KR20100086492A - Ｐｉ3ｋ 억제제로서의 아미노 트리아졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물은 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지 장애의 치료 또는 예방에 있어서 단백질 키나아제 억제제, 특히 PI3K 의 키나아제 억제제로서 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그러한 화합물의 제조법뿐 아니라 약제 제조 및 용도에 관한 것이기도 하다.
Description
본 발명은 신호전달, 증식, 분화, 프로그래밍된 세포사, 이동 및 사이토카인 분비 등의 세포 활성을 조정하는 단백질 키나아제 활성을 조정하는데 유용한 신규한 부류의 키나아제 억제제 (이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 (prodrug) 및 대사산물을 포함) 에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 키나아제 활성, 특히 PI3K 활성 및 상술한 바와 같은 세포 활성과 관련된 신호 전달 경로를 억제, 조절 및/또는 조정하는 화합물을 제공한다. 나아가, 본 발명은 예를 들어 면역, 염증, 자가면역 및 알러지 장애 등의 질병 치료를 위한 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
단백질 및 지질 키나아제는, 성장 인자, 사이토카인 또는 케모카인 등의 세포외 매개자 또는 자극에 응답하는, 활성화, 성장, 분화 및 세포 생존을 제어하는 신호 사건에 관여한다. 일반적으로, 단백질 키나아제는 이들의 단백질 기질 중에서 바람직하게도 티로신 잔기를 인산화시키는 것 및 바람직하게도 세린 및/또는 트레오닌 잔기를 인산화시키는 것의 두 그룹으로 분류된다. 반대로, 지질 키나아제는 각종 지질 기질을 인산화시킨다.
부적절하게도 높은 단백질 또는 지질 키나아제의 활성이 암, 대사질환, 면역 질병 및 염증 장애를 비롯해 다수의 질병에 연루되어 있다. 이는 직접적으로 또는 간접적으로 효소의 돌연변이, 과발현 또는 부적절한 활성화로 인해 메카니즘 조절에 실패함으로써 일어날 수 있다. 이러한 일례 모두에서, 키나아제의 선택적인 억제가 유익한 치료학적 효과를 갖는 것으로 여겨진다.
포스포이노시타이드 3-키나아제 (또한, 포스파티딜이노시톨 3-키나아제, PI3K 로도 지칭됨) 는 다수의 세포내 신호전달 사건, 예를 들어, T-세포 수용체 신호전달에서 중추적인 역할을 하는 지질 키나아제 그룹을 나타낸다. PI3K 패밀리의 일부 구성원도 또한 단백질 키나아제 활성을 보인다. (Cantley, 2002, Science 296(5573):1655-7; Vanhaesebroeck et al., 2001, Annu. Rev. Biochem. 70:535-602; Bondeva et al., 1998, Science 282(5387):293-6).
PI3K 는 3'-OH 기에서 포스파티딜이노시톨-4,5-비스포스페이트 (PtdIns(4,5)P2 또는 포스파티딜이노시톨 (PtdIns) 의 인산화로, 제 2 의 메신져인 포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 (PtdIns(3,4,5)P3) 또는 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 (PtdIns(3)P) 을 도출시키는 것을 촉매작용하는 신호전달 지질 키나아제의 슈퍼패밀리에 속한다. PtdIns(3,4,5)P3 은 SH2-함유 이노시톨 포스파타아제 (SHIP) 에 의해 PtdIns(3,4)P2 로 전환될 수 있거나, 또는 포스파타아제 및 텐신 동족체 (PTEN) 포스파타아제에 의해 탈인산화되어 PtdIns(4,5)P2 를 재생시킬 수 있다. 3'-인산화 포스포이노시타이드, PtdIns(3,4,5)P3, PtdIns(3,4)P2 PtdIns(4,5)P2, PtdIns(5)P 및 PtdIns(3)P 는 직접적인 지질-단백질 상호 작용을 통해 다양한 신호전달 단백질 (PtdIns결합 단백질; PtdIns-BPs) 을 구성 및 활성화시킬 수 있다 (Fruman et al., 1998, Annu. Rev. Biochem. 67:481-507; Hawkins et al., 2006, Biochem. Soc. Trans. 34:647-62).
포스파티딜이노시톨-3,4,5-트리스포스페이트 (PtdIns(3,4,5)P3) 는, 각종 세포 단백질의 PH (pleckstrin homology) 도메인 등의 지질-결합 도메인의 도킹 플랫폼 (docking platform) 으로서 작동함으로써 제 2 의 메신져로서 중요한 역할을 한다. 이들에는 다운스트림 키나아제 연쇄반응을 촉발시키는 키나아제 (예컨대, 3-포스포이노시타이드-의존 단백질 키나아제 1 (PDK1) 및 단백질 키나아제 B (PKB)/Akt) 및 소형 GTPase 의 활성을 제어하는 구아닌-뉴클레오티드 교환 인자 (예컨대 Vav 및 P-Rex) 가 포함된다 (Wymann et al., 2005, Curr Opin Cell Biol. 17(2):141-9; Wymann et al., 2003, Trends Pharmacol. Sci. 24(7):366-76).
PI3-키나아제 활성화는 세포 증식, 세포 분화, 세포 성장, 세포 생존, 시스, 부착, 화학주성, 침입, 세포골격 재배열, 수축, 포식 소포 트랙킹, 수용체 내입, 분비, 단백질 합성 및 대사 경로에 필수적인 것들을 포함해, 각종 신호 전달 경로에 연루되어 있다고 여겨진다. PI3K 감마 (γ) 및 델타 (δ) 이소형태는, 백혈구 활성화의 다양한 측면과 관계되는 것으로 보인다 (Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7(3):191-201; Ruckle et al., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5(11):903-18).
상이한 유형의 PI3K 가 동정되어져 있고, 이들의 제 1 및 제 2 의 구조, 조절 양식 및 기질 특이성에 따라 3 가지 부류로 나뉜다. I 부류의 PI3K 가 지금까지 가장 널리 연구되어져 왔는데, 여기에는 촉매 및 조절 어댑터 서브유닛으로 이루어진 이형이량체 단백질이 포함되며, 이때 이의 성질으로 IA 및 IB PI3K 부류로 추가적인 하위분류가 결정된다. II 부류의 PI3K 는 생체 내 기질로서 PtdIns 를 이용하고, 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트 (PtdIns(3)P) 를 양산한다. I 부류와 유사하게 II 부류 효소가, 수용체 티로신 키나아제 (RTK), 사이토카인 수용체 및 인테그린을 통해 외부 자극에 의해 활성화될 수 있다는 일부 증거가 제시되어 있는데, 이는 암, 상처 치유 및 인슐린 신호전달에 있어서 역할을 한다는 점을 시사한다. 반대로, 인간에서 단일 종 (hVps34) 으로써 나타내어지는 부류 III PI3K 는 휴지 세포에서조차도 비교적 높은 활성을 가진다. 부류 III 은 PI3K 의 가장 오래된 형태를 나타내고, 기질로서 광범위하게 PtdIns 를 이용해 PtdIns(3)P 를 생성한다. 이러한 부류의 PI3K 는 세포내이입 막 수송, 포식소체 성숙 및 자가포식현상과 관련 있다 (Falasca et al., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35:211-4; Lindmo et al., 2006, J. Cell Sci. 119:605-14).
부류 IA-PI3Kα,β 및δ (PIK3CA, PIK3CB 및 PIK3CD) 는, 3 개의 촉매 서브유닛 p110α, p110β 또는 p110δ 중 하나와의 복합체를 형성하는 SH2-도메인-함유 조절 서브유닛 (p85; 이의 5 가지의 구별되는 이소형태가 동정되어져 있음) 으로 이루어져 있다 (Bader et al., 2005, Nat. Rev. 암 5(12):921-9).
PI3K 경로 내에서 유전적 다형태가 또한 제 II 형 당뇨병의 증대되는 위험성과 연관되어 있다. 부류 I PI3K 를 통해 신호전달하는 다운스트림의 인슐린-유사 성장 인자 1 (IGF1) 수용체는 성장 및 발달을 조절한다. 단백질의 효소 활성을 증가시키는 PI3Kα 인코딩 유전자의 증폭 및 점 돌연변이가 종종 인간 암에서 발견되어져 왔다 (Bader et al., 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12):921-9).
PI3K 활성화 및 PIP3 생성은 인슐린에 의해 발휘되는 대부분의 생물학적 반응에 있어서 기본적이다. 활성화 인슐린 수용체 (IR) 은 인슐린 수용체 기질 (IRS) 패밀리의 어댑터 단백질을 결합 및 인산화함으로써 PI3K 활성을 촉진시킨다. 인산화 시, IRS 는 결과적으로 p110 효소 (주로 α 및 β 이소형태) 를 모으는 p85 조절 서브유닛에 대한 도킹 부위로서 작용한다. PIP3 생성은 글루코오스 섭취, 트리글리세리드 형성, 글리코겐 합성, 지질분해 및 간 글루코오스신합성 억제 등의 각종 대사 프로세스를 조절하는 다운스트림 효과기를 차례차례 활성화시킨다 (Knight et al., 2006, Cell 125(4): 733-747; Foukas et al., 2006, Nature, 441(7091):366-70).
PI3Kβ 는 혈소판의 활성화 및 응집에 필수적인 인테그린α(IIb)β(3) 의 형성 및 안정성을 조절하는 것과 관련되어 있다. 생체 내 폐색혈전 형성을 제거하나, 출혈시간을 연장하지 않는 이소형태-선택적 PI3K p110β 억제제가 개발되어져 왔다. 이러한 연구들은 PI3K p110β 를 항혈전 치료에 있어서 새로운 주요 타겟으로서 정의 내린다 (Jackson et al., 2005, Nat. Med. 11 (5):507-14).
PI3Kδ 는 대개 조혈계에서 발현되고, PI3Kδ-결핍 마우스는 생존가능하고, 가임성이 있으며, 겉보기에 건강하고, 통상의 수명을 가진다 (Vanhaesebroeck et al., 2005. Trends in Biochemical Sciences 30, 194-204). PI3Kδ 는 T- 및 B-세포 신호전달, 비만 세포-매개 알러지 반응, 중성구 순간산소과소비 (oxidative burst) 및 어쩌면 혈관밖유출에서도 중요한 역할을 한다. PI3Kδ 에 대해 선택적인 PI3K 억제제는 중성구 활성화에 대한 동물 모델에서 중성구 활성화를 차단하는 것으로 보고되어져 있어, PI3kδ 를 항염증제의 개발 타겟으로 지적하고 있다 (Sadhu et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Communications 308, 764-769).
PI3Kγ 는, IB 부류의 유일한 구성원으로 (PIK3CG), 이의 활성화 및 세포하 위치를 조절하는 두 조절 서브유닛인 p101 및 p84 중 어느 하나와 결부된다. PI3Kγ 활성화는 이의 촉매적 도메인과 G 단백질의 βγ 서브유닛과의 직접적인 연결 후, 백일해-독소-민감성 Gαi-커플링된 G-단백질-커플링된 수용체 (GPCR) 의 활성화에 의해 추진된다. 더욱이, PI3Kγ 는 촉매적 서브유닛과의 직접적인 상호작용을 통한 Ras 에 의해 활성화될 수 있다. 이의 지질 키나아제 활성화 외에도, PI3Kγ 는 단백질 키나아제 활성을 갖는다. 이는 조절 서브유닛뿐 아니라 그 자체를 지질로서 이용하여, 두 사건 모두 지질 키나아제 활성의 증가를 도모한다 (Leopoldt et al., 1998, J. Biol. Chem. 273(12):7024-9).
기타 단백질들, 예를 들어 포스포디에스테라아제 (PDE) 가 PI3Kγ 에 결합할 수 있는데, 이는 이의 효소 활성화에 더하여 단백질-골격 기능을 보여준다. PI3Kγ 는 또한 MEK 키나아제를 활성화시킬 뿐 아니라, 내피세포에서 JNK 키나아제 경로의 전단-민감성 촉진을 매개하는 것으로 나타나져 있다 (Patrucco et al., 2004, Cell 118(3):375-87; Voigt et al., 2006, J. Biol. Chem. 281(15):9977-86).
마우스 PI3Kγ 단백질은 Pik3cg 유전자자리에 의해 인코딩된다. 작용성 PI3Kγ 이 결핍된 마우스 (PI3Kg-/- 마우스) 는 통상의 마우스 시설에서 생존가능하고, 생식력이 있으며, 보통의 수명을 보였다. 추가 연구로, 이들 마우스의 중성구는 GPCR 아고니스트, 예컨대 포르밀화 박테리아 펩티드 (N-포르밀-Met-Leu-Phe, fMLP), 보체 C5a 또는 인터류킨 8 (IL-8) 로 자극될 때, PtdIns (3,4,5) P3 를 생성할 수 없다는 점이 드러났다. 이러한 관찰로 PI3Kγ 가 중성구에서 이들 GPCR 에 커플링된 단독의 PI3K 이소형태임이 입증되었다 (Vanhaesebroeck et al., 2005. Trends in Biochemical Sciences 30, 194-204). 더욱이, 단백질 키나아제 B (PKB) 의 Ptdlns (3, 4, 5) P3-의존 활성화는 또한 이들 중성구에서 부재중인 반면에, PKB 는 여전히 GM-CSF 또는 IgG/C3b-코팅된 자이모산에 의해 활성화될 수 있었다. Pi3kcg-/- 마우스는 손상된 가슴샘세포 발달을 보였으며, 중성구, 단핵구, 및 호산구 개체가 증가한다. 더욱이, Pi3kcg-/-마우스에서 단리된 중성구 및 대식세포는 GPCR 아고니스트 및 화학주성제에 반응하는 호흡 급증 및 이동에서의 몇 가지 결점을 보였다. 노크아웃 (knockout) 마우스를 이용한 작업으로도 또한, PI3Kγ 가 T 림프구의 발달 및 활성화 (PI3Kδ와 함께) 에서 및 림프절로의 수지상 세포의 귀소 (homing) 에 있어서 요구된다는 점을 수립했다. PI3Kγ 는 또한 PI3Kδ 의 IgE-의존 활성화와 협력하여, 아데노신에 의한 비만세포 분비의 활성화에 기여한다. 자가분비 및 주변분비 조절 루프의 자극에서 이의 개입이 또한 다른 세포 유형들에서 관찰되어져 있었다. PI3Kγ 는 또한 PI3Kβ 와 협력하여 ADP 에 의한 혈소판 공격의 활성화에도 기여한다 (Ferguson et al., 2007, Nat. Cell Biol. 9(1):86-91).
통틀어서, 부류 IB 포스포이노시타이드 3-키나아제 PI3Kγ 는 백혈구 트랙킹 제어에 있어서 중심이 되고, 그리하여 PI3Kγ 의 이소형-선택적 억제제를 개발하는 것이 매력적인 항 염증 치료 전략이 될 것이다 (Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunol. 7(3):191-201; Ruckle et al., 2006, Nat. Rev. Drug Discov. 5(11):903-18).
PI3Kγ 는 백혈구 세포 및 혈관 세포 양자 모두에서 중요한 역할을 한다. 이는 다양한 면역 조절 및 혈관 기능, 예컨대 호흡 급증, 세포 보충, 비만세포 반응성, 혈소판 응집, 내피 활성화뿐 아니라 민무늬 근육 수축을 조절한다. 이러한 경우의 상대적인 특이성은, PI3Kγ 기능 차단이 질병, 예컨대 염증, 알러지, 자가면역, 혈전증 및 주요 심혈관 장애, 예컨대 고혈압 및 죽상동맥경화증에 유익한 것으로 판명되었음을 보여준다 (Hirsch et al., 2006, Thromb. Haemost. 95(1):29-35). 게다가, PI3Kγ 가 췌장염에 대한 마우스 모델에서 역할을 한다는 점이 입증되었다. 콜린-결핍/에티오닌-보충된 음식-유도 췌장염의 치사율은 PI3Kγ 이 결핍된 마우스에서 현저하게 감소되었다 (Lupia et al., 2004. Am. J. Pathol. 165(6):2003-2011).
근래에, 강력하고 선택적인 PI3Kγ 억제제의 개발이 보고되었다 (Pomel et al., 2006, J. Med. Chem. 49(13):3857-71; Palanki et al., 2007. J. Med. Chem. 50(18):4279-4294).
따라서, 본 발명의 목적은 면역, 염증, 자가면역, 알러지 장애 또는 PI3K 와 관련된 기타 질환 또는 장애에 유효할 수 있는, 새로운 부류의 화합물을 키나아제 억제제로서, 특히 PI3K 억제제로서 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명의 또 다른 목적은 PI3K 와 연관된 심혈관 장애 또는 암의 치료 또는 예방에서 유효할 수 있는 상기 화합물을 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 대사산물을 제공한다:
[식 중,
X 는 OH; SH; NH2; NHC(O)NH2; 또는 NHC(S)NH2 임;
R1, R2, R3 는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); 및 C1 -6 알킬 (이때, C1-6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R4, R4a, R4b 는 독립적으로 H; 및
C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
T1 은 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴; 페닐; 나프틸; 인데닐; 또는 인다닐이며; 이때 T1 는 하나 이상의 R5 및/또는 하나 이상의 R6 로 임의 치환됨;
R5 은 할로겐; CN; C(O)OR7; OR7; 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); 또는 C1-6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 임;
R6 은 T2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); 또는 하나 이상의 T2 로 치환되고, 하나 이상의 R8 로 임의 치환된 C1-6 알킬임;
R9, R9a, R9b 는 R9c; 및 R9d 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨, 단, R9, R9a, R9b 중 적어도 하나는 R9c 임;
R9c 는 T2; 또는 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 하나 이상의 T2 로 치환되고, 하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 임;
R7, R7a, R7b, R9d 는 독립적으로 H; 및 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R8 은 할로겐; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); 또는 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 임;
R10, R10a, R10b 는 독립적으로 H; 및 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
T2 는 C3 -7 시클로알킬; 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴; 페닐; 나프틸; 인데닐; 또는 인다닐로, 이때 T2 는 하나 이상의 R11 로 임의 치환됨;
R11 은 할로겐; CN; C(O)OR12; OR12; 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); 또는 C1 -6 알킬 (이때 C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 임;
R12, R12a, R12b 는 독립적으로 H; 및 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨].
변수 또는 치환기가 상이한 변이형들의 군으로부터 선택될 수 있고, 이러한 변수 또는 치환기가 1 회 이상 있을 경우, 각 변이형은 상동 또는 상이할 수 있다.
본 발명의 의미 내에서, 용어들은 하기와 같이 사용된다:
"알킬" 은, 2중 또는 3중 결합을 포함할 수 있는 직쇄형 또는 분지형 탄소 쇄를 의미한다. 알킬이 2중 또는 3중 결합을 포함하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다. 따라서, 용어 "알킬" 은 본 발명의 의미 내에서, 알킬기뿐 아니라 알케닐 및 알키닐기도 포함한다. 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 대체될 수 있다.
"C1 -4 알킬" 은, 1-4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬쇄로, 예를 들어 분자의 말단에 존재하는 경우: 메틸, 에틸, -CH=CH2, -C≡CH, n-프로필, 이소프로필, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-부틸, 이소부틸, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-부틸 tert-부틸, 또는 예를 들어 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2- (분자의 두 부분이 알킬기에 연결되는 경우). 바람직하게는, C1 -4 알킬에는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸이 포함된다. C1 -4 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 대체될 수 있다.
"C1 -6 알킬" 은, 1 - 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬쇄로, 예를 들어 분자의 말단에 존재하는 경우: C1 -4 알킬, 메틸, 에틸, -CH=CH2, -C≡CH, n-프로필, 이소프로필, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-부틸, 이소부틸, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-부틸; tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, 또는 예를 들어 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2- (분자의 두 부분이 알킬기에 연결되는 경우). 바람직하게, C1 -6 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, n-펜틸, 및 n-헥실이 포함된다. C1 -6 알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 대체될 수 있다.
"C3 -7 시클로알킬" 또는 "C3 -7 시클로알킬 고리" 는 3 - 7 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸을 의미한다. 시클로알킬 탄소의 각 수소는 치환기로 대체될 수 있다.
"할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다. 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
"4 내지 7 원 헤테로시클릴" 또는 "4 내지 7 원 헤테로사이클" 은, 최대 개수 이하의 이중 결합을 포함할 수 있는, 4, 5, 6 또는 7 개의 고리 원자를 갖는 고리 (완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리) 를 의미하며, 이때 적어도 1 개의 고리 원자 내지 4 개의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자 나머지에 결합된다. 4 내지 7 원 헤테로사이클에 대한 예는, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸, 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 디아제판, 아제핀 또는 호모피페라진이다.
"9 내지 11 원 헤테로바이시클릴" 또는 "9 내지 11 원 헤테로바이사이클" 은, 9 내지 11 개의 고리 원자를 갖는 두 고리의 헤테로시클릭 시스템을 의미하며, 이때 적어도 하나의 고리 원자는 두 고리에 의해 공유되며, 이중 결합 최대 개수 이하를 포함할 수 있고 (완전히, 부분적으로 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 고리), 이때 적어도 하나의 고리 원자 내지 6 개의 고리 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 포함), 산소 및 질소 (=N(O)- 포함) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 원자로 대체되고, 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된다. 9 내지 11 원 헤테로바이사이클의 예는, 인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 퀴나졸린, 디히드로퀴나졸린, 퀴놀린, 디히드로퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 데카히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 데카히드로이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 디히드로이소퀴놀린, 벤즈아제핀, 퓨린 또는 프테리딘이다. 용어 9 내지 11 원 헤테로바이사이클에는 또한 두 고리의 스피로 구조, 예컨대 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 또는 다리결합된 헤테로사이클 예컨대 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥탄이 포함된다.
화학식 (I) 의 바람직한 화합물은 그 안에 함유된 잔기들 중 하나 이상이 하기에 나타낸 의미를 갖고, 바람직한 치환기 정의의 모든 조합이 본 발명의 대상인 그러한 화합물이다. 화학식 (I) 의 모든 바람직한 화합물과 관련해서, 본 발명은 또한 모든 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 동일하게 화학식 (Ia) 의 바람직한 화합물에도 적용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 하기에 언급되는 치환기는 독립적으로 다음의 의미를 지닌다. 따라서, 이들 치환기 하나 이상은 하기에 나타낸 바람직한 또는 더욱 바람직한 의미를 가질 수 있다.
바람직하게, X 는 NH2, NC(O)NH2 또는 NC(S)NH2 이고, 더욱 바람직한 X 는 NH2 또는 NC(O)NH2; 보다 더욱 바람직한 X 는 NH2 이다.
바람직하게, R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 CH3 이다. 보다 더욱 바람직한 R1 및 R2 는 H 이다.
바람직하게, R3 는 H, 할로겐 또는 CH3 이다. 보다 더욱 바람직한 R3 은 H 또는 F 이다.
바람직하게, T1 는 미치환된 페닐; 치환된 페닐; 미치환된 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 치환된 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 미치환된 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴; 또는 치환된 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴이다.
바람직하게, T1 는 미치환, 또는 1 개의 R5, 2 개의 R5, 1 개의 R6, 2 개의 R6, 또는 1 개의 R5 및 1 개의 R6 로 치환된다.
바람직하게, T1 은 페닐; 피롤릴; 푸릴; 티에닐; 피라졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 피리딜 및 이의 N-옥사이드; 피리미디닐; 인돌릴; 인돌리닐; 인다졸릴; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 벤조디옥솔릴; 디히드로벤조푸릴; 디히드로벤족사지닐; 디히드로벤조디옥시닐; 벤조디옥사닐; 또는 벤조티아졸 디옥사이드이다. 더욱 바람직한 T1 은 페닐 또는 피리딜이다.
바람직하게, R5 는 옥소 (=O) (식 중, 고리는 적어도 부분적으로 치환됨); F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a; 또는 C1 -6 알킬 (하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 이다.
바람직하게, R7, R7a 는 독립적으로 H; CH3; CH2CH3; n-부틸; tert.-부틸; 이소-프로필; n-펜틸; 이소펜틸; 네오펜틸; 2-에틸부틸; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3; CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH; 및 CH2C(O)N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직하게, R8 은 F; Cl; Br; OH; CH3; 또는 CH2CH3 이다.
바람직하게, R5 은 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 치환됨); F; Cl; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; NH(CH2)2OH; N((CH2)2OH)2; OH; OCH3; OCF3; OCH(CH3)2; CH2OH; CH2OCH3; CH2Br; CH3; CH2CH3; CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; C(O)OH; C(O)OCH3; C(O)OCH2CH3; C(O)NH2; C(O)NH(CH3); C(O)(CH3)2; C(O)NHCH2CH3; C(O)N(CH3)CH2CH3; C(O)NHCH2CH2OH; C(O)N(CH3)CH2CH2OH; C(O)NHCH2CH2OCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3; C(O)NHCH2CH2NH2; C(O)N(CH3)CH2CH2NH2; C(O)NHCH2CH2NHCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3; C(O)NHCH2CH2N(CH3)2; C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; HNC(O)H3; S(O)2CH3; S(O)CH3; S(O)2NH2; S(O)2NHC(CH3)3; S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2; S(O)2NH(CH2)2OH; S(O)2NH(CH2)2CF3; S(O)2NH(CH2)3CF3; S(O)2NH(CH2)3OH; S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH; S(O)2NH(CH2)2OCH3; 또는 NHS(O)2CH3 이다.
바람직하게, R6 은 S(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9; 또는 SR9 이다.
바람직하게, R6 은 S(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c; 또는 OR9c 이다.
바람직하게, R9c 은 T2; CH2-T2; 또는 C1 -4 알킬-T2 이다.
바람직하게, R9d 은 H 또는 메틸이다.
바람직하게, T2 은 페닐; 나프틸; C3 -4 시클로알킬; 또는 4 내지 7 원 헤테로시클릴로, 이때 T2 는 3 개 이하의 R11 로 임의 치환된다.
바람직하게, T2 는 아제티디닐; 이미다졸리디닐; 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페리지닐; 이소인돌리닐; 옥사졸릴; 디히드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐; 피라닐; 아제파닐; 아제티디닐; 티아모르폴린 디옥사이드; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 페닐; 또는 나프틸이다.
바람직하게, R11 는 옥소 (=O) (식 중, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2 이다.
바람직한 화합물은 하기 화학식 (Ia) 의 화합물이다:
[식 중,
X 는 상기에 나타낸 의미를 지님;
A 는 CH; 또는 N 임;
R14 는 H; 또는 R5 임;
R13 는 H; R5; 또는 R6 임].
바람직하게, R13 은 R5 또는 R6 이다.
바람직하게, R14 은 H; OH; 또는 OCH3 이다.
상기에 언급된 기의 일부 또는 전체가 바람직한 의미를 갖는 화학식 (I) 의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다. 동일한 것이 화학식 (Ia) 의 바람직한 화합물에도 적용된다.
본 발명의 추가 바람직한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 부틸아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시-페놀;
1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)우레아;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 tert-부틸아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 벤질아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (2-에틸-부틸)-아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (4-클로로-페닐)-아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
6-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
6-(3,4-디메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드;
6-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시페놀;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-부틸벤젠술폰아미드;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]아미드;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 HCl 염;
나프탈렌-2-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 HCl 염;
나프탈렌-1-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-클로로벤젠술폰아미드 HCl 염;
6-(3,4-디메톡시페닐)-8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-3-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(4-트리플루오로메틸페닐)메탄술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(4-클로로페닐)메탄술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
2-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-술포아미도)-N,N-디메틸아세트아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-부틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소펜틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로프로필메틸)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-이소인돌린-2-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-벤질-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((2,4-디메틸옥사졸-5-일)메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-벤질-N-부틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일술포닐)피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-디클로로벤질)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로프로필-N-(2-플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N,N-디에틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-부틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(모르폴리노술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-네오펜틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로펜틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,4-디클로로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸벤젠술폰아미드;
2-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)아세트산;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)벤젠술폰아미드;
6-(5-클로로피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로프로필피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(피롤리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소부틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소프로필피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-디클로로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-프로필피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로헥실피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(아제판-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(아제티딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로부틸메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(3,4-디메톡시페닐)-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(3,4-디메톡시페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(벤질술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(tert-부틸술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-이소부톡시피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-페녹시피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
..6-(5-(네오펜틸술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로펜틸메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로헵틸메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-이소프로필페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-이소프로필페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸니코틴아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-메톡시페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-이소프로필페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸시클로부틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-아미노에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소프로필피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-프로필피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(아제티딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
8-플루오로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)펜탄산;
4-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)부탄산;
6-(5-(벤질티오)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-플루오로-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤조니트릴;
6-(3-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(3-(에틸아미노)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드;
6-(피리미딘-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페놀;
6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3,4-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드;
6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤조산;
6-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민; 및
6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민.
본 발명의 화합물의 프로드러그는 또한 본 발명의 범위에 속한다.
"프로드러그" 란, 효소, 위산 등과 생체 내 생리학적 상태 하에서 반응시킴으로써, 예를 들어 산화, 환원, 가수분해 등 (이들 각각은 효소적으로 실시됨) 에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환된 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 본 발명의 화합물 내 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어 예를 들어 에이코사노일아미노, 알라닐아미노, 피발로일옥시메틸아미노를 형성하는 화합물, 또는 히드록실기가 보레이트, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시, 피발로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 알라닐옥시로 아실화, 알킬화, 인산화 또는 전환된 화합물, 또는 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물이다. 이들 화합물은 익히 공지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 대사산물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
용어 "대사산물" 은 세포 또는 유기체에서, 바람직하게는 포유류에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유도되는 모든 분자를 일컫는다.
바람직하게, 상기 용어는 생리적인 조건 하에서 세포 또는 유기체 등 임의의 것에 존재하는 임의의 분자와는 상이한 분자를 지칭한다.
본 발명에 따른 화합물의 대사산물의 구조는 각종 적절한 방법을 이용해 당업자에게 분명할 것이다.
예를 들어, 화학식 (I) 의 화합물의, 예를 들어 케토-에놀 호변이성질체화와 같은 호변이성질체화가 일어날 경우, 예를 들어 케토 및 에놀 형태와 같은 각 형태는 분리되어 및 임의의 비율의 혼합물로서 함께 이루어진다. 동일하게, 입체이성질체 예를 들어 거울상체, 시스/트랜스 이성질체, 이형태체 등에 적용된다.
원한다면, 이성질체는 당업계에 익히 공지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피로 분리될 수 있다. 예를 들어 키랄 정지 상을 이용함으로써 동일하게 거울상체에 적용한다. 게다가, 거울상체는 이들을 부분입체이성질체로 전환시킴으로써, 즉 거울상 순수 보조 화합물과 커플링 후 생성 부분입체이성질체의 분리 및 보조 잔기의 절단에 의해 단리될 수 있다. 다르게는, 화학식 (I) 의 화합물의 임의의 거울상체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 이용해 입체선택적 합성으로부터 수득할 수 있다.
화학식 (I) 에 따른 화합물이 하나 이상의 산성 또는 염기성기를 포함하는 경우에, 본 발명은 또한 이들의 해당 약학적으로 또는 독소적으로 허용가능한 염, 특히 이의 약학적으로 이용가능한 염을 포함한다. 따라서, 산성기를 포함하는 화학식 (I) 의 화합물은 예를 들어 알칼리 금속염, 알칼리토금속염 또는 암모늄 염으로서 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 염의 더욱 정확한 예에는, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염 또는 암모니아 또는 유기 아민과의 염, 예컨대 에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민 또는 아미노산이 포함된다. 하나 이상의 염기성 기, 즉 양자화될 기를 포함하는 화학식 (I) 의 화합물이 존재할 수 있고, 본 발명에 따라 무기 또는 유기산과의 부가염 형태로 사용될 수 있다. 적합한 산의 예로, 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산, 및 당업자에게 공지되어 있는 다른 산이 포함된다. 화학식 (I) 의 화합물이 동시에 분자에 산성 및 염기성기를 포함하는 경우에는, 본 발명은 또한 언급한 염 형태에 덧붙여 내부염 또는 베타인 (쯔비터이온) 도 포함한다. 화학식 (I) 에 따른 각각의 염은 당업자에게 공지되어 있는 통상의 방법, 예를 들어 이들을 유기 또는 무기산 또는 염기와 용매 또는 분산제 중에서 접촉하거나 또는 기타 염으로 음이온 교환 또는 양이온 교환함으로써 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 낮은 생리적 적합성으로 인해 약제에 사용하기에 직접적으로 적합하지 않으나, 예를 들어 화학 반응에 중간체로서 또는 약학적으로 허용가능한 염 제조에서 중간체로서 사용할 수 있는 화학식 (I) 의 화합물의 모든 염이 포함된다.
용어 "약학적으로 허용가능한" 이란, EMEA (유럽) 및/또는 FDA (US) 등의 규제 기관 및/또는 동물, 바람직하게는 인간에 사용하기 위한 기타 국가 규제 기관에서 승인된 것을 의미한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물을 포함한다.
본 발명은 키나아제 억제제, 특히 PI3K 억제제로서 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 화학식 (I) 의 화합물은 이들 키나아제 하나 또는 양자 모두를, 임의로는 상술된 기타 키나아제에 더하여, 이론에 제한받지 않은 채 억제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 면역 장애 (예를 들어, 면역 또는 자가면역병), 염증 장애 또는 알러지 장애의 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명의 또 다른 목적은 약제로서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 또 다른 목적은, PI3K 와 연관된 질병 및 장애의 치료 또는 예방 방법에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 PI3K, 바람직하게는 PI3Kγ 과 연관된 질병 및 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도이다.
본 발명에 따르면, "PI3K" 또는 "PI3 키나아제" 는 부류 IA (예를 들어, PI3K 알파, 베타 및 델타), 부류 IB (예를 들어, PI3K 감마), 부류 II (예를 들어, PI3KC2 알파, 베타 및 감마) 및 부류 III (예를 들어 Vps34 효모 동족체) 를 포함한 PI3K 패밀리의 모든 구성원을 포함한다.
"PI3Kγ" 는, PI3Kγ 단백질, PI3K 부류 IB 의 유일한 구성원 (또한 p110-감마로도 지칭됨) 을 의미한다. 1050 아미노산 잔기 길이 폴리펩티드의 PI3Kγ 단백질을 인코딩하는 인간 cDNA 가 기술되어 있다 (Stoyanow et al., 1995, Science 269:690-693). 인간 PI3Kγ 단백질은 10 개의 엑손을 포함하고 염색체 7q22 상에 위치된 PI3KCG 유전자에 의해 인코딩된다 (Kratz et al., 2002, Blood 99:372-374).
"PI3Kδ" 는 PI3Kδ 단백질, PI3K 부류 IA 의 구성원 (또한 p110-델타로도 지칭됨) 을 의미한다. 1044 아미노산의 PI3Kδ 단백질을 인코딩하는 인간 cDNA 가 보고되어 있다 (Vanhaesebroeck et al., 1997, Proc. Natl. Acad Sci. 94:4330-4335). 인간 PI3Kδ 단백질은, 염색체 1p3.2 로 맵핑된 PI3KCD 유전자에 의해 인코딩된다 (Seki et al., 1997, DNA Research 4:355-358).
또한 본 발명의 또 다른 목적은 면역, 염증, 자가면역 또는 알러지 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
더욱 구체적으로는, 바람직한 장애는, 자가면역병; 기관 및 골수 이식 거부; 이식대숙주병; 급성 또는 만성 염증; 췌장염; 접촉피부염; 건선; 류마티스관절염; 다발경화증; 제 I 형 당뇨병; 염증성 창자병; 크론병; 궤양대장염; 전신홍반루푸스; 천식; 만성폐쇄폐병 (COPD); 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 기관지염; 결막염; 피부염; 알러지성 비염; 급성통풍성염증; 낭성섬유증; 가족성 지중해열; 세균감염 후 조직 손상; 스위트 (Sweet) 증후군; 또는 과민증이다.
류마티스관절염 (RA), 염증성 창자병 (IBD), 전신홍반루푸스 (SLE), 건선, 다발경화증 (MS), 천식 및 만성폐쇄폐병 (COPD) 이 꽤 더욱 바람직하다.
류마티스관절염 (RA) 은, 대략 1 % 의 세계 인구에게서 발생하는, 만성의 점진적인, 심신을 쇠약하게 하는 염증 질환이다. RA 는 손과 발의 소형 관절에 주로 영향을 끼치는 대칭 다관절 관절염이다. 활막 (관절막 (joint lining)) 내 염증에 덧붙여, 판누스라 지칭되는 조직의 공격적인 앞면이 국소 관절 구조를 침투 및 파괴한다 (Firestein 2003, Nature 423:356-361).
염증성 창자병 (IBD) 은, 만성의 재발 창자 염증이 특징적이다. IBD 는 크론병 및 궤양대장염 표현형으로 세분된다. 크론병에는 가장 흔하게는 회장 말단부 및 결장을 포함하며, 이는 통벽성 및 불연속성이다. 대조적으로, 궤양대장염에서, 염증은 연속적이고 직장 및 결장의 점막층으로 한정된다. 직장 및 결장에 국한되는 대략 10% 의 경우에서, 크론병 또는 궤양대장염의 확정적인 분류가 결정될 수 없어, '정확히 가늠할 수 없는 대장염' 으로 지칭된다. 두 질병에는 피부, 눈 또는 관절의 장외 염증이 포함된다. 중성구-유도 손상이 중성구 이동 억제제를 이용함으로써 예방될 수 있다 (Asakura et al., 2007, World J. Gastroenterol. 13(15):2145-9).
전신홍반루푸스 (SLE) 는 T 세포-매개 B-세포 활성화에 의해 발생한 만성의 염증 질병으로, 이로 인해 사구체신염 및 신부전이 야기된다. 인간 SLE 는 초기 단계에서 오래 지속되는 자가반응 CD4+ 기억 세포의 확장을 특징으로 한다 (D'Cruz et al., 2007, Lancet 369(9561):587-596).
건선은 대략 2% 의 인구에게서 발생하는 만성 염증 피부병이다. 이는 보통 두피, 팔꿈치 및 무릎에서 발견되는, 붉고, 비늘로 뒤덮인 피부 부분을 특징으로 하고, 심각한 관절염과 연관될 수도 있다. 병변은 비정상 각질형성세포 증식 및 염증 세포의 진피 및 표피로의 침입에 의해 발생한다 (Schoen et al., 2005, New Engl. J. Med. 352:1899-1912).
다발경화증 (MS) 은, 염증 및 탈수초성 신경질병이다. 이는 CD4+ 유형 1 T 도움 세포로 매개되는 자가면역 장애로서 여겨져 왔지만, 최근 연구에서는 이의 기타 면역 세포의 역할을 보여주었다 (Hemmer et al., 2002, Nat. Rev. Neuroscience 3, 291-301).
천식은 성인 및 어린이 모두에게서 많은 임상 표현형을 갖는 복합 증후군이다. 이의 주요 특징에는 가변적인 기류 차단, 기관지 과민성 및 기도 염증이 포함된다 (Busse and Lemanske, 2001, N. Engl. J. Med. 344:350-362).
만성폐쇄폐병 (COPD) 은, 염증, 완전히 가역적이지 않은 기류 제한 및 폐 기능의 점차적인 상실을 특징으로 한다. COPD 에서, 자극제의 만성적인 흡입으로 비정상적인 염증 반응, 기도의 리모델링 및 폐 내에서 기류의 제한이 야기된다. 흡입된 자극제는 통상적으로 담배연기이나, 직업과 관련된 먼지 및 환경적 오염물이 일정치 않게 포함되어 있다 (Shapiro 2005, N. Engl. J. Med. 352, 2016-2019).
췌장염은 췌장의 염증이다. 급성 췌장염은, 췌장의 일부를 붓게하고 때때로 괴사를 야기하는 염증에 의해 췌장이 손상될 경우에 전개되는 병태이다 (Carroll et al., 2007. American Family Physiscian 75(1): 1513-1520). 만성 췌장염에서, 수년에 걸친 췌장의 광범위한 손상이 췌장의 대규모의 흉터 및 파괴를 야기할 수 있다. PI3Kγ 가 췌장염 마우스 모델에서 역할을 하는 것이 입증되었다. 콜린-결핍/에티오닌-보충된 식이로 유도된 췌장염의 치사율은 PI3Kγ 가 결핍된 마우스에서 상당히 감소되었다 (Lupia et al., 2004. Am. J. Pathol. 165(6):2003-2011).
급성통풍성염증은 관절에서 모노나트륨 우레이트 결정의 침전의 결과이다. 중성구는 이들이 활발하게 우레이트 결정을 삼키고, 응집 및 탈과립하는 관절액에서 모이는 급성 통풍의 주요 효과기로 보인다. 급성통풍성염증뿐 아니라 결정 침전과 관련되는 다른 질병들, 예컨대 만성 신부전을 앓는 환자의 연조직 칼슘 침전, 관절 연골석회화증, 규폐증은 중성구 화학주성의 억제에 의해 방지될 수 있다 (Ryckman et al., 2003, Arthritis & Rheumatism 48 (8): 2310-20).
낭성섬유증 (CF) 는, 낭성섬유증 막횡단 전도도 조절자 (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator; CFTR) 의 돌연변이에 의해 야기되는 유전적 장애로, 상기의 생성물은 클로라이드 채널로서 기능할 것으로 여겨지는 막 단백질이다. 치명적인 임상적 징후는 두껍고, 감염된 점액질 및 중성구가 두드러진 만성 기도 염증과 분명하게 관련있다. 중성구에 직접적으로 영향을 미치는 항-염증제는 CF 의 임상관리의 양호한 약물 후보자에 해당할 수 있다 (McIntosh et al., 1992, FASEB J 6:2775-82).
가족성 지중해열 (FMF) 은, 열 및 장막염의 반복되고 가역적인 공격을 특징으로 하는 보통염색체열성질환이다. 염증 에피소드는 중성구의 장막 및 윤활막으로의 막중한 유입을 특징으로 한다. 오래된 염증의 결과인 제 2 의 아밀로이드증은 질병의 가장 심각한 합병증이다. 중성구 활성화의 억제로 질병 개선에 유익할 수 있다 (Molad Y et al., 2004, J. Investig. Med. 52(1):58-61).
급성 세균 감염 후 조직 손상은 감염된 조적 내 과도한 중성구 침입 및 활성화로부터 부분적으로 야기될 수 있다. 깔때기콩팥염 동안에, 신장 실질에서 세균은 중성구 혈관밖 이동을 촉발시킨다. 동물 모델에서의 실험은 급성 세균 깔때기콩팥염 후 신장 흉터형성이 중성구에 의한 실질 손상으로부터 야기되는 것을 보여주었다. 깔때기콩팥염 감염 후 조직 손상, 골수염, 심내막염, 내독성 쇼크 및 급성 호흡곤란 증후군은 중성구 활성화의 방해로 예방될 수 있다 (Bille et al., 1982, J. Infect. Dis. 146:220-6).
스위트 증후군 (급성 유열 중성구성 피부증으로 명명) 은, 발열, 상승된 중성구 수치, 약 홍반성 피부 병변 및, 상부의 진피에 전형적으로 위치하는 성숙 중성구로 주로 이루어진 분산 침윤물을 포함하는 임상적 증상 무리를 특징으로 한다. 중성구 활성화의 억제가 스위트 증후군을 앓고 있는 환자의 치료법에 해당한다 (Cohen et al., 2007, Orphanet J. Rare Dis. 2:34).
과민증은 급성 전신 및 중증 유형 I 과민 알러지 반응이다. 과민성 쇼크는 가장 심각한 유형의 과민증이다. 과민성 쇼크는 중증 저혈압과 연관되는 급작스럽고 생명에 위협이 되는 알러지 반응이다. 혈소판-활성화 인자 (PAF) 는 과민증을 비롯하는 다양한 쇼크 증후군에서 발생하는 심혈관 기능장애에 포함된다. 혈관확장제 NO 의 과잉 생성은 염증 저혈압 및 쇼크를 야기한다. 연구는 과민증의 매개자로서 eNOS, 즉 일산화질소 합성의 내피 이소형의 중심적인 역할을 밝히고, 과민증을 치료하기 위한 새로운 잠재적인 타겟으로서 PI3K 를 정의하였다 (Cauwels et al., 2006, J. Clin. Invest. 116(8):2244-51).
특히 PI3K 와 연관되는 질병 및 장애는 암, 심혈관 장애 대사질환, 신경변성장애 또는 전염병이다.
또한 본 발명의 또 다른 측면은 암, 대사질환, 신경변성장애, 전염병 또는 심혈관 장애, 더욱 구체적으로는 심근경색증, 뇌졸중, 허혈 또는 죽상동맥경화증의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
암은 비정상적인 세포의 제어되지 않는 성장 및 퍼짐을 특징으로 하는 질병 집단을 포함한다. 모든 유형의 암은 일반적으로 세포 성장, 분할 및 생존의 조절에서 일부 비정상이 포함되어, 세포의 악성 성장을 도모한다. 상기 세포의 악성 성장에 기여하는 주요 인자는 성장 신호의 독립성, 항-성장 신호의 무감각, 아폽토시스의 회피, 제한없는 증식 잠재력, 계속되는 혈관신생, 조직 침입 및 전이, 및 게놈 불안정성이다 (Hanahan and Weinberg, 2000. The Hallmarks of Cancer. Cell 100, 57-70).
전형적으로, 암은 혈액성 암 (예를 들어 백혈병 및 림프종) 및 고형암, 예컨대 육종 및 암종 (예를 들어, 뇌, 유방, 폐, 결장, 위, 간, 췌장, 전립샘, 난소의 암) 으로 분류된다.
비만 및 제 II 형 당뇨병은 전세계적으로 꾸준히 증가하는 건강 위험에 해당된다. 지방 조직에서 분비되고 이의 시상하부 수용체를 통해 부분적으로 역할하는 렙틴은 말초 기관의 에너지 상태 및 음식 섭취를 억제하고 에너지 소비를 자극하는 중추신경계의 작용을 통합한다. 췌장-유도 펩티드 호르몬 인슐린은, 수용체로 매개되는 수송에 의해 혈액-뇌 장벽을 통하여 중추신경계 (CNS) 에 들어가,간 글루코오스 신합성의 억제 및 생식 내분비학을 통한 말초 인슐린 작용, 음식 섭취, 동정 활성을 조절한다. 분자 수준에서 볼 때, 인슐린의 효과 중 일부는 포스파티딜이노시톨 3-키나아제 (PI3K) 의 활성화 순간에, 렙틴 신호전달 조직의 것과 회합하여, ATP-의존 칼륨 채널을 조절한다. 상기 견해에 의하면, PI3K 억제제의 뇌혈관내 (icv) 주입은 인슐린 및 렙틴 모두의 음식 섭취 억제능을 부분적으로 없앤다 (Xu et al., 2005, J. Clin. Inv., 115 (4): 951-8; Niswender et al., 2003, Diabetes 52:227 31). 더욱이, 인슐린은 신경 아폽토시스를 시험관 내 단백질 키나아제 B 의 활성화를 통해 억제하고, 이는 tau 의 인산화, 아밀로이드 전구체 단백질의 대사작용 및 생체 내 뇌로부터 베타-아밀로이드의 청소율을 조절한다. 이러한 발견들은 신경 IR 신호전달이 에너지 항상성, 생식 및 신경변성질환의 발생 사이의 연결에서 직접적인 역할을 한다는 점을 나타낸다 (Plum et al., 2005, Trends Endocrinol. Metab. 16(2):59-65). 렙틴은, PI3K 를 포함하는 신호전달 연속단계를 통해 성숙 중성구의 지연된 아폽토시스를 야기한다 (Bruno et al., 2005, J. Immunol. 174: 8090-96). PI3K 억제제가 상술한 프로세스가 포함되는 질병 치료에 유익한 것으로 밝혀질 지도 모른다.
최근의 작업으로 PI3K (포스포이노시타이드 3-키나아제) 신호전달 경로가 효율적인 인플루엔자 A 바이러스 복제에 중요하다는 점이 증명되어왔다. 바이러스에 감염된 세포에서 PI3K 의 활성화는 바이러스 NS1 단백질에 의해 매개되고, PI3K 의 p85베타 조절 서브유닛에 직접 연결되어 Akt (단백질 키나아제 B) 의 PI3K-의존 인산화를 야기한다. PI3K 신호전달을 활성화시킬 수 없는 재조합 인플루엔자 A 바이러스가 조직 배양에서 독성약화된다면, PI3K 경로는 미래의 항인플루엔자 약물의 개발에 대한 신규 타겟이 될 수 있을 것이다 (Erhardt et al., 2007, J. Virol. 81 (7): 3058-67; Hale et al., 2006, PNAS 103, 14194-14199).
본 발명의 또 다른 목적은 PI3K 와 연관되는 질병 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 치료를 필요로 하는 포유류 환자에서 치료, 제어, 연기, 또는 예방 방법으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
또한 또 다른 목적은 면역; 염증; 및 알러지 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 치료를 필요로 하는 포유류 환자에서 치료, 제어, 연기 또는 예방 방법으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다,
더욱 구체적으로 상기 하나 이상의 병태에는 자가면역병; 기관 및 골수 이식 거부; 이식대숙주병; 급성 또는 만성 염증; 췌장염; 접촉피부염; 건선; 류마티스관절염; 다발경화증; 제 I 형 당뇨병; 염증성 창자병; 크론병; 궤양대장염; 전신홍반루푸스; 천식; 만성폐쇄폐병 (COPD); 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 기관지염; 결막염; 피부염; 및 알러지성 비염; 급성통풍성염증; 낭성섬유증; 가족성 지중해열; 세균감염 후 조직 손상; 스위트 증후군; 또는 과민증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
더욱 바람직한 것은 류마티스관절염 (RA), 염증성 창자병 (IBD), 전신홍반루푸스 (SLE), 건선, 다발경화증 (MS), 천식 및 만성폐쇄폐병 (COPD) 이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 암; 대사질환; 신경변성장애; 전염병 및 심혈관 장애, 더욱 구체적으로는 심근경색증, 뇌졸중, 허혈 또는 죽상동맥경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 치료를 필요로 하는 포유류 환자에게서 치료, 제어, 연기 또는 예방 방법으로, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료하다" 또는 "치료" 란 질병의 진행을 늦추기, 방해하기, 막기 또는 정지할 수 있는 모든 프로세스를 지칭하나, 이것이 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
이론에 제약받는 것으로 의미하지 않으면서, 본 발명의 화합물은 덧붙여서 또는 대안으로 PI3K 의 억제를 통해 면역 세포 활성화를 조절할 수도 있다. 특히 T 세포, B 세포, 중성구, 대식세포 및 비만세포의 신호전달 및 기타 기능에서 PI3Kδ 및 PI3Kγ 의 중요한 역할은 이들 키나아제가 몇몇의 염증-매개된 질병에서 유효한 치료학적 타겟이라는 점을 가르킨다. 이들 질병에는 류마티스관절염 (여기서, T 세포, B 세포 및 중성구가 포함됨), 전신홍반루푸스 (여기서, 중성구가 포함됨), 건선 (여기서, T 세포, 중성구 및 대식세포가 관계됨), 다발경화증 (여기서, T 세포, B 세포 및 비만세포가 포함됨), 천식 (T 세포 및 비만세포가 중요함), 및 만성폐쇄폐병 (중성구, 대식세포 및 T 세포를 포함함) 이 포함된다 (Rommel et al., 2007, Nat. Rev. Immunology 7:191-201).
일부 경우에서, 특정 질병에 대한 잠재적인 약물 타겟으로서의 PI3Kδ 및PI3Kγ 간의 관계를 동물 질병 모델에서 각각 PI3K-널 (null) 마우스를 실험하여 실험적으로 성립하였다. 추가의 약리적 확인은, 염증 질병을 실험적으로 유도한 야생형 마우스 내 소분자 PI3K 억제제를 이용함으로써 획득하였다.
동료 및 종사자들은 AS-605240 로 지칭되는 PIK3γ 의 강력 소분자 억제제를 개발하도록 구조-기재 약물 설계를 사용했다 (Camps et al., 2005. Nat. Med. 11(9):936-43). 중성구 활성화와 연관된 림프구-독립적 류마티스관절염 (RA) 의 쥣과 모델인 Pik3cg-널 마우스는 콜라겐 II-특이 항체에 의해 유도된 관절염으로부터 보호된다는 점이 발견되었다. 이러한 결과는 손상된 중성구 화학주성과 관련있었다. 경구 AS-605420 로 야생형 마우스를 처치하면, Pik3cg-널 마우스에서 나타난 바와 유사하게, 콜라겐 II-항체 유도된 관절염의 임상적 및 조직학적 징후가 감소되었다. 경구 AS-605240 는 또한 직접적인 콜라겐 II 주입으로 유도되는 림프구-의존 류마티스관절염의 특정 마우스 모델에서 관절 염증 및 손상의 감소를 도모하였다. 저자는 PIK3CG 억제가 케모카인 신호전달 경로의 중성구 및 림프구 영역 둘 모두에서 작동하며, 따라서 각종 만성 염증 질환에서 치료학적으로 가치있다고 결론내렸다.
전신홍반루푸스 (SLE) 의 MRL-lpr 마우스 모델에서는, 약리적 PI3Kγ 억제제인 AS-605240 의 복막내 투여가 CD4+ T-세포 개체수를 감소시키고, 사구체신염을 감소시키며, 수명을 연장시킨다는 점이 발견되었다 (Barber et al., 2005, Nat. Med. 11(9):933-935).
천식 등의 알러지 염증 질환에서 PI3 키나아제의 관련관계는 비(非)선택적 PI3K 억제제, 예컨대 워트마닌 (wortmannin) 및 LY294002 에 의한 약리적 억제를 통해 입증되었다. 그러나, 이들 화합물은 별개의 PI3K 이소형태 사이를 구별하기에는 충분히 선택적이지 않았다 (Walker et al., 2006, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 3(1):63-69).
선택적인 PI3Kδ 억제제를 이용하여, PI3Kδ 가 중성구 염증 반응에서 역할을 한다는 점이 입증되었다. PI3Kδ 의 억제는 fMLP- 및 TNF1α-유도된 중성구 슈퍼옥사이드 생성 및 엘라스타아제 세포외유출 모두를 차단하였다 (Sadhu et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003 Sep 5;308(4):764-769).
알러지 반응에서 PI3Kδ 의 필수적인 역할은 비만세포 내 PI3Kδ 의 유전적 및 약리학적 비활성화에 의해 입증되었다. 이러한 억제는 결핍 SCF-매개된 시험관 내 증식, 부착 및 이동을 야기하며, 손상된 알레르겐-IgE-유도 탈과립화 및 사이토카인 방출을 야기한다. 더욱이, PI3Kδ 의 비활성화는 과민성 알러지 반응으로부터 마우스를 보호한다. 모두 합쳐, 이들 연구는 알러지 및 비만세포-관련 질병에서 PI3Kδ 를 치료학적 조정에 대한 타겟으로서 제안한다 (Ali et al., 2004, Nature 431:1007-1011).
최근, 전신 사이토카인 및 케모카인 반응 및 알러지성 기도 염증에 대한 마우스 내 Pi3kcd 유전자의 유전적 비활성화의 효과가 보고되었다. 유형 2 사이토카인 반응 (IL-4, IL-5, 및 IL-13) 은 PI3Kδ 돌연변이에서 상당히 감소된 반면에, 유형 1 사이토카인 반응 (IFN-γ CXCL10) 은 강력했다. 예를 들어, 천식의 특징인 들숨 메타콜린에 대한 호흡 과민성의 유도는 PI3Kδ 널 마우스에서 약독화되었다. 요약하면, 이러한 데이타는 PI3Kδ 를 TH2-매개된 기도 질병에 대한 새로운 타겟으로서 제시했다 (Nashed et al., 2007, Eur. J. Immunol. 37:416-424).
따라서, PI3K 델타 및/또는 PI3K 감마와 관련된 질병 및 장애가 바람직하다. 특히 바람직한 것은 염증 및 면역조절 장애 류마티스관절염, 염증성 창자병, 전신홍반루푸스, 건선, 다발경화증, 천식 및 만성폐쇄폐병이다.
상술한 바와 같이, PI3K 는 또한 암 및 심혈관 장애와 관련해서 역할을 한다.
PI3Kγ 는 인간 죽상경화성 심혈관 질병의 1차 및 2차 예방에서 약학적 조정에 대한 가능성 있는 타겟으로서 제안되어 왔다. 심근경색증 및 뇌졸중을 비롯한 죽상동맥경화증 및 이의 후유증은 개발도상국에서 사망률 및 질병률의 주요 원인이다. PI3Kγ 는 대식세포에서 아테롬경화발생에 통상 함유된 염증 매개자, 산화 LDL, 아고니스트 및 케모카인에 의해 활성화된 것으로 보고되어져 있다. 고콜레스테롤성 마우스에서 PI3Kg 의 유전적 절제 (apoE-/-) 는 감소된 죽상경화성 병변을 도모한다. 플라크 진행을 지연하는 것에 덧붙여, PI3K 의 억제가 플라크 안정성에 영향을 미칠 것이라는 가능성으로, 상기는 임상적으로 관련 있다 (Chang et al., 2007, PNAS 104 (19):8077-82).
이는 PI3Kγ 를 통한 신호전달이 백혈구, 혈소판 및 심혈관 압박 감지에 있어서 중요한 역할을 한다는 사실에 기초할 수 있다. 결연한 백혈구의 활성화 및 혈관 영향은, 생리적 및 병적인 반응들일 수 있는데, 이는 통상 세포내 2 차 메신져 분자, 예컨대 혈관과 백혈 세포 모두에서 중대한 신호인 PI3Kγ 에 의해 생성되는 포스파티딜이노시톨(3,4,5)-트리스포스페이트 (PIP3) 의 생성을 도모한다. PI3Kγ 가 결핍된 마우스 연구로, PIP3 신호전달 경로가 호흡 급증, 세포 보충, 비만세포 반응성, 혈소판 응집, 내피 활성화 및 민무늬 근육 세포 수축 등 면역 세포 및 혈관의 기능을 제어한다는 점이 드러났다. 이러한 사건의 특수성은 PI3Kγ의 억제가 고혈압과 같은 주요 심혈관 장애에 있어서 유익할 것이라는 점을 제시한다 (Hirsch et al., 2006, Thromb. Haemost. 95(1):29-35).
심근경색증 (MI) 은, 심근세포 (cardiomyocyte) 아폽토시스와 함께 개시된 다음 (Crow et al., 2004, Circ. Res. 95(10):957-970), 염증-기재 조직 손상의 제 2 급증으로 진행되는 (Frangogiannis et al., 2002, Cardiovasc. Res. 53(1):31-47) 심장에 대한 이상 (biphasic) 허혈/재관류 (I/R) 손상으로부터 야기된다. 최근, PI3K 감마 및 델타의 소분자 억제제가 심근경색증의 동물 모델에서 심장보호를 제공한다는 점이 보고되었다. 이러한 화합물인 TG100-115 는 심근경색증에 역할을 하는 것으로 공지되어 있는 다중 매개체에 반응하는 부종 및 염증을 강력하게 억제한다. 중요하게도, 이는 환자가 치료 중재에 가장 접근하기 쉬울 때와 동일한 시간인 심근 재관류 후 투여 (3 시간 이하 이후) 시에 달성되었다 (Doukas et al., 2006, PNAS 103(52):19866-19871; Doukas et al., 2007, Biochem. Soc. Trans. 35(Pt2):204-206; Palanki et al., 2007, J. Med. Chem. 50(18)4279-4294).
직장결장, 뇌, 위, 유방 및 폐 암에서 p110α 촉매 서브유닛을 인코딩하는 PIK3CA 유전자의 점돌연변이를 기술하는 첫번째 연구가 2004 년에 보고되어 있다 (Samuels et al., 2004, Science 304:554). 후속해서, 몇가지 추가 점돌연변이를 다른 암 유형들에서 동정하였다 (Bader et al. 의 논평, 2005, Nat. Rev. Cancer 5(12): 921-929). PIK3CA 돌연변이가 인간 암 세포의 세포 성장 및 침입을 촉진시킨다는 점, 및 비-선택적 PI3K 억제제 LY294002 를 이용하는 치료가 PIK3A 신호전달을 철폐하고 바람직하게는 PI3KCA 돌연변이 세포의 성장을 억제한다는 점이 입증됨으로써 (Samuels et al., 2005, 암 Cell 7(6):561-573), 암 치료에 전도유망한 약물 타겟으로서의 PI3K 단백질이 시사되었다 (Hennessy et al., 2005, Nat. Rev. Drug Discovery 4(12):988-1004).
근래 들어서, 야생형 PI3K 이소형태 PI3Kβ (p110β), PI3Kγ (p110γ) 또는 PI3Kδ (p110δ) 의 과발현은 배양 세포에서 발암 표현형을 유도하기에 충분하다는 점이 보고되었다 (Kang et al., 2006, PNAS 103(5): 1289-1294). 이러한 발암 가능성은 키나아제 활성을 요구하는데, 이는 상기 활성의 억제제가 형질전환능을 차단할 수 있다는 점을 암시한다. 인간 암에서 비-α 부류 I PI3K 이소형태의 역할은 완전히 분석되어 있지 않지만, 다양한 인간 암에서의 PI3Kβ 및 PI3Kδ 의 상승된 발현 기록은 존재한다 (Benistant et al., 2000, Oncogene 19(44):5083-5090; Knobbe and Reifenberger, 2003, Brain Pathol. 13(4):507-518). 또 다른 연구에서, PI3Kδ(p110델타) 의 선택적 억제제가 급성 골수성 백혈구 (AML) 세포의 증식 및 생존을 억제하고 토포이소머라아제 II 억제제의 세포독성 효과를 증대시킨다는 점이 입증되어, PI3Kδ 를 AML 에서 잠재적인 치료 타겟으로서 제안하였다 (Billottet et al., 2006. Oncogene 25(50):6648-6659).
본 발명은 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 임의로는 하나 이상의 기타 약학적 조성물과 조합된, 활성 성분으로서, 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
"약학적 조성물" 이란, 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분뿐 아니라, 직접적으로 또는 간접적으로 임의의 둘 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집으로부터 야기되거나 또는 성분들 하나 이상의 해리로부터 야기되거나, 또는 성분들 하나 이상의 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 야기되는 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 이루어진 임의의 조성물을 포함한다.
용어 "담체" 란, 희석제, 보조제, 부형제 또는 비히클을 지칭하는데, 이들과 함께 치료제가 투여된다. 이러한 약학적 담체는 멸균액, 예컨대 물 또는 오일일 수 있으며, 여기에는 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 것이 포함되는데, 이에는 하기로 제약되는 것이 아닌, 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등이 포함된다. 물은 약학적 조성물이 경구 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 및 수성 덱스트로오스는 약학적 조성물이 정맥 투여되는 경우에 바람직한 담체이다. 염수 용액 및 수성 덱스트로오스 및 글리세롤 용액은 바람직하게도 주사 용액용 액체 담체로서 사용된다. 적합한 약학적 부형제에는, 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 말트, 라이스, 밀가루, 초크, 실리카 겔, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 나트륨 클로라이드, 건조 스킴 밀크, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등이 포함된다. 요구되는 경우, 상기 조성물은 또한 소량의 습윤 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 포함할 수도 있다. 이들 조성물은 용액, 현탁물, 유화물, 정제, 알약, 캡슐, 가루약, 서방성 제형물 등의 형태를 취할 수 있다. 상기 조성물은 트리글리세라이드 등의 전통적인 담체 및 결합제와 함께 좌제로서 제형화될 수 있다. 경구 제형물은 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 셀룰로오스, 탄산마그네슘 등의 약학적 등급과 같은 표준 담체를 포함할 수 있다. 적합한 약학적 담체의 예는 [E.W. Martin 의 "Remington's Pharmaceutical Sciences"] 에 기술되어 있다. 이러한 조성물은 치료적 유효량의 치료제 (바람직하게는 정제 형태임) 를 적합한 양의 담체와 함께 포함하여, 환자에게 적절한 투여를 위한 형태로 제공될 것이다. 제형물은 투여 양식에 적합해야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 추가 화합물을 활성 성분으로서, 예를 들어 조성물 또는 PI3K 억제제에서 제 1 의 화합물이 아닌 화학식 (I) 의 화합물 하나 이상을 포함할 수 있다.
면역, 염증, 알러지 장애의 치료를 위한 기타 치료제와 병용되는 기타 활성 성분은 스테로이드, 류코트리엔 안타고니스트, 항-히스타민, 시클로스포린 또는 라파마이신을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하, 근육내 및 정맥 포함), 안구 (눈), 폐 (코 또는 입 흡입), 또는 비강 투여에 적합한 조성물을 포함하나, 임의의 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료될 병태의 성질 및 중증도 및 활성 성분의 성질에 좌우될 것이다. 이들은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 당 약학에 익히 공지된 방법 중 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
실제적으로 이용시, 화학식 (I) 의 화합물은 통상 약학적 화합 기술에 따라 약학적 담체와 밀접하게 혼합하여 활성 성분으로서 조합될 수 있다. 담체는 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥 포함) 투여에 바람직한 제조 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태용 조성물을 제조시, 통상의 약학적 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 엘릭세르 및 용액제 등의 경구 액상 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향료, 보존제, 착색제 등; 또는 분말, 경질 및 연질 캡슐 및 정제와 같은 경구 고체 제제의 경우에, 전분, 당, 미정질 셀룰로오스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 담체를 사용할 수 있는데 액상 제제 보다 고체 경구 제제가 바람직하다.
이들의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유익한 경구 투여 단위를 대표하는데, 이 경우에, 고체 약학적 담체가 사용되는 것은 분명하다. 요구된다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술로 코팅될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1 퍼센트의 활성 화합물을 포함해야한다. 이들 조성물 내 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있고, 통상적으로는 약 2 퍼센트 내지 약 60 퍼센트 중량의 단위일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 내 활성 화합물의 양은 유효 투여가 획득되게 하는 양이다. 활성 화합물은 또한 비강 내, 예를 들어 액체 점적약 또는 스프레이로 투여될 수도 있다.
정제, 알약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예컨대 트래거캔쓰, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 사카린을 포함할 수도 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우에, 상기 유형의 물질에 덧붙여 액체 담체, 예컨대 지방성 오일을 포함할 수 있다.
다양한 기타 물질이 코팅물로서 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경하도록 제공될 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락, 당 또는 양자 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭세르는 활성 성분에 더해 수크로오스를 감미제로서, 메틸 및 프로필파라벤을 보존제로서, 염료 및 착향료, 예컨대 체리 또는 오렌지 향을 포함할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 비경구 투여될 수도 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 수중에서 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필-셀룰로오스와 적합하게 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액은 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 오일 중 혼합물 중 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 이용 조건에 맞게, 이들 제제는 보존제를 포함하여 미생물 성장을 방지한다.
주사용에 적합한 약학적 형태는, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수성 용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에, 상기 형태는 멸균이어야 하며, 용이하게 주사가능할 정도로 유동액이어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건 하에서 안정적이어야 하며, 세균 및 진균류와 같은 미생물체의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체폴리에틸렌 글리콜) 을 포함하는 용매 또는 분산 매질, 이의 적합한 혼합물 및 식물성 오일일 수 있다.
투여의 임의 적합한 경로는 포유류, 특히 인간에게 유효 투여량의 본 발명의 화합물을 제공하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 안구, 폐, 비강 등이 사용될 수 있다. 투여 형태에는 정제, 트로키, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등이 포함된다. 바람직하게, 화학식 (I) 의 화합물이 경구 투여된다.
활용되는 활성 성분의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 양식, 치료될 병태 및 치료될 병태 중증도에 좌우될 것이다. 당업자는 이러한 투여를 손쉽게 확인할 수 있다.
화학식 (I) 의 또는 화합물의 합성 일반 경로는 이러한 유형의 헤테로사이클 제조에 대한 통상적인 방법을 이용함으로써 용이하게 입수가능한 화학식 (II) 의 트리아졸로 하여 출발할 수 있다. 이러한 방법은 당업자아게 익히 공지되어 있다.
본 발명에 따른 화합물의 일반적인 제조 방법은,
- 화학식 (II) 의 트리아졸:
[식 중, X2 는 Br 또는 B(OR)2; R1, R2, R3 는 상기에 나타낸 의미를 지님, 및X1 는 상술한 바와 같은 X 또는 보호 형태 X-Pro (이때, Pro 는 보호기임) 임] 을 보론산 또는 에스테르인 T1-B(OR)2 또는 T1-Br (이때, R 은 H 임) 과; 또는 적합한 에스테르 잔기와 Suzuki 반응으로 반응시켜, 보호기의 임의 절단 후 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 상기 보호기는 아세틸이다.
더욱 구체적으로, 일반적이고 전형적인 제조 경로는 하기에 나타낸다.
일반 합성 방법
본 발명의 화합물의 합성 방법은 예를 들어, 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (유기 화학법), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York] 에 기술된 바와 같다.
개별 사건의 상황에 따라, 화학식 (I) 의 화합물의 합성 동안, 부 반응을 피하도록, 보호기를 도입함으로써 작용기를 일시적으로 블로킹하고, 이들을 합성 후반 단계에서 탈보호화시키거나, 또는 후반 단계에서 바람직한 작용기로 전환되는 전구체 형태의 작용기를 도입하는 것이 필수적이거나 유리할 수 있다. 각각의 경우에서 적합한 이러한 합성 전략 및 보호기 및 전구체 기는 당업자에게 공지되어 있다.
요구된다면, 화학식 (I) 의 화합물은 통상의 정제 절차, 예를 들어, 증류, 재결정화 또는 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 화학식 (I) 의 화합물의 제조를 위한 출발 화합물은 시중에서 입수가능하거나, 또는 문헌의 절차에 따라 또는 그와 유사하게 하여 제조할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 합성에 관한 일반적인 경로는, 상기 유형의 헤테로사이클의 제조에 대한 통상적인 방법으로, 용이하게 이용가능한 화학식 (II) 의 트리아졸로 출발할 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 익히 공지되어 있다.
도식 1 에 따르면, 화학식 (II) 의 트리아졸 [식 중, X1 는 상술한 바와 같거나 또는 보호 형태의 X 이고, X2 는 브로모이고, R1, R2, R3 은 상술한 바와 같은 의미를 지님] 이 보론산 T1-B(OH)2 또는 보론산 에스테르 T1-B(OR)2 와 Suzuki 커플링 (Suzuki et al ., Chem Commun. (1979) 866) 조건 하에서 반응시, 하기 화학식 (I) 의 화합물이 수득될 수 있다:
도식 1
본 발명의 바람직한 화합물의 합성에 있어서 적합한 출발 물질로서 T1-B(OH)2 및 T1-B(OR)2 는, CombiBlocks, Sigma Aldrich, AlfaAesar 등과 같은 시중에서 입수가능한 공급원으로부터 구입할 수 있거나, 또는 당업자가 합성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 화학식 (II) 의 트리아졸 [식 중, X 는 NH2 임] 의 제조는 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트와 반응하는 화학식 (III) 의 피리딘으로 출발하여 히드록실아민의 존재하에서 순환 후 도식 2 에 나타낸 바와 같이 화학식 (II) 의 트리아졸을 수득할 수 있다.
도식 2
본 발명의 바람직한 화합물의 제조에 대한 일반적인 절차에서, 시중에서 입수가능한 2-아미노-5-브로모피리딘 [1] 을 DCM 중 20℃ 에서 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트와 반응시켜 중간체 생성물인 티오우레아 유도체 [2] 를 수득하여 이를 프로톤성 용매 (NH2OH . HCl, iPr2NEt, EtOH/MeOH, △) 중 히드록실아민을 이용해 순환 절차에 적용시켜, 주요 중간체 2-아미노-6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘 [3] 을 수득한다. 후속하여 아세틸 클로라이드를 CH3CN 중 Et3N 의 존재하 20℃ 에서 아실화하여, 일반적으로 비스-아실화된 생성물을 수득하는데, 이는 메탄올계 암모니아 용액을 20℃ 에서 이용하여, 모노-아실화 생성물 [4] 로 가수분해하는데 요구되는 것이다. N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드 [4] 를 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보로란) (피나콜-2붕소) 과 DMF 중 탄산나트륨과 같은 염기와 함께 촉매로서 Pd(PPh3)2Cl2 의 존재하에서 반응시켜 N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드 [5] 을 수득한다.
도식 3
본 발명의 바람직한 화합물은 중간체 트리아졸 [3], [4] 또 [5] 를 각각의 아릴 보론산/에스테르 또는 브로마이드와 Suzuki 반응 조건 하에서 촉매로 Pd(PPh3)2Cl2 및 염기로 탄산나트륨을 DME/H2O/EtOH 중 100-150℃ 에서 반응시켜 합성시켜 원하는 생성물 [7] 를 수득한다, 도식 4.
도식 4
아세틸 보호기는 중간체 [6] 을 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중에서 산으로 처리함으로써 제거한다. 아릴 보론산/에스테르 또는 브로마이드는, 시중에서 입수가능한 것이거나 또는 하기에 나타낸 방법을 이용하여 시중에서 입수가능한 중간체의 합성에 의해 합성된 것으로부터 선택한 것이었다.
분석 방법
NMR 스펙트럼을 Brucker dpx400 에서 수득했다. LCMS 를 ZORBAX®SB-C18, 4.6 x 150 mm, 5 미크론, ZORBAX®SB-C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 미크론 또는 GeminiTM C18, 3 x 30 mm, 3 미크론 컬럼을 이용해 Agilent 1100 상에서 수행했다. 컬럼 유동은 1.0 또는 1.2 mL/min 이고, 사용되는 용매는 3 또는 10 ul 의 주입 부피로 물 및 아세토니트릴 (0.1% 포름산) 이었다. 파장은 254 및 210 nm 이었다.
방법 A
컬럼: ZORBAX®SB-C18, 4.6 x 150 mm, 5미크론
방법 B
컬럼: ZORBAX®SB-C18, 4.6 x 75 mm, 3.5 미크론
방법 C
컬럼: Gemini C18, 3 x 30 mm, 3 미크론 유속: 1.2mL/min
방법 D
컬럼 유동은 1mL/min 이고, 사용된 용매는 물 및 아세토니트릴 (0.1 % 암모니아) 이었다.
컬럼: Gemini C18, 3 x 30 mm, 3 미크론. 유속: 1.2mL/min
표 1: 약자
하기 방법을 화학식 (I) 의 화합물 제조에 사용했다.
방법 1
1.1
3-브로모-N,N-비스(2-히드록시
에틸
)벤젠술폰아미드
디옥산 (2.0 mL) 중 3-브로모벤젠 술포닐 클로라이드 (0.25 mL, 1.73 mmol) 의 용액에, 디옥산 (1.0 mL) 중 디에탄올아민 (0.547 g, 5.20 mmol) 을 1 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온 (20 ℃) 에서 16h 동안 교반했다. 상기 시간 후, 혼합물을 염수 (brine; 30 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 로 추출했다. 유기액을 진공하 농축하여 표제 화합물, (0.495 g, 88 %) 을 수득했다. 추가의 어떠한 정제도 요구되지 않았다.
기타 술폰아미드를 3-브로모벤젠 술포닐 클로라이드 또는 3-브로모피리딘 술포닐 클로라이드 및 상이한 아민을 이용해 유사 방식으로 제조했다.
1.2
N-(5-브로모
피리딘-
3-
일
)벤젠술폰아미드
피리딘 (2 mL) 중 3-아미노-5-브로모피리딘 (0.500 g, 2.89 mmol) 의 용액에, 벤젠술포닐 클로라이드 (0.404 mL, 3.18 mmol) 을 적가했다. 반응 혼합물을 실온 (20 ℃) 에서 16 h 동안 교반했다. 상기 시간 후, 물 (5 mL) 을 반응 혼합물에 첨가했다. 생성 결정질 고체를 여과로 수집하고, 물로 세정 및 진공 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물 (0.898 g, 2.89 mmol, 정량) 을 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
기타 술폰아미드는 상이한 술포닐 클로라이드로 실온 또는 60℃ 에서 유사한 방법을 이용해 제조했다.
1.3
4-브로모-2-이소프로폭시-1-메톡시벤젠
5-브로모-2-메톡시페놀 (0.200 g, 1 mmol) 의 DMF (4 mL) 중 용액에, 탄산칼륨 (0.209 g, 1.5 mmol) 및 이소프로필요오다이드 (120 ㎕, 1.2 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온 (20 ℃) 에서 3 h 동안 교반했다. 상기 시간 후, 미정제 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 희석하고, 물 (2 x 100 mL) 로 세정했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 진공 하 농축시켜, 황색 오일 (200 mg, 0.81 mmol, 82%) 을 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
1.4
1-(6-
브로모
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-일)
우레아
6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 (0.500 g, 2.34 mmol) 의 THF:피리딘 (1:1, 15 mL) 중 0℃ 에서 용액에, 트리포스겐 (0.348 g, 1.17 mmol) 을 5 min 에 걸쳐 첨가했다. 온도가 5 ℃ 로 상승되게 하고, 10% 암모니아 (20 mL) 를 첨가했다. 이어서 반응 혼합물을 실온 (25℃) 으로 가온되게 하고 16 시간 동안 교반했다. 상기 시간 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트/헥산 → 에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 (0.089 g, 0.351 mmol, 15 %) 을 수득했다.
방법 2
2.1
1-(5-
브로모
-피리딘-2-일)-3-
카르보에톡시
-
티오우레아
(2)
5 ℃ 로 냉각된 2-아미노-5-브로모피리딘 (1) (200.0 g, 1.156 mol) 의 DCM (2.0 L) 중 용액에, 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트 (134.9 mL, 1.156 mol) 를 15 분에 걸쳐 적가했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 (20 ℃) 으로 가온되게 하고 16 h 동안 교반했다. 진공하 증발로, 황색 고체를 수득하고, 이를 여과로 수집하고, 철저하게 휘발유 (3 × 500 mL) 로 세정한 다음 통풍시켜, 표제 화합물 (351.5 g, 정량) 을 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.22 (br s, 1H), 11.75 (br s, 1H), 8.66 (br s,1H), 8.57 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 4.26 (q, 2H), 1.28 (t, 3H).
2.2
6-
브로모
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-
일아민
(3)
히드록실아민 히드로클로라이드 (409.2 g, 5.888 mol) 의 EtOH/MeOH (1:1, 2.5 L) 중 현탁액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (606.1 mL, 3.480 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 실온 (20 ℃) 에서 1 h 동안 교반했다. 1-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-카르보에톡시-티오우레아 (2) (352.8 g, 1.160 mol) 를 이어서 첨가하고, 혼합물을 천천히 가열 환류했다 (주의: H2S 발생을 켄칭 (quench) 하는데 요구되는 표백 스크럽제 (bleach scrubber)). 환류에서 2 h 후, 혼합물이 냉각되고 하고, 여과시켜 침전된 고체를 수집했다. 수집된 고체를 물 (1.0 L), EtOH/MeOH (1:1, 1.0 L) 및 디에틸 에테르 (500 mL) 로 잇따라서 세정한 다음, 통풍시켜 표제 화합물을 백색 고체 (169.2 g, 69 %) 로서 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.94 (d, 1H), 7.58 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.16 (br s, 2H).
m/z 213/215 (1:1, M+H+, 100%).
2.3
N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-
일
)아세트아
미드
(4)
5 ℃ 에서 6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 (3) (7.10 g, 33.3 mmol) 의 건조 아세토니트릴 (150 mL) 중 용액에, 트리에틸아민 (11.6 mL, 83.3 mmol) 후 아세틸 클로라이드 (2.35 mL 83.3 mmol) 를 첨가했다. 이어서, 반응 혼합물을 실온 (20 ℃) 으로 가온되게 하고, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 (요구된다면, 추가의 트리에틸아민 (4.64 mL, 33.3 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (33.3 mmol) 을 첨가해 완료된 반응을 확인했음) 교반했다. 상기 시간 이후, 용매를 진공하에서 제거하고, 생성된 잔류물에 7 N (메탄올계 암모니아 용액 (50 mL)) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온 (20 ℃) 에서 교반해, 임의의 비스-아실화 물질을 가수분해하였다. 16 h 후, 진공하 증발 및 디에틸 에테르 (50 mL) 으로부터의 분쇄 (trituration) 로, 표제 화합물을 수득하고, 이를 여과로 수집, 물 (2×50 mL), 아세톤 (50 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL) 로 세정한 다음 진공하 건조시켰다.
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.87 (s, 1H), 9.29 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 2.13 (s, 3H).
2.4
N-(6-(4,4,5,5-테트라
메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-
일
)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-
일
) 아세트아미드 (5)
N-(6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)아세트아미드 (4) (20.0 g, 78.4 mmol) 의 톨루엔 (400 mL) 중 용액에, 비스(피나콜라토)디붕소 (20.35 g, 86.2 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (15.39 g, 156.8 mmol) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 탈기한 후, [1, 1'-비스디페닐 포스핀) 페로센] 팔라듐 (II) 클로라이드, DCM 과의 1:1 착물 (3.2 g, 3.92 mmol) 을 1 분량으로 해 첨가했다. 혼합물을 추가로 탈기하고, 100 ℃ 에서 16 h 동안 가열했다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 실온 (20 ℃) 으로 냉각되게 하고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 에틸 아세테이트로 세정했다. 여과물을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고 용매를 진공하 제거하여, 표제 화합물 (24.5 g, 78.4 mmol, 정량) 을 수득했다. 미정제 물질을 추가 정제 없이 이용했다.
방법 3
3.1
(6-
브로모
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-
일아민
)으로부터의 (6-아릴-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-
일아민
) 의 일반적인 제조 방법
6-브로모-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민 (3) (0.3 mmol, 1 eq), 보론산 (0.36 mmol, 1.2 eq), CH2Cl2 과의 [1,1'비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로-팔라듐 (II) 착물 (0.006 mmol, 0.02 eq) 및 탄산나트륨 (0.45 mmol, 1.5eq) 의 DME:H2O:EtOH, (7:3:2, 2 mL) 중 현탁액을 120 ℃ 로 30 분 동안 마이크로파로 가열하였다. 미정제 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 분획화하고, 상들을 분리하고, 유기층을 염수로 세정, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 용매를 진공 하 제거하거나 또는 물을 첨가함으로써 침전시키고, 침전물을 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 및 메탄올로 세정하였다. 미정제 잔류물을 플래시 크로마토그래피 또는 제조용 HPLC 로 요구된다면 정제하여 원하는 생성물을 수득했다.
3.2
(N-(6-(4,4,5,5-
테트라메틸
-1,3,2-
디옥사보로란
-2-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[
1,5-a]피리딘
-2-일)
아세트아미드
)
로부터
(6-아릴-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-
일아민
) 의 일반적인 제조 방법
상기 화합물을 (N-(6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일) 아세트아미드 및 적절한 아릴 브로마이드를 이용해 방법 3.1 와 유사한 절차에 따르나, 정제 이전에 18 시간 동안 실온에서 미정제 잔류물을 4M HCl/디옥산으로 처리하여, 제조하였다. 용매는 진공 하 제거하였고, 잔류물은 상술한 바와 같이 정제했다.
방법 4
4.1
3-O-치환된 5-
브로모
-피리딘의 일반적인 제조 방법.
방법 A:
5-브로모-피리딘-3-올 (174 mg, 1.0 mmol) 및 탄산칼륨 (143 mg, 1.03 mmol) 을 0℃ 로 DMF (5 mL) 중에서 냉각했다. 할라이드 R'X (1.0 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 90 분 동안 교반했다. 상기 시간 후, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 유기 상을 수산화나트륨 (3 x 30 mL, 2M, 수성 용액) 으로 세정했다. 유기 상을 진공 하 농축해, 요구되는 중간체 화합물을 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
방법 B:
수소화나트륨 (42 mg, 1.05 mmol) 을 조심스럽게 알코올 R'OH (1.0 mmol) 의 DMF (8 mL) 중 교반 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 60 분 동안 교반하고, 그 시간 이후, 3-브로모-5-플루오로피리딘 (176 mg, 1.0 mmol) 을 첨가했다. 반응 혼합물을 110℃ 에서 하룻밤 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 염수 용액 (25 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x 30 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 조합하고 진공 하 농축하여, 필요한 중간체 화합물을 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
4.2
3-
SO
2
-치환된 5-
브로모
-피리딘의 일반적인 제조 방법.
수소화나트륨 (130 mg, 3.24 mmol) 을 0 ℃ 에서 DMF (9 mL) 중 벤질 메르캅탄 (0.37 mL, 3.15 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 70 분 동안 교반했다. DMF (4 mL) 중 3,5-디브로모피리딘 (711 mg, 3.0 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. 상기 시간 이후, 반응 혼합물을 희석 표백 용액 (<5%, 100 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (2x 60 mL) 로 추출했다. 유기액을 조합하고, 진공 하 농축하여, DCM (50 ml) 중에서 현탁된 중간체 티올을 수득하고, meta-클로로퍼벤조산 (1.08 g, 4.84 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. DMSO (0.4 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반했다. 상기 시간 후, 반응물을 DCM (20 mL) 로 추가로 희석하고, NaHCO3 (2x 50 mL) 및 염수 (30 mL) 로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 진공 하 농축하여, 필요한 중간체 화합물 (610 mg, 1.95 mmol, 88%) 을 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
방법 5
5-브로모-3-시아노피리딘 (366 mg, 2.0 mmol) 의 tert-부틸 아세테이트 (2.25 mL) 중 교반된 현탁액에, 진한 황산 (0.15 mL) 을 실온에서 적가했다. 반응 혼합물을 45℃ 에서 가열하고, 하룻밤 교반했다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (20 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (40 mL) 로 추출했다. 유기 추출물을 진공하 농축하여, 표제 화합물을 수득하고; 더이상의 정제는 요구되지 않았다 (480 mg, 1.87 mmol, 93%).
네오펜틸 클로라이드 (0.245 mL, 2.0 mmol) 를 실온에서 나트륨 수소 술파이드 (115 mg, 2.04 mmol) 의 DMF (3 mL) 중 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 45 ℃ 에서 교반했다. 18 시간 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 수소화나트륨 (80 mg, 2.0 mmol) 을 1 분량으로 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 3-브로모-5-플루오로피리딘 (352 mg, 2.0 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 하룻밤 교반했다. 상기 시간 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (25 mL) 에 붓고, 희석 표백 용액 (25 mL) 으로 세정했다. 유기상을 진공하 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제해 원하는 티올 중간체 (340 mg, 1.3 mmol) 를 수득했다. 이것을 DCM (50 mL) 중에 용해하고 meta-클로로퍼벤조산 (650 mg, 2.9 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. DMSO (0.2 mL) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM (20 mL)으로 추가로 희석하였고, 포화 NaHCO3 (2x 30 mL) 로 세정하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 진공하 제거하여, 표제 중간체 화합물 (366 mg, 1.25 mmol, 95%) 을 수득했다. 더이상의 정제는 요구되지 않았다.
실시예
하기 실시예를 상기 방법을 이용해 제조했다.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-히드록시-에틸)-
벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.90 (m, 1H), 8.11 (t, 1H), 8.01 (dm, 1H), 7.77 7.82 (m, 2H), 7.69 (t, 1H) 7.48 (dd, 1H), 6.15 (s, 2H), 4.74 (br, s, 1H), 3.39 (t, 2H), 2.83 (t, 2H);
LCMS (방법 A), (M+H+) 334, RT = 5.46 min.
6-(5-
메탄술포닐
-피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-
일아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.30 (d, 1H), 9.23 (dd, 1H), 9.02 (d, 1H), 8.63 (t, 1H), 7.96 (dd, 1H) 7.51 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 290, RT = 5.31 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산
부틸아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.91 (br, s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.27 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.08 (dm, 1H), 7.85 (m, 2H), 2.86 (br, m, 2H), 2.17 (br, s, 3H), 1.38 (br, m , 2H), 1.27 (br, m , 2H), 0.81 (t, 3H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 389, RT = 6.50 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-2-
메톡시
-페놀
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.13 (br, s, 1H), 8.70 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.08 - 7.10 (m, 2H), 6.98 - 7.00 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
LCMS (방법 B), (M+H+) 257, RT = 1.43 min.
1-(6-(3,4-
디메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-일)
우레아
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.83 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.85 (s, 3H, 3.79 (s, 3H).
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산
tert
-부틸아미드
1H NMR (d4-MeOH) δ 9.31 (s, 1H), 9.29 (s, br, 2H), 8.87 (s, 1H), 8.40 (s, br, 1H), 7.91 (s, br, 1H), 3.66 (m, 1H), 1.26 (s, 9H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 347, RT = 3.65 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산
벤질아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.30 (s, br, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.12-7.24 (m, 5H), 4.13 (d, 2H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 381, RT = 3.95 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (2-에틸-부틸)-아미드
1H NMR (d4-MeOH) δ 9.31 (s, br, 2H), 9.18 (s, br, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.40 (s, br, 1H), 7.90 (s, br, 1H), 3.66 (m, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.35 (m, 4H), 0.85 (m, 6H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 375, RT = 4.91 min.
5-(2-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (4- 클로로-페닐 )-아미드
1H NMR (d4-MeOH) δ 9.19 (s, 2H), 9.01 (s, br, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.16 (d, 2H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 401, RT = 4.72 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (3,5-비스-
트리플루오로메틸
-
페닐
)-아미드
1H NMR (d4-MeOH) δ 9.21 (m, 1H), 9.18 (s, br, 1H), 9.04 (s, br, 1H), 8.66 (m, 1H), 8.31 (dm, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.76 (s, 2H), 7.69 (s, 1H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 503, RT = 5.98 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (4-
플루오로
-
페닐
)-아미드
1H NMR (d4-MeOH) δ 9.21 (s, 1H), 9.19 (s, br, 1H), 9.01 (s, br, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.19 (d, 2H)
LCMS (방법 A), (M+H+) 385, RT = 4.20 min.
6-(3-
메탄술포닐
-
페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-
일아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.24 (t, 1H), 8.11 (dd, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 7.74 (t, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.32 (s, 3H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 289, RT = 1.51 min.
6-(3,4-
디메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d4-MeOH) δ 8.64 (dd, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 3H),
LCMS (방법 B), (M+H+) 271, RT = 1.60 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-
아미노에틸
)
벤젠술폰아미드
1H NMR (d4-MeOD) δ 8.49 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.52-7.68 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 2.88 (brs, 2H), 2.68 (brs, 2H), 1.28 (s, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 333, RT = 0.74 min.
6-(3-
이소프로폭시
-4-
메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d4-MeOD): δ 8.99 (d, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 4.69-4.72 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
4-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-2-
메톡시페놀
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.21 (br s, 1H), 8.82 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.34 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 257, RT = 1.36 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
부틸벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.98 (dd, 1H), 8.08 (t, 1H), 8.02-8.00 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 6.15 (br s, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H), 0.79 (t, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 346, RT = 1.97 min.
4,4,4-
트리플루오로부탄
-1-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.32 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 6.10 (br s, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.46-2.36 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 401, RT = 3.71 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-3-
트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
HCl
염
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.17 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13-8.12 (m, 2H), 8.07 (d, 1H), 7.96-7.94 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.67 (d, 1H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 435, RT = 2.22 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-2-
트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
HCl
염
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.06 (br s, 1H), 8.71 (br s, 1H), 8.36 (br s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.93-7.80 (m, 4H), 7.60 (d, 1H)
LCMS (방법 C), (M+H+) 435, RT = 2.13 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-
트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
HCl
염
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.23 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.08-7.97 (m, 6H), 7.73 (d, 1H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 435, RT = 2.26 min.
나프탈렌-2-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-아미드
HCl
염
1H NMR (d6-DMSO) δ 11.21 (br s, 1H), 9.18 (br s, 1H), 8.69 (br s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.40 (br s, 1H), 8.17 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.96 (dd, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.72-7.63 (m, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 417, RT = 2.21 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-
이소프로필벤젠술폰아미드
HCl
염
1H NMR (d6-DMSO) δ 11.06 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 7.97-7.95 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.70 (br d, 1H), 7.45 (d, 2H), 2.94 (sept, 1H), 1.16 (d, 6H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 409, RT = 2.30 min.
나프탈렌-1-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-아미드
HCl
염
1H NMR (d6-DMSO) δ 11.43 (br s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.61 (br s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.30-8.25 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.84-7.75 (m, 3H), 7.71-7.63 (m, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 417, RT = 2.18 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-
클로로벤젠술폰아미드
HCl
염
1H NMR (d6-DMSO) δ 11.22 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.98 (t, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.06 (d, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 401, RT = 2.12 min.
6-(3,4-
디메톡시페닐
)-8-
클로로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-
일아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.83 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.22 (br s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.73 (s, 3H).
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-3-
트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드
HCl
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.20 (br s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.86 (dt, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.75-7.68 (m, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 451, RT = 2.29 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(2-
트리플루오로메틸페닐
)
메탄술폰아미드
HCl
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.86 (br s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.76 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.94 (t, 1H), 7.76-7.66 (m, 4H), 7.57 (t, 1H), 4.85 (s, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 449, RT = 2.14 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(4-트리플루오로메틸페닐 ) 메탄술폰아미드 HCl
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.59 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 4.90 (s, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 449, RT = 2.18 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(4-
클로로페닐
)
메탄술폰아미드
HCl
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.60 (br s, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.38 (br s, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 4.76 (s, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 415, RT = 2.04 min.
N-[5-(2-아미노-[1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-3,5-비스 - 트리플루오로메틸벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.99 (br s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.36 (br s, 2H), 8.25 (d, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.17 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 503, RT = 5.42 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.39-9.45 (m, 1H), 9.21-9.31 (m, 2H), 8.75 (d , 1H), 8.30-8.85 (m, 2H), 7.87-7.97 (m, 2H), 7.40-7.61 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 435, Rt = 5.13 min
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD 및 CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 8.39 (d, 2H), 7.94 (t , 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88-6.94 (m, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 435, Rt = 4.51 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.20 (br, s, 2H), 9.15 (s, 1H), 8.49 (s , 1H), 8.23 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.39-7.49 (m, 4H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 435, Rt = 4.98 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
메틸
-N-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.20 (br, d, 1H), 9.19 (br, d, 1H), 8.70 (d , 1H), 8.29 (t, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.54 (br, s, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.33 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 449, Rt = 5.34 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.21 (s, 1H), 9.19 (br, s, 1H), 9.01 (br, s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.19 (d, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 449, Rt = 5.34 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
페닐피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.14 (br, s, 1H), 8.97 (br, s, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 367, Rt = 4.06 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.90 (br, s, 1H), 9.17 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.10 (br, s, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.21 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 451, Rt = 2.42 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(1,1,2,2-
테트라플루오로에톡시
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.11 (d, 1H), 9.06 (br, s, 1H), 8.82-8.84 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.61-6.88 (m, 1H), 6.20 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 483, Rt = 5.26 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(
디플루오로메톡시
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.15 (d, 1H), 9.07-9.08 (m, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.41 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 6.96 (t, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.21 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 433, Rt = 4.63 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(
디플루오로메톡시
)
페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.5 (br, s, 1H), 9.13 (d, 1H), 9.09 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.38 (t, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.10 (t, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (t, 1H), 6.21 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 433, Rt = 4.65 min.
6-(5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (CD3OD) δ 9.17 (d, 1H), 8.95 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 280, Rt = 1.99 min.
6-(4-
이소프로폭시
-3-
메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.24-7.25 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.59-4.65 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 299, Rt = 2.19 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-
메틸
-1-(
피롤리딘
-1-일)프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d4-MeOH) δ 9.13 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.57 (t, 1H), 8.34 (br s, 2H), 7.89 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 3.57-3.52 (m, 6H), 2.15-2.11 (m, 4H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 416, Rt = 1.38 min.
6-(5-(4-
플루오로피페리딘
-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.28 (d, 1H), 9.20 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.00-1.78 (m, 4H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 377, Rt = 2.01 min.
6-(5-(4-
메틸피페라진
-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d4-MeOH) δ 9.16 (d, 1H), 8.94-8.93 (m, 2H), 8.43 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.17 (br s, 4H), 2.61 (t, 4H), 2.33 (s, 3H).
LCMS (방법 42), (M+H+) 374, Rt = 1.89 min.
2-(5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-
술포아미도
)-N,N-디
메틸아세트아
미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.19 (d, 1H), 9.13 (dd, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 6.20 (br s, 2H), 3.90 (br s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (s, 3H).
LCMS (방법 42), (M+H+) 376, Rt = 1.46 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(
옥소이미다졸리딘
-1-일)에틸)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.20 (d, 1H), 9.15-9.14 (m, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.45 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.31 (br s, 1H), 6.20 (br s, 2H), 3.28 (t, 2H), 3.16-3.08 (m, 4H), 2.97 (t, 2H).
LCMS (방법 42), (M+H+) 403, Rt = 1.59 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.18 (d, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.95-8.94 (m, 1H), 8.52 (t, 1H), 8.42 (br s, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 3.46 (br t, 2H), 3.24 (br t, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.86 (br s, 6H).
LCMS (방법 42), (M+H+) 376, Rt = 1.92 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22 (d, 1H), 9.15 (br d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.26 (br s, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.21 (br s, 2H), 2.86 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.51 (pentet, 2H).
LCMS (방법 42), (M+H+) 376, Rt = 1.82 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-부틸-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.45 (br s, 1H), 9.29 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 3.06 (t, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.48 (pentet, 2H), 1.29 (sextet, 2H), 0.89 (t, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 361, Rt = 2.28 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
이소펜틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.37 (br s, 1H), 9.24 (d, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.53 (t, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.71 (d, 1H), 2.85 (q, 2H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.30-1.23 (m, 2H), 0.79 (d, 6H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 361, Rt = 2.22 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(
시클로프로필메틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.38 (br s, 1H), 9.23 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 2.77 (t, 2H), 0.85-0.79 (m, 1H), 0.36-0.31 (m, 2H), 0.12-0.08 (m, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 345, Rt = 1.94 min.
6-(5-
이소인돌린
-2-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.35 (br s, 1H), 9.24 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.24-7.23 (m, 4H), 4.72 (s, 4H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 393, Rt = 2.28 min.
6-(5-피페라진-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.29 (d, 1H), 9.22-9.20 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.39 (t, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.20 (br s, 2H), 2.91 (t, 4H), 2.74 (t, 4H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 360, Rt = 1.27 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-벤질-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.29 (d, 1H), 9.24-9.23 (m, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.40-7.29 (m, 5H), 6.20 (br s, 2H), 4.29 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 395, Rt = 2.36 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((2,4-
디메틸옥사졸
-5-일)
메틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.15 (d, 1H), 9.11-9.10 (m, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.33 (t, 1H), 7.84 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 6.22 (br s, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 400, Rt = 1.86 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-벤질-N-
부틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.25 (d, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.52 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.35 (d, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.18 (t, 2H), 1.28-1.20 (m, 2H), 1.13-1.04 (m, 2H), 0.68 (t, 3H)
LCMS (방법 C), (M+H+) 437, Rt = 2.70 min.
6-(5-(3,4-
디히드로이소퀴놀린
-2(1H)-
일술포닐
)피리딘-3-일-[1,2,4]
트리아졸로
[
1,5-a]피리딘
-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 9.15-9.14 (m, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.19-7.08 (m, 4H), 6.20 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.48 (t, 2H), 2.84 (t, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 407, Rt = 2.35 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-
디클로로벤질
)-N-메
틸피리
딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.30 (d, 1H), 9.25-9.24 (m, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.56 (t, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.51-7.41 (m, 3H), 6.21 (br s, 2H), 4.46 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 464, Rt = 2.60 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
시클로프로필
-N-(2-
플루오로벤질
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.27 (d, 1H), 9.19-9.18 (m, 1H), 8.97 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.46 (td, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 6.20 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 0.68-0.64 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 439, Rt = 2.50 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-
페닐프로판
-2-일)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.98 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.33 (brs, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.98 (t, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.21 (s, 2H), 1.60 (s, 6H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 409, Rt = 2.18 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(4-
플루오로페닐
)프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD-3OD) δ 8.92 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.69-6.73 (m, 2H), 1.71 (s, 6H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 427, Rt = 2.21 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-
플루오로벤질
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.16 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.47 (brs, 1H), 8.32 (t, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.26 (dd, 2H), 7.04 (dd, 2H), 6.21 (brs, 2H), 4.13 (s, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 399, Rt = 2.12 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N,N-
디에틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.27 (q, 4H), 1.09 (t, 6H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 347, Rt = 2.07 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1,1,1-
트리플루오로
-2-메
틸프로
판-2-일)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.30 (s, 2H), 9.20 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 1.53 (s, 6H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 401, Rt = 7.48 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 9.18 (d, 2H), 8.73 (t, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.89 (d, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 291, Rt = 5.02 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
부틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.36 (br, s, 1H), 9.29 (br, s, 2H), 8.90 (br, s, 1H), 8.45 (br, s, 1H), 7.93 (br, s, 1H). 7.35-7.84 (br, m, 1H), 3.03 (br, m, 2H), 1.51 (br, m, 2H), 1.37 (br, m, 1H), 0.89 (m, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 347, Rt = 7.38 min.
6-(5-(
모르폴리노술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (CD3OD, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, 1H). 7.71 (d, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 1.37 (br, m, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 361, Rt = 6.33 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,3,3-
트리플루오로프로필
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.36 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.31 (t, 1H). 8.15 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.07-3.12 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 387, Rt = 7.28 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.28 (d, 1H), 9.21-9.21 (m, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H). 7.49 (dm, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.72 (s, 6H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 319, Rt = 6.34 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
네오펜틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.21 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.47 (m, 1H), 7.89 (dm, 1H). 7.81 (br, s, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 0.85 (s, 9H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 361, Rt = 2.22 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
시클로펜틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD, CDCl3) δ 9.02 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.56-3.67 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.65 (m. 2H), 1.49 (m, 2H) 1.39 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 359, Rt = 7.36 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,4-
디클로로벤질
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD-3OD) δ 9.23 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.99 (d, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.30 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 4.26 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 449, Rt = 8.44 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)
벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.59 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.16 (br s, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.27-2.23 (m, 2H), 2.05 (s, 6H).
LCMS (방법 31), (M+H+) 361, Rt = 1.27 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-
메틸벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.04 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.78 (ddd, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.12 (t, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.15 (s, 6H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 375, Rt = 1.41 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
tert
-
부틸벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.12 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 1.11 (s, 9H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 346, Rt = 2.19 min.
2-(3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
페닐술폰아미도
)아세트산
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.54 (s, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 348, Rt = 1.73 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)
벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.84-7.77 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.16 (s, 2H), 2.80 (m, 2H), 2.14 (m, 2H), 2.02 (s, 6H), 1.49 (m, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 375, Rt = 1.35 min.
6-(5-
클로로피리딘
-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.18 (s, 2H).
LCMS (방법 D), (M+H+) 246, Rt = 1.66 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
시클로프로필피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.24 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.29-2.17 (m, 1H), 0.56-0.49 (m, 2H), 0.43-0.36 (m, 2H).
LCMS (방법 D), (M+H+) 331, Rt = 1.78 min.
6-(5-(
피롤리딘
-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.27-9.26 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.96-8.95 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.29-3.26 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 4H).
LCMS (방법 D), (M+H+) 345, Rt = 2.02 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
tert
-부틸-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.21-9.20 (m, 1H), 9.18-9.17 (m, 1H), 8.98-8.95 (m, 1H), 8.46-8.39 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.31 (s, 9H).
LCMS (방법 D), (M+H+) 361, Rt = 2.22 min.
6-(5-(피페리딘-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.30-9.28 (m, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.00-7.83 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.06-2.91 (m, 4H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H).
LCMS (방법 D), (M+H+) 359, Rt = 2.20 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
이소부틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.91-8.90 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.71-2.62 (m, 2H), 1.72-1.55 (m, 1H), 0.83 (d, 6H).
LCMS (방법 D), (M+H+) 347, Rt = 2.12 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
이소프로필피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.93-8.92 (m, 1H), 8.48-8.47 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.15-4.11 (m, 1H), 0.98 (d, 6H).
LCMS (방법 D), (M+H+) 333, Rt = 1.92 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-
디클로로벤질
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.17-9.16 (m, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.85-8.80 (m, 1H), 8.62 (br s, 1H), 8.36-8.35 (m, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.53-7.40 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 4.27 (s, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 449, Rt = 2.28 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
프로필피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.45-8.44 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.82-2.79 (m, 2H), 1.43-1.38 (m, 2H), 0.83-0.80 (t, 3H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 333, Rt = 1.91 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.24-9.23 (m, 1H), 9.19-9.18 (m, 1H), 8.96-8.95 (m, 1H), 8.91 (br s, 1H), 8.53-8.52 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 373, Rt = 1.93 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
시클로헥실피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.21-9.20 (m, 1H), 9.18-9.15(m, 1H), 8.94-8.93 (m, 1H), 8.50-8.49 (m, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.53-7.51 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.11-3.10 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 4H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.22-1.10 (m, 4H), 1.09-0.99 (m, 1H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 373, Rt = 2.20 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15(m, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.18-1.04 (m, 2H), (용매 피크 하에서 만큼 가시적이지 않은 하나의 추가 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 375, Rt = 1.75 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((
테트라히드로
-2H-피란-4-일)
메틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.89-7.87 (m, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H), 2.78-2.66 (m, 2H), 1.66-1.59 (m, 1H), 1.57-1.53 (m, 2H), 1.16-1.04 (m, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 389, Rt = 1.83 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-
히드록시시클로헥실
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.12-9.11 (m, 1H), 9.02-9.01 (m, 1H), 8.94-8.93 (m, 1H), 8.54-8.53 (m, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 3.51-3.45 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.37-1.22 (m, 4H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 389, Rt = 1.66 min.
6-(5-(4,4-
디플루오로피페리딘
-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.30-9.29 (m, 1H), 9.22-9.21 (m, 1H), 8.94-8.93 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.25-3.22 (m, 4H), (용매 피크 하에서만큼 가시적이지 않은 하나의 추가 4H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 395, Rt = 2.16 min.
6-(5-(
아제판
-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.24-9.23 (m, 1H), 9.21-9.20 (m, 1H), 8.93-8.92 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.95-7.92 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 6.20 (s, 2H), 3.33-3.30 (m, 4H), 1.66-1.65 (m, 4H), 1.54-1.52 (m, 4H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 373, Rt = 2.26 min.
6-(5-(
아제티딘
-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.33-9.32 (m, 1H), 9.25-9.24 (m, 1H), 8.95-8.94 (m, 1H), 8.47-8.46 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 4H), 2.09-2.01 (m, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 331, Rt = 1.82 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(
시클로부틸메틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22-9.21 (m, 1H), 9.16-9.15 (m, 1H), 8.92-8.91 (m, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 1H), 6.21 (s, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.38-2.31 (m, 1H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 359, Rt = 2.14 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.21 (d, 1H), 9.16 (d, 1H), 8.92 (d, 2H), 8.44 (t, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 6.20 (s, 2H), 2.89 (quin, 2H), 1.03 (t, 3H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 319, Rt = 1.73 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1H), 9.17 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.70 (br s, 1H), 7.50 (d, 1H), 6.21 (s, 2H), 3.35 (s, 3H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 305, Rt = 1.62 min.
6-(3,4-
디메톡시페닐
)-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.85 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.26 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 289, Rt = 2.13 min.
6-(3,4-
디메톡시페닐
)-8-
메틸
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 285, Rt = 1.99 min.
6-(5-(
벤질술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.05 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 3H), 6.16 (brs, 2H), 4.42 (s, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 334, Rt = 2.34 min.
6-(5-(
tert
-
부틸술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.42 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 1.32 (s, 9H); LCMS (방법 C), (M+H+) 332, Rt = 1.88 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.26 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.19 (s, 2H), 3.16 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 333, Rt = 1.93 min.
5-(2-아미노-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
tert
-
부틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.19 (d, 1H), 9.08 (d, 1H, 8.97 (d, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 1.15 (s, 9H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 365, Rt = 2.10 min.
6-(5-
이소부톡시피리딘
-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.07 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.28-8.27 (m , 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.12 (br s, 2H), 3.95-3.93 (m, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H), 1.03-1.01 (d, 6H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 284, Rt = 2.04 min.
6-(5-(
벤질옥시
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.07-9.06 (m, 1H), 8.58-8.57 (m, 1H), 8.36-8.35 (m , 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 6.13 (br s, 2H), 5.30 (s, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 318, Rt = 2.22 min.
6-(5-
페녹시피리딘
-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.09 (s, 1H), 8.82-8.76 (m, 1H), 8.33-8.31 (m , 1H), 7.92-7.86 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.15-7.13 (m, 2H), 6.12 (br s, 2H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 304, Rt = 2.20 min.
6-(5-(
네오펜틸옥시
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.08 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.30-8.29 (m , 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.12 (br s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.51 (s, 9H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 298, Rt = 2.23 min.
6-(5-(
네오펜틸술포닐
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.30-9.29 (m, 1H), 9.24-9.23 (m, 1H), 9.01-9.00 (m, 1H), 8.60-8.59 (m, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 6.20 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 1.14 (s, 9H).
LCMS (방법 B), (M+H+) 346, Rt = 2.18 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(
시클로펜틸메틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.21 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.46-8.45 (m, 1H), 7.92-7.83 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 6.21 (br s, 2H), 2.76 (t, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 2H), 1.55-1.38 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 373, RT = 2.28 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(
시클로헵틸메틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD-3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.90-8.92 (m, 1H), 8.48 (t, 1H), 7.89 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 2.77 (d, 2H), 1.49-1.77 (m, 9H), 1.32-1.49 (m, 2H), 1.08-1.22 (m, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 401, RT = 2.52 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-
이소프로필페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ d 9.02 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.73-8.75 (m, 1H), 8.23 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (dm, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.02 (dm, 1H), 6.95-6.99 (m, 2H), 2.80(quintet, 1H), 1.14 (d, 6H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 409, RT = 8.85 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-
플루오로페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.04 (d, 1H), 8.82 (d, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 8.54 (s, 0.5H), 8.36 (t, 1H), 7.76 (dd, 1H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.50 (dm, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 385, RT = 7.40 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-
이소프로필페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.02 (d, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.76-8.78 (m, 1H), 8.22 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 2.84 (quintet, 1H), 1.18 (d, 6H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 409, RT = 8.98 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-
메톡시페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.02 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (t, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.17-7.23 (tm, 1H), 6.94-7.01 (tm, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.45 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 397, RT = 7.51 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,4-
디플루오로페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD) δ 9.07 (d, 1H), 8.82-8.83 (m, 1H), 8.80 (d, 1H), 8.50 (s, 0.5H), 8.39 (t, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H), 6.90-7.02 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 403, RT = 7.55 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
tert
-
부틸니코틴아미드
1H NMR (d6-CD3OD) δ 8.98 (d, 1H), 8.91 (dd, 2H), 8.54 (t, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 1.51 (s, 9H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 346, RT = 2.18 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-
메톡시페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 9.02 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.00-7.05 (m, 2H), 6.80-6.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 397, RT = 7.39 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-
플루오로페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 9.01 (d, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.73-8.74 (m, 1H), 8.34 (t, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 6.78-6.86 (m, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 385, RT = 7.69 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,4-
디플루오로페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 9.01-9.02 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.78-8.80 (m, 1H), 8.55 (s, 0.5H), 8.37 (t, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.02-7.14 (m, 2H), 6.82-6.90 (m, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 403, RT = 7.94 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-
이소프로필페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 9.04 (d, 1H), 8.78 (d, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.20 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.25-7.30 (m, 2H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.02 (dd, 1H), 3.31 (m, 1H 메탄올 피크 하) 0.98 (d, 6H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 409, RT = 8.46 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,5-
디플루오로페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 9.05 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.78-8.79 (m, 1H), 8.42 (t, 1H), 7.76-7.79 (dd, 1H CHCl3 피크 하), 7.50 (dd, 1H), 6.74-6.81 (m, 2H), 6.58-6.65 (m, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 403, RT = 8.08 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-
메톡시페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 8.95 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.62-8.63 (m, 1H), 8.24 (t, 1H), 7.66 (dd, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.73 (t, 1H), 6.65-6.71 (m, 2H), 3.73 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 397, RT = 7.53 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-
디플루오로페닐
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 9.06 (d, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.43 (t, 1H), 7.80 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 6.98-7.11 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 403, RT = 7.61 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-
메틸시클로부틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (CD3OD/ CDCl3) δ 9.39 (br s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.54-7.57 (m, 1H CHCl3 피크 하), 2.14-2.29 (m, 2H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.66-1.72 (m, 2H), 1.36 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 359, RT = 7.26 min.
5-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-
아미노에틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22 (d, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.89-7.86 (dd, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.20 (br s, 2H), 2.84 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 물 피크 하에서 가시적이지 않은 하나의 추가의 2H.
LCMS (방법 E), (M+H+) 334, RT = 1.52 min.
5-(2-아미노-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.24 (d, 1H), 9.11 (d, 1H), 8.91 (d, 1H), 8.46 (t, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.72 (q, 1H), 6.42 (s, 2H), (용매 피크 하에서만큼 가시적이지 않은 하나의 추가의 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 323, RT = 6.09 min.
5-(2-아미노-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
이소프로필피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.21 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.94 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.83 (d, 1H), 6.42 (s, 2H), 3.45-3.37 (m, 1H), 0.98(d, 6H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 351, RT = 7.09 min.
5-(2-아미노-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-
프로필피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.22 (d, 1H), 9.10 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.47 (t, 1H), 7.98 (dd, 1H), 7.83 (br s, 1H), 6.42 (s, 2H), 2.80 (br s, 1H), 1.45-1.36 (m, 2H), 0.81 (t, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 351, RT = 7.27 min.
6-(5-(
아제티딘
-1-
일술포닐
)피리딘-3-일)-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.34 (d, 1H), 9.21 (d, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.51 (t, 1H), 8.10 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 6.42 (s, 2H), 3.81 (t, 4H), 2.04 (q, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 349, RT = 6.90 min.
5-(2-아미노-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)피리딘-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.25 (d, 1H), 9.15 (d, 1H), 8.96 (d, 1H), 8.90 (t, 1H), 8.55 (t, 1H), 8.03 (dd, 1H), 6.43 (s, 2H) 3.94-3.85 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 391, RT = 7.44 min.
5-(2-아미노-8-
플루오로
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸-N-
메틸피리딘
-3-술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.28 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.93 (d, 1H), 8.49 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 6.97 (s, 0.4H), 3.15 (q, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.08 (t, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 351, RT = 7.45 min.
8-
플루오로
-6-(3-(
메틸술포닐
)
페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
LCMS (방법 C), (M+H+) 307, RT = 1.88 min.
6-(6-아미노-5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO+D2O) δ 9.07 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 295, RT = 1.78 min.
5-(3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
페닐술폰아미도
)
펜탄산
LCMS (방법 A), (M+H+) 390, RT = 1.89 min.
4-(3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
페닐술폰아미도
)부탄산
LCMS (방법 A), (M+H+) 376, RT = 1.80 min.
6-(5-(
벤질티오
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.05 (d, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.12 (t, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.39-7.47 (m, 3H), 7.23-7.34 (m, 3H), 6.16 (brs, 2H), 4.42 (s, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 334, Rt = 2.34 min.
8-
플루오로
-6-(5-(
트리플루오로메틸
)피리딘-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.31 (d, 1H), 9.18 (d, 1H), 8.98 (d, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H).
LCMS (05), (M+H+) 298, Rt = 7.87 min.
6-(4-
플루오로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
LCMS (방법 C), (M+H+) 229, RT = 7.40 min.
6-(3-
메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 241, RT = 7.34 min.
6-(3,4,5-
트리메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.93 (s, 2H), 3.75 (s, 6H), 3.56 (s, 3H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 301, RT = 6.88 min.
6-m-
톨릴
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.96 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.08 (s, 2H), 2.38 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 225, RT = 7.94 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
벤조니트릴
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.16 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 236, RT = 7.02 min.
6-(3-
클로로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.13 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 245, RT = 8.22 min.
6-
페닐
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.90 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.48 (dd, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 211, RT = 7.14 min.
6-(2-
메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.62 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.81 (s, 3H);
LCMS (방법 A), (M+H+) 241, RT = 7.20 min.
6-(3-(
에틸아미노
)
페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.84-6.81 (m, 2H), 6.57 (dd, 1H), 6.06 (s, 2H), 5.66 (br s, 1H), 3.10 (quartet, 2H), 1.18 (t, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 254, RT = 5.19 min.
4-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
벤즈아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.88-7.83 (m, 3H), 7.46-7.44 (m, 2H), 6.14 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 254, RT = 5.02 min.
6-(피리미딘-5-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.40 (s, 1H), 9.27-9.25 (m, 3H), 8.22 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 213, RT = 4.65 min.
6-(1-
메틸
-1H-
피라졸
-4-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.89 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 215, RT = 4.80 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)페놀
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.64 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06-7.05 (m, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.09 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 227, RT = 5.96 min.
6-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.71-7.78 (m, 2H), 7.54 (d, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 279, RT = 8.67 min.
6-(
벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.03 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.17 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 255, RT = 7.00 min.
6-(3,4-
디메톡시페닐
)-7-
메틸
-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00-7.01 (m, 1H), 6.93-6.98 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 285, RT = 6.37 min.
6-(3,4-
디플루오로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.13 (s, 1H), 8.00 (dd, 1H), 7.93-7.98 (m, 1H), 7.64-7.68 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 247, RT = 7.87 min.
6-(3-
플루오로페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
히드로클로라이드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.16 (s, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.69 (dt, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52-7.58 (m, 1H), 7.26 (dt, 1H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 229, RT = 7.55 min.
6-(4-
메톡시페닐
)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.81-8.82 (m, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.03 (d, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 241, RT = 7.10 min.
N-(3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
페닐
)
아세트아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 10.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 6.11 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 268, RT = 5.85 min.
6-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-6-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.62-8.63 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.11 (s, 4H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 269, RT = 7.05 min.
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.97-8.98 (m, 1H), 8.16 (t, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.79-7.82 (m, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (s, 2H), 6.16 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 290, RT = 5.50 min
4-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)
벤젠술폰아미드
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.03-9.04 (m, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.84 (dd, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.44 (s, 2H), 6.17 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 290, RT = 5.38 min
3-(2-아미노-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-6-일)벤조산
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.95-8.96 (m, 1H), 8.20-8.21 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 2H), 7.79 (dd, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.13 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 255, RT = 1.75 min
6-(피리딘-4-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 9.16-9.16 (m, 1H), 8.63-8.64 (m, 2H), 7.92 (dd, 1H), 7.81-7.83 (m, 2H), 7.48 (dd, 1H), 6.21 (s, 2H).
LCMS (방법 C), (M+H+) 212, RT = 1.89 min
6-(1H-
피라졸
-3-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 13.03 (br s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7. 41 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.08 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 201, RT = 4.71 min.
6-(티오펜-2-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.92 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7. 57 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (t, 1H), 6.08 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 217, RT = 7.05 min.
6-(1H-
피라졸
-4-일)-[1,2,4]
트리아졸로
[1,5-a]피리딘-2-아민
1H NMR (d6-DMSO) δ 12.99 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.99 (s, 2H).
LCMS (방법 A), (M+H+) 201, RT = 4.25 min.
PI3K
에 대한 본 발명에 따른 화합물의 효과 측정
실시예 1 에 기술된 바와 같은 본 발명의 화합물은 (EP-A 1 887 359) 에서 기술된 PI3K 키노비즈 (kinobeads) 어세이에서 시험될 수 있다. 요약하면, 시험 화합물 (각종 농도) 및 고정 페닐티아졸 리간드 1 을 가진 친화 매트릭스를 세포 용해질 분취물에 첨가하여, 용해질 샘플 내 단백질에 결합되게 한다. 인큐베이션 시간 이후에, 포획된 단백질을 갖는 비즈를 용해질로부터 분리한다. 이후에, 결합된 단백질을 용출시키고, PI3K 감마의 존재를 도트 블롯 절차 및 Odyssey 적외선 검출 시스템에서의 특정 항체를 이용해 검출 및 수량화한다.
통상적으로는, PI3K 지질 키나아제 활성은, 인지질 소포 포함 용액-기재 어세이에서 정제 또는 재조합 효소를 이용해 측정할 수 있다.
산성화 유기 용매 첨가 후, 추출 또는 박막층 크로마토그래피 분석에 의한 상 분리로 반응을 종결한다 (Carpenter et al., 1990, J. Biol. Chem. 265, 19704-19711).
당업계에 기술된 또 다른 어세이는 방사능표지된 ATP 에서 플레이트에 고정된 포스파티딜이노시톨로의 포스페이트 전이를 바탕으로 한다. 이러한 어세이 타입도 또한 재조합 PI3K 감마 효소를 이용하나, 고 처리량 모드로 수행될 수 있다 (Fuchikami et al., 2002, J. Biomol. Screening 7, 441-450).
일반적으로, 본 발명의 화합물은 IC50 가 10 μM 미만으로 PI3K 감마의 억제에 대해 유효하다.
Claims (37)
- 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 대사산물:
[식 중,
X 는 OH; SH; NH2; NHC(O)NH2; 또는 NHC(S)NH2 임;
R1, R2, R3 는 독립적으로 H; 할로겐; CN; C(O)OR4; OR4; C(O)R4; C(O)N(R4R4a); S(O)2N(R4R4a); S(O)N(R4R4a); S(O)2R4; S(O)R4; N(R4)S(O)2N(R4aR4b); N(R4)S(O)N(R4aR4b); SR4; N(R4R4a); OC(O)R4; N(R4)C(O)R4a; N(R4)S(O)2R4a; N(R4)S(O)R4a; N(R4)C(O)N(R4aR4b); N(R4)C(O)OR4a; OC(O)N(R4R4a); 및 C1 -6 알킬 (이때, C1-6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R4, R4a, R4b 는 독립적으로 H; 및
C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
T1 은 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴; 페닐; 나프틸; 인데닐; 또는 인다닐이며; 이때 T1 는 하나 이상의 R5 및/또는 하나 이상의 R6 로 임의 치환됨;
R5 은 할로겐; CN; C(O)OR7; OR7; 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); C(O)R7; C(O)N(R7R7a); S(O)2N(R7R7a); S(O)N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)S(O)2N(R7aR7b); N(R7)S(O)N(R7aR7b); SR7; N(R7R7a); OC(O)R7; N(R7)C(O)R7; N(R7)S(O)2R7a; N(R7)S(O)R7a; N(R7)C(O)N(R7aR7b); N(R7)C(O)OR7a; OC(O)N(R7R7a); 또는 C1-6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 임;
R6 은 T2; C(O)OR9; OR9; C(O)R9; C(O)N(R9R9a); S(O)2N(R9R9a); S(O)N(R9R9a); S(O)2R9; S(O)R9; N(R9)S(O)2N(R9aR9b); N(R9)S(O)N(R9aR9b); SR9; N(R9R9a); OC(O)R9; N(R9)C(O)R9a; N(R9)S(O)2R9a; N(R9)S(O)R9a; N(R9)C(O)N(R9aR9b); N(R9)C(O)OR9a; OC(O)N(R9R9a); 또는 하나 이상의 T2 로 치환되고, 하나 이상의 R8 로 임의 치환된 C1-6 알킬임;
R9, R9a, R9b 는 R9c; 및 R9d 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨, 단, R9, R9a, R9b 중 적어도 하나는 R9c 임;
R9c 는 T2; 또는 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 하나 이상의 T2 로 치환되고, 하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 임;
R7, R7a, R7b, R9d 는 독립적으로 H; 및 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R8 은 할로겐; CN; C(O)OR10; OR10; C(O)R10; C(O)N(R10R10a); S(O)2N(R10R10a); S(O)N(R10R10a); S(O)2R10; S(O)R10; N(R10)S(O)2N(R10aR10b); N(R10)S(O)N(R10aR10b); SR10; N(R10R10a); OC(O)R10; N(R10)C(O)R10a; N(R10)S(O)2R10a; N(R10)S(O)R10a; N(R10)C(O)N(R10aR10b); N(R10)C(O)OR10a; OC(O)N(R10R10a); 또는 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 임;
R10, R10a, R10b 는 독립적으로 H; 및 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
T2 는 C3 -7 시클로알킬; 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴; 페닐; 나프틸; 인데닐; 또는 인다닐로, 이때 T2 는 하나 이상의 R11 로 임의 치환됨;
R11 은 할로겐; CN; C(O)OR12; OR12; 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); C(O)R12; C(O)N(R12R12a); S(O)2N(R12R12a); S(O)N(R12R12a); S(O)2R12; S(O)R12; N(R12)S(O)2N(R12aR12b); N(R12)S(O)N(R12aR12b); SR12; N(R12R12a); OC(O)R12; N(R12)C(O)R12a; N(R12)S(O)2R12a; N(R12)S(O)R12a; N(R12)C(O)N(R12aR12b); N(R12)C(O)OR12a; OC(O)N(R12R12a); 또는 C1 -6 알킬 (이때 C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 임;
R12, R12a, R12b 는 독립적으로 H; 및 C1 -6 알킬 (이때, C1 -6 알킬은 상동 또는 상이한 하나 이상의 할로겐으로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택됨]. - 제 1 항에 있어서, X 는 NH2, NC(O)NH2 또는 NC(S)NH2 인 화합물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 CH3 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 항에 있어서, R3 은 H, CH3 또는 할로겐인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 항에 있어서, T1 은 미치환된 페닐; 치환된 페닐; 미치환된 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 치환된 4 내지 7 원 헤테로시클릴; 미치환된 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴; 또는 치환된 9 내지 11 원 헤테로바이시클릴인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 항에 있어서, T1 은 미치환된, 하나의 R5, 2 개의 R5, 하나의 R6, 2 개의 R6, 또는 하나의 R5 및 하나의 R6 로 치환된 화합물.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 항에 있어서, T1 은 페닐; 피롤릴; 푸릴; 티에닐; 피라졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 피리딜 및 이의 N-옥사이드; 피리미디닐; 인돌릴; 인돌리닐; 인다졸릴; 퀴놀리닐; 이소퀴놀리닐; 벤조디옥솔릴; 디히드로벤조푸릴; 디히드로벤족사지닐; 디히드로벤조디옥시닐; 벤조디옥사닐; 또는 벤조티아졸 디옥사이드인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 항에 있어서, T1 은 페닐 또는 피리딜인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 항에 있어서, R5 은 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 치환됨); F; Cl; CN; N(R7R7a); OR7; C(O)OR7; C(O)N(R7R7a); N(R7)S(O)2R7a; S(O)2N(R7R7a); S(O)2R7; S(O)R7; N(R7)C(O)R7a; 또는 C1 -6 알킬 (하나 이상의 R8 로 임의 치환됨) 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 항에 있어서, R7, R7a 는 독립적으로 H; CH3; CH2CH3; n-부틸; tert.-부틸; 이소-프로필; n-펜틸; 이소펜틸; 네오펜틸; 2-에틸부틸; CF3; CH2CH2OH; CH2CH2CH2OH; CH2C(CH3)2CH2OH; CH2CH2OCH3; CH2CH2NH2; CH2CF3; CH2CH2CF3; CH2CH2CH2CF3; C(CH3)2CF3; CH2CH2NHCH3; CH2CH2N(CH3)2; CH2CH2CH2N(CH3)2; CH2C(O)OH; 및 CH2C(O)N(CH3)2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 항에 있어서, R8 은 F; Cl; Br; OH; CH3; 또는 CH2CH3 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 항에 있어서, R5 은 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); F; Cl; NH2; NH(CH3); N(CH3)2; NH(CH2)2OH; N((CH2)2OH)2; OH; OCH3; OCF3; OCH(CH3)2; CH2OH; CH2OCH3; CH2Br; CH3; CH2CH3; CH(CH3)2; C(CH3)3; CF3; C(O)OH; C(O)OCH3; C(O)OCH2CH3; C(O)NH2; C(O)NH(CH3); C(O)(CH3)2; C(O)NHCH2CH3; C(O)N(CH3)CH2CH3; C(O)NHCH2CH2OH; C(O)N(CH3)CH2CH2OH; C(O)NHCH2CH2OCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2OCH3; C(O)NHCH2CH2NH2; C(O)N(CH3)CH2CH2NH2; C(O)NHCH2CH2NHCH3; C(O)N(CH3)CH2CH2NHCH3; C(O)NHCH2CH2N(CH3)2; C(O)N(CH3)CH2CH2N(CH3)2; HNC(O)H3; S(O)2CH3; S(O)CH3; S(O)2NH2; S(O)2NHC(CH3)3; S(O)2NHCH2CH(CH2CH3)2; S(O)2NH(CH2)2OH; S(O)2NH(CH2)2CF3; S(O)2NH(CH2)3CF3; S(O)2NH(CH2)3OH; S(O)2NHCH2C(CH3)2CH2OH; S(O)2NH(CH2)2OCH3; 또는 NHS(O)2CH3 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 항에 있어서, R6 은 S(O)2N(R9R9a); N(R9)S(O)2R9a; S(O)2R9; OR9; 또는 SR9 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 항에 있어서, R6 은 S(O)2N(R9cR9d); N(R9d)S(O)2R9c; S(O)2R9c; 또는 OR9c 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 항에 있어서, R9c 은 T2; CH2-T2; 또는 C1 -4 알킬-T2 인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 항에 있어서, R9d 은 H 또는 메틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 항에 있어서, T2 은 페닐; 나프틸; C3 -4 시클로알킬; 또는 4 내지 7 원 헤테로시클릴이고, 이때 T2 은 3 개 이하의 R11 로 임의 치환되는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 항에 있어서, T2 는 아제티디닐; 이미다졸리디닐; 피롤리디닐; 피페리디닐; 피페리지닐; 이소인돌리닐; 옥사졸릴; 디히드로이소퀴놀리닐; 모르폴리닐; 피라닐; 아제파닐; 아제티디닐; 티아모르폴린 디옥사이드; 시클로프로필; 시클로부틸; 시클로펜틸; 시클로헥실; 시클로헵틸; 페닐; 또는 나프틸인 화합물.
- 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 항에 있어서, R11 은 옥소 (=O) (이때, 고리는 적어도 부분적으로 포화됨); F; Cl; CH3; CH2CH3; CH2CH2CH3; CH(CH3)2; CF3; OH; OCH3; OCF3; NH2; NHCH3; N(CH3)2 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia) 의 화합물:
[식 중,
X 는 제 1 항에 나타낸 바와 같은 의미를 지님;
A 는 CH; 또는 N 임;
R14 는 H; 또는 R5 임;
R13 는 H; R5; 또는 R6 임]. - 제 20 항에 있어서, R13 은 R5 또는 R6 인 화합물.
- 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, R14 는 H; OH; 또는 OCH3 인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-히드록시-에틸)-벤젠술폰아미드;
6-(5-메탄술포닐-피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 부틸아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시-페놀;
1-(6-(3,4-디메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일)우레아;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 tert-부틸아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 벤질아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (2-에틸-부틸)-아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (4-클로로-페닐)-아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-술폰산 (4-플루오로-페닐)-아미드;
6-(3-메탄술포닐-페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
6-(3,4-디메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-아미노에틸)벤젠술폰아미드;
6-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-메톡시페놀;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-부틸벤젠술폰아미드;
4,4,4-트리플루오로부탄-1-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]아미드;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-3-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-2-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드 HCl 염;
나프탈렌-2-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-이소프로필벤젠술폰아미드 HCl 염;
나프탈렌-1-술폰산 [5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-아미드 HCl 염;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-4-클로로벤젠술폰아미드 HCl 염;
6-(3,4-디메톡시페닐)-8-클로로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일아민;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-3-트리플루오로메톡시벤젠술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(2-트리플루오로메틸페닐)메탄술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(4-트리플루오로메틸페닐)메탄술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일]-C-(4-클로로페닐)메탄술폰아미드 HCl;
N-[5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-피리딘-3-일]-3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-페닐피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-(디플루오로메톡시)페닐)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(4-이소프로폭시-3-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(4-플루오로피페리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
2-(5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-술포아미도)-N,N-디메틸아세트아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(옥소이미다졸리딘-1-일)에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-부틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소펜틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로프로필메틸)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-이소인돌린-2-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-벤질-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((2,4-디메틸옥사졸-5-일)메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-벤질-N-부틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일술포닐)피리딘-3-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-디클로로벤질)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로프로필-N-(2-플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-페닐프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(4-플루오로페닐)프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-플루오로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N,N-디에틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1,1,1-트리플루오로-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-부틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(모르폴리노술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N,N-디메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-네오펜틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로펜틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,4-디클로로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-N-메틸벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸벤젠술폰아미드;
2-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)아세트산;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-(디메틸아미노)프로필)벤젠술폰아미드;
6-(5-클로로피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로프로필피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(피롤리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(피페리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소부틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소프로필피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-디클로로벤질)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-프로필피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-시클로헥실피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-히드록시시클로헥실)피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(아제판-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(아제티딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로부틸메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(3,4-디메톡시페닐)-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(3,4-디메톡시페닐)-8-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(벤질술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(tert-부틸술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-이소부톡시피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(벤질옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-페녹시피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(네오펜틸옥시)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(5-(네오펜틸술포닐)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로펜틸메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(시클로헵틸메틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-이소프로필페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-이소프로필페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-메톡시페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-tert-부틸니코틴아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(4-메톡시페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,4-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-이소프로필페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3,5-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(3-메톡시페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(1-메틸시클로부틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2-아미노에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-이소프로필피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-프로필피리딘-3-술폰아미드;
6-(5-(아제티딘-1-일술포닐)피리딘-3-일)-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-3-술폰아미드;
5-(2-아미노-8-플루오로-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-에틸-N-메틸피리딘-3-술폰아미드;
8-플루오로-6-(3-(메틸술포닐)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(6-아미노-5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
5-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)펜탄산;
4-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐술폰아미도)부탄산;
6-(5-(벤질티오)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
8-플루오로-6-(5-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(4-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3,4,5-트리메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-m-톨릴-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤조니트릴;
6-(3-클로로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-페닐-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(2-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(3-(에틸아미노)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤즈아미드;
6-(피리미딘-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페놀;
6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3,4-디메톡시페닐)-7-메틸-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3,4-디플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(3-플루오로페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민 히드로클로라이드;
6-(4-메톡시페닐)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
N-(3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)페닐)아세트아미드;
6-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드;
4-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤젠술폰아미드;
3-(2-아미노-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤조산;
6-(피리딘-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(1H-피라졸-3-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민;
6-(티오펜-2-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민; 및
6-(1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-아민. - 약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 임의로는 하나 이상의 기타 약학적 조성물과 조합되는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 24 항에 있어서, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따르며, 제 1 의 화합물은 아닌 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 기타 PI3K 억제제, 스테로이드, 류코트리엔 안타고니스트, 항히스타민제, 시클로스포린 또는 라파마이신을 포함하는 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 있어서, 약제로서 이용하기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 있어서, PI3K 와 연관된 질병 및 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 사용되기 위한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- PI3K 와 연관된 질병 및 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 면역, 염증, 자가면역, 또는 알러지 장애의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- 제 29 항에 있어서, 자가면역병; 기관 및 골수 이식 거부; 이식대숙주병; 급성 또는 만성 염증; 췌장염; 접촉피부염; 건선; 류마티스관절염; 다발경화증; 제 I 형 당뇨병; 염증성 창자병; 크론병; 궤양대장염; 전신홍반루푸스; 천식; 만성폐쇄폐병 (COPD); 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 기관지염; 결막염; 피부염; 알러지성 비염; 급성통풍성염증; 낭성섬유증; 가족성 지중해열; 세균감염 후 조직 손상; 스위트 증후군; 또는 과민증의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한 용도.
- 암, 심혈관 장애, 대사질환, 신경변성장애, 또는 전염병의 치료 또는 예방용 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
- PI3K 와 연관된 질병 및 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 치료를 필요로 하는 포유류 환자에서의 치료, 제어, 지연 또는 예방 방법으로서, 이때 상기 방법은 상기 환자에게 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 면역; 염증; 자가면역; 및 알러지 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 치료를 필요로 하는 포유류 환자에서의 치료, 제어, 지연 또는 예방 방법으로서, 이때 상기 방법은 상기 환자에게 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 33 항에 있어서, 하나 이상의 병태가 자가면역병; 기관 및 골수 이식 거부; 이식대숙주병; 급성 또는 만성 염증; 췌장염; 접촉피부염; 건선; 류마티스관절염; 다발경화증; 제 I 형 당뇨병; 염증성 창자병; 크론병; 궤양대장염; 전신홍반루푸스; 천식; 만성폐쇄폐병 (COPD); 급성 호흡곤란 증후군 (ARDS); 기관지염; 결막염; 피부염; 알러지성 비염; 급성통풍성염증; 낭성섬유증; 가족성 지중해열; 세균감염 후 조직 손상; 스위트 증후군; 또는 과민증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 암, 심혈관 장애, 대사질환, 신경변성장애, 전염병으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 병태 치료를 필요로 하는 포유류 환자의 치료, 제어, 지연 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 하기의 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 항에 따른 화합물의 제조 방법:
- 하기 화학식 (II) 의 트리아졸:
[식 중,
X2 는 Br 또는 B(OR)2; R1, R2, R3 은 제 1 항에 나타낸 의미를 지니고, X1 는 제 1 항에 나타낸 X 이거나, 또는 보호 형태 X-Pro (식 중, Pro 는 보호기임)임]
을 보론산 또는 에스테르인 T1-B(OR)2 또는 T1-Br (식 중, R 은 H 임); 또는 적합한 에스테르 잔기와, Suzuki 반응으로 반응시켜, 보호기의 임의 절단 후 화학식 (I) 의 화합물을 수득하는 단계. - 제 36 항에 있어서, 보호기가 아세틸인 방법.
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