CN104994855B - 制备逆转录酶抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及合成3‑(取代苯氧基)‑1‑[(5‑氧代‑4,5‑二氢‑1H‑1,2,4‑***‑3‑基)甲基])‑吡啶‑2(1H)‑酮衍生物的新方法。通过本发明的方法合成的化合物为用于抑制逆转录酶，HIV复制和治疗人类中的人免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。

Description

制备逆转录酶抑制剂的方法
发明背景
命名为人免疫缺陷病毒(HIV)的逆转录病毒，特别地称为HIV 类型-1 (HIV-1)和类型-2 (HIV-2)的菌株，病因学上与称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的免疫抑制疾病有关。HIV血清反应阳性个体最初无症状但通常形成AIDS相关综合征(ARC)随后是AIDS。受感染的个体表现严重的免疫抑制，其使他们非常易感衰弱并且最后致命机会性感染。通过宿主细胞复制HIV需要病毒基因组整合入宿主细胞的DNA。由于HIV是逆转录病毒，HIV复制周期需要通过称为逆转录酶(RT)的酶将病毒RNA基因组转录为DNA。
逆转录酶具有三种已知酶功能：酶充当RNA-依赖性DNA聚合酶，核糖核酸酶和DNA-依赖性DNA聚合酶。在它作为RNA-依赖性DNA聚合酶的作用中，RT转录病毒RNA的单链DNA拷贝。作为核糖核酸酶，RT破坏原始病毒RNA并且释放刚从原始RNA制备的DNA。此外，作为DNA-依赖性DNA聚合酶，RT使用第一DNA链作为模板制备第二互补DNA链。两个链形成双链DNA，其通过整合酶整合入宿主细胞基因组。
已知抑制HIV RT酶功能的化合物抑制被感染细胞中的HIV复制。这些化合物可用于预防或治疗人类中的HIV感染。在批准用于治疗HIV感染和AIDS的化合物之中的是RT抑制剂3'-叠氮基-3'-脱氧胸苷(AZT)、2',3'-双脱氧肌苷(ddI)、2',3'-双脱氧胞苷(ddC)、d4T、3TC、奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、阿巴卡韦、恩曲他滨和替诺福韦。
RT抑制剂3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈，相关化合物及其制备方法在2011年10月6日公开的WO 2011/120133 A1和2011年10月6日公开的US 2011/0245296 A1中例示，二者以它们的整体通过引用由此并入。本发明涉及一种新方法，其用于合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮衍生物和用于其合成的中间体。通过本发明的方法合成的化合物是用于抑制逆转录酶、HIV复制和治疗人类中的人免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。
发明概述
本发明涉及合成3-(取代苯氧基)-1-[(5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基])-吡啶-2(1H)-酮衍生物的新方法。通过本发明的方法合成的化合物是用于抑制逆转录酶、HIV复制和治疗人类中的人免疫缺陷病毒感染的HIV逆转录酶抑制剂。
发明详述
本发明涉及合成式I化合物的方法
I
其中R1为C1-6烷基，K1和K2独立地为CH3、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、Cl、Br、F、CN或SCH3，且R2为CF3、Cl或Br，
所述方法包括
将氮保护基团PG引入至式A化合物
A
其中X1为离去基团以制备式B化合物
B；
在选自无机碱或叔胺碱的第一碱的存在下，在第一极性非质子溶剂中使式B化合物与式C化合物反应
C
以制备式D化合物
D；
通过步骤(1)或步骤(2)使式D化合物与式E化合物偶联
E
以制备式F化合物
F
其中：
步骤(1)包括将式E化合物添加至包含来自前面步骤而没有进一步分离的式D化合物的反应混合物以制备式F化合物，且
步骤(2)包括分离来自前面步骤的式D化合物和在选自无机碱或叔胺碱的第二碱的存在下在第二极性非质子溶剂中使式D化合物与式E化合物反应以产生式F化合物，
和脱保护式F化合物中的氮保护基团PG以产生式I化合物。
术语“氮保护基团”意指保护反应中的氮原子免受试剂或化学环境影响的取代基。氮保护基团是本领域熟知的并且包括例如，叔丁基、乙烯基、苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、三烷基甲硅烷基、甲氧基甲基醚、(2,2,2-三氯乙氧基)甲基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基。脱保护氮的方法也恰好在本领域一般技术人员的技术范围内。在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中PG选自：C1-6 烷基、乙烯基、C(O)-O-L、C(O)-L、芳基、杂芳基、苄基、二苯甲基、三苯甲基、蒽基和C1-6烷氧基甲基，其中芳基、杂芳基、苄基、二苯甲基和三苯甲基任选被1至3个独立地选自甲氧基和硝基的取代基取代，C1-6烷氧基甲基任选被三甲基甲硅烷基取代且L为C1-6烷基、芳基或苄基。在另一实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中PG为2-甲氧基丙烷-2-基。
术语“离去基团”意指在取代或消除反应中离开底物的原子或原子基团并且包括例如卤素和磺酸酯。在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中X1选自：卤素、OMs (甲磺酸酯)、OTs (甲苯磺酸酯)、OBs (苯磺酸酯)、OP(O)(ORi)4、OC(O)Ri、OC(O)ORi和OC(O)NRiRii，其中Ri和Rii独立地选自H和C1-6烷基。在另一实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中X1为氯。
第一碱选自无机碱或叔胺碱。无机碱包括例如，氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钠和磷酸钾。叔胺碱包括例如三甲基胺、二甲基乙胺、三乙胺、1,4-二氮杂二环-[2,2,2]-辛烷、二异丙基乙胺、二环己基乙胺。合适的极性非质子溶剂包括例如四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。第一碱和第二碱彼此独立地选择。同样地，第一极性非质子溶剂和第二极性非质子溶剂也彼此独立地选择。
在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中第一碱为碳酸钾且第一极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺。
在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中式F化合物通过步骤(1)制备。在其他实施方案中，将步骤(1)的反应加热至高温。术语高温意指室温以上。在其他实施方案中，高温为约95℃至约100℃。
在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中式F化合物中的氮保护基团PG通过使式F化合物与酸反应脱保护。
本发明的另一实施方案包括合成本文描述的式I化合物的方法，其还包括合成式A化合物，通过缩合乙醇酸与式G化合物
G
以产生式H化合物
H，
在第一碱性条件下环化式H化合物以制备式J化合物
J，
和通过使式J化合物与活化剂反应用离去基团X1代替醇以产生式A化合物。
“碱性条件”可通过使用合适的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠和碳酸锂获得。
使用合适的离去基团X1代替醇可通过本领域技术人员熟知的技术完成。例如，可通过与亚硫酰氯反应使用氯代替醇。术语“活化剂”意指能够用所需离去基团X1代替醇的试剂，如甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、(PhO)2POCl、草酰氯、SOCl2和光气。
在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中X1为氯且活化剂为SOCl2。
在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中第一碱性条件意指在氢氧化钠的存在下。
另一实施方案包括合成本文描述的式I化合物的方法，其还包括合成式G化合物，通过在第二碱性条件下使式K化合物
K
其中R2a选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个直至化合价允许的最大数量的取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6 卤代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)CO2RB；
RA和RB独立地选自H、C1-6 烷基和C3-6 环烷基，其中所述C1-6 烷基和C3-6 环烷基任选被一个或多个直至化合价允许的最大数量的取代基取代，所述取代基选自：卤素、OH、CN、C1-4 烷氧基、C3-6 环烷基和苯基；
与式L化合物反应
R1-NH3
L
以产生式M化合物
M，
使式M化合物与肼反应以产生式G化合物。
第二碱性条件意指上述“碱性条件”，但独立于第一碱性条件。
术语“芳基”是指苯基、萘基和蒽基。
术语杂芳基独立地为(i) 包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳香族环，其中各个N任选为氧化物形式，或(ii) 包含1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的9-或10-元杂二环、稠环体系，其中一个或者两个环包含一个或多个杂原子，至少一个环为芳香族的，各个N任选为氧化物形式，且不是芳香族的环中的各个S任选为S(O)或S(O)2。杂芳基的实例包括例如，吡啶基(pyridyl)(还称为吡啶基(pyridinyl))、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、***基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁***基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基。
在一个实施方案中，本发明包括本文描述的方法，其中第二碱性条件意指在氢氧化钠的存在下。
本发明还包括任何上述实施方案，其中在式I化合物中，K1为Cl，K2为CN，R1为CH3且R2为CF3。
本发明的另一实施方案包括合成式D化合物的方法
D；
其中R1为C1-6烷基且R2为CF3、Cl或Br，其包括在选自无机碱或叔胺碱的第一碱的存在下，在第一极性非质子溶剂中使式B化合物
B；
其中PG为氮保护基团，与式C化合物反应
C
以制备式D化合物。
本发明的另一实施方案包括合成式A化合物的方法
A
其中R1为C1-6 烷基且X1为离去基团，其包括缩合乙醇酸与式G化合物
G
以产生式H化合物
H,
在第一碱性条件下环化式H化合物以制备式J化合物
J，
和通过使式J化合物与活化剂反应用离去基团X1代替醇以产生式A化合物。
本发明的另一实施方案包括合成式I化合物的方法
I
其中R1为C1-6 烷基，K1和K2独立地为CH3、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、Cl、Br、F、CN或SCH3，且R2为CF3、Cl或Br，
所述方法包括
在选自无机碱或叔胺碱的第一碱的存在下，在第一极性非质子溶剂中使式A化合物
A
其中X1为离去基团，与式C化合物反应
C
以制备式D1化合物
D1；
通过步骤(1)或步骤(2)使式D1化合物与式E化合物偶联
E
以制备式I化合物，其中：
步骤(1)包括将式E化合物添加至包含来自前面步骤而没有进一步分离的式D1化合物的反应混合物以制备式I化合物，且
步骤(2)包括分离来自前面步骤的式D1化合物和在选自无机碱或叔胺碱的第二碱的存在下在第二极性非质子溶剂中使式D1化合物与式E化合物反应以产生式I化合物。
本发明的另一实施方案包括合成式I化合物的方法
I
其中R1为C1-6 烷基，K1和K2独立地为CH3、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、Cl、Br、F、CN或SCH3，且R2为CF3、Cl或Br，
所述方法包括
在选自无机碱或叔胺碱的碱的存在下，在极性非质子溶剂中使式A化合物
A
其中X1为离去基团，与式N化合物偶联
N
以产生式I化合物。在该实施方案中，本发明包括前述方法，其中式A化合物在它的合成之后未被分离并且原位直接与式N化合物反应。此外，在该实施方案中，本发明包括前述方法，其中X1选自：卤素、OMs、OTs、OBs、OP(O)(ORi)4、OC(O)Ri、OC(O)ORi和OC(O)NRiRii，其中Ri和Rii独立地选自H和C1-6烷基。在其他实施方案中，本发明包括前述合成式I化合物的方法，其中X1为氯。在其他实施方案中，本发明包括前述合成式I化合物的方法，其中碱为N,N-二异丙基乙胺且极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
本发明的另一实施方案包括前述合成式I化合物的方法，其还包括合成式A化合物，通过缩合乙醇酸与式G化合物
G
以产生式H化合物
H，
在第一碱性条件下环化式H化合物以制备式J化合物
J，
和通过使式J化合物与活化剂反应用离去基团X1代替醇以产生式A化合物。在该实施方案中，本发明包括前述合成式I化合物的方法，其中X1为氯且活化剂为SOCl2。此外，在该实施方案中，本发明包括前述合成式I化合物的方法，其中碱性条件意指在氢氧化钠的存在下。
本发明的另一实施方案包括前述合成式I化合物的方法，其还包括合成式G化合物，通过在第二碱性条件下使式K化合物
K
其中R2a选自芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个直至化合价允许的最大数量的取代基取代，所述取代基选自：卤素、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、OH、O-C1-6烷基、O-C1-6 卤代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)CO2RB；
RA和RB独立地选自H、C1-6 烷基和C3-6 环烷基，其中所述C1-6 烷基和C3-6 环烷基任选被一个或多个直至化合价允许的最大数量的取代基取代，所述取代基选自：卤素、OH、CN、C1-4 烷氧基、C3-6 环烷基和苯基；
与式L化合物反应
R1-NH3
L
以产生式M化合物
M，
使式M化合物与肼反应以产生式G化合物。在该实施方案中，本发明包括前述合成式I化合物的方法，其中第二碱性条件意指在氢氧化钠的存在下。
本发明还包括任何上述合成式I化合物的方法，其中K1为Cl，K2为CN，R1为CH3且R2为CF3。
化合物3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈具有下列化学结构
。
已知无水3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈以三种晶形存在-晶形I、晶形II和晶形III。无水晶形II的差示扫描量热法(DSC)曲线显示在230.8℃下开始吸热，在245.2℃的峰最大值和3.7 J/g的焓变，这是由于无水晶形II多晶形转变为无水晶形I，且在283.1℃下开始第二熔化吸热，在284.8℃的峰最大值和135.9 J/g的焓变，这是由于无水晶形I的熔化。该化合物的替代生产和抑制HIV逆转录酶的能力在2011年10月6日公开的WO 2011/120133 A1和在2011年10月6日公开的US 2011/0245296 A1中例示，其二者以它们的整体通过引用由此并入。
相对于在本发明时期存在的制备主题化合物的方法，本发明的方法提供了更高效率、减少废物和更低成本的产品。特别地，不需要后期阶段的氰化和甲基化步骤。
下列实施例例示本发明。除非另外具体规定，所有反应物可商购或者可按照本领域已知的程序制备。使用下列缩写：
缩写
DMF = 二甲基甲酰胺
NMP = N-甲基吡咯烷酮
IPA = 异丙醇
NPA = 正丙醇
LC = 液相色谱
LCAP = 液相色谱面积百分比
Me = 甲基。
实施例1
步骤1
3-(氯甲基)-1-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮(2)：在环境温度下，在100 ml装备有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶中装入1 (5 g, 33.9 mmol)和(1S)-(+)-10-樟脑磺酸 (0.39 g, 1.694 mmol)。在环境温度下装入2,2-二甲氧基丙烷(36.0 g, 339 mmol)之后，将产生的混合物加热至45℃。并在氮气下将产生的混合物在45℃下搅拌18小时，并通过HPLC监测起始材料的转化 (< 5%，通过HPLC)。
在反应完成后，将该批次用于下一步而不进一步后处理或分离。1H NMR (CDCl3,500 MHz)：4.45 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.83 (s, 6H)。
步骤2
3-氟-1-((1-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(3)：在环境温度下，伴随搅拌将2 (100 mg,93.1%纯度, 0.49 mmol)、吡啶酮 (117 mg, 97.6%纯度, 0.49 mmol)和K2CO3 (82 mg,0.59 mmol)的DMF (0.5 ml)混合物老化3h。在反应完成后，将该批次用于下一步而不进一步后处理或分离。
步骤3
3-氯-5-((1-((1-(2-甲氧基丙烷-2-基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈 (4)：在环境温度下，向化合物3的DMF混合物(来自前面步骤的反应混合物)添加3-氯-5-羟基苯甲腈(1.77 g, 11.5 mmol)。然后，将产生的混合物加热至95-100℃并保持20小时。
在完成后 (通常18-20小时)，将反应冷却至室温，使用乙酸乙酯稀释并使用水洗涤。使用乙酸乙酯反萃水性稀释物(aqueous cut)。将有机层合并，然后浓缩成油状物。加入MeOH (80 ml)并将产生的浆液用于下一步。1H NMR (CDCl3, 500 MHz)：7.60 (d, 1H),7.42 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.56 (d, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.82 (s, 6H)。
步骤4
3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈 (5)：在环境温度下，向4 (5.74 g.,11.53 mmol)的MeOH溶液(来自前面步骤)加入浓盐酸 (1ml, 12.18 mmol)。将产生的混合物在室温下搅拌1小时。
通过过滤收集产生的固体并在氮气吹扫下干燥，提供白色固体形式的5 (2.63 g,46%产率)：1H NMR (DMSO, 400 MHz): 11.74 (S, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.76 (s, 1H),7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.10 (s, 3H)。
实施例2
步骤1
甲基氨基甲酸苯酯：将40%甲胺水溶液 (500 g, 6.44 mol)装入2 L装备有加热/冷却夹套、顶置式搅拌器、温度探针和氮气入口的容器。将溶液冷却至-5℃。在2.5 h内加入氯甲酸苯酯 (500.0 g, 3.16 mol)，保持反应温度为-5至0℃。在完成添加时，将白色浆液在约0℃下搅拌1 h。
将浆液过滤，使用水 (500 mL)洗涤并在N2吹扫下干燥过夜以提供465 g (96%产率)的白色结晶固体形式的期望产物；1H NMR (CDCl3, 500 MHz)：δ 7.35 (t, J = 8.0Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.95 (br s, 1H),2.90 (d, J = 5 Hz, 3H)。
步骤2
2-(2-羟基乙酰基)-N-甲基肼甲酰胺：部分A：将甲基氨基甲酸苯酯 (300 g, 1.95mol)装入2 L具有冷却夹套、顶置式搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的容器。在23℃下添加IPA (390 mL)。加入水合肼 (119 g, 2.33 mol)并将浆液加热至75℃，时间为6h。
部分B：在完成反应(>99%转化率，通过HPLC)时，加入IPA (810 mL)和乙醇酸 (222g, 2.92 mol)并将混合物在83-85℃下搅拌10-12 h。反应混合物最初为透明无色溶液。在4h后，在83-85℃下，使用产物(0.5 g)接种混合物。在2 h内将浆液缓慢冷却至20℃并老化1h。
将浆液过滤并使用IPA (600 mL)洗涤。在N2吹扫下将滤饼干燥以提供241.8 g(81%产率)的白色结晶固体形式的期望产物：1H NMR (D2O, 500 MHz)：δ 4.11 (s, 2H),2.60 (s, 3H)。
步骤3
3-(羟基甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮：将2-(2-羟基乙酰基)-N-甲基肼甲酰胺 (130 g @ 约95wt%, 0.84 mol)、正丙醇 (130 mL)和水 (130 mL)装入1 L具有夹套、顶置式搅拌器、温度探针、回流冷凝器和氮气入口的容器。加入氢氧化钠 (颗粒,16.8 g, 0.42 mol)并将浆液升温至回流3 h。将反应混合物冷却至20℃并使用浓盐酸(28.3 mL, 0.34 mol)将pH调整至6.5 (+/- 0.5)。在40-50℃真空下通过减少体积至约400mL并通过缓慢添加正丙醇 (780 mL)保持该体积共沸去除水。最终的水含量应<3000 ug/mL。将产生的浆液 (约400 mL)冷却至23℃并加入庚烷 (390 ml)。将浆液在23℃下老化1h，冷却至0℃并老化2h。将浆液过滤，使用1:2 n-PrOH/庚烷 (100 mL)洗涤滤饼并干燥以提供125 g (85%产率)的浅白色结晶固体。由于残留的无机物 (NaCl)固体为约73 wt%：1HNMR (CD3OD, 500 MHz)：δ 3.30 (s, 3H), 4.46 (s, 2H)。
步骤4
3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮(1)：将3-(羟基甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮 (54 g, 在73wt%下, 307 mmol)的乙酸乙酯(540 mL)混合物在45℃下搅拌。在30-45 min内加入SOCl2 (26.9 mL, 369 mmol)并在50℃下老化2 h。通过HPLC监测反应进程。在完成反应时 (>99.5%，通过在210 nm下的面积)，将热悬浮液过滤并使用乙酸乙酯 (108 mL)洗涤滤饼 (主要为NaCl)。将合并的滤液和洗涤物在减压下在50-60℃下浓缩至约150 mL。将产生的浆液冷却至-10℃并老化1 h。将浆液过滤并使用乙酸乙酯 (50mL)洗涤滤饼。在N2吹扫下将滤饼干燥以提供40.1g (86%产率)的明黄色固体形式的期望产物：1H NMR (CD3OD, 500 MHz)：δ 3.30 (s, 3H), 4.58 (s, 2H)。
实施例3
3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮(2)：向250 ml的装备有顶置式搅拌器和氮气入口的圆底烧瓶加入硫酸 (24.31 ml, 437 mmol)和水 (20.00 ml)的混合物。向其中加入2,3-二氟-4-(三氟甲基)吡啶 (6.83 ml, 54.6 mmol)并将混合物加热至65℃并搅拌4 h。此时，反应完成，并将混合物冷却至室温。向烧瓶缓慢加入5M 氢氧化钠 (43.7 ml, 218mmol)，使用冰浴保持室温。在添加期间标题化合物以白色固体形式沉淀。在添加后再将搅拌保持1 h。此时，将混合物过滤，使用20 mL 水洗涤滤饼，并在氮气下干燥产生的白色固体。获得白色结晶固体形式的3-氟-4-(三氟甲基)吡啶-2(1H)-酮 (2) (9.4g, 51.9 mmol,95 %产率)：1H NMR (CDCl3, 400 MHz)：12.97 (br s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.44 (m,1H).
实施例4
步骤1 - 乙酯合成
实验步骤：
2-(3-氯-5-氰基苯氧基)乙酸乙酯 (A)：在1 L装备有顶置式搅拌器的圆底烧瓶中装入3-氯-5-羟基苯甲腈 (50.0 g, 98 wt%纯度, 319 mmol)和15% DMF水溶液 (200 mLDMF + 35.5 mL H2O)。在环境温度下，向产生的溶液加入二异丙基乙胺 (61.3 mL, 99.0%纯度, 1.1当量)和2-溴乙酸乙酯 (35.7 g, 98%纯度, 1.15当量)。在氮气下将产生的溶液升温至50℃并老化12 h。在反应完成后，将该批次冷却至0-5℃。向透明至稍微混浊的溶液加入5%晶种 (3.8g, 16.0 mmol)。在3h内通过注射泵将H2O (64.5mL)加入至稀悬浮液，同时保持温度处于0-5℃。在1h内添加另外的H2O (200mL)同时保持温度处于0-5℃。最终的DMF/H2O比为1:1.5 (10 vol)。通常将产生的浆液在0-5℃下老化1h。将该批次过滤并使用2:1 DMF/水 (150 mL, 3 vol)，随后水 (200 mL, 4 vol)洗涤滤饼浆液。在20-25℃下在氮气流下在具有抽吸装置的熔块上将湿滤饼干燥；注意：在干燥期间一定不能应用加热，因为产物mp为42℃。当H2O为<0.2%时认为滤饼干燥。获得73.4 g的浅棕褐色固体形式的乙酯，96%产率 (校正值)，99.5 LCAP：1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (s, 1H), 7.15 (s,1H), 7.06 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.32 (q, 2H), 1.35 (t, 3H) ppm。
步骤2 - 吡啶酮合成
合成方案：
实验步骤：
醇醛缩合，酯A至二烯C
(2E/Z,4E)-2-(3-氯-5-氰基苯氧基)-5-乙氧基-3-(三氟甲基)戊-2,4-二烯酸乙酯 (C)：将酯A (25.01 g, 104.4 mmol, 1.00当量)加至甲苯 (113.43 g, 131 mL, 5.24vol)并加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮 (26.43 g, 157.2 mmol, 1.51当量)。
流动反应器由两个原料溶液入口和一个至接收容器的出口组成。流动反应器示意图在图1中示出。
将酯溶液泵至一个流动反应器入口。将叔戊醇钾溶液泵至第二反应器入口。将三氟乙酸酐连续加入至接收容器。将三乙胺连续加入至接收容器。
流速为：13 mL/min 酯溶液，7.8 mL/min 叔戊醇钾溶液，3.3 mL/min 三氟乙酸酐和4.35 mL/min 三乙胺。
将甲苯 (50 mL, 2 vol)和三氟乙酸钾 (0.64 g, 4.21 mmol, 0.04当量)加至接收容器。将流动反应器浸在-10℃浴中并将泵打开。在整个运行期间使用干冰/丙酮浴将接收容器中的批次温度保持在5至10℃。在13.5 min后，酯溶液耗尽，使用甲苯 (10 mL)冲洗反应器并将泵关闭。
将产生的黄色浆液升温至室温并老化4.5 h。加入甲醇(160 mL)以提供通过HPLC分析包含81.20面积百分比的二烯C的均匀溶液。
二烯C的溶液(573 mL)不经纯化用于随后的反应。
环化，二烯C至E
3-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈 (E)：向二烯C的PhMe/MeOH (573 mL；40.69 g, 104.4 mmol理论C)溶液加入甲醇 (25 mL, 0.61 vol)。加入氨(32 g, 1.88 mol, 18当量基于理论C)并将溶液升温至60℃。将反应在60℃下老化18 h。将温度调整至35-45℃并将压力降低以保持生产性蒸馏速率。将批次体积降至约300mL并分批加入甲醇 (325 mL, 8 vol)以保持批次体积为250至350 mL。停止加热并将体系排气。将产生的浆液冷却至室温并老化过夜。
将批次过滤并使用甲醇(3×, 45 mL)洗涤滤饼。在氮气流下在具有抽吸装置的熔块上将湿滤饼干燥以提供18.54 g的白色固体：1H NMR (DMSO-d 6, 500 MHz)：δ 12.7 (brs, 1H), 7.73 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 7.61-7.59 (m, 2H), 7.53 (t, 1H, J = 2.0Hz), 6.48 (d, 1H, J = 7.0 Hz) ppm。
步骤3 – 3-氯-5-({1-[(4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基]-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基}氧基)苯甲腈的氯化，烷基化和分离
3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮：将3-(羟基甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮 (1.638 kg，68wt%, 8.625 mol)和N-甲基吡咯烷酮(8.9 L)装入30 L容器。将悬浮液在环境温度下老化10 h。在N2下通过4L烧结玻璃漏斗过滤浆液并使用NMP(2.23 L)洗涤滤饼(主要为NaCl)。合并的滤液和洗涤物具有5750 μg/mL的水含量。将溶液装至75L装备有2N NaOH洗涤器的烧瓶以捕获尾气蒸汽(off-gasing vapor)。在1h内加入亚硫酰氯 (0.795 L, 10.89 mol)并将温度升至35℃。HPLC分析显示反应需要另外的亚硫酰氯填充 (0.064 L, 0.878 mol)以引起完全转化。将溶液升温至50℃，在60托真空下放置(排至2N NaOH洗涤器)，并使用地表下N2 (4 L/min)轻轻喷淋。脱气持续10h直至通过定量GC/MS检测的溶液中的二氧化硫含量为<5 mg/mL。NMP中的3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮的棕褐色溶液称重13.0 kg并在9.63 wt%下检验提供1.256 kg (97%产率)。
3-氯-5-((1-((4-甲基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-***-3-基)甲基)-2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈：向75L烧瓶装入9.63 wt%的3-(氯甲基)-4-甲基-1H-1,2,4-***-5(4H)-酮的NMP (11.6 kg, 7.55 mol)溶液、3-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈 (2.00 kg, 6.29 mol)、NMP (3.8 L)和2-甲基-2-丁醇 (6.0 L)。在4 h内向产生的悬浮液缓慢加入N,N-二异丙基乙胺 (4.38 L,25.2 mol)。将反应在环境温度下老化18h。当HPLC指示剩余<1%的3-氯-5-((2-氧代-4-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氧基)苯甲腈时，认为反应完成。使用乙酸 (1.26 L, 22.0mol)淬灭棕褐色溶液并在环境温度下老化过夜。将棕褐色溶液升温至70℃。加入水 (2.52L)并使用无水晶形II (134 g)将批次接种。将稀悬浮液在70℃下老化1 h。在7 h内均匀加入另外的水 (14.3 L)。将浆液在70℃下老化2h，然后在5 h内缓慢冷却至20℃。将浆液过滤并使用2 :1 NMP/水 (6 L)洗涤，随后水洗涤 (6 L × 2)。将滤饼在N2吹扫下干燥以提供2.53 kg (85%产率 - 校正值)的白色固体，通过X-射线粉末衍射分析确认其是晶形II。

Claims (16)

1.合成式I化合物的方法
I
其中R1为C1-6 烷基，K1和K2独立地为CH3、CF3、CHF2、CH2CF3、OCH3、Cl、Br、F、CN或SCH3，且R2为CF3、Cl或Br，
所述方法包括
在选自无机碱或叔胺碱的碱的存在下，在极性非质子溶剂中使式A化合物
A
其中X1为离去基团且式A化合物在其合成之后未被分离，与式N化合物偶联
N
以产生式I化合物，
其中所述方法还包括合成式A化合物，
通过缩合乙醇酸与式G化合物
G
以产生式H化合物
H，
在第一碱性条件下环化式H化合物以制备式J化合物
J，
和通过使式J化合物与活化剂反应而用离去基团X1代替醇以产生式A化合物。
2.如权利要求1所述的合成式I化合物的方法，其中式A化合物在其合成之后未被分离并原位直接与式N化合物反应。
3.如权利要求1所述的合成式I化合物的方法，其中X1选自：卤素、OMs、OTs、OBs、OP(O)(ORi)4、OC(O)Ri、OC(O)ORi和OC(O)NRiRii，其中Ri和Rii独立地选自H和C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的合成式I化合物的方法，其中X1为氯。
5.如权利要求1所述的合成式I化合物的方法，其中所述碱为N,N-二异丙基乙胺且所述极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
6.如权利要求1所述的合成式I化合物的方法，其中X1是卤素、OMs、OTs、OBs、OP(O)(ORi)4、OC(O)Ri、OC(O)ORi或OC(O)NRiRii，其中Ri和Rii独立地是H或C1-6烷基且所述活化剂为甲磺酰氯、甲苯磺酰氯、(PhO)2POCl、草酰氯、SOCl2或光气。
7.如权利要求1所述的合成式I化合物的方法，其中X1为氯且所述活化剂为SOCl2。
8.如权利要求1、6或7所述的合成式I化合物的方法，其中第一碱性条件是指在氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯、碳酸钾、碳酸钠或碳酸锂的存在下。
9.如权利要求1、6或7所述的合成式I化合物的方法，其中第一碱性条件是指在氢氧化钠的存在下。
10.如权利要求1、6或7所述的合成式I化合物的方法，其还包括合成式G化合物，通过在第二碱性条件下使式K化合物
K
其中R2a是芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基是未被取代的或被直至化合价允许的最大数量的以下一个或多个取代：卤素、C1-6 烷基、C1-6 卤代烷基、OH、O-C1-6 烷基、O-C1-6卤代烷基、N(RA)RB、C(O)N(RA)RB、C(O)RA、CO2RA、SO2RA、N(RA)C(O)N(RA)RB或N(RA)CO2RB；
RA和RB独立地为H、C1-6 烷基或C3-6 环烷基，其中所述C1-6 烷基和C3-6 环烷基是未被取代的或被直至化合价允许的最大数量的以下一个或多个取代：卤素、OH、CN、C1-4 烷氧基、C3-6 环烷基或苯基；
与式L化合物反应
R1-NH3
L
以产生式M化合物
M，
和使式M化合物与肼反应以产生式G化合物。
11.如权利要求2所述的合成式I化合物的方法，其中X1为氯且活化剂为SOCl2。
12.如权利要求11所述的合成式I化合物的方法，其中所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
13.如权利要求11所述的合成式I化合物的方法，其中所述极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
14.如权利要求11-13中任一项所述的合成式I化合物的方法，其中使式J化合物与SOCl2在N-甲基吡咯烷酮中反应。
15.如权利要求1-5或11-13中任一项所述的合成式I化合物的方法，其中K1为Cl，K2为CN，R1为CH3且R2为CF3。
16.如权利要求11所述的合成式I化合物的方法，其中：
K1为Cl，K2为CN，R1为CH3且R2为CF3，
使式J化合物与SOCl2在N-甲基吡咯烷酮中反应，
碱为N,N-二异丙基乙胺，和
极性非质子溶剂为N-甲基吡咯烷酮。
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