 1 H); 6.48 (d, J=7.01 Hz, 1 H).

단계 1A(c): 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4)

DMF(914 ㎖) 중의 3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(1A-3; 190 g; 457 mmol)의 용액을 20분 동안 N₂를 버블링시켜 탈기시킨 후, CuCN(73.7 g; 823 mmol)를 첨가한 후, 혼합물을 추가의 5분 동안 탈기시켰다. 그후, 혼합물을 120℃로 17시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 6 ℓ MeTHF 및 2 ℓ 암모늄 완충제(4:3:1=NH₄Cl 염/물/NH₄OH 30%) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 2 ℓ 완충제, 1 ℓ 완충제 및 1 ℓ 염수로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시키고, 농축시켰다. 그후, 조 고체를 2.2 ℓ의 환류중인 MeCN 중에서 45분 동안 교반한 후, 배쓰내에서 1시간에 걸쳐 실온으로 냉각시키고, 30분 동안 숙성시킨 후, 여과하고, 저온의 MeCN(2×400 ㎖)으로 헹구었다. 고체를 프릿상에서 N₂ 대기하에서 60시간 동안 건조시켜 표제 화합물 1-4을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.71 (s, 1 H); 7.75 (s, 1 H); 7.63-7.57 (m, 2 H); 7.54 (s, 1 H); 6.49 (d, J=6.9 Hz, 1 H).

단계 1A(d) 및 1A(e)

표제 화합물 1-1은 화합물 1-4로부터 상기 실시예 1에서 명시한 단계 1(d) 및 1(e)에 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 생성하였다.

실시예 2

3-클로로-5-({1-[(4-에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(2-1)

표제 화합물은 실시예에 기재된 절차를 사용하여 생성하였으며, 여기서 단계 1(f)에서 사용한 아이오도메탄은 아이오도에탄으로 교체하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.68 (s, 1 H); 7.92 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.60 (s, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 5.20 (s, 2 H); 3.65-3.56 (m, 2 H); 1.11 (t, J=7.1 Hz, 3 H).

실시예 3

3-클로로-5-({4-클로로-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로- 1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(3-1)

단계 3(a): 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥시드 (3-2)

3:1 THF:DMF(23 ㎖) 중의 3-브로모-5-클로로페놀(1.32 g; 6.35 mmol), 2-클로로-3-플루오로-4-니트로피리돈-N-옥시드(1.11 g; 5.78 mmol) 및 K₂CO₃(0.798 g; 5.78 mmol)의 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에서 제거한 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO₃로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물을 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖는 갈색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.57 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 7.43 (s, 1 H); 7.26 (s, 1 H); 7.16 (s, 1 H).

단계 3(b): 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-2,4-디클로로피리딘(3-3)

AcOH(37 ㎖) 중의 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥시드(3-2; 1.41 g; 3.71 mmol)의 현탁액을 60℃로 가열한 후, 아세틸 클로라이드(2.64 ㎖; 37.1 mmol)를 첨가하였다. 60℃에서 60분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOH를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO₃로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 오렌지색 오일을 CHCl₃(37 ㎖)로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후, PCl₃(4.87 ㎖; 55.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 수성 층이 알칼리성이 될 때까지 포화 수성 NaHCO₃를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 3회 추출한 후, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖는 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H); 7.68 (d, J=5.3 Hz, 1 H); 7.38 (s, 1H); 7.02 (s, 1 H); 6.95-6.90 (m, 1 H).

단계 3(c) 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-4-클로로피리딘-2-올(3-4)

t-BuOH(1.0 ㎖) 중의 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-2,4-디클로로피리딘(3-3; 81 ㎎; 0.23 mmol)의 용액에 KOH(39 ㎎; 0.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(4 g 칼럼; 건식 충전; 100:0로부터 20:80 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 12.86 (s, 1 H); 7.27-7.23 (m, 2 H); 7.02 (s, 1 H); 6.91 (s, 1 H); 6.45 (d, J=7.1 Hz, 1 H).

단계 3(d): 3-클로로-5-[(4-클로로-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(3-5)

DMF 중의 3-(3-브로모-5-클로로펜옥시)-4-클로로피리딘-2-올(3-4; 205 ㎎; 0.612 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 탈기시킨 후, Zn(CN)₂(71.9 ㎎; 0.612 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(106 ㎎; 0.092 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하여 목적하는 화합물을 침전시키고, 이를 여과로 수집하였다. 물, EtOAc, CH₂Cl₂ 및 MeOH로 추가로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

¹HNMR (400 MHz, MeOD): δ 7.52 (s, 1 H); 7.43 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.29 (s, 1 H); 7.27 (s, 1 H); 6.58 (d, J=7.1 Hz, 1 H).

단계 3(e) 및 (f): 3-클로로-5-({4-클로로-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(3-1)

표제 화합물은 단계 1(e)에서의 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4)을 3-클로로-5-[(4-클로로-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]벤조니트릴(3-5)로 교체하여 단계 1(e) 및 (f)의 변형을 사용하여 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.66 (s, 1 H); 7.72 (t, J=3.5 Hz, 2 H); 7.53 (s, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 6.62 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 3.11 (s, 3 H).

실시예 4

3-({4-브로모-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴(4-1)

단계 4(a): 3-클로로-5-아이오도-페놀(4-2)

헥산(70 ㎖) 중의 1-클로로-3-아이오도벤젠(5.00 g; 21.0 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 퍼징시켰다. 비스-(피나콜라토)보란(6.39 g; 25.2 mmol), 디-μ-메톡소-비스-(1,5-시클로옥타디엔)디이리듐(I)(0.208 g; 0.315 mmol) 및 4,4-디-tert-부틸-2,2-디피리딜(0.169 g; 0.629 mmol)을 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다. 헥산을 진공하에서 제거한 후, 잔류물을 아세톤(70 ㎖)으로 재희석하고, 물(70 ㎖) 중의 옥손(Oxone)^® (즉 칼륨 퍼옥시모노술페이트)(12.9 g; 21.0 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 수성 5% Na₂SO₃을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 생성물을 Et₂O로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(100:0로부터 70:30 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 7.29 (s, 1 H); 7.13 (s, 1 H); 6.89-6.80 (m, 1 H); 5.91 (s, 1 H).

단계 4(b): 2-클로로-3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)-4-니트로피리딘 1-옥시드 (4-3)

THF(79 ㎖) 중의 3-클로로-5-아이오도-페놀(4-2; 5.00 g; 19.7 mmol), 2-클로로-3-플루오로-4-니트로피리돈-N-옥시드(3.67; 19.1 mmol) 및 K₂CO₃(2.72 g; 19.7 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 수성 포화 NaHCO₃로 희석하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물을 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖는 황색 고체로서 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.40 (d, J=7.4 Hz, 1 H); 8.04 (d, J=7.4 Hz, 1 H); 7.54 (s, 1 H); 7.12 (s, 1 H); 6.88 (t, J=2.0 Hz, 1 H).

단계 4(c): 2,4-디브로모-3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)피리딘(4-4)

AcOH(23 ㎖) 중의 2-클로로-3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)-4-니트로피리딘 1-옥시드(4-3; 3.00 g; 7.03 mmol)의 현탁액을 80℃로 가열한 후, 브로민화아세틸(5.19 ㎖; 70.3 mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 4시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, AcOH를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 수성 포화 NaHCO₃로 희석하고, CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CHCl₃(23 ㎖)로 희석한 후, PBr₃(9.94 ㎖; 105 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 1 M NaOH(aq)를 서서히 첨가하여 중화시켰다. 혼합물을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고, 뿌연 유기상을 얻었다. 용매를 진공하에서 제거하고(건조시키지 않음), 생성된 고체를 CH₂Cl₂로 분쇄시켰다. 여과물을 진공하에서 농축시킨 후, ISCO 콤비플래쉬(100:0로부터 80:20 헥산:EtOAc)로 정제하여 추가의 고체를 제공하고, 이를 분쇄된 물질과 합하여 표제 화합물을 제공하였다.

¹HNMR (400 MHz, CDCl₃): δ 8.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H); 7.74 (d, J=5.3 Hz, 1 H); 7.50 (s, 1 H); 7.09 (s, 1 H); 6.81 (t, J=2.0 Hz, 1 H).

단계 4(d): 4-브로모-3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)피리딘-2-올(4-5)

t-BuOH(23 ㎖) 중의 디브로마이드(2.75 g; 5.62 mmol)의 용액에 KOH(0.946 g; 16.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 75℃로 밤새 가열하고, 이는 목적하는 생성물 및 그의 2-브로모-4-히드록시 이성질체의 4:1 혼합물을 나타냈다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃로 희석하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.48 (t, J=1.5 Hz, 1 H); 7.33 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 7.20 (t, J=1.7 Hz, 1 H); 6.94 (t, J=2.0 Hz, 1 H); 6.70 (d, J=7.1 Hz, 1 H).

단계 4(e): 3-[(4-브로모-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(4-6)

DMF 중의 4-브로모-3-(3-클로로-5-아이오도펜옥시)피리딘-2-올(4-5; 1.72 g; 4.03 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 퍼징시켰다. 시안화아연(II)(0.284 g; 2.42 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄(0.466 g; 0.403 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 수성 포화 NaHCO₃로 희석하고, CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고체를 물에 이어서 MeOH에 이어서 Et₂O로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.33 (s, 1 H); 7.73 (s, 1 H); 7.51 (s, 1 H); 7.44 (s, 1 H); 7.36 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 6.56 (d, J=7.0 Hz, 1 H).

단계 4(f) 및 (g): 3-({4-브로모-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴(4-1)

표제 화합물은 단계 1(e)에서의 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4)을 3-[(4-브로모-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(4-6)로 교체하여 단계 1(e) 및 (f)의 변형을 사용하여 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.66 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.65 (d, J=7.5 Hz, 1 H); 7.53 (s, 1 H); 7.43 (s, 1H); 6.73 (d, J=7.4 Hz, 1 H); 5.10 (s, 2 H); 3.11 (s, 3 H).

실시예 5

3-클로로-5-({4-(1,1-디플루오로에틸)-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(5-1)

단계 5(a): 3-클로로-5-{[4-(1-에톡시에테닐)-2-히드록시피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(5-2)

DMF(4 ㎖) 중의 3-[(4-브로모-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(4-6; 300 ㎎; 0.922 mmol) 및 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(832 ㎎; 2.30 mmol)의 용액을 N₂로 5분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh₃)₄(53 ㎎; 0.046 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 KF(2.3 M, 5 ㎖)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로 제거하고, EtOAc로 세정하였다. 상 분리후, 수성 상을 EtOAc로 추가로 추출한 후, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(100:0로부터 0:100 헥산:EtOAc)로 정제하여 잔류 트리페닐포스핀 옥시드로 오염된 표제 화합물을 제공하였으며, 이는 추가로 정제하지 않고 정반응을 실시하였다.

¹HNMR (400 MHz, MeOD): δ 7.45 (s, 1 H); 7.40 (d, J=6.9 Hz, 1 H); 7.19 (s, 1 H); 7.17 (s, 1 H); 6.58 (d, J=5.8 Hz, 1 H); 4.66 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 4.52 (d, J=2.9 Hz, 1 H); 3.78 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 2 H); 1.17-1.09 (m, 3 H).

단계 5(b): 3-[(4-아세틸-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(5-3)

아세톤(2.5 ㎖) 중의 3-클로로-5-{[4-(1-에톡시에테닐)-2-히드록시피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(5-2; 157 ㎎; O=PPh₃ 함유)의 용액에 1.0 ㎖의 수성 10% HCl을 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 아세톤을 진공하에서 제거한 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD): δ7.53 (s, 1 H); 7.45 (d, J=6.9 Hz, 1 H); 7.34 (s, 1 H); 7.31 (s, 1 H); 6.58 (d, J=6.9 Hz, 1 H); 2.51 (s, 3 H).

단계 5(c): 3-클로로-5-{[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-히드록시피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(5-4)

CH₂Cl₂(1.4 ㎖) 중의 3-[(4-아세틸-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(5-3; 102 ㎎; 0.353 mmol)의 용액에 DAST(233 ㎕; 1.77 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 추가의 당량의 DAST를 4시간, 24시간 및 32시간에서 첨가하고, 교반을 48시간 동안 지속하고, 이때 LCMS 분석은 전환이 완료된 것으로 나타났다. 반응을 수성 포화 NaHCO₃를 조심스럽게 첨가하여 켄칭시킨 후, 생성물을 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.

단계 5(d) 및 (e): 3-클로로-5-({4-(1,1-디플루오로에틸)-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(5-1)

표제 화합물은 단계 1(e)에서의 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4)을 3-클로로-5-{[4-(1,1-디플루오로에틸)-2-히드록시피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(5-4)로 교체하여 단계 1(e) 및 (f)의 변형을 사용하여 생성하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO): δ 11.68 (s, 1 H); 7.80 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.72 (t, J=1.5 Hz, 1H); 7.51 (dd, J=2.4, 1.3 Hz, 1 H); 7.41 (t, J=2.1 Hz, 1 H); 6.51 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 5.15 (s, 2 H); 3.12 (s, 3 H); 1.95 (t, J=19.4 Hz, 3 H).

실시예 6

3-({5-브로모-4-클로로-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴(6-1)

단계 6(a): 3-[(5-브로모-4-클로로-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(6-2)

아세토니트릴(30 ㎖) 중의 3-[(4-브로모-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(4-6; 1.5 g, 5.34 mmol)의 현탁액에 NBS(1.5 g, 8.43 mmol)를 첨가하였다. LCMS 분석이 전환 완료를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 2-3시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 고체를 수집하고, 물, MeOH 및 Et₂O로 연속적으로 세척하여 브로마이드를 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖는 담황색 고체로서 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO): δ 12.67 (s, 1 H); 7.92 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.61 (s, 1 H); 7.57 (s, 1 H).

단계 6(b) 및 (c)3: 3-({5-브로모-4-클로로-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴(6-1)

표제 화합물은 단계 1(e)에서의 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4)을 3-[(5-브로모-4-클로로-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(6-2)로 교체하여 단계 1(e) 및 (f)의 변형을 사용하여 생성하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO): δ 11.70 (s, 1 H); 8.26 (s, 1 H); 7.76 (s, 1 H); 7.64 (s, 1 H); 7.57 (t, J=2.0 Hz, 1 H); 5.12 (s, 2 H); 3.13 (s, 3 H).

실시예 7

3-({5-브로모-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴(7-1)

단계 7(a): 3-{[5-브로모-2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴(7-2)

아세토니트릴(30 ㎖) 중의 3-[(4-브로모-2-히드록시피리딘-3-일)옥시]-5-클로로벤조니트릴(4-6; 1.30 g, 4.13 mmol)의 현탁액에 NBS(0.800 g, 4.49 mmol)를 첨가하였다. LCMS 분석이 전환 완료를 나타낼 때까지 혼합물을 실온에서 2-3시간 동안 교반하였다. 물(20 ㎖)을 첨가하고, 고체를 수집하고, 물, MeOH 및 Et₂O로 연속적으로 세척하여 브로마이드를 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖는 담황색 고체로서 얻었다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO): δ 12.94 (s, 1 H); 7.95 (s, 1 H); 7.74 (s, 1 H); 7.67 (s, 1H); 7.63 (s, 1 H).

단계 7(b) 및 (c): 3-({5-브로모-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)-5-클로로벤조니트릴(7-1)

표제 화합물은 단계 1(e)에서의 3-클로로-5-{[2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}벤조니트릴(1-4)을 3-{[5-브로모-2-히드록시-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]옥시}-5-클로로벤조니트릴(7-2)로 교체하여 단계 1(e) 및 (f)의 변형을 사용하여 생성하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.73 (s, 1 H); 8.25 (s, 1 H); 7.76 (d, J=1.7 Hz, 1 H); 7.71-7.69 (m, 1 H); 7.66-7.64 (m, 1 H); 5.14 (s, 2 H); 3.11 (s, 3 H).

실시예 8

3-(디플루오로메틸)-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(8-1)

단계 8(a): 5-[(벤질옥시)메틸]-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(8-2)

THF 중의 N-메틸히드라진카르복스아미드(3.13 g; 35.1 mmol; Can. J. Chem. 1951, 29, 478)의 용액에 벤질옥시아세틸 클로라이드(5.45 ㎖; 35.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 5 M NaOH(aq)(7.38 ㎖; 36.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축시킨 후, 정제하지 않은 2-[(벤질옥시)아세틸]-N-메틸히드라진카르복스아미드를 2 M NaOH(aq)(60 ㎖)에 용해시키고, 혼합물을 95℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 수성 6 M HCl을 적가하여 혼합물을 중화시켰다. 물로 희석한 후, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(80:20으로부터 0:100 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃): δ 10.03 (s, 1 H); 7.43-7.34 (m, 5 H); 4.57 (s, 2 H); 4.47 (s, 2 H); 3.35 (s, 3 H).

단계 8(b): 5-(히드록시메틸)-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(8-3)

EtOH(84 ㎖) 중의 5-[(벤질옥시)메틸]-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(8-2; 4.20 g; 19.2 mmol)의 현탁액에 Pd(OH)₂(20 중량%; 2.02 g; 2.87 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 솔카 플록(Solka Floc)을 통하여 여과하고, 진공하에서 농축시켜 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖는 2.33 g(18.1 mmol; 94%)의 표제 화합물을 제공하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11.53 (s, 1 H); 5.51 (t, J=5.7 Hz, 1 H); 4.33 (d, J=5.8 Hz, 2 H); 3.17 (s, 3 H).

단계 8(c): 5-(클로로메틸)-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(8-4)

CH₃CN(47 ㎖) 중의 5-(히드록시메틸)-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(8-3; 2.33 g; 18.0 mmol)의 현탁액에 티오닐 클로라이드(1.52 ㎖; 20.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 헥산으로 분쇄시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO): δ 11.87 (s, 1 H); 4.75 (s, 2 H); 3.21 (s, 3 H).

단계 8(d): 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(8-5)

CH₂Cl₂(10 ㎖) 중의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(5.00 g; 30.3 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 메틸트리옥소레늄(VII)(0.062 g; 0.249 mmol) 및 과산화수소(30%; 6.2 ㎖; 61 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 2시간 동안 교반한 후, MnO₂(5 ㎎)을 첨가하여 반응을 켄칭시키고, 30분 동안 추가로 교반하였다. 추가의 CH₂Cl₂로 희석한 후, 혼합물을 솔카 플록을 통하여 여과하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켜 직접 사용하기에 충분한 순도를 갖는 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 1-옥시드를 제공하였다. N-옥시드(3.70 g; 20.4 mmol)를 수소화 밤(bomb)내에서 트리플루오로아세트산 무수물(21.6 ㎖; 153 mmol)에 용해시키고, 85℃로 15시간 동안 가열하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 물을 첨가한 후, pH 9가 될 때까지 고체 K₂CO₃를 첨가하였다. 수성 분획을 EtOAc 및 Me-THF로 추출하고, 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬(70:30으로부터 0:100 헥산:EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, 아세톤): δ 11.48 (s, 1 H); 7.55 (d, J=7.1 Hz, 1 H); 6.39 (t, J=6.2 Hz, 1H).

단계 8(e): 3-(디플루오로메틸)벤조니트릴(8-6)

CH₂Cl₂(38 ㎖) 중의 3-시아노벤즈알데히드(1.00 g; 7.63 mmol)의 용액에 DAST(1.01 ㎖; 7.63 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 수성 1 N HCl로 켄칭시키고, CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.09 (s, 1 H); 8.05 (d, J=7.8 Hz, 1 H); 7.94 (d, J=7.9 Hz, 1 H); 7.80-7.71 (m, 1 H); 7.12 (t, J=55.4 Hz, 1 H).

단계 8(e): 3-(디플루오로메틸)-5-히드록시벤조니트릴(8-7)

표제 화합물은 1-클로로-3-아이오도벤젠을 3-(디플루오로메틸)벤조니트릴(8-6)로 교체하고, 용매로서 헥산을 MTBE로 교체하여 단계 4(a)의 변형을 사용하여 생성하였다.

¹HNMR (400 MHz, DMSO): δ 10.69 (s, 1 H); 7.46 (s, 1 H); 7.32 (s, 1 H); 7.26 (s, 1H); 7.02 (t, J=55.4 Hz, 1 H).

단계 8(f): 3-플루오로-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(8-8)

디옥산(1.7 ㎖) 중의 3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올(8-5; 50 ㎎; 0.34 mmol)의 용액에 K₂CO₃(51 ㎎; 0.373 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그후, 5-(클로로메틸)-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온(8-4; 68 ㎎; 0.373 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. ISCO 콤비플래쉬로 정제하여 표제 화합물을 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 10.14 (s, 1 H); 8.11 (d, J=5.2 Hz, 1 H); 7.18 (t, J=4.7 Hz, 1 H); 5.40 (s, 2 H); 3.41 (s, 3 H).

단계 8(g): 3-(디플루오로메틸)-5-({1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일}옥시)벤조니트릴(8-1)

3-플루오로-1-[(4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온(8-8; 30 ㎎; 0.103 mmol), 3-(디플루오로메틸)-5-히드록시벤조니트릴(8-7; 34.7 ㎎; 0.205 mmol) 및 K₂CO₃(28.4 ㎎; 0.205 mmol)의 혼합물을 75℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(MgSO₄), 진공하에서 농축시켰다. 질량-관련 HPLC로 정제하여 2.1 ㎎(0.0048 mmol; 4.6%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 제공하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 11.70 (s, 1 H); 7.90 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 7.80 (d, J=8.5 Hz, 2 H); 7.57 (s, 1 H); 7.05 (t, J=55.2 Hz, 1 H); 6.69 (d, J=7.3 Hz, 1 H); 5.17 (s, 2 H); 3.10 (s, 3 H).

실시예 9

HIV 역전사효소의 억제에 대한 ECL 검정

본 발명의 화합물에 의한 HIV 역전사효소의 시험관내 억제를 측정하기 위한 검정을 하기와 같이 실시하였다: HIV-1 RT 효소(0.1 nM)를 검정 완충제(50 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.8, 1 mM 디티오트레이톨, 6 mM MgCl₂, 80 mM KCl, 0.025% CHAPS, 0.1 mM EGTA) 중의 억제제 또는 DMSO(10%)와 합하고, 혼합물을 30분 동안 실온에서 마이크로타이터 플레이트(코닝 코스터(Corning Costar) #3365)에서 예비인큐베이션하였다. 50 ㎕ 반응 혼합물을 프라이머-주형 기질(5 nM 최종 농도) 및 dNTP(0.6 μM dNTP, 20 nM 루테늄-dUTP)의 조합물과 함께 개시하였다. DNA 프라이머 비오티닐화된-pD500(인테그레이티드 DNA 테크놀로지즈(Integrated DNA Technologies)로부터 입수함)을 t500으로 어닐링시켜 헤테로이량체 핵산 기질을 생성하고, 500개의 뉴클레오티드 RNA 주형을 시험관내 전사에 의하여 생성하였다(문헌 [Shaw-Reid et al., J. Biol . Chem., 278: 2777-2780] 참조). 37℃에서 90분 인큐베이션 후, 반응을 PBS 중의 0.05 M EDTA, 0.7% BSA, 0.07% 트윈(Tween)-20 및 0.017% 나트륨 아지드를 함유하는 켄칭 완충제 60 ㎕로 켄칭시켰다. 10분 인큐베이션 후, 50 ㎕의 켄칭된 반응물을 5% 차단제 A(메소스케일 디스커버리(MesoScale Discovery)(MSD))를 사용하여 1시간 동안 미리 차단시킨 MSD 아비딘 표준 플레이트로 옮겼다. 그후, 플레이트를 실온에서 1시간 동안 방치하고, 그후 웰당 200 ㎕의 PBS로 3회 세척하였다. 150 ㎕의 판독 완충제 T(MSD)를 1회 첨가하고, 플레이트를 섹터 이미저(Sector Imager) 6000 (MSD)상에서 판독하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 이러한 검정에서 역전사효소의 억제를 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1 내지 8에서 상기 명시한 표제 화합물을 이 검정으로 시험하였으며, 이들은 하기 표 B에 제시된 바와 같은 100 nM에서의 억제 % 값을 갖는 것으로 밝혀졌다.

<표 B>

실시예 10

HIV 복제의 억제에 대한 검정

T-림프구 세포의 급성 HIV-1 감염의 억제에 대한 검정(대안으로 본원에서는 "확산 검정"으로 지칭함)을 문헌 [Vacca, J. P. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91: 4096]에 따라 실시하였다. 본 발명의 대표적인 화합물은 야생형 HIV-1을 사용한 검정에서 HIV 복제의 억제를 나타낸다. 예를 들면, 실시예 1 내지 8에 명시된 화합물은 하기 표 C에 제시한 바와 같은 CIC₉₅ 값을 갖는 것으로 밝혀졌다. 화합물을 또한 K103N 및 Y181C 돌연변이를 함유하는 HIV 균주를 사용한 검정의 변형을 사용하여 시험하였으며, 모든 경우에서 야생형에 비하여 20배 미만으로 이동된 것으로 밝혀졌다.

표 C

실시예 11

세포독성

세포독성은 확산 검정에서 각각의 웰에서의 세포의 현미경 조사에 의하여 측정하였으며, 여기서 숙련된 분석가는 대조군 배양액과 비교하여 pH 불균형, 세포 비정상, 세포증식억제, 세포변성 또는 결정화 (즉, 화합물은 웰에서 가용성이 아니거나 또는 결정을 형성한다) 중 임의의 형태학적 변화에 대하여 각각의 배양액을 관찰하였다. 본 발명의 대표 화합물은 확산 검정에서 그의 CIC95 값 또는 그보다 높은 값에서의 농도에서 이들 검정에서 실험한 최고 용량 이하에서 세포독성을 나타내지 않았다. 예를 들면, 실시예 1 내지 8의 표제 화합물은 125 nM 이하에서 세포독성을 나타내지 않았다.

상기의 상세한 설명은 예시를 위하여 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 설명하며, 본 발명의 실시는 하기의 특허청구범위의 범주내에 포함되는 통상의 변형예, 수정예 및/또는 변경예 모두를 포괄한다. 본원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (27)

1. 하기 화학식의 화합물.
   

   
2. 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 AIDS의 치료를 위한 제약 조성물.
3. 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
   

   
4. 유효량의 제3항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 HIV에 의한 감염의 치료 또는 AIDS의 치료를 위한 제약 조성물.
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제