KR20100045480A - 피리딘 유도체 및 이들의 사용방법 - Google Patents

피리딘 유도체 및 이들의 사용방법 Download PDF

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노성구
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이미정
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Abstract

본 발명에서는 피리딘 유도체들, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그, 및 이들을 포함하는 약학 조성물들이 개시되어 있으며, 또한, 상기에서 개시된 화합물을 이용하여, 피실험자에서 HIF의 준위 및 활성을 조정하고, 피실험자에서 HIFα의 수산화반응을 억제하고, 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하고, 피실험자에서 HIF-관련 질병을 치료하고, 피실험자에서 내인성 EPO의 준위를 증가시키거나, 피실험자에서 질병을 치료하는 방법들이 개시되어 있다.

Description

피리딘 유도체 및 이들의 사용방법{PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF}
본 발명은 2007년 8월 10일자로 출원된 미국 가출원 제 60/955,193 호의 우선권을 주장하며, 이는 본원에서 전체가 참고로 인용된다.
본 발명은 약화학 분야에 관한 것으로, 보다 상세하게는 저산소혈증 유도 인자-α(hypoxia inducible factor-α, HIF-α)의 안정성 및 HIF-조절된 유전자들의 발현에 영향을 미치는 화합물 분야, 및 질병 치료를 위해 이를 이용하는 방법들에 관한 것이다.
전사 인자(transcription factor)의 저산소혈증 유도 인자(HIF) 군은 인체 전반에 걸쳐 저산소혈증 대한 세포내 반응을 제어하는 데 있어 중요한 조절 역할을 한다. HIF 자체는 아스파라진일 하이드록실라제뿐만 아니라 프롤일 하이드록실라제(prolyl hydroxylase, PHD)에 의해 주로 조절된다. 정상 산소 조건(normoxic condition)하에서, 이들 PHD 부위는 HIF의 α-서브유니트를 특이적으로 수산화 반응시키며, 이는 궁극적으로 HIF의 분해를 초래한다. 따라서 적절한 산소량 하에서는 인체는 HIF-α 단백질을 계속해서 발현하고 분해한다.
본 발명에 개시된 화합물들을 통한 PHD의 조정은 세포성 산소 항상성의 조절을 변경시킬 것이다. 이는 허혈, 저산소혈증, 및/또는 빈혈증이 역할을 하는 임의의 질병 상태에서는 유용성을 갖는다.
본 발명에서는 하기 화학식 I 내지 V로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 개시되어 있다:
화학식 I
Figure pct00001
화학식 II
Figure pct00002
화학식 III
Figure pct00003
화학식 IV
Figure pct00004
화학식 V
Figure pct00005
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 -OR8 또는 할로이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CR9R10R11 및 -CR9R10-C(=O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 -OR8이고;
X1은 산소, 황 및 탄소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
단, R5는 X1이 산소 또는 황인 경우에는 존재하지 않고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고,
단, X1, X2 및 X3 중 하나 이상은 탄소이고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고; 또는
X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고,
R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 하기 식의 고리를 형성하고;
Figure pct00006
상기 식에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, -OR8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8, -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar는 선택적으로 치환된 아릴이고, m 및 p는 각각 독립적으로 0과 10을 포함하는 0 내지 10의 정수(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10)이고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3이 R5 내지 R7과 함께 완전한 8전자(complete octet)를 갖도록 결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나 이중 결합이다.
화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 치료학적 유효량으로 포함하고 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 또한 포함하는 약학 조성물들이 또한 개시되어 있다.
또한, 피실험자에서 HIF 준위를 제어하거나, 피실험자에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하거나, 피실험자에서 프롤일 하이드록실라제(prolyl hydroxylase, PHD)를 억제하거나, 피실험자에서 HIF-제어된 유전자들의 발현을 조정하거나, 피실험자에서 HIF-관련 질병을 치료하거나, 허혈, 저산소혈증 및/또는 빈혈증과 연관된 질환을 치료하거나, 피실험자에서 신생혈관형성(angiogenesis) 및/또는 에리스로포이에틴(erythropoietin) 준위와 연관된 질병들을 치료하거나, 또는 피실험자에서 질별을 치료하는 방법들이 개시되어 있으며, 이때 상기 발명은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 또는 화학식 V의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 용어는 피실험자에 사용하기에 안전하고 효과적이며, 목적하는 생물 활성을 갖는 화합물들의 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염들은 본 발명의 화합물에 존재하는 산성 기 또는 염기성 기를 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염들은 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 유산염, 살리실산염, 시트르산염, 타르타르산염, 판토텐산염, 중타르타르산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말산염, 겐티신산염(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카론산염(glucaronate), 당산염(saccharate), 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모에이트(pamoate, 즉 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프탈레이트))를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 특정 화합물들은 다양한 아미노산과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 염기 염으로는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 및 디에탄올아민의 염들을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 약학적으로 허용 가능한 염의 재검토를 위해서 본원에서 참고로 인용된 문헌[BERGE ET AL., 66 J. PHARM. SCI. 1-19 (1977)]을 참고한다.
"에스테르"란 용어는 R 및 R'가 서로 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 n이 0 또는 1인 화학식 -(R)n-COOR'을 갖는 화학 소량체(chemical moiety)를 지칭한다.
"아미드"는 R 및 R'가 서로 독립적으로 R 및 R'가 서로 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴(고리 탄소를 통해 결합됨) 및 헤테로지환족(고리 탄소를 통해 결합됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되고 n이 0 또는 1인 화학식-(R)n-C(O)NHR' 또는 -(R)n-NHC(O)R'의 화학 소량체이다. 아미드는 본 발명의 분자에 접착된 아미노산 또는 펩티드 분자일 수 있으며, 그 결과 프로드러그를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 상에 존재하는 임의의 아민, 하이드록시 또는 카르복실 측쇄는 에스테르화 되거나 아미드 화될 수 있다. 이러한 목적을 달성하기 위해 사용되는 상기 과정 및 특정 기들은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 전체가 본원에서 참고로 인용되는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3.sup.rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]와 같은 인용문헌에서 용이하게 찾아볼 수 있다.
"프로드러그"는 생체내(in vivo)에서 모약물(parent drug)로 변형되는 약제를 지칭한다. 프로드러그들은 몇몇 상황에서는 상기 모약물을 투여하는 것보다 용이하게 투여할 수 있으므로 이들은 종종 유용하다. 예를 들어, 이들은 경구 투여에 의해 생물학적으로 이용 가능하지만 상기 모약물은 생물학적으로 이용할 수 없다. 상기 프로드러그는 또한 모약물에 대해 약학 조성물들에서 개선된 용해도를 가질 수 있다. 프로드러그의 예로는, 수용성(water solubility)이 이동성에는 악영향을 미치는 세포막을 통한 전달을 조장하도록 에스테르로("프로드러그")로서 투여되지만, 이어 수용성이 유리한 세포 내에서 물질대사적으로 카복실산 및 활성 본체(active entity)로 가수분해되는 본 발명의 화합물을 들 수 있다. 프로드러그의 추가의 예로는 펩티드가 물질대사되어 활성 본체를 들어내는 산 잔기에 결합되어 있는 짧은 펩티드(폴리아미노산)을 들 수 있다.
본 발명의 기가 "선택적으로 치환되는" 것으로 기술될 때마다, 상기 기는 비-치환되거나 상기 기에 대해 기술한 하나 이사의 치환체로 치환될 수 있다. 유사하게, 기가 "비-치환되거나 치환되는" 것으로 기술되는 경우에 치환되면 상기 치환체는 치환체의 동일한 기로부터 선택될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한 하나의 치환체가 "선택적으로 치환되거나" "치환되는" 것으로 간주하는 경우, 상기 치환체는, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클일, 아르알킬, 헤테로아르알킬, (헤테로알리사이클일)알킬, 하이드록시, 보호된 하이드록실, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 에스테르, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로겐, 카본일, 티오카본일, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, 보호된 C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실일, 설펜일, 설핀일, 설폰일, 할로알킬, 할로알콕시, 트리할로메탄설폰일, 트리할로메탄설폰아미도, 및 아미노(모노-치환 및 디-치환된 아미노기들을 포함함), 및 이들의 보호된 유도체들로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 기임을 의미한다. 상술한 치환체의 보호 유도체들을 형성할 수 있는 보호기들은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 전체가 본원에서 참고로 인용되어 있는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "m" 및 "n"이 정수인 "Cm-Cn"은 알킬기, 알켄일기 또는 알킨일기에서 탄소 원자의 수, 또는 사이클로알킬기, 사이클로알켄일기 또는 아릴기의 고리에서 탄소 원자의 수를 지칭한다. 즉, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬의 고리, 사이클로알켄일의 고리, 또는 아릴의 고리는 "m"과 "n"을 포함하는 "m" 내지 "n"개의 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 예를 들어 "C1-C4 알킬" 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 모든 알킬기, 즉 CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, CH3CH(CH3)-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- 및 (CH3)3CH-을 지칭한다. 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬 또는 사이클로알켄일기에 대해 "m" 및 "n"이 규정되어 있지 않는 경우, 이들의 정의에 개시되어 있는 가장 넓은 범위가 고려될 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄의 완전 포화(이중결합 및 삼중결합이 존재하지 않음) 탄화수소(모두 탄소임) 기를 지칭한다. 본 발명이 알킬기는 1 내지 20개의 탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기서 "m"이 1이고 "n"이 20인 경우 "C1-C20 알킬"로 나타낸다. 현재로서는 m"이 1이고 "n"이 12인 것(C1-C12 알킬)이 바람직하다. 현재 "m"이 1이고 "n"이 6인 것(C1-C6 알킬)이 바람직하다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, s-부틸, t-부틸, 아밀, t-아밀, 헥실, 헵틸, 옥틸, 논일, 데실, 운데실 및 도데실을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 알킬기는 치환되거나 비-치환될 수 있다. 치환된 경우, 상기 치환기(들)는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알리사이클일, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 옥소, 카본일, 티오카본일, O-카바밀, N-카바밀, O-티오카바밀, N-티오카바밀, C-아미도, N-아미도, S-설폰아미도, N-설폰아미도, C-카르복시, O-카르복시, 이소시아네이토, 티오시아네이토, 이소티오시아네이토, 니트로, 실일, 트리할로메탄설폰일, -NRaRb, 보호된 하이드록실, 보호된 아미노, 보호된 카르복시 및 보호된 아미도기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기일 수 있다.
치환된 알킬기들의 예로는 2-옥소-프로프-1-일, 3-옥소-부트-1-일, 시아노메틸, 니트로메틸, 클로로메틸, 하이드록시메틸, 테트라하이드로피란일옥시메틸, m-트리틸옥시메틸, 프로피온일옥시메틸, 아미노메틸, 카르복시메틸, 알릴옥시카본일메틸, 알릴옥시카본일아미노메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, t-부톡시메틸, 아세톡시메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 트리플루오로메틸, 6- 하이드록시헥실, 2,4-디클로로부틸, 2-아미노프로필, 1-클로로에틸, 2-클로로에틸, 1-브로모에틸, 2-클로로에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 1-요오도에틸, 2-요오도에틸, 1-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 1-브로모프로필, 2-브로모프로필, 3-브로모프로필, 1-플루오로프로필, 2-플루오로프로필, 3-플루오로프로필, 1-요오도프로필, 2-요오도프로필, 3-요오도프로필, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, N-벤조일-2-아미노에틸, N-아세틸-2-아미노에틸, N-벤조일-1-아미노에틸 및 N-아세틸-1-아미노에틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알켄일"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다. 알켄일기의 예로는 비닐 (CH2=CH-), 알릴 (CH3CH=CH2-), 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-부텐일, 2-부텐일 1-펜텐일, 2-펜텐일, 3-펜텐일, 4-펜텐일, 3-메틸-1-부텐일, 및 상기 헥센일, 헵텐일, 옥텐일, 논넨일, 데센일 운데센일 및 도데센일의 다양한 이성질체를 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 알켄일기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 상기 알킬기 치환에 대해 언급한 것과 동일한 기로부터 선택될 수 있다. 치환된 알켄일기의 예로는 스티렌일, 3-클로로-프로펜-1-일, 3-클로로-부텐-1-일, 3-메톡시-프로펜-2-일, 3-페닐-부텐-2-일 및 1-시아노-부텐-3-일을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킨일"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소에서 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 알킬기를 지칭한다.
본 발명의 알킨일기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 상기 알킬기에 대해 언급한 것과 동일한 기로부터 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 완전 포화된 (이중 결합이 존재하지 않음) 탄화수소 고리를 지칭한다. 본 발명의 사이클로알킬기들은 C3 내지 C8의 범위 일 수 있다. 사이클로알킬기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 알킬기의 치환에 대해 언급된 것으로부터 선택될 수 있다.상기 "사이클로알킬" 기는 2개 이상의 접합 고리(2개의 인접한 탄소 원자를 공유하고 있는 고리)로 구성될 수 있다. 상기 사이클로알킬이 접합 고리계(fused ring system)인 경우 상기 분자의 나머지 부분과 연결되어 있는 고리는 상술한 바와 같은 사이클로알킬이다. 상기 접합 고리계 내의 기타 고리(들)는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "사이클로알켄일"은 이중 결합이 하나 이상 존재하더라도 이들은 상기 고리 내에서 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성하지 못할 지라도(그렇지 않은 경우에는 상기 기는 본원에서와 같이 "아릴"일 수 있음) 상기 고리 내에는 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 본 발명의 사이클로알켄일기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 상기 알킬기에 대해 언급한 것과 동일한 기로부터 선택될 수 있다. 상기 "사이클로알켄일" 기는 2개 이상의 접합 고리(2개 이상의 탄소 원자를 공유하고 있는 고리)로 구성될 수 있다. 상기 사이클로알켄일이 접합 고리계인 경우, 상기 분자의 나머지 부분과 연결되어 있는 고리는 상술한 바와 같은 사이클로알켄일이다. 상기 접합 고리계 내의 기타 고리(들)는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족일 수 있다.
"알킬렌"이란 용어는, 본원에서와 같이 2-가 라디칼이고 2개의 기타 소량체에 연결되어 있는 알킬기를 지칭한다. 따라서, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소프로필렌(-CH2-CH(CH3)-) 및 이소부틸렌(-CH2-CH(CH3)-CH2-)이 알킬렌기의 예이며, 이에 한정되지 않는다. 유사하게는, "사이클로알킬렌"이란 용어는, 본원에서와 같이 2개의 기타 소량체에 유사한 방식으로 결합하는 사이클로알킬기를 지칭한다. 상기 알킬 및 사이클로알킬기들이 불포화 탄소를 포함하고 있는 경우에는 "알켄일렌" 및 "사이클로알켄일렌"이란 용어가 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아실"은 "RC(=O)O-"를 지칭한다. 아실기의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피온일, 부티릴, 펜타노일, 피발로일, 헥사노일, 헵타노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 운데카노일, 도데카노일 및 벤조일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 현재 바람직한 아실기는 아세틸 및 벤조일이다.
본 발명의 아실기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 상기 알킬기에 대해 언급한 것과 동일한 기로부터 선택될 수 있다. 치환된 아실기의 예로는 4-페닐부티로일, 3-페닐부티로일, 3-페닐프로파노일, 2-사이클로헥산일아세틸, 사이클로헥산카본일, 2-퓨란노일 및 3-디메틸아미노벤조일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아릴"은 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 카르보사이클릭성(모두가 탄소임) 고리를 지칭한다. 상기 "아릴" 기는 2개 이상의 접합 고리(2개의 인접한 탄소 원자를 공유하고 있는 고리)로 구성될 수 있다. 상기 아릴이 접합 고리계인 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는 고리는 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는다. 상기 접합 고리계에서 기타 고리(들)는 완전히 비편재화된 파이-전자계를 가지거나 갖지 않을 수 있다. 아릴기의 예로는 벤젠, 나프탈렌 및 아쥴렌을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴"은 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는 상기 고리에서 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 고리를 지칭한다. 상기 "헤테로아릴" 기는 2개 이상의 접합 고리(2개의 인접한 탄소 원자를 공유하고 있는 고리)로 구성될 수 있다. 상기 헤테로아릴이 접합 고리계인 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는 고리는 완전히 비편재화된 파이-전자계를 갖는다. 상기 접합 고리계에서 기타 고리(들)는 완전히 비편재화된 파이-전자계를 가지거나 갖지 않을 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예로는 퓨란, 티오펜, 프탈아지논, 피롤, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 트리아진을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬", "헤테로지환족" 또는 "헤테로알리사이클일"은 상기 고리 시스템에서 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 고리를 지칭한다. 또한, 상기 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있으며, 단 이들은 상기 고리들에서 완전히 비편재화된 파이-전자계를 형성하지 못한다. 본 발명의 헤테로알리사이클일기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는, 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 아미노, 보호된 아미노, 카르복스아미드, 보호된 카르복스아미드, 알킬설폰아미도 및 트리플루오로메탄설폰아미도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기일 수 있다. 상기 "헤테로사이클로알킬" 기는 2개 이상의 접합 고리(2개의 인접한 탄소 원자를 공유하고 있는 고리)로 구성될 수 있다. 상기 헤테로사이클로알킬이 접합 고리계인 경우, 상기 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는 고리는 상술한 바와 같은 헤테로사이클로알킬이다. 상기 접합 고리계에서 기타 고리(들)는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로지환족일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "페닐알킬"은 본원에서 정의된 알킬기에 공유 결합된 페닐 고리를 지칭한다. 페닐알킬기의 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필, 4-페닐헥실, 3-페닐아밀 및 3-페닐-2-메틸프로필을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 현재 바람직한 페닐알킬기들로는, 상기 페닐기가 현재 바람직한 알킬기들 중 하나에 공유 결합되어 있는 기들이 있다. 본 발명의 페닐 알킬기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환된 페닐알킬기의 예로는, 2-페닐-1-클로로에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 4-(2,6-디하이드록시 페닐)헥실, 2-(5-시아노-3-메톡시페닐)펜틸, 3-(2,6-디메틸페닐)프로필, 4-클로로-3-아미노벤질, 6-(4-메톡시페닐)-3-카르복시(n-헥실), 5-(4-아미노메틸페닐)-3-(아미노메틸)펜틸 및 5-페닐-3-옥소-펜트-1-일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "헤테로아릴알킬" 및 "헤테로알리사이클일알킬"은 본원에서 정의된 바와 같이 알킬기에 공유 결합된 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클일기를 지칭한다. 이 같은 기의 예로는 2-피리딜에틸, 3-피리딜프로필, 4-퓨릴헥실, 3-피페라질아밀 및 3-모폴린일부틸을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 현재 바람직한 헤테로아릴알킬 및 헤테로알리사이클일알킬기로는, 본원에서 개시된 바와 같이 현재 바람직한 헤테로아릴 또는 헤테로알리사이클일가 현재 바람직한 알킬기에 공유 결합되어 있는 기를 들 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "페닐"은 6-원의 아릴기를 지칭한다. 페닐기는 비-치환되거나 치환될 수 있다. 치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 할로겐, 하이드록시, 보호된 하이드록시, 시아노, 니트로, 알킬, 알콕시, 아실, 아실옥시, 카르복시, 보호된 카르복시, 카르복시메틸, 보호된 카르복시메틸, 하이드록시메틸, 보호된 하이드록시메틸, -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 상술한 바와 같으며, 또한 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 아미노 보호기일 수 있음), 카르복스아미드, 보호된 카르복스아미드, N-알킬카르복스아미드, 보호된 N-알킬카르복스아미드, N,N-디알킬카르복스아미드, 트리플루오로메틸, N-알킬설폰일아미노, N-(페닐설폰일)아미노 및 페닐(비페닐기의 형성을 초래함)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 하나 이상의 기, 바람직하게는 하나 또는 2개의 기이다.
치환된 페닐기의 예로는, 2,3- 또는 4-클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3- 또는 4-브로모페닐, 3,4-디브로모페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2,3- 및 4-플루오로페닐, 2,3- 또는 4-하이드록시페닐, 2,4-디하이드록시페닐, 이들의 보호된 하이드록시 유도체들, 2,3- 또는 4-니트로페닐 2,3- 또는 4-시아노페닐, 2,3- 또는 4-메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,3- 또는 4-(이소-프로필)페닐, 2,3- 또는 4-에틸페닐, 2,3- 또는 4-(n-프로필)페닐, 2,6-디메톡시페닐, 2,3- 또는 4-메톡시페닐, 2,3- 또는 4-에톡시페닐, 2,3- 또는 4-(이소프로폭시)페닐, 2,3- 또는 4-(t-부톡시)페닐, 3-에톡시-4-메톡시페닐 2,3- 또는 4-트리플루오로메틸페닐 2,3- 또는 4-카르복시페닐 또는 2,4-디(보호된 카르복시)페닐 2,3- 또는 4-(보호된 하이드록시메틸)페닐 또는 3,4-디(하이드록시메틸)페닐, 2,3- 또는 4-(아미노메틸)페닐 또는 2,4-(보호된 아미노메틸)페닐 및 2,3- 또는 4-(N- (메틸설폰일아미노))페닐을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "페닐알콕시"는 본원에 정의된 바와 같은 "페닐" 및 "알킬" 기를 갖는 "페닐알킬-O-" 기를 지칭한다. 본 발명의 페닐알콕시기는 상기 페닐 고리 상에서 알킬기 또는 페닐기 및 알킬기 둘 모두에서 치환되거나 비-치환될 수 있다. 페닐알콕시기의 예로는 2-(4-하이드록시페닐)에톡시, 4-(4-메톡시페닐)부톡시, (2R)-3-페닐-2-아미노-프로폭시, (2S)-3-페닐-2-아미노-프로폭시, 2-인단옥시, 6-페닐-1-헥산옥시, 신남일옥시, 2-페닐-1-프로폭시 및 2,2-디메틸-3-페닐-1-프로폭시를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 원자를 지칭한다. 바람직한 할로겐으로는 클로로 및 플루오로가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노 보호기"는 아미노기가 특정 분자 내 의도된 표적 작용기와 반응하는 동안에 상기 아미노기가 시약과 반응 하는 것을 방지하기("차단하기" 또는 "보호하기") 위해 일반적으로 사용되는 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "보호된 카르복스아미드"는 질소가 아미노 보호기로 치환되어 있는 카르복스아미드를 지칭한다.
아미노 보호기의 예로는 포르밀("For"), 트리틸, 프탈이미도, 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸기, t-부톡시카본일("Boc"), 2-(4-비페닐일)프로필-2-옥시카본일 ("Bpoc"), 2-페닐프로필-2-옥시카본일("Poc"), 2-(4-크센일)이소프로폭시카본일, 1,1-디페닐에틸-1-옥시카본일, 1,1-디페닐프로필-1-옥시카본일, 2-(3,5-디메톡시페닐)프로필-2-옥시카본일("Ddz"), 2-(p-톨루일)프로필-2-옥시카본일, 사이클로펜탄일옥시카본일, 1-메틸사이클로펜탄일옥시카본일, 사이클로헥산일옥시-카본일, 1-메틸사이클로헥산일옥시카본일, 2-메틸사이클로헥산일옥시카본일, 2-(4-톨루일설폰일)-에톡시카본일, 2-(메틸설폰일)에톡시카본일, 2-(트리페닐포스피노)-에톡시카본일, 9-프루오렌일메톡시카본일("Fmoc"), 2-(트리메틸실일)에톡시카본일, 알릴옥시카본일, 1-(트리메틸실일메틸)프로프-1-엔일옥시카본일, 5-벤즈이속살일메톡시카본일, 4-아세톡시벤질-옥시카본일, 2,2,2-트리클로로에톡시카본일, 2-에틴일-2-프로폭시카본일, 사이클로프로필- 메톡시카본일, 이소보닐옥시카본일, 1-피페리딜옥시카본일, 벤질옥시카본일("Cbz"), 4-페닐벤질옥시카본일, 2-메틸벤질옥시-카본일, 2,4,5-테트라메틸벤질옥시카본일("Tmz"), 4-메톡시벤질옥시-카본일, 4-플루오로벤질옥시카본일, 4-클로로벤질옥시카본일, 3-클로로벤질옥시카본일, 2-클로로벤질옥시카본일, 2,4-디클로로벤질-옥시카본일, 4-브로모벤질옥시카본일, 3-브로모벤질옥시카본일, 4-니트로벤질옥시-카본일, 4-시아노벤질옥시카본일, 4-(데실옥시)벤질옥시카본일, 벤조일메틸설폰일, 디티아숙시노일("Dts"), 2-(니트로)페닐설펜일("Nps") 및 디페닐-포스핀 옥시드를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 사용된 아미노-보호기이 종들은, 유도 아미노기가 후속 반응(들)의 조건에 대해 안정하고 상기 분자의 나머지 부분을 분해하지 않은 채 적절한 시점에 제거될 수 있는 한, 중요하지 않다. 현재 바람직한 아미노-보호기들로는 Boc, Cbz 및 Fmoc가 있다. 이들 및 기타 아미노-보호기들의 설명은 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991, Chapter 7, M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd revised ed.] 및 [Springer-Verlag, New York, N.Y., 1984 and 1993, and Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, III, 1984]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카르복시 보호기"란 용어는 카복실산의 기타 작용기 상에서 반응이 일어나는 동안에 상기 화합물을 차단하거나 보호하기 위해 일반적으로 사용되는 불안정한 에스테르를 지칭한다. 카르복시 보호기의 예로는 t-부틸, 4-니트로벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 펜타메틸벤질, 3,4-메틸렌디옥시벤질, 벤즈하이드릴, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 2-페닐프로필, 트리메틸실일, t-부틸디메틸실일, 펜아실, 2,2,2-트리클로로에틸, -(트리메틸실일)에틸, -(디(n-부틸)메틸실일)에틸, p-톨루엔설폰일에틸, 4-니트로벤질설폰일에틸, 알릴, 신남일 및 1-(트리메틸실일메틸)-프로펜일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 상기 사용된 에스테르는, 사이 에스테르가 후속 반응(들)의 조건에 대해 안정하고 상기 분자의 나머지 부분을 분해하지 않은 채 적절한 시점에 제거될 수 있는 한, 중요하지 않다. 카르복시-보호기들의 추가의 예는 문헌[E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5] 및 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, N.Y., 1991, Chapter 5]에서 나타나 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하이드록실 보호기"는 하이드록실기의 수소를 치환하는 용이하게 분해 가능한 기, 예를 들어 테트라하이드로피란일, 2-메톡시프로필, 1-에톡시 에틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 메틸티오메틸, t-부틸, t-아밀, 트리틸, 4-메톡시트리틸, 4,4'-디메톡시트리틸, 4,4',4"-트리메톡시트리틸, 벤질, 알릴, 트리메틸실일, (t- 부틸)디메틸실일 및 2,2,2-트리클로로에톡시카본일를 지칭하며, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 하이드록실 보호기들의 종은, 유도 하이드록실기가 후속 반응(들)의 조건에 대해 안정하고 상기 분자의 나머지 부분을 분해하지 않은 채 적절한 시점에 제거될 수 있는 한, 중요하지 않다. 하이드록시-보호기들의 추가의 예는 문헌[C. B. Reese and E. Haslam, "Protective Groups in Organic Chemistry," J. G. W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapters 3 and 4, respectively] 및 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis," 2nd ed., John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1991, Chapters 2 and 3]에 개시되어 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬티오"는 상기에서 정의된 알킬기를 갖는 "알킬-S-" 기를 지칭한다. 알킬티오기의 예로는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오 및 t-부틸티오를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬설핀일"은 "알킬-SO-" 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상술한 바와 같다. 알킬설핀일기의 예로는 메틸설핀일, 에틸설핀일, n-프로필설핀일, 이소프로필설핀일, n-부틸설핀일 및 s-부틸설핀일을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬설폰일"은 "알킬-SO2-" 기를 지칭한다. 알킬설폰일기의 예로는 메틸설폰일, 에틸설폰일, n-프로필설폰일, 이소프로필설폰일, n-부틸설폰일 및 t-부틸설폰일을 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "페닐티오", "페닐설핀일", 및 "페닐설폰일"은 "페닐-S-", "페닐-SO-" 및 "페닐-SO2-" 기를 지칭하며, 여기서 페닐은 상술한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노카본일"은 "알킬NHC(=O)-" 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상술한 바와 같다. 알킬아미노카본일기의 예로는 메틸아미노카본일, 에틸아미노카본일, 프로필아미노카본일 및 부틸아미노카본일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 치환된 알킬아미노카본일의 예로는 메톡시메틸-아미노카본일, 2-클로로에틸아미노카본일, 2-옥소프로필아미노카본일 및 4-페닐부틸아미노카본일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알콕시카본일"은 "알킬-OC(=O)-" 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상술한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, "페닐아미노카본일"은 "페닐-NHC(=O)-" 기를 지칭하며, 여기서 페닐은 상술한 바와 같다. 치환된 페닐아미노카본일기의 예로는 2-클로로페닐-아미노카본일, 3-클로로페닐아미노카본일, 2-니트로페닐아미노카본일, 4-비페닐아미노카본일 및 4-메톡시페닐아미노카본일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "알킬아미노티오카본일"은 "알킬-NHC(=O)-" 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상술한 바와 같다. 알킬아미노티오-카본일기의 예로는 메틸아미노티오카본일, 에틸아미노티오카본일, 프로필아미노티오카본일 및 부틸아미노티오카본일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
알킬-치환 알킬아미노티오카본일기의 예로는 메톡시메틸아미노티오카본일, 2-클로로에틸아미노티오카본일, 2-옥소프로필아미노티오카본일 및 4-페닐부틸아미노티오카본일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "페닐아미노티오카본일" 기는 "페닐-NHC(=S)-" 기를 지칭하며, 여기서 페닐은 상술한 바와 같다. 페닐아미노티오카본일기의 예로는 2-클로로페닐아미노티오카본일, 3-클로로페닐-아미노티오카본일, 2-니트로페닐아미노티오카본일, 4-비페닐아미노티오카본일 및 4-메톡시페닐아미노티오카본일을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "카바모일"은 "-NCO-" 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "하이드록실"은 "-OH" 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "시아노"는 "-C≡N" 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "니트로"는 "-NO2" 기를 지칭한다.
"O-카르복시" 기는 "RC(=O)O-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"C-카르복시" 기는 "-C(=O)OR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"아세틸" 기는 CH3C(=O)- 기를 지칭한다.
"트리할로메탄설폰일" 기는 "X3CSO2-" 기를 지칭하며, 여기서 X는 할로겐이다.
"이소시아네이토" 기는 "-NCO" 기를 지칭한다.
"티오시아네이토" 기는 "-CNS" 기를 지칭한다.
"이소티오시아네이토" 기는 "-NCS" 기를 지칭한다.
"설핀일" 기는 "-S(=O)-R" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"S-설폰아미도" 기는 "-SO2NR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"N-설폰아미도" 기는 "RSO2NH-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"트리할로메탄설폰아미도" 기는 "X3CSO2NR-" 기를 지칭하며, 여기서 X는 할로겐이고 R은 상술한 바와 같다.
"O-카바밀" 기는 "-OC(=O)-NR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"N-카바밀" 기는 "ROC(=O)NH-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"O-티오카바밀" 기는 "-OC(=S)-NR" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"N-티오카바밀" 기는 "ROC(=S)NH-" 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"C-아미도" 기는 "-C(=O)-NRaRb" 기를 지칭하며, 여기서Ra 및 Rb는 상술한 바와 같다.
"N-아미도" 기는 RC(=O)NH- 기를 지칭하며, 여기서 R은 상술한 바와 같다.
"퍼할로알킬"이란 용어는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환되어 있는 알킬기를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에스테르"는 "-C(O)ORa" 기를 지칭하며, 여기서Ra는 상술한 바와 같다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미드"는 "-C(O)NRaRb" 기를 지칭하며, 여기서Ra 및 Rb는 상술한 바와 같다.
당업계에 널리 공지된 기법을 이용하여, 본원의 화합물 상에서 임의의 미치환되거나 단일치환된 아민기는 아미드로 전환될 수 있고, 임의의 하이드록실기는 에스테르로 전환될 수 있으며, 임의의 카르복실기는 아미드 또는 에스테르로 전환될 수 있다(예를 들어, 문헌[Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999] 참조). 이 같은 임의의 전환된 하이드록실기, 아미노기 및/또는 카복실산기를 함유하는 화합물들은 본 발명의 범주 이내에 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "에테르"는 "-C-O-C-" 기를 지칭하며, 여기서 2개의 탄소 중 하나 또는 둘 모두는 독립적으로 알킬기, 알켄일기, 알킨일기, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로알리사이클일기의 일부일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐화된 에테르"는, 산소의 양측에 결합된 기 둘 모두는 할로겐으로 치환된 알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "아미노산"은 20종의 자연적으로 발생하는 L-아미노산들 및 이들의 비-자연적인 D-거울상이성질체들; 노르류신("NIe"), 노르발린("Nva"), L- 또는 D-나프트알라닌, 오르니틴("Orn"), 호모아르기닌(homoArg)을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는 비자연적으로 발생하는 아미노산들; 및 문헌[M. Bodanzsky, "Principles of Peptide Synthesis," 1st and 2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, N. Y., 1984 and 1993] 및 [Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis," 2nd ed., Pierce Chemical Co., Rockford, I11].
본원에서 아미노산들은 완전한 화학적 명칭, 이들의 3-문자 코드, 또는 이들의 1-문자 코드로 나타내며, 이들 모두는 당업계에 널리 공지되어 있다. 아미노산의 키랄성(chirality)이 특별히 언급되지 않거나, 상기 아미노산이 자연적으로 발생하는(즉, L-형) 아미노산이라고 특별히 명백히 기술하지 않는 한, 상기 아미노산은D-형 또는 L-형이거나 이들 둘의 라세미 혼합물일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "기능성 수지"는 작용기가 부가되어 있는 임의의 수지를 지칭한다. 이 같은 기능성 수지들은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 아미노기, 알킬할로기, 포르밀기 또는 하이드록시기로 작용화(functionalization)된 수지들을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 고정화 고상 합성(immobilized solid phase synthesis)을 위해 고형 지지체로서 작용할 수 있는 기능성 수지들의 예는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 이들의 예로는 4-메틸벤즈하이드릴아민-코폴리(스티렌-l% 디비닐벤젠)(MBHA), 4-하이드록시메틸펜옥시메틸-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠), 4-옥시메틸-페닐-아세트아미도-코폴리(스티렌-1% 디비닐벤젠)(Wang), 4-(옥시메틸)-페닐아세트아미도 메틸(Pam), TentagelTM(Rapp Polymere Gmbh사), 및 트리알콕시-디페닐-메틸 에스테르-코폴리(스티렌-l% 디비닐벤젠)(RINK)를 들 수 있지만, 이에 한정되지는 않으며, 이들 기능성 수지들 모두는 상업적으로 이용 가능하다. 본 발명의 화합물들의 합성에 유용한 기타 기능성 수지(functionalized resin)들 본원의 개시 내용에 기초하여 당업계의 숙련자에게 자명할 것이다. 이 같은 모든 수지들은 본 발명이 범주 이내에 있다.
2개의 치환체는 이들 치환체가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 5원 또는 6원의 카르보사이클릭 고리 또는 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리를 형성하거나, 6원의 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴을 형성하는 경우, 이들 치환체는 하기 구조를 가지며,
Figure pct00007
예를 들어, 하기 구조로 대표될 수 있다 것을 의미한다:
Figure pct00008
상기 식에서, X는 헤테로원자이다.
본 발명의 개시내용 전반에 걸쳐 특정 화합물이 키랄 중심(chiral center)을 갖고 있는 경우, 본 발명의 개시내용의 범주에는 또한 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 조성물뿐만 아니라, 기타 거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 거울상이성질체 각각을 포함하는 조성물이 포함된다. 따라서, 예를 들어 R-거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 S-거울상이성질체를 포함하는 조성물, 또는 S-거울상이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 R-거울상이성질체를 포함하는 조성물이 본원에서 고려된다. "실질적으로 존재하지 않는"이란 용어는 상기 조성물이 거울상이성질체를 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 또는 1% 미만으로 포함한다는 것을 의미한다. 특정 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 갖고 있는 경우, 본 발명의 개시내용의 범주에는 또는 다양한 부분입체이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물뿐만 아니라, 기타 부분입체이성질체들이 실질적으로 존재하지 않는 부분입체이성질체를 포함하는 조성물이 포함된다. 임의의 부분입체이성질체들의 고려 없이 화합물의 인용은, 4종의 부분입체이성질체 모두를 포함하는 조성물, R,R- 및 S,S-이성질체들의 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, R,S- 및 S,R-이성질체들의 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, 기타 부분입체이성질체들이 실질적으로 존재하지 않는 R,R-거울상이성질체를 포함하는 조성물, 기타 부분입체이성질체들이 실질적으로 존재하지 않는 S,S-거울상이성질체를 포함하는 조성물, 기타 부분입체이성질체들이 실질적으로 존재하지 않는 R,S-거울상이성질체를 포함하는 조성물, 및 기타 부분입체이성질체들이 실질적으로 존재하지 않는 S,R-거울상이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다.
상기 화학식 I의 화합물의 토토머(tautomer)가 존재하는 경우, 달리 특별히 도시되거나 언급하지 않는 경우를 제외하고는 본 발명은 임의의 가능한 토토머들 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염들, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 개시내용 및 특허청구범위는 공지되어 있는 화학 결합의 일반적인 원리에 기초하고 있다. 특허청구범위는, 상기 문헌에 기초하여 안정하지 않는 것으로 공지되거나 존재하지 않을 수 있는 구조를 포함하지 않는 것으로 이해된다.
화합물
일 양태에서, 화학식 I의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 본원에 개시되어 있다.
화학식 I
Figure pct00009
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 -OR8 또는 할로이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CR9R10R11 및 -CR9R10-C(=O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 -OR8이고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
i) X1은 황이고;
R5는 존재하지 않고;
X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고;
R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 하기 식의 고리를 형성하고;
Figure pct00010
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, -OR8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8, -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar는 선택적으로 치환된 아릴이고, m 및 p는 각각 독립적으로 0과 10을 포함하는 0 내지 10의 정수이고;
결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이고; 또는
ii) X1은 산소이고;
R5는 존재하지 않고;
X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고; 또는
R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 선택적으로 치환된 페닐을 형성하고;
결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이고; 또는
iii) X1은 탄소이고;
X2 및 X3은 둘 모두 질소이고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 존재하지 않고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이다.
다른 양태에서, 화학식 I의 화합물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 본원에 개시되어 있다.
화학식 I
Figure pct00011
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 -OR8 또는 할로이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CR9R10R11 및 -CR9R10-C(=O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 -OR8이고;
X1은 산소, 황 및 탄소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며,
단, R5는 X1이 산소 또는 황인 경우에는 존재하지 않고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고,
단, X1, X2 및 X3 중 하나 이상은 탄소이고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고; 또는
X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고,
R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 하기 식의 고리를 형성하고;
Figure pct00012
상기 식에서, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, -OR8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8, -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar는 선택적으로 치환된 아릴이고, m 및 p는 각각 독립적으로 0과 10을 포함하는 0 내지 10의 정수이고;
R8은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1, X2 및 X3이 R5 내지 R7과 함께 완전한 8전자(complete octet)를 갖도록 결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나 이중 결합이다.
몇몇 실시태양에서, R1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, R1은 클로로이다.
특정 실시태양에서, R1은 -OR8이고, R8은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R2는 수소, 메틸, 클로로, 브로모 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, R3은 선택적으로 치환된 아릴이며, 이는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, R3은 페닐이다. 기타 실시태양에서, R3은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 이는 선택적으로 치환된 피리딜일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, R3은 피리딜이다.
기타 실시태양에서, R3은 -CR9R10R11이다. 이들 몇몇 실시태양에서, R9는 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R9는 수소이다. 몇몇 실시태양에서, R10은 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R10은 수소 또는 메틸이다. 상기 실시태양에서, 상기 알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, R11은 선택적으로 치환된 아릴이고, 이는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, R11은 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, R11은 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고, 이는 선택적으로 치환된 피리딜 또는 선택적으로 치환된 테트라졸일일 수 있다. 몇몇 실시태양에서, R11은 피리딜이며, 반면 몇몇 실시태양에서는 R11은 1H-테트라졸-5-일이다. 이들 특정 실시태양에서, R11은 [2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일이다.
기타 실시태양에서, R3은 -CR9R10-C(=O)OR12이다. 몇몇 실시태양에서, R9 및 R10은 상술한 바와 같다. 몇몇 실시태양에서, R12는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬이며, 여기서 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t- 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R12는 수소 또는 메틸이다.
몇몇 실시태양에서, R4는 -OR8이고, R8은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 특정 실시태양에서, R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R4는 수소 또는 하이드록실이다.
몇몇 실시태양에서, X1은 산소이고, R5는 존재하지 않는 반면, 몇몇 실시태양에서, X1은 탄소이고, R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 실시태양에서, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t- 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, X1은 탄소이고, R5는 수소이다.
몇몇 실시태양에서, X2는 질소이고, R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, X2는 질소이고, R6은 수소이다.
기타 실시태양에서, X2는 탄소이고, R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t- 부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, X2는 탄소이고, R6은 수소 또는 페닐이다.
몇몇 실시태양에서, X3은 질소이고, R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, 상기 아릴은 페닐이다. 기타 실시태양에서, 상기 헤테로아릴은 피리딜이다. 추가의 실시태양에서, Ar은 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, R7은 수소, 페닐, 피리딜 및 -SO2-C6H5로 이루어진 군으로부터 선택된다. 기타 실시태양에서, X3은 탄소이고, R7은 상술한 바와 같다. 이들 몇몇 실시태양에서, X3은 탄소이고, R7은 수소 또는 페닐이다.
몇몇 실시태양은 상술한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것으로, 하기 식
Figure pct00013
은
Figure pct00014
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 I의 화합물들의 몇몇 실시태양에서, X1은 산소이고; R5는 존재하지 않고; X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고, R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 선택적으로 치환된 페닐을 형성한다.
상기 화학식 I의 화합물들의 기타 실시태양에서, X1은 황이고; R5는 존재하지 않고; X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고, R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 하기 식의 고리를 형성한다.
Figure pct00015
상기 식에서, R13 내지 R16은 본원에서 개시된 바와 같다.
몇몇 실시태양에서, R13은 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, R13은 수소이다. 기타 실시태양에서, R13은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R14는 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, R14는 수소이다. 기타 실시태양에서, R14는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, R16은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, m은 0이다. 기타 실시태양에서, m은 1이다. 몇몇 실시태양에서, p는 0이고, 반면 기타 실시태양에서, p는 1이다. 이들 몇몇 실시태양에서, R9 각각은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R9 각각은 서로 독립적으로 수소이다. 몇몇 실시태양에서, R10 각각은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R10 각각은 서로 독립적으로 수소이다. 기타 실시태양에서, R8은 선택적으로 치환된 알킬이며, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R16은 수소이다. 기타 실시태양에서, R16은 -S(=O)2-CH2CH3이다.
몇몇 실시태양에서, R15는 수소, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8 및 -NH(SO2)Ar로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이들 몇몇 실시태양에서, 상기 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, R15는 플루오로이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 퍼할로알킬은 퍼플루오로알킬, 퍼클로로알킬, 퍼브로모알킬 및 퍼요오도알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. "퍼할로알킬"은, 상기 알킬 상에 정상적으로 존재하는 모든 수소 원자들이 할로겐으로 치환되어 있는 알킬 소량체를 의미한다. 따라서, 퍼클로로알킬이, 예를 들어 상기 분자의 나머지 부분에 연결되어 있지 않는 모든 탄소 원자가 염소 원자와 연결되어 있는 알킬 소량체이다. 이들 몇몇 실시태양에서, 상기 퍼할로알킬 치환체의 알킬 소량체는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, R15는 트리플루오로메틸이다.
기타 실시태양에서, R15는 -OR8이다. 이들 몇몇 실시태양에서, R8은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시태양에서, R15는 -OH이다.
몇몇 실시태양에서, R15는 -N(R8)2이며 여기서, R8 각각은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 메틸, 선택적으로 치환된 에틸, 선택적으로 치환된 n-프로필, 선택적으로 치환된 이소프로필, 선택적으로 치환된 n-부틸, 선택적으로 치환된 s-부틸 및 선택적으로 치환된 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 몇몇 실시태양에서, R15는 -NH2, -NH(CH3), -NH(CH2CH3), -NH(CH2-C6H5), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, 및 -NiPr2(-N(CH(CH3)2)2)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시태양에서, R15는 -NH(SO2)Ar이고, 여기서 Ar은 선택적으로 치환된 페닐이다. 이들 몇몇 실시태양에서, R15는 -NH(SO2)-C6H5이다.
몇몇 실시태양에서, R15는 -NHC(=O)R8이다. 이들 몇몇 실시태양에서, R8은 선택적으로 치환된 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R15는 -NHC(=O)CH3이다.
몇몇 실시태양에서, R15는 -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8이다. 이들 몇몇 실시태양에서, m은 0이다. 기타 실시태양에서, m은 1이다. 몇몇 실시태양에서, p는 0이며, 반면 기타 실시태양에서, p는 1이다. 이들 몇몇 실시태양에서, R9 각각은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R9 각각은 서로 독립적으로 수소이다. 몇몇 실시태양에서, R10 각각은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R10 각각은 서로 독립적으로 수소이다. 몇몇 실시태양에서, R8은 선택적으로 치환된 아릴이다. 이들 몇몇 실시태양에서, 상기 아릴은 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, R15는 -S(=O)-Ph이다.
몇몇 실시태양에서, R15는 -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8이다. 이들 몇몇 실시태양에서, m은 0이다. 기타 실시태양에서, m은 1이다. 몇몇 실시태양에서, p는 0이고, 반면 기타 실시태양에서, p는 1이다. 이들 몇몇 실시태양에서, R9 각각은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R9 각각은 서로 독립적으로 수소다. 몇몇 실시태양에서, R10 각각은 서로 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R10 각각은 서로 독립적으로 수소이다. 몇몇 실시태양에서, R8은 선택적으로 치환된 아릴이다. 이들 몇몇 실시태양에서, 상기 아릴은 페닐이다. 몇몇 실시태양에서, R8은 선택적으로 치환된 알킬이고, 여기서 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸 및 t-부틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시태양에서, R15는 -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-Ph 및 -S(=O)2-CH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 몇몇 실시태양에서, R15는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, -OH, -NH2, -NH(CH2CH3), -NH(CH2-C6H5), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NH(SO2)-C6H5, -NHC(=O)CH3, -S(=O)-Ph, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-Ph 및 -S(=O)2-CH2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물들의 몇몇 실시태양에서, 하기 식
Figure pct00016
의 고리는
Figure pct00017
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 II의 화합물들, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 본원에 개시되어 있다:
화학식 II
Figure pct00019
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 -OR8 또는 할로이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 -OR8이고;
X1은 산소, 황 및 탄소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 X1이 산소 또는 황인 경우에 R5는 존재하지 않고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, -OR8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8, -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고, m 및 p는 각각 독립적으로 0과 10을 포함하는 0 내지 10의 정수이다.
다른 양태에서, 화학식 III의 화합물들, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 본원에 개시되어 있다:
화학식 III
Figure pct00020
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 -OR8 또는 할로이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 -OR8이고;
X1은 산소, 황 및 탄소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 X1이 산소 또는 황인 경우에 R5는 존재하지 않고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 화학식 IV의 화합물들, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 본원에 개시되어 있다:
화학식 IV
Figure pct00021
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 -OR8 또는 할로이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 수소 또는 -OR8이고;
X1은 산소, 황 및 탄소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 X1이 산소 또는 황인 경우에 R5는 존재하지 않고;
X2 및 X3은 각각 독립적으로 질소 또는 탄소이고, 단X1, X2 및 X3 중 하나 이상은 탄소이고;
R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고,
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
X1, X2 및 X3이 R5 내지 R7과 함께 완전한 8전자(complete octet)를 갖도록 결합 a 및 결합 b는 단일 결합이거나 이중 결합이다.
다른 양태에서, 화학식 V의 화합물들, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 본원에 개시되어 있다:
화학식 V
Figure pct00022
상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
R1은 -OR8 또는 할로이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 CR9R10R11이고;
R4는 수소 또는 -OR8이고;
X1은 산소, 황 및 탄소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며, 단 X1이 산소 또는 황인 경우에 R5는 존재하지 않고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, -OR8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8, -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, 여기서 Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고, m 및 p는 각각 독립적으로 0과 10을 포함하는 0 내지 10의 정수이다.
다른 양태에서, 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그가 본원에 개시되어 있다.
[(4-하이드록시-벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(7-하이드록시-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-아세트산,
[(7-하이드록시-2-페닐-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-아세트산,
(S)-2-[(7-하이드록시-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-프로피온산,
[(4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
[(7-클로로-4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4-하이드록시-8-니트로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
3-(카르복시메틸-카바모일)-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-8-일-암모늄,
[(1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
(S)-2-[(1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산,
(S)-2-[(1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산,
[(1-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-시아노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-벤젠설폰일-7-클로로-4-하이드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-벤젠설폰일-7-클로로-4-하이드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르,
[(7-클로로-4-하이드록시-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
[(4-아미노-1-브로모-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
[(1-브로모-4-플루오로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 [2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-아미드,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 [1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일메틸]-아미드,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 피리딘-2-일아미드,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 피리딘-3-일아미드,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 페닐아미드,
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 벤질아미드,
[(1-클로로-8-디메틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-8-디에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(8-아세틸아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(4-클로로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-하이드록시-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-7-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-9-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(4-하이드록시-1-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
[(4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[하이드록시-(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4,8-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-8-하이드록시-4-메톡시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-8-하이드록시-4-이소프로폭시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4,7-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4-하이드록시-7-이소프로폭시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(7-플루오로-4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-8-에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(8-벤젠설폰일아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(8-벤질아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4-하이드록시-8-트리플루오로메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-7-플루오로-4-하이드록시-2-옥시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-4-하이드록시-8-페닐메탄설폰일-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(1-클로로-8-에탄설폰일-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
[(8-벤젠설폰일-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산, 및
[(8-벤젠설핀일-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 HIF 프롤일 하이드록실라제들에서 증가 또는 감소된 효능을 갖고, HIF 피롤일 하이드록실라제들의 개방 또는 폐쇄형 구조를 결합시키고, 보다 최적의 약물 동력학, 보다 향상된 투여 일정 및 보다 낮은 독성을 가지며, HIF PH2에 대해 보다 높은 선택도(보다 낮은 오프-타겟 효과(off-target 활성)를 나타내며, HIF-조절된 유전자들의 발현을 보다 높거나 낮은 정도로 증가시키거나 감소시키며, 기타 HIF 프롤일 하이드록실라제 조정인자에 비해 앞서 기술한 특성의 조합을 증가시키거나 감소시킨다.
합성
다른 양태에서, 상기 화학식 I의 화합물들이 본원에 개시되어 있다. 본원에 개시된 상기 화합물들 중 일부는 하기 반응식 1에 개시된 방법을 포함하는 일반적으로 받아들여지는 유기 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 당업계에서 통상의 지식을 갖는 사람들은 특정한 반응이 일어나기 전에 다양한 보호기를 이용하여 몇몇 작용기들을 보호하거나 탈보호할 수 있음을 인지한다. 이러한 보호기들의 사용은, 전체가 본원에서 참고로 인용되어 있는 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999]에서 개시된 바와 같이 당업계에 널리 공지되어 있다.
아릴 카복실산 유도체를 포함하는 다양한 출발 물질은 다양한 공지된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다. 이들 화합물들 중 일부는 또한 알드리히(Aldrich), 시그마(Sigma), TCI, 와코(Wako), 칸토(Kanto), 플루오르켐(Fluorchem), 아크로스(Acros), 아보카도(Abocado), 알파(Alfa), 플루카(Fluka) 등과 같은 시약 제조사 및 공급자에 로부터 상업적으로 이용 가하다.
반응식 1
Figure pct00023
상기 화학식 I의 화합물들은 반응식 1에 도시된 합성 반응식에 따라 o-메틸-치환 아릴 카복실산으로부터 합성될 수 있다. 상기 카복실산기는 일반적인 에스테르화 공정에 의해 에스테르로 변형된다. 상기 o-메틸기는 브롬화된 후, DMB 보호기를 갖는 글리신 에스테르와 함께 축합된다. 다양한 아민들과 커플링 반응 이후의 환형 및 산화 반응의 결과로 화학식 I의 화합물들이 합성된다. 상기 R1 기는 이어 라디칼 할로겐화 단계 이후의 다양한 치환 반응을 통해 도입될 수 있다.
본원에 개시된 화합물들 중 일부를 합성하는데 사용될 수 있는 다른 합성 경로는 하기 반응식 2에 도시되어 있다. 당업계에서 통상의 지식을 갖는 사람들은 본원에 개시된 기타 화합물들 합성하기 위해 반응식 2에 도시된 합성 방법을 어떻게 이용하는 지를 인지하고 있다.
반응식 2
Figure pct00024
반응식 2의 중간체 (I)는 반응식 3에 도시된 바와 같이, 본원에 개시된 기타 화합물들 중 일부를 합성하기 위해 출발점(starting point)으로서 사용될 수 있다.
반응식 3
Figure pct00025
본원에 개시된 기타 화합물들 중 일부를 합성하기 위해 일반화되어 이용될 수 있는 다른 합성 반응식은 반응식 4에 도시되어 있다.
반응식 4
Figure pct00026
본원에 개시된 기타 화합물들 중 일부는 반응식 5에 개시된 절차에 따라 합성될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00027
약학 조성물
다른 양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 및 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물들이 본원에 개시되어 있다.
"약학 조성물"이란 용어는 희석제 또는 담체와 같은 기타 화학적 구성성분과 본원에 개시된 화합물의 혼합물을 지칭한다. 상기 약학 조성물은 상기 화합물을 피실험자에 투여하는 것을 조장한다. 화합물을 투여하는 다중 기법이 당업계에 존재하며, 이들 다중 기법으로는 경구 투여, 주사, 에어로졸 투여, 비경구 투여 및 국부 투여 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 또한, 약학 조성물들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등과 같은 무기산 또는 유기산과 상기 화합물들을 반응시킴으로써 수득될 수 있다.
"담체"란 용어는 화합물을 세포 또는 조직으로 혼입시키는 것을 조정하는 화학적 화합물을 한정한다. 예를 들어, 디메틸 설폭시드(DMSO)는 일바적으로 사용되는 담체로서, 다수의 유기 화합물을 피실험자의 세포 또는 조직으로 흡입하는 것을 조장한다.
"희석제"란 용어는 목적하는 화합물을 용해하거나 상기 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 수 있는, 물에 희석되어 있는 화학적 화합물들을 한정한다. 완충 용액에서 용해되어 있는 염들은 당업계에서 희석제로서 사용된다. 하나의 일반적으로 사용되는 완충 용액은 포스페이트-완충 식염수이고, 이는 포스페이트-완충 식염수가 인간 혈액의 염 조건과 유사하게 작용하기 때문이다. 완충염(buffer salt)들이 저농도에서 용액의 pH를 조절할 수 있기 때문에 완충 희석제는 드물지만 화합물의 생물 활성을 조정한다.
"생리학적으로 허용 가능한"이란 용어는 상기 화합물의 생물 활성 및 특성을 없애기 않고/않거나 상기 화합물이 투여된 피실험자에게 해롭지 않은 담체 또는 희석제를 한정한다.
본원에 개시된 약학 조성물들은 그 자체만으로 피실험자에 투여될 수 있거나, 복합 치료의 경우에서와 같이 기타 활성 성분과 혼합되어 있는 약학 조성물들에서는 적합한 담체 또는 부형제(들)와 함께 투여될 수 있다. 즉각 응용을 위한 상기 화합물들의 제형 및 투여 기법들은 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Publishing Co., Easton, PA, 18th edition, 1990]에서 찾아볼 수 있다.
적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장, 점막 또는 장 투여 경로, 및 비경구 전단 경로를 포함할 수 있으며, 여기서 비경구 전달 경로는, 수강내(intrathecal), 직접적인 내실내(direct intraventricular), 복강내, 비강내 또는 안내(intraocular) 주사뿐만 아니라, 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사를 포함한다.
대안적으로, 상기 화합물을, 예를 들어 종종 데포(depot) 서방형 제제의 형태로 통증 부위에 직접 화합물을 주사함으로써 전신 투여가 아닌 국소적으로 투여될 수 있다. 추가로, 상기 약물은, 예를 들어 조직-특이적 항체로 코팅된 리포좀(liposome)의 형태로 표적 약물 전달 시스템으로 투여될 수 있다. 상기 리포좀은 표적 장기에 의해 타겟팅(targeting)되어 흡수될 것이다.
본원에 개시된 약학 조성물들은 그 자체로 공지되어 있는 방법, 예를 들어 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 연화(levigating), 유화, 캡슐화, 포집(entrapping) 또는 정제화 공정에 의해 제조될 수 있다.
따라서 본원에 따라 사용하기 위한 약학 조성물들은 부형제 및 보조제들을 포함하고 있는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 이용하여 통상적인 방법으로 제형화될 수 있으며, 상기 부형제 및 보조제들은 상기 활성 화합물들을 제제로 가공하는 것을 조장하며, 이때 상기 제제는 약학적으로 이용될 수 있다. 적합한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 임의의 널리 공지된 기법들, 담체 및 부형제들은 적절한 것으로 사용되며, 당업계, 예를 들어 상기 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에서 이해가능 한 것으로 사용될 수 있다.
주사의 경우, 본원에 개시된 약제들은 수용액, 바람직하게는 생리학적으로 양립 가능한 완충액, 예를 들어 행크 용액(Hank's solution), 링거액(Ringer's solution) 또는 생리학적 식염 완충액으로 제형화될 수 있다. 점막 투여의 경우, 투과될 장벽에 대해 적합한 투과제는 제형의 형태로 사용된다. 이 같은 투과제는 당업계에 일반적으로 공지되어 있다.
경구 투여의 경우, 상기 화합물들은 당업계에 널리 공지된 약학적으로 허용 가능한 담체들과 상기 활성 화합물들을 결합함으로써 제형화될 수 있다. 이 같은 담체들은 본원에 개시된 상기 화합물들이 치료될 환자에 의해 경구적 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리, 현탁제 등으로서 제형화되도록 한다. 경구용으로 사용하기 위한 약학 제제들은, 본원에 개시된 약학 배합물과 하나 이상의 고형 부형제를 혼합하고, 선택적으로는 상기에서 얻어진 혼합물을 연마하고, 필요한 경우에는 정제 또는 당의정 코어(core)를 수득하기 위해 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립 혼합물을 가공함으로써 수득될 수 있다. 적합한 부형제들은 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당과 같은 충전제이고, 또한 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트라가칸트(gum tragacanth), 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스 제제이다. 필요한 경우, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산, 또는 이들의 염(예를 들어, 알긴산 나트륨) 분산제들이 첨가될 수 있다.
당의정 코어에는 적합한 코팅물이 제공된다. 이를 위해, 농축된 당 용액들이 사용될 수 있으며, 이들은 선택적으로는 아라비아 고무, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔(carbopol gel), 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 락커액, 및 적합한 유기 용매들 또는 용매 혼합물들을 포함한다. 연료 또는 안료는 확인용 또는 활성 화합물 투여량의 다른 조합의 특성화를 위해 정제 또는 당의정 코팅물에 첨가될 수 있다.
경구 투여용으로 사용될 수 있는 약학 제제들은 젤라틴으로 이루어진 푸시핏(push-fit) 캡슐제들, 젤라틴으로 이루어진 연질 실드 캡슐제들 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 상기 푸시핏 캡슐제들은, 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제들, 및/또는 탈크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제와 혼합되며, 선택적으로는 안정제와 혼합되는 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐제에서, 상기 활성 화합물들은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체에서 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한 안정제들이 첨가될 수 있다. 경투 투여를 위한 모든 제형들은 이 같은 투여에 적합한 투여 형태이어야 한다.
구강 투여의 경우, 상기 조성물들은 통상적인 방식으로 제형화되는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 갖는다.
흡입에 의한 투여의 경우, 본원 내용에 따라 사용하기 위한 상기 화합물들은, 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 기타 적합한 기체를 사용하여 압축 팩 도는 제불라이저(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 제제의 형태로 용이하게 전달된다. 압축 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어 흡입기(inhaler) 또는 취입기(insufflator)에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐제 및 카드리지(cartridge)들이 상기 화합물과 적합한 분말 베이스(예를들어, 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
상기 화합물들은 주사, 예를 들어 볼러스 주사(bolus injection) 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 주사용 제형은, 예를 들어 첨가된 방부제와 함께 앰플 또는 다중 투여 용기에서 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비히클 내의 현탁액, 용액 또는 유제와 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁재, 안전제 및/또는 분산제와 같은 제형제(formulatory agent)를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 약학 제형들은 수용성 형태의 활성 화합물들의 수용액을 포함한다. 부가적으로, 상기 활성 화합물들의 현탁액은 적합한 유성 주사용 현탁제로서 제조될 수 있다. 적합한 친유성 용매 또는 비히클들은 참기름과 같은 지방유, 에틸 올리에이트 또는 트리글리세라이드와 같은 합성 지방산 에스테르류, 또는 리포좀(liposome)을 포함한다. 주사용 수성 현탁액은 상기 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예를 들어 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 포함할 수 있다. 선택적으로는, 상기 현탁액은 또한 적합한 안정제, 또는 고도로 농축된 용액들의 제조를 위해 허용되는 상기 화합물들의 용해도를 증가시키는 약제를 포함할 수 있다.
대안적으로, 상기 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 발열물질이 없는 멸균수와 함께 구성용 분말 형태일 수 있다.
상기 화합물들은 또한 좌제 또는 정체 관장(retention enema)과 같은 직장 투여용 조성물에서 제형화될 수 있으며, 이들은 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드류와 같은 통상적인 좌제 베이스를 함유한다.
이전에 개시된 상기 제형들 이외에, 상기 화합물들은 또한 데포 제제로서 제형화될 수도 있다. 이 같이 장기간 지속형 제형들은 이식(예를 들어, 피하 또는 근육내 이식) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서 상기 화합물들은, 예를 들어 적합한 중합체성 또는 소수성 물질들(예를 들어, 허용 가능한 오일 내 유제) 또는 이온 교환 수지들, 난용성 유도체(예를 들어, 난용성 염)와 함께 제형화될 수 있다.
본원에 개시된 소수성 화합물용 약학적 담체는 벤질 알코올, 비극성 계면활성제, 수-혼화성 유기 중합체 및 수상(aqueous phase)을 포함하는 공-용매 시스템이다. 사용되고 있는 일반적인 공-용매 시스템은 VPD 공-용매 시스템으로, 3%(중량/부피)의 벤질 알코올, 8%(중량/부피)의 비극성 계면활성제(폴리소르베이트 80TM), 및 65%(중량/부피)의 폴리에틸렌 글리콜 300으로 이루어진 용액이고, 상기 용액은 무수 에탄올 내 부피로 구성된다. 물론, 공-용매 시스템의 비율은 이의 용해도 및 독성 특성을 손상시키지 않은 한 상당한 정도로 변결될 수 있다. 추가로, 상기 공-용매 성분들의 동일성(identity)이 변경될 수 있으며, 예를 들어, 저독성, 비극성 계면활성제들이 폴리소르베이트 80TM을 대신해서 사용될 수 있고, 폴리에틸렌 글리콜의 분획 크기가 변경될 수 있으며, 기타 생물 적합성 중합체들은 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈을 대체할 수 있으며, 기타 당류 또는 다당류가 사용될 수 있다.
대안적으로, 소수성 약학 화합물용 기타 전달 시스템들이 사용될 수 있다. 리포좀 및 유제들이 소수성 약제용 전달 비히클 또는 담체의 널리 공지된 예이다. 일반적으로 보다 높은 독성을 희생할지라도 디메틸설폭시드와 같은 특정 유기 용매들이 또한 사용될 수 있다. 부가적으로, 상기 화합물들은 상기 치료제를 포함하는 소수성 고형 중합체들의 반투형 매트릭스와 같은 서방형 시스템을 이용하여 전달될 수 있다. 다양한 서방형 물질들이 확립되어 있으며, 당업계에 널리 공지되어 있다. 서방형 캡슐제들은 화학적 특정에 따라 수 주 내지 최고 100일에 거처 상기 화합물을 방출할 수 있다. 상기 시료 시약의 화학적 특정 및 생물학적 안정성에 의존하여 추가의 안정화 전략이 이용될 수 있다.
본원에 개시된 약학 배합물에 사용된 상기 많은 화합물들에는 염으로서 약학적으로 양립 가능한 반대이온이 제공될 수 있다. 약학적으로 양립 가능한 염들은 다양한 산으로 형성될 수 있으며, 이들 산에는 염산, 황산, 아세트산, 유산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등이 있으며, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 염은 상응하는 유리 산 또는 염기의 형태보다 수성 또는 기타 양성자성 용매에서 더욱 잘 용해되는 경향을 갖는다.
본원에 개시된 방법에 사용하기에 적합한 약학 조성물들은 이의 의도된 목적을 달성하기에 효과적인 양으로 상기 활성 성분이 포함되어 있는 조성물을 포함한다. 더욱 구체적으로는, 치료학적 유효량은 질환 증상을 예방, 완치 또는 개선시키거나, 치료될 피실험자의 수명을 연장시키기에 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량의 결정은, 특히 본원에서 제공되는 상세한 설명의 견지에서 충분히 당업계의 숙련자의 능력 이내에 있다.
본원에 개시된 약학 조성물들에 있어 정확한 제형, 투여 경로 및 투여량은 환자의 조건에 따라 담당의에 의해 선택될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Fingl et al. 1975, in "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Ch. 1 p. 1] 참조). 전형적으로, 환자에게 투여된 상기 조성물의 투여량은 환자 체중에 대해 약 0.5 내지 1000 mg/kg, 1 내지 500 mg/kg, 10 내지 500 mg/kg, 또는 50 내지 100 mg/kg의 범위 일 수 있다. 상기 투여는, 환자의 조건에 따라 하루 이상의 기간에 걸쳐 1일 1회 또는 2회 이상 연속으로 투여될 수 있다. 본원에서 언급된 거의 모든 특정 화합물들에 있어서, 적어도 몇몇 질병을 치료하기 위한 인간 투여량이 확립되어 있음을 주지한다. 따라서 모든 예시에서 본원에 개시된 방법들은 이러한 동일한 투여량을 이용할 것이며, 이러한 투여량은 확립된 인간 투여량에 대해 약 0.1% 내지 500%, 약 25% 내지 250%, 또는 50% 내지 100%의 범위이다. 새로이 발견된 약학 화합물에 대한 경우처럼 어떠한 인간 투여량이 확립되어 있지 않은 경우, 동물에서의 독성 연구 또는 효율성 연구에 의해 정선화되는 경우에 ED50 또는 ID50 값, 또는 시험관 내 또는 생체내 연구로부터 유추된 기타 적합한 값으로부터 적합한 인간 투여량이 추론될 수 있다.
정확한 투여량이 약물 대 약물 기반으로 결절될 지라도, 대부분의 경우에 상기 투여량에 대해 몇몇 일반화가 이루어질 수 있다. 성인 인간 환자에 있어서 1일 투여량 처방은, 예를 들어 본원에 개시된 약학 조성물들, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염들의 각성분의 경구 투여의 경우 0.1mg 내지 500mg, 바람직하게는 1mg 내지 250mg, 예를 들어 5 내지 200mg의 범위이거나, 각 성분의 정맥내, 피하 또는 근육내 투여의 경우 0.01mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1mg 내지 60mg, 예를 들어 1 내지 40mg의 범위이며, 이는 상기 유리 염기로서 산정된 양이며, 상기 조성물은 1일 1 내지 4회 투여된다. 대안적으로, 본원에 개시된 상기 조성물은 연속 정맥내 주입으로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 1일 최대 400mg 의 각 성분의 양으로 투여될 수 있다. 따라서 각 성분의 경구 투여에 의한 1일 총 투여량은 전형적으로 1 내지 2000mg의 범위일 것이고, 각 성분의 비경구 투여에 의한 1일 총 투여량은 전형적으로 1 내지 400mg의 범위일 것이다. 적합하게는, 상기 화합물들은 연속 치료 기간 동안, 예를 들어 1주 이상, 또는 수개월 또는 수년 동안 투여될 것이다.
투여량 및 투여 간격은 개별적으로 조절되어, 조정효과 또는 최소 효과 농도(MEC)를 유지하기에 충분한 활성 소량체의 혈중 농도를 제공할 수 있다. 상기 MEC는 각 화합물에 따라 다를 수 있지만, 실험관 내 자료로부터 추정될 수 있다. 상기 MEC를 달성하기에 필요한 투여량은 개개의 특성 및 투여 경로에 의존할 것이다. 그러나 HPLC 분석 또는 생검(bioassay)은 혈중 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있다.
투여 간격은 또한 MEC 값을 이용하여 결정될 수 있다. 조성물들은 치료 기간의 10 내지 90%, 바람직하게는 30 내지 90%, 및 가장 바람직하게는 50 내지 90%의 시간 동안 상기 MEC 값 이상으로 혈중 농도를 유지하는 처방을 이용하여 투여되어야 한다.
국부 투여 또는 선택적 흡수의 경우, 상기 약물의 효과적인 국부 투여는 혈중 농도와 연관되어 있지 않을 수 있다.
물론, 투여된 조성물의 양은 치료될 피실험자, 피실험자의 체중, 질병의 중증도, 투여 방법 및 처방의의 판단에 의존할 것이다. 필요한 경우, 상기 조성물은, 상기 활성 성분을 포함하는 하나 이상의 단위 투여 형태를 포함할 수 있는 팩(pack) 또는 분사 장치(dispenser device)에 제시될 수 있다. 상기 팩은, 예를 들어 블리스터 팩(blister pack)과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 분사 장치에는 투여 기기가 구비될 수 있다. 상기 팩 또는 분사 장치에는 또한 약제의 제조, 이용 또는 판매를 규제하고 있는 정부 기관에 의해 처방된 형태로 용기와 연관된 주의사항이 기재될 수 있으며, 이러한 주의사항에는 인간 또는 가축 투여용 약물의 형태의 기관에 의한 승인이 반영되어 있다. 예를 들어, 이 같은 주의사항은 처방 약제에 대한 미국 식품 의약국에 의해 승인된 표지이거나, 승인된 제품 삽입물(approved product insert)이다. 또한 양립 가능한 약학적 담체에서 제형화되고 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물들이 제조되고, 적합한 용기에 담아, 표시된 질병의 지료를 위해 라벨링(labeling)될 수 있다.
사용법
본원의 개시내용 및 첨부된 특허청구범위 전체에 있어서, "화학식 I의 화합물", "화학식 II의 화합물", "화학식 III의 화합물", "화학식 IV의 화합물", "화학식 V의 화합물", 또는 "화학식 I 내지 V의 화합물"이란 용어의 인용은 본원에 개시된 바와 같은 화합물의 범주 이내에 포함되며, 이는 상기 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 포함한다.
다른 양태에서, 세포에서 HIF의 발현 준위를 조절하는 방법이 본원에 개시되어 있으며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF의 발현 준위를 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 세포에서 HIF의 발현 준위를 조절하는 방법이 본원에 개시되어 있으며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF의 반현 준위를 조정하기에 충분한 양으로 I 내지 V의 하나 이상의 화합물을 상기 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.
화합물을 투여한다는 문맥에서 "투여하기"란 용어는, 본원에 개시된 바와 같이 투여될 화합물을 포함하는 제형을 제조하고 공지된 방법으로 상기 제형을 피실험자 또는 세포에 투여하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 상기 화합물을 포함하는 용액은 상기 피실험자에 주사될 수 있거나, 상기 세포를 포함하는 배지에 첨가될 수 있으며, 또는 상기 피실험자는 상기 화합물을 포함하는 제형을 경구 섭취할 수 있다. "접촉하기"란 용어는 상기 피실험자 또는 세포를 상기 화합물과 접촉시키는 것을 지칭한다. 따라서 프로드러그의 제형은 피실험자에 투여될 수 있으며, 이서 상기 프로드러그는 대사작용을 경험하게 된다. 이어 상기 대사산물은 전신 순환되거나 세포질 내에 존재한다. 이러한 상황에서, 상기 프로드러그는 상기 피실험자에 투여되지만, 상기 피실험자 및 세포 둘 모두는 상기 대사산물과 "접촉한다".
다른 양태에서, 피실험자에서 HIF의 발현 준위를 조정하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF의 발현 준위를 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 HIF의 발현 준위를 조정하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF의 발현 준위를 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 세포에서 HIF의 양을 조정하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF의 양을 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 세포에 투여하거나, 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 유사하게는, 세포에서 HIF의 양을 조정하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF의 양을 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 세포에 투여하거나, 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. "조정한다" 또는 "조정하기"란 용어는 HIF의 준위 또는 농도를 변경시키기 화합물의 능력을 지칭한다. 몇몇 실시태양에서, 조정인자(modulator)는 상기 세포에서 HIF의 준위를 증가시키거나, HIF의 농도를 감소시킨다. 다른 실시태양에서, 상기 조정인자는 상기 세포에서 HIF의 준위 또는 농도를 저하시킨다. 바람직하게는, 상기 조정인자는 상기 세포에서 HIF의 준위 또는 농도를 증가시킨다.
다른 양태에서, 세포에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 세포에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하기에 충분한 양으로 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피실험자에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 세포에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF-α의 하이드록실화를 억제하기에 충분한 양으로 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 세포에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정(증가 또는 감소)하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 세포에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하기에 충분한 양으로 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하기에 충분한 양으로 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 세포에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 세포에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 세포에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 세포에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키기에 충분한 양으로 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피실험자에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 피실험자에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 증가시키기에 충분한 양으로 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, HIF 준위 또는 HIF 활성을 조정하도록 요구되는 피실험자에서 질병을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 상기 피실험자에 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 HIF-관련 질병을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 치료학적 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 HIF-관련 질병은 HIF 준위 또는 활성의 조정이 치료 효과를 제공하는 질병을 의미한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 HIF-관련 질병은 허혈성 질환들, 저산소혈증, 빈혈성 질환(자가면역 질환들, 류마티스 관절염, 전신성 낭창, HCV 및 HIV와 같은 만성 감염(본 발명은 이에 한정되지 않음), 염증성 장질환, 화학요법에 의한 만성 심장 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 말기 신부전, 조산, 갑상선 기능 저하증, 영양실조, 혈액 장애(겸형적혈구 빈혈증 및 β-지중해 빈혈(thalassemia)을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 및 악성 종양과 연관된 빈혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 협심증(stenocardia), 신경계 질환들, 발작, 간질, 퇴행성 신경질환, 심근경색, 간경색, 신장 허혈, 만성 신장 질환, 말초혈관 질환들, 궤양, 화상, 만성 창상, 폐색전증(pulmonary embolism), 허혈성 재관류 손상, 외과 수술 및 장기 이식과 연관된 허혈성 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 조숙아에서 기관지폐 형성 장애증(bronchopulmonary dysplasia) 예방, 폐동맥 고혈압, 자가면역 질환들, 당뇨병 부작용들, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 사르코이드증(sarcoid), 매독, 탄성섬유가 황색종(pseudoxanthoma elasticum), 파젯 질환, 정맥 폐쇄(vein occlusion), 동맥 폐쇄(artery occlusion), 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염/유리체염(chronic uveitis/vitritis), 미코박테리움 감염, 라임 질환(Lyme's disease), 전신성 홍반성 낭창, 조산아 망막증, 일스씨병(Eales'disease), 베체트 질환(Behcet's disease), 망막염 또는 맥락막염(choroiditis)을 일으키는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증(presumed ocular histoplasmosis), 베스트병(Best's disease), 근시, 유두공(optic pits), 스타르가르트병(Stargardt's disease), 평면부염(pars planitis), 만성 망막 박리, 혈액과점도 증후군(hyperviscosity syndrome), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 외상성 장애 및 레이저 치료후 합병증, 피부 조홍와 연관된 질환들, 대사성 질환들, 및 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이에 한정되지는 않는다.
"치료하기" 또는 "치료"란 용어는 필수적으로 완전한 치료를 의미하지 않는다. 상기 질환의 임의의 목적하지 않는 신호 또는 증상들의 임의의 정도까지의 완화, 또는 상기 질환의 진행 속도의 저하가 치료로서 간주될 수 있다. 추가로, 치료는 환자의 전반적인 호전된 느낌 또는 환자의 외관을 악화시킬 수 있는 행동을 포함할 수 있다. 또한 치료는 상기 증상이 완화되지 않거나, 상기 질병의 상태가 호전되지 않거나, 상기 환자의 전반적인 호전된 느낌이 개선되지 않는 경우에도 환자의 수명을 연장시키는 것을 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 피실험자에서 질병을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 상기 피실험자에 투여하는 단계를 포함하되, 상기 질병은 허혈성 질환들, 저산소혈증, 빈혈성 질환(자가면역 질환들, 류마티스 관절염, 전신성 낭창, HCV 및 HIV와 같은 만성 감염(본 발명은 이에 한정되지 않음), 염증성 장질환, 화학요법에 의한 만성 심장 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 말기 신부전, 조산, 갑상선 기능 저하증, 영양실조, 혈액 장애(겸형적혈구 빈혈증 및 β-지중해 빈혈을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 및 악성 종양과 연관된 빈혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 협심증, 신경계 질환들, 발작, 간질, 퇴행성 신경질환, 심근경색, 간경색, 신장 허혈, 만성 신장 질환, 말초혈관 질환들, 궤양, 화상, 만성 창상, 폐색전증, 허혈성 재관류 손상, 외과 수술 및 장기 이식과 연관된 허혈성 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 조숙아에서 기관지폐 형성 장애증의 예방, 폐동맥 고혈압, 자가면역 질환들, 당뇨병 부작용들, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 사르코이드증, 매독, 탄성섬유가 황색종, 파젯 질환, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리움 감염, 라임 질환, 전신성 홍반성 낭창, 조산아 망막증, 일스씨병, 베체트 질환, 망막염 또는 맥락막염을 일으키는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 유두공, 스타르가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 혈액과점도 증후군, 톡소포자충증, 외상성 장애 및 레이저 치료후 합병증, 피부 조홍와 연관된 질환들, 대사성 질환들, 및 증식성 유리체망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유사하게는, 피실험자에서 질병을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 치료학적 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 질병은 빈혈성 질환, 신경계 질환, 발작, 외상성 장애, 간질, 퇴행성 신경질환, 심근경색, 간경색, 신장 허혈, 말초혈관 질환, 궤양, 화상, 만성 창상, 폐색전증 및 허혈성 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, HIF의 α-서브유니트를 변형시키는 수산화 효소(hydroxylase enzyme)의 활성을 억제하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 효소를 접촉시티는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, HIF-α의 하이드록실화를 억제하여, HIF를 안정화시키고/거나 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정함으로서 HIF 및/또는 EPO의 발현 준위를 조정하는 방법이 본원에 개시된다. 상기 방법은 빈혈증, 허혈 및 저산소혈증을 포함하는, HIF 및/또는 EPO와 연관된 질병을 예방하고, 치유하고, 치료하는데 유용할 수 있다.
허혈, 빈혈증 및 저산소혈증은 HIF와 연관된 3가지 질병이며, 이들 질병은 허혈성 질환들, 저산소혈증, 빈혈성 질환(자가면역 질환들, 류마티스 관절염, 전신성 낭창, HCV 및 HIV와 같은 만성 감염(본 발명은 이에 한정되지 않음), 염증성 장질환, 화학요법에 의한 만성 심장 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 말기 신부전, 조산, 갑상선 기능 저하증, 영양실조, 혈액 장애(겸형적혈구 빈혈증 및 β-지중해 빈혈을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 및 악성 종양과 연관된 빈혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 협심증, 신경계 질환들, 발작, 간질, 퇴행성 신경질환, 심근경색, 간경색, 신장 허혈, 만성 신장 질환, 말초혈관 질환들, 궤양, 화상, 만성 창상, 폐색전증, 허혈성 재관류 손상, 외과 수술 및 장기 이식과 연관된 허혈성 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 조숙아에서 기관지폐 형성 장애증의 예방, 폐동맥 고혈압, 자가면역 질환들, 당뇨병 부작용들, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 사르코이드증, 매독, 탄성섬유가 황색종, 파젯 질환, 정맥 폐쇄, 동맥 폐쇄, 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염/유리체염, 미코박테리움 감염, 라임 질환, 전신성 홍반성 낭창, 조산아 망막증, 일스씨병, 베체트 질환, 망막염 또는 맥락막염을 일으키는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증, 베스트병, 근시, 유두공, 스타르가르트병, 평면부염, 만성 망막 박리, 혈액과점도 증후군, 톡소포자충증, 외상성 장애 및 레이저 치료후 합병증, 피부 조홍와 연관된 질환들, 대사성 질환들, 및 증식성 유리체망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 유사하게는, 피실험자에서 질병을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 치료학적 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함하되, 상기 질병은 빈혈성 질환, 신경계 질환, 발작, 외상성 장애, 간질, 퇴행성 신경질환, 심근경색, 간경색, 신장 허혈, 말초혈관 질환, 궤양, 화상, 만성 창상, 폐색전증 및 허혈성 재관류 손상으로 이루어진 군으로부터 선택되지만, 이에 한정되지 않는다. 몇몇 실시태양에서, 본원에 개시된 상기 방법은, 상기 허혈 또는 저산소혈증이 심근경색, 발작 또는 신장 허혈-재관류 손상과 연관이 있는 경우, 허혈 또는 저산소혈증의 발병 전/후에 또는 허혈 또는 저산소혈증 도중에 HIF-α를 안정화시키기 위해 제공된다.
다른 양태에서, 상기 화학식 I 내지 V의 화합물들을 이용하여 다양한 허혈- 및/또는 저산소혈증-관련 질병들을 치료하기 위한 방법이 본원에 개시된다. 특정 실시태양에서, 본원에 개시된 상기 방법들은, 상기 화합물들이 허혈 또는 저산소혈증의 발병 전 또는 발병 후에 투여되는 경우 상기 질병의 치료에 유리하다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법들은 사망률을 감소시키고, 심근경색의 발병 이후에 심장 구조 및 성능을 향상시킬 수 있다.
추가로, 간 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 간 질환과 연관이 있는 질병 및/또는 약제에 노출되기 전 또는 노출 이후에 상기 화학식 I 내지 V의 화합물들을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 저산소혈증은 간 질환과 연관이 있으며, 특히 에탄올과 같은 간에 대해 독성을 갖는 화합물들과 연관된 만성 간 질환과 연관이 있다. 부가로, HIF-α에 의해 조절되는 것으로 공지되어 있는 유전자, 예를 들어 산화질소 합성효소(nitric oxide synthase) 및 글루코스 수송체(glucose transporter)-1의 발현은 알코올성간 질환들의 증가를 초래한다.
따라서 허혈 또는 저산소혈증과 연관된 질병을 치료하기 위한 방법이 본원에 개시되되, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 피실험자들에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시태양에서, 상기 화학식 I 내지 V의 화합물들은 급성 허혈, 예를 들어 심근경색, 폐색전증(pulmonary embolism), 장경색(bowel infarction), 허혈성 발작 및 신장 허혈-재관류 손상과 같은 질병의 발병 이후에 환자에게 투여된다. 기타 실시태양에서, 상기 화학식 I 내지 V의 화합물들은, 만성 허혈 연관 질병, 예를 들어 심장 간병증(cardiac hepatopathy), 시력 감퇴, 폐색전증, 급성 호흡기 장애, 신생아 호흡곤란 증후군 및 울혈성 심부전(본 발명은 이에 한정되지 않음)을 환자에서 진단된 이후에 환자에 투여된다. 기타 실시태양에서, 상기 화학식 I 내지 V의 화합물들은 외상성 장애 또는 손상 이후에 환자에 투여된다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 상기 화합물들로 허혈성 또는 저산소혈증 질환에 걸릴 위험이 있는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에 개시된다. 예를 들어, 고위험군 개체들로는 죽상동맥경화증(atherosclerosis) 환자를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 죽상동맥경화증에서의 위험 인자들로는, 예를 들어 고지방 혈증, 흡연, 고혈압, 당뇨병, 고인슐린 혈증(hyperinsulinemia) 및 복부 비만을 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 허혈성 조직 손상을 예방하거나 완화시키기 위한방법이 본원에 개시되되, 상기 방법은 상기 화학식 I 내지 V의 화합물을 치료가 필요한 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본원에 개시된 화합물들은, 고혈압, 당뇨병, 폐색성 동맥질환(obliterative arterial disease), 만성 정맥 부전(chronic venous insufficiency), 레이노병(Raynaud's disease), 만성 피부 궤양, 간병증(hepatopathy), 울혈성 심부전 및 전신성 경화증과 같은 질병을 치료하기 위해 투여될 수 있다.
몇몇 실시태양에서, 본원에 개시된 방법들은 손상된 조직 및 궤양에서 신생혈관형성 및/또는 육아조직(granulation tissue) 형성을 촉진하기 위해 사용된다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물들은 상처 치유 과정에서 육아조직 형성을 촉진하는데 유용하다. 염증 세포, 혈소판 및 활성화된 내피세포(activated endothelium)에서 성장 인자들의 분비는 섬유아세포 및 내피 세포들의 전위(translocation) 및 육아조직들의 성장을 촉진한다. 본원에 개시된 방법들은 육아조직들의 형성을 촉진하는데 유용하다. 따라서, 예를 들어 경색증으로 인한 조직 손상을 앓고 있는 환자, 외상성 장애에 의해 유도된 손상을 앓고 있는 환자, 또는 당뇨병과 같은 질병에 의해 발생한 만성 손상 또는 궤양을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 상기 방법들은 치료가 필요한 피실험자들에게 화학식 I 내지 V의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 본원에 개시된 화합물들을 이용함으로써, 허혈 또는 저산소혈증과 연관된 조식 손상의 발명을 감소시키거나 예방하기 위해 피실험자들을 전-처리하기 위한 방법이 본원에 개시된다. 본원에 개시된 상기 방법들은 허혈 또는 저산소혈증의 발병 전에 상기 화합물들을 투여하는 경우에 질병의 치료에 있어 이점을 갖는다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법들은 본원에 개시된 화합물들이 심근경색의 유발 이전에 투여되는 경우 사망률을 감소시키고 심장 구조 및 성능을 유의하게 향상시킨다. 또한, 본원에 개시된 방법들은 본원에 개시된 화합물들이 허혈-재관류 손상의 발병 이전 및/또는 발병 도중에 투여되는 경우 신부전과 연관하여 치료 효과를 제공한다.
따라서 허혈 또는 저산소혈증과 연관된 조직 손상을 감소시키거나 예방하기 위해 피실험자들을 전-처리하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 허혈성 질환을 앓고 있는 환자, 예를 들어 심근경색의 이력을 갖는 환자, 또는 심각한 허혈 증상, 예들 들어 협심증(stenocardia)을 앓고 있는 환자에게 본원에 개시된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 본원에 개시된 상기 화합물들은 가능한 허혈, 예를 들어 일반적인 무감각증(anesthesia)과 연관된 조건 하에 있거나 일시적으로 고도에서 작업하는 인간에게 투여될 수 있다. 기타 실시태양에서, 본원에 개시된 상기 화합물들은 장기들이 수용자에게 이식되기 전에 기증자로부터 제거된 장기를 유지하기 위해 본원에 개시된 상기 화합물을 이용하여 장기 기증자를 먼저 치료함으로써 조직 이식 과정에 이용될 수 있다.
다른 양태에서, 피실험자에서 신생혈관형성을 조절하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 신생혈관형성을 조절하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 치료학적 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피실험자에서 허혈성 조직의 혈관을 형성하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 허혈성 조직의 혈관을 형성하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 치료학적 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피부 이식편들의 성장을 조장하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피부 이식편들의 성장을 조장하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 치료학적 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 유도 조직 재생 (guided tissue regeneration, GTR) 과정 전반에서 조직 치유(tissue repair)를 촉진하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 유도 조직 재생 과정 전반에서 조직 치유를 촉진하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 치료학적 유효량으로 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피실험자에서 빈혈증을 치료하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 빈혈증을 치료하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피실험자에서 빈혈증을 조절하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 빈혈증을 조절하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다.
다른 양태에서, 피실험자에서 빈혈증을 예방하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물을 상기 피실험자에게 투여하는 단계를 포함한다. 유사하게는, 피실험자에서 빈혈증을 예방하기 위한 방법이 본원에 개시되며, 상기 방법은 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계, 및 상기 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물과 상기 피실험자를 접촉시키는 단계를 포함한다.
내인성 에리스로포이에틴(endogenous erythropoietin, EPO)의 준위를 증가시키기 위한 방법이 본원에 개시되어 있다. 이들 방법은 생체 내 또는 시험관 내, 예를 들어 세포 배양-제어 배지에서 사용될 수 있다. 또한, 결핍된 EPO 준위와 연관된 질병을 예방, 치유 또는 치료하기 위해 내인성 EPO 준위를 증가시키기 위한 방법이 본원에 개시되되, 증가된 EPO 준위는 발작 환자에서와 같이 빈혈증 및 신경계 질환, 예를 들어 파킨슨병(Parkinson's diseases)과 연관된 질병에 유리할 수 있다. 감소된 EPO 준위와 연관된 질병들로는 빈혈증, 급성 또는 만성 신장 질환과 같은 질병, 당뇨병, 암, 궤양, 급성 또는 만성 감염, 예를 들어 HIV와 같은 바이러스 감염, 박테리아 감염 또는 기생충 감염; 염증 질환, 자가면역 질환, 악성 종양, 열적 외상성 장애를 비롯한 심각한 외상성 장애 등을 들 수 있다. 이들 질병들은 일반적으로 피실험자에서 빈혈증을 초래하는 질병이다. 추가로, 본원에 개시된 방법들은 방사선 요법, 화학 요법, 투석 또는 외과 수술과 같은 치료 과정과 연관된 빈혈증을 치료하기 위해 사용된다. 빈혈증과 연관된 기타 질병의 예로는 소적혈구성 빈혈증(microcytic anemia), 저색소성빈혈증(hypochromic anemia), 재생 불량성 빈혈증(aplastic anemia) 등에서 발견되는 비정상적인 헤모글로빈 및/또는 혈구세포 준위를 들 수 있다.
본원에 개시된 방법들은 예방 또는 특정 치료 과정을 경험하고 있는 피실험자들에서 내인성 EPO 준위를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 이들의 예로는 아지도티미딘(지도부딘(zidovudin)) 또는 기타 역전사 효소 억제제들의 치료를 받고 있는 HIV-감염 빈혈 피실험자; 환형 시스플라틴(cyclic cisplatin) 함유 또는 시스플라틴 비함유 화학 요법을 받고 있는 환자, 또는 외과적 수술이 계획되어 있는 빈혈 또는 비-빈혈 환자를 들 수 있다. 내인성 EPO 준위를 증가시키는 방법은, 발작, 외상성 장애, 간질, 척수 손상 및 퇴행성 신경 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 신경 손상 또는 신경조직 퇴화와 연관된 EPO-관련 질병을 예방, 전-처리 또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본원에 개시된 방법들은 관절 대치술(joint replacement)과 같은 외과수술이 계획된 빈혈 또는 비-빈혈 환자들에서 동종 수혈(allogenic blood transfusion)에 대한 필요성을 감소시키기 위해 사용되거나, 내인성 EPO 준위를 증가시킴으로써 외과 수술 이전에 자가성 채혈(autologous blood collection)을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 이들 방법은 감염 질환의 전달(본 발명은 이에 한정되지 않음)과 같은 비-자가성 수혈과 연관된 위험성을 감소시킬 수 있다.
또한, 본원에 개시된 방법들은 물성을 증강시키고, 운동 능력을 향상시키며, 유산소 컨디셔닝(aerobic conditioning)을 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 운동선수들이 그들의 훈련을 촉진하기 위해 사용하고, 군인들이 에너지 및 체력을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 방법들은 시험관 내에서 배양된 세포로부터 배지 및 생체 내에서 치료된 동물의 혈청에서 내인성 에리스로포이에틴 준위를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 신장이 에리스로포이에틴의 생체 내 주요 공급원이지만, 뇌, 간장 및 골수를 포한함 기타 장기들은 내인성 에리스로포이에틴 준위를 증가시키도록 촉진되는 경우 에리스로포이에틴을 생산하도록 할 수 있다. 본원에 개시된 방법들은 뇌, 신장 및 간장을 포함하는 다양한 장기에서 내인성 에리스로포이에틴의 발현을 증가시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에 개시된 방법들은 본원에 개시된 상기 화합물들로 생체 내에서 치료된 동물에서 세포 부피 및 헤모글로빈 준위를 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 본원에 개시된 상기 화합물들의 작용을 통한 혈중 EPO, 세포 부피 및 혈중 헤모글로빈 준위의 증가는 투여된 상기 화합물의 양에 대해 반응성이다. 따라서 본원에 개시된 상기 화합물들의 효과를 일정한 준위 또는 제어된 준위로 유지하기 위한 치료 요법을 확립하는 것이 가능하다.
본원에 개시된 상기 화합물로 치료 받은 동물에서 세포 부피 및 혈중 헤모글로빈의 증가는 혈류 속에 흐르는 미성숙 혈구세포(망상 적혈구)의 증가를 초래한다. 따라서, 혈중 망상 적혈구 준위를 증가시키기 위해 본원에 개시된 화합물의 용도가 본원에 개시된다.
실시예
실시예 1: [(1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산의 합성
a) 3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
염화티오닐(15g, 26mmol)을 메탄올(100ml)에 첨가하고, 3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산(5g, 26.0mmol)을 용해하고, 4시간 동안 환류시킨 후, 증발시켜 표적 화합물인 3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(5.10g, 24.7mmol)를 수득하였다.
b) 3-브로모메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.200g, 0.969mmol)를 벤젠에서 용해하고, NBS(0.173g, 0.972mmol) 및 촉매량의 벤조일페옥시드를 첨가하고, 3시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)로 정제하여 표적 화합물인 3-브로모메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(0.248g, 0.870mmol)를 수득하였다.
c) 3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카본일메틸-아미노]-메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르
3-브로모메틸-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(1.60g, 5.61mmol)를 벤젠에서 용해하고, (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르(1.56g, 6.16mmol) 및 탄산칼륨(0.853g, 61.6mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 등가량의 NH4Cl로 세척한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: n-Hex/EtOAC/DCM)를 이용하여 정제하여 표적 화합물(2.30g, 5.19mmol)을 수득하였다.
d) 2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-옥소-1,2,3,4,4a,9b-헥사하이드로-벤조[4,5]티에노[ 3,2- c]피리딘 -3- 카복실산 에틸 에스테르
3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-에톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-벤조[b]티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르(2.29g, 5.16mmol)를 무수 THF에서 용해하고, 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉각시키고, 1M 포타슘 t-부톡시드 THF 용액(10.3ml)을 질소의 존재 하에서 30분 동안 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 상기 반응 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켜 표적 화합물(1.12g, 2.72mmol)을 수득하였다.
e) 4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카르복실산 에틸 에스테르
2-(2,4-디메톡시-벤질)-4-옥소-1,2,3,4,4a,9b-헥사하이드로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(0.917g, 2.23mmol)를 무수 디클로로메탄(16ml)에서 용해하고, 염화티오닐(0.25ml)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 추출물은 황산 마그네슘으로 건조하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: Hex/EtOAc)로 정제하여 표적 화합물(0.974g, 3.56mmol)을 수득하였다.
f) 1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카르복실산 에틸 에스테르
4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(0.380g, 1.47mmol)를 벤젠에서 용해하고, NCS(0.196g, 1.47mmol) 및 벤조일페옥시드(35.5mg, 0.147mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 환류시키고, 감압 하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: Hex/EtOAc)로 정제하여 표적 화합물(0.730g, 2.49mmol)을 수득하였다.
g) [(1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 에틸 에스테르(95.0mg, 0.324mmol)를 0.5M 소듐 메톡시드 메탄올 용액(36.5ml)에서 용해하고, 마이크로파 반응기(microwave reactor) 120℃에서 10분 동안 반응시키고, 1M HCl로 산성화시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: DCM/MeOH)로 정제하여 표적 화합물(31.4mg, 0.104 mmol)을 수득하였다.
실시예 2: [(7- 하이드록시 -3- 페닐 - 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-카본일)-아미노]-아세트산
a) 4-브로모-3-메틸-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르
3-메틸-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르(2.24g, 16.0mmol)를 아세토니트릴(48ml)에서 용해하고, NBS(2.84g, 16.0mmol)을 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: Hex/EtOAc)로 정제하여 표적 화합물 및 반응 혼합물(1.53g)을 수득하였다.
b) 4-브로모-3-브로모메틸-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르
앞서 제조된 4-브로모-3-메틸-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르(1.53g)를 벤젠(21ml)에서 용해하고, NBS(1.51g, 8.50mmol) 및 벤조일페옥시드(0.206g, 0.850mmol)를 첨가하고, 15시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 감암 하에서 증발시켜 용매를 제거한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-브로모-3-브로모메틸-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르의 혼합물(1.96g)을 수득하였다.
c) 4-브로모-3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-메톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르
4-브로모-3-브로모메틸-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르의 혼합물(1.96g)을 벤젠(22ml)에서 용해시키고, (2,4-디메톡시-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르(2.13g, 10.2mmol) 및 탄산칼륨(1.45g, 10.2mmol)을 첨가하고, 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl 수용액으로 세척한 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: n-Hex/EtOAC)로 정제하여 표적 화합물인 4-브로모-3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-메톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르(0.238g, 0.522mmol) 및 3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-메톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르(1.25g, 3.32mmol)를 수득하였다.
d) 3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-메톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-4-페닐-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르
4-브로모-3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-메톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르(0.160g, 0.350mmol), 페닐보론산(85.2mg, 0.699mmol), Pd(dppf)Cl2(17.1mg, 21.0umol), DPPF(11.6mg, 21.0umol) 및 인산 칼륨(81.6mg, 0.385mmol)을 DMF(2ml)에서 용해하고, 100℃에서 15시간 동안 반응시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 식염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: Hex/EtOAc)로 정제하여 연화액 오일로서 3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-메톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-4-페닐-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르(0.103g, 0.226mmol)를 수득하였다.
e) 5-(2,4- 디메톡시 -벤질)-7-옥소-3- 페닐 -4,5,6,7- 테트라하이드로 - 류로[3,2-c]피리딘 -6- 카복실산 메틸 에스테르
3-{[(2,4-디메톡시-벤질)-메톡시카본일메틸-아미노]-메틸}-4-페닐-퓨란-2-카복실산 메틸 에스테르(0.103g, 0.226mmol)를 무수 THF(5ml)에서 용해하고, 드라이아이스/아세톤 욕에서 냉각시키고, 1M 포타슘 t-부톡시드 THF 용액(0.452ml)을 질소의 존재 하에서 30분 동안 적가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 상기 얻어진 반응 용액에 첨가하고, 상기 얻어진 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 증발시켜 표적 화합물(71.0mg, 0.169mmol)을 수득하였다.
f) 7- 하이드록시 -3- 페닐 - 퓨로[3,2-c]피리딘 -6- 카르복실산 메틸 에스테르
5-(2,4-디메톡시-벤질)-7-옥소-3-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르(71.0mg, 0.169mmol)를 무수 디클로로메탄에서 용해하고, 염화티오닐을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 중탄산 나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: Hex/EtOAc)로 정제하여 표적 화합물(27.6mg, 0.103mmol)을 수득하였다.
g) [(7- 하이드록시 -3- 페닐 - 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-카본일)-아미노]-아세트산
7-하이드록시-3-페닐-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카복실산 메틸 에스테르(10.9mg, 40.5umol) 및 글리신(30.4mg, 0.405mmol)을 0.5M 소듐 메톡시드 메탄올 용액에서 용해하고, CEM 마이크로파 반응기에서 120℃에서 10분 동안 반응시키고, 1M HCl로 산성화시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출액: DCM/MeOH)로 정제하여 표적 화합물(1.27mg, 4.07umol)을 수득하였다.
실시예 3: 분석 자료
상술한 방법을 이용하여 합성된 최종 표적 화합물들의 분석 자료는 하기와 같이 나열되어 있다.
[(4- 하이드록시 - 벤조[4,5]퓨로 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.62 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.49 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H). m/z= 286.9 (M+H)
[(4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.59 (bs, 1H), 8.192 (bs, 1H), 7.63 (bs, 2H), 4.03 (s, 2H). m/z=303.0(M+H)
[(1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.96 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.12 (s, 2H)
[(7- 하이드록시 -3- 페닐 - 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H), 8.46 (bs, 1H), 7.95 (bs, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 3.77 (s, 2H). m/z=313.1 (M+H)
[(4- 하이드록시 - 벤조[4,5]퓨로 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.27 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 7.62 (d, 1H, J=6.9 Hz), 7.49 (bs, 1H), 4.00 (s, 2H). m/z=287 (M+H)
[(4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.22 (s, 1H),, 8.59 (bs, 1H), 8.192 (bs, 1H), 7.63 (bs, 2H), 4.03 (s, 2H). m/z=303 (M+H)
[(1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (m, 1H), 8.09 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 4.12 (s, 2H). m/z=338 (M+H)
[(7- 하이드록시 - 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.14 (s, 1H). m/z=237 (M+H)
[(7- 하이드록시 -2- 페닐 - 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.97(s, 1H),, 8.71 (bs, 1H), 8.46(bs, 1H), 7.95 (bs, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 3.77 (s, 2H). m/z=313 (M+H)
(S)-2-[(7- 하이드록시 - 퓨로[3,2-c]피리딘 -6-카본일)-아미노]-프로피온산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19(broad, 1H), 8.54(m, 1H), 8.25(m, 1H), 7.20(m, 1H), 4.46(m, 1H), 1.45(d, 3H). m/z=251 (M+H)
[(4- 하이드록시 -1- 페닐 -1H- 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.66 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 7.49 (t, J =6.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H). m/z=313 (M+H)
[(7- 클로로 -4- 하이드록시 -1- 페닐 - lH - 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.61-7.48 (m, 5H), 4.14 (s, 2H). m/z=348 (M+H)
[(1- 클로로 -4- 하이드록시 -8-니트로- 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.52(m, 2H), 4.03(d, 2H, J=6.0). m/z=383 (M+H)
3-(카르복시메틸-카바모일)-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-8-일-암모늄
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (br s, 2H), 8.33(s, 1H), 8.00(d, 1H, J=8.7), 7.21(q, 1H), 4.1 l(d, 2H, J=5.7). m/z=353 (M+H)
[(1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.12-9.09 (m, 1H), 8.30-8.27 (m, 1H), 7.77-7.69 (m, 2H), 4.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H). m/z=382 (M+H)
(S)-2-[(1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.97 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 4.66 (q, 1H), 1.59 (d, 3H). m/z=352 (M+H)
(S)-2-[(1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.12 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.67-7.62 (m, 2H), 4.67 (q, 1H), 1.60 (d, 3H). m/z=396 (M+H)
[(1- 클로로 -8- 플루오로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.53(d, 1H, J=9.3), 8.26(m, 1H), 7.60(m, 1H), 3.97(d, 2H, J=4.5). m/z=356 (M+H)
[(1- 시아노 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.396 (s, 1H), 7.83 (m, 2H), 4.07 (s, 2H). m/z=328 (M+H)
[(1- 벤젠설폰일 -7- 클로로 -4- 하이드록시 - lH - 피롤로[2,3-c]피리딘 -5-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (broad, lH), 8.16(m, lH), 7.92(d, 2H, J=7.5), 7.77(m, lH), 7.64(m, 2H), 7.09(d, lH, J=3.6), 3.83(d, 2H, J=4.8). m/z=411 (M+H)
[(1- 벤젠설폰일 -7- 클로로 -4- 하이드록시 - lH - 피롤로[2,3-c]피리딘 -5-카본일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.22(s, lH), 8.04(d, 2H, J=3.9), 7.83(d, 2H, J=5.7), 7.64(m, lH), 7.52(m, 2H), 7.01(d, lH, J=3.9), 4.21(d, 2H, J=5.7), 3.77(s, 3H). m/z=425 (M+H)
[(7- 클로로 -4- 하이드록시 - lH - 피롤로[2,3-c]피리딘 -5-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52(s, lH), 7.59(m, lH), 7.25(m, 2H), 2.90(d, 2H). m/z=271 (M+H)
[(4-아미노-1- 브로모 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65-7.63 (m, 2H), 4.14 (s, 2H). m/z=381 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 (피리딘-3-일 메 틸)-아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 9.10-9.07 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 7.79-7.67 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 1H), 4.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H). m/z=415 (M+H)
[(1- 브로모 -4- 플루오로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, 1H, J=8.7), 8.88(s, 1H), 8.24(d, 1H, J=8.4), 7.72(m, 2H), 3.96(d, 2H, J=6.0). m/z=384 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 [2-(4- 메톡시 -벤질)-2H- 테트라졸 -5- 일메틸 ]??아미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.40 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (s, lH), 7.65-7.56 (m, 2H0, 7.36 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.70(s, 2H), 4.94(d, J=6Hz, 2H), 3.79 (s, 3H). m/z=526 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 [1-(4- 메톡시 -벤질)-1H- 테트라졸 -5- 일메틸 ]??아미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 12.04 (s, 1H), 9.19-9.15 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.91 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H). m/z=526 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 (피리딘-2-일 메 틸)-아미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.20-9.17 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.95 (s, 2H). m/z=415 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 ( lH - 테트라졸 -5- 일메틸 )-아미드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 9.11 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.77-7.71 (m, 2H), 4.85 (d, J=5.7 Hz, 2H). m/z=406 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 피리딘-2-일 아미 드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J=4.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H). m/z=401 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 피리딘-3-일 아미 드
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (m, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.20 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H). m/z=401 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 페닐아미드
1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H), 9.14 (d, J=8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.42 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.21 (t, J=7.2 Hz, 1H). m/z=400 (M+H)
1- 브로모 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3- 카복실산 벤질아미드
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.18-9.15 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 5H), 4.70 (d, J=6.3 Hz, 2H). m/z=414 (M+H)
[(1- 클로로 -8-디메틸아미노-4- 하이드록시 - 벤조[4.5]티에노 [3.2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.00 (d, 1H ), 7.28(d, lH), 3.99 (s, 2H), 3.04 (s, 6H). m/z=381 (M+H)
[(1- 클로로 -8- 디에틸아미노 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.75 (d, 1H ), 7.11 (m, lH), 4.08 (s, 2H), 3.60-3.42 (m, 4H), 1.26-1.17 (m, 6H). m/z=409 (M+H)
[(8- 아세틸아미노 -1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (br, 1H), 10.33 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.18 (d, 1H), 7.90 (d, 1H ), 4.04 ( d, 2H), 2.13 (s, 3H). m/z=395 (M+H)
[(4- 클로로 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)- 하이드록시 -아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80(s, lH), 9.26(m, lH), 8.98(m, 2H), 8.40(m, 2H), 8.28(m, lH), 3.80(m, 2H). m/z=338 (M+H)
[(1- 클로로 -6- 플루오로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.78 (d, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.44 (t, 1H ), 4.12 (s, 2H). m/z=356 (M+H)
[(1- 클로로 -7- 플루오로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.09 (s, 1H), 9.33 (t, 1H, J=6., 3Hz), 8.39 (dd, 1H, J=2.4Hz, 9.0Hz), 8.25 (dd, 1H, J=2.1Hz, 9.3Hz), 7.59(m, 1H) 4.01 (s, 2H). m/z=356 (M+H)
[(1- 클로로 -9- 플루오로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.33 (t, J=6.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 1H), 4.02 (d, J=6Hz, 2H). m/z=356 (M+H)
[(4- 하이드록시 -1-피리딘-2-일- lH - 피라졸로[3,4-c]피리딘 -5-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.64 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.11-8.04 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 4.01 (d, J=5.7 Hz, 2H). m/z=314 (M+H)
[(4- 하이드록시 -1- 메틸 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.66 (s, 2H), 4.01 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H). m/z=317 (M+H)
[ 하이드록시 -(4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.42 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.51 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 4.49 (s, 2H). m/z=319 (M+H)
[(1- 클로로 -4,8- 디하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7 Hz 및 2.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.3 Hz, 2H). m/z=354 (M+H)
[(1- 클로로 -4- 하이드록시 -7- 메톡시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 12.78 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.1Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 9.3 Hz 및 2.1 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 3.90 (s, 3H). m/z=368 (M+H)
[(1- 클로로 -8- 하이드록시 -4- 메톡시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.1 Hz 및 0.9 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.11 (s, 3H). m/z=368 (M+H)
[(1- 클로로 -8- 하이드록시 -4- 이소프로폭시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz 및 2.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2 H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). m/z=396 (M+H)
[(1- 클로로 -4,7- 디하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9-12.6 (br s, 1H), 10.42 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (dd, J = 8.7 Hz 및 2.4 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H). m/z=354 (M+H)
[(1- 클로로 -4- 하이드록시 -7- 이소프로폭시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.2-12.8 (br s, 2H), 9.40 (s, 1H), 8.72 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.25 (dd, J = 9.3 Hz 및 2.1 Hz, 1H), 4.82- 4.78 (m, 1H), 4.00 (d, J = 6 Hz, 2H), 1.34(s, 3H), 1.32 (s, 3H). m/z=396 (M+H)
[(7- 플루오로 -4- 하이드록시 -1- 메틸 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1 H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.02 (s, 3H). m/z=335 (M+H)
[(1- 클로로 -8- 에틸아미노 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)- 아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.25 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (m , 1H), 4.02 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H). m/z=381 (M+H)
[(8- 벤젠설폰일아미노 -1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.43 - 9.26 (m, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.7, 1H), 7.83 (d, J = 8.2, 2H), 7.55 (d, J = 7.3, 3H), 7.43 (d, J = 8.7, 1H), 4.02 (d, J = 6.1, 2H). m/z=493 (M+H)
[(8- 벤질아미노 -1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 - 9.25 (m, 1H), 8.01 - 7.80 (m, 3H), 7.49 - 7.17 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.7, 1H), 4.39 (d, J = 5.6, 2H), 3.99 (d, J = 6.0, 2H). m/z=443 (M+H)
[(1- 클로로 -4- 하이드록시 -8- 트리플루오로메틸 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (brs, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J=6 Hz, 2H). m/z=406 (M+H)
[(1- 클로로 -7- 플루오로 -4- 하이드록시 -2- 옥시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 12.96 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H, J=4.2Hz, 4.5Hz), 8.26(d, 1H, J=4.8Hz), 7.77(m, 1H), 4.99 (d, 2H, J=6Hz). m/z=371 (M+H)
[(1- 클로로 -4- 하이드록시 -8- 페닐메탄설폰일 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노] -아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.00 (brs, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.99 (s, lH), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.16 (m, 5H), 4.79 (s, 2H), 4.03 (d, J= 6.3 Hz, 2H)
[(1- 클로로 -8- 에탄설폰일 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (brs, 1H), 9.58 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 1.16 (t, J= 6.9 Hz, 3H)
[(8- 벤젠설폰일 -1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.50 (d, J = 9Hz, 1H), 8.19 (d, J= 9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.70-7.61 (m, 3H), 4.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H)
[(8- 벤젠설핀일 -1- 클로로 -4- 하이드록시 - 벤조[4,5]티에노 [3,2-c]피리딘-S-카본일)-아미노]-아세트산
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.57-7.50 (m, 3H), 3.99 (brs, 2H)
실시예 4: 시험 및 투여
생물학적 시험
본 발명에 따른 화합물들의 생물 활성은 임의의 통상적인 공지된 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 상기 적합한 분석법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 하기 분석법은 예시를 목적으로 개시되지만, 본 발명의 범주를 한정하기 위함이 아니다. 본 발명의 화합물들은 하기 분석법 중 하나 이상에서 활성을 나타낸다.
HIF-α 안정화를 위한 세포계 분석법
다양한 조직에서 유도된 인간 세포를 35-mm 배양 접시에 각각 접종하고, 표준 배양 배지, 예를 들어 10% FBS가 보충된 DMEM에서 37℃, 20% O2 및 5% CO2의 조건 하에서 성장시켰다. 이들 세포층이 성장하여 클러스터를 형성하였으며, 상기 배지는 OPTI-MEM 배지(캘리포니아 칼스바드 소재의 Invitrogen Life Technologies)로 교체하였고, 상기 세포층을 20% O2 및 5% CO2의 조건 하에서 37℃에서 24시간 동안 배양하였다. 상기 화합물 또는 0.013% DMSO을 상기 얻어진 배지에 첨가한 후, 하룻밤 동안 배양하였다.
배양 이후에 배지를 제거하고, 원심분리한 후, 미래의 분석을 위해 저장하였다(하기 VEGF 및 EPO 분석법 참조). 상기 세포는 차가운 인산 완충 식염수(PBS)로 2회 세척한 후, 얼음에 방치하는 동안에 15분 동안 1ml의 10mM 트리스(pH 7.4), 1mM EDTA, 150mM NaCI, 0.5% IGEPAL(미주리주 세인트 루이스 소재 시그마-알드리히) 및 단백질 분해효소 억제제 혼합물(Roche Molecular Biochemicals)의 용액에서 용해하였다. 세포 용리액을 4℃에서 5분 동안 3,000 x g의 회전 속도록 원심분리하여, 사이토졸 분획(현탁액)을 수집하였다. 홱(펠릿)을 재-현탁하고, 100㎕의 20mM HEPES(pH 7.2), 400 mM NaCl, 1mM EDTA, 1mM 디티오트레이톨 및 단백질 분해효소 혼합물(Roche Molecular Biochemicals)의 용액에 용해하고, 4℃에서 5분 동안 13,000 x g의 회전 속도록 원심분리하여 핵 단백질 분획(현탁액)을 수집하였다.
핵산 분액은 제조사의 지침서에 따라 QUANTIKINE 면역분석법(미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D Systems, Inc.)을 이용하여 HIF-1α에 대해 분석하였다.
HIF-PH2(PHD2) 분석법
재료
HIF-PH2(EGLNl)는 대장균(E.coli) 세포에서 발현되었고, 2개의 공정, 즉 Ni-친화성 크로마토그래피 컬럼 및 사이즈-배제 크로마토그래피 컬럼을 이용하여 정제하였다.
HIF-PH2(PHD2) 분석법(형광 편광법(Fluorescence Polarization Method))
HIF PH2 억제제의 활성을 평가하기 위해, 먼저 유전자 재조합에 의해 과발현되고, 이어 정제된 HIF PH2 효소를 이용하여 효소 반응을 수행하였다. 먼저, 200nM HIF PH2 효소를 반응 완충액(20mM 트리스-Cl (pH8.0), 100mM NaCl, 0.5% Nonidet P40)에서 50nM 펩티드 기질(FITC-ACA-DLDLEALAPYIP ADDDFQLR; 서열번호 1)과 반응시켰다. 이때, 100μM FeCl2가 존재하거나 FeCl2가 존재하지 않는 상태에서 2mM 아스코르브산 및 5mM 케토글루타레이트를 조질의 효소와 함께 사용하였다. 시험될 HIF PH2 억제제의 용도는 30℃에서 1시간 동안 처리하고 반응시켰다. 상기 반응 이후에 얻어진 반응 생성물을 95℃에서 1분 동안 비등시켜 효소 반응을 억제하였다.
2차 반응으로서 상기 기질에 프롤일 하이드록실화가 일어났는지를 결정하기 위해 500nM GST-VBC(GST-VHL-Elongin B-Elongin C) 단백질을 반응 완충액(50mM 트리스-Cl (pH8.0), 120mM NaCl, 0.5% Nonidet P40)에 첨가하고, GST-VBC 결합 반응을 실온에서 30분 동안 수행하였다. 상기 반응이 완료된 후, Fusion-FP(Packard) 시스템을 이용하여 485nm/535nm(ex/em)의 파장에서 형광 편광을 측정하였다.
HIF PH2 억제제로 처리하지 않은 시료의 형광 편광값을 100% 대조군으로 사용하였고, 상기 HIF PH2 억제제의 활성을 처리될 HIF PH2 억제제의 농도로 처리된 시료들에서 HIF PH2 잔류 효소 활성의 비율(%)로서 측정하였다. 상기 HIF PH2 억제제의 농도를 증가시키면서 처리한 이후의 상기 HIF PH2 잔류 효소 활성을 측정하여 상기 HIF PH2 억제제의 IC50 값을 산정하고, 이어 상기 억제제의 농도를 IC50으로서 결정하였으며, 상기 농도는 HIF PH2 효소 활성의 50%가 대조군에 비해 억제된 값이다. IC50 값의 자료는 하기 표 1에 나열되어 있다.
HIF PH2 억제 활성
화합물 IC50
[(4-하이드록시-벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 B
[(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(7-하이드록시-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노] -아세트산 D
[(7-하이드록시-3-페닐-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-아세트산 C
[(4-하이드록시-벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 B
[(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(7-하이드록시-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-아세트산 D
(S)-2-[(7-하이드록시-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-프로피온산 D
[(4-하이드록시-1-페닐-lH-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(7-클로로-4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-4-하이드록시-8-니트로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
3-(카르복시메틸-카바모일)-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-8-일-암모늄 A
[(1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
(S)-2-[(1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산 B
(S)-2-[(1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산 B
[(1-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-시아노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-벤젠설폰일-7-클로로-4-하이드록시-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-벤젠설폰일-7-클로로-4-하이드록시-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 A
[(7-클로로-4-하이드록시-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 D
[(4-아미노-1-브로모-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 D
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드 B
[(1-브로모-4-플루오로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 [2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-아미드 A
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산[1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일메틸]-아미드 B
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 A
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 벤질아미드 B
[(1-클로로-8-디메틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-8-디에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(8-아세틸아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(4-클로로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-하이드록시-아미노]-아세트산 D
[(1-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-7-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-9-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 A
[(4-하이드록시-1-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세산 A
[(4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[하이드록시-(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 C
[(1-클로로-4,8-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-8-하이드록시-4-메톡시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 C
[(1-클로로-8-하이드록시-4-이소프로폭시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 C
[(1-클로로-4,7-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-4-하이드록시-7-이소프로폭시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(7-플루오로-4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-8-에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(8-벤젠설폰일아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(8-벤질아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-4-하이드록시-8-트리플루오로메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(1-클로로-4-하이드록시-8-페닐메탄설폰일-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 B
[(1-클로로-8-에탄설폰일-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 B
[(8-벤젠설폰일-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
[(8-벤젠설핀일-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 A
A = 0-25μM; B = 26-100μM; C = 101-200μM; D = > 201μM
인간 EPO 면역분석법
간세포 암종(hepatocarcinoma, Hep3B) 조직(예를 들어, 버지니아주 마나사스 소재의 American Type Culture Collection)으로부터 유래한 인간 세포를 DMEM(GIBCO) + 10% FBS, 4.5g/L D-글루코tm; L-글루탐에이트 및 110mg/L 소듐피루베이트의 용액에서 37℃, 20% O2 및 5% CO2의 조건 하에서 성장시켰다. 96-웰 플레이트에 웨 당 4 X 104의 HEP3B 세포의 양으로 시드 접종하였다. 상기 배지를 제거하고, DMEM + 10% FBS 배지로 교체하였다. 화합물을 24시간 동안의 배양을 위해 1μM 내지 100μM의 농도로 각 웰에 첨가하였다. 세포 배양 배지를 수확하여, 벤치톱 분석법(benchtop assay)에 대한 제조사의 지침서에 따라 인간 에리스로포이에틴 퀀티퀸(Human Erythropoietin Quantikine) IVD ELISA Kit(미네소타주 미네아폴리스 소재의 R&D Systems, Inc.)를 이용하여 EPO 농도를 측정하였다. 원 자료와 대조군(100μM에서 측정)과 비교한 자료 둘 모두를 포함하는 결과를 표 2에 나타냈다.
EPO 유도
100μM에서의 화합물 대조군에 대한 배수 유도 EPO (mIU/ml)
[(4-하이드록시-벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 E I
[(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 E I
[(l-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 F J
[(1-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 F K
[(l-벤젠설폰일-7-클로로-4-하이드록시-lH-피롤로[2,3-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 E I
[(l-클로로-8-디에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 F J
[(1-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 E I
[(1-클로로-7-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 G K
[(1-클로로-9-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 H K
[(4-하이드록시-1-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세산 E I
[(4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 H J
[(1-클로로-4,8-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 E I
[(1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 F I
[(1-클로로-4,7-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 E I
[(1-클로로-4-하이드록시-7-이소프로폭시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 F L
[(7-플루오로-4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 F L
[(1-클로로-8-에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 G L
[(8-벤젠설폰일아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 E I
[(1-클로로-4-하이드록시-8-트리플루오로메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 F J
E = 0-20; F = 21-50; G = 51-70; H = > 71
I = 0-20mIU/ml; J = 21-40mIU/ml; K = 41-60mIU/ml; L = > 61mIU/ml
VEGF 및 EPO 리포터를 위한 세포계 분석법
루시퍼라제 분석법(luciferase assay)을 이용하여 세포 내 EPO 및 VEGF 유전자의 전자량의 변화를 측정하였다. 상기 루시퍼라제 분석을 위해 먼저 인간 HIF-1α 유전자를 동물 세포 발현 벡터(pFlag-CMV)에 클로닝하여 pFlag-HIF1α 벡터를 제조하였으며, 이어 EPO 유전자 3'-증폭 도메인의 저산소혈증 반응 인자(hypoxia responsible element, HRE) 서열을 루시퍼라제 및 TK 프로모터의 상류에 클로닝하여 pEPO HRE-Luc 발현 벡터를 제조하였다. 또한, 상기 VEGF 유전자의 프로모터 및 루시퍼라제 도메인은 pGL3 기본 벡터에 클로닝하여 pVEGF-Luc 발현 벡터를 제조하였다. HeLa 세포를 배지 접지에서 시드 배양하여 상기 HeLa 세포가 사용될 수 있기 하루 전에 약 70 내지 80% 밀도까지 성장시켰다. 리포펙타민(Lipofectamine) PLUSTM(캘리포니아 칼스바드 소재의 Invitrogen Life Technologies)를 이용함으로써 상기 HeLa 세포를 상기 pFlag-HIF1α 및 레닐라(Renilla) 루시퍼라제 발현 벡터(미국, 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)와 함께 상기 제조된 pEPO HRE-Luc 및 pVEGF-Luc 발현 벡터 각각으로 형질 감염시켰다. 상기 형질 감염 3시간 후, 배지를 혈청이 보충된 10% FBS 내 1%페니실린-스트렙토마이신 함유 DMEM와 교체하였다. 이때, 배양된 세포는 표시된 농도로 상기 화합물 각각으로 처리하였다. 이어, 상기 세포를 37℃, 20% O2 및 5% CO2의 조건 하에서 유지되는 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 이후에 세포를 차가운 인산 완충 식염수(PBS)로 2회 세척하였다. 상기 세포의 루시퍼라제 활성을 이중 루시퍼라제 분석 시스템(미국, 위스콘신주 매디슨 소재의 Promega)을 이용하여 측정하였다. 이러한 분석 결과는 하기 표 3에 나타나 있다.
VEGF 유도
100μM에서의 화합물 대조군에 대한 VEGF1 배수 유도 대조군에 대한 VEGF2 배수 유도 대조군에 대한 EPO 배수 유도
[(l-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 O O O
[(4-하이드록시-l-페닐-lH-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 N O
[(7-클로로-4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산 N O
[(l-클로로-4-하이드록시-8-니트로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 O N
3-(카르복시메틸-카바모일)-l-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-8-일-암모늄 N N
[(l-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 4 O
(S)-2-[(l-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산 O N
(S)-2-[(l-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산 O N
[(1-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 N O
[(l-시아노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 N M
l-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 [2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-아미드 N M
1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산[1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일메틸]-아미드 M M
l-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드 N M
l-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 벤질아미드 M M
[(l-클로로-8-디메틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 O O
[(8-아세틸아미노-l-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산 M
[(1-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 N N
[(1-클로로-7-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 O O
[(1-클로로-9-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3 -카본일)-아미노]-아세트산 N
M = 0-2.0; N = 2.1-4.0; O > 4.1
<110> CrystalGenomics, Inc. <120> PYRIDINE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF <130> FPL/201001-0112 <150> 60/955,193 <151> 2007-08-10 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Phe Ile Thr Cys Ala Cys Ala Asp Leu Asp Leu Glu Ala Leu Ala Pro 1 5 10 15 Tyr Ile Pro Ala Asp Asp Asp Phe Gln Leu Arg 20 25

Claims (51)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그:
    화학식 I
    Figure pct00028

    상기 식에서, n은 0 또는 1이고;
    R1은 -OR8 또는 할로이고;
    R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CR9R10R11 및 -CR9R10-C(=O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 수소 또는 -OR8이고;
    R8은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    i) X1은 황이고;
    R5는 존재하지 않고;
    X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고;
    R6 및 R7은 이들 잔기가 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 하기 식의 고리를 형성하고;
    Figure pct00029

    R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, -OR8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8, -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar는 선택적으로 치환된 아릴이고, m 및 p는 각각 독립적으로 0과 10을 포함하는 0 내지 10의 정수이고;
    결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이고; 또는
    ii) X1은 산소이고;
    R5는 존재하지 않고;
    X2 및 X3은 둘 모두 탄소이고;
    R6은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 조합되어 선택적으로 치환된 페닐을 형성하고;
    결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이고; 또는
    iii) X1은 탄소이고;
    X2 및 X3은 둘 모두 질소이고;
    R5는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 존재하지 않고;
    R7은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴 및 -SO2-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되되, Ar은 선택적으로 치환된 아릴이고;
    결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중 결합이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1은 -OR8이고 R8은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 R2는 수소, 메틸, 클로로, 브로모 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 R3은 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, -CR9R10R11 및 -CR9R10-C(=O)OR12로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 R3은 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 피리딜인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 R9는 수소이고 R10은 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 R11은 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜 및 선택적으로 치환된 테트라졸일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 6 항에 있어서,
    상기 R11은 페닐, 피리딜, 1H-테트라졸-5-일 및 [2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 6 항에 있어서,
    상기 R12는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 6 항에 있어서,
    상기 R12는 수소 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 R4는 -OR8이고 R8은 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 R4는 수소 또는 하이드록실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 R7은 수소, 페닐, 피리딜 및 -SO2-C6H5로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 식
    Figure pct00030
    은
    Figure pct00031
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    상기 R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 선택적으로 치환된 알킬 및 선택적으로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    상기 R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 R15는 수소, 할로, 퍼할로알킬, -OR8, -NO2, -N(R8)2, -NHC(=O)R8, -NH(SO2)Ar, -(CR9R10)m-S(=O)-(CR9R10)p-R8 및 -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 R15는 수소, 플루오로, 트리플루오로메틸, -OH, -NH2, -NH(CH2CH3), -NH(CH2-C6H5), -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2, -NH(SO2)-C6H5, -NHC(=O)CH3, 및 -S(=O)-Ph, -S(=O)2-CH2CH3, -S(=O)2-Ph 및 -S(=O)2-CH2Ph로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 R16은 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 -(CR9R10)m-S(=O)2-(CR9R10)p-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 R16은 수소 또는 -S(=O)2-CH2CH3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서,
    하기 식
    Figure pct00032
    의 고리는
    Figure pct00033

    Figure pct00034
    으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    상기 n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그:
    [(4-하이드록시-벤조[4,5]퓨로[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(7-하이드록시-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(7-하이드록시-2-페닐-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-아세트산,
    (S)-2-[(7-하이드록시-퓨로[3,2-c]피리딘-6-카본일)-아미노]-프로피온산,
    [(4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(7-클로로-4-하이드록시-1-페닐-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4-하이드록시-8-니트로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    3-(카르복시메틸-카바모일)-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-8-일-암모늄,
    [(1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    (S)-2-[(1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산,
    (S)-2-[(1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-프로피온산,
    [(1-클로로-8-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-시아노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(4-아미노-1-브로모-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산(피리딘-3-일메틸)-아미드,
    [(1-브로모-4-플루오로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 [2-(4-메톡시-벤질)-2H-테트라졸-5-일메틸]-아미드,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 [1-(4-메톡시-벤질)-1H-테트라졸-5-일메틸]-아미드,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (피리딘-2-일메틸)-아미드,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 (1H-테트라졸-5-일메틸)-아미드,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 피리딘-2-일아미드,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 피리딘-3-일아미드,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 페닐아미드,
    1-브로모-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카복실산 벤질아미드,
    [(1-클로로-8-디메틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-8-디에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(8-아세틸아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(4-클로로-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-하이드록시-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-6-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-7-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-9-플루오로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(4-하이드록시-1-피리딘-2-일-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-5-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [하이드록시-(4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4,8-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4-하이드록시-7-메톡시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-8-하이드록시-4-메톡시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-8-하이드록시-4-이소프로폭시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4,7-디하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4-하이드록시-7-이소프로폭시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(7-플루오로-4-하이드록시-1-메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-8-에틸아미노-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(8-벤젠설폰일아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(8-벤질아미노-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4-하이드록시-8-트리플루오로메틸-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-7-플루오로-4-하이드록시-2-옥시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-4-하이드록시-8-페닐메탄설폰일-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(1-클로로-8-에탄설폰일-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산,
    [(8-벤젠설폰일-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산, 및
    [(8-벤젠설핀일-1-클로로-4-하이드록시-벤조[4,5]티에노[3,2-c]피리딘-3-카본일)-아미노]-아세트산.
  27. 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 치료학적 유효량으로 포함하고, 생리학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  28. 피실험자에서 저산소혈증 유도 인자(hypoxia inducible factor, HIF)의 준위를 조정하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계;
    상기 피실험자에서 HIF 준위를 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 세포에서 HIF 양을 조정하는 방법에 있어서,
    상기 세포에서 HIF 양을 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 세포에 투여하거나, 상기 세포를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 29 항에 있어서,
    상기 세포에서 HIF 양이 증가하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 피실험자에서 HIFα의 하이드록실화를 억제하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    상기 피실험자에서 HIFα의 하이드록실화를 억제하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    상기 피실험자에서 HIF-조절된 유전자들의 발현을 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 피실험자에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 조정하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    상기 피실험자에서 HIF 준위 또는 HIF 활성을 조정하기에 충분한 양으로 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. HIF 활성 또는 HIF 준위가 조정되도록 요구되는 피실험자에서의 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 피실험자에서의 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하되,
    상기 질병은 허혈성 질환들, 저산소혈증, 빈혈성 질환(자가면역 질환들, 류마티스 관절염, 전신성 낭창, HCV 및 HIV와 같은 만성 감염(본 발명은 이에 한정되지 않음), 염증성 장질환, 화학요법에 의한 만성 심장 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 말기 신부전, 조산, 갑상선 기능 저하증, 영양실조, 혈액 장애(겸형적혈구 빈혈증 및 β-지중해 빈혈(thalassemia)을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 및 악성 종양과 연관된 빈혈증을 포함하지만 이에 한정되지 않음), 협심증(stenocardia), 신경계 질환들, 발작, 간질, 퇴행성 신경질환, 심근경색, 간경색, 신장 허혈, 만성 신장 질환, 말초혈관 질환들, 궤양, 화상, 만성 창상, 폐색전증(pulmonary embolism), 허혈성 재관류 손상, 외과 수술 및 장기 이식과 연관된 허혈성 재관류 손상, 호흡곤란 증후군, 조숙아에서 기관지폐 형성 장애증(bronchopulmonary dysplasia) 예방, 폐동맥 고혈압, 자가면역 질환들, 당뇨병 부작용들, 당뇨병성 망막증, 시력 감퇴, 사르코이드증(sarcoid), 매독, 탄성섬유가 황색종(pseudoxanthoma elasticum), 파젯 질환, 정맥 폐쇄(vein occlusion), 동맥 폐쇄(artery occlusion), 경동맥 폐쇄성 질환, 만성 포도막염/유리체염(chronic uveitis/vitritis), 미코박테리움 감염, 라임 질환(Lyme's disease), 전신성 홍반성 낭창, 조산아 망막증, 일스씨병(Eales'disease), 베체트 질환(Behcet's disease), 망막염 또는 맥락막염(choroiditis)을 일으키는 감염, 추정 눈 히스토플라스마증(presumed ocular histoplasmosis), 베스트병(Best's disease), 근시, 유두공(optic pits), 스타르가르트병(Stargardt's disease), 평면부염(pars planitis), 만성 망막 박리, 혈액과점도 증후군(hyperviscosity syndrome), 톡소포자충증(toxoplasmosis), 외상성 장애 및 레이저 치료후 합병증, 피부 조홍와 연관된 질환들, 대사성 질환들, 및 증식성 유리체망막병증(proliferative vitreoretinopathy)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 32 항에 있어서,
    상기 빈혈성 질환은 자가면역질환들, 만성 감염, 염증성 장질환, 만성 심장 질환, 만성 신장 질환, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 말기 신부전, 혈액 장애, 화학요법에 의한 질환들, 조산, 갑상선 기능 저하증, 영양실조 및 악성 종양로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 36 항에 있어서,
    상기 혈액 장애는 겸형적혈구 빈혈증 또는 β-지중해 빈혈인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 36 항에 있어서,
    상기 만성 감염은 HCV 또는 HIV인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 36 항에 있어서,
    상기 자가면역 질환은 류마티스 관절염 또는 전신성 낭창인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 저산소혈증 유도 인자의 α-서브유니트를 변형시키는 수산화 효소(hydroxylase enzyme)의 활성을 조정하는 방법에 있어서,
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 상기 수산화 효소를 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 피실험자에서 내인성 EPO의 준위를 조정하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  42. 피실험자에서 신생혈관형성(angiogenesis)을 조절하거나 조정하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 피실험자에서 허혈성 조직의 혈관을 형성하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  44. 피부 이식편(skin graft replacements)의 성장을 촉진하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  45. 유도 조직 재생 (guided tissue regeneration, GTR) 과정 전반에서 조직 치유(tissue repair)를 촉진하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 피실험자에서 빈혈증을 치료하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  47. 피실험자에서 빈혈증을 조절하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 피실험자에서 빈혈증을 예방하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  49. 피실험자에서 허혈을 치료하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  50. 피실험자에서 저산소혈증-관련 질병을 치료하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 피실험자에서 염증 질환을 치료하는 방법에 있어서,
    치료가 필요한 피실험자의 상태를 확인하는 단계; 및
    화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그를 상기 피실험자에게 치료학적 유효량으로 투여하거나, 상기 피실험자를 화학식 I 내지 V 중 하나 이상의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 또는 프로드러그와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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