KR20100081994A - 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 발현의 안티센스 조절 - Google Patents

섬유아세포 성장 인자 수용체 4 발현의 안티센스 조절 Download PDF

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Abstract

섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4)의 발현을 조절하기 위한 안티센스 화합물, 조성물 및 방법이 제공된다. 상기 조성물은, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물, 특히 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 발현을 조절하고 섬유아세포 성장 인자 수용체 4의 발현과 관련된 질환을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법이 제공된다.

Description

섬유아세포 성장 인자 수용체 4 발현의 안티센스 조절{ANTISENSE MODULATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 4 EXPRESSION}
본 발명은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4의 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산과 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 화합물, 특히 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다. 이러한 화합물은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4: Fibroblast Growth Factor Receptor 4)의 발현을 조절하는 것으로 확인되었다.
비만은 장기간의 대사성 질환으로 고려된다. 비만과 관련된 몇몇 심각한 의학적 후유증이 존재한다. 전세계적으로 10억 이상의 과체중인이 존재하고, 1억명의 임상적 비만인이 존재한다. 미국에서만 비만 관련된 질환을 치료하는 증가중인 건강 관리 비용은 연간 1000억 달러 이상으로 추정된다. 비만을 치료하기 위한 현행 방법으로는 행동 개선, 식이요법, 수술(위형성술: gastroplasty), 식욕 자극 신호 또는 영양분(지방) 흡수를 차단하는 약학 제제의 투여, 및 열발생 또는 지방 대사를 증가시키는 제제의 투여가 포함된다. 이들 방법중 몇몇 방법은 환자 의지에 의존한다는 단점을 갖거나, 외과적이거나, 또는 원치않는 부작용을 갖는다. 비만이 조정되는 기작의 이해는 중요한 치료적 정보를 제공할 수 있다.
비만은 종종 인슐린 저항과 연관되고, 함께 제2형 당뇨병 및 심근 질환의 후속적 진행에 대한 위험 인자가 된다. 인슐린 저항은 제2형 당뇨병의 발생 이전에 초래되고, 인슐린은 인슐린 저항을 보상하고 정상적인 글루코스 수치를 유지하기 위해 과발생된다. 정상적인 글루코스 수치를 유지하기에 충분한 인슐린을 췌장이 더이상 생산할 수 없게 되어, 제2형 당뇨병이 뒤따른다. 제2형 당뇨병의 초기 단계는 인슐린의 상승된 수치와 연관되지만, 질환의 진행 동안, 췌장은 인슐린 생산에 실패하여 증가된 혈중 글루코스 수치를 초래할 수 있다. 당뇨병은 심장 질환 및 뇌졸중 둘 다에 대한 상당히 심각한 인자이고, 실명 및 말기 단계 신부전을 유도하는 원인이다.
당뇨병은 감소된 인슐린 생산 또는 인슐린 저항 또는 이들 둘 다로부터 야기될 수 있는 결핍된 인슐린 작용에 기인한 고혈당증을 특징으로 하는 질환이다. 진성 당뇨병은 전세계적으로 상당수의 사람들에게 영향을 주는 다인자(polygenic) 질환이다. 이는 2가지 유형으로 분류된다. 제1형 당뇨병, 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병(IDDM: insulin-dependent diabetes mellitus)에서, 환자는 글루코스 이용을 조정하는 호르몬인 인슐린을 거의 또는 전혀 생산하지 않는다. 제2형 당뇨병, 또는 비인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM: noninsulin-dependent diabetes mellitus)에서, 환자는 종종 당뇨병이 없는 인간과 비교하여 동일한 혈장 인슐린 수치를 갖지만, 이들 환자는 주요 인슐린 감수성 조직, 즉 근육, 간 및 지방 조직에서 글루코스 및 지질 대사의 인슐린 자극 효과에 대한 저항이 진행되고, 혈장 인슐린 수치는 현저한 인슐린 저항을 극복하기에는 불충분하다. 또한, 장기간의 고혈당증으로 인해 야기된 당독성은 조직 의존적 인슐린 저항을 유도하여(Nawano et al., Am . J. Physiol . Endocrinol . Metab., 278, E535-543) 질환을 악화시킨다.
제2형 당뇨병은 모든 당뇨병 케이스의 90% 이상을 차지한다. 이는 고혈당증을 특징으로 하는 대사성 질환으로서, 부차적 합병증, 예컨대 신경장애, 신증(nephropathy), 망막증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 비만 및 대사 증후군으로서 일반적으로 지칭되는 기타 심근 질환을 유도한다.
대사 증후군은 심근 질환 및 당뇨병에 걸릴 위험을 증가시키는 의학적 질환들의 복합증상이다. 고혈압, 고트리글리세리드, 감소된 HDL 및 비만을 비롯한 증후군은 몇몇 개체에서 함께 나타나는 경향이 있다. 대사 증후군은 다양한 다른 명칭, 예컨대 (대사성) 증후군 X, 인슐린 저항 증후군 또는 리븐 증후군(Reaven's syndrome)으로 공지되어 있다.
당뇨병 및 비만(현재 때때로 총칭적으로 "당뇨비만증(diabesity)"으로 지칭됨)은, 비만이 당뇨병의 병상을 악화시키는 것으로 공지되고 당뇨병 환자의 60%를 초과하여 비만인이라는 점에서 관련된다. 대부분의 인간 비만은 인슐린 저항 및 렙틴(leptin) 저항과 연관된다. 사실, 비만이 당뇨병 자체에 비해 인슐린 작용에 보다 더 큰 영향을 주는 것으로 제안되고 있다(Sindelka et al., Physiol Res ., 51, 85-91). 또한, 당뇨병 치료를 위한 시장에서 수 개의 화합물은 이러한 질환의 치료에 대한 매우 바람직하지 않은 부작용인 체중 증가를 유도하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 당뇨병 및 비만 둘 다를 치료하는 잠재력을 갖는 화합물이 현행 치료에 비해 상당한 개선점을 제공할 것이다.
신호전달 폴리펩티드의 섬유아세포 성장 인자(FGF: fibroblast growth factor) 계열은 다양한 일련의 생리학적 기능, 예컨대 세포분열(mitogenesis), 상처 치유, 세포 분화 및 신생혈관형성(angiogenesis), 및 발달을 조정한다. 정상 및 악성 세포 성장 뿐만 아니라 증식 모두는 오토크라인(autocrine) 뿐만 아니라 파라크라인(paracrine) 인자로서 작용하는 이러한 세포외 신호전달 분자의 국소적 농도의 변화에 의해 영향을 받는다. 오토크라인 FGF 신호전달은 스테로이드 호르몬 의존성 암의 진행에서 및 호르몬 독립적 상태에 특히 중요할 수 있다(Powers et al., Endocr . Relat . Cancer , 7, 165-197). FGF 및 이들의 수용체는 수 개의 조직 및 세포주에서 증가된 수준으로 발현되고, 과발현은 악성 표현형에 기여하는 것으로 믿겨진다. 더욱이, 다수의 종양유전자는 성장 인자 수용체를 코딩하는 유전자의 상동체이고, 인간 췌장암에서 FGF 의존성 신호전달의 부적합한 활성화에 대한 잠재력이 있다(Ozawa et al., Teratog . Carcinog . Mutagen ., 21, 27-44).
섬유아세포 성장 인자(FGF) 및 이들의 수용체(FGFR)는 대부분의 세포 유형의 발달을 위해 중요하다. FGF로의 세포 반응은 4가지 유형의, 1∼4로 번호 매겨진 고 친화도 막간 티로신 키나아제(high affinity transmembrane tyrosine-kinase) 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR1∼FGFR4)를 통해 전달된다. 22개 이상의 별개의 FGF 리간드 및, 상기 지시된 바와 같이, 4가지 수용체(FGFR1∼4)가 존재한다. 상이한 리간드/수용체 쌍은, 세포 유형 및 발달 단계에 따라, 긍정적 또는 부정적 방식으로 세포 성장을 조정한다(Dailey et al., Cytokine Growth Factor Rev. 16, 233-247; Eswarakumar et al. Cytokine Growth Factor Rev., 16, 139-149). 리간드 결합시, 수용체는 특이적 세포질 티로신 잔기를 이량체화하고 자동 인산화 또는 트랜스 인산화하여 궁극적으로 핵 전사 인자 이펙터(effector)에 도달하는 세포내 신호를 전달한다. 이들 FGFR에 의한 미토겐성(mitogenic) 신호전달은 후속적으로 ras/raf/MAP 키나아제 캐스캐이드(cascade)를 비롯한 다수의 경로를 통해 중재된다(Ozawa et al., Teratog. Carcinog . Mutagen ., 21, 27-44).
FGFR 1, 2, 3 및 4에 대한 mRNA의 다른 스플라이싱(splicing)은 다양한 리간드 결합 특성 및 특이성을 갖는 광범위한 수용체 이소폼(isoform)을 생성한다(Klagsbrun et al., Cell, 61, 229-231 ; Jaye et al., Biochim Biophys acta , 1135, 185-199). FGF 계열중 22개 이상의 리간드 및 상이한 수용체 가능성에 의해, FGF 신호전달 경로에 상당한 다양성이 존재한다(Powers et al., Endocr . Relat . Cancer, 7, 165-197). 더욱이, 수용체 이소폼의 발현 및 편재화는 조직 특이적 방식으로 조정된다. 이와 같이, 다양한 FGF는 상이한 수용체 스플라이스 변형체와의 상호작용에 의해 상이한 세포 유형에 상이한 영향을 미쳐서 특유의 세포내 신호전달 캐스캐이드를 개시할 수 있고, 이는 상당한 세포 반응들을 유도한다(Ozawa et al., Teratog . Carcinog . Mutagen ., 21, 27-44).
섬유아세포 성장 인자 수용체 4(또한 FGF 수용체 4, TKF; 섬유아세포 성장 인자 수용체에 관련된 티로신 키나아제; 하이드록시아릴 단백질 키나아제; 티로실단백질 키나아제; Fgfr4; FGFR-4; FGFR4; CD334, FGFR4_인간 및 JTK2로서 공지됨)는 산성 및/또는 염기성 섬유아세포 성장 인자에 대해 높은 친화도를 갖는다(Armstrong et al., Genes Chromosomes Cancer, 4, 94-98).
FGFR4 유전자는 5q35.1-qter, 아암(arm)의 위치 35.1과 말단(종결부) 사이의 염색체 5의 긴 (q) 아암(백혈병과 림프종에 관여된 영역)으로 매핑(mapping)되었다(Armstrong et al., Genes Chromosomes Cancer, 4, 94-98). 보다 정확하게, FGFR4 유전자는 염색체 5 상에서 염기 쌍 176,446,526으로부터 염기 쌍 176,457,732에 존재한다. 마우스 Fgfr4 유전자는 원위(distal) 인간 5q와의 신터니(synteny)의 상동 영역에서 염기 쌍 54,235,030으로부터 염기 쌍 54,251,130에 위치된 마우스 염색체 13으로 매핑되었다(Avraham et al., Genomics, 21, 656-658).
FGFR4 유전자는 대략 11.3 kb에 걸쳐 있고, 17∼600 bp 크기 범위의 18개 엑손으로 이루어진다. 엑손 1은 번역되지 않고, TATA 자유 프로모터의 구조적 요소 특징이 선행된다. 짧은 탠덤 반복 다형현상(tandem repeat polymorphism)이 FGFR4의 인트론 2 및 16에서 확인되었다(Kostrzewa et al., Mammalian Genome, 9, 131-135).
FGFR은 일반적으로 신체 전체에 넓게 분포된 것으로 제시되어 있다. 이제까지, FGFR4는 단지 소수의 조직에서 발견되어 왔다. 인간 림프구 및 대식세포를 비롯한 시험된 다양한 세포 및 조직 중에서, FGFR4는 폐 및 폐 기원의 일부 종양 뿐만 아니라 폐 조직으로부터 유도되지 않은 악성종양에서 발현하는 것으로 밝혀졌다(Holtrich et al., Proc . Nat . Acad . Sci,. 88, 10411-10415). FGFR4는 또한 간 및 지방 조직에서 발현하는 것으로 밝혀졌다(Patel et al., JCEM, 90(2), 1226-1232).
FGFR4는 또한 특정 암종 세포주에서 발현되는 것으로 밝혀졌다. 유방 암종 세포주로부터의 FGFR4 유전자 전사에서, G에서 A로의 전이는 수용체의 막간 도메인에서 위치 388의 아르기닌에 의한 글리신의 치환을 일으키는 것으로 밝혀졌다. arg388 대립유전자는 또한 다양한 다른 종양 유형으로부터 유도된 세포주 뿐만 아니라 암 환자 및 건강한 개체의 생식세포에서 발견되었다. 지리학적으로 분리된 3개의 그룹을 분석해 보면, 이는 대략 50%의 인간에서 초래되었다. 84명의 유방암 환자의 임상적 데이터를 조사한 결과, arg388 대립유전자의 동형접합 또는 이형접합 담체가 62개월의 중앙 팔로우 업(median follow-up)내에서 유의적으로 감소된 질환 부재 생존 기간(P=0.01)을 갖는 것으로 드러났다. 게다가, FGFR4 arg388 대립유전자는 82명의 결장암 환자에서 초기 전이 및 진행된 종양 절 전이 단계와 연관되었다. 이러한 발견과 일치하여, FGFR4 arg388을 발현하는 유방 종양 세포주는 FGFR4 gly388 이소타입을 발현하는 세포에 비해 증가된 운동성을 나타내었다. 이 결과는 FGFR4 arg388 대립유전자가 건강한 개체에서는 해가 없지만 암 환자에서 질환 진행을 상당히 가속화시키는 결정자를 나타낸다는 결론을 뒷받침하였다(Bange et al., Cancer Res ., 62, 840-847).
섬유아세포 성장 인자 1(FGF1)는 지방생성(adipogenesis)시 중요한 역할을 한다(Hutley et al., Diabets, 53, 3097-3106). 추가로, FGF1은 지방 조직에서 또한 발현되는 FGFR4에 결합하는 것으로 제시되었다(Patel et al., JCEM, 90(2), 1226-1232).
또한, FGFR4는 전신성 지질 및 글루코스 항상성(homeostasis)에 일정 역할을 하는 것으로 제시되었다. 정상적 식이요법의 FGFR4 결핍 마우스는 증가된 인슐린 저항 뿐만 아니라 고콜레스테롤혈증을 포함하는 대사 증후군의 특징을 나타내었다. FGFR4 결핍은, 대사 증후군과 상관관계가 있는, 특정의 비만 마우스 모델에서 고 지방 식이요법 유도된 지방간을 경감시키는 것으로 제시되었다. 구체적으로 FGFR4 결핍 마우스의 간세포에서, FGFR4의 회복은 혈장 지질 수준을 감소시키고 고 지방 식이요법 유도된 지방간을 회복시켰지만, 글루코스 내성 및 인슐린에 대한 감수성을 회복시키지는 못하였다(Huang et al, Diabets, 56, 2501-2510).
효과적인 치료가 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 이의 기타 질병과 증상을 위해 필요하다. 본원에 당뇨병 및 비만 둘 다에서 FGFR4의 역할을 확립한 데이터가 제공된다. 이 데이터는 당뇨병, 비만 및 대사 증후군을 비롯한 일정 범위의 대사성 증상의 치료를 위한 FGFR4의 타겟팅을 지지한다. 따라서, 본원의 목적들중, 이러한 질병 및 증상의 치료를 위한 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이 하나의 목적이다.
안티센스 기술은 특정 유전자 생성물의 발현을 감소시키기 위한 효과적인 수단으로서 출현하였고, 이에 따라 이는 FGFR4 발현의 조절을 위한 다수의 치료적, 진단학적 및 조사 분야에 있어서 유례없이 유용한 것으로 입증될 수 있다.
본 발명은 FGFR4의 절단된(truncated) 돌연변이체 및 다르게 스플라이싱된 형태의 조절을 비롯한, FGFR4 발현을 조절하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
부작용을 방지하기 위해 개선된 특이성을 가지면서 비만인의 체중 감소를 위한 비외과적 치료가 요구되고, 본 발명은 이러한 필요성을 충족시킨다.
본 발명은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4(FGFR4)를 코딩하는 핵산으로 타겟팅되고, FGFR4의 발현을 조절하는 화합물, 특히 안티센스 올리고뉴클레오티드에 관한 것이다. 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 기타 조성물이 또한 제공된다. 추가로, 상기 세포 또는 조직을 본 발명의 하나 이상의 안티센스 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 세포 또는 조직에서 FGFR4의 발현을 조절하는 방법이 제공된다. 추가로, 치료적 또는 예방적 유효량의 본 발명의 하나 이상의 안티센스 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 FGFR4의 발현과 연관된 질병 또는 증상을 갖거나 이에 걸리기 쉬운 것으로 의심되는 동물, 특히 인간을 치료하는 방법이 제공된다.
FGFR4 발현, 활성 및/또는 핵산 수준을 감소시키는 방법은 FGFR4를 코딩하는 핵산으로 타겟팅되는 화합물을 개체에게 투여함을 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 조성물로 투여된다. FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 화합물은 GENBANK® 수탁 번호 AY493377.2, BC033313.1, BQ567109.1, NM_008011.1에 기재된 바와 같은 서열, GENBANK® 수탁 번호 NT_039586.1의 뉴클레오티드 790799∼800614, GENBANK® 수탁 번호 NT_039586.5, AF202063.1, AF359241.1, BF305431.1, BM803172.1, NM_002011.3, NM_022963.1의 뉴클레오티드 792000∼811000, GENBANK® 수탁 번호 NT_023133.11의 뉴클레오티드 21323018∼21335213; 및 GENBANK® 수탁 번호 NT_023132.9의 뉴클레오티드 8583892∼8595932로 타겟팅될 수 있다. GENBANK® 수탁 번호 모두는, 이들의 연관된 서열 및 이러한 서열에 속하는 구조적 데이터, 예컨대 미국 국립 생명공학 정보센터(NCBI: National Center for Biotechnology Information)와 같은 서열 데이터베이스에서 발견되는 유전자 조직 및 구조적 요소와 함께, 본원에 참고로 이들 전체가 인용되어 있다.
특정 실시양태에서, 화합물은 안티센스 화합물이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 올리고머성 안티센스 화합물이다. 특정 실시양태에서, 올리고머성 안티센스 화합물은 변형되거나 변형되지 않은 올리고뉴클레오티드이거나 이를 포함한다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오티드이다.
본원에 당뇨병, 비만, 대사 증후군, 또는 이의 관련된 질병 또는 증상의 치료, 예방, 둔화된 진행 및/또는 개선을 위한 방법, 화합물 및 조성물이 제공된다.
본원에 체지방 함량을 저하시키고 혈중 글루코스 제어 또는 내성을 개선시키기 위한 방법, 화합물 및 조성물이 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법, 화합물 및 조성물은 인슐린 감수성을 개선시키기 위한 것이다. 글루코스 수치를 감소시키기 위한 방법, 화합물 및 조성물이 또한 제공된다. 특정 실시양태에서, 이러한 글루코스 수치는 혈액, 혈장 및/또는 혈청 글루코스 수치일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 글루코스 수치는 식사공급 글루코스 수치 또는 공복 글루코스 수치일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 글루코스 수치는 식사공급 혈중 글루코스 수치 또는 공복 혈중 글루코스 수치일 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
추가로 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군, 또는 이의 다른 질병 또는 증상을 개체에서 치료, 예방 및/또는 개선하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군, 또는 이의 다른 질병 또는 증상을 갖는 것으로 진단된 개체를 선택하는 단계, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 핵산으로 타겟팅되는 치료적 유효량의 안티센스 화합물을 개체에게 투여하는 단계, 및 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군, 또는 다른 관련 질병 또는 증상에 관련된 인자를 모니터링하는 단계를 포함한다.
추가로 대사율을 증가시키는 방법이 제공된다. 또한 체중 증가를 저하시키는 방법이 제공된다. 또한, 복부 지방을 저하시키기 위한 방법이 제공된다. 복부 지방은 신장주위 및/또는 부고환 지방 패드 중량을 포함할 수 있다. 또한 총 체지방 함량을 저하시키기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 핵산으로 타겟팅되는 치료적 유효량의 안티센스 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 조성물로 투여된다. 특정 실시양태에서 피험체는 동물이다. 특정 실시양태에서 동물은 인간이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물이 투여되고 대사율이 증가되고/되거나 체중 또는 지방 함량이 저하되는 피험체는 상기 열거된 하나 이상의 질병 또는 질환을 갖는다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물이 투여되고 대사율이 증가되고/되거나 체중 또는 지방 함량이 저하되는 피험체는 비만, 당뇨병 또는 대사 증후군을 갖는다.
특정 실시양태에서, 방법, 화합물 및 조성물은 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 치료, 예방 및/또는 개선을 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 방법, 화합물 및 조성물은 제2형 당뇨병, 및 이상지질혈증을 갖는 제2형 당뇨병의 치료, 예방 및/또는 개선을 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 이러한 방법, 화합물 및 조성물은, 제한되지 않지만, 망막증, 신경장애, 심근 합병증 및 신증을 비롯한 당뇨병의 후유증을 치료, 둔화, 예방, 지연 또는 개선하기 위해 사용된다.
개체 및 피험체라는 용어는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 본원에 제공된 임의의 방법들은 피험체 및 개체를 위해 유용할 수 있고, 피험체 또는 개체는 동물, 특히 인간일 수 있음을 알아야 한다.
제공된 임의의 방법에서, 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 핵산은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14에 기재된 서열일 수 있다. 이와 같이, 안티센스 화합물은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14에 기재된 바와 같은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 핵산으로 타겟팅될 수 있다.
전술된 임의의 방법에서, 안티센스 화합물의 투여는 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여는 추가로 피하 또는 정맥내 투여를 포함할 수 있다.
본원에 제공된 임의의 화합물, 조성물 또는 방법에서, 안티센스 화합물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14에 80% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 상보성을 가질 수 있다. 다르게는, 안티센스 화합물은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14에 100%의 상보성을 가질 수 있다.
본원에 제공되고 기재된 임의의 방법에서 사용되는 안티센스 화합물은 8∼80개 서브유닛 길이, 12∼50개 서브유닛 길이, 12∼30개 서브유닛 길이, 15∼30개 서브유닛 길이, 18∼24개 서브유닛 길이, 19∼22개 서브유닛 길이, 또는 20개 서브유닛 길이일 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용되는 안티센스 화합물은 8∼80개 뉴클레오티드 길이, 12∼50개 뉴클레오티드 길이, 12∼30개 뉴클레오티드 길이, 15∼30개 뉴클레오티드 길이, 18∼24개 뉴클레오티드 길이, 19∼22개 뉴클레오티드 길이, 또는 20개 뉴클레오티드 길이인 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다.
제공된 임의의 화합물, 조성물 및 방법에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 게다가, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 키메라성(chimeric)일 수 있다. 키메라성 안티센스 올리고뉴클레오티드는 갭머(gapmer) 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 5개의 2'-MOE 뉴클레오티드의 윙(wing) 분절 사이에 위치된 10개의 2'-데옥시뉴클레오티드의 갭(gap) 분절을 포함할 수 있다.
제공된 임의의 화합물, 조성물 및 방법에서, 안티센스 화합물은 1개 이상의 변형된 뉴클레오시드 간 결합을 가질 수 있다. 또한, 각각의 뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합일 수 있다. 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신일 수 있다.
비만 및 대사 증후군의 치료를 위한 화합물은 섬유아세포 성장 인자 수용체 4 핵산으로 타겟팅되는 12∼30개의 뉴클레오베이스 안티센스 화합물일 수 있다. 이 화합물은 임의의 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14와 70% 이상∼100%의 상보성을 가질 수 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 5개의 2'-MOE 뉴클레오티드의 윙 분절 사이에 위치된 10개의 2'-데옥시뉴클레오티드의 갭 분절을 포함할 수 있다.
안티센스 화합물은 하나 이상의 뉴클레오시드 간 결합을 가질 수 있다. 또한, 각각의 뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합일 수 있다. 각각의 사이토신은 5-메틸사이토신일 수 있다.
정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 본 발명(들)이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 특정한 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 합성 유기 화학, 및 의학 및 약학 화학과 연관되어 사용되는 명명법, 및 이의 절차 및 기법은 공지되어 있고, 당분야에서 통상적으로 사용된다. 표준 기법은 화학적 합성, 화학적 분석, 약학적 제조, 제형화 및 전달, 및 피험체의 치료를 위해 사용될 수 있다. 이러한 특정 기법 및 절차는 예를 들면 문헌["Antisense Drug Techno10gy: Principles, Strategies, and Applications." by Stanley Crooke, Boca Raton]: [Tay10r & Francis Group, 2008; "Carbohydrate Modification in Antisense Research" Edited by Sangvi and Cook, American Chemical Society, Washington D. C, 1994]; 및 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, Pa., 18th edition, 1990]에서 찾아볼 수 있고; 이는 임의의 목적을 위해 본원에 참고로 인용되어 있다. 허용될 경우, 모든 특허, 특허 출원, 공개된 출원 및 공보, GENBANK 서열, 웹사이트, 및 본원 전체 개시내용을 통해 언급된 다른 공개된 자료는, 별도로 주지되지 않는 한, 이의 전체가 참고로 인용되어 있다. GENBANK® 수탁 번호 모두는, 이들의 연관된 서열 및 이러한 서열에 속하는 구조적 데이터, 예컨대 미국 국립 생명공학 정보센터(NCBI)와 같은 서열 데이터베이스에서 발견되는 유전자 조직 및 구조적 요소와 함께, 본원에 참고로 이들 전체가 인용되어 있다. 본원의 용어에 대하여 복수의 정의가 존재하는 경우, 본 섹션에서의 정의가 우세하다. URL 또는 식별자(identifier)나 어드레스(address)와 같은 다른 것을 참조할 경우, 이러한 식별자는 변할 수 있고, 인터넷 상의 특별한 정보는 왔다 갈 수 있지만, 동등한 정보는 인터넷 검색에 의해 찾아볼 수 있음을 알아야 한다. 이에 대한 참고는 이러한 정보의 이용성 및 공공 보급을 명시한다.
"FGFR4"는 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 의미한다.
"비만"은 제지방량(lean body mass)에 비해 체지방 또는 지방 조직의 함량이 과도하게 높은 것으로 정의된다. 체지방량(또는 지방과다증)은 전신을 통한 지방의 분포 및 지방 조직 침적의 크기 둘 다에 대한 중요성을 포함한다. 체지방 분포는 피부 접힘 측정, 허리 대 엉덩이 둘레 비율, 또는 초음파, 전산화 단층촬영, 자기 공명 영상과 같은 기법에 의해 추정될 수 있다. 질병 억제 및 예방 센터(Center for Disease Control and Prevention)에 따르면, 30 이상의 체질량 지수(BMI: body mass index)를 갖는 개체가 비만인인 것으로 고려된다.
"인슐린 저항"은 인슐린의 정상적인 양이 지방, 근육, 및 간 세포로부터 정상적인 인슐린 반응을 생성하기에 부적합한 증상으로 정의된다. 지방 세포에서의 인슐린 저항은 저장된 트리글리세리드의 가수분해를 일으키고, 이는 혈장에서 유리 지방산을 상승시킨다. 근육에서의 인슐린 저항은 글루코스 섭취를 감소시키는 반면, 간에서의 인슐린 저항은 글루코스 저장을 감소시키고, 두 효과는 혈중 글루코스를 상승시키는 작용을 한다. 인슐린 저항에 기인한 인슐린 및 글루코스의 높은 혈장 수치는 대사 증후군 및 제2형 당뇨병을 유도한다.
"당뇨병"(또한 진성 당뇨병으로 지칭됨)은, 높은 수치의 혈중 글루코스를 전형적으로 특징으로 하는 대사성 질환이다. 진성 당뇨병은 2가지 형태, 즉 제1형 또는 제2형중 하나를 취할 수 있다.
"제1형 당뇨병"(또한 인슐린 의존성 진성 당뇨병 또는 IDDM으로 공지됨)은 35세 이하의 사람에게 발생되고, 전형적으로 10∼16세 사이에 갑자기 나타난다. 당뇨병의 10%에 해당하는 이러한 형태의 병에서, 바이러스 또는 자가면역 반응은 아마도 인슐린 생산 세포를 파괴한다. 인슐린은 정상적으로 당이 혈액으로부터 신체 세포내로 통과할 수 있도록 한다. 제1형 당뇨병을 앓는 사람은 인슐린 생산이 완전히 중단되므로, 평생동안의 치료는 매일 수 회의 인슐린 주사를 의미한다.
"제2형 당뇨병"(또한 제2형 진성 당뇨병으로 공지되어 있고, 이전에 제2형 진성 당뇨병, 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM), 비만 관련된 당뇨병, 또는 성인 개시 당뇨병으로 지칭됨)은 우선적으로 인슐린 저항, 상대적 인슐린 결핍, 및 고혈당증을 특징으로 하는 대사성 질환이다.
"당뇨병성 이상지질혈증" 또는 "이상지질혈증을 갖는 제2형 당뇨병"은 제2형 당뇨병, 감소된 HDL-C, 상승된 혈청 트리글리세리드, 및 상승된 작은 치밀한 LDL 입자를 특징으로 하는 증상을 의미한다.
"대사성 질환"은 대사성 기능에서의 변화 또는 교란을 특징으로 하는 증상을 지칭한다. "대사성" 및 "대사"는 당분야에 공지된 용어이고, 일반적으로 살아있는 유기체내에서 발생하는 생화학적 과정의 전 범위를 포함한다. 대사성 질환으로는, 제한되지 않지만, 고혈당증, 당뇨병전증, 당뇨병(제1형 및 제2형), 비만, 인슐린 저항 및 대사 증후군이 포함된다.
"대사 증후군"은 대사성 기원의 지질 및 비지질 위험 인자들의 모임을 특징으로 하는 증상을 의미한다. 특정 실시양태에서, 대사 증후군은 하기 인자들중 임의의 3가지의 존재에 의해 확인된다: 남자의 경우 102 ㎝, 여자의 경우 88 ㎝를 초과하는 허리 둘레; 150 ㎎/㎗ 이상의 혈청 트리글리세리드; 남자의 경우 40 ㎎/㎗ 미만, 여자의 경우 50 ㎎/㎗ 미만의 HDL-C; 130/85 mmHg 이상의 혈압; 및 110 ㎎/㎗ 이상의 공복 글루코스. 이들 결정자는 임상적 실행으로 쉽게 측정될 수 있다(JAMA, 2001, 285: 2486-2497).
의료 관행에서 "IPGTT" 또는 "복강내 글루코스 내성 시험(Intraperitoneal glucose Tolerance Testing)"은 글루코스가 혈액으로부터 얼마나 신속히 소거되는지를 결정하기 위해 복강내 주사를 통해 글루코스를 투여하는 것으로 정의된다. 이 시험은 대체적으로 당뇨병, 인슐린 저항, 및 때때로 반응성 저혈당증을 시험하기 위해 사용된다.
의료 관행에서 "ITT" 또는 "인슐린 내성 시험(Insulin Tolerance Test)"은 낮은 혈당 수치의 스트레스에 대한 호르몬 반응을 통해 인슐린 감수성을 측정하는 시험으로서 정의된다. 이 시험은 대체적으로 당뇨병, 인슐린 저항, 및 때때로 반응성 저혈당증을 시험하기 위해 사용된다.
"대사율"은 소정의 기간내에 소비되는 에너지의 양 또는 대사의 비율을 의미한다. 대사율은 또한 움직이지 않는 동안 중성적으로 온화한 환경하에 흡수후 상태에서(이는 소화계가 비활성임을 의미하고, 이는 인간에서 약 12시간의 절식을 필요로 함) 소비되는 에너지의 양이다. 이러한 상태에서 에너지의 방출은 생체활성 기관, 예컨대 심장, 폐, 뇌 및 신경계의 나머지 부분, 간, 신장, 성 기관, 근육 및 피부의 기능을 위해서만 족하다. 대사율은 연령 및 제지방량의 손실에 따라 감소한다. 증가된 심근 운동 및 근육량은 대사율을 증가시킬 수 있다. 병, 이전에 소비된 식품 및 음료, 환경 온도, 및 스트레스 수준은 전체 에너지 소비에 영향을 줄 수 있고, 기체 분석에 의해 밝혀진 바와 같이 대사율에 영향을 줄 수 있다. 이는 사람이 완전히 쉬지만 깨어있는 상태에서 측정된다.
"예방"은 수시간 내지 수일, 바람직하게는 수주 내지 수개월의 기간 동안 증상 또는 질병의 개시 또는 진행을 지연시키거나 미연에 방지함을 지칭한다.
"개선"은 병증 또는 질병의 중증도에 대한 하나 이상의 지표를 감소시키는 것을 의미한다. 지표의 중증도는 당업자에게 공지된 주관적 또는 객관적 척도에 의해 결정될 수 있다.
"치료"는 질병 또는 증상의 변화 또는 개선에 영향을 미치는 본 발명의 조성물을 투여함을 지칭한다. 예방, 개선 및/또는 치료는 질병 또는 증상의 경과를 바꾸기 위해, 또는 질병 또는 증상의 개시 이전에 다수회의 투약량을 규칙적 간격으로 투여함을 필요로 한다. 게다가, 단일 제제는 증상 또는 질병을 연속적으로 또는 동시적으로 각각 예방, 개선 및 치료하기 위해 단일 개체에 사용될 수 있다.
"느린 진행"은 상기 질병의 진행이 감소됨을 의미한다.
"치유"는 병에 대한 처방된 치료 또는 건강을 회복하기 위한 방법이나 과정을 의미한다.
"발현"은 유전자 코딩된 정보가 세포에서 존재하고 작용하는 구조물로 전환되는 모든 작용 및 단계를 지칭한다. 이러한 구조물로는, 제한되지 않지만, 전사 및 번역에 의한 생성물이 포함된다.
"조절"은 조절 이전의 기능 또는 활성 수준과 비교할 경우 기능 또는 활성의 작은 변화를 지칭한다. 예를 들면, 조절은 유전자 발현에 있어서의 변화, 증가(자극 또는 유도) 또는 감소(억제 또는 감소)를 포함한다. 추가의 예로서, 발현의 조절은 예비 mRNA 과정의 스플라이스 부위 선택을 변화시킴을 포함할 수 있다.
"동물"은 인간 또는 인간 이외의 동물을 지칭하고, 제한되지 않지만, 마우스, 래트, 토끼, 강아지, 고양이, 돼지 및 인간 이외의 영장류(제한되지 않지만, 원숭이 및 침팬지가 포함됨)가 포함된다.
"피험체"는 동물을 지칭하고, 제한되지 않지만, 약학 조성물이 투여되는 인간이 포함된다.
"올리고뉴클레오티드"는 각각 서로 독립적으로 변형되거나 변형되지 않은 연결된 뉴클로오시드의 중합체를 의미한다.
"단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오티드"는 상보성 가닥에 하이브리드화되지 않는 변형된 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
"뉴클레오시드"는 당에 연결된 뉴클레오베이스를 의미한다.
"연결된 뉴클레오시드"는 함께 결합된 인접한 뉴클레오시드를 의미한다.
"뉴클레오베이스"는 또다른 핵산의 염기와 쌍을 이룰 수 있는 헤테로환식 잔기를 의미한다.
"연속된 뉴클레오베이스"는 서로 바로 인접한 뉴클레오베이스를 의미한다.
"변형된 올리고뉴클레오티드"는 변형된 뉴클레오시드 간 결합, 변형된 당 및/또는 변형된 뉴클레오베이스를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 의미한다.
"뉴클레오베이스 서열"은 임의의 당, 결합, 및/또는 뉴클레오베이스 변형과 무관한 연속된 뉴클레오베이스의 순서를 의미한다.
"뉴클레오시드 간 결합"은 뉴클레오시드 사이의 화학적 결합을 지칭한다.
"5-메틸사이토신"은 5' 위치에 부착된 메틸 기로 변형된 사이토신을 의미한다. 5-메틸사이토신은 변형된 뉴클레오베이스이다.
"변형된 뉴클레오시드 간 결합"은 천연 발생 뉴클레오시드 간 결합(즉, 포스포디에스테르 뉴클레오시드 간 결합)으로부터의 치환 및/또는 임의의 변화를 지칭한다.
"변형된 뉴클레오베이스"는 아데닌, 사이토신, 구아닌 또는 티미딘 이외의 임의의 뉴클레오베이스를 지칭한다.
"포스포로티오에이트 결합"은 포스포디에스테르 결합이 비가교 산소 원자중 하나를 황 원자로 대체함으로써 변형된 뉴클레오시드 사이의 결합을 의미한다. 포스포로티오에이트 결합은 변형된 뉴클레오시드 간 결합이다.
"2'-O-메톡시에틸"은 퓨로실 고리의 2' 위치의 O-메톡시-에틸 변형을 지칭한다. 2'-O-메톡시에틸 변형된 당은 변형된 당이다.
"변형된 당"은 천연 당으로부터의 치환 및/또는 임의의 변화를 지칭한다.
"희석제"는 약리학적 활성은 없지만 약학적으로 필수적이거나 바람직한 조성물중의 구성성분을 의미한다. 예를 들면, 주사되는 약물에서, 희석제는 액체일 수 있고, 예를 들어 염수 용액이다.
"염"은 안티센스 화합물의 생리학적 및 약학적으로 허용되는 염, 즉 모 올리고뉴클레오티드의 원하는 생리학적 활성을 보유하지만 이에 원치않는 독성 영향을 부여하지 않는 염을 의미한다.
"연결된 데옥시뉴클레오시드"는 뉴클레오티드를 형성하기 위해 포스페이트 에스테르에 의해 연결된 데옥시리보스에 의해 치환된 핵산 염기(A, G, C, T, U)를 의미한다.
"약학적으로 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 하나 이상의 핵산을 동물에게 전달하기 위한 약학적으로 허용되는 용매, 현탁 제제, 임의의 다른 약리학적 불활성 비히클을 의미한다. 부형제는 액체 또는 고체일 수 있고, 고려되는 투여의 계획된 방식에 따라 선택되어, 핵산 및 소정의 약학 조성물의 기타 성분과 배합될 경우 원하는 부피, 점조도(consistency) 등을 제공할 수 있다.
"이환식 당"은 2개의 비제미널(non-geminal) 고리 원자의 가교화에 의해 변형된 퓨로실 고리를 의미한다. 이환식 당은 변형된 당이다.
"약학 제제"는 피험체에게 투여될 경우 치료적 이점을 제공하는 물질을 지칭한다.
"치료적 유효량"은 동물에게 치료적 이점을 제공하는 약학 제제의 양을 지칭한다. 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 치료적 유효량은 개체에서 지방과다증을 개선시키는 양이다.
"예방적 유효량"은 동물에게 예방적 또는 방지적 이점을 제공하는 약학 제제의 양이다. 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 예방적 유효량은 개체에서 지방과다증을 개선시키는 양이다.
"약학 조성물"은 개체에 투여하기에 적합한 물질의 혼합물을 의미한다. 예를 들면, 약학 조성물은 안티센스 올리고뉴클레오티드 및 멸균 수성 용액을 포함한다.
"투여함"은 약학 제제 또는 조성물을 개체에게 제공함을 의미하고, 제한되지 않지만, 의학 전문가에 의한 투여 및 자가 투여가 포함된다.
"공동 투여"는 2종 이상의 약학 제제를 동물에게 투여하는 것을 지칭한다. 2종 이상의 약학 제제는 단일 약학 조성물로 존재하거나, 별도의 약학 조성물로 존재할 수 있다. 2종 이상의 약학 제제는 각각 동일하거나 상이한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 공동 투여는 동시에 또는 순차적으로 투여함을 내포한다.
"동시에 투여함"은 환자에게서 2종의 제제의 약리학적 효과가 동시에 명백히 나타나는 임의의 방식으로 2종의 제제를 동시에 투여하는 것을 지칭한다. 동시 투여의 경우 두 제제가 단일 약학 조성물로, 동일한 투여형으로, 또는 동일한 투여 경로로 투여될 필요는 없다.
"개체"는 치료 또는 치료법에 선택되는 인간 또는 인간 이외의 동물을 의미한다. "개체", "피험체", 및 "인간"은 본원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
"기간"은 활성 또는 사건이 연속되는 동안의 시간을 의미한다. 특정 실시양태에서, 치료 기간은 약학 제제의 투약량이 투여되는 동안의 시간이다.
"비경구 투여"는 주사 또는 주입을 통한 투여를 의미한다. 비경구 투여로는, 제한되지 않지만, 피하 투여, 정맥내 투여, 또는 근육내 투여가 포함된다.
"피하 투여"는 피부 바로 아래에서의 투여를 의미한다.
"정맥내 투여"는 혈관내로의 투여를 의미한다.
"복강내 투여"는 복강내로의 주입 또는 주사를 통한 투여를 의미한다.
"투약량"은 단일 투여로 제공된 약학 제제의 구체화된 양을 의미한다. 특정 실시양태에서, 투약량은 2회 이상의 거환, 정제, 또는 주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 피하 투여가 바람직한 경우, 원하는 투약량은 단일 주사에 의해 쉽게 수용되지 않는 부피를 필요로 한다. 이러한 실시양태에서, 2회 이상의 주사는 원하는 투약량을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투약량은 2회 이상의 주사로 투여되어 개체에서 주사 부위 반응을 최소화할 수 있다.
"투여 단위"는 약학 제제가 제공되는 형태를 의미한다. 특정 실시양태에서, 투여 단위는 동결건조된 안티센스 올리고뉴클레오티드를 함유하는 바이알(vial)이다. 특정 실시양태에서, 투여 단위는 재구성된 안티센스 올리고뉴클레오티드를 함유하는 바이알이다.
"약학 제제"는 개체에 투여될 경우 치료적 이점을 제공하는 물질을 의미한다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, FGFR4로 타겟팅된 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약학 제제이다.
"활성 약학 구성성분"은 원하는 효과를 제공하는 약학 조성물중의 물질을 의미한다.
"주요 위험 인자"는 특별한 질병 또는 증상에 대한 고 위험에 기여하는 인자를 지칭한다.
"효능"은 원하는 효과를 나타내는 능력을 의미한다.
"허용되는 안전성 프로필(safety profile)"은 임상적으로 허용되는 한계내에서의 부작용의 패턴을 의미한다.
"부작용"은 원하는 효과 이외의 치료에 기인하는 생리학적 반응을 의미한다. 특정 실시양태에서, 부작용으로는, 제한없이, 주사 부위 반응, 간 기능 시험 이상, 신장 기능 이상, 간 독성, 신장 독성, 중추 신경계 이상, 및 근육병이 포함된다. 예를 들면, 혈청 중 증가된 아미노기전이효소(aminotransferase) 수치는 간 독성 또는 간 기능 이상을 암시할 수 있다. 예를 들면, 증가된 비리루빈(bilirubin)은 간 독성 또는 간 기능 이상을 암시할 수 있다.
"주사 부위 반응"은 개체중 주사 부위에서 피부의 염증 또는 비정상적 발적을 의미한다.
"개체 순응(compliance)"은 권고되거나 처방된 치료법에 대한 개체에 의한 고수(adherence)를 의미한다.
"치료적 생활양식 변화(therapeutic lifestyle change)"는 전체 체중을 저하시키고 당뇨병 및 비만을 진행시키는 위험을 감소시키는 식습관 및 생활양식의 변화를 의미하고, 총 1일 칼로리, 총 지방, 포화 지방, 다중포화 지방, 단일포화 지방, 탄수화물, 단백질, 콜레스테롤, 불용성 섬유의 음식물 섭취에 대한 권고, 뿐만 아니라 신체 활성에 대한 권고를 포함한다.
개요
효과적인 치료는 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및 이의 다른 질병 및 증상을 위해 요구된다. 당뇨병 및 비만에서의 FGFR4의 역할 때문에, FGFR4는 안티센스 타겟으로서 개발되어 왔다. FGFR4를 코딩하는 핵산을 타겟팅하고 피험체에서 FGFR4 수준을 감소시키는 기능을 하는 안티센스 화합물이 개발되어 왔다.
따라서 안티센스 화합물은 당뇨병, 비만 및 대사 증후군을 비롯한 다수의 대사성 증상을 치료하기에 유용하다. 이러한 치료는 임상적으로 바람직한 결과를 생성하는 치료적 섭생을 포함한다. 임상학적으로 바람직한 결과는 글루코스 대사와 관련될 수 있다. 예를 들면, 본원에 제공된 안티센스 화합물 및 방법은 혈중 글루코스 제어 또는 내성을 개선시키고, 필요한 피험체에서 인슐린 감수성을 개선시키는데 유용하다. 본원에 제공된 안티센스 화합물 및 방법은 또한 필요한 피험체에서 글루코스 수치를 감소시키는데 유용하다. 화합물 및 방법은 특히 혈액, 혈장 및/또는 혈청 글루코스 수치를 감소시키는데 유용하다. 본 화합물 및 방법은 식사공급 및 공복 글루코스 수치 둘 다를 감소시키는데 유용하다. 이러한 임상적 결과는 글루코스 대사 및 인슐린 저항과 관련된 질병 및 질환, 예를 들면 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군에서 요망된다. 따라서, 안티센스 화합물 및 방법은 이러한 질병 및 질환의 치료에 유용하다.
본 화합물 및 방법은 또한 대사율을 증가시키고, 반대로 체중 증가를 저하시키는데 특히 유용하다. 화합물 및 방법은 또한 부고환 및 신장주위 지방 패드 중량, 및 총 체지방 함량을 저하시키는데 유용하다. 이러한 임상적 결과는 대사 증후군, 비만, 당뇨병, 특히 제2형 당뇨병, 이상지질혈증을 갖는 제2형 당뇨병과 같은 증상에서 요망된다. 따라서, 본원에 제공된 안티센스 화합물 및 방법은 이러한 질병 및 질환의 치료에 유용하다.
대사 증후군은 대사성 기원의 지질 및 비지질 위험 인자의 모임을 특징으로 하는 증상이다. 특정 실시양태에서, 대사 증후군은 하기 인자들중 임의의 3가지의 존재에 의해 확인된다: 남자의 경우 102 ㎝, 여자의 경우 88 ㎝를 초과하는 허리 둘레; 150 ㎎/㎗ 이상의 혈청 트리글리세리드; 남자의 경우 40 ㎎/㎗ 미만, 여자의 경우 50 ㎎/㎗ 미만의 HDL-C; 130/85 mmHg 이상의 혈압; 및 110 ㎎/㎗ 이상의 공복 글루코스. 이들 결정자는 임상적 실행으로 쉽게 측정될 수 있다(JAMA, 2001, 285: 2486-2497). 따라서, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 대사 증후군에 대한 하나 이상의 위험 인자를 나타내는 개체를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 본원에 제공된 화합물 및 방법은 체중을 감소시키기 위해 사용될 수 있고, 따라서 허리 둘레, 및 공복 글루코스 수치를 감소시킬 것이다.
본원에 예시된 바와 같이, FGFR4로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 인슐린 저항, 고혈당증 및 고지혈증을 나타내는 당뇨병 및 비만의 동물 모델에 투여한 결과, FGFR4를 안티센스로 억제하였고, 체지방 중량, 체지방 함량 백분율, 및 부고환 및 신장주위 지방 둘 다의 조직 중량을 감소시켰다. 이와 같이, 비만의 실험 모델에서, FGFR4의 안티센스 억제 결과 글루코스 수치가 감소하고 지질생성(lipogenesis)이 감소함이 입증된다. 따라서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 투여를 통해 지질생성 및 혈중 글루코스를 감소시키는 방법이 본원에 제공된다. 혈중 글루코스 및 트리글리세리드 수치는 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 진행에 대한 위험 인자로 고려된다. 따라서, 또한 당뇨병, 비만 및 대사 증후군의 치료, 예방 및/또는 개선, 및 관련된 질환의 치료, 예방 및/또는 개선을 위한 방법이 본원에 제공된다.
비만은 제지방량에 비해 과도한 피하 지방을 특징으로 한다. 비만에서, 신체의 대부분의 조직과 반대로, 지방 조직은 연속하여 성장할 것이다. 지방 조직의 성장은 성숙한 지방세포의 확대 및 지방세포 전구 세포(예비지방세포)로부터의 새로운 지방세포의 형성 둘 다에 의해 발생된다. 이와 같이, 지방 축적은 크기의 증가(비대: hypertrophy) 뿐만 아니라 지방 조직 세포의 수(과형성: hyperplasia)와 연관된다.
본원에 제공된 예는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 FGFR4의 감소가 체지방 함량을 감소시킴을 보여준다. 상기 지방 축적의 설명에 의해 지시된 바와 같이, 저하된 체지방 함량은 부분적으로는 지방세포 크기의 감소에 기인한다(도 4 참조). 또한, 세포 분화 및 신생혈관형성에서 FGFR4의 기능에 기인하여, 저하된 체지방 함량은 또한 감소된 지방세포 증식에 의해 달성된다.
특정 징후
특정 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 개체 치료 방법을 제공한다. 특정 실시양태에서, 개체는 당뇨병, 비만, 대사 증후군 및/또는 관련된 질환, 제한되지 않지만 예컨대 제2형 당뇨병, 이상지질혈증을 갖는 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 고지혈증, 또는 비알코올성 지방간증을 앓는다.
한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 치료적 유효량의 안티센스 화합물을 비만 또는 상승된 글루코스 또는 트리글리세리드 수치를 겪는 개체에게 투여함으로써 비만 또는 대사 증후군을 치료하기 위한 방법, 또는 다르게는 혈중 글루코스 수치 또는 트리글리세리드 수치를 감소시키는 방법이 제공된다. 또다른 실시양태에서, 체지방 함량을 감소시키는 방법은 체지방 함량의 감소가 필요한 개체를 선택하는 단계, 및 FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 치료적 유효량의 안티센스 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 비만 및 대사 증후군의 진행 위험을 감소시키는 방법은 상승된 혈중 글루코스 또는 트리글리세리드 수치 및 비만 또는 대사 증후군의 진행에 대한 하나 이상의 추가의 위험 지표를 갖는 개체를 선택하는 단계, 및 FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 치료적 유효량의 안티센스 화합물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 치료적 유효량의 안티센스 화합물의 투여는 개체의 혈청중의 글루코스 수치를 모니터링하는 단계가 수반되어, 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응을 결정한다. 안티센스 화합물의 투여에 대한 개체의 반응은 치료적 개입의 양 및 기간을 결정하기 위해 의사에 의해 사용된다.
의사는 다소 공격적인 혈중 글루코스 또는 지방과다증 치료법이 요구되는 경우에 개체를 위한 치료적 개입에 대한 필요성을 결정할 수 있다. 본원의 방법의 실행은, 대사 증후군을 결정하고 진단하기 위해, NCEP에 의해 제공된 임의의 변경된 지침, 또는 본원에 열거된 임의의 질병 또는 증상을 치료하는데 사용되는 의사용 지침을 확립하는 기타 실체에 적용될 수 있다.
한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 투여는 비경구 투여이다. 비경구 투여는 정맥내 또는 피하 투여일 수 있다. 따라서, 또다른 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 투여는 정맥내 또는 피하 투여이다. 투여는 FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 다수회의 투약량을 포함한다.
특정 실시양태에서, FGFR4로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 포함하는 약학 조성물은 치료법에 사용하기 위한 것이다. 특정 실시양태에서, 치료법은 개체에서 혈중 글루코스, 체지방 함량, 또는 지방 조직 중량의 감소이다. 특정 실시양태에서, 치료법은 비만, 대사 증후군, 혼합된 이상지질혈증, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증을 갖는 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 또는 비알코올성 지방간증의 치료이다.
특정 실시양태에서, FGFR4로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 포함하는 약학 조성물은 혈중 글루코스, 혈중 글루코스, 체지방 함량, 또는 지방 조직 중량의 감소를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, FGFR4로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 포함하는 약학 조성물은 체지방 함량 및 비만을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, FGFR4로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 대사 증후군 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용된다. 특정 실시양태에서, FGFR4로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 제2형 당뇨병, 이상지질혈증을 갖는 제2형 당뇨병, 이상지질혈증, 고중성지방혈증, 고지혈증, 고지방산혈증, 간지방증, 비알코올성 지방간염, 또는 비알코올성 지방간증의 약제의 제조를 위해 사용된다.
특정 병용 요법
특정 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 약학 조성물은 하나 이상의 다른 약학 제제와 공동 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 약학 제제는 본 발명의 하나 이상의 약학 조성물과 동일한 질병 또는 증상을 치료하도록 고안된다. 특정 실시양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 약학 제제는 하나 이상의 본 발명의 약학 조성물과 상이한 질병 또는 증상을 치료하도록 고안된다. 특정 실시양태에서, 이러한 하나 이상의 다른 약학 제제는 하나 이상의 본 발명의 약학 조성물의 원치않는 영향을 치료하도록 고안된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 약학 조성물은 다른 약학 제제의 원치않는 영향을 치료하도록 또다른 약학 제제와 공동 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 약학 조성물 및 하나 이상의 다른 약학 제제는 동시에 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 약학 조성물 및 하나 이상의 다른 약학 제제는 상이한 시간에 투여된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 약학 조성물 및 하나 이상의 다른 약학 제제는 단일 제형으로 함께 제조된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 약학 조성물 및 하나 이상의 다른 약학 제제는 별도로 제조된다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 포함하는 약학 조성물과 공동 투여될 수 있는 약학 제제로는 글루코스 강하제 및 치료제가 포함된다. 몇몇 실시양태에서, 글루코스 강하제는 PPAR 작용물질(감마, 듀얼(dual) 또는 팬(pan)), 디펩티딜 펩티다아제(dipeptidyl peptidase)(IV) 억제제, GLP-1 유사체, 인슐린 또는 인슐린 유사체, 인슐린 분비촉진제, SGLT2 억제제, 인간 아밀린 유사체, 비구아니드, 알파-글루코시다아제 억제제, 메글리티니드(meglitinide), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione), 또는 설포닐우레아가 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 글루코스 강하 치료제는 GLP-1 유사체이다. 몇몇 실시양태에서, GLP-1 유사체는 엑센딘(exendin)-4 또는 리라글루티(liraglutide)이다.
다른 실시양태에서, 글루코스 강하 치료제는 설포닐우레아이다. 몇몇 실시양태에서, 설포닐우레아는 아세토헥사미드(acetohexamide), 클로프로파미드(ch10rpropamide), 톨부타미드(tolbutamide), 톨아자미드(tolazamide), 글리메피리드(glimepiride), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 또는 글리클라지드(gliclazide)이다.
몇몇 실시양태에서, 글루코스 강하 약물은 비구아니드(biguanide)이다. 몇몇 실시양태에서, 비구아니드는 메트포민(metformin)이고, 몇몇 실시양태에서, 혈중 글루코스 수치는 메트포민 단독으로 치료한 후 관찰되는 유산산증(lactic acidosis)과 비교하여 증가된 유산산증 없이 감소된다.
몇몇 실시양태에서, 글루코스 강하 약물은 메글리티니드(meglitinide)이다. 몇몇 실시양태에서, 메글리티니드는 나테글리니드(nateglinide) 또는 레파글리니드(repaglinide)이다.
몇몇 실시양태에서, 글루코스 강하 약물은 티아졸리딘디온(thiazolidinedione)이다. 몇몇 실시양태에서, 티아졸리딘디온은 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 또는 트로글리타존(troglitazone)이다. 몇몇 실시양태에서, 혈중 글루코스 수치는 로시글리타존 단독 치료에 의해 관찰되는 것 보다 더 큰 체중 증가 없이 감소된다.
몇몇 실시양태에서, 글루코스 강하 약물은 알파-글루코시다아제(glucosidase) 억제제이다. 몇몇 실시양태에서, 알파-글루코시다아제 억제제는 아카보스(acarbose) 또는 미글리톨(miglitol)이다.
한 특정 실시양태에서, 공동 투여된 글루코스 강하제는 ISIS 113715이다.
한 특정 실시양태에서, 글루코스 강하 치료법은 치료적 생활양식 변화이다.
이러한 특정 실시양태에서, 글루코스 강하제는 본 발명의 약학 조성물의 투여 이전에 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 글루코스 강하제는 본 발명의 약학 조성물의 투여 이후에 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 글루코스 강하제는 본 발명의 약학 조성물과 동시에 투여된다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여된 글루코스 강하제의 투약량은, 글루코스 강하제가 단독으로 투여될 경우 투여되는 투약량과 동일하다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여된 글루코스 강하제의 투약량은 글루코스 강하제가 단독으로 투여될 경우 투여되는 투약량 보다 적다. 이러한 특정 실시양태에서, 공동 투여된 글루코스 강하제의 투약량은 글루코스 강하제가 단독으로 투여될 경우 투여되는 투약량을 초과한다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 포함하는 약학 조성물과 공동 투여될 수 있는 약학 제제로는 비만방지제가 포함된다. 이러한 비만방지제로는, 제한되지 않지만, 오를리스타트(Orlistat), 시부트라민(Sibutramine), 또는 리모나반트(Rimonabant)가 포함되고, 지방질 또는 체중 저하제로서 상기 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 포함하는 약학 조성물과 공동 투여될 수 있는 약학 제제로는 항정신병제가 포함된다. 이러한 항정신병제 치료제는 항정신병제에 의한 치료와 연관된 대사적 이상을 감소시키기 위해 상기 기재된 바와 같이 투여될 수 있다.
대사율 및 인슐린 감수성을 증가시키고 지방과다증 및 체중 증가를 감소시키는 FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드의 능력에 기인하여, 이들 화합물은 항정신병제에 의한 치료와 연관된 대사적 이상을 감소시키기 위해 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서 FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드는 정신치료제의 치료적 용도와 연관된 대사적 이상을 감소시키는 방법에서 전달된다. 이러한 체중 유도 항정신병제로는, 제한되지 않지만, 클로자핀(clozapine), 올란자핀(olanzapine), 아리피프라졸(aripiprazole), 리스페리돈(risperidone) 및 지프라시돈(ziprasidone)이 포함된다.
특정 실시양태에서 FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드는 정신치료제의 전달과 병존하여 전달된다. 다르게는, 전달은 동일한 제형으로일 수 있거나 별도로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드는 항정신병제에 의한 치료 이전에 투여된다. 한 특정 실시양태에서, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드는 비만 유도 약물 또는 제제에 의한 치료가 중단된 후 투여된다. 한 특별한 실시양태에서, FGFR4 안티센스 화합물의 투여는, 정신치료제의 CNS 효과에 영향을 주지 않으면서, 대사율을 증가시키거나 지방과다증을 감소시키거나, 이들 둘 다를 초래한다.
특정 실시양태에서, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드는 다른 비만방지 약물 또는 제제와 동일한 제형 또는 상이한 제형으로 함께 투여된다. 특정 실시양태에서, 비만방지제는 CNS에 기초한 제제, 예컨대, 제한되지 않지만, 시부트라민 또는 GLP-1 기재의 제제, 예컨대, 제한되지 않지만, 리라글루티드이다.
추가로 FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물을 주사를 통해 투여하는 단계, 및 추가로 주사 부위에서 국부용 스테로이드를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 약학 조성물과 공동 투여될 수 있는 약학 제제의 추가의 예로는, 제한되지 않지만, 코르티코스테로이드, 예컨대 제한되지 않지만 프레드니손(prednisone); 면역글로불린, 예컨대 제한되지 않지만 정맥내 면역글로불린(IVIg: intravenous immunoglobulin); 진통제(예를 들어, 아세타미노펜(acetaminophen)); 소염제, 예컨대 제한되지 않지만 비스테로이드계 소염성 약물(예를 들어, 이부프로펜(ibuprofen), COX-1 억제제, 및 COX-2 억제제); 살리실레이트(salicylate); 항생제; 항바이러스제; 항곰팡이제; 항당뇨병제(예를 들어, 비구아니드, 글루코시다아제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 및 티아졸리덴디온); 아드레날린작용성 개질제; 이뇨제; 호르몬(예를 들어, 동화작용 스테로이드, 안드로겐, 에스트로겐, 칼시토닌, 프로게스틴, 소마토스타틴 및 갑상선 호르몬); 면역조절자; 근육 이완제; 항히스타민제; 골다공증 제제(예를 들어, 비포스포네이트, 칼시토닌, 및 에스트로겐); 프로스타글란딘, 항종양제; 정신치료제; 진정제; 포이즌 오크(poison oak) 또는 포이즌 수맥(poison sumac) 생성물; 항체; 및 백신이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 지질 저하 치료법과 병용하여 투여될 수 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 지질 저하 치료법은 치료적 생활양식 변화이다. 이러한 특정 실시양태에서, 지질 저하 치료법은 LDL 아프레시스(apheresis)이다.
안티센스 화합물
올리고머성 화합물로는, 제한되지 않지만, 올리고뉴클레오티드, 올리고뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드 유사체, 올리고뉴클레오티드 모방체, 안티센스 화합물, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 siRNA가 포함된다. 올리고머성 화합물은 타겟 핵산으로의 "안티센스"일 수 있고, 이는 수소 결합을 통해 타겟 핵산으로 하이브리드화할 수 있음을 의미한다.
특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 5'에서 3' 방향으로 기재될 경우 타겟팅되는 타겟 핵산의 타겟 분절의 역 상보체(reverse complement)를 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는다. 이러한 특정 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 5'에서 3' 방향으로 기재될 경우 타겟팅되는 타겟 핵산의 타겟 분절의 역 상보체를 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 다양한 범위의 임의의 길이를 갖는 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 X-Y 연결된 올리고뉴클레오시드로 구성된 올리고뉴클레오티드를 제공하고, 여기서 X 및 Y는 각각 독립적으로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 및 50으로부터 선택되지만; 단 X≤Y여야 한다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 본 발명은 8∼9, 8∼10, 8∼11, 8∼12, 8∼13, 8∼14, 8∼15, 8∼16, 8∼17, 8∼18, 8∼19, 8∼20, 8∼21, 8∼22, 8∼23, 8∼24, 8∼25, 8∼26, 8∼27, 8∼28, 8∼29, 8∼30, 9∼10, 9∼11, 9∼12, 9∼13, 9∼14, 9∼15, 9∼16, 9∼17, 9∼18, 9∼19, 9∼20, 9∼21, 9∼22, 9∼23, 9∼24, 9∼25, 9∼26, 9∼27, 9∼28, 9∼29, 9∼30, 10∼11, 10∼12, 10∼13, 10∼14, 10∼15, 10∼16, 10∼17, 10∼18, 10∼19, 10∼20, 10∼21, 10∼22, 10∼23, 10∼24, 10∼25, 10∼26, 10∼27, 10∼28, 10∼29, 10∼30, 11∼12, 11∼13, 11∼14, 11∼15, 11∼16, 11∼17, 11∼18, 11∼19, 11∼20, 11∼21, 11∼22, 11∼23, 11∼24, 11∼25, 11∼26, 11∼27, 11∼28, 11∼29, 11∼30, 12∼13, 12∼14, 12∼15, 12∼16, 12∼17, 12∼18, 12∼19, 12∼20, 12∼21, 12∼22, 12∼23, 12∼24, 12∼25, 12∼26, 12∼27, 12∼28, 12∼29, 12∼30, 13∼14, 13∼15, 13∼16, 13∼17, 13∼18, 13∼19, 13∼20, 13∼21, 13∼22, 13∼23, 13∼24, 13∼25, 13∼26, 13∼27, 13∼28, 13∼29, 13∼30, 14∼15, 14∼16, 14∼17, 14∼18, 14∼19, 14∼20, 14∼21, 14∼22, 14∼23, 14∼24, 14∼25, 14∼26, 14∼27, 14∼28, 14∼29, 14∼30, 15∼16, 15∼17, 15∼18, 15∼19, 15∼20, 15∼21, 15∼22, 15∼23, 15∼24, 15∼25, 15∼26, 15∼27, 15∼28, 15∼29, 15∼30, 16∼17, 16∼18, 16∼19, 16∼20, 16∼21, 16∼22, 16∼23, 16∼24, 16∼25, 16∼26, 16∼27, 16∼28, 16∼29, 16∼30, 17∼18, 17∼19, 17∼20, 17∼21, 17∼22, 17∼23, 17∼24, 17∼25, 17∼26, 17∼27, 17∼28, 17∼29, 17∼30, 18∼19, 18∼20, 18∼21, 18∼22, 18∼23, 18∼24, 18∼25, 18∼26, 18∼27, 18∼28, 18∼29, 18∼30, 19∼20, 19∼21, 19∼22, 19∼23, 19∼24, 19∼25, 19∼26, 19∼29, 19∼28, 19∼29, 19∼30, 20∼21, 20∼22, 20∼23, 20∼24, 20∼25, 20∼26, 20∼27, 20∼28, 20∼29, 20∼30, 21∼22, 21∼23, 21∼24, 21∼25, 21∼26, 21∼27, 21∼28, 21∼29, 21∼30, 22∼23, 22∼24, 22∼25, 22∼26, 22∼27, 22∼28, 22∼29, 22∼30, 23∼24, 23∼25, 23∼26, 23∼27, 23∼28, 23∼29, 23∼30, 24∼25, 24∼26, 24∼27, 24∼28, 24∼29, 24∼30, 25∼26, 25∼27, 25∼28, 25∼29, 25∼30, 26∼27, 26∼28, 26∼29, 26∼30, 27∼28, 27∼29, 27∼30, 28∼29, 28∼30, 또는 29∼30개의 연결된 뉴클레오시드를 포함하는 올리고뉴클레오티드를 제공한다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 8∼80, 12∼50, 12∼30 또는 15∼30개의 서브유닛 길이이다. 달리 말하면, 안티센스 화합물은 8∼80, 12∼50, 12∼30 또는 15∼30개의 연결된 서브유닛이다. 이러한 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 서브유닛 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 12∼30개의 뉴클레오티드 길이이다. 이러한 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 뉴클레오티드 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 15∼30개의 서브유닛 길이이다. 달리 말하면, 안티센스 화합물은 15∼30개의 연결된 서브유닛이다. 이러한 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 서브유닛 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 15∼30개의 뉴클레오티드 길이이다. 이러한 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개의 뉴클레오티드 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 18∼24개의 서브유닛 길이이다. 달리 말하면, 안티센스 화합물은 18∼24개의 연결된 서브유닛이다. 한 실시양태에서, 안티센스 화합물은 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 서브유닛 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 18∼24개의 뉴클레오티드 길이이다. 이러한 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 18, 19, 20, 21, 22, 23, 또는 24개의 뉴클레오티드 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 19∼22개의 서브유닛 길이이다. 달리 말하면, 안티센스 화합물은 19∼22개의 연결된 서브유닛이다. 이는 19, 20, 21, 또는 22개의 서브유닛 길이를 갖는 안티센스 화합물을 구현한다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 19∼22개의 뉴클레오티드 길이이다. 이러한 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 19, 20, 21, 또는 22개의 뉴클레오티드 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 20개의 서브유닛 길이이다. 이러한 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 20개의 연결된 서브유닛 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 20개의 뉴클레오티드 길이이다. 이러한 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 20개의 연결된 뉴클레오티드 길이이다.
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 단축되거나 절단된 안티센스 화합물은 5' 말단으로부터 결실되거나(5' 절단), 또는 다르게는 3' 말단으로부터 결실된(3' 절단) 단일 서브유닛을 갖는다. FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 단축되거나 절단된 안티센스 화합물은 5' 말단으로부터 결실된 2개의 서브유닛, 또는 다르게는 3' 말단으로부터 결실된 2개의 서브유닛을 가질 수 있다. 다르게는, 결실된 뉴클레오시드는 안티센스 화합물 전체에 분산될 수 있고, 예를 들면 안티센스 화합물은 5' 말단으로부터 결실된 하나의 뉴클레오시드 및 3' 말단으로부터 결실된 하나의 뉴클레오시드를 갖는다.
단일 추가 서브유닛이 연장된 안티센스 화합물에 존재할 경우, 추가의 서브유닛은 안티센스 화합물의 5' 또는 3' 말단에 위치될 수 있다. 둘 이상의 서브유닛이 존재할 경우, 첨가된 서브유닛은 서로 인접할 수 있고, 예를 들면, 안티센스 화합물은 안티센스 화합물의 5' 말단에 첨가되거나(5' 첨가), 또는 다르게는 3' 말단에 첨가된(3' 첨가) 2개의 서브유닛을 갖는다. 다르게는, 첨가된 서브유닛은 안티센스 화합물 전체에 분산될 수 있고, 예를 들면 안티센스 화합물은 5' 말단에 첨가된 하나의 서브유닛 및 3' 말단에 첨가된 하나의 서브유닛을 갖는다.
안티센스 화합물, 예컨대 안티센스 올리고뉴클레오티드의 길이를 증가 또는 감소시키고/시키거나, 활성을 제거하지 않으면서 미스매치(mismatch) 염기를 도입하는 것이 가능하다. 예를 들면, 문헌[Woolf et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992]에, 13∼25개 뉴클레오베이스 길이의 일련의 안티센스 올리고뉴클레오티드가 난모세포 주사 모델에서 타겟 RNA의 분할을 유도하는 능력에 대해 시험되었다. 안티센스 올리고뉴클레오티드의 말단 부근에 8 또는 11개의 미스매치 염기를 갖는 25개 뉴클레오베이스 길이의 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 미스매치를 함유하지 않는 안티센스 올리고뉴클레오티드에 비해 적은 정도이기는 하지만, 타겟 mRNA의 특이적 분할을 유도할 수 있었다. 유사하게, 타겟 특이적 분할은 13개의 뉴클레오베이스 길이의 안티센스 올리고뉴클레오티드(1 또는 3개의 미스매치 염기를 포함함)를 사용하여 달성되었다.
문헌[Gautschi et al., J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001]에서, bcl-2 mRNA에 100% 상보성을 갖고 bcl-xL mRNA에 3개의 미스매치를 갖는 올리고뉴클레오티드가 시험관내 및 생체내에서 bcl-2 및 bcl-xL 둘 다의 발현을 감소시킬 수 있음이 입증되었다. 더욱이, 이러한 올리고뉴클레오티드는 강력한 생체내 항종양 활성을 입증하였다.
문헌[Maher and Dolnick, Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358, 1988]에서는 일련의 직렬로 된 14개의 뉴클레오베이스 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 2 또는 3개의 직렬 안티센스 올리고뉴클레오티드의 서열로 구성된 28 및 42개의 뉴클레오베이스 안티센스 올리고뉴클레오티드를 각각 토끼 망상적혈구 검정에서 인간 DHFR의 번역을 저지시키는 능력에 대해 시험하였다. 14개의 뉴클레오베이스 안티센스 올리고뉴클레오티드는 3가지 각각 단독으로 28 또는 42개의 뉴클레오베이스 안티센스 올리고뉴클레오티드에 비해 보다 온화한 수준일 지라도, 번역을 억제할 수 있었다.
FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 시험관내에서 합성되고, 안티센스 분자의 생체내 합성을 유도하도록 고안된 유전자 벡터 작성물을 포함하지 않는다. 특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 본원에 제공된 화합물은 FGFR4에 특이적이고, 이는 이들이 다른 FGF 수용체 아형과 교차-반응성이 아님을 의미한다.
안티센스 화합물 모티프
특정 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 패턴으로 배열된 화학적으로 변형된 서브유닛, 또는 모티프를 가져서, 안티센스 화합물에게 특성, 예컨대 증진된 억제 활성, 타겟 핵산에 대한 증가된 결합 활성, 또는 생체내 뉴클레아제에 의한 분해에 대한 저항을 제공한다.
키메라성 안티센스 화합물은 전형적으로 뉴클레아제 분해에 대한 증가된 저항, 증가된 세포 섭취, 타겟 핵산에 대한 증가된 결합 친화도, 및/또는 증가된 억제 활성을 제공하기 위해 변형된 하나 이상의 영역을 함유한다. 키메라성 안티센스 화합물의 제2 영역은 RNA:DNA 이중가닥중 RNA 가닥을 분할시키는 세포성 엔도뉴클레아제 RN아제 H에 대한 기질로서 작용할 수 있다.
갭머 모티프를 갖는 안티센스 화합물은 키메라성 안티센스 화합물로 고려된다. 갭머에서, RN아제 H 분할을 지지하는 복수의 뉴클레오티드를 갖는 내부 위치는, 내부 영역의 뉴클레오시드로부터 화학적으로 구별되는 복수의 뉴클레오티드를 갖는 외부 영역들 사이에 위치된다. 갭머 모티프를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드의 경우, 갭 분절은 일반적으로 엔도뉴클레아제 분할을 위한 기질로서 작용하는 반면, 윙 분절은 변형된 뉴클레오시드를 포함한다. 갭머의 영역은 각각의 별개의 영역을 포함하는 당 잔기의 유형에 의해 구별된다. 갭머의 영역을 구별짓는 당 잔기의 유형은 몇몇 실시양태에서 β-D-리보뉴클레오시드, β-D-데옥시리보뉴클레오시드, 2'-변형된 뉴클레오시드(이러한 2'-변형된 뉴클레오시드는 무엇보다도 2'-MOE, 및 2'-0-CH3을 포함할 수 있음), 및 이환식 당 변형된 뉴클레오시드(이러한 이환식 당 변형된 뉴클레오시드는 4'-(CH2)n-O-2' 가교(여기서, n=1 또는r n=2)를 갖는 뉴클레오시드를 포함할 수 있음)를 포함한다. 일반적으로, 각각의 별개의 영역은 균일한 당 잔기를 포함한다. 윙-갭-윙 모티프는 종종 "X-Y-Z"로 기재되고, 여기서 "X"는 5' 윙 영역의 길이를 나타내고, "Y"는 갭 영역의 길이를 나타내고, "Z"는 3' 윙 영역의 길이를 나타낸다.
한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 5-10-5 갭머 모티프를 보유한다.
타겟 핵산, 타겟 영역 및 뉴클레오티드 서열
유전자 타겟
무스 무스큘러스(Mus musculus) FGFR4를 코딩하는 뉴클레오티드 서열로는, 제한없이, 다음이 포함된다: 본원에 서열 번호 9로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 AY493377.2; 본원에 서열 번호 10으로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BC033313.1; 본원에 서열 번호 11로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BQ567109.1; 본원에 서열 번호 12로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NM_008011.1; 본원에 서열 번호 13으로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NT_039586.의 뉴클레오티드 790799∼800614; 및 본원에 서열 번호 14로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NT_039586.5의 뉴클레오티드 792000∼811000.
인간 FGFR4를 코딩하는 뉴클레오티드 서열로는, 제한없이, 다음이 포함된다: 본원에 서열 번호 1로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 AF202063.1; 본원에 서열 번호 2로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 AF359241.1; 본원에 서열 번호 3으로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BF305431.1; 본원에 서열 번호 4로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BM803172.1; 본원에 서열 번호 5로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NM_002011.3; 본원에 서열 번호 6으로 기재된GENBANK® 수탁 번호 NM_022963.1; 본원에 서열 번호 7로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NT_023133.11의 뉴클레오티드 21323018∼21335213; 및 본원에 서열 번호 8로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NT_023132.9의 뉴클레오티드 8583892∼8595932.
[표 1a]
유전자 타겟, 유사어 및 영역
Figure pct00001
[표 1b]
Figure pct00002
FGFR4 로 타겟팅되는 무스 무스큘러스 뉴클레오티드 서열
무스 무스큘러스 FGFR4을 코딩하는 뉴클레오티드 서열로는, 제한없이, 다음이 포함된다: 본원에 서열 번호 9로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 AY493377.2; 본원에 서열 번호 10으로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BC033313.1; 본원에 서열 번호 11로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BQ567109.1; 본원에 서열 번호 12로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NM_008011.1; 본원에 서열 번호 13으로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NT_039586.의 뉴클레오티드 790799∼800614; 본원에 서열 번호 14로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NT_039586.5의 뉴클레오티드 792000∼811000.
이들 뉴클레오티드 서열의 일부 부분은 동일한 서열을 공유한다. 이러한 안티센스 화합물의 예는 표 2에 제시되어 있다. 이러한 특정 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14를 타겟팅한다. 이러한 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 상응하는 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14에 90% 이상 상보성이다. 이러한 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 상응하는 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14에 95% 이상 상보성이다. 이러한 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 상응하는 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14에 100% 상보성이다. 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 갭머 안티센스 화합물은 무스 무스큘러스의 FGFR4 핵산으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 갭머 안티센스 화합물은 서열 번호 9, 10, 11, 12, 13 또는 14로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 표 1에 예시된 뉴클레오티드 서열은 5-10-5 갭머 모티프를 갖는다. 표 2는 서열 번호 10 및 14로 타겟팅되고, 5-10-5 모티프를 갖는 갭머 안티센스 화합물을 예시하고, 여기서 갭 분절은 2'-데옥시뉴클레오티드를 포함하고 각각의 윙 분절은 2'-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오티드를 포함한다. 뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트이고, 사이티딘은 5-메틸사이티딘이다.
[표 2a]
서열 번호 10 및 14의 마우스(무스 무스큘러스) FGFR4 서열로 타겟팅되는 뉴클레오티드 서열
Figure pct00003
[표 2b]
Figure pct00004
[표 2c]
Figure pct00005
FGFR4 로 타겟팅되는 인간 뉴클레오티드 서열
인간 FGFR4를 코딩하는 뉴클레오티드 서열로는, 제한없이, 다음이 포함된다: 본원에 서열 번호 1로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 AF202063.1; 본원에 서열 번호 2로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 AF359241.1; 본원에 서열 번호 3으로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BF305431.1; 본원에 서열 번호 4로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 BM803172.1; 본원에 서열 번호 5로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NM_002011.3; 본원에 서열 번호 6으로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NM_022963.1; 본원에 서열 번호 7로 기재된GENBANK® 수탁 번호 NT_023133.11의 뉴클레오티드 21323018∼21335213; 및 본원에 서열 번호 8로 기재된 GENBANK® 수탁 번호 NT_023132.9의 뉴클레오티드 8583892∼8595932.
5-10-5 2'-MOE 갭머 모티프를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 인간 FGFR4를 타겟팅하도록 고안되었다(표 3). 2가지 시리즈의 모든 올리고뉴클레오티드는 완전한 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드이다. GENBANK® 수탁 번호 NM_002011.3은 엑손 1∼18을 사용하는 주요 mRNA를 나타낸다. GENBANK® 수탁 번호 NM_022963.1은 엑손 1∼8을 사용하고, 10a, 및 11∼18에 스플라이싱되는 변형체를 나타낸다. 엑손 10a는 인트론 9의 시작점에서 출발하고, 엑손 10의 말단에서 종결된다. GENBANK® 수탁 번호 AF202063.1은 엑손 3∼8, 10a, 10∼17, 및 인트론 9를 사용한다. 엑손 10a는 엑손 8 뒤의 1번째 뉴클레오티드 잔기에서 출발하고 뒤의 219번째 뉴클레오티드 잔기에서 종결된다. GENBANK® 수탁 번호 NT_023132.9(뉴클레오티드 잔기 8583892∼8595932)는 엑손 1에서 출발하고, 엑손 1a, 엑손 2∼4에 스플라이싱되고, 엑손 4a, 엑손 5∼9에 스플라이싱되고, 엑손 10a, 엑손 10∼18 및 인트론 1에 스플라이싱되고, 인트론 1a, 및 인트론 2∼17에 스플라이싱되는 변형체를 나타낸다. 엑손 1a는 엑손 1 말단 앞의 10번째 뉴클레오티드 잔기에서 출발하고 엑손 1 말단 뒤의 44번째 뉴클레오티드 잔기에서 종결된다. 엑손 4a는 엑손 4가 출발하는 시작점에서 출발하고, 엑손 4 뒤의 271번째 뉴클레오티드 잔기에서 종결된다. 엑손 10a는 엑손 9 뒤의 1번째 뉴클레오티드 잔기에서 출발하고, 그 뒤의 220번째 뉴클레오티드 잔기에서 종결된다. 인트론 1a는 인트론 1의 출발점 뒤의 44번째 뉴클레오티드 잔기에서 출발하고, 인트론 1의 말단에서 종결된다. GENBANK® 수탁 번호 BM803172.1은 엑손 1∼2를 사용하고, 이어 엑손 4∼6에 스플라이싱되는 변형체를 나타낸다. GENBANK® 수탁 번호 BF305431.1은 엑손 1a를 사용하고 이에 의해 출발하고(인트론 1에서 종결됨), 엑손 2에 스플라이싱되고 이를 사용하고, 엑손 4∼6에 스플라이싱되고 이를 사용하는 변형체를 나타낸다. GENBANK® 수탁 번호 AF359241.1은 엑손 2∼3으로 시작되고 이를 사용하고, 엑손 4a에 스플라이싱되고 이를 사용하는(엑손 4의 시작점에서 출발하고 엑손 5에서 종결됨) 변형체를 나타낸다. GENBANK® 수탁 번호 NT_023133.11(뉴클레오티드 잔기 21323018∼21335213)은 엑손 1에 의해 출발하고, 엑손 1a, 엑손 2∼4에 스플라이싱되고, 엑손 4a, 엑손 5∼9에 스플라이싱되고, 엑손 10a, 엑손 10∼18 및 인트론 1에 스플라이싱되고, 인트론 1a, 및 인트론 2∼17에 스플라이싱되는 유전자를 나타낸다. 엑손 1a는 엑손 1 말단 앞의 10번째 뉴클레오티드 잔기에서 출발하고, 엑손 1 말단 뒤의 44번째 뉴클레오티드 잔기에서 종결된다. 엑손 4a는 엑손 4가 출발하는 시작점에서 출발하고, 엑손 4 뒤의 271번째 뉴클레오티드 잔기에서 종결된다. 엑손 10a는 엑손 9 뒤의 1번째 뉴클레오티드 잔기에서 출발하고 그 뒤의 220번째 뉴클레오티드 잔기에서 종결된다. 인트론 1a는 인트론 1의 출발점 뒤의 44번째 뉴클레오티드 잔기에서 출발하고 인트론 1의 말단에서 종결된다. GENBANK® 수탁 번호 NM_002011.3은 엑손 2∼18을 사용하는 게놈 서열을 나타낸다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 전체 게놈 인간 FGFR4 서열을 포함하도록 선택되었다.
특정 실시양태에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8을 타겟팅한다. 이러한 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 상응하는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에 09% 이상 상보성이다. 이러한 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 상응하는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에 95% 이상 상보성이다. 이러한 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 상응하는 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8에 100% 상보성이다. 특정 실시양태에서, 임의의 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표 3에 제시된 뉴클레오티드 서열로부터 선택된 뉴클레오티드 서열을 포함한다.
특정 실시양태에서, 갭머 안티센스 화합물은 FGFR4 핵산으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 갭머 안티센스 화합물은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 표 3에 예시된 뉴클레오티드 서열은 5-10-5 갭머 모티프를 갖는다. 표 3은 서열 번호 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8로 타겟팅되고, 5-10-5 모티프를 갖는 갭머 안티센스 화합물을 예시하고, 여기서 갭 분절은 2'-데옥시뉴클레오티드를 포함하고 각각의 윙 분절은 2'-O-메톡시에틸 당 변형을 포함하는 뉴클레오티드를 포함한다.
뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트이고, 사이티딘은 5-메틸사이티딘이다. 하기 실시양태는 무스 무스큘러스 및 인간 FGFR4 핵산의 타겟 영역을 제시한다. 또한 타겟 영역으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 예가 예시된다. 각 서열 번호에 기재된 서열이 당 잔기, 뉴클레오시드 간 결합, 또는 뉴클레오베이스에 대한 임의의 변형과 무관함을 알아야 한다. 그 자체로, 서열 번호로 정의되는 안티센스 화합물은, 독립적으로, 당 잔기, 뉴클레오시드 간 결합, 또는 뉴클레오베이스에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. 아이시스(Isis) 번호(Isis No)로 기재된 안티센스 화합물은 뉴클레오베이스 서열 및 모티프의 조합을 나타낸다.
뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트이고, 사이티딘은 5-메틸사이티딘이다.
[표 3a]
서열 번호 2, 3, 4, 5, 6 및 8의 인간 FGFR4 서열로 타겟팅되는 뉴클레오티드 서열
Figure pct00006
[표 3b]
Figure pct00007
[표 3c]
Figure pct00008
[표 3d]
Figure pct00009
하기 실시양태는 인간 FGFR4 핵산의 타겟 영역을 제시한다. 또한 타겟 영역으로 타겟팅되는 안티센스 화합물의 예가 예시된다. 각 서열 번호에 기재된 서열이 당 잔기, 뉴클레오시드 간 결합, 또는 뉴클레오베이스에 대한 임의의 변형과 무관함을 알아야 한다. 그 자체로, 서열 번호로 정의되는 안티센스 화합물은, 독립적으로, 당 잔기, 뉴클레오시드 간 결합, 또는 뉴클레오베이스에 대한 하나 이상의 변형을 포함할 수 있다. Isis 번호(Isis No)로 기재된 안티센스 화합물은 뉴클레오베이스 서열 및 모티프의 조합을 나타낸다.
인간 FGFR4 의 타겟 영역
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 2의 뉴클레오티드 455∼474이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 2의 뉴클레오티드 455∼474로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 2의 뉴클레오티드 455∼474로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299069이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 2의 뉴클레오티드 455∼474로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 92의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 46∼65이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 3의 뉴클레오티드 46∼65로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 3의 뉴클레오티드 46∼65로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299067이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 3의 뉴클레오티드 46∼65로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 93의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 306∼325이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 306∼325로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 4의 뉴클레오티드 306∼325로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299065이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 4의 뉴클레오티드 306∼325로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 94의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 891∼910이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 4의 뉴클레오티드 891∼910으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 4의 뉴클레오티드 891∼910으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299066이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 4의 뉴클레오티드 891∼910으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 95의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 26∼45이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 26∼45로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 26∼45로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299003이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 26∼45로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 96의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼179이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼179로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼179로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299004이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼179로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 97의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼211이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼211로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼211로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299005이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼211로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 98의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 208∼227이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 208∼227로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 208∼227로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299006이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 208∼227로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 99의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼211이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼211로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼211로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299004 및 299005로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼211로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 97 또는 98의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼227이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼227로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299005 및 299006으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼227로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 98 또는 99의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼227이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼227로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299004, 299005 및 299006으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 160∼227로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 97, 98 또는 99의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 254∼273이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 254∼273으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 254∼273으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299007이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 254∼273으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 100의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼297이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼297로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼297로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299008이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼297로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 101의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼308이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼308로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼308로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299009이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼308로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 102의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 304∼323이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 304∼323으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 304∼323으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299010이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 304∼323으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 103의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 354∼373이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 354∼373으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 354∼373으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299012이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 354∼373으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 104의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼308이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼308로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299008 및 299009로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼308로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 101 또는 102의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼323이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼323으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299009 및 299010으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼323으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 102 또는 103의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 304∼373이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼277로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299010 및 299012로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 192∼277로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 103 또는 104의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼323이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼323으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299008, 299009 및 299012로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼323으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 101, 102 또는 103의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼373이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼373으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299009, 299010 및 299012로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 289∼373으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 102, 103 또는 104의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼373이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼373으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299008, 299009, 299010 및 299012로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 278∼373으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 101, 102, 103 또는 104의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 380∼399이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 380∼399로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 380∼399로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299013이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 380∼399로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 105의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼431이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼431로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼431로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299014이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼431로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 106의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 475∼494이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 475∼494로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 475∼494로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299015이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 475∼494로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 107의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼494이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼494로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼494로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299014 및 299015로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 412∼494로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 106 또는 107의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 483∼502이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 483∼502로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 483∼502로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299016이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 483∼502로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 108의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 475∼502이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 475∼502로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299015 및 299016으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 475∼502로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 107 또는 108의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 529∼548이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 529∼548로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 529∼548로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299017이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 529∼548로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 109의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼616이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼616으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼616으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299018이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼616으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 110의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 602∼621이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 602∼621로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 602∼621로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299019이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 602∼621로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 111의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼621이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼621로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299018 및 299019로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼621로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 110 또는 111의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 627∼646이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 627∼646으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 627∼646으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299020이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 627∼646으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 112의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 602∼646이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 602∼646으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299019 및 299020으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 602∼646으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 111 또는 112의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼646이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼646으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299018, 299019 또는 299020이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 597∼646으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 110, 111 또는 112의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼730이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼730으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼730으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299021이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼730으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 113의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼746이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼746으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼746으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299022이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼746으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 114의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 739∼758이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 739∼758로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 739∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299023이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 739∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 115의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 757∼776이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 757∼776으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 757∼776으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299024이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 757∼776으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 116의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼746이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼746으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299021 및 299022로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼746으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 113 또는 114의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼758이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299022 및 299023으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 114 또는 115의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 739∼758이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 739∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299023 및 299024로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 739∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 115 또는 116의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼758이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299021, 299022 및 299023으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼758로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 113, 114 또는 115의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼776이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼776으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299022, 299023 및 299024로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 727∼776으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 114, 115 또는 116의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼776이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼776으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299021, 299022, 299023 및 299024로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 711∼776으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 113, 114, 115 또는 116의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼804이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼804로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼804로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299025이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼804로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 117의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼852이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼852로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼852로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299026이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼852로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 118의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 964∼983이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 964∼983으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 964∼983으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299027이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 964∼983으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 119의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 969∼988이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 969∼988로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 969∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299028이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 969∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 120의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼852이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼852로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299025 및 299026으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼852로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 117 또는 118의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼983이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼983으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299026 및 299027로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼983으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 118 또는 119의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 964∼988이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 964∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299027 및 299028로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 964∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 119 또는 120의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼983이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼983으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299025, 299026 및 299027로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼983으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 117, 118 또는 119의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼988이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299026, 299027 및 299028로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 833∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 118, 119 또는 120의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼988이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299025, 299026, 299027 및 299028로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 785∼988로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 117, 118, 119 또는 120의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1027∼1046이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1027∼1046으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1027∼1046으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299029이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1027∼1046으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 36의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1032∼1051이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1032∼1051로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1032∼1051로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299030이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1032∼1051로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 121의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1027∼1051이다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1027∼1051로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299029 및 299030으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1027∼1051로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 36 또는 121의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1095이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1095로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1095로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299031이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1095로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 122의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1090∼1109이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1090∼1109로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1090∼1109로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299032이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1090∼1109로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 123의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1109이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1109로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1109로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299031 및 299032로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1076∼1109로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 122 또는 123의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1095∼1114이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1095∼1114로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1095∼1114로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299033이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1095∼1114로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 124의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1140이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1140으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1140으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299034이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1140으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 125의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1200이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1200으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1200으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299035이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1200으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 126의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1207∼1226이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1207∼1226으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1207∼1226으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299036이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1207∼1226으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 39의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1200이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1200으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1200으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299034 및 299035로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1200으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 125 또는 126의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1226이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1226으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1226으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299035 및 299036로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1181∼1226으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 126 또는 39의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1226이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1226으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1226으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299034, 299035 및 299036로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1121∼1226으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 125, 126 또는 39의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1254이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1254로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1254로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299037이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1254로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 127의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1345이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1345로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1345로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299038이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1345로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 128의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1345이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1345로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1345로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299037 및 299038로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1235∼1345로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 127 또는 128의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1447이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1447로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1447로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299039이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1447로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 129의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1466이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1466으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1466으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299040이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1466으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 130의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1452∼1471이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1452∼1471로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1452∼1471로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299041이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1452∼1471로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 131의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1466이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1466으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1466으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299039 및 299040으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1466으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 129 또는 130의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1471이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1471로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1471로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299040 및 299041로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1447∼1471로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 130 또는 131의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1471이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1471로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1471로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299039, 299040 및 299041로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1428∼1471로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 129, 130 또는 131의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1574이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1574로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1574로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299042이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1574로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 132의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1626이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1626으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1626으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299043이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1626으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 133의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1656∼1675이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1656∼1675로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1656∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299044이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1656∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 134의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1626이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1626으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1626으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299042 및 299043으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1626으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 132 또는 133의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1675이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1675로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299043 및 299044로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1607∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 133 또는 134의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1675이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1675로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299042, 299043 및 299044로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1555∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 132, 133 또는 134의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1675이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1675로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299038, 299039, 299040, 299041, 299042, 299043 및 299044로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1326∼1675로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 128, 129, 130, 131, 132, 133 또는 134의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1741∼1760이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1741∼1760으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1741∼1760으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299045이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1741∼1760으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 135의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1772∼1791이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1772∼1791로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1772∼1791로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299046이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1772∼1791로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 136의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1919∼1938이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1919∼1938로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1919∼1938로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299047이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1919∼1938로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 137의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1987이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1987로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299048이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 138의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1979∼1998이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1979∼1998로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1979∼1998로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299049이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1979∼1998로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 139의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1998이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1998로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1998로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299048 및 299049로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 1968∼1998로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 138 또는 139의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2268∼2287이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2268∼2287로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2268∼2287로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299050이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2268∼2287로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 140의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2313∼2332이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2313∼2332로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2313∼2332로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299051이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2313∼2332로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 141의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2394∼2413이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2394∼2413으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2394∼2413으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299052이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2394∼2413으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 64의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2416∼2435이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2416∼2435로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2416∼2435로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299053이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2416∼2435로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 142의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2481∼2500이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2481∼2500으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2481∼2500으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299054이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2481∼2500으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 143의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2516이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2516으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2516으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299055이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2516으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 144의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2503∼2522이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2503∼2522로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2503∼2522로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299056이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2503∼2522로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 145의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2557∼2576이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2557∼2576으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2557∼2576으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299057이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2557∼2576으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 146의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2565∼2584이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2565∼2584로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2565∼2584로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299058이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2565∼2584로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 147의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2629∼2648이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2629∼2648로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2629∼2648로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299059이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2629∼2648로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 148의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2698∼2717이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2698∼2717로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2698∼2717로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299060이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2698∼2717로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 149의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2757이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2757로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2757로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299061이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2757로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 150의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2752∼2771이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2752∼2771로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2752∼2771로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299062이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2752∼2771로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 151의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2851∼2870이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2851∼2870으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2851∼2870으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299063이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2851∼2870으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 152의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2584이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2584로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2584로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299055, 299056, 299057, 또는 299058로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2584로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 144, 145, 146, 또는 147의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2870이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2870으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2870으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299061, 299062, 및 299063으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2738∼2870으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 150, 151, 또는 152의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2870이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2870으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2870으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299055, 299056, 299057, 299058, 299059, 299060, 299061, 299062, 및 299063으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 5의 뉴클레오티드 2497∼2870으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 또는 152의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 6의 뉴클레오티드 308∼327이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 6의 뉴클레오티드 308∼327로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 6의 뉴클레오티드 308∼327로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299011이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 308∼327로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 153의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 6의 뉴클레오티드 1204∼1223이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 6의 뉴클레오티드 1204∼1223으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 6의 뉴클레오티드 1204∼1223으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298992이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 1204∼1223으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 154의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 423∼442이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 423∼442로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 423∼442로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299064이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 423∼442로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 155의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 460∼479이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 460∼479로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 460∼479로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299003이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 460∼479로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 96의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 583∼602이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 583∼602로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 583∼602로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298994이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 583∼602로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 156의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 1913∼1932이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 1913∼1932로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 1913∼1932로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298995이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 1913∼1932로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 157의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3110∼3129이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3110∼3129로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3110∼3129로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299004이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3110∼3129로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 97의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3142∼3161이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3142∼3161로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3142∼3161로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299005이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3142∼3161로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 98의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3158∼3177이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3158∼3177로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3158∼3177로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299006이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3158∼3177로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 99의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3199∼3218이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3199∼3218로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3199∼3218로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298996이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3199∼3218로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 158의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3943이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3943으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3943으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299008이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3924∼3943으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 101의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3935∼3954이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3935∼3954로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3935∼3954로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299009이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3935∼3954로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 102의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3950∼3969이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3950∼3969로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3950∼3969로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299010이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3950∼3969로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 103의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3954이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3954로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3954로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299008 및 299009로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3924∼3954로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 101 또는 102의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3935∼3969이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3935∼3969로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3935∼3969로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299009 및 299010으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3935∼3969로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 102 또는 103의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3969이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3969로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 3924∼3969로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299008, 299009 및 299010으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 3924∼3969로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 101, 102 또는 103의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4000∼4019이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4000∼4019로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4000∼4019로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299012이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4000∼4019로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 104의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4026∼4045이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4026∼4045로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4026∼4045로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299013이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4026∼4045로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 105의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4077이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4077로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4077로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299014이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4058∼4077로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 106의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4121∼4140이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4121∼4140으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4121∼4140으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299015이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4121∼4140으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 107의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4129∼4148이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4129∼4148로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4129∼4148로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299016이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4129∼4148로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 108의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4121∼4148이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4121∼4148로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4121∼4148로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299015 및 299016으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4121∼4148로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 107 또는 108의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4148이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4148로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4148로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299014, 299015 및 299016으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4058∼4148로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 106, 107 또는 108의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4174∼4193이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4174∼4193으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4174∼4193으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299068이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4174∼4193으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 159의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4250∼4269이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4250∼4269로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4250∼4269로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298997이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4250∼4269로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 160의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4266∼4285이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4266∼4285로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4266∼4285로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299017이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4266∼4285로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 109의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4174∼4285이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4174∼4285로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4174∼4285로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299068, 298997 및 299017로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4174∼4285로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 159, 160, 또는 109의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4285이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4285로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4058∼4285로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 2999014, 299015, 299016, 299068, 298997 및 299017로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4058∼4285로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 106, 107, 108, 159, 160 또는 109의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4451∼4470이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4451∼4470으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4451∼4470으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299019이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4451∼4470으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 111의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4476∼4495이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4476∼4495로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4476∼4495로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299020이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4476∼4495로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 112의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4579이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4579로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4579로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299021이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4560∼4579로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 113의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4576∼4595이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4576∼4595로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4576∼4595로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299022이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4576∼4595로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 114의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4588∼4607이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4588∼4607로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4588∼4607로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299023이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4588∼4607로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 115의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4595이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4595로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4595로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299021 및 299022로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4560∼4595로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 113 또는 114의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4576∼4607이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4576∼4607로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4576∼4607로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299022 및 299023으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4576∼4607로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 114 또는 115의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4607이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4607로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 4560∼4607로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299021, 299022 및 299023으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 4560∼4607로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 113, 114 또는 115의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5214∼5233이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5214∼5233으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5214∼5233으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299025이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 5214∼5233으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 117의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5262∼5281이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5262∼5281로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5262∼5281로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299026이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 5262∼5281로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 118의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5214∼5281이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5214∼5281로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5214∼5281로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299025 및 299026으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 5214∼5281로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 117 또는 118의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5924이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5924로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5924로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299027이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 5905∼5924로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 119의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5929이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5929로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5929로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299028이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 5910∼5929로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 120의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5929이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5929로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5929로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299027 또는 299028이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5929로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 119 또는 120의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5968∼5987이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5968∼5987로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5968∼5987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299029이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 5968∼5987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 36의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5987이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5987로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299028 또는 299029이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 120 또는 36의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5987이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5987로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299027, 299028 또는 299029이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5987로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 119, 120 또는 36의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5973∼5992이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5973∼5992로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5973∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299030이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 5973∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 121의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5968∼5992이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5968∼5992로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5968∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299029 또는 299030이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5968∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 36 또는 121의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5992이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5992로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299028, 299029 또는 299030이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5910∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 120, 36 또는 121의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5992이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5992로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299027, 299028, 299029 또는 299030이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 5905∼5992로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 119, 120, 36 또는 121의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6184이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6184로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6184로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299032이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6165∼6184로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 123의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6170∼6189이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6170∼6189로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6170∼6189로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299033이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6170∼6189로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 124의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6189이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6189로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6189로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299032 또는 299033이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6189로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 123 또는 124의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6196∼6215이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6196∼6215로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6196∼6215로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299034이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6196∼6215로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 125의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6170∼6215이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6170∼6215로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6170∼6215로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299033 및 299034로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6170∼6215로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 124 또는 125의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6215이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6215로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6165∼6215로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299032, 299033, 및 299034로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6165∼6215로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 123, 124 또는 125의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6256∼6275이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6256∼6275로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6256∼6275로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299035이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6256∼6275로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 126의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6663∼6682이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6663∼6682로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6663∼6682로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299037이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6663∼6682로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 127의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6754∼6773이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6754∼6773으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6754∼6773으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299038이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6754∼6773으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 128의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6868∼6887이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6868∼6887로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6868∼6887로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298993이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6868∼6887로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 161의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6949이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6949로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6949로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299039이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6930∼6949로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 129의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6949∼6968이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6949∼6968로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6949∼6968로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299040이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6949∼6968로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 130의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6968이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6968로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6968로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299039 및 299040으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6930∼6968로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 129 또는 130의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6954∼6973이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6954∼6973으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6954∼6973으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299041이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6954∼6973으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 131의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6949∼6973이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6949∼6973으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6949∼6973으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299040 및 299041로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6949∼6973으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 130 또는 131의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6973이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6973으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 6930∼6973으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299039, 299040 및 299041로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 6930∼6973으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 129, 130 또는 131의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7211∼7230이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7211∼7230으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7211∼7230으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299043이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 7211∼7230으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 133의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7260∼7279이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7260∼7279로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7260∼7279로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299044이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 7260∼7279로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 134의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7211∼7279이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7211∼7279로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7211∼7279로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299043 및 299044로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 7211∼7279로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 133 또는 134의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7654∼7673이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7654∼7673으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 7654∼7673으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298998이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 7654∼7673으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 162의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8267∼8286이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8267∼8286으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8267∼8286으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 298999이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8267∼8286으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 163의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8918이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8918로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8918로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299045이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8899∼8918로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 135의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8930∼8948이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8930∼8948로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8930∼8948로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299046이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8930∼8948로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 136의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8948이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8948로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8948로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299045 및 299046으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8899∼8948로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 135 또는 136의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8971∼8990이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8971∼8990으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8971∼8990으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299000이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8971∼8990으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 164의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8930∼8990이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8930∼8990으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8930∼8990으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299046 또는 299000으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8930∼8990으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 136 또는 164의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8990이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8990으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼8990으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299045, 299046 및 299000으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8899∼8990으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 135, 136 또는 164의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9169∼9188이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9169∼9188로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9169∼9188로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299047이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 9169∼9188로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 137의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼9188이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼9188로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 8899∼9188로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299045, 299046, 299000 및 299047로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 8899∼9188로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 135, 136, 164 또는 137의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9218∼9237이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9218∼9237로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9218∼9237로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299048이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 9218∼9237로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 138의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9169∼9237이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9169∼9237로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9169∼9237로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299047 및 299048로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 9169∼9237로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 137 또는 138의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9863∼9882이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9863∼9882로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 9863∼9882로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299001이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 9863∼9882로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 165의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10204∼10233이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10204∼10233으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10204∼10233으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299050이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 10204∼10233으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 140의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10797∼10816이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10797∼10816으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10797∼10816으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299002이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 10797∼10816으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 166의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10880∼10899이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10880∼10899로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10880∼10899로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299052이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 10880∼10899로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 64의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10797∼10899이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10880∼10899로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10797∼10899로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299002 및 299052로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 10797∼10899로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 166 또는 64의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10880∼10899이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10880∼10899로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 10880∼10899로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299052이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 의 뉴클레오티드 10880∼10899로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 64의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11115이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11115로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11115로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299054이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11115로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 143의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11131이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11131로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11131로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299055이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11131로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 144의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11131이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11131로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11131로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299054 및 299055로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11131로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 143 또는 144의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11137이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11137로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11137로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299056이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11137로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 145의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11137이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11137로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11137로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299055 및 299056으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11137로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 144 또는 145의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11137이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11137로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11137로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299054, 299055 및 299056으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11137로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 143, 144 또는 145의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11191이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11191로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299057이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 146의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11191이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11191로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299056 및 299057로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 145 또는 146의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11191이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11191로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299055, 299056 또는 299057이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 144, 145 또는 146의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11191이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11191로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299054, 299055, 299056 또는 299057이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11191로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 143, 144, 145, 또는 146의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11199이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11199로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299058이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11172∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 147의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11180∼11199이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11180∼11199로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11180∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299057 및 299058로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11180∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 146 또는 147의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11199이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11199로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299056, 299057 및 299058로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11118∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 145, 146 또는 147의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11199이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11199로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299055, 299056, 299057 및 299058로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11112∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 144, 145, 146 또는 147의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11199이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11199로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299054, 299055, 299056, 299057 및 299058로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11096∼11199로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 143, 144, 145, 146 또는 147의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11244∼11263이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11244∼11263으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11244∼11263으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299059이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11244∼11263으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 148의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11313∼11332이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11313∼11332로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11313∼11332로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299060이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11313∼11332로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 149의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11372이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11372로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11372로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299061이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11372로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 150의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11386이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11386으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11386으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299062이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11386으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 151의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11386이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11386으로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11386으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299061 및 299062로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11386으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 150 또는 151의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11466∼11485이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11466∼11485로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11466∼11485로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299063이다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11466∼11485로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 152의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11485이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11485로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11485로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299062 및 299063으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11367∼11485로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 151 또는 152의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 타겟 영역은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11485이다. 특정 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11485로 타겟팅된다. 이러한 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11485로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 Isis 번호 299061, 299062 및 299063으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 서열 번호 8의 뉴클레오티드 11353∼11485로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 서열 번호 150, 151 또는 152의 서열을 갖는다.
특정 실시양태에서, 원하는 효과는 mRNA 타겟 핵산 수준의 감소이다. 다른 실시양태에서, 원하는 효과는 타겟 핵산에 의해 코딩되는 단백질 수준의 감소 또는 타겟 핵산과 연관된 표현형 변화이다.
한 실시양태에서, 타겟 영역은 핵산의 구조적으로 규정된 영역이다. 예를 들면, 타겟 영역은 3'UTR, 5' UTR, 엑손, 인트론, 코딩 영역, 번역 개시 영역, 번역 종결 영역, 또는 다른 규정된 핵산 영역을 내포한다. 다른 실시양태에서, 타겟 영역은 타겟 영역내의 하나의 타겟 분절의 5' 타겟 부위로부터 타겟 영역내의 또다른 타겟 분절의 3' 타겟 부위까지의 서열을 내포할 수 있다.
타겟팅은, 원하는 효과가 초래되도록 안티센스 화합물이 하이브리드화하는 하나 이상의 타겟 분절을 결정함을 포함한다. 타겟 영역은 하나 이상의 타겟 분절을 함유할 수 있다. 타겟 영역내의 다수의 타겟 분절은 중첩될 수 있다. 다르게는, 이들은 중첩되지 않을 수 있다. 한 실시양태에서, 타겟 영역내의 타겟 분절은 타겟 핵산 상의 약 10개 이하의 뉴클레오티드로 분리된다. 또다른 실시양태에서, 타겟 영역내의 타겟 분절은 타겟 핵산 상의 약 5개 이하의 뉴클레오티드로 분리된다. 추가의 실시양태에서, 타겟 분절은 연속된다.
적합한 타겟 분절은 5' UTR, 코딩 영역, 3'UTR, 인트론, 또는 엑손에서 발견될 수 있다. 출발 코돈 또는 중단 코돈을 함유하는 타겟 분절이 또한 적합한 타겟 분절이다.
적합한 타겟 분절의 결정은 게놈 전체에 걸쳐 타겟 핵산의 서열을 다른 서열과 비교함을 포함한다. 예를 들면, BLAST 알고리즘은 상이한 핵산들중 유사한 영역을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 비교는 선택된 타겟 핵산 이외의 서열(즉, 비타겟 또는 오프(off) 타겟 서열)에 비특이적 방식으로 하이브리드화할 수 있는 안티센스 화합물 서열의 선택을 방지할 수 있다.
활성 타겟 영역 내의 안티센스 화합물의 활성(예를 들어, 타겟 핵산 수준의 감소율에 의해 정의됨)이 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, FGFR4 mRNA 수준의 감소는 FGFR4 발현의 억제를 나타낸다. FGFR4 단백질 수준의 감소는 또한 타겟 FGFR4 발현의 억제를 나타낸다. 추가로, 표현형의 변화는 FGFR4 발현의 억제를 나타낸다. 예를 들면, 체지방 함량의 감소는 FGFR4 발현의 억제를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화합물은 5'-미번역된 영역(5'UTR), 출발 영역, 코딩 영역, 중단 영역, 또는 3'-미번역된 영역(3'UTR)으로부터 선택된 FGFR4를 코딩하는 핵산 분자의 영역과 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 안티센스 핵산 분자를 포함한다.
특정한 다른 실시양태에서, 안티센스 화합물은 (5'UTR)에서의 뉴클레오티드 26∼45, 뉴클레오티드 160∼179, 192∼227, 254∼323, 354∼399, 412∼431, 475∼502, 529∼548, 597∼646, 711∼776, 785∼804, 833∼852, 964∼988, 1027∼1051, 1076∼1140, 1181∼1226, 1235∼1254, 1326∼1345, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 1742∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313, 2332, 2394∼2435, 2481∼2522(서열 번호 5의 코딩 영역에서); 3'UTR에서의 뉴클레오티드 2557∼2584, 2629∼2648, 2698∼2717, 2738∼2757, 2752∼2771, 2851∼2870, 서열 번호 5의 모두; 서열 번호 5의 (엑손2) 뉴클레오티드 115∼258, (엑손3) 뉴클레오티드 259∼522, (엑손4) 뉴클레오티드 523∼603, (엑손5) 뉴클레오티드 604∼770, (엑손6) 뉴클레오티드 771∼894, (엑손7) 뉴클레오티드 895∼1085, (엑손8) 뉴클레오티드 1086∼1224, (엑손9) 뉴클레오티드 1225∼1418, (엑손10) 뉴클레오티드 1419∼1564, (엑손11) 뉴클레오티드 1565∼1696, (엑손12) 뉴클레오티드 1687∼1797, (엑손13) 뉴클레오티드 1798∼1988, (엑손14) 뉴클레오티드 1989∼2111, (엑손15) 뉴클레오티드 2112∼2182, (엑손16) 뉴클레오티드 2183∼2320, (엑손17) 뉴클레오티드 2321∼2426, (엑손18) 뉴클레오티드 2427∼3026, 및 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413으로 타겟팅된다.
특정한 다른 실시양태에서, 안티센스 화합물은 서열 번호 8의 (5'UTR)에서의 뉴클레오티드 26∼45, 출발 코돈의 뉴클레오티드 3118∼3120, 3'UTR의 뉴클레오티드 11192∼111642, (엑손1) 뉴클레오티드 379∼548, (엑손1a) 뉴클레오티드 538∼592, (엑손2) 뉴클레오티드 3065∼3208, (엑손3) 뉴클레오티드 3905∼4168, (엑손4) 뉴클레오티드 4260∼4340, (엑손4a) 뉴클레오티드 4260∼4611, (엑손5) 뉴클레오티드 4453∼4619, (엑손6) 뉴클레오티드 5200∼5323, (엑손7) 뉴클레오티드 5836∼6026, (엑손8) 뉴클레오티드 6161∼6299, (엑손9) 뉴클레오티드 6653∼6846, (엑손10a) 뉴클레오티드 6847∼7066, (엑손10) 뉴클레오티드 6291∼7066, (엑손11) 뉴클레오티드 7169∼7290, (엑손12) 뉴클레오티드 8845∼8955, (엑손13) 뉴클레오티드 9048∼9238, (엑손14) 뉴클레오티드 9572∼9694, (엑손15) 뉴클레오티드 9802∼9872, (엑손16) 뉴클레오티드 10119∼10256, (엑손17) 뉴클레오티드 10807∼10912, (엑손18) 뉴클레오티드 11042∼11641, (인트론1) 뉴클레오티드 549∼3064, (인트론1a) 뉴클레오티드 593∼3064, (인트론2) 뉴클레오티드 3209∼3904, (인트론3) 뉴클레오티드 4169∼4259, (인트론4) 뉴클레오티드 4941∼4452, (인트론5) 뉴클레오티드 4620∼5199, (인트론6) 뉴클레오티드 5324∼5835, (인트론7) 뉴클레오티드 6027∼6160, (인트론8) 뉴클레오티드 6300∼6652, (인트론9) 뉴클레오티드 6847∼6920, (인트론10) 뉴클레오티드 7067∼7168, (인트론11) 뉴클레오티드 7291∼8844, (인트론12) 뉴클레오티드 8956∼9047, (인트론13) 뉴클레오티드 9239∼9571, (인트론14) 뉴클레오티드 9695∼9801, (인트론15) 뉴클레오티드 9873∼10118, (인트론16) 뉴클레오티드 10257∼10806, 및 (인트론17) 뉴클레오티드 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485로 타겟팅된다.
하이브리드화
예를 들면, 하이브리드화는 본원에 개시된 안티센스 화합물 및 FGFR4 핵산 사이에서 일어난다. 하이브리드화의 가장 통상적인 기작은 핵산 분자의 상보성 뉴클레오베이스 사이의 수소 결합(예를 들어, 왓슨-크릭(Watson-Crick), 후그스틴(Hoogsteen) 또는 역 후그스틴(reversed Hoogsteen) 수소 결합)을 포함한다.
하이브리드화는 다양한 조건하에 초래될 수 있다. 엄격한 조건은 서열-의존성이고, 하이브리드화되는 핵산 분자의 성질 및 조성에 의해 결정된다.
서열이 타겟 핵산에 특이적으로 하이브리드화할 수 있는지의 여부를 결정하는 방법은 당분야에 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물은 FGFR4 핵산과 특이적으로 하이브리드화할 수 있다.
상보성
안티센스 화합물 및 타겟 핵산은, 안티센스 화합물의 뉴클레오베이스의 충분한 수가 타겟 핵산의 상응하는 뉴클레오베이스와 수소 결합을 형성하여 원하는 효과(예를 들어, 타겟 핵산, 예컨대 FGFR4 핵산의 안티센스 억제)가 초래되도록 할 경우, 서로 상보성이다.
안티센스 화합물과 FGFR4 핵산 사이의 비상보성 뉴클레오베이스는, 안티센스 화합물이 타겟 핵산으로 특이적으로 하이브리드화할 수 있는 한 내성일 수 있다. 게다가, 안티센스 화합물은, 개입 또는 인접 분절이 하이브리드화 작용에 관여하지 않도록, FGFR4 핵산의 하나 이상의 분절에 대해 하이브리드화할 수 있다(예를 들어, 루우프 구조, 미스매치 또는 헤어핀 구조).
몇몇 실시양태에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물은 FGFR4 핵산에 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상 99% 이상 상보성이다. 안티센스 화합물과 타겟 핵산의 상보성 비율은 일상적 방법을 사용하여 결정될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본원에 제공된 안티센스 화합물은 타겟 핵산에 완전히 상보성이다(즉, 100% 상보성). 예를 들면, 안티센스 화합물은 FGFR4 핵산에 완전히 상보성이다. 본원에서 사용될 경우, "완전히 상보성인"은 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오베이스가 타겟 핵산의 상응하는 뉴클레오베이스와 정확히 염기 쌍을 이룰 수 있음을 의미한다.
비상보성 뉴클레오베이스의 위치는 안티센스 화합물의 5' 말단 또는 3' 말단에 위치될 수 있다. 다르게는, 비상보성 뉴클레오베이스 또는 뉴클레오베이스는 안티센스 화합물의 내부 위치에 존재할 수 있다. 둘 이상의 비상보성 뉴클레오베이스가 존재할 경우, 이들은 연속되거나(즉, 연결됨) 연속되지 않을 수 있다. 한 실시양태에서, 비상보성 뉴클레오베이스는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드의 윙 분절에 위치된다.
한 실시양태에서, 20개까지의 뉴클레오베이스 길이의 안티센스 화합물은 타겟 핵산, 예컨대 FGFR4 핵산에 대하여 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 비상보성 뉴클레오베이스(들)를 포함한다.
또다른 실시양태에서, 30개까지의 뉴클레오베이스 길이의 안티센스 화합물은 타겟 핵산, 예컨대 FGFR4 핵산에 대하여 6개 이하, 5개 이하, 4개 이하, 3개 이하, 2개 이하 또는 1개 이하의 비상보성 뉴클레오베이스(들)를 포함한다.
본원에 제공된 안티센스 화합물은 타겟 핵산의 부분에 상보성인 화합물을 포함한다. 본원에 사용될 경우, "부분(portion)"은 타겟 핵산의 영역 또는 분절내에 규정된 수의 연속된(즉, 연결된) 뉴클레오베이스를 지칭한다. "부분"은 또한 안티센스 화합물의 규정된 수의 연속된 뉴클레오베이스를 지칭한다. 한 실시양태에서, 안티센스 화합물은 타겟 분절의 8개 이상의 뉴클레오베이스 부분에 상보성이다. 또다른 실시양태에서, 안티센스 화합물은 타겟 분절의 12개 이상의 뉴클레오베이스 부분에 상보성이다. 또다른 실시양태에서, 안티센스 화합물은 15개 이상의 뉴클레오베이스 부분에 상보성이다.
동일성( Identity )
본원에 제공된 안티센스 화합물은 또한 특정 뉴클레오티드 서열, 서열 번호, 또는 구체적인 Isis 번호로 표시되는 화합물에 대한 규정된 동일성 비율을 가질 수 있다. 본원에 사용될 경우, 안티센스 화합물은, 이것이 동일한 뉴클레오베이스 쌍형성 능력을 가질 경우, 본원에 개시된 서열과 동일하다. 예를 들면, 개시된 DNA 서열에서 티미딘의 위치에 우라실을 함유한 RNA는, 우라실 및 티미딘 둘 다가 아데닌과 쌍을 이루므로, DNA 서열에 동일한 것으로 고려될 것이다. 본원에 개시된 안티센스 화합물의 단축되고 길어진 형태, 뿐만 아니라 본원에 개시된 안티센스 화합물에 대해 동일하지 않은 염기를 갖는 화합물이 고려된다. 동일하지 않은 염기는 서로 인접하거나 안티센스 화합물 전체를 통해 분산될 수 있다. 안티센스 화합물의 동일성 비율은 비교되는 서열에 대해 동일한 염기 쌍형성을 하는 염기의 수에 따라 계산된다.
한 실시양태에서, 안티센스 화합물은 본원에 개시된 하나 이상의 안티센스 화합물과 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상 또는 100% 동일하다.
변형
뉴클레오시드는 염기와 당의 조합이다. 뉴클레오시드의 뉴클레오베이스(또한 염기로 공지됨) 부분은 정상적으로 헤테로환식 염기 잔기가다. 뉴클레오티드는 뉴클레오시드의 당 부분에 공유적으로 연결된 포스페이트 기를 추가로 포함하는 뉴클레오시드이다. 펜토퓨라노실 당을 포함하는 이들 뉴클레오시드의 경우, 포스페이트 기는 당의 2', 3' 또는 5' 하이드록실 잔기에 연결될 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 서로 인접한 뉴클레오시드의 공유 결합을 통해 형성되어, 선형 중합체성 올리고뉴클레오티드를 형성한다. 올리고뉴클레오티드 구조내에서, 포스페이트 기는 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오시드 간 결합을 형성하는 것으로 흔히 일컬어진다.
안티센스 화합물에 대한 변형은 뉴클레오시드 간 결합, 당 잔기, 또는 뉴클레오베이스에 대한 치환 또는 변경을 포함한다. 변형된 안티센스 화합물은 종종 천연 형태에 비해 바람직한데, 이는 목적하는 특성, 예컨대, 예를 들면, 증진된 세포 섭취, 핵산 타겟에 대한 증진된 친화도, 뉴클레아제의 존재하에 증가된 안정성, 또는 증가된 억제 활성 때문이다.
화학적으로 변형된 뉴클레오시드는 또한 단축되거나 절단된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 그의 타겟 핵산에 대한 결합 친화도를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 결과적으로, 필적할 만한 결과가 종종 이러한 화학적으로 변형된 뉴클레오시드를 갖는 보다 짧은 안티센스 화합물에 의해 수득될 수 있다.
변형된 뉴클레오시드 간 결합
RNA 및 DNA의 자연 발생 뉴클레오시드 간 결합은 3'에서 5'로의 포스포디에스테르 연결이다. 하나 이상의 변형된, 즉 비자연 발생 뉴클레오시드 간 결합을 갖는 안티센스 화합물이 종종 자연 발생 뉴클레오시드 간 결합을 갖는 안티센스 화합물에 비해 선택되는데, 이는 목적하는 특성, 예컨대, 예를 들면, 증진된 세포 섭취, 핵산 타겟에 대한 증진된 친화도, 및 뉴클레아제의 존재하에 증가된 안정성 때문이다.
변형된 뉴클레오시드 간 결합을 갖는 올리고뉴클레오티드는 인 원자를 보유한 뉴클레오시드 간 결합 뿐만 아니라 인 원자를 갖지 않는 뉴클레오시드 간 결합을 포함한다. 대표적인 인 함유 뉴클레오시드 간 결합으로는, 제한되지 않지만, 포스포디에스테르, 포스포트리에스테르, 메틸포스포네이트, 포스포아미데이트, 및 포스포로티오에이트가 포함된다. 인 함유 결합 및 인을 함유하지 않은 결합을 만드는 방법은 공지되어 있다.
한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오시드 간 결합을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 변형된 뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트 결합이다. 다른 실시양태에서, 안티센스 화합물의 각각의 뉴클레오시드 간 결합은 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합이다.
변형된 당 잔기
FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 변형된 당 잔기를 갖는 하나 이상의 뉴클레오티드를 함유한다. 당 변형은 뉴클레아제 안정성, 결합 친화도, 또는 안티센스 화합물에 대한 몇몇 다른 유리한 생물학적 특성을 부여할 수 있다. 뉴클레오시드의 퓨라노실 당 고리는 제한되지 않지만 다음과 같은 다수의 방식으로 변형될 수 있다: 치환기의 첨가, 특히 2' 위치에서의 첨가; 이환식 핵산(BNA)을 형성하기 위한 2개의 비제미날 고리 원자의 가교형성; 및 4'-위치에서 고리 산소를 위한 원자 또는 기, 예컨대 -S-, -N(R)- 또는 -C(R1)(R2)의 치환. 변형된 당으로는, 제한되지 않지만 다음이 포함된다: 치환된 당, 특히 2'-F, 2'-OCH2(2'-0Me) 또는 2'-O(CH2)2-OCH3(2'-O-메톡시에틸 또는 2'-MOE) 치환기를 갖는 2'-치환된 당; 및 4'-(CH2)n-O-2'(여기서 n=1 또는 n=2) 가교를 갖는 이환식 변형된 당(BNAs). 변형된 당을 제조하기 위한 방법은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
변형된 당 잔기를 갖는 뉴클레오티드에서, 뉴클레오베이스 잔기(천연 잔기, 변형된 잔기, 또는 이의 병용)는 적절한 핵산 타겟과의 하이브리화를 위해 유지된다.
한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 변형된 당 잔기를 갖는 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함한다. 적절한 실시양태에서, 변형된 당 잔기는 2'-MOE이다. 다른 실시양태에서, 2'-MOE 변형된 뉴클레오티드는 갭머 모티프로 배열된다.
변형된 뉴클레오베이스
뉴클레오베이스(또는 염기) 변형 또는 치환은 자연 발생 또는 변형되지 않은 합성 뉴클레오베이스와 구조적으로 구별가능하지만, 기능적으로 상효교환가능하다. 천연 뉴클레오베이스 및 변형되지 않은 뉴클레오베이스 둘 다는 수소 결합에 참여할 수 있다. 이러한 뉴클레오베이스 변형은 뉴클레아제 안정성, 결합 친화도 또는 안티센스 화합물에 몇몇 다른 유리한 생물학적 특성을 부여할 수 있다. 변형된 뉴클레오베이스는 합성 및 천연 뉴클레오베이스, 예컨대, 예를 들면, 5-메틸사이토신(5-me-C)을 포함한다. 5-메틸사이토신 치환을 비롯한 특정 뉴클레오베이스 치환은, 안티센스 화합물의 타겟 핵산에 대한 결합 친화도를 증가시키기 위해 특히 유용하다. 예를 들면, 5-메틸사이토신 치환은 핵산 이중 안정성을 0.6∼1.2℃로 증가시키는 것으로 제시되었다(Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278).
추가의 변형되지 않은 뉴클레오베이스로는 5-하이드록시메틸사이토신, 잔틴, 하이포잔틴, 2-아미노아데닌, 아데닌 및 구아닌의 6-메틸 및 다른 알킬 유도체, 아데닌 및 구아닌의 2-프로필 및 다른 알킬 유도체, 2-티오우라실, 2-티오티민 및 2-티오사이토신, 5-할로우라실 및 사이토신, 5-프로피닐(-C≡C-CH3) 우라실 및 사이토신, 및 피리미딘 염기의 다른 알키닐 유도체, 6-아조 우라실, 사이토신 및 티민, 5-우라실(유사우라실), 4-티오우라실, 8-할로, 8-아미노, 8-티올, 8-티오알킬, 8-하이드록실 및 다른 8-치환된 아데닌 및 구아닌, 5-할로, 특히 5-브로모, 5-트리플루오로메틸 및 다른 5-치환된 우라실 및 사이토신, 7-메틸구아닌 및 7-메틸아데닌, 2-F-아데닌, 2-아미노-아데닌, 8-아자구아닌 및 8-아자아데닌, 7-데아자구아닌 및 7-데아자아데닌 및 3-데아자구아닌 및 3-데아자아데닌이 포함된다.
헤테로환식 염기 잔기로는 또한 퓨린 또는 피리미딘 염기가 다른 헤테로환과 대체되는 잔기가 포함되고, 예를 들면 7-데아자-아데닌, 7-데아자구아노신, 2-아미노피리딘 및 2-피리돈이다. 안티센스 화합물의 결합 친화도를 증가시키기에 특히 유용한 뉴클레오베이스로는 5-치환된 피리미딘, 6-아자피리미딘 및 N-2, N-6 및 O-6 치환된 퓨린, 예컨대 2 아미노프로필아데닌, 5-프로피닐우라실 및 5-프로피닐사이토신이 포함된다.
한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 하나 이상의 변형된 뉴클레오베이스를 포함한다. 추가의 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 갭머 안티센스 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 뉴클레오베이스를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 변형된 뉴클레오베이스는 5-메틸사이토신이다. 추가의 실시양태에서, 각각 사이토신은 5-메틸사이토신이다.
약학 조성물을 제형화하기 위한 조성물 및 방법
안티센스 올리고뉴클레오티드는 약학 조성물 또는 제형의 제조를 위한 약학적으로 허용되는 활성 및/또는 불활성 물질과 혼합될 수 있다. 약학 조성물의 제형을 위한 조성 및 방법은, 제한되지 않지만, 투여 경로, 질환 정도, 또는 투여되는 투약량을 비롯한 다수의 기준에 따라 달라진다.
FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물은 안티센스 화합물을 적합한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 합함으로써 약학 조성물로 이용될 수 있다. 약학적으로 허용되는 희석제로는 포스페이트 완충된 염수(PBS: phosphate-buffered saline)가 포함된다. PBS는 비경구적으로 전달되는 조성물에 이용하기에 적합한 희석제이다. 따라서, 한 실시양태에서, FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 화합물 및 약학적으로 허용되는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 본원에 기재된 방법에서 사용된다. 한 실시양태에서, 약학적으로 허용되는 희석제는 PBS이다. 다른 실시양태에서, 안티센스 화합물은 안티센스 올리고뉴클레오티드이다.
안티센스 화합물을 포함하는 약학 조성물은 임의의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 인간을 비롯한 동물에게 투여할 경우 이의 생물학적 활성 대사산물 또는 잔기를 제공할 수 있는(직접적으로 또는 간접적으로) 임의의 다른 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 따라서, 예를 들면, 본 개시내용은 안티센스 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 전구약물, 이러한 전구약물의 약학적으로 허용되는 염, 및 다른 생물등가물로 이끌어진다. 적합한 약학적으로 허용되는 염으로는, 제한되지 않지만, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다.
전구약물은, 신체 내에서 내생성 뉴클레아제에 의해 분할되어 활성 안티센스 화합물을 형성할 수 있는, 안티센스 화합물의 한쪽 또는 양쪽 말단에 추가의 뉴클레오시드를 혼입함을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 올리고뉴클레오티드 및 하나 이상의 부형제를 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 부형제는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토즈, 아밀라아제, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 규산, 점성 파라핀, 하이드록시메틸셀룰로즈 및 폴리비닐피롤리돈으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 공지된 기법, 제한되지 않지만 예컨대 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화(levigating), 에멀젼화, 캡슐화, 트래핑화(entrapping) 또는 정제제조 공정에 의해 제조된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 액체(예를 들어, 현탁액, 엘릭시르(elixir) 및/또는 용액)이다. 이러한 특정 실시양태에서, 액체 약학 조성물은, 제한되지 않지만, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 풍미제, 보존제, 및 착색제를 비롯한 당분야에 공지된 구성성분을 사용하여 제조된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 고체(예를 들어, 분말, 및/또는 캡슐)이다. 이러한 특정 실시양태에서, 하나 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 고체 약학 조성물은, 제한되지 않지만, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 비롯한 당분야에 공지된 구성성분을 사용하여 제조된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 디포(depot) 제제로서 제형화된다. 이러한 특정 디포 제제는 전형적으로 비디포(non-depot) 제제에 비해 더 오래 작용한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 이식(예를 들면 피하로 또는 근육내로)에 의해 또는 근육내 주사로 투여된다. 특정 실시양태에서, 디포 제제는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질(예를 들면 허용되는 오일중 유화액) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 약간 가용성인 유도체로서, 예를 들면, 약간 가용성인 염으로서 제조된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 전달 시스템을 포함한다. 전달 시스템의 예로는, 제한되지 않지만, 리포좀 및 유화액이 포함된다. 특정 전달 시스템은 소수성 화합물을 포함하는 조성물을 비롯한 특정 약학 조성물을 제조하기에 유용하다. 특정 실시양태에서, 특정 유기 용매, 예컨대 다이메틸설폭사이드가 사용된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 하나 이상의 약학 제제를 특정 조직 또는 세포 유형으로 전달하도록 고안된 하나 이상의 조직 특이적 전달 분자를 포함한다. 예를 들면, 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 조직 특이적 항체로 코팅된 리포좀을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 보조용매 시스템을 포함한다. 이러한 특정 보조용매 시스템은, 예를 들면, 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수혼화성 유기 중합체, 및 수성 상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 이러한 보조용매 시스템은 소수성 화합물을 위해 사용된다. 이러한 보조용매의 비제한적 예는 VPD 보조용매 시스템으로, 이는 3% w/v의 벤질 알코올, 8% w/v의 비극성 계면활성제 폴리소르베이트(Polysorbate) 80.TM., 및 65% w/v의 폴리에틸렌 글리콜 300을 포함하는 순수 에탄올 용액이다. 이러한 보조용매 시스템의 비율은 이들의 용해도 및 독성 특징을 크게 바꾸지 않으면서 상당히 달라질 수 있다. 더욱이, 보조용매 성분의 동일성은 달라질 수 있다: 예를 들면, 다른 계면활성제가 폴리소르베이트 80.TM. 대신에 사용될 수 있고; 폴리에틸렌 글리콜의 분율 크기가 달라질 수 있고; 다른 생물화합성 중합체가 폴리에틸렌 글리콜을 대체할 수 있고, 예를 들어, 폴리비닐 피롤리돈이고; 다른 당 또는 다당류가 덱스트로즈를 대체할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 서방성 시스템(sustained-release system)을 포함한다. 이러한 서방성 시스템의 비제한적인 예는 고형 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스이다. 특정 실시양태에서, 서방성 시스템은, 이들의 화학 성질에 따라, 약학 제제를 수 시간, 수 일, 수 주 또는 수 개월에 걸쳐 방출한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 올리고뉴클레오티드를 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체와 합함으로써 제형화된다. 이러한 특정 담체는 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 피험체에 의해 경구 복용되도록 약학 조성물을 제형화할 수 있다. 특정 실시양태에서, 경구 사용을 위한 약학 조성물은 올리고뉴클레오티드 및 하나 이상의 고체 부형제를 혼합함으로써 수득된다. 적합한 부형제로는, 제한되지 않지만, 충전제, 예컨대 유당, 자당, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로즈 제제, 예컨대, 예를 들면, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스 고무, 메틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈, 소듐 카복시메틸셀룰로즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP: polyvinylpyrrolidone)이 포함된다. 특정 실시양태에서, 이러한 혼합물은 선택적으로 분쇄되고 보조제가 선택적으로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해 성형된다. 특정 실시양태에서, 붕해제(예를 들어, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨)가 첨가된다.
특정 실시양태에서, 당의정 코어에는 코팅물이 제공된다. 이러한 특정 실시양태에서, 농축된 당 용액이 사용될 수 있고, 이는 선택적으로 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔(carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커(lacquer) 용액 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 경구 투여용 약학 조성물은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐(push-fit capsule)이다. 이러한 특정 푸쉬-핏 캡슐은 본 발명의 하나 이상의 약학 제제를 하나 이상의 충전제, 예컨대 락토즈, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 선택가능하게는 안정화제와 함께 포함한다. 특정 실시양태에서, 경구 투여용 약학 조성물은 젤라틴 및 가소화제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 구성된 연질의 밀봉된 캡슐이다. 특정 연질 캡슐에서, 본 발명의 하나 이상의 약학 제제는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁된다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 구강 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 약학 조성물은 종래의 방식으로 제형화된 정제 또는 로젠지이다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 주사에 의해 투여하기 위해 제조된다(예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 등). 이러한 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 담체를 포함하고, 수성 용액, 예컨대 물 또는 생리적으로 화합성인 완충액, 예컨대 행크 용액(Hanks's solution), 링거 용액(Ringer's solution), 또는 생리학적 염수 완충액에서 제형화된다. 특정 실시양태에서, 다른 구성성분들이 포함된다(예를 들어, 용해도에 도움을 주고 보존제로서 작용하는 구성성분). 특정 실시양태에서, 주사가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주사용 특정 약학 조성물은 단위 투여형, 예를 들어, 앰플(ampoule) 또는 다회투약 용기에 존재한다. 주사용 특정 약학 조성물은 오일성 또는 수성 비히클에서 현탁액, 용액 또는 유화액이고, 제형화 제제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 약학 조성물에 사용하기에 적합한 특정 용매로는, 제한되지 않지만, 친유성 용매 및 지방 오일, 예컨대 세서미오일(sesame oil), 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드, 및 리포솜이 포함된다. 수성 주사 현탁액은 현탁액, 예컨대 소듐 카복시메틸 셀룰로즈, 소르비톨, 또는 덱스트란의 점도를 증가시키는 물질을 함유할 수 있다. 선택적으로, 이러한 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 약학 제제의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 제제를 함유할 수 있다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 점막 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 실시양태에서, 투과되는 장벽에 적절한 침투제가 제형에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당분야에 공지되어 있다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 흡인에 의해 투여하기 위해 제조된다. 흡인을 위한 이러한 특정 약학 조성물은 네뷸라이저(nebulizer) 또는 가압된 팩중의 에어로졸 스프레이 형태로 제조된다. 이러한 특정 약학 조성물은 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 기체를 포함한다. 가압된 에어로졸을 사용하는 특정 실시양태에서, 투여 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지는 제형화될 수 있다. 이러한 특정 제형은 본 발명의 약학 제제 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토즈 또는 전분의 분말 혼합물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 직장 투여, 예컨대 좌제 또는 정체 관장(retention enema)을 위해 제조된다. 이러한 특정 약학 조성물은 공지된 구성성분, 예컨대 코코아 버터 및/또는 다른 글리세라이드를 포함한다.
특정 실시양태에서, 약학 조성물은 국소용 투여를 위해 제조된다. 이러한 특정 약학 조성물은 부드러운 보습 베이스, 예컨대 연고 또는 크림을 포함한다. 예시적인 적합한 연고 베이스로는, 제한되지 않지만, 광유, 광유+휘발성 실리콘, 라놀린, 및 유중수적형 유화액, 예컨대 바이에르스도르프(Beiersdorf)(오하이오주 신시내티 소재)로부터 입수가능한 유세린(Eucerin: 등록상표)이 포함된다. 예시적인 적합한 크림 베이스로는, 제한되지 않지만, 바이에르스도르프(오하이오주 신시내티 소재)로부터 입수가능한 니베아(Nivea: 등록상표) 크림, 콜드 크림(USP), 존슨 앤 존슨(Johnson & Johnson)(뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재)로부터 입수가능한 퍼포즈 크림(Purpose Cream: 등록상표), 친수성 연고(USP) 및 화이자(Pfizer)(뉴저지주 모리스 플레인스 소재)로부터 입수가능한 루브리덤(Lubriderm: 등록상표)이 포함된다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 올리고뉴클레오티드를 치료적 유효량으로 포함한다. 특정 실시양태에서, 치료적 유효량은 질환의 증후를 예방, 경감 또는 개선시키거나 치료되는 피험체의 생존을 연장시키기에 충분하다. 치료적 유효량의 결정은 당업자의 능력내에 속한다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 올리고뉴클레오티드는 전구약물로서 제형화된다. 특정 실시양태에서, 생체내 투여시, 전구약물은 올리고뉴클레오티드의 생물학적으로, 약학적으로, 또는 치료적으로 더욱 활성인 형태로 화학적으로 전환된다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 이들이 상응하는 활성 형태에 비해 투여하기 쉽기 때문에 유용하다. 예를 들면, 특정한 경우에, 전구약물은 상응하는 활성 형태에 비해 생체이용률이 높을 수 있다(예를 들어, 경구 투여를 통해). 특정 경우에, 전구약물은 상응하는 활성 형태에 비해 개선된 용해도를 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 상응하는 활성 형태에 비해 덜 수용성이다. 특정한 경우에, 이러한 전구약물은 세포막을 가로지르는 탁월한 전송을 소유하고, 여기서 수용성은 이동에 해롭다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 에스테르이다. 이러한 특정 실시양태에서, 에스테르는 투여시 카복실산으로 대사적으로 가수분해된다. 특정 경우에, 카복실산 함유 화합물은 상응하는 활성 형태이다. 특정 실시양태에서, 전구약물은 산 기에 결합된 짧은 펩티드(폴리아미노산)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 펩티드는 투여시 분할되어 상응하는 활성 형태를 형성한다.
특정 실시양태에서, 전구약물은 활성 화합물이 생체내 투여시 재생되도록 약학적으로 활성 화합물을 변형시킴으로써 생성된다. 전구약물은 약물의 대사 안정성 및 수송 특징을 변경시키거나, 부작용 또는 독성을 차폐하거나, 약물의 풍미를 개선시키거나, 약물의 다른 특징 또는 특성을 변경시키도록 고안될 수 있다. 생체내 약물동력학적 과정 및 약물 대사에 대한 지식에 의해, 당업자는, 약학적 활성 화합물이 일단 공지되면, 그 화합물의 전구약물을 고안할 수 있다(예를 들어, 문헌[Nogrady (1985) Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392]을 참조한다).
특정 실시양태에서, 본 발명의 하나 이상의 약학 제제를 포함하는 약학 조성물은 포유동물, 구체적으로 인간 피험체에서 증상 또는 질환을 치료하기 위해 유용하다. 적합한 투여 경로로는, 제한되지 않지만, 경구, 직장, 점막, 소장, 장, 국부, 좌제, 흡인, 경막내(intrathecal), 심실내, 복강내, 비강내, 안내 및 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 수질내(intramedullary), 및 피하)가 포함된다. 특정 실시양태에서, 약학적 경막내 투여는 전신 노출 보다는 국소 노출을 달성하기 위해서이다. 예를 들면, 약학 조성물은 효과가 필요한 원하는 영역에 직접 주사될 수 있다(예를 들어, 신장 또는 심장 영역).
특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 투여 단위형(예를 들어, 정제, 캡슐, 거환 등)으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 이러한 약학 조성물은 올리고뉴클레오티드를 25 ㎎, 30 ㎎, 35 ㎎, 40 ㎎, 45 ㎎, 50 ㎎, 55 ㎎, 60 ㎎, 65 ㎎, 70 ㎎, 75 ㎎, 80 ㎎, 85 ㎎, 90 ㎎, 95 ㎎, 100 ㎎, 105 ㎎, 110 ㎎, 115 ㎎, 120 ㎎, 125 ㎎, 130 ㎎, 135 ㎎, 140 ㎎, 145 ㎎, 150 ㎎, 155 ㎎, 160 ㎎, 165 ㎎, 170 ㎎, 175 ㎎, 180 ㎎, 185 ㎎, 190 ㎎, 195 ㎎, 200 ㎎, 205 ㎎, 210 ㎎, 215 ㎎, 220 ㎎, 225 ㎎, 230 ㎎, 235 ㎎, 240 ㎎, 245 ㎎, 250 ㎎, 255 ㎎, 260 ㎎, 265 ㎎, 270 ㎎, 270 ㎎, 280 ㎎, 285 ㎎, 290 ㎎, 295 ㎎, 300 ㎎, 305 ㎎, 310 ㎎, 315 ㎎, 320 ㎎, 325 ㎎, 330 ㎎, 335 ㎎, 340 ㎎, 345 ㎎, 350 ㎎, 355 ㎎, 360 ㎎, 365 ㎎, 370 ㎎, 375 ㎎, 380 ㎎, 385 ㎎, 390 ㎎, 395 ㎎, 400 ㎎, 405 ㎎, 410 ㎎, 415 ㎎, 420 ㎎, 425 ㎎, 430 ㎎, 435 ㎎, 440 ㎎, 445 ㎎, 450 ㎎, 455 ㎎, 460 ㎎, 465 ㎎, 470 ㎎, 475 ㎎, 480 ㎎, 485 ㎎, 490 ㎎, 495 ㎎, 500 ㎎, 505 ㎎, 510 ㎎, 515 ㎎, 520 ㎎, 525 ㎎, 530 ㎎, 535 ㎎, 540 ㎎, 545 ㎎, 550 ㎎, 555 ㎎, 560 ㎎, 565 ㎎, 570 ㎎, 575 ㎎, 580 ㎎, 585 ㎎, 590 ㎎, 595 ㎎, 600 ㎎, 605 ㎎, 610 ㎎, 615 ㎎, 620 ㎎, 625 ㎎, 630 ㎎, 635 ㎎, 640 ㎎, 645 ㎎, 650 ㎎, 655 ㎎, 660 ㎎, 665 ㎎, 670 ㎎, 675 ㎎, 680 ㎎, 685 ㎎, 690 ㎎, 695 ㎎, 700 ㎎, 705 ㎎, 710 ㎎, 715 ㎎, 720 ㎎, 725 ㎎, 730 ㎎, 735 ㎎, 740 ㎎, 745 ㎎, 750 ㎎, 755 ㎎, 760 ㎎, 765 ㎎, 770 ㎎, 775 ㎎, 780 ㎎, 785 ㎎, 790 ㎎, 795 ㎎, 및 800 ㎎으로부터 선택된 투약량으로 포함한다. 이러한 특정 실시양태에서, 본 발명의 약학 조성물은 25 ㎎, 50 ㎎, 75 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 350 ㎎, 400 ㎎, 500 ㎎, 600 ㎎, 700 ㎎, 및 800 mg으로부터 선택된 투약량의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서, 약학 조성물은 50 ㎎, 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎, 및 400 ㎎으로부터 선택된 투약량의 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 특정 실시양태에서 투약량은, 원하는 효과를 지속하도록 요구되는 한, 1일당 회보다 많이, 1일당 1회, 1주당 1회, 1주당 2회, 1주당 3회, 1주당 4회, 1주당 5회, 1주당 6회, 1개월당 1회∼3개월당 1회의 범위 간격으로 투여된다.
추가의 양태에서, 약학 제제는 적합한 희석제, 예를 들어 주사용 멸균수로 재구성된 멸균 동결건조 올리고뉴클레오티드이다. 재구성된 생성물은 피하 주사로서 또는 염수에 희석된 후 정매낵 주입으로서 투여된다. 동결건조된 약물 생성물은 주사용 물에서 제조되고, 제조 동안 산 또는 염기로 pH 7.0∼9.0으로 조정된 다음 동결건조된 올리고뉴클레오티드로 구성된다. 동결건조된 올리고뉴클레오티드는 25∼800 ㎎의 올리고뉴클레오티드일 수 있다. 이는 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 및 800 ㎎의 동결건조된 올리고뉴클레오티드를 포함함을 알아야 한다. 동결건조된 약물 생성물을 2 ㎖의 유형 I, 투명 유리 바이알(황산암모늄 처리됨)에 패키지화하고, 브로모부틸 고무 마개로 닫고, 알루미늄 FLIP-OFF® 오버씰(overseal)로 밀봉한다. 한 실시양태에서, 동결건조된 약학 제제는 ISIS 301012를 포함한다.
본 발명의 조성물은 약학 조성물에서 통상적으로 발견되는 다른 보조 성분들을, 이들의 당분야에 확립된 용법 수준으로 추가로 함유할 수 있다. 이와 같이, 예를 들면, 조성물은 추가의 화합성 약학 활성 물질, 예컨대, 예를 들면, 항소양제, 수렴제, 국소 마취제 또는 소염제를 함유할 수 있거나, 본 발명의 조성물의 다양한 투여형을 물리적으로 제형화하는데 유용한 추가의 물질, 예컨대 염료, 풍미제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제(opacifier), 증점제 및 안정화제를 함유할 수 있다. 그러나, 이러한 물질은 첨가될 경우 본 발명의 조성물의 성분의 생물학적 활성에 과도하게 간섭하지 않아야 한다. 제형은 멸균되고, 원할 경우, 보조제, 예를 들어, 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 주는 염, 완충액, 착색제, 풍미제, 및/또는 방향족 물질 등(이는 제형의 올리고뉴클레오티드(들)에 유해하게 작용하지 않음)과 혼합된다.
컨쥬게이트된 ( conjugated ) 안티센스 화합물
안티센스 화합물은, 생성된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 활성, 세포 분포, 또는 세포 섭취를 증진시키는 하나 이상의 잔기 또는 컨쥬게이트(conjugate)에 공유적으로 결합될 수 있다. 전형적인 컨쥬게이트 기로는 콜레스테롤 잔기 및 지질 잔기가 포함된다. 추가의 컨쥬게이트 기로는 탄수화물, 인지질, 비오틴, 페나진, 폴레이트, 페난트리딘, 안트라퀴논, 아크리딘, 플루오레세인, 로다민, 쿠마린 및 염료가 포함된다.
안티센스 화합물은 안티센스 화합물의 한쪽 또는 양쪽 말단에 일반적으로 부착되어 특성, 예컨대, 예를 들면, 핵 안정성을 증진시키는 하나 이상의 안정화 기를 갖도록 변형될 수 있다. 안정화 기에 캡(cap) 구조물이 포함된다. 이들 말단 변형은 말단 핵산을 갖는 안티센스 화합물을 엑소뉴클레아제(exonuclease) 분해로부터 보호하고, 세포내로의 전달 및/또는 편재화에 도움을 줄 수 있다. 캡은 5'-말단(5'-캡), 또는 3'-말단(3'-캡)에 위치하거나, 양쪽 말단에 존재할 수 있다. 캡 구조물은 당분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들면, 역전된 데옥시 비염기 캡(deoxy abasic cap)이 포함된다. 추가로 뉴클레아제 안정성을 부여하도록 안티센스 화합물의 한쪽 또는 양쪽 말단을 캡핑하기 위해 사용될 수 있는 3' 및 5'-안정화 기로는 2003년 1월 16일자로 공개된 국제 특허출원 공개공보 WO 제03/004602호에 개시된 기들이 포함된다.
세포 배양 및 안티센스 화합물 치료
mDICT 핵산의 수준, 활성 또는 발현에 미치는 안티센스 화합물의 효과는 다양한 세포 유형에서 시험관내에서 시험될 수 있다. 이러한 분석을 위해 사용되는 세포 유형은 판매업자로부터 입수할 수 있고(예를 들어 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Culture Collection; 버지니아주 마나서스 소재); 젠-바이오 인코포레이티드(Zen-Bio, Inc.; 노쓰캐롤라이나 리써치 트라이앵글 파크 소재); 클로네틱스 코포레이션(Clonetics Corporation; 매릴랜드주 워커스빌 소재)), 세포는 상업적으로 입수된 시약을 사용하여 판매업자의 지시에 따라 배양된다(예를 들어 인비트로겐 라이프 테크놀로지스(Invitrogen Life Technologies), 캘리포니아주 칼스바드 소재). 예시적 세포 유형으로는, 제한되지 않지만, HepG2 세포, Hep3B 세포, 및 1차 간세포가 포함된다.
안티센스 올리고뉴클레오티드의 시험관내 시험
안티센스 올리고뉴클레오티드로 세포를 처리하는 방법이 본원에 기재되어 있고, 이는 다른 안티센스 화합물로 처리하도록 적절히 변형될 수 있다.
일반적으로, 세포는 이들이 배양액에서 대략 60∼80%의 컨플루언시(confluency)에 도달될 경우 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된다.
안티센스 올리고뉴클레오티드를 배양된 세포내로 도입하기 위해 통상적으로 사용되는 한가지 시약은 양이온성 지질 세포감염 시약 LIPOFECTIN®(인비트로겐; 캘리포니아주 칼스바드 소재)이다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 LIPOFECTIN®과 OPTI-MEM® 1(인비트로겐; 캘리포니아주 칼스바드 소재)에서 혼합되어 안티센스 올리고뉴클레오티드의 원하는 최종 농도 및 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드당 전형적으로 2∼12 ug/㎖ 범위의 LIPOFECTIN® 농도를 달성한다.
안티센스 올리고뉴클레오티드를 배양된 세포에 도입하기 위해 사용되는 또다른 시약으로는 LIPOFECTAMINE®(인비트로겐; 캘리포니아주 칼스바드 소재)가 포함된다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 LIPOFECTAMINE®과 OPTI-MEM® 1 감소된 혈청 배지(인비트로겐; 캘리포니아주 칼스바드 소재)에서 혼합되어 안티센스 올리고뉴클레오티드의 원하는 농도 및 100 nM 안티센스 올리고뉴클레오티드당 전형적으로 2∼12 ug/㎖ 범위의 LIPOFECTAMINE® 농도를 달성한다.
세포는 일상적인 방법에 의해 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리된다. 세포는 전형적으로 안티센스 올리고뉴클레오티드 처리후 16∼24시간째 수확되고, 이때 타겟 핵산의 RNA 또는 단백질 수준은 당분야에 공지되고 본원에 기재된 방법에 의해 측정된다. 일반적으로, 처리는 다수회 반복하여 수행되고, 데이터는 반복 처리의 평균으로서 제시된다.
사용된 안티센스 올리고뉴클레오티드의 농도는 세포주 사이에서 다양하다. 특별한 세포주에 대한 최적의 안티센스 올리고뉴클레오티드 농도를 결정하는 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는 전형적으로 1 nM∼300 nM 범위의 농도로 사용된다.
RNA 단리
RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 폴리(A)+ mRNA 상에서 수행될 수 있다. RNA 단리 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다. RNA는 당분야에 잘 공지된 방법에 의해, 예를 들면, TRIZOL® 시약(인비트로겐; 캘리포니아주 칼스바드 소재)을 사용하여 제조업체의 권고된 프로토콜에 따라 제조된다.
타겟 수준 또는 발현 억제에 대한 분석
FGFR4 핵산의 수준 또는 발현의 억제는 당분야에 공지된 다양한 방식으로 검정될 수 있다. 예를 들면, 타겟 핵산 수준은, 예를 들어, 노던 블롯(Northern blot) 분석, 경쟁적 폴리머라아제 연쇄 반응(PCR: polymerase chain reaction), 또는 정량적 실시간 PCR에 의해 정량화될 수 있다. RNA 분석은 총 세포 RNA 또는 폴리(A)+ mRNA 상에서 수행될 수 있다. RNA 단리 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다. 노던 블롯 분석은 또한 당분야에서 일상적인 일이다. 정량적 실시간 PCR은 피이-어플라이드 바이오시스템스(PE-Applied Biosystems; 캘리포니아주 포스터 시티 소재)로부터 상업적으로 입수가능하고 제조업체의 지시에 따라 사용되는 ABI PRISM® 7600, 7700, 또는 7900 서열 검출 시스템(Sequence Detection System)을 사용하여 편리하게 달성될 수 있다.
타겟 RNA 수준의 정량적 실시간 PCR 분석
타겟 RNA 수준의 정량화는 정량적 실시간 PCR에 의해 ABI PRISM® 7600, 7700, 또는 7900 서열 검출 시스템(피이-어플라이드 바이오시스템스, 캘리포니아주 포스터 시티 소재)을 사용하여 제조업체의 지시에 따라 달성될 수 있다. 정량적 실시간 PCR의 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다.
실시간 PCR 이전에, 단리된 RNA는 역전사효소(RT: reverse transcriptase) 반응을 거치는데, 이는 상보성 DNA(cDNA)를 생성하고, 이 DNA는 이어서 실시간 PCR 증폭을 위한 기질로서 사용된다. RT 및 실시간 PCR 반응은 동일한 샘플 웰에서 연속적으로 수행된다. RT 및 실시간 PCR 시약은 인비트로겐(캘리포니아주 칼스바드 소재)으로부터 수득된다. RT, 실시간-PCR 반응은 당업자에게 잘 공지된 방법에 의해 수행된다.
실시간 PCR에 의해 수득된 유전자(또는 RNA) 타겟 양은 발현이 일정한 유전자, 예컨대 GAPDH의 발현 수준을 사용하거나, 또는 총 RNA를 RIBOGREEN®(인비트로겐, 인코포레이티드 캘리포니아주 칼스바드 소재)에 의해 정량화함으로써 정규화된다. GAPDH 발현은 실시간 PCR에 의해, 타겟과 동시에 수행하여, 다중전달(multiplexing)에 의해, 또는 별도로 정량화된다. 총 RNA는 RIBOGREEN® RNA 정량화 시약(인비트로겐, 인코포레이티드; 오레곤주 유진 소재)을 사용하여 정량화된다. RIBOGREEN®에 의한 RNA 정량화는 문헌[Jones, L. J., et al, (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374)]에 교시되어 있다. CYTOFLUOR® 4000 기기(피이 어플라이드 바이오시스템스)는 RIBOGREEN® 형광성을 측정하기 위해 사용된다.
프로브 및 프라이머는 mDICT 핵산으로 하이브리드화되도록 고안된다. 실시간 PCR 프로브 및 프라이머를 디자인하는 방법은 당분야에 잘 공지되어 있고, 소프트웨어, 예컨대 PRIMER EXPRESS® 소프트웨어(어플라이드 바이오시스템스; 캘리포니아주 포스터 시티 소재)의 사용을 포함할 수 있다.
단백질 수준의 분석
FGFR4 핵산의 안티센스 억제는 FGFR4 단백질 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. FGFR4의 단백질 수준은 당분야에 잘 공지되어 있는 다양한 방식으로, 예컨대 면역침강, 웨스턴 블롯(Western blot) 분석(면역블로팅; immunoblotting), 효소 연결된 면역흡착제 검정(ELISA: enzyme-linked immunosorbent assay), 정량적 단백질 검정, 단백질 활성 검정(예를 들면, 카스파아제(caspase) 활성 검정), 면역조직화학, 면역세포화학 또는 형광 활성화된 세포 분류(FACS: fluorescence-activated cell sorting)로 평가되거나 정량화될 수 있다. 타겟으로 유도되는 항체는 다양한 공급원, 예컨대 항체의 MSRS 카탈로그(에어리에 코포레이션(Aerie Corporation); 미시간주 버밍햄 소재)로부터 확인되고 수득될 수 있거나, 당분야에 잘 공지된 통상의 단일클론성 또는 다중클론성 항체 생성 방법을 통해 제조될 수 있다. 인간 및 래트 FGFR4의 검출에 유용한 항체는 상업적으로 이용가능하다.
안티센스 화합물의 생체내 시험
안티센스 화합물, 예를 들면, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4의 발현을 억제하고 표현형을 변형시키고, 예컨대 체중을 감소시키는 이들의 능력을 평가하기 위해 동물에서 시험된다. 시험은 정상 동물에서, 또는 실험실용 질병 모델에서 수행될 수 있다. 동물에게 투여하기 위해, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 약학적으로 허용되는 희석제, 예컨대 포스페이트 완충된 염수에서 제형화된다. 투여는 비경구 투여 경로, 예컨대 복강내, 정맥내 및 피하를 포함한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드 투여량 및 투약 빈도의 계산은 당업자라면 알 수 있고, 예컨대 투여 경로 및 동물 체중과 같은 요인에 의존한다. 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의한 처리 기간 이후, RNA는 다양한 조직으로부터 단리되고, FGFR4 핵산 발현에서의 변화가 측정된다. FGFR4 단백질 수준에서의 변화 또한 특정될 수 있다.
비만 동물 모델
비제한적 개시내용 및 참고자료의 인용
하기 실시예는 제공된 방법, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 및 조성물을 단지 예시하기 위해 제공되고, 이를 제한하려는 것은 아니다. 참고문헌, GENBANK® 수탁 번호, 및 본원에 인용된 유사사항은 각각 본원에 그의 전체가 참고로 인용된다. GENBANK® 수탁 번호를 인용함으로써, 연관된 서열 및 이러한 서열에 속하는 구조적 데이터, 예를 들면, 예컨대 미국 국립 생명공학 정보센터(NCBI)와 같은 서열 데이터베이스에서 발견되는 유전자 조직 및 구조적 요소는 이러한 GENBANK® 수탁 번호의 조사에 의해 본원에 그의 전체가 참고로 인용된다.
실시예
실시예 1: 무스 무스큘러스 FGFR4 의 안티센스 억제: 1차 간세포
FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 FGFR4 mRNA 발현에 미치는 이들의 효과에 대해 시험관내에서 시험하였다. 96웰 플레이트에 플레이팅된 배양된 1차 간세포를 60 nM의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하였다. 세포감염을 사이토펙틴(Cytofectin: 등록상표)(젠란티스(Genlantis), 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의해 실행하였다. 대략 24시간의 처리 기간 후, RNA를 세포로부터 단리하고, FGFR4 mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해, 본원에 기재된 바와 같이 표 4에 제시된 프라이머/프로브를 사용하여 측정하였다. 마우스 FGFR4로의 프로브 및 프라이머를, 마우스 FGFR4 서열에 하이브리드화하도록, 공개된 서열 정보(서열 번호 10으로서 본원에 기재된 GenBank® 수탁 번호 BC033313.1)를 사용하여 고안하였다.
[표 4]
실시간 PCR에서 사용하기 위한 유전자 타겟 특이적 마우스 프라이머 및 프로브
Figure pct00010
FGFR4 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해 측정되는 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 비교되는 FGFR4의 억제 비율로 제시된다. FGFR4 발현을 30% 이상 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 표 5에 제시되어 있다.
표 5의 올리고뉴클레오티드는 5-10-5 2'-MOE 갭머 모티프를 갖는다. 헤딩(heading) "5' 타겟 부위"는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 지시된 GENBANK® 수탁 번호 상에서 타겟팅되는 제1 염기에 가장 상응하는 5'-뉴클레오티드를 나타낸다.
표 5에서 모든 안티센스 화합물은 20개의 연결된 뉴클레오베이스를 갖고 2'-데옥시뉴클레오티드로 구성된 중심 "갭" 분절로 구성된 갭머로서, 이는 2' 위치에서 변형된 윙 분절에 의해 양쪽 측부 상에서(5' 및 3' 방향) 플랭크된다. 윙은 2'-메톡시에틸 (2'-MOE) 뉴클레오티드로 구성된다. 뉴클레오시드간(주쇄) 결합은 올리고뉴클레오티드 전체를 통한 포스포로티오에이트(P=S)이다. 모든 사이토신 뉴클레오베이스는 5-메틸사이토신이다.
[표 5a]
2'-MOE 윙 및 데옥시 갭을 갖는 키메라성 올리고뉴클레오티드에 의한 유전자 타겟 mRNA 수준의 억제(무스 무스큘러스)
Figure pct00011

[표 5b]
Figure pct00012
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 75% 이상 억제하였다: 299029, 299036, 299052, 322160, 393247, 393248, 393249, 393250, 393253, 393256, 393257, 393258, 393259, 393260, 393262, 393263, 393265, 393266, 393269, 393274, 393275, 393279, 393280, 393281, 393282, 393285, 393290, 393294, 393295, 393297, 393298, 393299, 393300, 393301, 393302, 393303, 393304, 393307, 393311, 393312, 393316, 및 393317. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 분절은 활성 타겟 분절이다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 영역은 활성 타겟 영역이다.
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 80% 이상 억제하였다: 299029, 299036, 299052, 322160, 393247, 393248, 393249, 393250, 393253, 393256, 393257, 393259, 393262, 393263, 393266, 393269, 393274, 393280, 393282, 393290, 393297, 393298, 393299, 393300, 393302, 393303, 393311, 393316, 및 393317. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 분절은 활성 타겟 분절이다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 영역은 활성 타겟 영역이다.
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 85% 이상 억제하였다: 299029, 299036, 299052, 322160, 393247, 393248, 393250, 393253, 393256, 393257, 393259, 393262, 393263, 393269, 393274, 393280, 393282, 393298, 및 393299. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 분절은 활성 타겟 분절이다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 영역은 활성 타겟 영역이다.
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 90% 이상 억제하였다: 299036, 299029, 393247, 393250, 393256, 393262, 393280, 및 393299. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 분절은 활성 타겟 분절이다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 영역은 활성 타겟 영역이다.
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 95% 이상 억제하였다: 299029, 393250, 및 393262. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 분절은 활성 타겟 분절이다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 영역은 활성 타겟 영역이다.
실시예 2: 인간 FGFR4 :A459 세포의 안티센스 억제
FGFR4 핵산으로 타겟팅되는 안티센스 올리고뉴클레오티드를 FGFR4 mRNA 발현에 미치는 이들의 효과에 대해 시험관내에서 시험하였다. 96웰 플레이트에서 배양된 A459 세포를 160 nM의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하였다. 세포감염을 사이토펙틴®(젠란티스, 캘리포니아주 샌디에고 소재)에 의해 실행하였다. 대략 24시간의 처리 기간 후, RNA를 세포로부터 단리하고, FGFR4 mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR에 의해, 본원에 기재된 바와 같이 표 6에 제시된 프라이머/프로브를 사용하여 측정하였다. 인간 FGFR4로의 프로브 및 프라이머를, 인간 FGFR4 서열에 하이브리드화하도록, 공개된 서열 정보(서열 번호 5로서 본원에 기재된 GenBank® 수탁 번호 NM_002011.3)를 사용하여 고안하였다.
[표 6]
실시간 PCR에서 사용하기 위한 유전자 타겟 특이적 인간 프라이머 및 프로브
Figure pct00013
FGFR4 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해 측정되는 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 비교되는 FGFR4의 억제 비율로 제시된다. 인간 FGFR4 발현을 억제하는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 표 7에 제시되어 있다.
표 7의 올리고뉴클레오티드는 5-10-5 2'-MOE 갭머 모티프를 갖는다. 헤딩 "5' 타겟 부위"는 안티센스 올리고뉴클레오티드가 지시된 GENBANK® 수탁 번호 상에서 타겟팅되는 제1 염기에 가장 상응하는 5'-뉴클레오티드를 나타낸다.
표 7에서 모든 안티센스 화합물은 20개의 연결된 뉴클레오베이스를 갖고 2'-데옥시뉴클레오티드로 구성된 중심 "갭" 분절로 구성된 갭머로서, 이는 2' 위치에서 변형된 윙 분절에 의해 양쪽 측부 상에서(5' 및 3' 방향) 플랭크된다. 윙은 2'-메톡시에틸 (2'-MOE) 뉴클레오티드로 구성된다. 뉴클레오시드간(주쇄) 결합은 올리고뉴클레오티드 전체를 통한 포스포로티오에이트(P=S)이다. 모든 사이토신 뉴클레오베이스는 5-메틸사이토신이다.
[표 7a]
2'-MOE 윙 및 데옥시 갭을 갖는 키메라성 올리고뉴클레오티드에 의한 유전자 타겟 mRNA 수준의 억제(인간)
Figure pct00014
[표 7b]
Figure pct00015
[표 7c]
Figure pct00016
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 75% 이상 억제하였다: 299004, 299005, 299006, 299008, 299009, 299012, 299014, 299015, 299017, 299022, 299024, 299025, 299026, 299027, 299028, 299030, 299036, 299038, 299040, 299041, 299042, 299043, 299044, 299046, 299047, 299051, 299055, 299057, 299058, 299061, 299062, 299063, 및 299068. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 분절은 활성 타겟 분절이다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 영역은 활성 타겟 영역이다.
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 80% 이상 억제하였다: 299004, 299005, 299006, 299012, 299015, 299017, 299022, 299024, 299027, 299030, 299036, 299038, 299040, 299041, 299043, 299046, 299047, 299055, 299057, 299058, 299061, 299062, 및 299068. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 분절은 활성 타겟 분절이다. 이들 안티센스 올리고뉴클레오티드가 타겟팅되는 타겟 영역은 활성 타겟 영역이다.
하기 Isis 번호를 갖는 안티센스 올리고뉴클레오티드는 FGFR4 mRNA 수준을 85% 이상 억제하였다: 299004, 299038, 299041, 299043, 299046, 299047, 299055, 및 299062.
실시예 3: 무스 무스큘러스 FGFR4 교차 종 반응성
표 5중의 안티센스 화합물은 마우스 FGFR4 RNA의 상이한 영역을 타겟팅하지만 종을 교차하여 상보성을 갖도록 고안된다. 구체적으로, 표 5중의 안티센스 화합물은 래트 mRNA와 교차 반응성이다. 이들은 Isis 번호 299052, 322160, 393247, 393248, 393249, 393250, 393253, 393254, 393255, 393256, 393257, 393266, 393268, 393269, 393273, 393274, 393275, 393276, 393277, 393278, 393279, 393281, 393282, 393283, 393285, 393286, 393287, 393288, 393289, 393290, 393291, 393292, 393293, 393294, 393298, 393299, 393300, 393303, 및 393307을 포함한다. 표 5중의 특정 안티센스 화합물은 인간 FGFR4 서열과 교차 반응성이다. 인간 FGFR4 서열과 교차 반응성인 마우스 FGFR4 안티센스 화합물은 표 8에 열거되어 있다.
[표 8]
무스 무스큘러스 교차 종 반응성
Figure pct00017
생체내 약리학적 연구(예방 연구)
실시예 4: 식이요법 유도된 비만 모델에서 FGFR4 수준의 안티센스 억제에 대한 생체내 연구( 예방 연구 )
C57BL/6 마우스 종은 고지방 식이가 공급될 경우 체중이 증가되기 쉬운 것으로 보고되어 있다. 따라서, 이들 마우스(8주령)에 고지방 식이를 14일 동안 공급한 후, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드를 투여하였다. 이어서 이들을 하기 연구에 사용하여, 식이요법 유도된 비만모델에서 간 및 지방 조직중의 mRNA 발현에 미치는 FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과를 평가하였다.
초기 투여 14일 전에 8주령의 수컷 C57BL/6 마우스에 지방으로부터 58% 칼로리를 함유하는 고지방 식이(리서치 다이어트(Research Diet) D 12492, 리서치 다이어트 인코포레이티드(Research Diets Inc.), 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재)를 제공하였다. 마우스를 3개의 치료 그룹으로 나누었다. 한 그룹은 ISIS 393250(서열 번호 18)을 12주 동안 1주당 25 ㎎/㎏의 투약량으로 2회 피하 주사로 수여받았다. 두번째 그룹은 ISIS 141923, CCTTCCCTGAAGGTTCCTCC(서열 번호 173)를 12주 동안 1주당 25 ㎎/㎏의 투약량으로 2회 피하 주사로 수여받았다. 주사를 위해 올리고뉴클레오티드를 0.9% 염수에 용해시켰다. 정상적인 음식이 공급된 마우스의 한 그룹은 12주 동안 매주 염수를 2회 피하 주사로 수여받았다. 염수 주사된 그룹은 올리고뉴클레오티드 치료된 그룹과 비교되는 대조 그룹으로서 제공되는 고지방 식이를 공급받았다.
12주의 치료 기간 후, 마우스를 희생시키고 FGFR4 mRNA 수준을 간, 갈색 지방 조직(BAT: brown adipose tissue) 및 백색 지방 조직(WAT: white adipose tissue)에서 평가하였다. mRNA 수준을 본원의 다른 실시예에 기재된 바와 같이 실시간 PCR로 정량화하였다. 결과는 표 9에 제시되어 있고, 이는 고지방 식이를 수여받은 염수 치료된 마우스에 대한 억제율로서 표시된다.
[표 9]
간 및 지방 조직에서 FGFR4 mRNA 발현의 안티센스 억제(예방 연구)
Figure pct00018
대조 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료와는 달리, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료는 FGFR4 mRNA 수준을 ∼69%, 57% 및 70%로 각각 간, 갈색 지방 조직 및 백색 지방 조직에서 감소시켰다. 이 데이터는 FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료가 간, 갈색 지방 조직 및 백색 지방 조직에서 타겟 mRNA 수준을 효과적으로 감소시킬 수 있음을 입증한다.
실시예 5: 체중에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 예방 연구 )
수컷 C57BL/6J 마우스(0 시간째 10주령)에게 58% 고지방 식이를 14일 동안 공급하고, 이어서 체중 및 신체 조성에 근거하여 부합된 그룹(n=6)으로 나누고, 염수, ISIS 141923(서열 번호 173, 대조 올리고뉴클레오티드) 또는 ISIS 393250(서열 번호 18, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드)로 1주당 2회 피하 주사로 치료하였다. 마우스를 25 ㎎/㎏의 투약량의 ISIS 141923 또는 ISIS 393250으로 1주당 2회, 또는 염수로 1주당 2회 치료하였다. 정상적인 음식을 공급받는 마우스의 한 그룹은 또한 정상 대조군으로서 염수를 1주당 2회 피하 주사로 수여받았다. 치료를 12주 동안 지속하였다. 연구의 종료시, 마우스를 희생시키고 조직을 수집하고 칭량하였다. 결과는 표 10에 제시되어 있다.
[표 10]
식이요법 유도된 비만 마우스에서 총 체중에 대한 FGFR4의 안티센스 억제(예방 연구)
Figure pct00019
C57BL/6J 마우스를 ISIS 393250(서열 번호 18)로 치료한 결과 체중 증가가 감소하였는데, 동물들은 평균 4.1 그램이 증가한 반면 염수 치료된 대조군은 10.4 그램이 증가하였다. 대조 올리고뉴클레오티드로 치료된 동물은 평균 7.9 그램 체중이 증가하였다.
염수 및 정상식이가 공급된 한배에서 난 동물들은 3.6 그램의 체중 증가가 있었고, 이에 비해 염수 및 고지방 음식이 공급된 대조군은 10.4 그램이 증가하였다.
식품 섭취에 있어서 치료 그룹 사이에 감지할 만한 변화는 없었다.
실시예 6: 체지방 함량에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 예방 연구 )
수컷 C57BL/6J 마우스(0 시간째 10주령)를 체중 및 신체 조성에 근거하여 부합된 그룹(n=6)으로 나누고, 염수, ISIS 141923(서열 번호 173, 대조 올리고뉴클레오티드) 또는 ISIS 393250(서열 번호 18, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드)로 1주당 2회 피하 주사로 치료하였다. 마우스를 25 ㎎/㎏의 투약량의 ISIS 141923 또는 25 ㎎/㎏의 ISIS 393250으로, 또는 일정 부피의 염수로 1주당 2회 치료하였다. 정상적인 음식을 공급받는 마우스의 한 그룹에 또한 염수를 1주당 2회 피하 주사하였다. 치료를 12주 동안 지속하였다. 체지방 함량을 0, 6, 9.5 및 11주에 측정하였다. 결과는 표 11 및 12에 제시되어 있다.
[표 11]
총 체지방 함량(g)에 대한 FGFR4의 안티센스 억제(예방 연구)
Figure pct00020
ISIS 393250(서열 번호 18)으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량의 증가를 나타내지 않았고(일정 수준으로 체지방이 유지됨), 0주에 4.28 g에서 시작하여 11주에 4.67 g에서 끝났다. 염수 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량에 있어서 유의적인 증가를 나타내었고, 0주에 4.66 g에서 시작하여 11주에 11.93 g에서 끝났다. 대조 안티센스 올리고뉴클레오티드, ISIS 141923으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 염수 치료된 마우스의 경우와 유사한 체지방 함량 증가를 나타내었고, 0주에 4.55 g에서 시작하여 11주에 8.21 g에서 끝났다. 제지방량은 상대적으로 변하지 않은 채로 남아있었다. 정상식이 식이요법 마우스는 체지방 함량에서 유의적인 증가를 나타내지 않았는데, 6주에 3.16 g에서 시작하여 11주에 3.54 g에서 끝났다.
[표 12]
총 체지방 함량(%)에 대한 FGFR4의 안티센스 억제
Figure pct00021
ISIS 393250으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량 비율의 감소를 나타내었고, 0주에 16.1%에서 시작하여 11주에 15.3%에서 끝났다. 염수 치료된 고지방 식이요법 동물은 체지방 함량 비율의 유의적인 증가를 나타내었고, 0주에 17.7%에서 시작하여 11주에 32.0%에서 끝났다. 대조 ASO, ISIS 141923으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량 비율의 증가를 나타내었고, 0주에 17.3%에서 시작하여 11주에 23.8%에서 끝났다. 정상식이 식이요법 마우스는 체지방 함량에 유의적인 증가를 나타내지 않았는데, 6주에 12.2%에서 시작하여 11주에 12.9%에서 끝났다.
생체내 약리학적 연구(역 연구: reverse study )
실시예 7: FGFR4 수준의 안티센스 억제: 식이요법 유도된 비만 모델에서의 생체내 연구( 역 연구 )
C57BL/6 마우스 균주는 고지방 식이가 공급될 경우 체중이 증가되기 쉬운 것으로 보고되어 있다. 따라서, 이들 마우스에게 3개월 동안 고지방 식이를 공급한 다음 하기 연구에서 사용하여 식이요법 유도된 비만 모델에서 간 및 지방 조직에서 mRNA 발현에 미치는 FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드의 효과를 평가하였다.
4주령의 수컷 C57BL/6 마우스에 지방으로부터 58% 칼로리를 함유하는 고지방 식이(리서치 다이어트 D 12492, 리서치 다이어트 인코포레이티드, 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재)를 3개월 동안 제공하였다. 마우스를 3개의 치료 그룹으로 나누었다. 한 그룹은 ISIS 393250(서열 번호 18)을 9.5주 동안 1주당 25 ㎎/㎏의 투약량으로 2회 피하 주사로 수여받았다. 두번째 그룹은 ISIS 141923(서열 번호 173)을 9.5주 동안 1주당 25 ㎎/㎏의 투약량으로 2회 피하 주사로 수여받았다. 주사를 위해 올리고뉴클레오티드를 0.9% 염수에 용해시켰다. 마우스의 3번째 그룹은 9.5주 동안 매주 염수를 2회 피하 주사로 수여받았다. 염수 주사된 그룹은 올리고뉴클레오티드 치료된 그룹이 비교되는 대조 그룹으로서 작용하였다.
9.5주의 치료 기간 후, 마우스를 희생시키고 FGFR4 mRNA 수준을 간, 갈색 지방 조직(BAT) 및 백색 지방 조직(WAT)에서 평가하였다. mRNA 발현 수준을 본원의 다른 실시예에 기재된 바와 같이 실시간 PCR로 정량화하였다. 결과는 표 13에 제시되어 있고, 이는 고지방 식이를 수여받은 염수 치료된 마우스에 대한 억제율로서 표시된다.
[표 13]
간 및 지방 조직에서 FGFR4 mRNA 발현의 안티센스 억제(역 연구)
Figure pct00022
대조 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료와는 달리, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료는 FGFR4 mRNA 수준을 ∼80%, 70% 및 45%로 각각 간, 갈색 지방 조직 및 백색 지방 조직에서 감소시켰다. 이 데이터는 FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료가 간, 갈색 지방 조직 및 백색 지방 조직에서 타겟 mRNA 발현을 효과적으로 억제할 수 있음을 입증한다.
실시예 8: 체중에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 역 연구 )
4주령의 수컷 C57BL/6J 마우스에 지방으로부터 58% 칼로리를 함유하는 고지방 식이(리서치 다이어트 D 12492, 리서치 다이어트 인코포레이티드, 뉴저지주 뉴 브룬스윅 소재)를 3개월 동안 제공하였다. 동일한 출발 평균 혈중 글루코스 농도, 체중 및 신체 조성을 갖도록 마우스를 3개의 그룹(n=6)으로 나누고, 염수, ISIS 141923(대조 올리고뉴클레오티드) 또는 ISIS 393250으로 1주당 2회 피하 주사로 치료하였다. 마우스를 25 ㎎/㎏의 투약량의 ISIS 141923 또는 ISIS 393250으로, 또는 유사한 부피의 염수로 치료하였다. 치료를 9.5주 동안 지속하였다. 84일째 마우스를 희생시키고 조직을 수집하여 칭량하였다. 결과는 표 14에 제시되어 있다.
[표 14]
식이요법 유도된 비만 마우스에서 총 체중에 미치는 FGFR4 유전자 발현의 안티센스 억제 효과(역 연구)
Figure pct00023
C57BL/6J 마우스의 ISIS 393250에 의한 치료 결과 체중 감소를 나타내었고, 동물들은 평균 5.6 그램이 감소한 반면 염수 치료된 대조군은 상대적으로 변화되지 않은 채로 남았다(0.4 그램 증가). 대조 올리고뉴클레오티드로 치료된 동물은 평균 2.5 그램 감소하였다.
따라서, FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료는 체중을 ∼10%(35.2±0.7 대 40.1±1.8 g(염수 그룹에서); P < 0.05) 저하시키지만, 제지방량을 변화시키지는 않았다.
실시예 9: 체지방 함량에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 예방 연구 )
수컷 C57BL/6J 마우스(0 시간째 4주령)에 58% 고지방 식이를 3개월 동안 공급한 다음, 동일한 평균 혈중 글루코스 농도, 체중 및 신체 조성을 갖도록 마우스를 부합된 3개의 그룹(n=6)으로 나누고, 염수로 1주당 2회, 또는 25 ㎎/㎏의 ISIS 141923 또는 ISIS 393250으로 1주당 2회 피하 주사하여 치료하였다. 치료를 9.5주 동안 지속하였다. 체지방 함량을 0, 3.5, 7.5 및 9.5주에 측정하였다. 결과는 표 15 및 16에 제시되어 있다.
[표 15]
총 체지방 함량(g)에 대한 FGFR4의 안티센스 억제(역 연구)
Figure pct00024
ISIS 393250으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량의 유의적인 감소를 나타내었고, 0주에 14.81 g에서 출발하여 9.5주에 8.21 g에서 끝났다. 염수 치료된 고지방 식이요법 동물은 체지방 함량이 감소되지 않았고, 0주에 14.63 g에서 시작하여 9.5주에 15.26 g에서 끝났다. 대조 ASO, ISIS 141923으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량이 약간 감소하였는데, 0주에 14.94 g에서 시작하여 9.5주에 12.15 g에서 끝났다.
FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료는 부고환 지방 패드 중량을 ∼40%(1.41±0.06 대 2.37±0.15 g(염수 그룹에서); P < 0.001), 신장주변 지방 패드 중량을 ∼62%(0.40±0.03 대 1.06±0.09 g(염수 그룹에서); P < 0.001), 총 체지방 함량을 ∼44%(8.21±0.55 대 15.25±1.12 g(염수 그룹에서); P < 0.001) 저하시켰지만, 제지방량은 변화되지 않았다.
[표 16]
총 체지방 함량(%)에 대한 FGFR4의 안티센스 억제 효과(역 연구)
Figure pct00025
ISIS 393250으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량의 감소를 나타내었고, 0주에 36.1%에서 시작하여 9.5주에 23%에서 끝났다. 염수 치료된 동물은 체지방 함량이 감소하지 않았고, 0주에 36.5%에서 시작하여 9.5주에 37.0%에서 끝났다. 대조 안티센스 올리고뉴클레오티드, ISIS 141923으로 치료된 고지방 식이요법 마우스는 체지방 함량이 약간 감소하였고, 0주에 36.1%에서 시작하여 9.5주에 30.9%에서 끝났다. FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료된 동물은 체지방 함량이 유의적으로 감소하였고, 9.5주 후에 거의 13% 감소하였다.
실시예 10: 혈중 글루코스 수치에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 역 연구 )
의료 관행시 글루코스 내성 시험은 글루코스를 투여하여 이것이 혈액으로부터 얼마나 신속히 소거되는 지를 결정하고 당뇨병을 시험하기 위해 사용된다. 혈액을 식이요법 유도된 비만(DIO: Diet Induced Obese) C57BL/6J 마우스로부터 수득하고 글루코스 농도에 대해 분석하였다. 결과는 표 17에 제시되어 있고, 이는 6주에 공복 혈장 글루코스 농도의 변화를 나타낸다. 인슐린 내성 시험(ITT)을 위해, 음식을 9:15 am에 제거하고 ITT를 1:30 pm부터 시작하였다. 인슐린 투약량은 0.5 U/㎏이었다. 복강내 글루코스 치료 시험(IPGTT)을 위해, 마우스를 하룻밤 절식시키고, IPGTT를 8:30 am부터 시작하였다. 글루코스 투약량은 1.00 g/㎏이었다. 결과는 표 18에 제시되어 있다.
[표 17]
DIO 마우스에서 6주째 글루코스 내성을 결정하기 위한 IPGTT(역 연구)
Figure pct00026
글루코스 챌린지(challenge)에 반응하여, ISIS 393250으로 치료된 동물은 개선된 글루코스 내성을 보여준다. 30분의 시점에서 피이크 혈장 글루코스 수치는 염수 치료된 대조군으로부터 50% 이상 감소하였고, 글루코스의 후속적인 강하가 대조군에 비해 증진되었는데, 이는 안티센스에 의한 FGFR4의 억제가 글루코스 내성을 개선시켰음을 나타낸다. 결과에 따르면, 글루코스는 대조 그룹에 비해 ISIS 393250으로 치료된 마우스의 혈액으로부터 보다 신속히 소거되었다. 이는 안티센스에 의한 FGFR4의 억제가 글루코스 내성을 증가시킬 수 있고, 따라서 글루코스 과민증 및/또는 인슐린 저항과 관련된 질환, 예컨대, 비만, 대사 증후군, 당뇨병, 및 고혈당증의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용할 수 있음을 나타낸다. 또한 도 3을 참조한다.
[표 18]
DIO 마우스에서 5.5주째 인슐린 감수성을 결정하기 위한 ITT(역 연구)
Figure pct00027
인슐린 내성 시험을 또한 완료하였다. ISIS 393250으로 시험된 동물에서 인슐린을 주사한 후 글루코스 강하 속도 및 크기가 증가하였다. 글루코스 수치는 염수 치료된 대조군에 비해 ISIS 393250으로 치료된 마우스에서 ITT 동안 감소하였고, 이는 인슐린 감수성의 증가를 나타낸다. 또한 도 2를 참조한다.
실시예 11: 대사율에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 역 연구 )
수컷 C57BL/6J 마우스를 공지된 방법으로 8주 시점에 대사율에 대해 측정하였다. 대사율(산소 소비율로 측정될 경우, VO2-㎖/시간/㎏)을 표 19에 제시된 바와 같이 명 상태 및 암 상태 둘 다에서 측정하였다.
[표 19]
8주째 대사율 VO2(㎖/시간/㎏)
Figure pct00028
표 19에서 볼 수 있듯이, 염수 치료되거나 ISIS 141923으로 치료된 대조군에 비하여 명 상태 및 암 상태 둘 다에서 대사율을 증가시켰다. 데이터에 따르면, ISIS 393250으로 치료된 마우스는 대조 그룹의 마우스에 비해 더 높은 대사율을 갖는다. 구체적으로, ISIS 393250은 염수 치료된 대조군에 비해 8주째 약 11%(암) 및 7%(명)로 대사율을 증가시키는 반면, 호흡률(respiratory quotient)은 상대적으로 변화되지 않은 채로 남았다(도 1 참조). 이는 ISIS 393250이 대사율의 증가에 유용하고, 이에 따라 체중 및 체지방 감소에 유용할 수 있음을 나타낸다. 본 실시예에서 ISIS 393250으로 치료된 동물의 경우, 체중 및 체지방의 감소(실시예 7 및 8에 제시된 데이터)는 치료 7.5주째 관찰될 수 있다. 따라서 본원에 제공된 화합물은 비만, 대사 증후군 및 관련된 질환의 치료, 예방 및/또는 개선에 유용하다.
실시예 12: 지방 조직 중량에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 역 연구 )
수컷 C57BL/6J 마우스를 공지된 방법에 의해 조직 중량에 대해 측정하였다. 부고환 백색 지방 조직(epiWAT), 신장주변 백색 지방 조직(periWAT), 및 갈색 지방 조직(BAT)의 조직 중량을 표 20에 제시된 바와 같이 측정하였다.
[표 20]
조직 중량(g)
Figure pct00029
데이터에 따르면, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 지방 조직 중량을 감소시키는데 효과적이다. 부고환 백색 지방 조직(epiWAT), 신장주변 백색 지방 조직(periWAT), 및 갈색 지방 조직(BAT)의 조직 중량은 모두 각각의 지방 조직 유형 내에서 염수 대응값에 비하여 393250-FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드의 치료에 의해 저하되었다. ISIS 393250-FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 치료된 부고환 백색 지방 조직(epiWAT)은 염수 치료된 대조 그룹에 비해 ∼40% 감소하였다. ISIS 393250-FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드로 치료된 신장주변 백색 지방 조직(periWAT)은 염수 치료된 대조 그룹에 비해 ∼62% 감소하였다. ISIS 393250-FGFR4 안티센스 올리고뉴클레오티드에 의해 치료된 갈색 지방 조직(BAT)은 염수 치료된 대조 그룹에 비해 ∼23% 감소하였다.
실시예 13: 백색 지방 조직에서의 분화, 증식 및 세포 크기에 미치는 ISIS 393250에 의한 FGFR4 의 안티센스 억제 효과( 역 연구 )
비만은 제지방량에 비해 과도한 피하 지방을 특징으로 한다. 비만에서, 신체의 대부분의 조직과 반대로, 지방 조직은 연속하여 성장할 것이다. 지방 조직의 성장은 성숙한 지방세포의 확대 및 지방세포 전구 세포(예비지방세포)로부터의 새로운 지방세포의 형성 둘 다에 의해 발생된다. 이와 같이, 지방 축적은 크기의 증가(비대) 뿐만 아니라 지방 조직 세포의 수(과형성)와 연관된다.
상기 지방 축적에 대한 설명에 의해 지시된 바와 같이, 저하된 체지방 함량은 부분적으로 지방세포 크기의 감소에 기인한다(도 4 참조). ISIS 393250은 염수 및 ISIS 141923 치료된 백색 지방 조직에 비해 백색 지방 조직 세포 크기를 감소시켰고, 이는 지방세포 증식 또는 분화에 잠재적인 효과를 나타낸다.
실시예 14: A549 세포, 프라이머 프로브 세트 RTS1325 에서 인간 FGFR4 의 투약량 반응 안티센스 억제
FGFR4의 80% 이상의 시험관내 억제를 나타내는 수 개의 안티센스 올리고뉴클레오티드를 다양한 투약량으로 A549 세포에서 시험하였다. 세포를 웰당 5500개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 표 21에 지시된 바와 같은 nM 농도의 안티센스 올리고뉴클레오티드로 처리하였다. 대략 24 시간의 처리 기간 후, RNA를 세포로부터 단리하고 FGFR4 mRNA 수준을 본원에 기재된 바와 같이 정량적 실시간 PCR로 측정하였다. 인간 FGFR4 프라이머 프로브 세트 RTS1325를 사용하여 mRNA 수준을 측정하였다. FGFR4 mRNA 수준을 RIBOGREEN®에 의해 측정된 총 RNA 함량에 따라 조정하였다. 결과는 처리되지 않은 대조 세포에 대한 FGFR4의 억제율로 제시되어 있다. 표 21에 예시된 바와 같이, FGFR4 mRNA 수준은 투약량-의존성 방식으로 감소되었다.
[표 21]
A549 세포, 프라이머 프로브 세트 RTS1325에서 인간 FGFR4의 안티센스 억제
Figure pct00030
SEQUENCE LISTING <110> Isis Pharmaceuticals, Inc. Sanjay Bhanot Xing-Xian Yu Susan M. Freier Ravi Jain <120> ANTISENSE MODULATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTOR 4 EXPRESSION <130> BIOL0097WO <150> 60/976,782 <151> 2007-10-01 <160> 173 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 2418 <212> DNA <213> H. Sapien <400> 1 agtccagctt gggtccctga gagctgtgag aaggagatgc ggctgctgct ggccctgttg 60 ggggtcctgc tgagtgtgcc tgggcctcca gtcttgtccc tggaggcctc tgaggaagtg 120 gagcttgagc cctgcctggc tcccagcctg gagcagcaag agcaggagct gacagtagcc 180 cttgggcagc ctgtgcggct gtgctgtggg cgggctgagc gtggtggcca ctggtacaag 240 gagggcagtc gcctggcacc tgctggccgt gtacggggct ggaggggccg cctagagatt 300 gccagcttcc tacctgagga tgctggccgc tacctctgcc tggcacgagg ctccatgatc 360 gtcctgcaga atctcacctt gattacaggt gactcctcga cctccagcaa cgatgatgag 420 gaccccaagt cccataggga cctctcgaat aggcacagtt acccccagca agcaccctac 480 tggacacacc cccagcgcat ggagaagaaa ctgcatgcag tacctgcggg gaacaccgtc 540 aagttccgct gtccagctgc aggcaacccc acgcccacca tccgctggct taaggatgga 600 caggcctttc atggggggaa ccgcattgga ggcattcggc tgcgccatca gcactggagt 660 ctcgtgatgg agagcgtggt gccctcggac cgcggcacat acacctgcct ggtagagaac 720 gctgtgggca gcatccgtta taactacctg ctagatgtgc tggagcggtc cccgcaccgg 780 cccatcctgc aggccgggct cccggccaac accacagccg tggtgggcag cgacgtggag 840 ctgctgtgca aggtgtacag cgatgcccag ccccacatcc agtggctgaa gcacatcgtc 900 atcaacggca gcagcttcgg agccgacggt ttcccctatg tgcaagtcct aaagactgca 960 gacatcaata gctcagaggt ggaggtcctg tacctgcgga acgtgtcagc cgaggacgca 1020 ggcgagtaca cctgcctcgc aggcaattcc atcggcctct cctaccagtc tgcctggctc 1080 acggtgctgc caggtactgg gcgcatcccc cacctcacat gtgacagcct gactccagca 1140 ggcagaacca agtctcccac tttgcagttc tccctggagt caggctcctc cggcaagtca 1200 agctcatccc tggtacgagg cgtgcgtctc tcctccagcg gccccgcctt gctcgccggc 1260 ctcgtgagtc tagatctacc tctcgaccca ctatgggagt tcccccggga caggctggtg 1320 cttgggaagc ccctaggcga gggctgcttt ggccaggtag tacgtgcaga ggcctttggc 1380 atggaccctg cccggcctga ccaagccagc actgtggccg tcaagatgct caaagacaac 1440 gcctctgaca aggacctggc cgacctggtc tcggagatgg aggtgatgaa gctgatcggc 1500 cgacacaaga acatcatcaa cctgcttggt gtctgcaccc aggaagggcc cctgtacgtg 1560 atcgtggagt gcgccgccaa gggaaacctg cgggagttcc tgcgggcccg gcgcccccca 1620 ggccccgacc tcagccccga cggtcctcgg agcagtgagg ggccgctctc cttcccagtc 1680 ctggtctcct gcgcctacca ggtggcccga ggcatgcagt atctggagtc ccggaagtgt 1740 atccaccggg acctggctgc ccgcaatgtg ctggtgactg aggacaatgt gatgaagatt 1800 gctgactttg ggctggcccg cggcgtccac cacattgact actataagaa aaccagcaac 1860 ggccgcctgc ctgtgaagtg gatggcgccc gaggccttgt ttgaccgggt gtacacacac 1920 cagagtgacg tgtggtcttt tgggatcctg ctatgggaga tcttcaccct cgggggctcc 1980 ccgtatcctg gcatcccggt ggaggagctg ttctcgctgc tgcgggaggg acatcggatg 2040 gaccgacccc cacactgccc cccagagctg tacgggctga tgcgtgagtg ctggcacgca 2100 gcgccctccc agaggcctac cttcaagcag ctggtggagg cgctggacaa ggtcctgctg 2160 gccgtctctg aggagtacct cgacctccgc ctgaccttcg gaccctattc cccctctggt 2220 ggggacgcca gcagcacctg ctcctccagc gattctgtct tcagccacga ccccctgcca 2280 ttgggatcca gctccttccc cttcgggtct ggggtgcaga catgagcaag gctcaaggct 2340 gtgcaggcac ataggctggt ggccttgggc cttggggctc agccacagcc tgacacagtg 2400 ctcgaccttg atagcatg 2418 <210> 2 <211> 711 <212> DNA <213> H. Sapien <400> 2 aggagatgcg gctgctgctg gccctgttgg gggtcctgct gagtgtgcct gggcctccag 60 tcttgtccct ggaggcctct gaggaagtgg agcttgagcc ctgcctggct cccagcctgg 120 agcagcaaga gcaggagctg acagtagccc ttgggcagcc tgtgcgtctg tgctgtgggc 180 gggctgagcg tggtggccac tggtacaagg agggcagtcg cctggcacct gctggccgtg 240 tacggggctg gaggggccgc ctagagattg ccagcttcct acctgaggat gctggccgct 300 acctctgcct ggcacgaggc tccatgatcg tcctgcagaa tctcaccttg attacaggtg 360 actccttgac ctccagcaac gatgatgagg accccaagtc ccatagggac ctctcgaata 420 ggcacagtta cccccagcaa ggtcagtagg tctccaagga cttgtgtccc gctgctgctc 480 atctgatcac tgagaagagg aggcctgtgt gggaacacac ggtcattcta ggggccttcc 540 cctgccctcc agcaccctac tggacacacc cccagcgcat ggagaagaaa ctgcatgcag 600 tacctgcggg gaacaccgtc aagttccgct gtccagctgc aggcaacccc acgcccacca 660 tccgctggct taaggatgga caggcctttc atggggagaa ccgcattgga g 711 <210> 3 <211> 662 <212> DNA <213> H. Sapien <400> 3 ggaggagcca ggtgagcagg accctgtgct gggcgcggag tcacgcaggc tcgaggaagg 60 cagttggtgg gaagtccagc ttgggtccct gagagctgtg agaaggagat gcggctgctg 120 ctggccctgt tgggggtcct gctgagtgtg cctgggcctc cagtcttgtc cctggaggcc 180 tctgaggaag tggagcttgg tggtaagaga ctctagcagg gagtgaaggg atgcctgggg 240 agacagacct gcccctcttg gaccttagat gcttccctct gtccctgatg tagactcctt 300 gactccagca acgatgatga ggaccccaag tcccataggg acctctcgaa taggcacagt 360 tacccccagc aagcacccta ctggacacac ccccagcgca tggagaagaa actgcatgca 420 gtacctgcgg ggaacaccgt caagttccgc tgtccagctg caggcaaccc acgcccacca 480 tccgctggct taaggatgga caggcctttc atggggagaa ccgcattgga ggcattcggc 540 tgcgccatca gcactggagt ctcgtgatgg agagcgtggt gccctcggac cgcggcacat 600 acacctgcct ggtagagaac gctgtgggca gcatccgtta taactacctg ctagatgtgc 660 tg 662 <210> 4 <211> 1018 <212> DNA <213> H. Sapien <220> <221> misc_feature <222> 729 <223> n = A,T,C or G <400> 4 tcggggcggg acaggaggtg ggccgctcgc ggccacgccg ccgtcgcggg tacattcctc 60 gctcccggcc gaggagcgct cgggctgtct gcggaccctg ccgcgtgcag gggtcgcggc 120 cggctggagc tgggagtgag gcggcggagg agccaggtga ggaggagcca ggaaggcagt 180 tggtgggaag tccagcttgg gtccctgaga gctgtgagaa ggagatgcgg ctgctgctgg 240 ccctgttggg ggtcctgctg agtgtgcctg ggcctccagt cttgtccctg gaggcctctg 300 aggaagtgga gcttgactcc ttgacctcca gcaacgatga tgaggacccc aagtcccata 360 gggacctctc gaataggcac agttaccccc agcaagcacc ctactggaca cacccccagc 420 gcatggagaa gaaactgcat gcagtacctg cggggaacac cgtcaagttc cgctgtccag 480 ctgcaggcaa ccccacgccc accatccgct ggcttaagga tggacaggcc tttcatgggg 540 agaaccgcat tggaggcatt cggctgcgcc atcagcactg gagtctcgtg atggagagcg 600 tggtgccctc ggaccgcggc acatacacct gcctggtaga gaacgctgtg ggcagcatcc 660 gttataacta cctgctagat gtgctggagc ggtccccgca ccgctcatcc tgcaggccgg 720 gctcccggnc aacaccacag tccgtggtgg gcaacgacgt gggacttgct gttgcaggtg 780 tacaccgatt gccagcccca cattcagggg gctgaagcac ttccgcctta acgggaaaca 840 gctttccgga gccgagggtt ttccctctat ggtgccagtt tcttagaaga ctggttgaca 900 tccctctacc ccccaaaggt gggagggacc ctgctaccat gagccgacga ccttcaaccc 960 ctctgctttt gtcaggcccc tccattctta tcttcgcctc ccccaacgcc tctccctc 1018 <210> 5 <211> 3040 <212> DNA <213> H. Sapien <400> 5 ctcgctcccg gccgaggagc gctcgggctg tctgcggacc ctgccgcgtg caggggtcgc 60 ggccggctgg agctgggagt gaggcggcgg aggagccagg tgaggaggag ccaggaaggc 120 agttggtggg aagtccagct tgggtccctg agagctgtga gaaggagatg cggctgctgc 180 tggccctgtt gggggtcctg ctgagtgtgc ctgggcctcc agtcttgtcc ctggaggcct 240 ctgaggaagt ggagcttgag ccctgcctgg ctcccagcct ggagcagcaa gagcaggagc 300 tgacagtagc ccttgggcag cctgtgcgtc tgtgctgtgg gcgggctgag cgtggtggcc 360 actggtacaa ggagggcagt cgcctggcac ctgctggccg tgtacggggc tggaggggcc 420 gcctagagat tgccagcttc ctacctgagg atgctggccg ctacctctgc ctggcacgag 480 gctccatgat cgtcctgcag aatctcacct tgattacagg tgactccttg acctccagca 540 acgatgatga ggaccccaag tcccataggg acccctcgaa taggcacagt tacccccagc 600 aagcacccta ctggacacac ccccagcgca tggagaagaa actgcatgca gtacctgcgg 660 ggaacaccgt caagttccgc tgtccagctg caggcaaccc cacgcccacc atccgctggc 720 ttaaggatgg acaggccttt catggggaga accgcattgg aggcattcgg ctgcgccatc 780 agcactggag tctcgtgatg gagagcgtgg tgccctcgga ccgcggcaca tacacctgcc 840 tggtagagaa cgctgtgggc agcatccgct ataactacct gctagatgtg ctggagcggt 900 ccccgcaccg gcccatcctg caggccgggc tcccggccaa caccacagcc gtggtgggca 960 gcgacgtgga gctgctgtgc aaggtgtaca gcgatgccca gccccacatc cagtggctga 1020 agcacatcgt catcaacggc agcagcttcg gagccgacgg tttcccctat gtgcaagtcc 1080 taaagactgc agacatcaat agctcagagg tggaggtcct gtacctgcgg aacgtgtcag 1140 ccgaggacgc aggcgagtac acctgcctcg caggcaattc catcggcctc tcctaccagt 1200 ctgcctggct cacggtgctg ccagaggagg accccacatg gaccgcagca gcgcccgagg 1260 ccaggtatac ggacatcatc ctgtacgcgt cgggctccct ggccttggct gtgctcctgc 1320 tgctggccgg gctgtatcga gggcaggcgc tccacggccg gcacccccgc ccgcccgcca 1380 ctgtgcagaa gctctcccgc ttccctctgg cccgacagtt ctccctggag tcaggctctt 1440 ccggcaagtc aagctcatcc ctggtacgag gcgtgcgtct ctcctccagc ggccccgcct 1500 tgctcgccgg cctcgtgagt ctagatctac ctctcgaccc actatgggag ttcccccggg 1560 acaggctggt gcttgggaag cccctaggcg agggctgctt tggccaggta gtacgtgcag 1620 aggcctttgg catggaccct gcccggcctg accaagccag cactgtggcc gtcaagatgc 1680 tcaaagacaa cgcctctgac aaggacctgg ccgacctggt ctcggagatg gaggtgatga 1740 agctgatcgg ccgacacaag aacatcatca acctgcttgg tgtctgcacc caggaagggc 1800 ccctgtacgt gatcgtggag tgcgccgcca agggaaacct gcgggagttc ctgcgggccc 1860 ggcgcccccc aggccccgac ctcagccccg acggtcctcg gagcagtgag gggccgctct 1920 ccttcccagt cctggtctcc tgcgcctacc aggtggcccg aggcatgcag tatctggagt 1980 cccggaagtg tatccaccgg gacctggctg cccgcaatgt gctggtgact gaggacaatg 2040 tgatgaagat tgctgacttt gggctggccc gcggcgtcca ccacattgac tactataaga 2100 aaaccagcaa cggccgcctg cctgtgaagt ggatggcgcc cgaggccttg tttgaccggg 2160 tgtacacaca ccagagtgac gtgtggtctt ttgggatcct gctatgggag atcttcaccc 2220 tcgggggctc cccgtatcct ggcatcccgg tggaggagct gttctcgctg ctgcgggagg 2280 gacatcggat ggaccgaccc ccacactgcc ccccagagct gtacgggctg atgcgtgagt 2340 gctggcacgc agcgccctcc cagaggccta ccttcaagca gctggtggag gcgctggaca 2400 aggtcctgct ggccgtctct gaggagtacc tcgacctccg cctgaccttc ggaccctatt 2460 ccccctctgg tggggacgcc agcagcacct gctcctccag cgattctgtc ttcagccacg 2520 accccctgcc attgggatcc agctccttcc ccttcgggtc tggggtgcag acatgagcaa 2580 ggctcaaggc tgtgcaggca cataggctgg tggccttggg ccttggggct cagccacagc 2640 ctgacacagt gctcgacctt gatagcatgg ggcccctggc ccagagttgc tgtgccgtgt 2700 ccaagggccg tgcccttgcc cttggagctg ccgtgcctgt gtcctgatgg cccaaatgtc 2760 agggttctgc tcggcttctt ggaccttggc gcttagtccc catcccgggt ttggctgagc 2820 ctggctggag agctgctatg ctaaacctcc tgcctcccaa taccagcagg aggttctggg 2880 cctctgaacc ccctttcccc acacctcccc ctgctgctgc tgccccagcg tcttgacggg 2940 agcattggcc cctgagccca gagaagctgg aagcctgccg aaaacaggag caaatggcgt 3000 tttataaatt atttttttga aataaaaaaa aaaaaaaaaa 3040 <210> 6 <211> 2895 <212> DNA <213> H. Sapien <400> 6 ccgaggagcg ctcgggctgt ctgcggaccc tgccgcgtgc aggggtcgcg gccggctgga 60 gctgggagtg aggcggcgga ggagccaggt gaggaggagc caggaaggca gttggtggga 120 agtccagctt gggtccctga gagctgtgag aaggagatgc ggctgctgct ggccctgttg 180 ggggtcctgc tgagtgtgcc tgggcctcca gtcttgtccc tggaggcctc tgaggaagtg 240 gagcttgagc cctgcctggc tcccagcctg gagcagcaag agcaggagct gacagtagcc 300 cttgggcagc ctgtgcggct gtgctgtggg cgggctgagc gtggtggcca ctggtacaag 360 gagggcagtc gcctggcacc tgctggccgt gtacggggct ggaggggccg cctagagatt 420 gccagcttcc tacctgagga tgctggccgc tacctctgcc tggcacgagg ctccatgatc 480 gtcctgcaga atctcacctt gattacaggt gactccttga cctccagcaa cgatgatgag 540 gaccccaagt cccataggga cctctcgaat aggcacagtt acccccagca agcaccctac 600 tggacacacc cccagcgcat ggagaagaaa ctgcatgcag tacctgcggg gaacaccgtc 660 aagttccgct gtccagctgc aggcaacccc acgcccacca tccgctggct taaggatgga 720 caggcctttc atggggagaa ccgcattgga ggcattcggc tgcgccatca gcactggagt 780 ctcgtgatgg agagcgtggt gccctcggac cgcggcacat acacctgcct ggtagagaac 840 gctgtgggca gcatccgcta taactacctg ctagatgtgc tggagcggtc cccgcaccgg 900 cccatcctgc aggccgggct cccggccaac accacagccg tggtgggcag cgacgtggag 960 ctgctgtgca aggtgtacag cgatgcccag ccccacatcc agtggctgaa gcacatcgtc 1020 atcaacggca gcagcttcgg agccgacggt ttcccctatg tgcaagtcct aaagactgca 1080 gacatcaata gctcagaggt ggaggtcctg tacctgcgga acgtgtcagc cgaggacgca 1140 ggcgagtaca cctgcctcgc aggcaattcc atcggcctct cctaccagtc tgcctggctc 1200 acggtgctgc caggtactgg gcgcatcccc cacctcacat gtgacagcct gactccagca 1260 ggcagaacca agtctcccac tttgcagttc tccctggagt caggctcttc cggcaagtca 1320 agctcatccc tggtacgagg cgtgcgtctc tcctccagcg gccccgcctt gctcgccggc 1380 ctcgtgagtc tagatctacc tctcgaccca ctatgggagt tcccccggga caggctggtg 1440 cttgggaagc ccctaggcga gggctgcttt ggccaggtag tacgtgcaga ggcctttggc 1500 atggaccctg cccggcctga ccaagccagc actgtggccg tcaagatgct caaagacaac 1560 gcctctgaca aggacctggc cgacctggtc tcggagatgg aggtgatgaa gctgatcggc 1620 cgacacaaga acatcatcaa cctgcttggt gtctgcaccc aggaagggcc cctgtacgtg 1680 atcgtggagt gcgccgccaa gggaaacctg cgggagttcc tgcgggcccg gcgcccccca 1740 ggccccgacc tcagccccga cggtcctcgg agcagtgagg ggccgctctc cttcccagtc 1800 ctggtctcct gcgcctacca ggtggcccga ggcatgcagt atctggagtc ccggaagtgt 1860 atccaccggg acctggctgc ccgcaatgtg ctggtgactg aggacaatgt gatgaagatt 1920 gctgactttg ggctggcccg cggcgtccac cacattgact actataagaa aaccagcaac 1980 ggccgcctgc ctgtgaagtg gatggcgccc gaggccttgt ttgaccgggt gtacacacac 2040 cagagtgacg tgtggtcttt tgggatcctg ctatgggaga tcttcaccct cgggggctcc 2100 ccgtatcctg gcatcccggt ggaggagctg ttctcgctgc tgcgggaggg acatcggatg 2160 gaccgacccc cacactgccc cccagagctg tacgggctga tgcgtgagtg ctggcacgca 2220 gcgccctccc agaggcctac cttcaagcag ctggtggagg cgctggacaa ggtcctgctg 2280 gccgtctctg aggagtacct cgacctccgc ctgaccttcg gaccctattc cccctctggt 2340 ggggacgcca gcagcacctg ctcctccagc gattctgtct tcagccacga ccccctgcca 2400 ttgggatcca gctccttccc cttcgggtct ggggtgcaga catgagcaag gctcaaggct 2460 gtgcaggcac ataggctggt ggccttgggc cttggggctc agccacagcc tgacacagtg 2520 ctcgaccttg atagcatggg gcccctggcc cagagttgct gtgccgtgtc caagggccgt 2580 gcccttgccc ttggagctgc cgtgcctgtg tcctgatggc ccaaatgtca gggttctgct 2640 cggcttcttg gaccatggcg cttagtcccc atcccgggtt tggctgagcc tggctggaga 2700 gctgctatgc taaacctcct gcctcccaat accagcagga ggttctgggc ctctgaaccc 2760 cctttcccca cacctccccc tgctgctgct gccccagcgt cttgacggga gcattggccc 2820 ctgagcccag agaagctgga agcctgccga aaacaggagc aaatggcgtt ttataaatta 2880 tttttttgaa ataaa 2895 <210> 7 <211> 12196 <212> DNA <213> H. Sapiens <400> 7 tgagggagca gaaggaaggg gttctcctat ccgctgcacg gcactgcgca gaagacaggg 60 gagccaggca ttccctgaag ggtgaaaagc aaggagtaga gctgggtagt agactagaat 120 ttaggagcct ggcctggggc ctgggtgggg cgaaagaggc ggagcctgaa tggggtgtgt 180 ataggggggt tgcgtgtagg ggtgtgtgta taggctgggg cggggtcccg ggagtgggct 240 gactgggtcg ggggcggggc tctccaggtg ggcggggatc ttggccaccc ctggccacac 300 ctctctccgg ctcgagctgg tctaggcggg gcgggcccga gggggtgtgg caggaggtgg 360 gcgggcccgg gtgggggggg ggggggcgtg gaaggagggg cgggcccgag caggaggggg 420 cgggcccgag gggcggggtg ggacaggagg tgggccgctc gcggccacgc cgccgtcgcg 480 ggtacattcc tcgctcccgg ccgaggagcg ctcgggctgt ctgcggaccc tgccgcgtgc 540 aggggtcgcg gccggctgga gctgggagtg aggcggcgga ggagccaggt gaggaggagc 600 caggtgagca ggaccctgtg ctgggcgcgg agtcacgcag gctcgaggtg agccggaacc 660 cttgtgggcc cgggctgcgc tcccagccgc cagggggcga gaggcggcgg ggctacgggg 720 actgcccctc ccggcgcagg ggacctgggc gtccgccggg cggcaggggg tggagggggc 780 ggtaaatcag taacccgcag tgcacacagg gccttttgtc ccgctccgtc caaagagcac 840 cccggccgcg gagctggtta ctcattgccc accgaggcgg gggcaggctg gccctgtgca 900 gctaccctcg ggacccattg attcgcacct ccccccaggc tggcccggca agggtggggg 960 aggacaagcg cgcttgtccc tgcggctgtc ttcgcgccgg cggcagagat gagggacctg 1020 aggccccgaa aagttcagtc acttagtgcc cgggggcctc cagcgcgagt gcgggaggct 1080 gaaggagaac ccaggactgt ctgatgccta aggcaggccc tccattccca cgtggggggt 1140 ggtcggtcag cggtcagcag ccatgggtga ctcgactaag gactctgata tcagggcagc 1200 ctggggtagg aataaactcc ccgggcctcc ccacccactc ccagcccaag ctgtgtaccc 1260 aaagagctgc cctccctgcc aagccgagct tggtagggag ttttaccaag gaggatccga 1320 ctggattcga gagttgaggt gggccagaga cagcagtatc tgagtcaggt agagaagagc 1380 aatgaggggc acagagggat gggcaagaga gcacatgtgc ccagttttga aagccaatgg 1440 cttcagcgct cctgaagggg cagacggtgt gaccaaagag ataggcagcg gcagagaggg 1500 agccctagga tgttgagctg gatcctgctg ggcacaggta gccattaagg gcttgcaagc 1560 tggggggcat gacatggcag acttgcaggt ttttttgttt gtttttttat tttattttat 1620 ttttttattt tgtttttttt gagacggagt ctcactctgt cgcccaggct ggagtgcagt 1680 ggcgcgatct cggctcactg caagctccgc ctcccgggtt cgcgccattc tcctgcctca 1740 gcctcccgag tagctgggac tacaggcgcc cgccaccgcg cccggctaat tttttgtatt 1800 tttagtagag acggggtttc accgtgttag ccaggatgtt ctcgatctcc tgacctcgtg 1860 atccgcccac ctcggcctcc caaagtgctg ggattacagg tgtgaaccat cgcgcccagc 1920 cgacttgtag ttttttaaaa ctctgctgga agatgaaggt tgaagagccg agggagagga 1980 tgtttccaga ggcccatgca agagatggcc atgacctgcc ttgagaaggg gcaggggaag 2040 ccagatggac tggaagtgga gtggcagtga ccaaggagga ggaggtgtga taggcttccc 2100 acgcagggta gatccagaga caccagtgcc acccataggc ccctaggact gcagtggtca 2160 ccgattcctt tgtcccagct gagactcagt tctgagtgtt ctattttggg gaacagaggc 2220 gtccttggta gcatttggaa gaggatagcc agctggggtg tgtgtacatc acagcctgac 2280 agtaacagca tccgaaccag aggtgactgg ctaagggcag acccagggca acaggttaac 2340 cgttctaggg ccgggcacag ggaggagaac attccaacac tctgcgtgcc gacgcacgtt 2400 ctctctttta tcctcaaaac agtcctatga ggatagtaag ccagagagag acagagacaa 2460 ggaattacaa gttggtgaga gtcaggattt gaacttggct ctggcagatg gaaaattagg 2520 gtctgtattc tttacaaaac cgtgtgtgcc tcagatggag ttggtgcata acaagcagag 2580 gtatccaggg tcgcggtcct gcttgccacg gaaggggccg ccttgtcagt tgtgaccacc 2640 cagccctgga aatgtcagta atgctgtaag gagtggggat cggatcagat gccatccaga 2700 tgctgaagtt tgaccttgtg tcatttttca ctttcttttt tggctcttct gcaatcaatt 2760 catttattta gcaaaaaaga aattatgtgt gccgagagca tgcagaagat atgtctccgt 2820 tctctgcttc cctccaaaaa agaatcccaa aactgctttc tgtgaacgtg tgccagggtc 2880 ccagcaggac tcagggagag caggaagccc agcccagacc ccttgcacaa cctaccgtgg 2940 ggaggcctta ggctctggct actacagagc tggttccagt ctgcactgcc acagcctggc 3000 cagggacttg gacacatctg ctggccactt cctgtctcag tttccttatc tgcaaaataa 3060 gggaaaagcc cccacaaagg tgcacgtgta gcaggagctc ttttccctcc ctattttagg 3120 aaggcagttg gtgggaagtc cagcttgggt ccctgagagc tgtgagaagg agatgcggct 3180 gctgctggcc ctgttggggg tcctgctgag tgtgcctggg cctccagtct tgtccctgga 3240 ggcctctgag gaagtggagc ttggtatggc ttctgaggtg ggagagggtg gcaggggtgg 3300 gaagagtggg caccaggagg gggctgctgg gctgagcaaa gctggaaagg atccttgccc 3360 aggccctgag aaggtggcgg cagggcaggg ctcaaccact gagactcagt cagtgcctgg 3420 cttccagcaa gcattcatct atcactgtgt ctgcgagaga ggactggcct tgcagggcgc 3480 agggccctaa gctgggctgc agagctggtg gtgagctcct tacctgggtg tgtgtgcgtg 3540 tgtgtgtgtg ttctgtgcac tgggtgtgtg acctaggagg tccaggcagc atgtgtggta 3600 taagcattat gagggtgata tgccccggtg cagcatgacc ctgtatgtgg caccaacagc 3660 atgtgccttg tgtgtgtgtg tgtccgtatg tgtgtgtgtg tatgcgtgtg tgtgtgtgtg 3720 tgtgtcttgg ccactgtcgt gtgcactaaa tgctgtgtgt gtgacatgcc ccaagagtgt 3780 ggcatttgcc ctgggtgtgg catccgcagc atgtggctgt gtgggtgtca aggagtggtg 3840 gctccttcag catgcgttgc aaagtgcttg tgccctgcat gtgcggtgtg ttctttgtac 3900 acaggaggct gcctcagatg gggctgcggg gtctgctgac ctctgccctc tgcccacaga 3960 gccctgcctg gctcccagcc tggagcagca agagcaggag ctgacagtag cccttgggca 4020 gcctgtgcgt ctgtgctgtg ggcgggctga gcgtggtggc cactggtaca aggagggcag 4080 tcgcctggca cctgctggcc gtgtacgggg ctggaggggc cgcctagaga ttgccagctt 4140 cctacctgag gatgctggcc gctacctctg cctggcacga ggctccatga tcgtcctgca 4200 gaatctcacc ttgattacag gtggtaagag actctagcag ggagtgaagg gatgcctggg 4260 gagacagacc tgcccctctt ggaccttaga tgcttccctc tgtccctgat gtagactcct 4320 tgacctccag caacgatgat gaggacccca agtcccatag ggacccctcg aataggcaca 4380 gttaccccca gcaaggtcag taggtctcca aggacttgtg tccccgctgc tgctcatctg 4440 atcactgaga agaggaggcc tgtgtgggaa cacacggtca ttctaggggc cttcccctgc 4500 cctccagcac cctactggac acacccccag cgcatggaga agaaactgca tgcagtacct 4560 gcggggaaca ccgtcaagtt ccgctgtcca gctgcaggca accccacgcc caccatccgc 4620 tggcttaagg atggacaggc ctttcatggg gagaaccgca ttggaggcat tcgggtgagt 4680 ctctgggttc caagaccgtc tgctccccca ttttcattcc ttcatcagtc ccctcatacc 4740 tacaagcata cctataaatc aatcgaatga gtgaagcgat tgcggggccc cggaaggagc 4800 cctggactgt ggacctgggc agctctggtt ccccttctgc tactctctgg caagtgactt 4860 aacctctcag cctcagcaac tccatttgta aagggagaag aatcactgac tggttggtct 4920 gcataagcct tagcatctca tcgtcttgat gagaccctgc agggtcggct ccatgctgtc 4980 atgaggcaac tgagtctcag agaaggcaag ggttggctca aagtagcaca gctagggaga 5040 gggagagcta aaattccaaa ggctcaaacc caaggctcaa gcgccctggg gagcctactc 5100 ctttgtgcca tagtccttgg cctgggcctg atgttctcag ggcctagaga gcttgacaag 5160 agccctgtgg gcaggatgag gatctagcct cctggtcctc tggccccctt ggtggacatg 5220 gtccggtggt cccggacact ctctctgcct gcagctgcgc catcagcact ggagtctcgt 5280 gatggagagc gtggtgccct cggaccgcgg cacatacacc tgcctggtag agaacgctgt 5340 gggcagcatc cgctataact acctgctaga tgtgctgggt gagcgcgggg ctgggaacag 5400 gggaggcctg acccattttg ggctcagttg tgccctcttg gtggggtcta gtctggcagg 5460 caggatggac tcagatgagt caggcagctt ggtgagcagg tgggtcaggg gaaagcacag 5520 gggttagtgt ggggctggag gagcagaggt ctgccaagag gaaaaacaag aaggacatcc 5580 aggcagaggg cgcagcccga gcggagggcc tgagtataac aaacgccctg cacttgcagg 5640 ccagcatatt cgtagggcgt ggcgtttata tggggagcca ggtggtggag ggttttgaat 5700 gctaggctga gatgttgtcc ttgacccgaa gcaataggga gccagggaag gtttaagcag 5760 ggtaagcagg agacagacaa gaagctgcag aaaggtccct cccttgaact tgaggaaggc 5820 tggagggagg caaacagggt gcttctatgg gtgccggtgg tcagggttga ctgtctcgcc 5880 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Sapeins <400> 8 caggggagcc aggcattccc tgaagggtga aaagcaagga gtagagctgg gtagtagact 60 agaatttagg agcctggcct ggggcctggg tggggcgaaa gaggcggagc ctgaatgggg 120 tgtgtatagg ggggttgcgt gtaggggtgt gtgtataggc tggggcgggg tcccgggagt 180 gggctgactg ggtcgggggc ggggctctcc aggtgggcgg ggatcttggc cacccctggc 240 cacacctctc tccggctcga gctggtctag gcggggcggg cccgaggggg tgtggcagga 300 ggtgggcggg cccgggtggg gggggggggg gcgtggaagg aggggcgggc ccgagcagga 360 gggggcgggc ccgaggggcg gggtgggaca ggaggtgggc cgctcgcggc cacgccgccg 420 tcgcgggtac attcctcgct cccggccgag gagcgctcgg gctgtctgcg gaccctgccg 480 cgtgcagggg tcgcggccgg ctggagctgg gagtgaggcg gcggaggagc caggtgagga 540 ggagccaggt gagcaggacc ctgtgctggg cgcggagtca cgcaggctcg aggtgagccg 600 gaacccttgt gggcccgggc tgcgctccca gccgccaggg ggcgagaggc ggcggggcta 660 cggggactgc ccctcccggc gcaggggacc tgggcgtccg ccgggcggca gggggtggag 720 ggggcggtaa atcagtaacc cgcagtgcac acagggcctt ttgtcccgct ccgtccaaag 780 agcaccccgg ccgcggagct ggttactcat tgcccaccga ggcgggggca ggctggccct 840 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ccatgtgtac 20 <210> 88 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 88 ggttttgtta tgcattagag 20 <210> 89 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 89 gatcaggaag catagaagga 20 <210> 90 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 90 gacagtggtg tgagtagtat 20 <210> 91 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 91 gaacaggtca aagaggtttg 20 <210> 92 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 92 cagcgggaca caagtccttg 20 <210> 93 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 93 aactgccttc ctcgagcctg 20 <210> 94 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 94 gtcaaggagt caagctccac 20 <210> 95 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 95 ggtagaggga tgtcaaccag 20 <210> 96 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 96 ggcagggtcc gcagacagcc 20 <210> 97 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 97 cagcagccgc atctccttct 20 <210> 98 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 98 ggcacactca gcaggacccc 20 <210> 99 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 99 caagactgga ggcccaggca 20 <210> 100 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 100 gagccaggca gggctcaagc 20 <210> 101 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 101 cctgctcttg ctgctccagg 20 <210> 102 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 102 tactgtcagc tcctgctctt 20 <210> 103 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 103 aggctgccca agggctactg 20 <210> 104 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 104 tccttgtacc agtggccacc 20 <210> 105 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 105 ggccagcagg tgccaggcga 20 <210> 106 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 106 aatctctagg cggcccctcc 20 <210> 107 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 107 gacgatcatg gagcctcgtg 20 <210> 108 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 108 ttctgcagga cgatcatgga 20 <210> 109 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 109 atcatcgttg ctggaggtca 20 <210> 110 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 110 gtccagtagg gtgcttgctg 20 <210> 111 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 111 ggtgtgtcca gtagggtgct 20 <210> 112 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 112 tgcagtttct tctccatgcg 20 <210> 113 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 113 ccatccttaa gccagcggat 20 <210> 114 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 114 cccatgaaag gcctgtccat 20 <210> 115 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 115 aatgcggttc tccccatgaa 20 <210> 116 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 116 gcgcagccga atgcctccaa 20 <210> 117 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 117 tctccatcac gagactccag 20 <210> 118 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 118 cgttctctac caggcaggtg 20 <210> 119 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 119 cttgcacagc agctccacgt 20 <210> 120 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 120 tacaccttgc acagcagctc 20 <210> 121 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 121 ccgaagctgc tgccgttgat 20 <210> 122 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 122 tgtctgcagt ctttaggact 20 <210> 123 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 123 ctctgagcta ttgatgtctg 20 <210> 124 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 124 tccacctctg agctattgat 20 <210> 125 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 125 ctgacacgtt ccgcaggtac 20 <210> 126 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 126 actggtagga gaggccgatg 20 <210> 127 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 127 gcgctgctgc ggtccatgtg 20 <210> 128 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 128 tgccctcgat acagcccggc 20 <210> 129 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 129 ttgccggaag agcctgactc 20 <210> 130 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 130 taccagggat gagcttgact 20 <210> 131 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 131 cctcgtacca gggatgagct 20 <210> 132 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 132 aagcaccagc ctgtcccggg 20 <210> 133 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 133 aggcctctgc acgtactacc 20 <210> 134 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 134 ttgacggcca cagtgctggc 20 <210> 135 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 135 cttgtgtcgg ccgatcagct 20 <210> 136 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 136 gggtgcagac accaagcagg 20 <210> 137 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 137 agaccaggac tgggaaggag 20 <210> 138 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 138 ttccgggact ccagatactg 20 <210> 139 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 139 ggtggataca cttccgggac 20 <210> 140 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 140 cgatgtccct cccgcagcag 20 <210> 141 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 141 atcagcccgt acagctctgg 20 <210> 142 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 142 gtcgaggtac tcctcagaga 20 <210> 143 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 143 ctggaggagc aggtgctgct 20 <210> 144 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 144 gctgaagaca gaatcgctgg 20 <210> 145 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 145 gtcgtggctg aagacagaat 20 <210> 146 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 146 tcatgtctgc accccagacc 20 <210> 147 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 147 agccttgctc atgtctgcac 20 <210> 148 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 148 tgtgtcaggc tgtggctgag 20 <210> 149 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 149 aagggcacgg cccttggaca 20 <210> 150 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 150 atttgggcca tcaggacaca 20 <210> 151 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 151 agcagaaccc tgacatttgg 20 <210> 152 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 152 cctgctggta ttgggaggca 20 <210> 153 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 153 acagcacagc cgcacaggct 20 <210> 154 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 154 cgcccagtac ctggcagcac 20 <210> 155 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 155 ggagcgagga atgtacccgc 20 <210> 156 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 156 tccggctcac ctcgagcctg 20 <210> 157 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 157 ggaaacatcc tctccctcgg 20 <210> 158 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 158 gaagccatac caagctccac 20 <210> 159 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 159 ttcactccct gctagagtct 20 <210> 160 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 160 gtcaaggagt ctacatcagg 20 <210> 161 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 161 agtcaggctg tcacatgtga 20 <210> 162 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 162 gtgagcccct tctattagtc 20 <210> 163 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 163 aatgtgcatt tctcaatccc 20 <210> 164 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 164 aacggcccgt gcagccagcc 20 <210> 165 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 165 caggactcac acgtcactct 20 <210> 166 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 166 cagcccgtac ctgcgagagg 20 <210> 167 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 167 ccttatgccc ccatctcag 19 <210> 168 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 168 tcccaaggcc tctaggttg 19 <210> 169 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Probe <400> 169 ctctccggga ctagctgcaa aacttatgct ctaaacattt ctagttcccc 50 <210> 170 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 170 gttctgctcg gcttcttgg 19 <210> 171 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer <400> 171 aggcttccag cttctctgg 19 <210> 172 <211> 50 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Probe <400> 172 ggctgagcct ggctggagag ctgctatgct aaacctcctg cctcccaata 50 <210> 173 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Oligonucleotide <400> 173 ccttccctga aggttcctcc 20

Claims (139)

12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고 서열 번호 15∼166에 기재된 뉴클레오베이스 서열로부터 선택된 뉴클레오베이스 서열의 12개 이상의 연속된 뉴클레오베이스를 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물.
제1항에 있어서, 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오티드로 구성되는 화합물.
제2항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 1∼8에 기재된 핵산 서열로부터 선택된 인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 서열에 100% 상보성인 화합물.
제2항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합인 화합물.
제4항에 있어서, 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합인 화합물.
제2항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드가 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
제6항에 있어서, 하나 이상의 변형된 당이 이환식 당인 화합물.
제6항에 있어서, 하나 이상의 변형된 당이 2'-O-메톡시에틸을 포함하는 것인 화합물.
제2항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드가 변형된 뉴클레오베이스를 포함하는 것인 화합물.
제9항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오베이스가 5-메틸사이토신인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭(gap) 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙(wing) 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
제11항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
10개의 연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고; 여기서 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 결합인 화합물.
제2항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 20개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되는 것인 화합물.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고 서열 번호 15∼166에 기재된 뉴클레오베이스 서열로부터 선택된 뉴클레오베이스 서열의 12개 이상의 연속된 뉴클레오베이스를 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
제14항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 단일 가닥의 올리고뉴클레오티드인 조성물.
제14항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 20개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되는 것인 조성물.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고 서열 번호 15∼166에 기재된 뉴클레오베이스 서열로부터 선택된 뉴클레오베이스 서열의 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스를 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제17항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
제18항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것이 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군을 그 진행을 둔화시키고/시키거나 개선하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 당뇨병이 제2형 당뇨병인 방법.
제18항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제, 글루코스 강하제, 또는 항정신병제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제21항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제, 글루코스 강하제, 또는 항정신병제를 동시에 투여하는 것인 방법.
제18항에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여인 방법.
제23항에 있어서, 상기 비경구 투여가 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고 서열 번호 15∼166에 기재된 뉴클레오베이스 서열로부터 선택된 뉴클레오베이스 서열의 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스를 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군을 앓는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 투여로 인해 비만, 체중, 체지방 함량, 글루코스, 인슐린 저항의 감소, 또는 대사율 또는 인슐린 감수성의 증가, 또는 이들의 임의의 조합이 발생하는 것인 방법.
제26항에 있어서, 상기 체지방 함량의 감소가 지방세포 크기 또는 지방세포 증식의 감소 또는 이들의 조합인 방법.
제25항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제, 글루코스 강하제, 또는 항정신병제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제28항에 있어서, 상기 비만방지제 또는 글루코스 강하제가 치료적 생활양식의 변화인 방법.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스로 구성되고 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413의 동일한 길이 부분에 상보성인 부분을 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
제30항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5에 95% 이상 상보성인 화합물.
제31항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5에 100% 상보성인 화합물.
제30항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
제31항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
제32항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 서열 번호 5의 뉴클레오베이스 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413의 동일한 길이 부분에 완전히 상보성인 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스의 부분을 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
제36항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5에 95% 이상 상보성인 화합물.
제37항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5에 100% 상보성인 화합물.
제36항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
제37항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
제38항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 화합물.
제30항에 있어서, 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오티드로 구성되는 화합물.
제42항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합인 화합물.
제30항에 있어서, 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합인 화합물.
제44항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드가 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
제45항에 있어서, 하나 이상의 변형된 당이 이환식 당인 화합물.
제46항에 있어서, 하나 이상의 변형된 당이 2'-O-메톡시에틸을 포함하는 것인 화합물.
제44항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드가 변형된 뉴클레오베이스를 포함하는 것인 화합물.
제48항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오베이스가 5-메틸사이토신인 화합물.
제30항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
제36항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
10개의 연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고; 여기서 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 결합인 화합물.
제31항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 20개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되는 것인 화합물.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스로 구성되고 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413의 동일한 길이 부분에 상보성인 부분을 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 방법.
제53항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
제53항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것이 비만, 당뇨병, 또는 대사 증후군을 그 진행을 둔화시키고/시키거나 개선하는 것인 방법.
제55항에 있어서, 투여로 인해 비만, 체중, 체지방 함량, 글루코스, 인슐린 저항의 감소, 또는 대사율 또는 인슐린 감수성의 증가, 또는 이들의 임의의 조합이 발생하는 것인 방법.
제56항에 있어서, 상기 체지방 함량의 감소가 지방세포 크기 또는 지방세포 증식의 감소 또는 이들의 조합인 방법.
제53항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제, 글루코스 강하제, 또는 항정신병제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제58항에 있어서, 상기 비만방지제, 글루코스 강하제 또는 항정신병제가 치료적 생활양식의 변화인 방법.
제53항에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여인 방법.
제60항에 있어서, 상기 비경구 투여가 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스를 포함하고 서열 번호 5의 (5'UTR) 12∼167, (출발 코돈) 168∼170, (코딩 서열) 168∼2576, (3'UTR) 2577∼3027, (엑손2) 115∼258, (엑손3) 259∼522, (엑손4) 523∼603, (엑손5) 604∼770, (엑손6) 771∼894, (엑손7) 895∼1085, (엑손8) 1086∼1224, (엑손9) 1225∼1418, (엑손10) 1419∼1564, (엑손11) 1565∼1696, (엑손12) 1687∼1797, (엑손13) 1798∼1988, (엑손14) 1989∼2111, (엑손15) 2112∼2182, (엑손16) 2183∼2320, (엑손17) 2321∼2426, (엑손18) 2427∼3026, 또는 뉴클레오티드 26∼45, 160∼179, 192∼211, 160∼211, 208∼227, 160∼227, 192∼227, 254∼273, 278∼297, 289∼308, 289∼323, 278∼308, 304∼323, 278∼323, 289∼373, 278∼373, 354∼373, 380∼399, 412∼431, 475∼494, 412∼494, 483∼502, 475∼502, 529∼548, 597∼616, 602∼621, 597∼621, 627∼646, 711∼730, 727∼746, 739∼758, 757∼776, 711∼746, 711∼758, 711∼776, 727∼746, 727∼758, 739∼758, 727∼776, 739∼776, 757∼776, 785∼804, 833∼852, 785∼852, 833∼983, 964∼983, 785∼983, 833∼988, 785∼988, 969∼988, 964∼988, 1027∼1046, 1032∼1051, 1027∼1051, 1076∼1096, 1090∼1109, 1095∼1114, 1076∼1109, 1076∼1114, 1090∼1114, 1121∼1040, 1181∼1200, 1121∼1200, 1121∼1226, 1181∼1226, 1235∼1345, 1428∼1447, 1447∼1466, 1428∼1466, 1452∼1471, 1428∼1471, 1555∼1574, 1607∼1626, 1656∼1675, 155∼1626, 1607∼1675, 1555∼1675, 1326∼1675, 1741∼1760, 1772∼1791, 1919∼1938, 1968∼1987, 1979∼1998, 1968∼1998, 2268∼2287, 2313∼2332, 2394∼2413, 2481∼2500, 2497∼2516, 2503∼2522, 2557∼2576, 2565∼2584, 2629∼2648, 2738∼2757, 2752∼2771, 2497∼2584, 2738∼2870, 2497∼2870, 또는 2313∼2413의 동일한 길이 부분에 상보성인 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군을 앓는 인간에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 5에 90% 이상 상보성인 방법.
제62항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것이 비만, 당뇨병, 또는 대사 증후군을 그 진행을 둔화시키고/시키거나 개선하는 것인 방법.
제63항에 있어서, 투여로 인해 비만, 체중, 체지방 함량, 글루코스, 인슐린 저항의 감소, 또는 대사율 또는 인슐린 감수성의 증가, 또는 이들의 임의의 조합이 발생하는 것인 방법.
제64항에 있어서, 상기 체지방 함량의 감소가 지방세포 크기 또는 지방세포 증식의 감소 또는 이들의 조합인 방법.
제62항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제, 글루코스 강하제, 또는 항정신병제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제63항에 있어서, 상기 비만방지제 또는 글루코스 강하제가 치료적 생활양식의 변화인 방법.
제62항에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여인 방법.
제63항에 있어서, 상기 비경구 투여가 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스로 구성되고 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485의 동일한 길이 부분에 상보성인 부분을 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
제70항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8에 95% 이상 상보성인 화합물.
제71항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8에 100% 상보성인 화합물.
제70항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
제71항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
제72항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 서열 번호 8의 뉴클레오베이스 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485의 동일한 길이 부분에 완전히 상보성인 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스의 부분을 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
제76항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8에 95% 이상 상보성인 화합물.
제77항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8에 100% 상보성인 화합물.
제76항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
제76항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
제77항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485 내에서만 하이브리드화하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 화합물.
제70항에 있어서, 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오티드로 구성되는 화합물.
제82항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합인 화합물.
제70항에 있어서, 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합인 화합물.
제84항에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드가 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
제85항에 있어서, 하나 이상의 변형된 당이 이환식 당인 화합물.
제85항에 있어서, 하나 이상의 변형된 당이 2'-O-메톡시에틸을 포함하는 것인 화합물.
제84에 있어서, 하나 이상의 뉴클레오시드가 변형된 뉴클레오베이스를 포함하는 것인 화합물.
제88항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오베이스가 5-메틸사이토신인 화합물.
제70항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 변형된 당을 포함하는 것인 화합물.
제90항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
10개의 연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고; 여기서 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 결합인 화합물.
제81항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 20개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되는 것인 화합물.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스로 구성되고 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485의 동일한 길이 부분에 상보성인 부분을 포함하는 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 동물에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 방법.
제93항에 있어서, 상기 동물이 인간인 방법.
제93항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것이 비만, 당뇨병, 또는 대사 증후군을 그 진행을 둔화시키고/시키거나 개선하는 것인 방법.
제95항에 있어서, 투여로 인해 비만, 체중, 체지방 함량, 글루코스, 인슐린 저항의 감소, 또는 대사율 또는 인슐린 감수성의 증가, 또는 이들의 임의의 조합이 발생하는 것인 방법.
제96항에 있어서, 상기 체지방 함량의 감소가 지방세포 크기 또는 지방세포 증식의 감소 또는 이들의 조합인 방법.
제93항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제, 글루코스 강하제, 또는 항정신병제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제98항에 있어서, 상기 비만방지제 또는 글루코스 강하제가 치료적 생활양식의 변화인 방법.
제93항에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여인 방법.
제100항에 있어서, 상기 비경구 투여가 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되고, 8개 이상의 연속된 뉴클레오베이스를 포함하고 서열 번호 8의 (출발 코돈) 3118∼3120, (3'UTR) 11192∼111642, (엑손1) 379∼548, (엑손1a) 538∼592, (엑손2) 3065∼3208, (엑손3) 3905∼4168, (엑손4) 4260∼4340, (엑손4a) 4260∼4611, (엑손5) 4453∼4619, (엑손6) 5200∼5323, (엑손7) 5836∼6026, (엑손8) 6161∼6299, (엑손9) 6653∼6846, (엑손10a) 6847∼7066, (엑손10) 6291∼7066, (엑손11) 7169∼7290, (엑손12) 8845∼8955, (엑손13) 9048∼9238, (엑손14) 9572∼9694, (엑손15) 9802∼9872, (엑손16) 10119∼10256, (엑손17) 10807∼10912, (엑손18) 11042∼11641, (인트론1) 549∼3064, (인트론1a) 593∼3064, (인트론2) 3209∼3904, (인트론3) 4169∼4259, (인트론4) 4941∼4452, (인트론5) 4620∼5199, (인트론6) 5324∼5835, (인트론7) 6027∼6160, (인트론8) 6300∼6652, (인트론9) 6847∼6920, (인트론10) 7067∼7168, (인트론11) 7291∼8844, (인트론12) 8956∼9047, (인트론13) 9239∼9571, (인트론14) 9695∼9801, (인트론15) 9873∼10118, (인트론16) 10257∼10806, (인트론17) 10913∼11041, 뉴클레오티드 432∼442, 460∼479, 538∼602, 1913∼1932, 3110∼3129, 3142∼3161, 3158∼3177, 3199∼3218, 3924∼3943, 3935∼3954, 3950∼3969, 3924∼3954, 3935∼3969, 3924∼3969, 4000∼4019, 4026∼4045, 4058∼4077, 4121∼4140, 4129∼4148, 4121∼4148, 4058∼4148, 4174∼4193, 4250∼4269, 4266∼4285, 4174∼4285, 4058∼4285, 4451∼4470, 4476∼4495, 4560∼4579, 4576∼4595, 4588∼4607, 4560∼4595, 4576∼4607, 4560∼4607, 5214∼5233, 5262∼5281, 5214∼5281, 5905∼5924, 5910∼5929, 5905∼5929, 5968∼5987, 5910∼5987, 5905∼5987, 5973∼5992, 5968∼5992, 5910∼5992, 6165∼6184, 6170∼6189, 6165∼6189, 6196∼6215, 6170∼6215, 6256∼6275, 6663∼6682, 6754∼6773, 6868∼6887, 6930∼6949, 6949∼6968, 6930∼6968, 6954∼6973, 6949∼6973, 6930∼6973, 7211∼7230, 7260∼7279, 7211∼7279, 7654∼7673, 8267∼8286, 8899∼8918, 8930∼8948, 8899∼8948, 8971∼8990, 8930∼8990, 8899∼8990, 9169∼9188, 8899∼9188, 9218∼9237, 9169∼9237, 9863∼9882, 10204∼10233, 10797∼10816, 10880∼10899, 10797∼10899, 10880∼10899, 11096∼11115, 11112∼11131, 11096∼11131, 11118∼11137, 11112∼11137, 11096∼11137, 11172∼11191, 11118∼11191, 11112∼11191, 11096∼11191, 11172∼11199, 11180∼11199, 11118∼11199, 11112∼11199, 11096∼11199, 11244∼11265, 11313∼11332, 11353∼11372, 11369∼11386, 11466∼11485, 11367∼11485, 또는 11353∼11485의 동일한 길이 부분에 상보성인 뉴클레오베이스 서열을 갖는 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 치료적 유효량의 조성물을 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군을 앓는 인간에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 변형된 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오베이스 서열이 서열 번호 8에 90% 이상 상보성인 방법.
제102항에 있어서, 상기 화합물을 투여하는 것이 비만, 당뇨병, 또는 대사 증후군을 그 진행을 둔화시키고/시키거나 개선하는 것인 방법.
제103항에 있어서, 투여로 인해 비만, 체중, 체지방, 혈장 글루코스, 인슐린 저항의 감소, 또는 대사율 또는 인슐린 감수성의 증가, 또는 이들의 임의의 조합이 발생하는 것인 방법.
제104항에 있어서, 상기 체지방 함량의 감소가 지방세포 크기 또는 지방세포 증식의 감소 또는 이들의 조합인 방법.
제102항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제, 글루코스 강하제, 또는 항정신병제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제106항에 있어서, 상기 비만방지제 또는 글루코스 강하제가 치료적 생활양식의 변화인 방법.
제102항에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여인 방법.
제108항에 있어서, 상기 비경구 투여가 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
인간 세포 또는 조직을, 인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 분자로 타겟팅되는 12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 인간 세포 또는 조직에서 섬유아세포 성장 인자 수용체 4의 발현을 억제하는 방법.
인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 분자로 타겟팅되는 12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물을 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군을 앓는 인간에게 투여함으로써 당뇨병, 비만 또는 대사 증후군을 치료하는 방법.
제111항에 있어서, 당뇨병이 제2형 당뇨병인 방법.
제111항에 있어서, 치료로 인해 당뇨병, 비만, 또는 대사 증후군이 그 진행이 둔화되고/되거나 개선되는 것인 방법.
인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 분자로 타겟팅되는 12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 체중 또는 체지방 함량 또는 둘 다를 감소시키는 방법.
제114항에 있어서, 상기 체지방 함량의 감소가 지방세포 크기 또는 지방세포 증식의 감소 또는 이들의 조합인 방법.
제114항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제116항에 있어서, 상기 화합물과 비만방지제를 동시에 투여하는 것인 방법.
제117항에 있어서, 상기 비만방지제가 치료적 생활 방식의 변화인 방법.
인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 분자로 타겟팅되는 12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 대사율을 증가시키는 방법.
인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 분자로 타겟팅되는 12∼30개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 변형된 올리고뉴클레오티드를 포함하는 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 글루코스를 감소시키거나 인슐린 감수성을 증가시키거나 이들의 조합을 유발하는 방법.
제120항에 있어서, 상기 화합물과 글루코스 강하제를 공동 투여하는 것을 포함하는 방법.
제116항에 있어서, 상기 화합물과 글루코스 강하제를 동시에 투여하는 것인 방법.
제122항에 있어서, 상기 글루코스 강하제가 치료적 생활양식의 변화인 방법.
제110항에 있어서, 상기 화합물이 서열 번호 1∼8에 기재된 핵산 서열로부터 선택된 인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 서열에 90% 상보성인 방법.
제110항에 있어서, 상기 화합물이 서열 번호 1∼8에 기재된 핵산 서열로부터 선택된 인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 서열에 95% 상보성인 방법.
제110항에 있어서, 상기 화합물이 서열 번호 1∼8에 기재된 핵산 서열로부터 선택된 인간 섬유아세포 성장 인자 수용체 4를 코딩하는 핵산 서열에 100% 상보성인 방법.
제110항에 있어서, 상기 화합물이 단일 가닥의 변형된 올리고뉴클레오티드로 구성되는 것인 방법.
제110항에 있어서, 상기 화합물이 하나 이상의 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합을 포함하는 것인 방법.
제128항에 있어서, 상기 화합물에서 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 뉴클레오시드 간 결합인 방법.
제110항에 있어서, 상기 화합물이 변형된 당을 포함하는 것인 방법.
제128항에 있어서, 상기 변형된 당이 이환식 당인 방법.
제128항에 있어서, 상기 변형된 당이 2'-O-메톡시에틸인 방법.
제110항에 있어서, 상기 화합물의 하나 이상의 뉴클레오시드가 변형된 뉴클레오베이스를 포함하는 것인 방법.
제133항에 있어서, 상기 변형된 뉴클레오베이스가 5-메틸사이토신인 방법.
제110항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 분절;
연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 변형된 당을 포함하는 것인 방법.
제110항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가
10개의 연결된 데옥시뉴클레오시드로 구성된 갭 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 5' 윙 분절;
5개의 연결된 뉴클레오시드로 구성된 3' 윙 분절
을 포함하고; 여기서 상기 갭 분절이 상기 5' 윙 분절과 상기 3' 윙 분절 사이에 위치하고, 각각의 윙 분절의 각각의 뉴클레오시드가 2'-O-메톡시에틸 당을 포함하고; 여기서 각각의 뉴클레오시드 간 결합이 포스포로티오에이트 결합인 방법.
제110항에 있어서, 상기 변형된 올리고뉴클레오티드가 20개의 연결된 뉴클레오시드로 구성되는 것인 방법.
제110항에 있어서, 상기 투여가 비경구 투여인 방법.
제110항에 있어서, 상기 비경구 투여가 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
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