KR100729289B1 - 신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체 - Google Patents

신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체 Download PDF

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이시타니고우키
노스에다카시
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아스카 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 항천식 효과 등이 우수하고 안정성이 높은 선택적 PDE IV 억제제를 개발하는 것을 목적으로 한다.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염은 선택적인 PDE IV 억제 작용을 가지며, 의약, 특히 항천식제 등으로서 유용하다.
화학식 1
Figure 112006098593745-pct00010
상기 식 중, A는 미치환 또는 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리이고, B는 탄소 원자 또는 질소 원자이며, R1은 수소, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복실산 또는 그 유도체의 잔기, 아미노기 또는 아미노질소 함유기이고, R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기, 저급 알킬설포닐기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복실산 또는 그 유도체의 잔기, 아미노기 또는 아미노질소 함유기이며, m은 1∼8의 정수이다.

Description

신규한 1,8-나프티리딘-2(1Ｈ)-온 유도체{NOVEL 1,8-NAPHTHYRIDIN-2(1H)-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 선택적인 포스포디에스테라제(phosphodiesterase; 이하, PDE라 약칭함) IV 억제 작용을 갖는 신규한 1,8-나프티리딘-2(1H)-온 유도체 또는 그 의약적으로 허용되는 염 및 그것을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 유도체 또는 그의 염을 함유하고 있는 PDE IV 활성과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료제, 예컨대 항천식제에 관한 것이다.
PDE는 세포내 사이클릭 AMP(cAMP) 및 세포내 사이클릭 GMP(cGMP)를 가수분해하는 효소로서, 생체내의 각 조직, 기관에 널리 분포하고 있다. 지금까지는, PDE에는 그 특성의 차이에 의해 타입 I∼VII의 7종류의 아이소자임이 알려져 있고, 이 중에서, PDE IV는 기도 평활근 세포 및 호중구·호산구·림프구 등의 염증 세포에 많이 존재하며, cAMP를 선택적으로 분해하는 효소인 것이 알려져 있다. 이것에 덧붙여 기도 평활근 세포에 있어서의 cAMP 상승은 기도 평활근을 이완시키고, 한편, 염증 세포에 있어서의 cAMP의 상승은 호산구로부터의 세포 장해성 단백질의 유리를 억제하는 등, 염증 세포의 활성화를 억제하는 것이 알려져 있다.
따라서, 기도 평활근 세포 및 염증 세포에 많이 존재하는 PDE IV를 PDE 아이 소자임에 선택적인 억제제로 억제하면, 이들 세포에서 cAMP의 상승이 초래되며, 그 결과, 기도 평활근 이완에 따른 기관지 확장 작용 및 염증 세포 활성화의 억제에 따른 항염증 작용의 발현이 기대되며, 이러한 선택적인 PDE IV 억제제는 우수한 항천식제가 되는 것이 기대된다.
지금까지, PDE IV의 억제제로서는, 크산틴 유도체의 테오필린 및 카테콜 유도체의 롤리프람 등이 알려져 있다. 테오필린은 그 아이소자임 비선택성에 의해 여러 가지 조직에 있어서의 PDE를 억제하여, 목적으로 하는 기관지 확장 작용 이외에 심장, 중추 등으로 여분의 작용을 야기시키고 있다. 또한, 롤리프람은 PDE IV에 대한 선택성은 보이지만, 그 흡수 특성에 의해 중추로 이행하기 쉽고, 구토 작용 등 중추성의 부작용을 야기시킨다고 하는 결점을 갖고 있다.
이러한 상황에서, 기관지 평활근 및 염증 세포 이외의 다른 조직·기관에 있어서의 바람직하지 못한 부작용을 최소한으로 억제하고, 항천식 효과가 우수한 약제를 개발하는 것을 과제로서, PDE IV에 대한 선택성을 높인 억제제의 개발이 행해지고 있다.
예컨대, 이러한 억제제를 목표로 하여 디아제피노인돌(일본 특허 공표 공보 평성 제10-507447호), 트리 치환 페닐 유도체(일본 특허 공표 공보 평성 제10-504530호, 제10-503174호, 제10-503173호 등), 나프탈렌 유도체(일본 특허 공개 공보 평성 제10-226647호) 등, 여러 가지 화합물이 제안되어 있다. 이외에, 항천식제로서 뿐만 아니라, 보다 광범위에 걸친 질환의 예방·치료제의 개발을 목표로 하여 국제 공개 제94/12499호, 일본 특허 공개 공보 평성 제7-10875호, 국제 공개 제96/6843호 및 일본 특허 공개 공보 평성 제11-106385호 등에는 PDE IV 억제 작용을 나타내는 나프티리딘 골격을 갖는 화합물이 제안되어 있다. 또한, 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호에는 PDE IV 억제 활성에 대해서는 전혀 언급되어 있지 않지만, 알레르기, 염증 등의 치료에 유용하다고 여겨지는 3위치에 알킬기, 시클로알킬기, 페닐기 또는 페닐알킬기 등을 갖는 1-치환 나프티리딘 유도체가 개시되어 있다.
그러나, 이들 화합물군도 상기 과제를 해결하는 데에 있어서 아직 충분하다고는 할 수 없어, 보다 선택성이 높은 PDE IV 억제 작용을 나타내며, 유효성과 안전성이 우수한 항천식제의 출현이 요구되고 있다. 예컨대, 과거 10년 이상에 걸쳐, 다수의 제약 회사는 천식 치료에 대하여, PDE IV의 억제에 촛점을 맞추어 오고 있고, PDE IV 아이소자임의 생물학 및 이미 보고된 억제제의 구조 활성 상관 관계에 대해서, 문헌상 검토가 행해지고 있다. 그러던 중, 전형적인 작용 물질인 롤리프람과 같은 선택적 PDE IV 억제제의 임상상의 유용성은 일반적으로 그 임상 응용을 제한하는 구역질 및 구토에 의해 방해받고 있다는 것이 지적되었다(J. Med. Chem., 41 : 2268-2277(1998)).
발명의 개시
본 발명의 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 여러 가지 화합물에 대해서 검토한 결과, 신규한 1,8-나프티리딘-2(1H)-온 유도체가 선택적인 PDE IV 억제 작용을 나타내는 것을 발견하고, 더 검토한 결과, 본 발명의 화합물이 약리 효 과 및 안전성 면에서 종래의 PDE IV 억제제보다도 우수한 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 이하에 나타낸 바와 같이, 1,8-나프티리딘-2(1H)-온 유도체의 3위치에 1∼8개의 메틸렌 사슬을 통해 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리를 갖는 화합물에 관한 것으로, 나아가서는 유효량의 상기 화합물을 함유하고 있는 의약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호에 개시된 1-치환 나프티리딘 유도체가 3위치에 1∼8개의 메틸렌 사슬을 통해 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리를 갖는 나프티리딘 유도체라는 점에서 구조상 분명히 차이가 있고, 후술하는 바와 같이 일본 특허 공개 공보 소화 제6-159382호에 개시된 화합물보다도 우수한 PDE IV 억제 활성을 갖는다는 점에서 현저히 차이가 있는 것이다.
본 발명에 의해, 이하가 제공된다.
1) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
Figure 112006098593745-pct00001
상기 식 중, A는 미치환 또는 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리이고, B는 탄소 원자 또는 질소 원자이며, R1은 수 소, 저급 알킬기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복실산 또는 그 유도체의 잔기, 아미노기 또는 아미노질소 함유기이고, R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기, 저급 알킬설포닐기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 저급 알콕시기, 카르복실산 또는 그 유도체의 잔기, 아미노기 또는 아미노질소 함유기이며, m은 1∼8의 정수이다.
2) A가 5∼6원의 헤테로아릴기이고, B가 탄소 원자인 상기 1)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
3) A가 피리딜기, 1-옥시피리딜기, 티에닐기, 푸릴기 또는 티아졸릴기인 상기 2)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
4) A가 피리딜기 또는 1-옥시피리딜기이고, m이 1∼5인 상기 2)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
5) A가 5∼6원의 헤테로아릴기이고, B가 질소 원자인 상기 1)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
6) A가 피리딜기, 1-옥시피리딜기, 티에닐기, 푸릴기 또는 티아졸릴기인 상기 5)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
7) A가 5∼6원의 헤테로아릴기와 벤젠 고리와의 축합 고리이고, B가 탄소 원자인 상기 1)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
8) A가 벤조티아졸릴기인 상기 7)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
9) A가 5∼6원의 헤테로아릴기와 벤젠 고리와의 축합 고리이고, B가 질소 원자인 상기 1)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
10) A가 벤조티아졸릴기인 상기 9)에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
11) R1이 수소 또는 저급 알킬기인 상기 1)∼10) 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
12) R2가 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기 또는 저급 알킬설포닐기인 상기 1)∼11) 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
13) 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
14) 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
15) 1-(3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
16) 1-(피리딘-3-일)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
17) 상기 1)∼16) 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
18) 상기 1)∼16) 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 포스포디에스테라제 IV 억제제.
19) 상기 1)∼16) 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되 는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항천식제.
20) 상기 1)∼16) 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, 포스포디에스테라제 IV 활성과 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제.
21) 상기 1)∼16) 중 어느 하나에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하고, (1) 기관지 천식(만성 기관지 천식, 아토피성 천식을 포함함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환, 급성 호흡 촉박 증후군(ARDS) 등의 호흡기 질환; (2) 아토피성 피부염, 결막염, 두드러기, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 켈로이드 형성, 비염, 홍채 모양체염, 치육염, 치주염, 치조 농루, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 소화관 궤양, 식도염, 근염, 뇌염(중증근무력증, 다발성 경화증, 신경염), 간염, 흉터 조직 형성, 신장염(증식성 신장염을 포함함), 복막염, 흉막염, 강막염, 강피증, 열상 등의 염증성 질환; (3) 변형성 무릎 관절증, 통풍성 관절염, 만성 관절 류머티스, 악성 류머티스, 건선성 관절염 등의 전신 또는 국소 관절 질환; (4) 재관류 장해, 쌍숙주성 이식편 반응 등의 장기 이식 등에 따른 염증; (5) 요붕증, 요도염, 요실금, 방광염, 과민성 방광, 신경인성 방광, 요독증, 요세관 장해, 빈뇨, 요폐 등의 배뇨에 관여된 질환; (6) 종양 괴사 인자(TNE)(TNF-α 등) 및 다른 시토킨(IL-1, IL-4, IL-6 등)이 관여된 질환(건선, 만성 관절 류머티스, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 균성 패혈증, 독성 쇼크(toxic shock) 증후군, 신장염, 간염, 감염(세균 및 바이러스), 순환 부전( 심부전, 동맥경화, 심근경색, 뇌졸중) 등); (7) 악성 종양, 백혈병, 증식성 피부 질환(각화증 및 여러 가지의 형태의 피부염), 결합직 질환 등의 증식성 질환; (8) 알츠하이머형병 및 파킨슨씨병 등의 신경 변성 질환에 관련된 학습·기억 및 인식 장해, 다발성 측삭 경화증, 노인성 치매증, 근위축성 측삭 경화증, 급성 탈수성 신경염, 근디스트로피 등의 신경 기능 이상에 관련된 질환; (9) 조울병, 분열증, 불안증, 패닉 등의 정신 기능 이상에 따른 질환; (10) 심박동 정지, 척수 손상, 간헐성 파행, 허혈성 질환(협심증, 심근경색, 뇌졸중, 두부 외상 등) 등의 신경 또는 세포의 보호를 필요로 하는 질환; (11) 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 신경증, 아밀로이드증, 췌장염, 갑상선염, 비만, 전립선 비대 등의 당뇨병을 비롯한 내분비 질환; (12) 전신성 홍반성 루푸스, 위축성 위염, 갑상선 질환, 사구체 신장염, 정소염, 부신 질환, 용혈성 빈혈, 난소염 등의 자기 면역 질환; (13) 고혈압, 협심증, 심부전, 심근염, 심외막염, 심내막염, 심판막염 등의 순환기 질환; (14) 혈관염, 동맥류, 혈관내막증, 혈전염, 육아종증, 뇌혈관염, 동맥경화, 혈관주위염, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 사르코이드증 등의 혈관·혈액계 질환; (15) 접촉성 피부염, 혈청증, 약제 알레르기, 굿파스튜어 증후군, 림프종, 류머티스열, AIDS, 아나필락시 쇼크 등의 면역 알레르기 반응이 관여된 질환; 및 (16) 기타 질환(녹내장, 경련성 마비, 발기부전, 진통을 수반하는 질환(타박, 두통 등), 경견완 증후군(팔저림), 신장증, 신부전, 간부전, 비만 등)으로 이루어진 군에서 선택된 질환을 예방 및/또는 치료하는 약제.
22) (1) 만성 기관지 천식이나 아토피성 천식을 포함한 기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환 및 급성 호흡 촉박 증후군(ARDS)으로 이루어진 군에서 선택된 호흡기 질환 또는 (2) 아토피성 피부염, 결막염, 두드러기, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 켈로이드 형성, 비염, 홍채 모양체염, 치육염, 치주염, 치조 농루, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 소화관 궤양, 식도염, 근염, 뇌염(중증근무력증, 다발성 경화증, 신경염), 간염, 흉터 조직 형성, 증식성 신장염을 포함하는 신장염, 복막염, 흉막염, 강막염, 강피증, 열상으로 이루어지는 군에서 선택된 염증성 질환의 예방제 또는 치료제인 상기 20) 또는 21) 기재의 약제.
23) 경구제, 주사제 및 흡입제로 이루어진 군에서 선택된 것인 상기 18)∼22) 중 어느 하나에 기재한 약제.
24) 연고제, 첩부제(貼付劑), 외용액제, 점안제, 점비제(nose drop) 및 좌제로 이루어진 군에서 선택된 것인 상기 18)∼22) 중 어느 하나에 기재한 약제.
본 발명의 그 밖의 목적, 특징, 우수성 및 그것이 갖는 관점은 이하의 기재로부터 당업자에게 있어서는 명백할 것이다. 그러나, 이하의 기재 및 구체적인 실시예 등의 기재를 포함한 본건 명세서의 기재는 본 발명의 바람직한 형태를 예시하는 것으로, 설명을 위해서만 예시되어 있는 것임을 이해해주기 바란다. 본 명세서에 개시한 본 발명의 의도 및 범위 내에서, 여러 가지 변화 및/또는 개변(또는 수식)을 이루는 것은 이하의 기재 및 본 명세서의 기타 부분으로부터의 지식에 의해 당업자에게는 용이하게 밝혀질 것이다. 본 명세서에서 인용되고 있는 모든 특허 문헌 및 참고 문헌은 설명 목적으로 인용되고 있는 것으로, 이들은 본 명세서의 일부 로서 그 내용은 본 명세서의 개시에 포함시켜 해석해야 되는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명은 유리한 생물 활성을 갖는, 1,8-나프티리딘-2(1H)-온 골격의 3위치에 1∼8개의 메틸렌 사슬을 통해 미치환 또는 치환되어 있어도 좋은 5∼6원의 헤테로아릴기 또는 그 헤테로아릴 핵을 함유하는 축합 고리, 예컨대 그 헤테로아릴의 벤젠 고리와의 축합 고리를 갖는 화합물 및 그의 염을 제공하고, 또한, 상기 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 그 화합물 또는 그의 염은 그 선택적인 PDE IV 억제 활성을 이용할 수 있으며, 따라서, 본 발명은 PDE IV 활성이 관여된 질환의 예방제 및/또는 치료제를 제공한다. 또한, 1,8-나프티리딘-2(1H)-온 골격은 본건 이전에 공지된 골격(1,8-나프티리딘-2(1H)-온의 3위치 이외의 위치에 치환되는 것이 알려져 있는 모든 치환기를 거기에 갖고 있어도 좋은 것)이라면 제한되지 않고 그것을 채용 가능한 것임을 유의해야 한다.
본 발명의 보다 구체적인 실시 형태는 이하와 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 정의에 대해서 다음에 상세히 설명한다.
「5∼6원의 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리」란, 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자를 1∼2개 함유하는 5∼6원의 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리로, 구체적으로는, 피롤릴기, 피리딜기, 1-옥시피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 인돌릴기, 퀴놀릴기, 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기, 벤조이미다졸릴기, 벤조티아졸릴기 및 벤조옥사졸릴기 등이며, 이들 중에서 피리딜기, 1-옥시피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 티아졸릴기 및 벤조티아졸릴기가 바람직하고, 특히 피리딜기 및 1-옥시피리딜기가 바람직하다. 또한, 피리딜기로서는, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기를 들 수 있다. 상기 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리는 미치환된 것이어도 좋고, 또는 1개 이상의 치환기로 치환되어 있는 것이어도 좋다. 상기 치환기로서는, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 할로겐 치환 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설피닐기, 저급 알킬설포닐기, 시아노기, 알콕시카르보닐기 등의 카르복실산 또는 그 유도체 잔기, 디저급 알킬아미노기 등의 아미노질소 함유 잔기가 있다.
「저급 알킬기」란, 탄소 원자수 1∼4개의 알킬기로서, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등이다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등이다.
「저급 알킬티오기」란, 탄소 원자수 1∼4개의 알킬티오기로서, 구체적으로는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기 등이다.
「저급 알킬설피닐기」란, 탄소 원자수 1∼4개의 알킬설피닐기로서, 구체적으로는 메틸설피닐기, 에틸설피닐기, 프로필설피닐기, 이소프로필설피닐기 등이다.
「저급 알킬설포닐기」란, 탄소 원자수 1∼4개의 알킬설포닐기로서, 구체적으로는 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, 프로필설포닐기, 이소프로필설포닐기 등이다.
「저급 알콕시기」란, 탄소 원자수 1∼4개의 알콕시기로서, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기 등이다.
본 발명에 있어서의 바람직한 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 지만, 보다 바람직한 화합물로서는, A가 피리딜기 또는 1-옥시피리딜기이고, m이 1∼5인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 구체적인 화합물로서는 이하의 화합물이 예시된다.
1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-시아노페닐)-3-(피리딘-4-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-4-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[2-(피리딘-2-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[2-(피리딘-4-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-3-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(1-옥시피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-시아노페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-클로로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-1-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-메틸설피닐페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-메틸설포닐페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-메틸설포닐페닐)-3-[3-(1-옥시피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
7-메틸-1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
7-메틸-1-(3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-3-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-4-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[5-(피리딘-2-일)펜틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[5-(피리딘-3-일)펜틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[5-(피리딘-4-일)펜틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[6-(피리딘-4-일)헥실]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[7-(피리딘-4-일)헵틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[2-(2-티에닐)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[2-(3-티에닐)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(2-푸릴)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(3-푸릴)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(티아졸-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[2-(벤조티아졸-2-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[3-(벤조티아졸-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(3-니트로페닐)-3-[4-(벤조티아졸-2-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(피리딘-2-일)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(피리딘-3-일)-3-[2-(피리딘-4-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(피리딘-3-일)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(피리딘-3-일)-3-[4-(피리딘-4-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(피리딘-4-일)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(피리딘-3-일)-3-[2-(벤조티아졸-2-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
1-(피리딘-3-일)-3-[2-(벤조티아졸-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
명세서 중에서 「본 발명의 화합물」은 그 염 이외에, 그 수화물 및 그 용매화물, 나아가서는, 화합물 분자 중에 존재하는 작용기로부터 유도된 것의 어떠한 프로드러그체라도 좋고, 본 발명의 화합물의 프로드러그체는 생체 내에서, 대사에 의해, 예컨대 가수분해, 산화, 환원, 트랜스에스테르화 등에 의해 화학식 1의 화합물 등으로 변환할 수 있는 것이 포함되고, 예컨대 에스테르, 에테르, 아미드, 알코올, 아민 유도물도 포함하는 의미로 사용되고 있다. 본 발명의 화합물은, 바람직하게는 우수한 IV형 포스포디에스테라제 억제 활성을 갖는 것이다.
본 발명의 화합물은 2개 이상의 호변이성체로서 존재하는 경우도 있고, 또한 1개 내지 여러 개의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우도 있으며, 이것에 기초한 (R)체, (S)체 등의 광학이성체, 라세미체, 디아스테레오머 등이 존재한다. 본 발명은 이들 이성체가 분리된 것 또는 혼합물을 전부 포함한다. 본 발명의 화합물은 수화 물, 에탄올 등의 용매화물이나 결정 다형의 물질로서 단리할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 나프티리딘 유도체의 의약적으로 허용되는 염도 포함하고 있고, 이러한 염으로서는, 의학상 또는 약학상으로 보아 사용 가능한 무독성 내지 저독성의 무기산 염 및 유기산 염을 들 수 있으며, 구체적으로는, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 아세트산염, 프로피온산염, 시트르산염, 호박산염, 타르타르산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 가지 방법으로 제조할 수 있지만, 예컨대 화학식 1의 화합물은 하기 제조 공정 I 내지 그 변법에 따라 제조할 수 있다.
즉, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물과, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 염기의 존재하에 축합 반응시킴으로써 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
[제조 공정 I]
Figure 112006098593745-pct00002
상기 화학식 2에서 B, R1 및 R2는 상기와 동일하고, 화학식 3에서 R3은 저급 알킬기이며, m 및 A는 상기와 동일하며, 화학식 1에서 A, B, R1, R2 및 m은 상기와 동일하다. 여기서, 화학식 3에 있어서의 R3의 저급 알킬기는 상기 화학식 1에 있어 서의 정의와 마찬가지로 탄소수 1∼4의 알킬기로서, 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기 등을 의미한다.
상기 축합 반응에 있어서 사용되는 염기로서는, 알칼리 금속 아미드, 수소화알칼리 금속, 알킬리튬, 아릴리튬 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 리튬디이소프로필아미드(LDA), 비스트리메틸실릴아미드나트륨, 수소화칼륨, 메틸리튬, 페닐리튬 등을 들 수 있다. 본 반응은 용매의 존재 하에 또는 비존재 하에 행할 수 있으며, 용매의 존재 하에 반응을 행하는 경우는, 반응에 악영향을 미치지 않는 상용의 용매를 사용할 수 있고, 적합한 것으로서는, 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, 염화메틸렌 등이 사용된다. 반응 온도는 -80∼100℃ 정도이며, 바람직하게는 -80℃∼실온 정도이다.
상기 제조 공정 I에 있어서, 화학식 2로 표시되는 화합물은 공지의 방법(일본 특허 공개 공보 소화 제62-158281호 및 일본 특허 공개 공보 소화 제62-228076호 등) 내지 그 변법에 의해 제조할 수 있다.
한편, 상기 제조 공정 I에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물은, 예컨대 다음과 같이 하여 제조할 수 있다.
즉, 화학식 3에 있어서 A가 피리딜기인 화합물을 예로 들어 설명하면, m이 1, 2 및 3인 경우, 각각 하기 제조 공정 IIa, IIb 및 IIc에 따라 제조할 수 있다.
[제조 공정 IIa]
Figure 112006098593745-pct00003
[제조 공정 IIb]
Figure 112006098593745-pct00004
[제조 공정 IIc]
Figure 112006098593745-pct00005
이하, 각각의 제조 공정에 대해서 설명한다.
제조 공정 IIa: 피리딘알데히드(4)와 화학식 5로 표시되는 디에틸포스포노아세트산 저급 알킬에스테르(식 중, R3은 상기와 동일함)를, 염기, 예컨대 수소화나트륨 존재 하에 축합시킴으로써 피리딜아크릴산에스테르(6)를 얻을 수 있고, 또한 화합물(6)을 환원함으로써 화학식 3에 있어서 A가 피리딜기이고 m이 1인 화합물(3a)을 제조할 수 있다. 여기서, 화합물(6)의 환원은 일반적으로는 적당한 촉매, 예컨대 탄소에 담지시킨 팔라듐 등을 기초로 하는 수소화에 의해 행할 수 있다.
제조 공정 IIb: 적당한 염기, 예컨대 나트륨메톡사이드 또는 나트륨에톡사이 드의 존재 하에 비닐피리딘(7)에 말론산에틸(8)을 부가시켜 화합물(9)을 얻고, 계속해서, 산성 조건 하에, 예컨대 진한 염산을 사용하여 화합물(9)을 가수분해한 후 탈탄산하며, 얻어진 카르복실산 유도체(10)를 R3OH로 표시되는 저급 알킬 알코올(R3은 상기와 동일함)과 반응시켜 에스테르화함으로써 화학식 3에 있어서, A가 피리딜기이고 m이 2인 화합물(3b)을 제조할 수 있다. 또한, 상기 화합물(3b)은 상기 제조 공정 IIb와는 전혀 다른 공정, 즉 후술하는 합성예 7에 기재한 공정에 따라서도 제조할 수 있다.
제조 공정 IIc: 피리딘알데히드(4)와 화학식 II로 표시되는 4-디에틸포스포노크로톤산 저급 알킬에스테르(식 중, R3은 상기와 동일함)를, 염기, 예컨대 LDA의 존재 하에 축합 반응시켜 화합물(12)을 얻고, 또한 화합물(12)을 환원, 예컨대 접촉 환원함으로써 화학식 3에 있어서, A가 피리딜기이고 m이 3인 화합물(3c)을 제조할 수 있다. 본 반응에 있어서의 접촉 환원은 제조 공정 IIa에 있어서의 환원 반응과 동일한 방법을 채용할 수 있다.
또한, 화학식 3에 있어서, A가 피리딜기이고 m이 4∼8인 화합물(3d)은 하기 제조 공정 IId에 따라 제조할 수 있다. 또한, 하기 제조 공정 IId에 있어서, m은 4∼8의 정수를 나타낸다.
[제조 공정 IId]
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즉, 브로모알킬카르복실산(13)과 트리페닐포스핀으로부터 얻어지는 포스포늄염(14)을 수소화나트륨과 디메틸설폭사이드(DMSO)로부터 조제한 염기에 의해 포스포란으로 만들고, 계속해서 피리딘알데히드(4)와 반응시킨 후, 클로로아세토니트릴과 반응시켜 시아노메틸에스테르 유도체(15)를 얻은 다음, 촉매량의 트리에틸아민의 존재 하에 화합물(15)을 R3OH로 표시되는 저급 알킬 알코올(R3은 상기와 동일함)을 사용하여 에스테르 교환 반응시켜 저급 알킬에스테르 유도체(16)로 한 후, 환원함으로써 화학식 3에 있어서, A가 피리딜기이고 m이 4∼8인 화합물(3d)을 제조할 수 있다. 또한, 저급 알킬에스테르 유도체(16)의 환원 반응은 제조 공정 IIa에 있어서의 접촉 환원과 동일한 방법으로 행할 수 있다.
상기에서 설명한 제조 공정 IIa∼IId는 화학식 3에 있어서 A가 피리딜기 이외의 5∼6원의 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리인 경우도, 마찬가지로 또는 적절하게 변형(modification)을 가하여 채용할 수 있다.
또한, 제조 공정 I에 있어서의 화학식 3에 있어서, A가 벤조티아졸릴기인 경 우는 공지의 방법(일본 특허 공개 공보 평성 제8-208631호 등)에 따라 제조하는 것도 가능하다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 화합물은 유리의 상태로서, 또는 통상적인 방법에 의한 조염(造鹽) 처리를 행하여 그 염으로서 단리·정제된다. 단리·정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정, 각종 크로마토그래피 등의 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다. 각종 이성체는 이성체간의 물리 화학적인 차를 이용하여 통상적인 방법에 의해 단리할 수 있다. 예컨대 라세미 화합물은 일반적인 라세미 분할법[예컨대, 일반적인 광학 활성산(타르타르산 등)과의 디아스테레오머염으로 유도하여 광학 분할하는 방법 등]에 의해 입체 화학적으로 순수한 이성체로 유도할 수 있다. 또한, 디아스테레오머의 혼합물은 통상적인 방법, 예컨대 분별 결정화 또는 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료 화합물을 사용함으로써 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 PDE IV 억제제로서 유용하고, PDE IV 활성이 관여된 질환의 예방제 또는 치료제, 특히 PDE IV 활성 항진이 관여된 질환의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 구체적으로는, (1) 예컨대, 기관지 천식(만성 기관지 천식, 아토피성 천식을 포함함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환, 급성 호흡 촉박 증후군(ARDS) 등의 호흡기 질환; (2) 예컨대, 아토피성 피부염, 결막염, 두드러기, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 켈로이드 형성, 비염, 홍채 모양체염, 치육염, 치주염, 치조 농루, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 소화관 궤양, 식도염, 근염, 뇌염(중증근무력증, 다발성 경화증, 신경염), 간염, 흉터 조직 형성, 신장염(증식성 신장염을 포함함), 복막염, 흉막염, 강막염, 강피증, 열상 등의, 염증성 질환; (3) 예컨대, 변형성 무릎 관절증, 통풍성 관절염, 만성 관절 류머티스, 악성 류머티스, 건선성 관절염 등의 전신 또는 국소 관절 질환; (4) 예컨대, 재관류 장해, 쌍숙주성 이식편 반응 등의 장기 이식 등에 따른 염증; (5) 예컨대, 요붕증, 요도염, 요실금, 방광염, 과민성 방광, 신경인성 방광, 요독증, 요세관 장해, 빈뇨, 요폐 등의 배뇨에 관여된 질환; (6) 종양 괴사 인자(TNF)(예컨대, TNF-α 등) 및 다른 시토킨(IL-1, IL-4, IL-6 등)이 관여된 질환(예컨대, 건선, 만성 관절 류머티스, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 신장염, 간염, 감염(세균 및 바이러스), 순환 부전(심부전, 동맥경화, 심근경색, 뇌졸중) 등; (7) 예컨대, 악성 종양, 백혈병, 증식성 피부 질환(각화증 및 여러 가지 형태의 피부염), 결합직 질환 등의 증식성 질환; (8) 예컨대, 알츠하이머형병 및 파킨슨씨병 등의 신경 변성 질환에 관련된 학습·기억 및 인식 장해, 다발성 측삭 경화증, 노인성 치매증, 근위축성 측삭 경화증, 급성 탈수성 신경염, 근디스트로피 등의 신경 기능 이상에 관련된 질환; (9) 예컨대, 조울병, 분열증, 불안증, 패닉 등의 정신 기능 이상에 따른 질환; (10) 예컨대, 심박동 정지, 척수 손상, 간헐성 파행, 허혈성 질환(예컨대, 협심증, 심근경색, 뇌졸중, 두부 외상 등) 등의 신경 또는 세포의 보호를 필요로 하는 질환; (11) 예컨대, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장증, 당뇨병성 신경증, 아밀로이드증, 췌장염, 갑상선염, 비만, 전립선 비대 등의 당뇨병을 비롯한 내분비 질환; (12) 예컨 대, 전신성 홍반성 루푸스, 위축성 위염, 갑상선 질환, 사구체 신장염, 정소염, 부신 질환, 용혈성 빈혈, 난소염 등의 자기 면역 질환; (13) 예컨대, 고혈압, 협심증, 심부전, 심근염, 심외막염, 심내막염, 심판막염 등의 순환기 질환; (14) 예컨대, 혈관염, 동맥류, 혈관 내막증, 혈전염, 육아종증, 뇌혈관염, 동맥경화, 혈관주위염, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증, 사르코이드증 등의 혈관·혈액계 질환; (15) 예컨대, 접촉성 피부염, 혈청증, 약제 알레르기, 굿파스튜어 증후군, 림프종, 류머티스열, AIDS, 아나필락시 쇼크 등의 면역 알레르기 반응이 관여된 질환; (16) 기타 질환(녹내장, 경련성 마비, 발기부전, 진통을 수반하는 질환(예컨대, 타박, 두통 등), 경견완증후군, 신장증, 신부전, 간부전, 비만 등) 등의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 상기 질환은 PDE IV 활성이 관여된다고 알려져 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 (a) 호흡기 질환(예컨대, 기관지 천식(만성 기관지 천식, 아토피성 천식을 포함함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환, 급성 호흡 촉박 증후군(ARDS) 등); (b) 염증성 질환 (예컨대, 아토피성 피부염, 결막염, 두드러기, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 켈로이드 형성, 비염, 홍채 모양체염, 치육염, 치주염, 치조 농루, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 소화관 궤양, 식도염, 근염, 뇌염(중증근무력증, 다발성 경화증, 신경염), 간염, 흉터 조직 형성, 신장염(증식성 신장염을 포함함), 복막염, 흉막염, 강막염, 강피증, 열상 등); (c) 종양 괴사 인자(TNF) 및 다른 시토킨(IL-1, IL-6 등)이 관여된 질환(예컨대, 건선, 만성 관절 류머티스, 궤양성 대장염, 크론병, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 균성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 신장염, 간염, 감염(세균 및 바이러스), 순환 부전(심부전, 동맥경화, 심근경색, 뇌졸중) 등)의 예방제 또는 치료제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은, 특히 호흡기 질환(예컨대, 기관지 천식(만성 기관지 천식, 아토피성 천식을 포함함), 급성 기관지염, 만성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환, 급성 호흡 촉박 증후군(ARDS) 등)의 예방제 또는 치료제로서, 특히 기관지 천식에 있어서의 예방제 또는 치료제로서 유용하다.
또한 본 발명의 화합물은 종래의 PDE IV 억제제에 비하여 최토(催吐) 작용이 매우 약하고, 질환의 치료 또는 예방에 있어서 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은, 예컨대 전신 투여 또는 국소 투여를 필요로 되는 질환의 치료 또는 예방에 있어서 유용하다.
이렇게 해서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물, 나아가서는 PDE IV 억제제 및 PDE IV 활성이 관여된 질환의 예방제 또는 치료제, 특히 항천식제를 포함한다.
즉, 상기한 바와 같이, PDE IV는 생체내에서 기관 평활근 세포 및 염증 세포에 많이 존재하지만, 본 발명의 화합물은 이들 세포에 있어서의 PDE IV를 선택적으로 억제함으로써 기관 평활근 이완에 따른 기관지 확장 작용과 함께 염증 세포 활성화의 억제에 따른 항염증 작용을 발휘하여 천식에 있어서 발생하는 여러 가지 바람직하지 못한 반응·증상의 개선에 널리 유효하다.
여기서 본 발명의 화합물의 항천식 작용에 대해서 더욱 상세히 설명한다.
즉, 천식 환자가 병의 원인이 되는 항원을 흡입하면, 즉시형 천식 반응, 지발형 천식 반응, 기도 과민성 반응 등의 일련의 반응이 야기되는 것이 알려져 있다.
우선, 항원 흡입 직후부터 반응이 시작되는 즉시형 천식 반응은 항원 항체 반응에 의해 비만 세포에서 방출된 히스타민, 류코트리엔 등의 화학 전달 물질에 의해 초래되는 전형적인 기도 평활근 수축 반응이다. 다음에 보여지는 지발형 천식 반응은 항원 흡입 4∼24 시간 후에 일어나지만, 그 병태로서는 염증 세포의 폐조직으로의 침윤, 기도 점막의 부종 등이 관찰된다. 또한 그 후에 보여지는 기도 과민성 반응은 항원 흡입 1∼14일 후에 생기는 기도 반응성 항진 상태로서, 극히 가벼운 정도의 자극에 의해서도 기도가 수축하고, 심한 정도의 기도 폐색이 발증하는 상태가 된다.
이와 같이, 천식에 있어서는 항원 흡입 직후부터 여러 가지 반응·증상을 볼 수 있지만, 본 발명의 화합물은 PDE IV 억제 작용에 기초한 기관지 확장 작용 및 항염증 작용에 의해 이들 각 단계의 반응·증상에 대하여, 우수한 억제 작용·개선 작용을 발휘할 수 있다.
상기에 덧붙여, 본 발명의 화합물의 PDE 억제 작용은 타입 IV에 대한 선택성이 높고, 한편 중추나 심장 등의 조직에 존재하는 다른 아이소자임에 대한 선택성이 낮기 때문에, 본 발명에 의해, 이들 아이소자임에 대한 억제 작용에 기인하는 부작용, 예컨대 경련, 빈맥, 동계(動悸) 등을 막을 수 있다.
본 발명의 화합물에 의한 치료의 대상이 되는 질환으로서는, 상기 질환을 들 수 있고, 특히 기관지·기도 영역에서의 호흡 기능 장해·염증을 수반하는 질환을 들 수 있지만, 구체적으로는, 기관지 천식, 만성 기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐기종 및 그 밖의 기관지·기도염증 등을 들 수 있다. 또한, 만성 기관지염 및 폐기종은 이들을 총칭하여 만성 폐색성 폐질환이라고 불리는 경우도 있다.
상기 질환을 갖는 환자에 대하여, 본 발명의 화합물은, 단독 형태로, 바람직하게는 약제학적으로 허용되는 첨가물을 가한 제제의 형태로 투여한다. 그 투여 경로로서는, 경구 및 주사 이외에도 흡입 등의 국소 투여에 의한 경로가 채용된다. 상기 제제에 있어서는, 어느 쪽의 투여 경로에 의한 경우도, 공지의 제제 첨가물로부터 선택된 성분(이하 "제제 성분"이라고 하는 경우도 있음)을 적절하게 사용할 수 있다. 구체적인 공지의 제제 첨가물은, 예컨대 (1) 의약품 첨가물 편람, 마루젠 가부시키가이샤(1989), (2) 의약품 첨가물 사전, 제1판, 야꾸지닛뽀 가부시키가이샤(1994), (3) 의약품 첨가물 사전 추보, 제1판, 야꾸지닛뽀 가부시키가이샤 (1995) 및 (4) 약제학, 개정 제5판, 난코토 가부시키가이샤 (1997)에 수록되어 있는 성분중에서 투여 경로 및 제제 용도에 따라 적절하게 선택할 수 있다.
예컨대, 경구 투여에 의한 경우, 상기 첨가물로서는, 경구제를 구성할 수 있는 제제 성분으로서 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 좋지만, 통상은 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제 등 공지의 제제 성분이 선택된다. 구체적인 경구제로서는, 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 경구제에는 공지의 제제 성분을 사용하여 유효 성분으 로서 함유하는 본 발명의 화합물의 체 내에서의 방출을 제어하는 제제(예: 속방성 제제, 서방성 제제)도 포함된다.
상기 경구제에는 장용 제제도 포함되며, 오히려 장용 제제로 한 쪽이 바람직한 경우도 있다. 이러한 장용 제제로서는, 후술하는 코팅제 중의 셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 메틸메타아크릴레이트-메타아크릴산 공중합체 등의 장용성 코팅제를 사용한 피복 제제 및 매트릭스 제제와 더불어 그 장용성 코팅제를 제제 겉에 포함하는 캡슐 제제 등을 들 수 있다.
이하에 상기 경구제로 사용되는 구체적인 제제 성분을 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다.
1) 부형제의 예: 젖당, 전분(옥수수 전분을 포함함), 결정 셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 덱스트린, 백당, 포도당, 만니톨, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 규산칼슘, 크로스포비돈(Crosspovidone), 건조 효모, 대두유 비누화 불가능한 분획물.
2) 결합제의 예: 전분(옥수수 전분을 포함함), 젤라틴, 아라비아 고무, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 에틸셀룰로오스(EC), 포도당 및 백당.
3) 붕괴제의 예: 전분(옥수수 전분을 포함함), 한천, 젤라틴, CMC-Na, CMC-Ca, 결정 셀룰로오스, 결정 셀룰로오스·카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 저치환도 HPC, 크로스포비돈, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨.
4) 활택제의 예: 스테아린산마그네슘, 수소 첨가 식물유, 탈크, 매크로골(Macrogol), 경질 무수 규산.
5) 코팅제의 예: 백당, HPC, 세락, 젤라틴, 글리세린, 소르비톨, EC, HPC, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), PVP, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트(CAP), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(HPMCP), 메틸메타아크릴레이트-메타아크릴산 공중합체, 산화티탄.
또한, 주사에 의한 경우, 상기 첨가물로서는, 수성 주사제 또는 비수성 주사제를 구성할 수 있는 제제 성분이 사용되고, 통상은 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 안정제, 보존제 등의 공지의 제제 성분이 사용되지만, 또한 투여시에 용해 또는 현탁하여 사용하기 위한 분말 주사제를 구성하는 공지의 제제 성분이어도 좋다.
상기 주사제의 구체적인 용해제로서는, 주사용수, 생리식염수, 링거액, 식물유(예: 올리브유, 참깨유, 대두유), 에탄올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다. 또한, 상기 주사제의 용해 보조제, 현탁화제, 완충제, 안정제, 보존제의 구체적인 제제 성분으로서는, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 에틸렌디아민, 벤질알코올, 폴리소르베이트 80, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 수산화나트륨, 시트르산나트륨, 아세트산나트륨, 인산이수소칼륨, 아황산수소나트륨, 아스코르빈산, 파라옥시안식향산메틸, 파라옥시안식향산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다. 상기 분말 주사제를 구성하는 구체적인 제제 성분으로서는, 글루코오스, 소르비톨 등을 들 수 있다.
또한, 흡입 등의 국소 투여에 의한 경우, 상기 첨가물로서는, 용해 보조제, 안정제, 완충제, 현탁화제, 유화제, 보존제 등의 공지의 제제 성분이 사용된다. 구체적인 흡입제로서는, 에어졸제를 들 수 있다. 에어졸의 발생법으로서는, 동일 밀봉 용기에 의약 유효 성분과 대체 물질 등의 분사제를 충전하여 분무하는 타입의 것이든, 또 의약 유효 성분과 별도의 용기에 충전한 이산화탄소나 질소 등의 압축 가스를 사용한 네뷸라이저(nebulizer)나 오토마이저(automizer) 타입의 것이든 어느 쪽의 형태라도 좋다.
상기 에어졸제의 분사제, 용해 보조제, 안정제, 완충제, 현탁화제, 유화제, 보존제 등의 구체적인 제제 성분으로서는, 염소를 포함하지 않는 불화탄화수소류[예: 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(H
EA-227)], 알코올, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 80, 글리세린, 난황 레시틴, 대두 레시틴, α-토코페롤, 아스코르빈산, 염화벤질알코늄, 클로로부탄올 등을 들 수 있다. 이외에, 상기 네뷸라이저나 오토마이저 타입으로 할 때에는 제제 성분으로서 주사용수, 정제수 등을 사용할 수 있다. 또한, 흡입제의 경우, 상기 분사제를 사용한 스프레이 및 네뷸라이저나 오토마이저 타입에 덧붙여 분말 형태로 하는 것도 가능하다. 상기 분말 흡입제는, 예컨대 기존의 분말 흡입제[예: 인탈(INTAL: 등록상표) 캡슐과 그 투여 장치 스핀할러(등록상표: SPINGALER); 크로모글릭산나트륨(sodium chromoglicate) 투여용]와 같은 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 화합물은 상기 흡입제 이외에 연고제, 첨부제, 외용액제, 점안제, 점비제 및 좌제 등의 형태로의 국소 투여도 가능하고, 이들 국소 투여제에는 상기 의약품 첨가물 편람 및 의약품 첨가물 사전 등에 수록되어 있는 제제 성분을 적절 하게 사용할 수 있다.
상기 제제 성분을 사용하여 원하는 경구제, 주사제 또는 흡입제를 비롯한 국소 투여제를 얻기 위해서는 자체 공지의 제조법, 예컨대 제13 개정 일본 약국방(일국 XIII) 기재의 제조법 내지 이것에 적당한 변형을 가한 제조법을 채용할 수 있다.
상기 본 발명 약제의 투여 대상은 포유동물, 특히 인간으로서, 그 투여량은 본 발명의 화합물의 양으로 환산한 경우, 경구제로서 사용하는 경우는, 통상 0.1∼1,000 mg(/일) 정도이고, 바람직하게는 0.1∼500 mg(/일) 정도이다. 또한, 주사제로서 사용하는 경우는, 통상 0.01∼200 mg(/일) 정도이며, 바람직하게는 0.05∼100 mg(/일) 정도이다. 또한, 국소 투여제로서 사용하는 경우는, 통상 0.01∼200 mg(/일) 정도이며, 바람직하게는 0.05∼100 mg(/일) 정도이다. 상기 투여 경로 및 투여량을 구체적으로 결정하는 장면에 있어서는, 환자의 상태(일반적 상태, 병상, 합병증의 유무 등), 연령, 성별, 체중 등을 고려하여 그 경로 및 최적량을 결정할 수 있다.
다음에, 실시예, 시험예, 합성예 및 제제예를 기술하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의해 전혀 한정되지 않는다. 모든 실시예 등은 따로 상세히 기재하는 것 이외에는 표준 기술을 이용하여 실시한 것, 또는 실시하는 것이 가능한 것으로, 이것은 당업자에게 있어서 주지로 관용적인 것이다.
시험예
다음에, 화학식 1로 표시되는 본 발명의 화합물의 유효성 및 안전성에 관한 약리 시험의 방법·성적에 대해서 예시, 설명한다.
시험예 1: PDE 억제 작용
〈방법〉
PDE 활성은 니콜슨 등의 방법[Br. J. Pharmacol., 97 , 889(1989)]에 따라서 측정하였다.
PDE 아이소자임 중 타입 I, II, III 및 IV는 돼지 심장으로부터, 타입 V는 돼지 대동맥으로부터 각각 음이온 교환 크로마토그래피법으로써 분리한 것을 사용하였다. 각 아이소자임은 에틸렌글리콜을 최종 농도 30%가 되도록 첨가하여 -20℃에서 보존하고, 사용시 희석하여 사용하였다. PDE I 및 V의 경우는 cGMP를, 또한 PDE II, III 및 IV의 경우는 cAMP를 기질로 하여 각각의 효소 활성을 측정하였다.
[3H]-cAMP(962 GBq/mmol; 아머샴사 제품) 또는 [3H]-cGMP(962 GBq/mmol 아머샴사 제품)의 25 μl(각각 100,000 cpm)를 PDE 각 아이소자임 25 μl와 함께 하기 조성의 항온배양 완충액에 가하여 전량을 250 μl로 하였다. 시험 화합물은 DMSO에 용해하여 최종 농도가 1%(2.5 μl/관)가 되도록 조제하였다.
항온배양 완충액의 조성(pH 7.5): 트리스-염산(50 mM), 염화마그네슘(6 mM), 디티오트레이톨(2.5 mM), 5-뉴클레오티다아제(4 μg/ml), 소혈청 알부민(0.23 mg/ml), cAMP(1 μM)[또는 cGMP(1 μM)]
상기 시험 화합물 용액과 완충액의 혼합물을 30℃에서 20 분간 항온배양한 후, 음이온 교환수지(AG1-X8, 200-400 메쉬, 클로라이드 포움; 바이오레드사 제품)의 슬러리를 1 ml 첨가하여 미반응의 기질을 흡착시킴으로써 반응을 정지시켰다.
반응을 정지시킨 후, 200 ×g으로 10 분간 원심 분리한 후, 상청 250 μl를 바이알에 분취하고, ACS-II(아머샴사 제품인 신틸레이터)를 5 ml 첨가하여 [3H]-아데노신 또는 [3H]-구아노신의 방사 활성을 액체 신틸레이션 카운터로써 측정하며, PDE 활성으로 하였다. 또한, PDE-I의 경우는 칼모듈린(20 U/ml; 암샤무사 제품) 및 염화칼슘(0.1 nM)을, PDE II의 경우는 cGMP(1 μM)를 첨가하여 효소 활성을 상승시킨 조건 하에 측정하였다.
시험 화합물의 제어에 대한 억제%를 산출하고, 50% 억제 농도(IC50)의 값을 프로비트(Probit)법에 의해 구하여 그 결과를 표 1에 나타내었다. 본 시험의 대조 화합물로서는, 상기에서 진술한 PDE IV 억제제로서 이미 알려져 있는 롤리프람[(-)체, 광학 순도 91% e.e.]을 사용하였다.
또한, 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호에 개시된 화합물과 비교하기 위해서, 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호 표 1의 화합물 A 및 D에 대해서 PDE 억제 활성을 측정하였다.
시험 화합물 PDE 아이소자임 억제 작용(IC50; μM)
I II III IV V
실시예 2 ＞100 ＞100 ＞100 0.11 16
실시예 3 ＞100 ＞100 ＞100 1.2 3.9
실시예 5 22 ＞100 60 0.06 13
실시예 6 ＞100 ＞100 ＞100 0.16 15
실시예 7 ＞100 ＞100 ＞100 1.3 4.7
실시예 8 ＞100 ＞100 ＞100 0.44 ＞100
실시예 10 ＞100 52 24 1.5 13
실시예 13 62 60 94 1.2 13
실시예 14 83 85 59 1.5 5.1
실시예 15 100 47 49 1.4 8.7
실시예 16 98 63 69 1.9 7.4
실시예 17 ＞100 ＞100 ＞100 2.2 ＞100
실시예 23 ＞100 ＞100 ＞100 1.2 ＞100
롤리프람 ＞100 ＞100 ＞100 0.78-3.2 ＞100

〈결과〉
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 PDE IV에 대하여 선택적인 억제 활성을 나타내는 것이 인정되었다.
한편, 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호 표 1의 화합물 A 및 D는 PDE IV에 대한 선택성이 인정되었지만, 각각 PDE IV 억제의 IC50 값이 8.5 μM 및 9.2 μM이어서, 이들 화합물과 비교하여도 본 발명의 화합물은 PDE IV 억제 활성이 현저히 우수한 것이 인정되었다.
시험예 2: 항원 유발 즉시형 천식 반응 억제 작용(항천식 작용)
〈방법〉
(1) 몰모트의 능동 감작
하트레이계 웅성 몰모트에 항원인 난백 알부민(1 mg) 및 아쥬반트인 불활성 화 백일해 사균 5×109개를 함유하는 생리식염수(0.5 ml)를 복강내 투여하여 감작하였다.
감작 11∼13일 후에, 생리식염수에 용해한 난백 알부민(1 mg/ml) 용액 0.05 ml를 몰모트 측복부 피내에 투여하여 피부 반응에 의해 감작의 성립을 체크하고, 5∼10분 후에 현저한 적색 반응을 나타낸 몰모트만을 다음 기도 저항 측정 시험에 사용하였다.
(2) 능동 감작 몰모트에 있어서의 기도 저항의 측정
상기 (1)에서 능동 감작을 행한 몰모트(1군 3마리)의 기도압을 콘제트-레슬러(Konzett-Rossler)법[Arch. Exp. Path. Pharmakol., 195 , 71(1940)]에 의해 측정하였다.
즉, 감작 13일 후에 몰모트를 하룻밤 절식하고, 그 다음날에 생리식염수로 희석한 펜토바르비탈 용액(60 mg/1.2 ml/kg)을 복강내 투여함으로써 마취하였다. 몰모트는 배위 고정한 후, 기관을 절개하여 4방 캐뉼라(cannula)의 한방을 삽입하였다. 나머지 3방 중, 2방은 인공호흡기(모델 683, 하버드사 제품)에 접속하여 1회 환기량 10 ml/kg, 60회/1분의 비율로 인공 호흡을 행하였다. 또한, 나머지 한방은 제어 박스(RY-111S, 니혼코덴 가부시키가이샤)를 접속한 기류 저항관[TV-241T, 니혼코덴 가부시키가이샤 제조] 및 차압 변환기[P-602T, 니혼코덴 가부시키가이샤 제품]를 통해 호흡용 증폭기[AR-601G, 니혼코덴 가부시키가이샤 제품]에 접속하였다.
또한, 좌측 경동맥에 삽입한 카테터로부터 혈압은 혈압 변환기[TP-300T, 니 혼코덴 가부시키가이샤 제조]를 통해 혈압 측정 유닛[AP641G, 니혼덴키 가부시키가이샤]으로써, 또한 심박수는 혈압의 맥파에 의해 심박수 유닛[AT601G, 니혼코덴 가부시키가이샤]으로 유도하여 열서기록기[WT-685G, 니혼코덴 가부시키가이샤]에 기록하였다.
안정된 기도압이 얻어진 후, 생리식염수에 용해한 난백 알부민 mg/ml의 용액을 1 ml/kg의 용량으로 몰모트의 우측 경정맥에 배관한 튜브에서 투여하였다. 항원 투여전, 항원 투여후 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15 및 20 분에 있어서의 기도압의 진폭을 계측함으로써 기도압의 시간 곡선 하면적(AUC)을 구하고, 또한 다음 식에 따라 기도 저항 상승률(%)을 산출하였다.
Figure 112006098593745-pct00007
시험 화합물은 0.5% CMC-Na에 현탁하고, 항원 투여 60 분전에 경구 사운드를 사용하여 3 mg/2 ml/kg의 용량으로 경구 투여하였다. 또한, 대조군에는 같은 용량의 0.5% CMC-Na만을 투여하였다. 또한, 펜토바르비탈 마취 및 기관 절개 수술은 항원 투여 30 분전부터 시작하였다.
대조군에 대한 각 시험 화합물 투여군의 기도 저항 상승 억제율을 하기 식에 의해 구하여 표 2에 3마리의 평균치를 나타내었다. 또한, 본 시험의 대조 화합물로서는, 시험예 1에 기재된 롤리프람을 사용하였다.
Figure 112006098593745-pct00008
시험 화합물 기도저항 상승 억제율(%) (3 mg/kg, 경구 투여)
실시예 2 64
실시예 5 90
실시예 6 87
실시예 7 95
실시예 8 88
실시예 10 82
실시예 14 92
실시예 16 96
실시예 23 90
롤리프람 58-92

〈결과〉
표 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 롤리프람과 동등하거나 상회하는 기도 저항 상승 억제 작용을 나타내고, 항원 유발 즉시형 천식 반응에 대한 우수한 억제 작용이 인정되었다.
이것은 이하의 시험 결과로부터도 지지되었다.
즉, 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호에 개시된 화합물과 비교하기 위해서 본 발명의 화합물(1 mg/kg 경구 투여), 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호 표 1의 화합물(1 mg/kg 경구 투여) 및 롤리프람(대조 화합물; 3 mg/kg 경구 투여)에 대해서, 상기 시험예 2와 동일한 시험법에 의해 기도 저항 상승 억제율을 구하였다. 그 결과, 본 발명의 실시예 5 및 실시예 8의 화합물은 각각 86% 및 88%의 기도 저항 상승 억제율을 나타낸 것에 대하여, 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호 표 1의 화합물 A 및 D는 각각 68% 및 70%의 동 억제율을 나타내고, 롤리프람의 동 억제율은 65%였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일본 특허 공개 공 보 소화 제63-159382호에 개시된 화합물을 상회하는 우수한 기도 저항 상승 억제 작용을 나타내는 것이 확인되었다.
시험예 3: 독성 시험
〈방법〉
1군 5마리의 CD(SD) 래트에게 시험 화합물로서, 실시예 8 및 실시예 10의 화합물을 각각 1일 1회 4 주간 연속으로 강제 경구 투여하여 경시적으로 일반 상태 관찰 및 체중 측정을 행하고, 투여 종료시에는 장기 중량의 측정, 또한 주요 장기에 대해서 병리 조직학적 검토를 실시하였다. 또한, 시험 화합물은 0.5% CMC-Na에 현탁하여 1 mg/5 ml/kg 또는 5 mg /5 ml/kg의 용량으로 강제 경구 투여하였다
〈결과〉
상기 시험 화합물의 어느 쪽 용량에 있어서도, 사망예는 없고, 또한 체중 증가 억제도 인지되지 않았다. 또한, 그 밖의 지표에 대해서도 이상은 인지되지 않았다.
시험예 4: 구토 작용
〈방법〉
암컷 비글 개(1군 3 마리)를 사용하여 사료를 준 1 시간 후에, 0.5% CMC-Na에 현탁한 시험 화합물을 강제 경구 투여하였다. 시험 화합물 투여후 3 시간까지 발현되는 구토를 관찰하고, 구토에 대한 최대 내량을 구하여 결과를 표 3에 기재하였다. 또한, 본 시험의 대조 화합물로서는, 시험예 1에 기재한 롤리프람을 사용하였다.
시험 화합물 구토에 대한 최대 내량(mg/kg)
실시예 8 0.3
실시예 10 ＞3
롤리프람 ＜0.1

〈결과〉
표 3으로부터 밝혀진 바와 같이, 본 발명의 화합물의 구토에 대한 최대 내량은 모두 롤리프람의 그 최대 내량에 비하여 고용량이며, 롤리프람에 비하여 구토 작용은 약한 것이 판명되었다.
시험예 5: 리포폴리사카라이드(LPS) 자극 대식세포에 의한 TNF-α 생성 억제 작용
문헌[Eur. J. Pharmacol., 230 , 9-14(1993)]에 따라 마우스 복강 대식세포에 있어서의 LPS 유발 TNFα 생성 억제 활성을 측정하기 위해서 이하의 분석을 이용한하였다.
1) 마우스 복강 대식세포의 조제
6∼8주령의 웅성 C3H/HeN 마우스에게 10% 프로테오스 펩톤(2 ml/동물)을 복강내 투여하여 복강 대식세포를 유도하였다. 프로테오스 펩톤 투여 4일 후에 마우스를 경추 탈구에 의해 도살하고, 경동맥 절단에 의해 방혈시킨 후, 빙냉시킨 RPMI 1640(6 ml)을 복강내에 주입하여 잘 마사지한 후, 복강 삼출 세포가 부유한 배양액을 회수하였다. 얻어지는 세포 현탁액을 200 ×g으로 원심 분리하고, 세포 덩어리에 트리스-암모늄(Tris-ammonium) 완충액을 가하여 1 분간 처리함으로써 혼입한 적 혈구를 용혈시키며, 10% FBS /RPMI 1640으로써 2회 세정, 재현탁하여 5 ×105 세포/0.2 ml/웰이 되도록 96 웰 평판(스미토모 베이크라이트 제품)에 파종하였다. 5% 이산화탄소 195% 공기의 기상 하에 2 시간 미리 항온배양한 후, PBS(-)로 3회 세정하여 비부착성 세포를 제거하였다.
2) 세포 처리
시험 화합물을 DMSO에 용해하고, 또한 DMSO의 최종 농도가 0.1%가 되도록 10% FBS/RPMI 1640에 용해하여 사용하였다. 상기 1)에서 조제한 대식세포를 상기 시험 화합물의 용액으로 0.5 시간 미리 항온배양한 후, LPS(E. coli 유래 serotype O127:B8; 시그마사 제품)를 최종 농도가 0.1 μg/ml가 되도록 첨가하고, 4 시간 후에 배양 상청을 회수하여 -80℃에서 보존하였다. 배양 상청 중의 TNFα량을 마우스 TNFαELISA 키트(Quantikine/상품명; R&D 시스템스사 제품)를 사용하여 첨부 메뉴얼에 따라 측정하였다. 대조군으로서는, 상기 1)에서 조제한 대식세포에, LPS를 최종 농도가 0.1 μg/ml가 되도록 첨가한 후, 상기와 마찬가지로 처리한 검체를 사용하여 각각 대조군에 대한 50% 억제 농도(IC50)의 값을 구하였다.
실시예 8의 화합물 및 롤리프람에 대해서 상기 분석을 행한 결과, 양호한 TNE-α 생성 억제 활성이 인지되고, IC50값은 각각 0.34 μg/ml(약 0.88 μM) 및 0.37 μg/ml(약 1.3 μM)이었다.
또한, 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호 표 1의 화합물 A, B 및 D에 대해서도 상기 분석을 행한 결과, 대조군에 대한 TNE-α 생성 억제 활성은 0.1 μM 에서 각각 12%, 22% 및 6%, 1.0 μM에서 각각 26%, 40% 및 31%, 10 μM에서 각각 39%, 30% 및 40%이며, 모두 IC50 값이 10 μM보다 큰 값인 것으로 판명되었다.
이들 결과로부터, 본 발명의 화합물은 일본 특허 공개 공보 소화 제63-159382호에 개시된 화합물에 비하여 TNF-α 생성 억제 활성이 현저히 우수한 것이 인정되었다.
합성예
이하에, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에 관한 합성예 1∼3 및 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 관한 합성예 4∼19를 기재하였다. 이에 덧붙여서, 합성예 20 및 합성예 21∼24에는 각각 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 관한 합성예를 기재하였다.
합성예 1: 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드
(1) 2-클로로-6-메틸니코틴산(10 g, 58.28 mmol), 3-니트로아닐린(16.10 g, 116.66 mmol), 탄산칼륨(9.26 g, 67.20 mmol) 및 산화구리(232 mg, 2.91 mmol)를 혼합하여 150℃에서 4 시간 방치하였다. 물을 첨가한 후 빙냉하고, 불용물을 여과한 후, 여과액에 진한 염산를 가하여 석출한 결정을 여과하여 취하였다. 염산, 물로 세정한 후, 건조시켜 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴산(15.06 g, 95%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.58(3H, s), 6.74-6.77(1H, app-d, J=5.9Hz), 7.44-7.50(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.86-7.99(2H, m), 8.23-8.26(1H, app-d, J=7.9Hz), 8.95-8.96(1H, app-t, J=2.0Hz), 10.33(1H, brs).
(2) 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴산(15.06 g, 55.11 mmol)을 아세톤(220 ml)에 현탁시키고, 트리에틸아민(6.13 g, 60.6 mmol) 및 클로로아세토니트릴(4.58 g, 60.6 mmol)을 가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 1N 수산화나트륨, 물로 세정한 후, 건조시켜 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴산시아노메틸에스테르(15.44 g, 90%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.58(3H, s), 4.98(2H, s), 6.73-6.76(1H, app-d, J=8.2Hz), 7.44-7.50(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.88-7.92(2H, m), 8.15-8.18(1H, app-d, J=8.2Hz), 8.98-8.99(1H, app-t, J=2.0Hz), 10.16(1H, brs).
(3) 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴산시아노메틸에스테르(15.44 g, 49.43 mmol)를 무수 메탄올(160 ml) 중에서 트리에틸아민(1.00 g, 9.89 mmol)과 함께 하룻밤 가열 환류하였다. 방냉후, 결정을 여과하여 취하고, 메탄올로 세정한 후, 건조시켜 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴산메틸에스테르(13.84 g, 97%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.56(3H, s), 3.94(3H, s), 6.69-6.72(1H, app-d, J=8.2Hz), 7.41-7.47(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.83-7.95(2H, m), 8.15-8.18(1H, app-d, J=7.9Hz), 9.00-9.02(1H, app-t, J=2.0Hz), 10.53(1H, brs).
(4) 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴산메틸에스테르(13.84 g, 48.18 mmol)를 THF(180 ml)에 용해하고, 테트라히드로수소화붕소칼륨(3.12 g, 57.82 mmol) 및 염화리튬(2.45 g, 58.82 mmol)을 가하여 가열 환류하였다. 1 시간마다 테트라히드로수소화붕소칼륨(0.52 g, 9.64 mmol)을 3회 가하여 1 시간 더 가열 환류하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 물을 가하여 얻어진 결정을 여과하여 취하였다. 물, 이소프로판올로 세정하고, 건조시켜 3-히드록시메틸-6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)피리딘(11.05 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ: 2.40(3H, s), 4.58(2H, d, J=5.3Hz), 5.46(1H, t, J=5.3Hz), 6.76-6.79(1H, app-d, J=7.3Hz), 7.49-7.55(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.54-7.56(1H, app-d, J=7.6Hz), 7.70-7.73(1H, app-dd, J=1.3Hz, 8.2Hz), 8.06-8.09(1H, app-dd, J=1.3Hz, 8.2Hz), 8.46(1H, s), 8.85-8.86(1H, app-t, J=2.0Hz).
(5) 3-히드록시메틸-6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)피리딘(11.05 g, 42.62 mmol)을 클로로포름(200 ml)에 현탁시키고, 이산화망간(50 g)을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과하고, 여과액으로부터 용매를 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 재결정하여 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(7.90 g, 72%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.60(3H, s), 6.82-6.85(1H, app-d, J=27.9Hz), 7.45-7.51(1H, app-t, J=8.2Hz), 7.81-7.84(1H, app-d, J=7.6Hz), 7.88-7.98(2H, m), 9.06-9.08(1H, app-t, J=2.0Hz), 9.86(1H, s), 10.76(1H, brs).
합성예 2: 6-메틸-2-(3-메틸티오페닐아미노)니코틴알데히드
2-클로로-6-메틸니코틴산 및 3-메틸티오아닐린을 사용하고 합성예 1과 마찬가지로 조작하여 6-메틸-2-(3-메틸티오페닐아미노)니코틴알데히드를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.52(6H, s), 6.69-6.72(1H, app-d, J=7.6Hz), 6.94-6.98(1H, m), 7.20-7.26(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.47-7.51(1H, m), 7.72-7.45(1H, app-d, J=7.6Hz), 7.94-7.95(1H, app-t, J=2.0Hz), 9.79(1H, s), 10.52(1H, brs).
합성예 3: 2-(피리딘-3-일아미노)니코틴알데히드
2-클로로니코틴산 및 3-아미노피리딘을 사용하고 합성예 1의 각 공정과 마찬가지로 또는 일부 변형을 가하여 2-(피리딘-3-일아미노)니코틴알데히드를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 6.91-6.95(1H, app-dd, J=4.7Hz, 7.5Hz), 7.27-7.32(1H, m), 7.91-7.95(1H, app-dd, J=1.9Hz, 7.5Hz), 8.29-8.34(2H, m), 8.43-8.46(1H, app-dd, J=1.9Hz, 4.9Hz), 8.87-8.88(1H, m), 9.91(1H, s), 10.47(1H, brs).
합성예 4: 3-(피리딘-2-일)프로피온산에틸
(1) 수소화나트륨(60% 유성, 0.88 g, 22 mmol)을 THF(20 ml)에 현탁하고, 빙냉 하에 디에틸포스폰아세트산에틸(4.93 g, 22 mmol)을 적가하였다. 실온에서 15 분간 더 교반한 후, 다시 빙냉하고, 2-피리딘 알데히드 (2.14 g, 20 mmol)의 THF(10 ml) 용액을 적가하였다. 적가후 반응액을 60℃에서 1 시간 가열한 후, 1M의 아세트산 수용액으로 반응을 정지하였다. 물로 희석한 후, 염화메틸렌으로 추출하여 유기층을 통상적인 방법으로 처리하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 헥산으로 결정화하여 3-(피리딘-2-일)아크릴산에틸을 얻었다. 수율 80%.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.34(3H, t, J=7.26Hz), 4.28(2H, q, J=7.26Hz), 6.92(1H, d, J=15.84Hz), 7.24-7.29(1H, m), 7.42-7.45(2H, app-d, J=7.59Hz), 7.69(1H, d, J=15.84Hz), 7.66-7.75(1H, m), 8.64-8.66(1H, app-d, J=4.62Hz).
(2) 3-(피리딘-2-일)아크릴산에틸(2.8 g)을 메탄올(150 ml)에 현탁하고, 10% 팔라듐-탄소(230 mg)를 가하여 수소 가스 분위기 하에 실온에서 3 시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하여 3-(피리딘-2-일)프로피온산에틸(2.5 g, 88%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=7.26Hz), 2.80(2H, t, J=7.59Hz), 3.12(2H, t, J=7.59Hz), 4.15(2H, q, J=7.26Hz), 7.09-7.20(2H, m), 7.56-7.62(1H, app-dt, J=1.65Hz, 7.59Hz), 8.52-8.53(1H, m).
합성예 5: 3-(피리딘-3-일)프로피온산에틸
3-피리딘 알데히드 및 디에틸포스포노아세트산에틸을 사용하고 합성예 4와 마찬가지로 조작하여 3-(피리딘-3-일)프로피온산에틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.23(3H, t, J=6.93Hz), 2.64(2H, t, J=7.58Hz), 2.96(2H, t, J=7.58Hz), 4.13(2H, q, J=6.93Hz), 7.19-7.24(1H, m), 7.52-7.56(1H, m), 8.45-8.49(2H, m).
합성예 6: 3-(피리딘-4-일)프로피온산에틸
4-피리딘 알데히드 및 디에틸포스포노아세트산에틸을 사용하고 합성예 4와 마찬가지로 조작하여 3-(피리딘-4-일)프로피온산에틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 2.65(2H, t, J=7.6Hz), 2.95(2H, t, J=7.6Hz), 4.14(2H, q, J=7.2Hz), 7.12-7.15(2H, m), 8.49-8.52(2H, m).
합성예 7: 4-(피리딘-3-일)부탄산메틸
(1) 질소 분위기 하에 3-브로모피리딘(3.7 ml, 38.0 mmol), 3-부텐산(3.2 ml, 38.0 mmol), 아세트산팔라듐(85 mg, 1 mol%) 및 트리-o-톨릴포스핀(231 mg, 2 mol%)의 DMF(12 ml) 혼합물을 100℃에서 하룻밤 교반하였다. 다음에, 트리에틸아민(3.84 g, 38.0 mmol)을 가하여 하룻밤 더 교반한 후, 불용물을 여과하고, DMF로 세정하여 여과액으로부터 용매를 증류 제거하였다.
얻어진 잔류물을 팔라듐-활성탄(300 mg)과 함께 수소 분위기 하에 메탄올(50 ml) 중에서 교반하였다. 환원 반응 종료후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물(5.40 g, 32.6 mmol 상당)에 탄산수소나트륨(2.74 g, 32.6 mmol)과 물을 가하여 교반한 후, 물을 증류 제거하였다. 잔류물에 아세톤(80 ml)과 클로로아세토니트릴(2.47 g, 32.7 mmol)을 가하여 하룻밤 가열 환류하였다.
반응 혼합물을 여과한 후, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔 류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적으로 하는 4-(피리딘-3-일)부탄산시아노메틸에스테르(0.57 g, 7.4%)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.01(2H, app-qw, J=7.3Hz, 7.3Hz), 2.45(2H, t, J=7.3Hz), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 4.72(2H, s), 7.22-7.27(1H, m), 7.49-7.54(1H, m), 8.45-8.49(2H, m).
(2) 4-(피리딘-3-일)부탄산시아노메틸에스테르(0.57 g, 2.81 mmol)를 무수 메탄올(10 ml) 및 트리에틸아민(57 mg, 0.56 mmol)과 함께 하룻밤 가열 환류한 후, 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적으로 하는 4-(피리딘-3-일)부탄산메틸(0.46 g, 92%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.97(2H, app-qw. J=7.3Hz, 7.3Hz), 2.35(2H, t, J=7.3Hz), 2.66(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(2H, s), 7.20-7.25(1H, m), 7.49-7.53(1H, m), 8.41-8.48(2H, m).
합성예 8: 4-(피리딘-4-일)부탄산메틸
(1) 말론산디에틸(9.6 g, 0.06 mol)의 무수 에탄올 20 ml 용액에 실온 교반하에 나트륨에톡사이드(4.1 g)를 소량씩 가하여 4 시간 더 교반하였다. 계속해서 4-비닐피리딘(2.1 g, 0.02 mol)을 적가한 후 하룻밤 교반하였다. 에탄올을 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 물을 가하고, 3N 염산으로 중화한 다음, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 통상적인 방법으로 처리하여 용매를 증류 제거한 후, 잔류물 을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 유상물로서 2-(피리딘-4-일)에틸말론산디에틸(2.46 g, 46%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.28(6H, t, J=7.2Hz), 2.19-2.27(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.33(1H, t, J=7.2Hz), 4.22(4H, q, J=7.2Hz), 7.13(2H, d, J=6.0Hz), 8.51(2H, d, J=6.0Hz).
(2) 2-(피리딘-4-일)에틸말론산디에틸(2.4 g, 0.009 mol) 및 진한 염산 30 ml의 혼합액을 100℃에서 15 시간 가열한 후, 과잉의 염산을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 10% 염산-메탄올 용액과 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후, 포화 탄산수소나트륨수로 중화하고 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 통상적인 방법으로 처리하고, 용매를 증류 제거하여 유상물로서 목적으로 하는 4-(피리딘-4-일)부탄산메틸(0.62 g, 39%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.92-2.03(2H, m), 2.35(2H, t, J=7.4Hz), 2.66(2H, t, J=7.4Hz), 3.68(3H, s), 7.12(2H, d, J=6.0Hz), 8.51(2H, d, J=6.0Hz).
합성예 9: 5-(피리딘-3-일)펜탄산에틸
LDA(2M 용액) 16.5 ml(3.5 g, 0.03 mol)의 THF(100 ml) 용액을 질소 기류 중에 -70℃ 이하(드라이아이스-메탄올욕)로 냉각하고, 교반 하에 에틸 4-디에틸포스포노크로톤산염(8.6 g, 0.037 mmol)을 적가하였다. 15 분간 더 교반한 후, 니코틴알데히드(3.2 g, 0.030 mol)를 적가하였다. 계속해서 0℃에서 1.5 시간 교반한 후, 반응액에 아세트산을 가하여 용매를 증류 제거하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨수를 가하고, 아세트산에틸로 추출한 후, 추출액을 통상적인 방법으로 처리하고, 용매를 증류 제거함으로써 5-(피리딘-3-일)펜타-2,4-디엔산에틸을 유상물로서 6.7 g 얻었다.
본 화합물은 정제하지 않고 에탄올 50 ml에 용해하며, 10% 팔라듐-탄소 200 mg을 가하여 수소 기류 하에 19 시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 분별한 후, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하여 유상물로서 목적으로 하는 5-(피리딘-3-일)펜탄산에틸(4.8 g, 78%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.64-1.70(4H, m), 2.33(2H, t, J=6.9Hz), 2.63(2H, t, J=6.9Hz), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 7.18-7.23(1H, m), 7.48(1H, d, J=7.9Hz), 8.42-8.45(2H, m).
합성예 10: 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸
니코틴알데히드 대신에 이소니코틴알데히드를 출발 원료로서 사용하고 합성예 9와 마찬가지로 조작하여 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.64-1.70(4H, m), 2.33(2H, t, J=6.9Hz), 2.62(2H, bs), 4.12(2H, q, J=7.1Hz), 7.10(2H, d, J=6.0Hz), 8.48(2H, d, J=6.0Hz).
합성예 11: 6-(피리딘-2-일)헥산산메틸
(1) 5-브로모펜탄산(6.9 g, 38 mmol)과 트리페닐포스핀(10 g, 38 mmol)을 무수 아세토니트릴(30 ml) 중에서 하룻밤 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거한 후 얻어진 결정을 소량의 아세토니트릴로 세정하고, 감압 하에 실온에서 건조하여 목적으로 하는 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드(14.6 g, 87%)를 얻었으며, 본 화합물은 그대로 다음 공정에 사용하였다.
(2) 수소화나트륨(유성, 2.31 g, 57.8 mmol)에 무수 DMSO(30 ml)를 첨가하고 60℃에서 2 시간 교반하여 얻은 반응물을 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드(12.77 g, 28 mmol)와 무수 DMSO(5 ml)의 혼합물에 실온에서 적가하였다. 30분 후, 피콜린알데히드(2.3 m1, 24 mmol)를 적가하여 하룻밤 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 물을 가하여 벤젠으로 2회 세정한 후, 물을 감압 하에 증류 제거하였다.
잔류물에 아세톤(60 ml)과 클로로아세토니트릴(2.72 g, 36 mmol)을 가하여 1 시간 가열 환류한 후 물을 가하고 아세톤을 감압 하에 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출액을 통상적인 방법으로 처리하여 용매를 증류 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적으로 하는 6-(피리딘-2-일)-5-헥센산시아노메틸에스테르(4.83 g, 87%)를 얻었다.
시스체의 1H NMR(CDCl3) δ: 1.86(2H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.47(2H, t, J=7.6Hz), 2.68-7.67(2H, dt, J=7.6, 7.6Hz), 4.68(2H, s), 5.82(1H, dt, J=7.6, 11.9Hz), 6.49(1H, dt, J=1.7, 11.6Hz), 7.09-7.13(1H, m), 7.18-7.21(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.61-7.67(1H, app-dt, J=1.7, 7.6Hz), 8.57-8.60(1H, m).
트랜스체의 1H NMR(CDCl3) δ: 1.90(2H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.30-2.38(2H, dt, J=6.6, 6.9Hz), 2.49(2H, t, J=7.3Hz), 4.71(2H, s), 6.50(1H, d, J=15.8Hz), 6.69(1H, dt, J=6.9, 15.8Hz), 7.09-7.14(1H, m), 7.22-7.25(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.59-7.65(1H, app-dt, J=2.0, 7.6Hz), 8.52-8.54(1H, m).
(3) 6-(피리딘-2-일)-5-헥센산시아노메틸에스테르(4.83 g, 21.0 mmol)에 메탄올(50 ml)과 트리에틸아민(0.405 g, 4.0 mmol)을 가하여 하룻밤 가열 환류하였다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적으로 하는 6-(피리딘-2-일)-5-헥센산메틸(4.97 g, 정량적)을 얻었다.
시스체의 1H NMR(CDCl3) δ: 1.82(2H, tt, J=7.6, 7.6Hz), 2.37(2H, t, J=7.6Hz), 2.62-7.71(2H, dt, J=7.6, 7.6Hz), 3.64(3H, s), 5.85(1H, dt, J=7.3, 11.9Hz), 6.48(1H, dt, J=1.7, 11.9Hz), 7.07-7.12(1H, m), 7.20-7.22(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.60-7.66(1H, app-dt, J=1.7, 7.6Hz), 8.57-8.60(1H, m).
트랜스체의 1H NMR(CDCl3) δ: 1.86(2H, tt, J=7.3, 7.3Hz), 2.28-2.42(4H, m), 3.67(3H, s), 6.50(1H, d, J=15.5Hz), 6.68(1H, dt, J=6.9, 15.5Hz), 7.09-7.14(1H, m), 7.26-7.29(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.59-7.66(1H, app-dt, J=1.7, 7.6Hz), 8.50-8.53(1H, m).
(4) 6-(피리딘-2-일)-5-헥센산메틸(4.97 g, 21.0 mmol)과 10% 팔라듐-탄소(200 mg)를 수소 분위기 하에 메탄올(100 ml) 중에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액으로부터 용매를 증류 제거하여 목적으로 하는 6-(피리딘-2-일)헥산산메틸(4.1 g, 94%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.33-1.45(2H, m), 1.62-1.80(4H, m), 2.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.79(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 7.10-7.17(2H, m), 7.58-7.64(1H, app-dt, J=2.0, 7.6Hz), 8.49-8.52(1H, m).
합성예 12: 6-(피리딘-3-일)헥산산메틸
(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드 및 니코틴알데히드를 사용하고 합성예 11의 (2)∼(4)와 마찬가지로 조작하여 6-(피리딘-3-일)헥산산메틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.31-1.43(2H, m), 1.59-1.72(4H, m), 2.31(2H, t, J=7.6Hz), 2.62(2H, t, J=7.3Hz), 3.66(3H, s), 7.19-7.23(1H, app-dd, J=5.0, 7.9Hz), 7.47-7.51(1H, app-dt, J=1.7, 7.9Hz), 8.42-8.44(2H, m).
합성예 13: 6-(피리딘-4-일)헥산산메틸
(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄브로마이드 및 이소니코틴알데히드를 사용하고 합성예 11의 (2)∼(4)와 마찬가지로 조작하여 6-(4-피리딜)헥산산메틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.31-1.42(2H, m), 1.60-1.72(4H, m), 2.31(2H, t, J=7.26Hz), 2.61(2H, t, J=7.59Hz), 3.66(3H, s), 7.09-7.11(2H, app-d, J=5.94 Hz), 8.47-8.49(2H, app-dd, J=6.27Hz).
합성예 14: 7-(피리딘-3-일)헵탄산메틸
6-브로모헥산산을 사용하고 합성예 11과 마찬가지로 조작하여 7-(피리딘-3-일)헵탄산메틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.28-1.42(4H, m), 1.56-1.68(4H, m), 2.30(2H, t, J=7.3Hz), 2.61(2H, t, J=7.3Hz), 3.67(3H, s), 7.19-7.24(1H, m), 7.48-7.52(1H, app-dt, J=2.3, 7.6Hz), 8.41-8.43(2H, m).
합성예 15: 7-(피리딘-4-일)헵탄산메틸
합성예 14의 중간체로서 얻어진 (5-카르복시펜틸)트리페닐포스포늄브로마이드 및 이소니코틴알데히드를 사용하고 합성예 11의 (2)∼(4)와 마찬가지로 조작하여 7-(피리딘-4-일)헵탄산메틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.32-1.38(4H, m), 1.50-1.70(4H, m), 2.30(2H, t, J=7.6Hz), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 7.09-7.11(2H, app-d, J=5.9Hz), 8.47-8.49(2H, app-d, J=6.3Hz).
합성예 16: 9-(피리딘-4-일)노난산메틸
8-브로모옥탄산을 사용하고 합성예 11과 마찬가지로 조작하여 9-(피리딘-4-일)노난산메틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.30(8H, m), 1.57-1.67(4H, m), 2.30(2H, t, J=7.6Hz), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 7.09-7.11(2H, app-d, J=5.9Hz), 8.47-8.49(2H, app-d, J=5.9Hz).
합성예 17: 4-(2-티에닐)부탄산에틸
실온 하에 4-(2-티에닐)부탄산(2.50 g, 14.7 mmol)과 염산-메탄올(50 ml)을 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 아세트산에틸에 용해하고, 물로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-티에닐)부탄산에틸(2.41 g, 89%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.02(2H, tt, J=7.3Hz, 7.3Hz), 2.38(2H, t, J=7.3Hz), 2.88(2H, t, J=7.3Hz), 3.67(3H, s), 6.78-6.81(1H, m), 6.90-6.93(1H, app-dd, J=3.6Hz, 5.3Hz), 7.11-7.14(1H, m).
합성예 18: 5-(2-푸릴)펜탄산에틸
드라이아이스-메탄올욕을 사용하여 냉각하면서 LDA(2M 용액)(11.5 ml, 22.9 mmol)와 THF(60 ml)에 트리에틸 4-포스포노크로톤산염(5.73 g, 22.9 mmol)을 적가하였다. 15분 후, 푸르푸랄(2.00 g, 20.8 mmol)을 적가하여 빙욕에서 1 시간 교반하고, 실온에서 하룻밤 더 교반하였다. 아세트산에틸로 희석하고, 묽은 염산(1N)으로 2회, 포화 염화나트륨 수용액, 포화 탄산 수용액으로 2회, 포화 염화나트륨 수 용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.
용매를 증류 제거하고 얻어진 잔류물에 에탄올(60 ml)과 활성 탄소-팔라듐(150 mg)을 가하여 수소 분위기 하에 교반하며, 여과후, 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-푸릴)펜탄산에틸(1.82 g, 45%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.60-1.75(4H, m), 2.78-2.37(2H, m), 2.61-2.69(2H, m), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 5.98-6.00(1H, m), 6.26-6.28(1H, app-dd, J=1.6Hz, 3.0Hz), 7.29-7.30(1H, m).
합성예 19: 5-(3-푸릴)펜탄산에틸
3-푸르알데히드를 사용하고 합성예 18과 마찬가지로 조작하여 5-(3-푸릴)펜탄산에틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.53-1.73(4H, m), 2.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.44(2H, t, J=7.3Hz), 4.13(2H, q, J=7.3Hz), 6.25-6.26(1H, app-t, J=1.0Hz), 7.20-7.22(1H, m), 7.34-7.35(1H, app-t, J=1.7Hz).
합성예 20: 2-(3-메틸설포닐페닐아미노)니코틴알데히드
(1) 2-클로로니코틴산 및 3-메틸티오아닐린을 사용하고 합성예 1의 (1) 및 (2)와 마찬가지로 조작하여 얻어진 2-(3-메틸티오페닐아미노)니코틴산시아노메틸에스테르(1.88 g, 6.28 mmol)를 클로로포름(65 ml)에 용해하고, 빙냉 하에 m-클로로 과안식향산(순도 70%, 3.10 g, 2.0 당량)의 클로로포름(50 ml) 용액을 적가하였다. 1 시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 2-(3-메틸설포닐페닐아미노)니코틴산시아노메틸에스테르(2.08 g, 정량적)를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.10(3H, s), 5.00(2H, s), 6.85-6.89(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.9Hz), 7.51-7.56(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.61-7.65(1H, app-dt, J=1.3Hz, 7.9Hz), 7.94-7.98(1H, app-ddd, J=1.0Hz, 2.3Hz, 7.9Hz), 8.27-8.31(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.43-8.45(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.48-8.51(1H, app-dd, J=2.0Hz, 4.6Hz), 10.12(1H, brs).
(2) 2-(3-메틸설포닐페닐아미노)니코틴산시아노메틸을 사용하고 합성예 1의 (3), (4) 및 (5)와 마찬가지로 조작하여 2-(3-메틸설포닐페닐아미노)니코틴알데히드를 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.10(3H, s), 6.94-6.99(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.51-7.57(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.62-7.66(1H, app-dt, J=1.3Hz, 7.9Hz), 7.93-7.97(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz), 7.98-8.02(1H, app-ddd, J=1.0Hz. 2.0Hz, 7.9Hz), 8.47-8.49(1H, app-dd, J=2.0Hz, 4.6Hz), 8.53-8.55(1H, app-t, J=2.0Hz), 9.92(1H, s), 10.68(1H, brs).
합성예 21: 5-(2-피리딜)펜탄산에틸
니코틴알데히드 대신에 피콜린알데히드를 사용하고 합성예 9와 마찬가지로 조작하여 5-(2-피리딜)펜탄산에틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.84(2H, m), 2.34(2H, t, J=7.5Hz), 2.81(2H, t, J=7.5Hz), 4.12(2H, q, J=7.3Hz), 7.07-7.16(2H, m), 7.56-7.62(1H, app-dt, J=2.0Hz, 7.6Hz), 8.51-8.53(1H, m).
합성예 22: 4-(2-벤조티아졸릴)부탄산메틸
일본 특허 공개 공보 평성 제8-208631호 실시예 11에 따라 제조한 4-(2-벤조티아졸릴)부탄산(3.75 g, 16.1 mmol)을 염산-메탄올(80 ml) 중에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해시키며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-벤조티아졸릴)부탄산메틸(2.75 g, 73%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.23(2H, tt, J=7.3Hz, 7.6Hz), 3.49(2H, t, J=7.6Hz), 3.18(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(3H, s), 7.33-7.39(1H, app-t, J=7.3Hz), 7.43-7.49(1H, app-t, J=7.3Hz), 7.83-7.86(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.96-7.99(1H, app-d, J=7.9Hz).
합성예 23: 5-(2-벤조티아졸릴)펜탄산메틸
일본 특허 공개 공보 평성 제8-208631호 실시예 12에 따라 제조한 5-(2-벤조 티아졸릴)펜탄산(1.54 g, 6.51 mmol)을 염산-메탄올(40 ml) 중에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 클로로포름에 용해시킨 다음, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(2-벤조티아졸릴)펜탄산메틸(1.08 g, 67%)을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.73-1.84(2H, m), 1.88-2.00(2H, m), 3.39(2H, t, J=7.3Hz), 3.14(2H, t, J=6.9Hz), 3.67(3H, s), 7.32-7.38(1H, app-t, 7.9Hz), 7.43-7.48(1H, app-t, 7.9Hz), 7.83-7.86(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.95-8.98(1H, app-d, J=8.2Hz).
합성예 24: 5-(2-티아졸릴)펜탄산에틸
니코틴알데히드 대신에 티아졸-2-알데히드를 사용하고 합성예 9와 마찬가지로 조작하거나 또는 일부 변형을 가함으로써 조작하여 5-(2-티아졸릴)펜탄산에틸을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.68-1.92(4H, m), 2.35(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.9Hz), 4.13(3H, q, J=7.3Hz), 7.19-7.20(1H, app-d, J=3.3Hz), 7.67-7.68(1H, app-d, J=3.3Hz).
실시예 1: 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
합성예 4에서 제조한 3-(피리딘-2-일)프로피온산에틸(0.717 g, 2.0 당량)을 무수 THF에 용해하여 메탄올-드라이아이스욕 중에, -78℃ 이하에서 질소 분위기 하에 교반하면서, LDA(2M 용액)(2 ml, 2.0 당량)를 가하여 1 시간 교반하였다. 이어서, 반응액에 일본 특허 공개 공보 소화 제62-228076호 실시예 3에 기재한 방법에 따라 제조한 2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(486 mg, 1.0 당량)의 THF 용액을 적가하여 -78℃에서 2 시간 교반한 후, 24 시간 실온이 될 때까지 교반을 계속하고, 반응 혼합물에 물을 가하여 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 결정화하며, 얻어진 조결정을 DMF로 재결정하여 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-2-일메틸)-1,8-나프티리딘
-2(1H)-온을 얻었다. 수율 67%; mp 229-231℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 4.17(2H, s), 7.15-7.21(2H, m), 7.41-7.45(1H, app-d, J=7.92Hz), 7.61-7.77(4H, m), 7.89-7.93(1H, app-dd, J=1.98Hz, 7.59Hz), 8.17-8.19(1H, app-t, J=1.98Hz), 8.32-8.37(2H, m), 8.55-8.58(1H, m).
실시예 2: 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 5에서 얻어진 3-(피리딘-3-일)프로피온산에틸(1.2 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 226-227℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 4.10(2H, s), 7.18-7.22(1H, app-dd, J=4.62Hz, 7.59Hz), 7.27-7.31(1H, m), 7.50(1H, s), 7.62-7.78(3H, m), 7.86-7.89(1H, app-dd, J=1.65, 7.59Hz), 8.19-8.20(1H, app-t, J=1.98Hz), 8.35-8.39(2H, m), 8.53-8.55(1H, app-dd, J=1.65Hz, 4.62Hz), 8.61-8.62(1H, app-d, J=1.98Hz).
실시예 3: 1-(3-시아노페닐)-3-(피리딘-4-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 공보 소화 제62-228076호 실시예 3에 기재한 방법에 따라 제조한 2-(3-시아노페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 6에서 얻어진 3-(피리딘-4-일)프로피온산에틸(1.1 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-시아노페닐)-3-(피리딘-4-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 229-230℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.99(2H, s), 7.18-7.29(2H, m), 7.50(1H, s), 7.51-7.90(5H, m), 8.38-8.41(1H, m), 8.56-8.59(2H, m).
실시예 4: 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-4-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 3-(피리딘-4-일)프로피온산에틸(1.1 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 아세트산에틸-메탄올에 의한 재결정으로 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-4-일메틸)- 1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 담갈색 분말로서 얻었다. mp 230℃/E+OAc-NeOH(분해).
1H NMR(CDCl3) δ: 4.00(2H, s), 7.19-7.29(3H, m), 7.52(1H, s), 7.63-7.91(4H, m), 8.19-8.59(4H, m).
실시예 5: 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 7에서 얻어진 4-(피리딘-3-일)부탄산메틸(1.3 당량) 및 LDA(1.3 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 221-223℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.96-3.08(4H, m), 7.18-7.22(1H, app-dd, J=4.91Hz, 5.6Hz), 7.22-7.27(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.55(1H, s), 7.56-7.61(1H, app-dt, J=2.3Hz, 7.6Hz), 7.64-7.68(1H, m), 7.74-7.80(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.86-7.89(1H, app-dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.20-8.21(1H, app-t, J=2.3Hz), 8.36-8.40(2H, m), 8.46-8.50(2H, m).
실시예 6: 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(피리딘-4-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 8에서 얻어진 4-( 피리딘-4-일)부탄산메틸(1.1 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(피리딘-4-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 213-214℃/DMF-EtOH.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.01(4H, s), 7.17-7.23(3H, m), 7.55(1H, s), 7.65-7.89(3H, m), 8.21-8.22(1H, m), 8.36-8.39(2H, m), 8.51(2H, d, J=5.3Hz).
실시예 7: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-3-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 9에서 얻어진 5-(피리딘-3-일)펜탄산에틸(1.1 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-3-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 172-173℃/DMF-EtOH.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.02-2.11(2H, m), 2.71-2.79(4H, m), 7.18-7.24(2H, m), 7.54-7.92(5H, m), 8.19-8.20(1H, m), 8.34-8.49(4H, m).
실시예 8: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 10에서 얻은 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 209-210℃/DMF-EtOH.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.00-2.12(2H, m), 2.70-2.79(4H, m), 7.15-7.23(3H, m), 7.61-7.67(2H, m), 7.75(1H, t, J=7.9Hz), 7.89-7.93(1H, m), 8.19-8.20(2H, m), 8.34-8.38(2H, m), 8.50(2H, d, J=5.9Hz).
실시예 9: 1-(3-클로로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 공보 소화 제62-228076호 실시예 3에 기재한 방법에 따라 제조한 2-(3-클로로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-클로로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 148-149℃/AcOEt.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.05(2H, q, J=7.7Hz), 2.73(4H, q, J=7.4Hz), 7.14-7.20(4H, m), 7.28-7.30(1H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.60(1H, s), 7.86(1H, app-dd, J=2.0, 8.0Hz), 8.41(1H, q, J=2.0Hz), 8.49(2H, app-dd, J=1.6, 4.3Hz).
실시예 10: 1-(3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
일본 특허 공개 공보 소화 제62-228076호 실시예 3에 기재한 방법에 따라 제조한 2-(3-메틸티오페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸(2.0 당량) 및 LDA(2.0 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1- (3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 137-138℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.00-2.11(2H, m), 2.49(3H, s), 2.70-2.77(4H, m), 7.02-7.06(1H, m), 7.11-7.17(4H, m), 7.34-7.38(1H, app-dt, J=1.3Hz, 8.6Hz), 7.45-7.51(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.56(1H, s), 7.84-7.87(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.41-8.43(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.6Hz), 8.48-8.50(2H, app-d, J=5.9Hz).
실시예 11: 7-메틸-1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
합성예 1에서 얻은 6-메틸-2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 7-메틸-1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 165-166℃/AcOEt.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.99-2.10(2H, m), 2.39(3H, s), 2.68-2.77(4H, m), 7.03-7.06(1H, app-d, J=7.9Hz), 7.17-7.16(2H, app-d, J=5.9Hz), 7.56(1H, s), 7.61-7.77(3H, m), 8.17-8.19(1H, app-t, J=1.7Hz), 8.32-8.36(1H, m), 8.48-8.50(2H, app-d, J=5.9Hz).
실시예 12: 7-메틸-1-(3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
합성예 2에서 얻은 6-메틸-2-(3-메틸티오페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 7-메틸-1-(3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 158-159℃/AcOEt.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.98-2.10(2H, m), 2.41(3H, s), 2.49(3H, s), 2.67-2.76(4H, m), 6.99-7.04(2H, m), 7.11-7.16(3H, m), 7.32-7.36(1H, m), 7.42-7.48(1H, m), 7.52(1H, s), 7.70-7.73(1H, app-d, J=7.9Hz), 8.48-8.50(2H, app-d, J=6.0Hz).
실시예 13: 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 11에서 얻은 6-(피리딘-2-일)헥산산메틸(2.0 당량) 및 LDA(2.0 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-2-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 163-165℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.72-1.94(4H, m), 2.73(2H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, t, J=6.9Hz), 7.08-7.21(3H, m), 7.60(1H, s), 7.56-7.67(2H, m), 7.71-7.77(1H, app-t, J=9.3Hz), 7.87-7.91(1H, app-dd, J=1.3Hz, 7.6Hz), 8.18-8.20(1H, m), 8.33-8.37(2H, m), 8.51-8.53(1H, app-d, J=4.6Hz).
실시예 14: 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-3-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 12에서 얻은 6-(피리딘-3-일)헥산산메틸(2.0 당량) 및 LDA(2.0 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-3-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 184.4-185.2℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.67-1.83(4H, m), 2.67-2.74(4H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.49-7.53(1H, app-dt, J=1.7Hz, 7.9Hz), 7.58(1H, s), 7.63-7.67(1H, app-dt, J=1.7Hz, 7.9Hz), 7.72-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.88-7.91(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.19-8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.38(2H, m), 8.43-8.47(2H, m).
실시예 15: 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-4-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 13에서 얻은 6-피리딘-4-일)헥산산메틸(2.0 당량) 및 LDA(2.0 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(피리딘-4-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 168.8-169.6℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.74-1.77(4H, m), 2.66-2.74(4H, m), 7.11-7.13(2H, app-d, J=5.6Hz), 7.17-7.22(1H, app-dd, J=5.0Hz, 7.9Hz), 7.57(1H, s), 7.63-7.67(1H, m), 7.72-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.88-7.91(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.19-8.20(1H, app-t, J=1.7Hz), 8.34-8.38(2H, m), 8.48-8.50(21H, m).
실시예 16: 1-(3-니트로페닐)-3-[5-(피리딘-3-일)펜틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 14에서 얻은 7-(피리딘-3-일)헵탄산메틸(2.0 당량) 및 LDA(2.0 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[5-(3-피리딜)펜틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정으로 행하였다. mp 155℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.41-1.53(2H, m), 1.65-1.79(4H, m), 2.61-2.70(4H, m), 7.17-7.22(2H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.47-7.51(1H, t, app-dt, J=1.7Hz, 7.6Hz), 7.59(1H, s), 7.63-7.67(1H, m), 7.71-7.77(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89-7.92(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.19-8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.45(4H, m).
실시예 17: 1-(3-니트로페닐)-3-[5-(피리딘-4-일)펜틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 15에서 얻은 7-(피리딘-4-일)헵탄산메틸(2.0 당량) 및 LDA(2.0 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[5-(피리딘-4-일)펜틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 188.8-189.6℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.44-1.52(2H, m), 1.60-1.75(4H, m), 2.60-2.70(4H, m), 7.10-7.12(2H, app-d, J=5.9Hz), 7.18-7.22(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.58(1H, s), 7.63-7.67(1H, m), 7.72-7.78(1H, app-t, J=8.3Hz), 7.88-7.92(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.19-8.20(1H, app-t, J=2.3Hz), 8.34-8.38(2H, m), 8.47-8.49(2H, app-d, J=5.6Hz).
실시예 18: 1-(3-니트로페닐)-3-[7-(피리딘-4-일)헵틸-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 16에서 얻은 9-(피리딘-4-일)노난산메틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬 가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[7-(피리딘-4-일)헵틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 189-192℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.33-1.73(10H, m), 2.57-2.69(4H, m), 7.09-7.11(2H, app-d, J=5.9Hz), 7.17-7.22(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.59(1H, s), 7.63-7.67(1H, m), 7.71-7.77(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89-7.92(1H, app-dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.19-8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.38(2H, m), 8.46-8.48(2H, app-dd, J=1.3Hz, 4.3Hz).
실시예 19: 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(2-티에닐)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 17에서 얻은 4-(2-티에닐)부탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(2-티에닐)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 175-176℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.26(2H, t, J=7.6Hz), 6.82-6.84(1H, m), 6.90-6.93(1H, app-dd, J=23.3Hz, 4.9Hz), 7.12-7.14(1H, app-dd, J=13Hz, 5.3Hz), 7.17-7.21(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.56(1H, s), 7.64- 7.68(1H, m), 7.73-7.79(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.85-7.89(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.20-8.22(1H, app-t, J=1.7Hz), 8.35-8.39(2H, m).
실시예 20: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(2-푸릴)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 18에서 얻은 5-(2-푸릴)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(2-푸릴)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 166-167℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.01-2.12(2H, m), 2.71-2.79(4H, m), 6.04-6.06(1H, app-dd, J=0.71Hz, 3.3Hz), 6.28-6.29(1H, app-dd, J=1.7Hz, 3.3Hz), 7.17-7.22(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.30-7.31(1H, app-dd, J=0.7Hz, 1.7Hz), 7.62(1H, s), 7.63-7.67(1H, m), 7.72-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89-7.92(1H, app-dd, J=1.6Hz, 7.6Hz), 8.19-8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.38(2H, m).
실시예 21: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(3-푸릴)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 19에서 얻은 5-(3-푸릴)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(3-푸릴)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 185-186℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.91-2.03(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.73(2H, t, J=7.6Hz), 6.31-6.32(1H, m), 7.18-7.22(1H, m), 7.25-7.27(1H, m), 7.35-7.36(1H, app-t, J=1.7Hz), 7.61(1H, s), 7.63-7.68(1H, m), 7.12-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89-7.92(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.19-8.21(1H, m), 8.34-8.38(2H, m).
실시예 22: 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(벤조티아졸-2-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 일본 특허 공개 공보 평성 제8-208631호 실시예 13에 기재한 방법에 따라 제조한 6-(벤조티아졸-2-일)헥산산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[4-(벤조티아졸-2-일)부틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적 화합물의 정제는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 167.5-169.5℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.80-1.91(2H, m), 1.98-2.09(2H, m), 2.76(2H, J=7.9Hz), 3.20(2H, J=7.6Hz), 7.16-7.21(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.32-7.39(1H, m), 7.43-7.49(1H, m), 7.61(1H, s), 7.62-7.66(1H, m), 7.70-7.71(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.83-7.90(2H, m), 7.95-7.99(1H, m), 8.19-8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.38(2H, m).
실시예 23: 1-(피리딘-3-일)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
합성예 3에서 얻은 2-(피리딘-3-일아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 10에서 얻은 5-(피리딘-4-일)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(피리딘-3-일)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 178-180℃/DMF-EtOH.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.00-2.11(2H, m), 2.70-2.78(4H, m), 7.15-7.21(3H, m), 7.49-7.54(1H, m), 7.59(1H, s), 7.65-7.69(1H, m), 7.86-7.90(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.7Hz), 8.36-8.39(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.7Hz), 8.49-8.51(2H, app-d, J=5.8Hz), 8.54-8.55(1H, m), 8.70-8.72(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.9Hz).
실시예 24: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(1-옥시피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
빙냉 하에 실시예 8에서 얻어진 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(200 mg, 0.52 mmol)의 CHCl3(20 ml) 용액에 m-클로로과안식향산(순도 70%, 127.5 mg, 1.0 당량)의 CHCl3(4 ml) 용액을 적가하였다. TLC로 반응을 확인하면서, m-클로로과안식향산(순도 70%, 25.5 mg, 0.2 당량)의 CHCl3(1 ml) 용액을 3회 더 적가하였다. 유기층을 통상적인 방법으로 처리하고, 용매를 증류 제거한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 또한, DMF로부터 재결정하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(1-옥시피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘
-2(1H)-온(134.1 mg)을 얻었다. 수율 64%; mp 247-249℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.98-2.09(2H, m), 2.70-2.78(4H, m), 7.14-7.16(2H, app-d, J=6.9Hz), 7.19-7.24(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.63(1H, s), 7.63-7.67(1H, m), 7.73-7.79(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.90-7.93(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 8.12-8.15(2H, app-d, J=6.9Hz), 8.19-8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.35-8.39(2H, m).
실시예 25: 1-(3-시아노페닐)-3-[3-(피리딜-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘
-2(1H)-온
2-(3-시아노페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 10에서 얻어진 5-(4-피리딜)펜탄산에틸(1.2 당량) 및 LDA(1.2 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-시아노페닐)-3-[3-(피리딜-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. mp 202-203.5℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.02-2.13(2H, m), 2.70-2.76(2H, t, J=7.9Hz), 2.78-2.86(2H, t, J=7.9Hz), 7.18-7.23(1H, app-dd, J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.31-7.32(2H, app-d, J=5.9Hz), 7.52-7.71(6H, m), 8.37-8.40(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.9Hz), 8.52-8.55(2H, app-d, J=5.9Hz).
실시예 26: 1-(3-메틸설포닐페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
합성예 20에서 얻어진 2-(3-메틸설포닐페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 10에서 얻어진 5-(4-피리딜)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-메틸설포닐페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 플래시 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 127-131℃/AcOEt.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.00-2.11(2H, m), 2.70-2.78(4H, m), 3.12(3H, s), 7.15-7.17(2H, app-d, J=5.6Hz), 7.17-7.21(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.60(1H, s), 7.59-7.63(1H, m), 7.75-7.81(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.87-7.91(2H, m), 8.63-8.67(1H, m), 8.35-8.37(1H, app-dd, J=1.7Hz, 4.6Hz), 8.49-8.51(2H, app-dd, J=1.7Hz, 4.3Hz).
실시예 27: 1-(3-메틸설포닐페닐)-3-[3-(1-옥시피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
실시예 26에서 얻어진 1-(3-메틸설포닐페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온(1.0 당량)을, m-클로로과안식향산(3.4 당량)을 사용하고 실시예 24와 마찬가지로 조작하여 산화에 의해 1-(3-메틸설포닐페닐)-3-[3-(1-옥시피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 플래시 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 184-187℃/DMF-AcOEt.
1H NMR(CDCl3) δ: 1.98-2.09(2H, m), 2.70-2.78(4H, m). 3.13(3H, s), 7.14-7.17(2H, app-d, J=6.6Hz), 7.18-7.23(1H, app-dd, J=4.9Hz, 7.6Hz), 7.60-7.64(1H, m), 7.62(1H, s), 7.76-7.82(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.89-7.92(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.9Hz), 8.04-8.07(1H, m), 8.13-8.15(2H, app-d, J=6.9Hz), 8.36-8.38(1H, app-dd, J=1.6Hz, 4.6Hz).
실시예 28: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘
-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 21에서 얻어진 5-(2-피리딜)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 플래시 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 201-202℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.11-2.23(2H, m), 2.76(2H, t, J=7.9Hz), 2.94(2H, t, J=7.9Hz), 7.09-7.13(1H, m), 7.17-7.22(2H, m), 7.57-7.67(2H, m), 7.66(1H, s), 7.71-7.77(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.88-7.92(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.6Hz), 8.19-8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.38(2H, m), 8.52-8.54(1H, m).
실시예 29: 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(벤조티아졸-2-일)에틸]-1,8-나프티리 딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 22에서 얻어진 4-(2-벤조티아졸릴)부탄산메틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[2-(벤조티아졸-2-일)에틸]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 플래시 컬럼 크로마토그래피와 재결정에 의해 행하였다. mp 178-179℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 3.29(2H, t, J=7.3Hz), 3.57(2H, t, J=7.3Hz), 7.16-7.21(1H, app-dd, 4.6Hz, 7.6Hz), 7.33-7.39(1H, m), 7.44-7.50(1H, m), 7.65-7.69(1H, m), 7.71(1H, s), 7.73-7.79(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.83-7.86(1H, m), 7.86-7.90(1H, app-dd, J=1.7Hz, 7.6Hz), 7.97-8.01(1H, m), 8.21-8.22(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.36-8.40(2H, m).
실시예 30: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(벤조티아졸-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 23에서 얻어진 5-(2-벤조티아졸릴)펜탄산메틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(벤조티아졸-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 플래시 컬럼 크로마토그래피와 재결정으로 행하였다. mp 185-186℃/DMF.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.32(2H, tt, 7.6Hz, 7.6Hz), 2.85(2H, t, J=7.6Hz), 3.26(2H, t, J=7.6Hz), 7.17-7.21(1H, app-dd, 4.6Hz, 7.6Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.42-7.48(1H, m), 7.62-7.66(1H, m), 7.67(1H, s), 7.72-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.82-7.86(1H, m), 7.87-7.91(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 7.94-7.97(1H, m), 8.18-8.20(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.38(2H, m).
실시예 31: 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(티아졸-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘
-2(1H)-온
2-(3-니트로페닐아미노)니코틴알데히드(1.0 당량), 합성예 24에서 얻어진 5-(2-티아졸릴)펜탄산에틸(1.5 당량) 및 LDA(1.5 당량)를 사용하고 실시예 1과 마찬가지로 조작하여 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(티아졸-2-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온을 얻었다. 또한, 목적물의 정제는 플래시 컬럼 크로마토그래피와 재결정으로 행하였다. mp 198-199℃/DMP.
1H NMR(CDCl3) δ: 2.45(2H, tt, J=7.6Hz, 7.6Hz), 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.18(2H, t, J=7.6Hz), 7.18-7.23(1H, app-dd, J=4.6Hz, 7.6Hz), 7.22-7.23(1H, app-d, J=3.3Hz), 7.63-7.68(1H, m), 7.68(1H, s), 7.69-7.70(1H, app-d, J=3.3Hz), 7.72-7.78(1H, app-t, J=7.9Hz), 7.90-7.94(1H, app-dd, J=2.0Hz, 7.9Hz), 8.19-8.21(1H, app-t, J=2.0Hz), 8.34-8.38(2H, m).
상기한 제조법 및 실시예 중에 기재한 합성 경로와 방법 및 통상의 당업자에 게 있어서 공지인 이들의 변법을 사용하여 특허청구범위의 청구항에서 정의된 화학식 1에서 포함되는 각종 화합물을 합성할 수 있으며, 특별한 실험을 필요로 하지 않는다.
제제예
제제예 1
정제 1정 중의 처방예(전량 150 mg): 본 발명의 화합물 20 mg, 결정 셀룰로오스 100 mg, 옥수수 전분 28 mg, 스테아린산마그네슘 2 mg
상기 처방에 대해서 일국 XIII의 제제 총칙 기재의 공지 방법에 따라 정제를 얻었다.
제제예 2
캡슐제 1 캡슐 중의 처방예(전량 180 mg): 본 발명의 화합물 50 mg, 젖당 100 mg, 옥수수 전분 28 mg, 스테아린산마그네슘 2 mg
상기 처방에 대해서 일국 XIII의 제제 총칙 기재의 공지 방법에 따라 캡슐제를 얻었다.
제제예 3
본 발명의 화합물 10 mg을 생리식염수 3 ml에 용해하고, 0.1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조정한 후, 생리식염수를 더 가하여 5 ml로 하였다. 앰플에 나누어 부은 후 가열 멸균을 행하여 주사제를 얻었다.
제제예 4
본 발명의 화합물 1 g, 난황 레시틴 1.2 g, α-토코페롤 20 mg 및 아스코르 빈산 33 mg에 정제수를 가하여 전량 100 ml로 함으로써, 에어졸용 제제를 제조하였다.
제제예 5
본 발명의 화합물 10 mg을 폴리에틸렌글리콜 300(5.0 g), N-메틸-2-피롤리돈(1.0 g) 및 폴리소르베이트 80(1.0 g)에 용해하고, 0.2 μm의 필터로 여과한 후, 앰플에 분주하여 주사제를 얻었다.
제제예 6
연고제의 처방예: 본 발명의 화합물 1.0 g, 표백 밀랍 50 g, 세스퀴올레산 소르비탄 20 g, 바셀린 30 g
상기 처방에 대해서, 일국 XIII의 제제 총칙 기재의 공지 방법에 따라 연고제를 얻었다.
제제예 7
첨부제의 처방예: 본 발명의 화합물 1.0 g, 붕산 10 g, 진한 글리세린 80 g
상기 처방 성분을 균등하게 혼화하고, 천 위에 전연(展延) 성형하여 첨부제를 얻었다.
본 발명은 신규한 1,8-나프티리딘-2(1H)-온 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 PDE IV에 대하여 선택적인 억제 작용을 나타내고, 예컨대 기관지 평활근 세포 및 염증성 세포에 많이 존재하는 PDE IV를 선택적으로 억제함으로써 상기 세포에 있어서의 cAMP를 상승시켜 기관지 평활근의 이완과 동시에 염증 세포 활성 화의 억제를 달성하는 것이 가능하고, 또한 종래의 PDE IV 억제제에 비하여 독성이 낮은 것이다. 본 발명에서, 상기 1,8-나프티리딘-2(1H)-온 유도체를 함유하는 의약 조성물이 제공되고, PDE IV 활성이 관여된 질환의 예방제 또는 치료제도 제공될 수 있다. 예컨대 본 발명은 약리 효과가 우수하고, 안정성이 높은 항천식제를 제공할 수 있는 것이다. 본 발명은 전술한 설명 및 실시예에 특별히 기재한 것 이외에도 실행 가능한 것은 명백하다. 전술한 교시를 감안하면 본 발명의 많은 개변 및 변형이 가능하고, 따라서 이들도 본건 첨부의 특허청구범위의 범위 내의 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
    화학식 1
    Figure 112006098593745-pct00009
    상기 식 중, A는 피리딜기, 1-옥시피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 또는 티아졸릴기로부터 선택된 치환 또는 미치환 헤테로아릴기 또는 그 벤젠 고리와의 축합 고리이고, 헤테로아릴기의 치환기가 탄소원자수 1∼4개의 알킬기, 탄소원자수 1∼4개의 알콕시기, 수산기, 할로겐 원자, 니트로기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬티오기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬설피닐기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬설포닐기, 시아노기, 카르복실산 또는 아미노질소 함유 기이고, B는 탄소 원자 또는 질소 원자이며, R1은 수소, 탄소원자수 1∼4개의 알킬기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 탄소원자수 1∼4개의 알콕시기, 카르복실산, 아미노기 또는 아미노질소 함유기이고, R2는 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬티오기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬설피닐기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬설포닐기, 트리플루오로메틸기, 수산기, 탄소원자수 1∼4개의 알콕시기, 카르복실산, 아미노기 또는 아미노질소 함유기이며, m은 1∼8의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, A가 피리딜기, 1-옥시피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 또는 티아졸릴기이고, B가 탄소 원자인 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
  3. 삭제
  4. 제2항에 있어서, A가 피리딜기 또는 1-옥시피리딜기이고, m이 1∼5인 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, A가 피리딜기, 1-옥시피리딜기, 티에닐기, 푸릴기, 또는 티아졸릴기이고, B가 질소 원자인 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, A가 벤조티에닐기, 벤조푸라닐기 또는 벤조티아졸릴기이고, B가 탄소 원자인 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, A가 벤조티아졸릴기인 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 제1, 2, 4, 5, 7 및 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1이 수소 또는 탄소원자수 1∼4개의 알킬기인 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
  12. 제1, 2, 4, 5, 7 및 8항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬티오기, 탄소원자수 1∼4개의 알킬설피닐기 또는 탄소원자수 1∼4개의 알킬설포닐기인 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염.
  13. 1-(3-니트로페닐)-3-(피리딘-3-일메틸)-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
  14. 1-(3-니트로페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
  15. 1-(3-메틸티오페닐)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
  16. 1-(피리딘-3-일)-3-[3-(피리딘-4-일)프로필]-1,8-나프티리딘-2(1H)-온
  17. 제1, 2, 4, 5, 7 및 8항 중 어느 하나의 항에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 (1) 만성 기관지 천식이나 아토피성 천식을 포함한 기관지 천식, 급성 기관지염, 만성 기관지염, 천식성 기관지염, 폐렴성 질환, 폐기종, 만성 폐색성 폐질환 및 급성 호흡 촉박 증후군(ARDS)으로 이루어진 군에서 선택된 호흡기 질환 또는 (2) 아토피성 피부염, 결막염, 두드러기, 후천성 면역 부전 증후군(AIDS), 켈로이드 형성, 비염, 홍채 모양체염, 치육염, 치주염, 치조 농루, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 소화관 궤양, 식도염, 근염, 뇌염(중증근무력증, 다발성 경화증, 신경염), 간염, 흉터 조직 형성, 증식성 신장염,복막염, 흉막염, 강막염, 강피증, 열상으로 이루어지는 군에서 선택된 염증성 질환의 예방제 또는 치료제.
  18. 삭제
  19. 제1, 2, 4, 5, 7 및 8항 중 어느 하나의 항에 기재한 화합물 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 항천식제.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
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