KR20100017745A - Ｐｄｅ4 억제제로서 피라졸론 유도체 - Google Patents

Ｐｄｅ4 억제제로서 피라졸론 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100017745A
KR20100017745A KR1020097025745A KR20097025745A KR20100017745A KR 20100017745 A KR20100017745 A KR 20100017745A KR 1020097025745 A KR1020097025745 A KR 1020097025745A KR 20097025745 A KR20097025745 A KR 20097025745A KR 20100017745 A KR20100017745 A KR 20100017745A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
dione
oxo
dihydro
compound
pyrazol
Prior art date
Application number
KR1020097025745A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101601284B1 (ko
Inventor
비테 슈미트
크리스티안 슈플러
외르겐 볼츠
마르틴 피. 페트
롤프-피터 훔멜
아르민 하트젤만
크리스토프 지트
안드레아 보흘센
데겐하르트 막스
한스-피터 클레이
데보라 옥커트
안케 회세르
요하네스 에이.엠. 크리스티안스
기르트 얀 스테르크
위로 엠.피.비. 멘게
Original Assignee
니코메드 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 니코메드 게엠베하 filed Critical 니코메드 게엠베하
Publication of KR20100017745A publication Critical patent/KR20100017745A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101601284B1 publication Critical patent/KR101601284B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 특정 화학식 1의 화합물이 유형 4 포스포디에스테라제의 신규한 효과적인 억제제인 발명에 관한 것이다.
Figure 112009076143936-PCT00025
[상기 식 중, R1, R7, R8, R9 및 n은 명세서에 기재된 바와 같음]

Description

ＰＤＥ4 억제제로서 피라졸론 유도체{PYRAZOLONE DERIVATIVES AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 신규한 피라졸론-유도체에 관한 것이며, 이 유도체는 약학 조성물의 제조를 위해 약학 산업에서 사용된다.
국제 특허 출원 WO 98/31674에는 프탈라진온 유도체가 PDE4 억제제로서 설명되어 있다. 국제 특허 출원 WO 02/064584, WO 02/085906, WO 2004/017974, WO 2004/018449, WO 2004/018451, WO 2004/018457, WO 2005/075456 및 WO 2005/075457에는 피페리디닐 치환기를 지닌 프탈라진온- 또는 피리다진온-유도체가 PDE4 억제제로서 설명되어 있다. 유럽 특허 출원 EP 0126651에는 2,4-디히드로-5-[(치환된)페닐]-4,4-이치환된-3H-피라졸-3-온 및 2,4-디히드로-5-[(치환된)페닐]-4,4-이치환된-3H-피라졸-3-티온이 강심제 및 항고혈압제로서 사용하기에 적합한 것으로 개시되어 있다. USP 2903460에는 피페리디닐 치환기를 지닌 피라졸론 유도체가 진통제 및 해열제 화합물로서 설명되어 있다.
본 발명자들은 이하에 보다 상세하게 설명되어 있는 피라졸론 유도체가 놀라운 매우 유리한 특성을 갖는다는 점을 발견하게 되었다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure 112009076143936-PCT00001
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00002
여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬-메톡시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5는 1-2C-알킬이고,
R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 1-3C-알킬이며;
R8은 1-3C-알킬이고; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 3원, 4원, 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하며;
R9는 -N(R11)R12이고, 여기서
R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
n은 1 또는 2이다.
1-3C-알킬은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 알킬 라디칼이다. 예로는 프로필, 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-2C-알킬은 1개 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 알킬 라디칼이다. 예로는 에틸 및 메틸 라디칼이 있다.
1-2C-알콕시는 산소 원자 이외에도 1개 내지 2개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼이다. 예로는 에톡시 및 메톡시 라디칼이 있다.
불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시는 예를 들면 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 디플루오로메톡시 라디칼이 있으며, 이들 중 디플루오로메톡시 라디칼이 바람직하다. 이와 관련하여, "대부분(Predominantly)"은 1-2C-알콕시기의 수소 원자 중 절반 이상이 불소 원자에 의해 치환되어 있다는 것을 의미한다.
3-5C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 또는 시클로펜틸옥시를 의미한다.
3-5C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 또는 시클로펜틸메톡시를 의미한다.
스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리는 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 언급할 수 있다.
스피로-결합된 3원, 4원, 5원 또는 6원 탄화수소 고리로서는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄 및 시클로헥산 고리를 언급할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00003
여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5는 1-2C-알킬이고,
R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 1-3C-알킬이며;
R8은 1-3C-알킬이고; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 3원, 4원, 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R9는 -N(R11)R12이며, 여기서
R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2인 것인
화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00004
여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5는 1-2C-알킬이고,
R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
R5 및 R6는 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 1-3C-알킬이며;
R8은 1-3C-알킬이고; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하며;
R9는 -N(R11)R12이고, 여기서
R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
n은 1 또는 2인 것인
화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00005
여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5은 1-2C-알킬이고,
R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 1-3C-알킬이고;
R8은 1-3C-알킬이며; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R9는 -N(R11)R12이며, 여기서
R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
n은 1 또는 2인 것인
화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00006
여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5는 메틸이고,
R6은 수소이며, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 1-3C-알킬이며;
R8은 1-3C-알킬이고;
R9은 -N(R11)R12이며, 여기서
R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1 또는 2인 것인
화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00007
여기서, R2는 메톡시이며,
R3은 메톡시이고,
R4는 메톡시이며,
R5는 메틸이고,
R6은 수소이며, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 메틸이며;
R8은 메틸이고;
R9는 -N(R11)R12이며, 여기서
R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
n은 1인 것인
하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R2, R3, R7, R8, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R2는 메톡시이며, R3은 메톡시이고, R7, R8, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R7은 메틸이며, R8은 메틸이고, R2, R3, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R2는 메톡시이며, R3은 메톡시이고, R7은 메틸이며, R8은 메틸이며, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, n은 1이며, R2, R3, R7, R8 및 R9은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R2는 메톡시이며, R3은 메톡시이고, n은 1이며, R7, R8 및 R9은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R2는 메톡시이며, R3은 메톡시이고, R7은 메틸이며, R8은 메틸이고, n은 1이며, R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 모르폴린-3,5-디온-4-일이며, R2, R3, R7, R8 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 모르폴린-3,5-디온-4-일이며, n은 1이고, R2, R3, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 피롤리딘-2,5-디온-1-일이며, R2, R3, R7, R8 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 피롤리딘-2,5-디온-1-일이며, n은 1이고, R2, R3, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5는 메틸이고, R6은 수소이며, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5 및 R6 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 시클로펜탄 고리를 형성하고, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R7는 메틸이며, R8은 메틸이고, R4, R5, R6, R9 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5는 메틸이고, R6은 수소이며, R7은 메틸이고, R8은 메틸이며, R9 및 n는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 시클로펜탄 고리를 형성하고, R7은 메틸이며, R8은 메틸이고, R9 및 n은 상기 정의되 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, n은 1이며, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5는 메틸이고, R6은 수소이며, n은 1이고, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 시클로펜탄 고리를 형성하고, n은 1이며, R7, R8 및 R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5는 메틸이고, R6은 수소이며, R7은 메틸이고, R8은 메틸이며, n은 1이고, R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4는 메톡시이며, R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 시클로펜탄 고리를 형성하고, R7은 메틸이며, R8은 메틸이고, n은 1이며, R9는 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 모르폴린-3,5-디온-4-일이며, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 모르폴린-3,5-디온-4-일이며, n은 1이고, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 피롤리딘-2,5-디온-1-일이며, R4, R5, R6, R7, R8 및 n은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 식 중 R1은 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R9는 피롤리딘-2,5-디온-1-일이며, n은 1이고, R4, R5, R6, R7 및 R8은 상기 정의된 바와 같은 것인 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체에 관한 것이다.
본 발명은 본원에서 상기 언급된 치환기들의 모든 조합을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 특히, 본 발명은 본원에 설명된 바람직한 기들의 모든 조합을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 결정질 형태로 단리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 영역 내에는 화학식 1의 화합물 및 이의 입체이성질체의 모든 용매화물이 포함된다. 상기 용매화물의 바람직한 예가 수화물이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 입체이성질체를 포함한다. RR7 및 R8가 상이한 기를 나타내고/나타내거나, R5 및 -CH2R6가 상이한 기를 나타내는 경우, 본 발명에 따른 화합물은 1개 또는 2개의 입체생성 중심(stereogenic center)를 갖는다. 상기 입체생성 중심 각각은 (Cahn, Ingold 및 Prelog에 따른) 절대 배치 R 또는 절대 배치 S를 가질 수 있다.
따라서, 하기 화학식 1a*의 화합물의 경우에서 입체이성질체 (4R) 및 (4S) 및 하기 화학식 1b*의 화합물의 경우에서 입체이성질체 (2R, 4R), (2R, 4S), (2S, 4R) 및 (2S, 4S)는 본 발명의 부분이다(여기서, 숫자는 화학식 1a* 및 1b*에 지시되어 있는 원자를 의미한다).
Figure 112009076143936-PCT00008
추가로, 본 발명은 라세미체를 비롯한 비율과는 상관 없이 상기 언급된 입체이성질체들의 모든 혼합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성질체 중 일부는 상이한 결정질 형태(다형태)로 존재할 수 있으며, 이는 본 발명의 영역 내에 속한다.
추가로, 본 발명은 이후에 설명된 바와 같은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에서 주요 중간체인 화학식 4의 화합물에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명은 또한 하기 화학식 4의 화합물, 이의 염, 이의 입체이성질체 또는 이 입체이성질체의 염에 관한 것이다:
Figure 112009076143936-PCT00009
상기 식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00010
여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬-메톡시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5는 1-2C-알킬이고,
R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
R5 및 R6는 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 1-3C-알킬이며;
R8은 1-3C-알킬이고; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원소와 함께 스피로-결합된 3원, 4원, 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성한다.
화학식 4의 화합물의 염 또는 이 화합물의 입체이성질체의 염은 모든 무기 및 유기 산 부가염 및 염기에 의한 염, 특히 모든 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 부가염 및 염기에 의한 염, 구체적으로 모든 약학적으로 허용가능한 무기 및 유기 산 부가염 및 약학에서 통상적으로 사용된 염기에 의한 염을 포함한다.
산 부가염의 예로는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 인산염, 질산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 시트르산염, D-글루콘산염, 벤조산염, 2-(4-히드록시-벤조일)-벤조산염, 부티르산염, 설포살리실산염, 말레산염, 라우르산염, 말산염, 락트산염, 푸마르산염, 숙신산염, 옥살산염, 타르타르산염, 스테아르산염, 벤젠술폰산염(베실레이트), 톨루엔술폰산염(토실레이트), 메탄술폰산염(메실레이트) 및 3-히드록시-2-나프토산염이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 이들 중, 염화수소산염이 바람직하다.
염기에 의한 염의 예로는 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘 염, 티탄 염, 암모늄 염, 메글루민 염 및 구아니디늄 염이 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
염은 불수용성 염, 특히 수용성 염을 포함한다.
화학식 4의 화합물, 이의 염, 이의 입체이성질체 및 이 입체이성질체의 염은, 예를 들면 결정질 형태로 단리될 때, 다양한 양의 용매를 함유할 수 있다. 그러므로, 본 발명의 영역 내에는 화학식 4의 화합물의 모든 용매화물 뿐만 아니라 화학식 4의 화합물의 염, 입체이성질체 및 이 입체이성질체의 염의 용매화물이 포함된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00011
여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R5는 1-2C-알킬이며,
R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하며;
R7은 1-3C-알킬이고;
R8은 1-3C-알킬이며; 또는
R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하는 것인
화학식 4의 화합물, 이의 염, 이의 입체이성질체 또는 이 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00012
R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
R5는 메틸이고,
R6은 수소이며, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 함유하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 1-3C-알킬이며;
R8은 1-3C-알킬인 것인
화학식 4의 화합물, 이의 염, 이의 입체이성질체 또는 이 입체이성질체의 염에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은
식 중,
R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
Figure 112009076143936-PCT00013
여기서, R2는 메톡시이고,
R3은 메톡시이며,
R4는 메톡시이고,
R5는 메틸이며,
R6은 수소이고, 또는
R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
R7은 메틸이며;
R8은 메틸인 것인
화학식 4의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 화학식 (a)의 페닐 유도체를 나타내고, R2가 메톡시이며, R3이 메톡시며, R7이 메틸이고, R8이 메틸인 화학식 4의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4가 메톡시이며, R5가 메틸이며, R6이 수소이고, R7이 메틸이고, R8이 메틸인 화학식 4의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
보다 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 화학식 (b)의 페닐 유도체를 나타내고, R4가 메톡시이며, R5 및 R6이 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 시클로펜탄-고리를 형성하고, R7이 메틸이며, R8이 메틸인 화학식 4의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 4의 화합물은 입체이성질체를 포함한다. RR7 및 R8이 상이한 기를 나타내고/나타내거나, R5 및 -CH2R6이 상이한 기를 나타내는 경우, 화학식 4의 화합물은 1개 또는 2개의 입체생성 중심을 갖는다. 상기 입체생성 중심 각각은 (Cahn, Ingold 및 Prelog에 따른) 절대 배치 R 또는 절대 배치 S를 가질 수 있다.
따라서, 하기 화학식 4a*의 화합물의 경우에서 입체이성질체 (4R) 및 (4S) 및 하기 화학식 4b*의 화합물의 경우에서 입체이성질체 (2R, 4R), (2R, 4S), (2S, 4R) 및 (2S, 4S)는 본 발명의 부분이다(여기서, 숫자는 화학식 4a* 및 4b*에 지시되어 있는 원자를 의미한다).
Figure 112009076143936-PCT00014
추가로, 본 발명은 라세미체를 비롯하여 비율과 상관 없이 상기 언급된 입체이성질체들의 모든 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 화학식 4의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
반응식 1에 나타난 바와 같이, R1, R7, R8 및 R9가 상기 언급된 의미를 갖고 n이 1인 화학식 1의 화합물은 상응하는 화학식 2의 화합물을 R9가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 R9-H의 화합물과, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-피롤리딘-2-온, 에탄올, 2-프로판올, 1-프로판올, 부탄올, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중에서, 바람직하게는 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 이하의 상승된 온도에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R1, R7 및 R8이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 2의 화합물은 상응하는 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸클로라이드 또는 클로로아세트산 무수물과, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 바람직하게는 0℃ 내지 주위 온도의 온도에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R1, R7, R8 및 R9가 상기 언급된 의미를 갖고 n이 2인 화학식 1의 화합물은 상응하는 화학식 3의 화합물을 R9가 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 R9-H와, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-피롤리딘-2-온, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 톨루엔과 같은 적당한 용매 중에서, 바람직하게는 예를 들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 바람직하게는 사용되는 용매의 비등점 이하의 상승된 온도에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
R1, R7 및 R8이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 3의 화합물은 상응하는 화학식 4의 화합물을 프로프-2-에노일 클로라이드와, 예를 들면 디클로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서, 바람직하게는 예를 들면 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존제 하에 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 이 반응은 주위 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
R1, R7 및 R8이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 4의 화합물은 상응하는 화학식 5의 화합물을, 예를 들면 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트 또는 tert-부틸 4-(메탄설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트와 같은 4번 위치 활성화되고 1위치 보호된 피페리딘-유도체와, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 디옥산 중에서, 예를 들면 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 수소화나트륨과 같은 강 염기의 존재 하에, 바람직하게는 예를 들면 80℃ 내지 150℃와 같은 상승된 온도에서 반응킴으로써 제조할 수 있다.
대안으로, R1, R7 및 R8이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 4의 화합물은 상응하는 화학식 6의 화합물을 피페리딘-4-일히드로라진 디히드로클로라이드와, 메탄올/물 용매계 중에서, 바람직하게는 상승된 온도, 특히 사용되는 용매계의 비등점에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
R1, R7 및 R8이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 5의 화합물은 화학식 6의 적절히 치환된 α,α-이치환된-β-옥소벤젠 프로피온산 에스테르를 히드라진 수화물과, 예를 들면 알콜류 에탄올 또는 메탄올과 같은 적당한 용매 중에서, 바람직하게는 상승된 온도, 특히 사용되는 용매의 비등점에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다. α,α-이치환된-β-옥소벤젠 프로피온산 에스테르의 에스테르는 1-4C-알킬 에스테르일 수 있으며, 특히 바람직한 것은 반응식 1에 도시된 바와 같이 메틸 에스테르이다.
R1, R7 및 R8이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 6의 화합물은 R1이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 8의 활성화된 벤조산 유도체를 R7 및 R8이 상기 언급된 의미를 갖는 화학식 7의 에스테르와, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔, N,N-디-메틸-포름아미드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온과 같은 불활성 용매 중에서, 예를 들면 리튬 디이소프로필아민, 부틸 리튬 또는 수소화나트륨과 같은 강 염기의 존재 하에, 저온, 바람직하게는 -40℃에서 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
적합한 화학식 7의 에스테르로는 예를 들면 메틸 2-메틸프로포네이트, 메틸-2-메틸부타노에이트, 메틸-2-에틸부타노에이트, 메틸 2-메틸펜타노에이트 및 메틸 시클로펜탄카르복실레이트가 있다.
화학식 7의 에스테르는 상업적으로 이용가능하거나, 또는 해당 기술 분야에 공지된 절차에 따라 제조할 수 있다.
화학식 8의 활성화 벤조산은 예를 들면 국제 특허 출원 WO 92/12961, WO 94/02465, WO 95/01338 및 WO 96/03399에 기술된 절차에 따라 얻을 수 있다.
화학식 5의 화합물에 대한 대체 합성은 유럽 특허 출원 EP 0126651에 기술되어 있다.
반응식 1
Figure 112009076143936-PCT00015
화학식 1의 화합물은 해당 기술 분야에 공지된 방법에 의해 화학식 1의 추가 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 다음과 같다.
- R9가 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 또는 티오-모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리인 화학식 1의 화합물은 R9가 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-고리인 화학식 1의 화합물로부터 산화 반응에 의해, 예를 들면 산화제로서 디클로로메탄 중의 3-클로로퍼벤조산을 사용하여 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조할 수 있는 추가 가능성은 반응 순서의 종료에서 특정 치환기를 도입하기 위해서 일시적인 보호기를 사용하는 것이다. 이 방법은 예를 들면 R3 치환기의 위치에서 상이한 알콕시 기를 도입하는데 유리하게 이용할 수 있다. 실시예 5, 6 및 7은 이러한 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 벤질기는 R3 위치에서 히드록실기에 대한 일시적인 보호기로서 작용할 수 있다.
출발 또는 중간 화합물 상에 다수의 반응성 중심이 존재한다면, 원하는 반응성 중심에서 임의 반응을 특정적으로 진행하도록 하기 위해서 보호기에 의해 일시적으로 하나 이상의 반응성 중심을 차단하는 것이 필요할 수 있다는 점은 해당 기술 분야의 당업자에게는 공지되어 있다. 대다수 입증된 보호기의 사용에 관한 상세한 설명은, 예를 들면 문헌(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999, 3rd Ed.) 또는 문헌(P. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Medical Publishers, 2000)에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 자체 공지된 방식으로, 예를 들면 진공 하에 용매를 증발 제거하는 방식 및 적당한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정화하거나 그 잔류물을 통상적인 정제 방법 중 하나, 예컨대 적당한 지지체 재료 상의 컬럼 크로마토그래로 처리하는 방식으로 단리 및 정제된다.
화학식 4의 화합물의 염 및 이 화합물의 입체이성질체의 염는 유리 화합물을 소정의 산 또는 염기를 함유하거나, 나중에 소정의 산 또는 염기가 첨가되는 적합한 용매(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤과 같은 케톤, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르, 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저분자량 지방족 알콜, 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트와 같은 저분자량 지방족 에스테르, 또는 물) 중에 용해시킴으로써 얻을 수 있다. 그 산 또는 염기는 어떤 일가 또는 다가 염기성 산 또는 염기가 관계 있는지에 따라 그리고 어떤 염을 원하는지에 따라 염 제법에 동몰량 정량 비율 또는 상이한 비율로 사용될 수 있다. 염은 그 염에 대한 비용매로 여과, 재침전, 침전시킴으로써 또는 용매를 증발시킴으로써 얻어진다. 얻어진 염은 차후에 염으로 전환될 수 있는 유리 화합물로 전환될 수 있다. 이러한 방식으로, 예를 들면 공업적 규모의 제조시 공정 생성물로서 얻어질 수 있는 약학적으로 허용불가능한 염은 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 순수 부분입체 이성질체 및 순수 거울상 이성질체는 예를 들면 비대칭성 합성, 합성에서 키랄성 출발 화합물의 이용 및 합성에서 얻어진 거울상 이성질체 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물의 분할에 의해 얻을 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 순수 부분입체 이성질체 화합물 및 순수 거울상 이성질체 화합물은 합성에서 키랄성 출발 화합물의 이용에 의해 얻어진다.
거울상 이성질체 혼합물 및 부분입체 이성질체 혼합물은 해당 기술 분야의 당업자에 공지된 방법에 의해 순수 거울상 이성질체 및 순수 부분입체 이성질체로 분할될 수 있다. 바람직하게는, 부분입체 이성질체 혼합물은 결정화, 특히 분별 결정 또는 크로마토그래피에 의해 분리된다. 거울상 이성질체 혼합물은 예를 들면 키랄성 보조제로 부분입체 이성질체를 형성시키고, 얻어진 부분입체 이성질체를 분할하고 키랄성 보조제를 제거함으로써 분리될 수 있다. 키랄성 보조제로서, 예를 들면 키랄성 산이 거울상 이성질체 염기를 분리하는데 사용될 수 있고, 키랄성 염기가 부분입체 이성질체 염의 형성을 통해 거울상 이성질체 산을 분리하는데 사용될 수 있다. 더구나, 부분입체 이성질체 에스테르와 같은 부분입체 이성질체 유도체는, 각각 알콜의 거울상 이성질체 혼합물 및 산의 거울상 이성질체 혼합물로부터, 키랄성 보조제로서, 각각, 키랄성 산 또는 키랄성 염기를 사용하여, 형성될 수 있다. 추가로, 부분입체 이성질체 착물 또는 부분입체 이성질체 클라트레이트(clathrate)는 거울상 이성질체 혼합물을 분리하는데 사용될 수 있다. 대안으로, 거울상 이성질체 혼합물은 크로마토그래피에서 키랄성 분별 컬럼을 사용하여 분할할 수 있다. 거울상 이성질체의 단리에 대한 다른 적합한 방법으로는 효소 분리가 있다.
해당 기술 분야의 당업자에 의해 이해되고 있는 바와 같이, 본 발명은 본원에 기술된 특정 실시양태에 국한되는 것이 아니라 부가된 청구 범위에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 사상 및 영역 내에 속하는 모든 변형예를 포함한다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 공개물, 시험 방법 및 다른 재료는 그 전체 내용이 본원에 참고 인용되어 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하는 일 없이 본 발명을 보다 상세하게 예시한 다. 제법이 명백하게 설명되어 있지 않은 본 발명에 따른 추가 화합물은 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
실시예에서 언급된 화합물 및 이의 입체이성질체는 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타낸다.
약어는 다음과 같이 사용한다: min: 분, h: 시간(들), DCM: 디클로로메탄, THF: 테트라히드로푸란, EA: 에틸 아세테이트, DMF: N,N-디메틸포름아미드, M. p.: 융점, RT: 실온(20 내지 25℃), MS: 질량 분석법 및 calc: 계산치.
최종 생성물
1. 4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)모르폴린-3,5-디온
DMF 20 ml 중의 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A1) 1.0 g, 모르폴린-3,5-디온 0.5 g 및 K2CO3 1.0 g을 17 h 동안 80-100℃에서 가열하였다. DMF를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 DCM 70 ml 중에 용해시키고, 물 30 ml 및 0.5 M H2SO4 20 ml로 4회 세척하였다. DCM 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
M. p. 156-157℃.
2. 1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A1) 7.4 g 및 숙신이미드 3.6 g 을 2-프로판올 50 ml 중에 현탁시키고, 50℃로 가열하였다. 탄산칼륨 5.1 g을 1 h 동안 일부씩 첨가하였다. 탄산칼륨을 첨가한 후, 반응 혼합물을 30 min 동안 50℃에서 교반한 후, 반응이 종결될 때까지 3-4 h 동안 75℃에서 교반하였다. 3-4 h 동안 75℃에서 교반한 후, 가열을 중단하고, 혼합물을 RT로 서서히 냉각하였다. 물 100 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 0.5 h 동안 RT에서 교반하고, 결정화된 생성물을 여과하였다. 생성물을 진공 건조기에서 50℃로 건조시켰다.
M.p. 218-220℃
3. 1-(2-{4-[3-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디에톡시-페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A2) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 211-213℃
4. 1-[2-(4-{3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-[3-(시클로-프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A3) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 104-109℃
5. 1-[2-(4-{3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온
아세토니트릴 100 ml 중의 1-(2-{4-[3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온(화합물 A4) 1 g, 브로모메틸시클로프로판 0.7 g 및 탄산칼륨 1 g 의 혼합물을 8 h 동안 환류시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, EA를 증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다.
M. p. 129-131℃
6. 1-[2-(4-{3-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 1-(2-{4-[3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온(화합물 A4) 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄을 사용하여 실시예 5의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 101-106℃
7. 1-(2-{4-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 1-(2-{4-[3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온(화합물 A4) 및 요오도에탄을 사용하여 실시예 5의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 186-187℃
8. 1-(2-{4-[3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A5) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 214-215℃
9. 1-(2-{4-[3-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A6) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 220-222℃
10. 1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)-피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디에틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A7) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
11. 1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-5-옥소-4-프로필-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시-페닐)-4-메틸-4-프로필-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A8) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 167-169℃
12. 1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디-메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A9) 및 숙신이 미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 121-124℃
13. 1-(2-{4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시-페닐)-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-1-온(화합물 A10) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 186-189℃
14. 2-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A1) 및 프탈이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 209-211℃
15. 1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-2,6-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A1) 및 2,6-디옥소피페리딘을 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 146-149℃
16. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-{1-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페리딘-4-일}-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
디클로로메탄 50 ml 중의 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B1) 0.5 g, (2-옥소-피롤리딘-1-일)아세틸 클로라이드 0.24 g 및 트리에틸아민 0.5 ml의 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 이어서 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[실리카, 에틸 아세테이트 / 메탄올: 6:1(Vol/Vol)]로 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
M. p. 125-131℃
17. 4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)티오모르폴린-3,5-디온
디클로로메탄 5 ml 중의 5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1-글리실피페리딘-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 F1) 1 g , 트리에틸아민 0.3 g, 2,6-디옥소티오모르폴린 0.34 g 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.83 g의 혼합물을 밀봉된 캡에서 10 min 동안 마이크로파 하에 150℃로 가열하였다. RT로 냉각한 후, DCM 100 ml를 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카, 에틸 아세테이트]로 정제하였다. 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
M. p. 121-124℃
18. 4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)티오모르폴린-3,5-디온 1,1-디옥사이드
DCM 20 ml 중의 4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)티오모르폴린-3,5-디온(화합물 17) 0.5 g의 용액을 0℃로 냉각한 후, 3-클로로퍼벤조산 0.57 g을 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 다른 20 min 동안 교반하고, 이어서 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 표제 화합물은 에틸 아세테이트로부터 결정화하였다.
M. p. 146-148℃
19. 1-(3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피롤리딘-2,5-디온
DCM 100 ml 중의 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B1) 1 g, 프로프-2-에노일 클로라이드 0.5 g 및 트리에틸아민 1 ml의 혼합물을 30 min 동안 교반하고, 이어서 수성 탄산나트륨으로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 DMF 중에 용해시켰고, 탄산칼륨 1 g 및 숙신이미드 0.3 g을 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 4 h 동안 70 ℃에서 가열하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물을 EA 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 재결정화하였다.
M. p. 207-209℃
20. 1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
아세토니트릴 20 ml 중의 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 A1) 0.5 g, 1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 0.16 g 및 K2CO3 0.7 g의 혼합물을 10 h 동안 가열 환류시켰다. 아세토니트릴을 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 70 ml 중에 용해시키고, 물 30 ml로 4회 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 표제 화합물은 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 용출제: 에틸 아세테이트 내지 에틸 아세테이트/메탄올 4:1)로 단리하였다.
M. p. 178℃
출발 화합물
A1. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B1) 157.1 g을 DCM 1000 ml 및 트리에틸아민 130 ml 중에 용해시키고, 빙조에서 냉각하였다. DCM 200 ml 중의 클로로아세트산 무수물 75 g의 용액을 첨가하고, 빙조를 제거하며, 혼합물을 출발 화합물이 소모될 때까지(60 min) RT에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 400 ml, 1 M Na2CO3 200 ml(2회)로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 표제 화합물은 EA 중에서 실리카 상에 여과하여 정제하고, 디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
M. p. 146-148℃
대안:
5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 B1; 합성 대안 2) 430 g 및 탄산칼륨 215 g 을 DCM 6.5 l 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 클로로아세틸클로라이드 162 g을 1 h 동안 적가하였다. 혼합물을 환류 온도에서 5 h 동안 교반한 후, 탄산칼륨 30 g 및 추가의 클로로아세틸-클로라이드 36 g을 첨가하였다. 환류 온도에서 1 h 추가 반응 시간 후, 반응이 종결되었다. 혼합물에 10 min 동안 아세트산 116 g을 첨가한 후, 혼합물을 20℃로 냉각하고, 냉각 동안 물 3 l를 첨가하였다. 유기 층을 수층으로부터 분리하고, 유기 층을 물 1.5 l로 2회 세척하였다. 합한 수층을 DCM 0.5 l로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 6 l를 진공 하에 증류 제거하였다. 이어서, tert-부틸메틸에테르 2.5 l를 첨가하고, 결정화가 개시될 때까지(약 0.8 l가 증류 제거될 때까지) 진공 하에 농축하였다. 현탁액을 냉각하고 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 진공 하에 50℃로 건조시켰다.
M. p. 146.5-148.5℃
A2. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B2) 및 클로로아세 트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
MS [M+H] 계산치: 436, 실험치: 436
A3. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로-메톡시)페닐]-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B3) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
MS [M+H]: 계산치: 484, 실측치: 484
A4. 1-(2-{4-[3-(3-히드록시-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온
단계 3: 메탄올 150 ml 중의 1-[2-(4-{3-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온(하기 참조) 5.5 g, 10% Pd/C 0.2 g 및 암모늄 포르미에이트(ammonium formiate)의 혼합물을 10 min 동안 환류시켰다. RT으로 냉각한 후, 혼합물을 Hyflo로 여과하고, 그 용액을 증발시켰다. 잔류물을 EA로 세척하고, 건조시켰다.
M. p. 136-139℃
단계 2: 1-[2-(4-{3-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 (하기 참조) 및 숙신이미드를 사용하여 실시예 1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 212-214℃
단계 1: 5-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-4,4-디-메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B4) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 93-97℃
A5. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B5) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 205-207℃
A6. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로-펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B6) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 208-213℃
A7. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디에틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디에틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B7) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
A8. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-프로필-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-2-피페리딘-4-일-4-프로필-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B8) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
MS [M+H]: 계산치: 436, 실측치: 436
A9. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B9) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
MS [M+H]: 계산치: 422, 실측치: 422
A10. 2-[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]-4-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-1-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-1-온 히드로클로라이드(화합물 B10) 및 클로로아세트산 무수물을 사용하여 실시예 A1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
MS [M+H]: 계산치: 434, 실측치: 434
B1. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
대안 1: 화합물 C1로부터 출발한 표제 화합물의 제조:
NaH(미네랄 오일 중의 60%) 20 g을 무수 DMF 500 ml 중에 무수 질소의 블랭킷 하에서 현탁시켰다. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C1) 124 g을 일부씩 첨가하고, RT에서 추가 30 min 동안 교반하였다. 이 용액은 담황색으로 되었다. DMF 150 ml 중의 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1) 168 g을 일부씩 첨가하고, 이 혼합물을 예열된 유조(140℃)에 배치하고, 1.0 hr 동안 가열하였다. 혼합물을 50℃로 냉각하 고(톨루엔술폰산나트륨의 일부가 결정화됨), 물 1000 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 에틸아세테이트 200 ml로 추출하였다(5회). 합한 유기 층을 물 100 ml(5회), 염수 50 ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다. 얻어진 오일을 에탄올 300 ml 중에 용해시키고, 1M H2SO4 300 ml를 첨가하고, 60 min 동안 환류로 가열하였다. 에탄올을 진공 하에 제거하고, 물 200 ml를 첨가하고, DCM 100 ml(5회) 세척하였다. 수 층을 물 250 ml 중의 NaOH 40 g으로 처리하여 염기성으로 만들고, 디클로로메탄 200 ml(3회)로 추출하며, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 오일은 진한 염산 30 ml를 지닌 에탄올 300 ml 중에 현탁시키고, 그것이 용해될 때까지 가열하였다. 얼음 중에서 냉각시 침전이 발생하였다.
M. p. 217-220℃
대안 2: 화합물 D1으로부터 출발한 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온의 제조:
메틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(화합물 D1) 1000 g 을 메탄올 10.5 l 중에 용해시켰다. 물 4 l 중에 용해된 피페리딘-4-일-히드라진-디히드로클로라이드 2500 g 을 신속하게 첨가하였다. 이 혼합물을 가열 환류시키고, 환류 온도에서 4 일 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 물 10 l를 첨가한 후, 메탄올을 진공 하에 증류로 제거하였다. 수용액을 RT에서 밤새 동안 방치하였다. 용액을 냉각하고, 수성 수산화나트륨 (c=10 mol/l) (약 2 l)을, 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 4 내지 5 h 동안 첨가하여 pH를 13보다 높게 하였다. 생성물은 수산화나트륨의 첨가 동안 결정화되었다. 혼합물을 10℃에서 1h 동안 교반하고, 필터 프레스에 여과시키며, 물 0.5 l로 세척하였다. 생성물을 순환 공기 건조기에서 50℃로 건조시켰다.
M. p. 119-122℃
B2. 5-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C2) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 221-224℃.
B3. 5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C3) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 236-237℃
B4. 5-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-[3-(벤질옥시)-4-메톡시-페닐]-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C4) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 243℃(분해와 함께)
B5. 5-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C5) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. >260℃
B6. 5-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C6) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 212℃ (분해와 함께)
B7. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디에틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H- 피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디-메톡시페닐)-4,4-디에틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C7) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
B8. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-2-피페리딘-4-일-4-프로필-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-프로필-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C8) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 147-152℃
B9. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온(화합물 C9) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 214-216℃
B10. 4-(3,4-디메톡시페닐)-2-피페리딘-4-일-2,3-디아자스피로[4.4]논-3- 엔-1-온 히드로클로라이드
표제 화합물은 출발 화합물로서 4-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-1-온(화합물 C10) 및 tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트(화합물 E1)를 사용하여 실시예 B1(대안 1)의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 235℃ (분해와 함께)
C1. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
메틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(화합물 D1) 192 g을 에탄올 600 ml 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 145 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 17 h 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 진공 중에 농축하고, 에탄올 400 ml 중에 재현탁시키고, 다시 농축하였다. 고체를 에탄올 400 ml 중에 60 min 동안 환류시키고, RT로 냉각하고 여과하였다. 생성물을 에탄올 50 ml, 이어서 디에틸 에테르 100 ml로 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다.
M. p. 193-194℃
C2. 5-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 메틸 3-(3,4-디에톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(화합물 D2) 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 121-122℃
C3. 5-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-2,4- 디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 메틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(화합물 D3) 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 83-85℃
C4. 5-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 메틸 3-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트(화합물 D4) 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 201-206℃
C5. 5-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
디이소프로필아민 1.1 g을 THF 50 ml 중에 무수 질소의 블랭킷 하에서 첨가하고, 0℃로 냉각하고, n-BuLi (헥산 중의 1.6M) 7.5 ml를 적가하였다. 이어서, 혼합물을, 아세톤/N2 조를 사용하여 -40℃로 냉각하고, 2-메틸프로판에이트 1.2 g을 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 -40℃에서 추가 15 min 동안 교반하고, 그후 THF 50 ml 중에 용해된 7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조푸란-4-카르보닐 클로라이드 2.6 g을 60 min 내에 적가하고, 그 동안 온도를 -40℃ 이하로 유지하였다. 냉 각조를 제거하고, RT에서 60 min 동안 계속 교반하였다. 4M 염산 10 ml를 첨가하고, THF를 진공 하에 제거하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 용액을 물 50 ml, 1M 탄산나트륨 50 ml 및 염수 50 ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올 중에 용해시키고, 히드라진 수화물 2.4 g을 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 18 h 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과하고 건조시켰다.
M. p. 202-205℃
C6. 5-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 7-메톡시-2,2-스피로시클로펜틸-2,3-디hy-dro-벤조푸란-4-카르보닐 클로라이드, 메틸 2-메틸프로포네이트 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C5의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 214-215℃
C7. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디에틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 3,4-디메톡시-벤조일 클로라이드, 메틸 2-에틸부타노에이트 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C5의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
C8. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-4-프로필-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드, 메틸 2-메 틸펜타노에이트 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C5의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 119-120℃
C9. 5-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드, 메틸 2-메틸부타노에이트 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C5의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 145-146℃
C10. 4-(3,4-디메톡시페닐)-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-1-온
표제 화합물은 출발 화합물로서 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드, 메틸 시클로펜탄카르복실레이트 및 히드라진 수화물을 사용하여 실시예 C5의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
M. p. 200-202℃
D1. 메틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트
디이소프로필아민 124 ml를 THF 500 ml 중에 무수 질소의 블랭킷 하에서 용해시키고, 0℃로 냉각하며, 및 n-BuLi(헥산 중의 1.6M) 550 ml를 적가하였다. 이어서, 그 혼합물을, 아세톤/N2 조를 사용하여 -40℃로 냉각하고, 메틸 2-메틸프로포네이트 100 ml를 첨가하였다. 이 형성된 혼합물을 -40℃에서 추가 15 min 동안 교반 하고, 그후 THF 175 ml 중에 용해된 3,4-디메톡시벤조일 클로라이드 160.5 g을 적 가하고, 그 동안 온도를 -40℃ 이하로 유지하였다. 냉각조를 제거하고, RT에서 60 min 동안 교반을 지속하였다. 4M 염산 150 ml를 첨가하고, THF 층을 분리하고 물 100 ml, 1M 탄산나트륨 200 ml 및 염수 100 ml로 세척하고, MgSO4로 건조시키며, 진공 하에 농축하였다.
NMR (CDCl3): δ = 1.56 (s,6H), 3.65 (s,3H), 3.89 (s,3H), 3.91 (s,3H), 6.82 (d, J=8.4Hz,1H), 7.41 (dd,1H,J=1.4, 8.4Hz) 7.99 (d,1H,J=1.4Hz).
D2. 메틸 3-(3,4-디에톡시페닐)-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물은 출발 화합물로서 메틸 2-메틸프로포네이트 및 3,4-디에톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 D1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
NMR (CDCl3): δ= 1.31-154 (dt,6H,J=5.6Hz), 1.56 (s,6H), 3.65 (s,3H), 4.07(m,6H), 6.82 (d, J=8.4Hz,1H), 7.41 (dd,1H,J=1.4, 8.4Hz) 7.99 (d,1H,J=1.4Hz).
D3. 메틸 3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물은 출발 화합물로서 메틸 2-메틸프로포네이트 및 3-시클로프로필-메톡시-4-디플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 D1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
NMR (CDCl3): δ= 1.20-1.33 (m,2H), 1.50-1.63 (m,6H), 1.46 (s,6H), 3.65 (s,3H), 3.57 (s,3H), 3.82 (d,J=5.7Hz,2H), 6.30 (s,0.4H), 6.68 (s,0.6H), 7.07 (d, J=8.4Hz,1H), 7.27 (dd,1H,J=1.4, 8.4Hz), 7.49 (d,1H,J=1.4Hz).
D4. 메틸 3-[3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐]-2,2-디메틸-3-옥소프로파노에이트
표제 화합물은 출발 화합물로서 메틸 2-메틸프로포네이트 및 3-벤질옥시-4-메톡시벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 D1의 경우에 설명된 바와 같이 유사하게 제조하였다.
NMR (CDCl3): 1.46 (s,6H), 3.60 (s,3H), 3.92 (s,3H), 5.12 (2,2H), 6.83 (d, J=8.4Hz,1H), 7.20-7.55 (m,7H)
E1. tert-부틸 4-(톨루엔-4-설포닐옥시)-피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-히드록시-피페리딘-1-카르복실레이트 201 g , 트리에틸아민 160 ml 및 4-디메틸아미노-피리딘 6.0 g을 DCM 750 ml 중에 용해시켰다. 4-톨루엔설포닐클로라이드 191 g을 첨가하고, 이 혼합물을 7 h 동안 환류시켰다. 혼합물을 얼음 중에서 냉각하고, 1M H2SO4 100 ml를 사용하여 산성으로 만들고, 유기 층을 물 300 ml(2회), 1 M Na2CO3 용액 250 ml (2회)로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, MgSO4로 건조시키고, 여과하며, 진공 하에 농축하였다.
M. p. 98-101℃
F1. 5-(3,4-디메톡시페닐)-2-(1-글리실피페리딘-4-일)-4,4-디메틸-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드
단계 2: 디클로로메탄 50 ml 중의 tert-부틸 (2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)- 4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)카르바메이트 (하기 참조) 4 g 및 트리플루오로아세트산 7 ml의 용액을 RT에서 16 h 동안 교반하고, 이후 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 세척하며, 에테르 중의 염산 용액을 첨가하였다. 침전물을 여과하고 건조시켰다.
M. p. 70-74℃
단계 1: tert-부틸 (2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)카르바메이트: DCM 25 ml 중의 5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-피페리딘-4-일-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온 히드로클로라이드(화합물 B1) 5 g, 트리에틸아민 1.9 ml 및 N-BOC-글리신 2.5 g의 혼합물을 완전 용해될 때까지(약 15 min) 교반하였다. 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 3.9 g을 첨가하고, 이 형성된 혼합물을 RT에서 3 h 동안 교반하였다. 1 M 탄산나트륨으로 세척한 후, 유기 층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 [실리카, 에틸 아세테이트]로 정제하였다. 표제 화합물은 디에틸 에테르로부터 결정화하였다.
M. p. 146-148℃
산업상 이용가능성
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 입체이성질체는 이후에 본 발명의 화합물이라고 칭한다. 특히, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능하다.
본 발명의 화화합물은 본 발명의 화합물을 상업적으로 이용가능하게 만드는 유효한 약학 특성을 갖고 있다. 특히, 유형 4 포스포디에스테라제(PDE4) 억제제로서, 본 발명의 화합물은 한편으로는 기관지 치료제(확장 작용에 기인할 뿐만 아니라 호흡 속도- 또는 호흡 구동-증가 작용에 기인한 기도 폐색의 치료를 위한 것)로서 적합하고 혈관 작용에 기인한 발기 기능부전의 제거에 적합하지만, 다른 한편으로는 장애, 특히 염증 성질, 기도, 피부, 장, 안, CNS 및 관절의 장애의 치료에 적합하며, 상기 장애는 매개자(mediator), 예컨대 히스타민, PAF(혈소판 활성화 인자), 아라키돈산 유도체, 예컨대 류코트리엔 및 프로스타글라딘, 시토킨, 인터류킨, 케모킨, 알파-, 베타- 및 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 자유 라디칼 및 프로테아제에 의해 매개된다. 이와 관련하여, 본 발명의 화합물은 예를 들면 고효능, 고선택성, 저독성, 전신에서 탁월한 생체이용효율(예를 들면, 우수한 장 흡수), 탁월한 치료 영역, 탁월한 약력학(예를 들면, 반감기), 유의적인 부작용의 부재, 및 치료적 및 약학적 적합성과 관련된 추가 유익한 효과와 같은 유효하고 바람직한 특성에 의해 구별된다.
따라서, 추가로 본 발명은 질환, 특히 유형 4 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다:
급성 및 만성 기도 질환, 예컨대 기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD(만성 폐쇄성 질환), 폐성 고혈압 및 폐 섬유증(이들에 국한되는 것 은 아님),
상부 기도 영역(인두, 코) 및 인접 영역(부비동, 눈)에서 알러지성 및/또는 만성 면역학적 오작용에 근거한 질환, 예컨대 알러지성 비염/부비동염, 만성 비염/부비동염, 알러지성 결막염 및 비폴립(nasal polyp)(이들에 국한되는 것은 아님); 피부과 질환, 특히 증식성, 염증성 및 알러지성 유형의 피부과 질환, 예컨대 건선(심상성), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피성 피부염(습진), 지루성 습진, 단순성 태선, 햇빛 화상(sunburn), 항문성기 영역의 소양증, 원형 탈모증, 비대성 반흔, 원판상 홍반성 루푸스, 여포성 및 광역성 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사비(이들에 국한되는 것은 아님) 및 다른 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 장애,
TNF 및 류코트리엔의 과다 방출에 근거한 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 다른 관절염 증상과 같은 관절염 유형의 질환 등,
섬유증 질환, 예컨대 낭포성 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, 및 신장 섬유증(이들에 국한되는 것은 아님),
바이러스, 알콜 또는 약물 유도된 급성 격증 간염, 간 지방증(알콜 및 비알콜 지방성 간염),
면역계 질환, 예컨대 AIDS, 다발성 경화증, 이식편 대 숙주 반응, 동종이식 거부(이들에 국한되는 것은 아님),
악액질, 암성 악액질, AIDS 악액질,
쇼크 유형, 예컨대 패혈증 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성균 패혈증, 독성 쇼 크 증후군 및 ARSD(성인 호흡 장애 증후군)(이들에 국한되는 것은 아님),
위장 영역내 질환, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염,
PDE 억제제에 의해 치료될 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전,
PDE 억제제의 조직-이완 작용에 근거하여 치료될 수 있는 질환, 예컨대 발기 기능부전, 신장 결석 또는 (조기 분만을 치료하는) 종양세포붕괴성(oncolytic) 작용과 관련된 신장 및 수뇨관의 산통, 사구체신염,
요붕증, 진성 당뇨병(I형, 특히 II형), 암(림프구성 및 골수성 백혈병), 골다공증,
대뇌 대사 억제와 관련된 증상, 예컨대 대뇌 노화, 노인성 치매(알츠하이머병), 파킨슨병과 관련된 기억 손상 또는 다발경색성 치매(이들에 국한되는 것은 아님),
중추 신경계의 질환, 예컨대 우울증, 불안 상태, 척수 손상, 정신분열증 또는 동맥경화성 치매(이들에 국한되는 것은 아님).
바람직하게는, 추가로 본 발명은 하기의 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 화합물에 관한 것이다:
급성 및 만성 기도 질환, 예컨대 기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD, 폐성 고혈압 및 폐 섬유증,
알러지성 비염,
류마티스성 관절염,
피부과 질환, 예컨대 건선 및 아토피성 피부염(습진),
위장관 영역내 염증, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염 및 진성 당뇨병(I형, 특히 II형).
또한, 본 발명은 유형 4 포스포디에스테라제를 억제하는 약학 조성물, 특히 유형 4 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환의 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물, 바람직하게는 상기 예시된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 급성 또는 만성 기도 질환, 예컨대 기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD, 폐성 고혈압 또는 폐 섬유증(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 알러지성 비염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더구나, 본 발명은 피부과 질환, 예컨대 건선 또는 아토피성 피부염(습진)(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
부가로, 본 발명은 위장관 영역내 염증, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 진성 당뇨병(I형, 특히 II형)의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 임의 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 상기 언급된 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 유형 4 포스포디에스테라제의 억제에 의해 경감되는 임의 질환의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 급성 또는 만성 기도 질환, 예컨대 기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD, 폐성 고혈압 또는 폐 섬유증(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 알러지성 비염의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
더구나, 본 발명은 바람직하게는 피부과 질환, 예컨대 건선 또는 아토피성 피부염(습진)(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
부가로, 본 발명은 바람직하게는 위장관 영역내 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염(이들에 국한되는 것은 아님)의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 바람직하게는 진성 당뇨병(I형, 특히 II형)의 치료 또는 예방 방법으로서, 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
상기 방법들에서, 환자는 포유동물, 바람직하게는 인간이다. 더구나, 상기 방법들에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 1개 또는 2개의 본 발명의 화합물이 사용되고, 보다 바람직하게는 1개의 본 발명의 화합물이 사용된다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 질환들 중 하나의 질환의 치료 또는 예방 방법은 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따른 실시예 중 하나의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
더구나, 본 발명은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
바람직하게는, 약학 조성물은 1개 또는 2개의 본 발명의 화합물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 약학 조성물은 하나의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 본 발명에 따른 실시예의 화합물을 포함한다.
게다가, 본 발명은 유형 4 포스포디에스테라제를 억제하는 본 발명에 따른 약학 조성물, 특히 유형 4 포스포에스테라제의 억제에 의해 경감되는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물, 보다 특히 상기 예시된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음의 질환 중 하나 이상 질환의 치료 또는 예방하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명에 따른 약학 조성물을 포함한다: 급성 및 만성 기도 질환, 예컨대 기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD, 폐성 고혈압 및 폐 섬유증; 알러지성 비염; 류마티스성 관절염; 피부과 질환, 예컨대 건선 및 아토피성 피부염(습진); 위장 영역내 염증, 예컨대 크론병 및 궤양성 대장염; 및 진성 당뇨병(I형, 특히 II형).
치료 또는 예방하고자 하는 구체적인 질환에 따라, 그 질환을 치료 또는 예방하기 위해서 정상적으로 투여되는 추가 치료제가 본 발명의 화합물과 함께 임의로 동시 투여될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작용약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활 성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 동시 투여된다.
이와 관련하여, "치료제"는 유리 화합물의 형태로 존재하는 코르티코스테로이드, β2-아드레날린수용체 작동약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제, 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체(예를 들면, 에스테르 유도체, N-옥사이드 등(이들에 국한되는 것은 아님)), 이들의 용매화물 및 그 화합물, 염, 유도체 및 용매화물의 입체이성질체를 포함한다.
코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작동약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 동시 투여하는 것은 고정 배합물(fixed combination), 비고정 배합물(non-fixed combination) 또는 부분으로 된 키트(kit of parts)의 형태로 실시할 수 있다.
"고정 배합물"은 동시 투여되도록 의도된 본 발명의 화합물과 치료제가 하나의 투여 단위 내에 또는 단일 엔트리 내에 존재하는 배합물로서 정의된다. 고정 배합물의 하나의 예는 본 발명의 화합물과 치료제가 동시적 투여를 위한 혼합물로 존재하는 약학 조성물이다. 고정 배합물의 다른 예는 본 발명의 화합물과 치료제 화 합물이 혼합물로 존재하지 않고 하나의 투여 단위 내에 존재하는 약학 조성물이다.
"비고정 배합물" 또는 "파트로 된 키트"는 본 발명의 화합물과 치료제가 하나 이상의 투여 단위 내에 존재하는 배합물로서 정의된다. 비고정 배합물 또는 파트로된 키트에서, 본 발명의 화합물 및 치료제 화합물은 개별 제제로서 제공된다. 이들은 조합 요법에서 동시적, 순차적 또는 개별적 사용을 위한 조합 팩의 개별 성분으로서 함께 포장 및 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물과 치료제의 순차적 또는 개별적 투여의 경우에서, 본 발명의 화합물은 치료제의 투여 전에 또는 후에 투여될 수 있다.
비고정 배합물 또는 파트로 된 키트의 본 발명의 화합물 및 치료제의 제제화 유형은 동일, 유사할 수 있으며, 즉 양자 본 발명의 화합물 및 치료제는 개별 정제 또는 캅셀제로 제제화될 수 있거나, 또는 상이할 수 있으며, 즉 예를 들면 본 발명의 화합물이 정제 또는 캅셀제로서 제제화되고 치료제가 산제, 액제 또는 현탁제로서 제제화되는 것과 같은 상이한 투여 형태로 적합하게 될 수 있다.
따라서, 본 발명은 부가로 하나 이상의 본 발명의 화합물, 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작동약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 고정 배합물, 비고정 배합물, 또는 파트로 된 키트에 관한 것이다.
본 발명의 화합물과 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작동약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제의 상기 언급된 배합물은 급성 및 만성 기도 질환의 치료에 특히 유용하다. 본 발명의 화합물과 코르티코스테로이드, H1 수용체 길항약 및 류코트리엔 수용체 길항약으로 이루어진 군으로부터 선택된 치료제의 배합물은 피부과 질환의 전신 또는 국소 치료에 마찬가지로 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물과 항당뇨병제의 배합물은 진성 당뇨병(I형, 특히 II형)의 치료에 유용하다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명 실시예 중 하나의 실시예임), 코르티코스테로이드 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 부데소나이드,
본 발명의 화합물 및 플루티카손,
본 발명의 화합물 및 베클로메타손,
본 발명의 화합물 및 모메타손,
본 발명의 화합물 및 트리암시놀론 아세토나이드, 또는
본 발명의 화합물 및 시클레소나이드,및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제.
를 포함하다.
바람직한 실시양태에서, 플루티카손의 약학적으로 허용가능한 염은 플루티카손-17-프로피오네이트이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 베클로메타손의 약학적으로 허용가능한 염은 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 바람직한 실시양태에서, 모메타손의 약학적으로 허용가능한 염은 모메타손 푸로에이트이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 항콜린제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물 및 티오트로퓸 브로마이드, 또는
본 발명의 화합물 및 이프라트로퓸 브로마이드, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 글리코피로늄 브로마이드의 입체이성질체는 (R,R)-글리코피로늄 브로마이드이다. 바람직한 실시양태에서, 티오트로퓸 브로마이드는 일수화물의 형태로 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트 로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), β2-아드레날린수용체 작동약 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 살부타몰,
본 발명의 화합물 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물 및 카모테롤,
본 발명의 화합물 및 살메테롤, 또는
본 발명의 화합물 및 포르모테롤, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 살부타몰의 약학적으로 허용가능한 염은 살부타몰 설페이트이다. 바람직한 실시양태에서, 밀베테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 밀베테롤 히드로클로라이드이다. 바람직한 실시양태에서, 카모테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 카모테롤 히드로클로라이드이다. 바람직한 실시양태에서, 살메테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 살메테롤 시나포에이트이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 프로모테롤 헤미푸마레이트 1수화물이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 포르모테롤의 입체이성질체는 R, R-프로모테롤이다. 다른 바람직한 실시양태에서, R,R-포르모테롤의 약학적으로 허용가능한 염은 R,R-포르모테롤 L-락테이트이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), H1 수용체 길항약 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 아젤라스틴,
본 발명의 화합물 및 올로파타딘,
본 발명의 화합물 및 로라타딘,
본 발명의 화합물 및 데슬로라타딘, 또는
본 발명의 화합물 및 세티리진, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 아젤라스틴의 약학적으로 허용가능한 염은 아젤라스틴 히드로클로라이드이다. 바람직한 실시양태에서, 올라파타딘의 약학적으로 허용가능한 염은 올라파타딘 히드로클로라이드이다. 바람직한 실시양태에서, 세트리진의 약학적으로 허용가능한 염은 세티라진 디히드로클로라이드이다. 바람직한 실시양태에서, 세트리진의 입체이성질체는 레보세티리진이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 레보세티리진의 약학적으로 허용가능한 염은 레보세티리진 디히드로클로라이드이다.
바람직한 실시양태에서, 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 류코트리엔 수용체 길항약 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로된 키트는
본 발명의 화합물 및 몬텔루카스트,
본 발명의 화합물 및 프란루카스트,
본 발명의 화합물 및 자필루카스트, 또는
본 발명의 화합물 및 질루톤, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 몬텔루카스트의 약학적으로 허용가능한 염은 몬텔루카스트 나트륨이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 프란루카스트는 그 1수화물의 형태로 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 기트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 유형 5 포스포디에스테라제 억제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 상기 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 실데나필,
본 발명의 화합물 및 바르데나필,
본 발명의 화합물 및 타달라필,
본 발명의 화합물 및 우데나필, 또는
본 발명의 화합물 및 아바나필,
및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 실데나필의 약학적으로 허용가능한 염은 실데나필 헤미시트레이트, 실데나필 시트레이트 및 실데나필 메실레이트이고; 특히 바람직한 것은 실데나필의 시트레이트 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 바르데나필의 약학적으로 허용가능한 염은 바르데나필 히드로클로라이드 또는 바르데나필 디히드로클로라이드이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 아바나필의 약학적으로 허용가능한 염은 아바나필 베실레이트이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파르로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 로바스타틴,
본 발명의 화합물 및 프라바스타틴,
본 발명의 화합물 및 심바스타틴,
본 발명의 화합물 및 아토르바스타틴,
본 발명의 화합물 및 플루바스타틴,
본 발명의 화합물 및 로수바스타틴,
본 발명의 화합물 및 피타바스타틴,
본 발명의 화합물 및 베르바스타틴,
본 발명의 화합물 및 달바스타틴, 또는
본 발명의 화합물 및 글렌바스타틴, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바랍직한 실시양태에서, 프라바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 프라바스타틴의 칼륨, 리튬, 나트륨 및 헤미-칼슘 염이다. 프라바스타틴의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 프라바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 심바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 심바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 아토르바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 아토르바스타틴의 칼륨, 나트륨 및 헤미칼슘 염이다. 아토르바스타틴의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아토르바스타틴의 헤미칼슘 염이다. 아토르바스타틴의 수화물에 대한 예로는 아토르바스타틴의 3수화물 및 2/3 수화물(sesqui-hydrate)이 있다. 바람직한 실시양태에서, 플루바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 플루바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 로수바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴의 칼륨, 리튬, 나트륨, 헤미마그네슘 및 헤미칼슘 염이다. 로수바 스타틴의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴의 헤미칼슘 염이다. 로수바스타틴의 다른 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 로수바스타틴의 나트륨 염이다. 바람직한 실시양태에서, 피타바스타틴의 약학적으로 허용가능한 염은 피타바스타틴의 칼륨, 나트륨 및 헤미칼슘 염이다. 피타바스타틴의 특히 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 피타바스타틴의 헤미칼슘 염이다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 폐 계면활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파크로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 루수풀타이드,
본 발명의 화합물 및 포라칸트 알파,
본 발명의 화합물 및 시나풀타이드,
본 발명의 화합물 및 베라칸트,
본 발명의 화합물 및 보바칸트,
본 발명의 화합물 및 콜포스세릴 팔미테이트,
본 발명의 화합물 및 계면활성제-TA, 또는
본 발명의 화합물 및 칼파칸트, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키티는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 항생제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 암옥시실린,
본 발명의 화합물 및 암피실린,
본 발명의 화합물 및 레보플록사신,
본 발명의 화합물 및 클라리트로마이신,
본 발명의 화합물 및 시프로플록사신,
본 발명의 화합물 및 텔리트로마이신, 또는
본 발명의 화합물 및 아지트로마이신, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 암옥시실린은 3수화물의 형태로 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 암피실린은 3수화물의 형태로 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 암피실린의 약학적으로 허용가능한 염은 암피실린 나트륨이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 레보플록사신은 1/2 수화물의 형태로 사용된다. 다른 바람직한 실시양태에서, 시프로플록사신의 약학적으로 허용가능한 염은 시프로플록사신 히드로클로라이드 1수화물이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 아지트로마이신은 1 수화물의 형태로 사용된다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 코르티코스테로이드, β2-아드레날린수용체 작동약 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 카모테롤,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 카모테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 카모테롤,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 카모테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 카모테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 살메테롤,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 포르모테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 살부타몰,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 밀베테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 인다카테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 카모테롤,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 살메테롤, 또는
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 포르모테롤, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), β2-아드레날린수용체 작동약, 항콜린제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 살부타몰 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 밀베테롤 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 살메테롤 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 포르모테롤 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 인다카테롤 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 카모테롤 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 카모테롤 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 카모테롤 및 티오트로퓸 브로마이드, 또는
본 발명의 화합물, 카모테롤 및 이프라트로퓸 브로마이드, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조 제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 부데소나이드 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 플루티카손 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 베클로메타손 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 모메타손 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 티오트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 트리암시놀론 아세토나이드 및 이프라트로퓸 브로마이드,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 글리코피로늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 아클리디늄 브로마이드,
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 티오트로퓸 브로마이드, 또는
본 발명의 화합물, 시클레소나이드 및 이프라트로퓸 브로마이드, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는 본 발명의 화합물(특히, 본 발명의 화합물은 본 발명의 실시예 중 하나임), 항당뇨병제 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트는
본 발명의 화합물 및 메트포르민,
본 발명의 화합물 및 카르부타미드,
본 발명의 화합물 및 톨부타미드,
본 발명의 화합물 및 글리보르누라이드,
본 발명의 화합물 및 글리벤클라미드,
본 발명의 화합물 및 글리메피리드,
본 발명의 화합물 및 글리퀴돈,
본 발명의 화합물 및 글리속세피드,
본 발명의 화합물 및 레파글리니드,
본 발명의 화합물 및 로시글리타존,
본 발명의 화합물 및 피글리타존,
본 발명의 화합물 및 리보글리타존,
본 발명의 화합물 및 엑세나티드,
본 발명의 화합물 및 알비글루티드,
본 발명의 화합물 및 리라글루티드,
본 발명의 화합물 및 시타글립틴,
본 발명의 화합물 및 사자글립틴,
본 발명의 화합물 및 빌다글립틴, 또는
본 발명의 화합물 및 데나글립틴, 및
하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제
를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 메트포르민의 약학적으로 허용가능한 염은 메트포르민의 염산 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 톨부타미드의 약학적으로 허용가능한 염은 톨부타미드의 나트륨 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 글리퀴돈의 약학적으로 허용가능한 염은 글리퀴돈의 나트륨 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 로시글리타존의 약학적으로 허용가능한 염은 로시글리타존의 말레에이트 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 피오글리타존의 약학적으로 허용가능한 염은 피 오글리타존의 2염산 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 리보글리타존의 약학적으로 허용가능한 염은 리보글리타존의 염산 염이다. 다른 바람직한 실시양태에서, 시타글립틴의 약학적으로 허용가능한 염은 시타글립틴의 인산 염이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물 또는 화합물들을0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 95 중량%, 특히 20 중량% 내지 80 중량%의 총량으로 함유하는 것이 바람직하다. 하나 이상의 본 발명의 화합물을, 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작동약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트의 형태로 동시 투여하는 경우, 각 약학 조성물/제제에서 본 발명의 화합물(들) 및 상기 치료제(들)의 총량은 0.1 중량% 내지 99.9 중량%, 보다 바람직하게는 5 중량% 내지 95 중량%, 특히 20 중량% 내지 80 중량% 범위로 존재하는 것이 바람직하고, 단 본 발명의 화합물(들)과 치료제(들)의 총량은 100 중량%를 초과하지 않아야 한다는 점을 전제로 한다. 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 치료제는 약학 조성물/제제 내에 1000:1 내지 1:1000 중량비로 존재하는 것이 바람직하다.
약학적으로 허용가능한 보조제로서, 약학 조성물/제제를 제조하는데 적합하는 것으로 공지된 임의의 보조제가 사용될 수 있다. 이의 예로는 용매, 부형제, 분산화제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 기제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 담체, 충전제, 결합제, 점증제, 착화제, 붕해제, 완충제, 투과 촉진제, 중합체, 활택제, 코팅제, 추진제, 등장성 조절제, 계면활성제, 착색제, 향미제, 감미제 및 염료가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 특히, 원하는 제제 및 원하는 투여 방식에 적합한 유형의 보조제가 사용된다.
약학 조성물/제제는 예를 들면 정제, 코팅된 정제(당의정), 환제, 샤세트제, 캅셀제(카플릿제), 과립제, 산제, 좌제, 액제(예를 들면, 살균된 액제(이에 국한된 것은 아님)), 유제, 현탁제, 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 오일제, 겔제, 스프레이제 및 패치제(예를 들면, 경피 치료 계(이에 국한되는 것은 아님))로 제제화될 수 있다. 추가로, 약학 조성물은 예를 들면 리포좀 전달 계, 본 발명의 화합물이 모노클로날 항체에 커플링된 계, 및 본 발명의 화합물이 중합체(예를 들면, 용해성 또는 생분해성 중합체(이에 국한되는 것은 아님))에 커플링된 계로서 제조될 수 있다.
약학 조성물/제제는 예를 들면 용해, 혼합, 당의정-형성(dragee-making), 분말화(levigating), 유화, 캅셀화, 포획(entrapping) 또는 동결건조 공정에 의해 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
선택된 제제화는 특히 약학 조성물을 투여하는 경로에 따라 좌우된다. 본 발명의 약학 조성물/제제는 임의의 적합한 경로에 의해, 예를 들면 경구, 설하, 구강(buccal), 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 피내, 국소, 경피, 비강내, 안내, 복강내, 흉골내, 관상동맥내, 경요도, 직장 또는 질 경로에 의해, 흡입(inhalation)에 의해 또는 통기(insullfation)에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 경 구 투여가 바람직하다.
하나 이상의 본 발명의 화합물 및 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작용약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제를 포함하는 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트의 경우, 본 발명의 화합물 및 치료제는 동일 경로, 예를 들면 경구(이에 국한되는 것은 아님)에 의해 또는 상이한 경로, 예를 들면 비경구(이에 국한되는 것은 아님)에 의해 투여될 수 있으며, 본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있고 치료제는 흡입 또는 통기에 의해 투여될 수 있다.
정제, 코팅된 정제(당의정), 환제, 샤세트제, 캅셀제(카플릿제), 과립제, 액제, 유제 및 현탁제는 예를 들면 경구 투여에 적합하다. 특히, 상기 제제들은 예를 들면 장용 형태, 즉시 방출 형태, 지연된 방출 형태, 반복된 용량 방출 형태, 연장된 방출 형태 또는 지속된 방출 형태를 제공하도록 적합하게 할 수 있다. 상기 형태들은 예를 들면 정제를 코팅함으로써, 상이한 조건(예를 들면, pH 조건) 하에 붕해되는 층들에 의해 분리된 몇개 구획으로 정제를 분할함으로써, 또는 본 발명의 화합물을 생분해성 중합체에 커플링함으로써 얻을 수 있다.
흡입 또는 통기에 의한 투여는 에어로졸을 사용하여 실시하는 것이 바람직하다. 이 에어로졸은 액체-기체 분산제, 고체-기체 분산제 또는 혼합된 액체/고체-기체 분산제이다.
에어로졸은 에어로졸-생성 장치, 에컨대 건조 분말 흡입기(DPI: dry powder inhaler), 가압 정량 흡입기(PMDI: pressured metered dose inhaler) 및 네뷸라이저(nebulizer)의 수단에 의해 발생될 수 있다. 투여하고자 하는 본 발명의 화합물의 유형에 따라, 에어로졸-생성 장치는 분말, 용액 또는 현탁액 형태로 화합물을 함유할 수 있다. 그 분말은 예를 들면 다음의 보조제: 담체, 안정화제 및 충전제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 그 용액은 용매 이외에도 예를 들면 다음의 보조제: 추진제, 가용화제(공용매), 계면활성제, 안정화제, 완충제, 등장성 조정제, 보존제 및 향미제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 그 분산액은 분산화제 이외에도 예를 들면 다음의 보조제: 추진제, 계면활성제, 안정화제, 충전제, 보존제 및 향미제 중 하나 이상을 함유할 수 있다. 담체의 예로는 사카라이드, 예를 들면 락토스 및 글루코스가 포함될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 추진제의 예로는 플루오로히드로카본, 예를 들면 1,1,2,2-테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판이 포함될 수 있지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
에어로졸 입자(고체, 액체 또는 고체/액체 입자)의 입자 크기는 100 ㎛ 미만인 것이 바람직하고, 그 입자 크기는 0.5 내지 10 ㎛ 범위 내에, 특히 2 내지 6 ㎛ 범위 내에 존재하는 것이 보다 바람직하다(상기 크기는 레이저 확산에 의해 측정된 D50 값이다).
흡입 투여에 사용될 수 있는 특정 에어로졸-생성 장치로는 Cyclohaler(등록상표), Diskhaler(등록상표), Rotadisk(등록상표), Turbohaler(등록상표), Autohaler(등록상표), Novolizer(등록상표), Easyhaler(등록상표), Aerolizer(등록 상표), Jethaler(등록상표), Diskus(등록상표), Ultrahaler(등록상표) 및 Mystic(등록상표) 흡입기가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 에어로졸-생성 장치는 흡입 효율을 개선시키기 위해서 스페이서 또는 익스팬더, 예를 들면 Aerochamber(등록상표), Nebulator(등록상표), Volumatic(등록상표) 및 Rondo(등록상표)와 조합할 수 있다.
국소 투여의 경우, 적합한 제제는, 예를 들면 연고제, 크림제, 로션제, 페이스트제, 겔제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 오일제, 스프레이제 및 패치제(예를 들면, 경피 치료 계(이에 국한되는 것은 아님))이다.
예를 들면, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 피내, 복강내 및 흉골내 투여와 같은 비경구 투여 방식의 경우에는 액제(예를 들면, 살균된 용액, 등장성 용액(이들에 국한된 것은 아님))를 사용하는 것이 바람직하다. 그 액제는 주사 또는 주입 기법에 의해 투여되는 것이 바람직하다.
비강내 투여의 경우, 예를 들면 액적 형태로 도포가능한 스프레이제 및 액제가 바람직한 제제이다.
안내 투여의 경우, 액적 형태로 도포가능한 액제, 겔제 및 연고제가 예시된 제제이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명의 화합물의 용량이 유형 4 포스포디에스테라제 억제제의 경우에 통상적인 범위로 존재하도록 투여될 수 있다. 특히, 1일 당 본 발명의 화합물 0.01 내지 250 mg 범위, 바람직하게는 0.05 내지 100 mg 범위, 보다 바람직하게는 0.05 내지 10 mg 범위의 용량이 체중 70 kg 을 갖는 평균 성인 환자에 바람직하다. 이와 관련하여, 그 용량은 예를 들면 사용된 특정 화합물, 시험된 종, 치료받은 대상자의 연령, 체중, 전신 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 회수, 배출 속도, 치료하고자 하는 질환의 중증도 및 약물 배합에 따라 좌우된다는 점을 유의해야 한다.
하나 이상의 본 발명의 화합물을 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작용약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 피트로 된 키트의 형태로 동시 투여하는 경우, 본 발명의 화합물의 용량 뿐만 아니라 치료제의 용량은 단일 요법의 경우에 통상적인 범위로 존재하며, 그것은 서로 양성적으로 영향을 미치거나 강화하는 개별 작용 때문에 본 발명의 화합물(들) 및 치료제의 동시 투여의 경우에 각각 용량을 감소시키는 것을 보다 용이하게 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 1일 당 단회 용량으로 투여될 수 있거나 다회 세분 용량으로, 예를 들면 1일 당 2회 내지 4회 용량으로 투여될 수 있다. 약학 조성물의 단회 용량 단위는 본 발명의 화합물 0.01 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 0.05 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 0.05 mg 내지 10 mg을 함유할 수 있다.
하나 이상의 본 발명의 화합물을 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작용약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포 디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제와 함께 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 피트로 된 키트의 형태로 동시 투여하는 경우, 각각의 약학 조성물/제제의 단회 용량 단위는, 예를 들면 0.01 mg 내지 250 mg, 바람직하게는 0.05 mg 내지 100 mg, 보다 바람직하게는 0.05 mg 내지 10 mg의 본 발명의 화합물 및/또는, 예를 들면 0.01 mg 내지 4000 mg, 바람직하게는 0.1 mg 내지 2000 mg, 보다 바람직하게는 0.5 mg 내지 1000 mg, 가장 바람직하게는 1 mg 내지 500 mg의 치료제를 함유할 수 있다.
더구나, 약학 조성물/제제는, 예를 들면 임플란트, 예컨대 피하 또는 근육내 임플란트를 사용함으로써, 난용성 염의 형태로 본 발명의 화합물을 사용함으로써 또는 중합체에 커플링된 본 발명의 화합물을 사용함으로써 주마다, 월마다 또는 훨씬 더 빈번한 투여로 적합하게 할 수 있다. 1일 당 단회 용량로 약학 조성물/제제를 투여하는 것이 바람직하다.
생물학적 연구
제2 메신저 사이클릭 AMP(cAMP)는 염증성 및 면역적격성 세포를 억제하는 것으로 잘 알려져 있다. PDE4 아이소엔자임은 염증성 질환의 개시 및 전파와 관련된 세포에서 광범위하게 발현되고 있고(H Tenor and C Schudt, "Phosphodiesterase inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), 그 억제는 새포내 cAMP 농도의 증가를 유도함으로써 세포 활성화를 억제하게 된다(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
다양한 동물 모델에서 생체내 PDE4 억제제의 항염증성 가능성이 설명되어 있다(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). 세포 수준(시험관내)에서 PDE4 억제의 연구의 경우, 다수의 각종 염증유발 반응이 측정될 수 있다. 예로는 호중구성 과립구(C Schudt et al., Arch Phar-macol 344: 682-690, 1991) 또는 호산구성 과립구(A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995)의 수퍼옥사이드 생성(이것은 루미놀 강화 화학발광(luminol-enhanced chemiluminescence)으로서 측정될 수 있음), 또는 단핵구, 마크로파지 또는 수지상 세포에서 종양 괴사 인자-α의 합성(Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997, 및 Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999)이 있다. 또한, PDE4 억제제의 면역조절 가능성은 시토킨 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응의 억제로부터 입증된다(DM Essayan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). 앞에서 언급한 염증유발 매개자의 분비를 억제하는 화합물은 PDE4를 억제하는 것들이다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물에 의한 PDE4의 억제는 염증 과정의 억제를 위한 주요 인디케이터이다.
PDE4 활성의 억제를 측정하는 방법
PDE4B1 (GB no. L20966)는 Prof. M. Conti (Stanford University, USA)의 증여물이었다. 이것은 최초 플라스미드(pCMV5)로부터 PCR를 통해 프라이머 Rb18 (5'-CAGACATCCTAAGAGGGGAT-3') 및 Rb10 (5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC -3')로 증폭시켰고, pCR-Bac 벡터 (Invitrogen, Groningen, NL) 내로 클로닝하였다.
재조합 바쿨로바이러스는 SF9 곤충 세포에서 상동 재조합에 의해 제조하였다. 발현 플라스미드는 표준 프로토콜(Pharmingen, Hamburg)을 사용하여 Baculo- Gold DNA (Pharmingen, Hamburg)으로 코트랜스펙션(co-transfection) 처리하였다. Wt 바이러스 무함유 재조합 바이러스 상청액을, 플라크 분석 방법을 이용하여 선택하였다. 이후, 고-역가 바이러스 상청액은 3회 증폭하여 제조하였다. PDE4B1은 SF21 세포에서 2　x　106 세포/ml를 MOI(multiplicity of infection) 1 및 10으로 무혈청 배지 Insect Express Sf9-S2 (PAA, Pasching, Austria) 중에서 감염시킴으로써 발현시켰다. 세포를 28℃에서 48-72 시간 동안 배양하고, 이후 세포를 5-10 min 동안 1000xg 및 4℃에서 펠릿화하였다.
SF21 곤충 세포를 대략 107 세포/ml의 농도로, 얼음-차가운(4℃) 균질화 버완충제(20　mM Tris, pH　8.2, 다음의 첨가제: 140　mM NaCl, 3.8　mM KCl, 1　mM EGTA, 1　mM　MgCl2, 10　mM　β-머캅토에탄올, 2　mM 벤즈아미딘, 0.4　mM Pefablock, 10　μM 류펩틴, 10　μM　펩스타틴 A, 5　μM 트립신 억제제를 함유함) 중에 재현탁시키고, 초음파 처리로 분쇄하였다. 이어서, 균질화물을 10 min 동안 1000×g으로 원심분리하고, 상청액을 -80℃에서 상청액을 후속 사용할 때까지 보관하였다(하기 참조). 단백질 함량은 표준물질로서 BSA를 사용하는 Bradford 방법 (BioRad, Munich)으로 측정하였다.
PDE4B1 활성은 Amersham Biosciences에 의해 공급된, 96웰 미량역가 평판(MTP)에서 수행된 변형 SPA (scintillation proximity assay) 시험에서 본 발명의 화합물에 의해 억제되었다(절차 설명서 "phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090" 참조). 시험 부피는 100 μl이고, 20　mM Tris 완충 제(pH　7.4), BSA 0.1　mg /ml, 5 mM Mg2+, 0.5　μM cAMP([3H]cAMP 약 50,000　cpm를 포함함), DMSO 중의 각 물질 희석액 1　μl 및 충분한 재조합 PDE (1000×g 상청액, 상기 참조)를 함유하여 cAMP의 10-20%가 상기 실험 조건 하에 전환되도록 하였다.분석에서 DMSO의 최종 농도(1% v/v)는 연구된 PDE의 활성에 실질적으로 영향을 미치지 못하였다. 37℃에서 5 min 동안 예비 항온 처리한 후, 반응은 기질(cAMP)를 첨가하여 개시하고, 분석은 추가 15 min 동안 항온 처리하고, 이후, 분석은 SPA 비이드 (50　ml)를 첨가하여 중지하였다. 제조업자의 설명서에 따라, SPA 비이드를 수 중에 미리 재현탁시켰고, 하지만 이후 수 중에 1:3(v/v)로 희석하였고, 희석된 용액은 또한 완전 PDE 활성 중지를 보장하도록 3 mM IBMX도 함유하였다. 비이드를 침전시킨 후(＞ 30 min), MTP는 상업적으로 이용가능한 발광 검출 장치에서 분석하였다. PDE4B1 활성의 억제에 대한 화합물의 상응하는 IC50 값은 비선형 회귀 분석에 의해 농도-효과 곡선으로부터 결정하였다.
하기 표 1로부터 얻어지는, 본 발명에 따른 화합물에 대하여 결정된 억제 값은 다음과 같으며, 하기 표에서 화합물의 번호는 실시예의 번호에 해당한다.
표 1
PDE4 활성의 억제[-logIC50(mol/l)로서 측정됨]
화합물 PDE4 억제
1 8.29
2 8.09
3 7.75
4 7.74
5 7.15
6 6.84
7 7.65
8 8.53
9 8.23
11 8.08
12 7.46
13 7.79
14 9.06
15 7.90
16 7.48
17 8.27
18 8.42
19 7.48
20 8.24

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체:
    Figure 112009076143936-PCT00016
    상기 식 중,
    R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
    Figure 112009076143936-PCT00017
    여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R3은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬-메톡시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5는 1-2C-알킬이고,
    R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
    R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R7은 1-3C-알킬이며;
    R8은 1-3C-알킬이고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 3원, 4원, 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하며;
    R9는 -N(R11)R12이고, 여기서
    R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
    Figure 112009076143936-PCT00018
    여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R3은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5는 1-2C-알킬이고,
    R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
    R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R7은 1-3C-알킬이며;
    R8은 1-3C-알킬이고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 3원, 4원, 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R9는 -N(R11)R12이며, 여기서
    R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 1 또는 2인 것인
    화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
    Figure 112009076143936-PCT00019
    여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5는 1-2C-알킬이고,
    R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
    R5 및 R6는 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R7은 1-3C-알킬이며;
    R8은 1-3C-알킬이고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하며;
    R9는 -N(R11)R12이고, 여기서
    R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    n은 1 또는 2인 것인
    화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
    Figure 112009076143936-PCT00020
    여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5은 1-2C-알킬이고,
    R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
    R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R7은 1-3C-알킬이고;
    R8은 1-3C-알킬이며; 또는
    R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R9는 -N(R11)R12이며, 여기서
    R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘- 2,5-디온-1-일-, 이소인돌-1,3-디온-2-일-, 피롤리딘-2-온-1-일-, 피페리딘-2,6-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-1-옥사이드-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
    n은 1 또는 2인 것인
    화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
    Figure 112009076143936-PCT00021
    여기서, R2 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R3은 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5는 메틸이고,
    R6은 수소이며, 또는
    R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R7은 1-3C-알킬이며;
    R8은 1-3C-알킬이고;
    R9은 -N(R11)R12이며, 여기서
    R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일-, 티오모르폴린-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-1,1-디옥사이드-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2인 것인
    화학식 1의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
    Figure 112009076143936-PCT00022
    여기서, R2는 메톡시이며,
    R3은 메톡시이고,
    R4는 메톡시이며,
    R5는 메틸이고,
    R6은 수소이며, 또는
    R5 및 R6은 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R7은 메틸이며;
    R8은 메틸이고;
    R9는 -N(R11)R12이며, 여기서
    R11 및 R12는 함께 이들이 결합되어 있는 질소 원자를 포함하여 피롤리딘-2,5-디온-1-일-, 모르폴린-3,5-디온-4-일- 및 티오모르폴린-3,5-디온-4-일-고리로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    n은 1인 것인
    화학식 1의 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)모르폴린-3,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-[2-(4-{3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온;
    1-[2-(4-{3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온;
    1-[2-(4-{3-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-5-옥소-4-프로필-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라 졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-피롤리딘-2,5-디온;
    2-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-{1-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페리딘-4-일}-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-2,6-디온;
    4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)티오모르폴린-3,5-디온;
    4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)티오모르폴린-3,5-디온 1,1-디옥사이드;
    1-(3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피롤리딘-2,5-디온;
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체.
  8. 제1항에 있어서,
    4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)모르폴린-3,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디에톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-[2-(4-{3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온;
    1-[2-(4-{3-[3-(시클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온;
    1-[2-(4-{3-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일}-피페리딘-1-일)-2-옥소에틸]피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(7-메톡시-2,2-디메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(7-메톡시-3H-스피로[1-벤조푸란-2,1'-시클로펜탄]-4-일)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디에틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸- 1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4-메틸-5-옥소-4-프로필-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4-에틸-4-메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)피롤리딘-2,5-디온;
    1-(2-{4-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-2,3-디아자스피로[4.4]논-3-엔-2-일]피페리딘-1-일}-2-옥소에틸)-피롤리딘-2,5-디온;
    2-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온;
    5-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-2-{1-[(2-옥소피롤리딘-1-일)아세틸]피페리딘-4-일}-2,4-디히드로-3H-피라졸-3-온;
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-피페리딘-2,6-디온;
    4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)티오모르폴린-3,5-디온;
    4-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)티오모르폴린-3,5-디온 1,1-디옥사이드;
    1-(3-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1-일]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로필)-피롤리딘-2,5-디온 및
    1-(2-{4-[3-(3,4-디메톡시-페닐)-4,4-디메틸-5-옥소-4,5-디히드로-피라졸-1- 일]-피페리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
    로부터 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체.
  9. 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체를 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 포함하는 약학 조성물.
  11. 하기 화학식 4의 화합물, 이의 염, 이의 입체이성질체 또는 그 입체이성질체의 염:
    Figure 112009076143936-PCT00023
    상기 식 중,
    R1은 하기 화학식 (a) 또는 (b)의 페닐 유도체를 나타내고,
    Figure 112009076143936-PCT00024
    여기서, R2는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R3은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬-메톡시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R4는 1-2C-알콕시 및 불소에 의해 전부 또는 대부분 치환된 1-2C-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    R5는 1-2C-알킬이고,
    R6은 수소 및 1-2C-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며, 또는
    R5 및 R6는 함께 이들이 결합되어 있는 2개의 탄소 원자를 포함하여 스피로-결합된 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성하고;
    R7은 1-3C-알킬이며;
    R8은 1-3C-알킬이고; 또는
    R7 및 R8은 이들이 결합되어 있는 탄소 원소와 함께 스피로-결합된 3원, 4원, 5원 또는 6원 탄화수소 고리를 형성한다.
  12. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체, 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작용약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체, 코르티코스테로이드, 항콜린제, β2-아드레날린수용체 작용약, H1 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 길항약, 유형 5 포스포디에스테라제 억제제, HMG-CoA 리덕타제-억제제, 폐 계면활성제, 항생제 및 항당뇨병제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치료제, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 보조제를 포함하는 고정 배합물, 비고정 배합물 또는 파트로 된 키트.
  14. 유형 4 포스포디에스테라제를 억제하는 약학 조성물의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체의 용도.
  15. 급성 또는 만성 기도 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질 체의 용도.
  16. 제15항에 있어서, 급성 또는 만성 기도 질환은 기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD, 폐성 고혈압 및 폐 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 용도.
  17. 알러지성 비염의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이 화합물의 입체이성질체의 용도.
KR1020097025745A 2007-05-16 2008-05-14 Ｐｄｅ4 억제제로서 피라졸론 유도체 KR101601284B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07108314.1 2007-05-16
EP07108314 2007-05-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20100017745A true KR20100017745A (ko) 2010-02-16
KR101601284B1 KR101601284B1 (ko) 2016-03-08

Family

ID=38179942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020097025745A KR101601284B1 (ko) 2007-05-16 2008-05-14 Ｐｄｅ4 억제제로서 피라졸론 유도체

Country Status (31)

Country Link
US (3) US8304436B2 (ko)
EP (3) EP2402330B1 (ko)
JP (2) JP5529010B2 (ko)
KR (1) KR101601284B1 (ko)
CN (2) CN103463086B (ko)
AR (1) AR066576A1 (ko)
AT (1) ATE526326T1 (ko)
AU (1) AU2008250069B2 (ko)
BR (1) BRPI0811214A2 (ko)
CA (1) CA2686909C (ko)
CO (1) CO6220956A2 (ko)
CY (1) CY1112152T1 (ko)
DK (1) DK2148876T3 (ko)
EA (1) EA018984B1 (ko)
EC (1) ECSP099738A (ko)
ES (2) ES2427442T3 (ko)
HK (2) HK1141017A1 (ko)
HR (1) HRP20110940T1 (ko)
IL (1) IL201959A (ko)
ME (1) ME00952B (ko)
MX (1) MX2009012062A (ko)
MY (1) MY154498A (ko)
NZ (1) NZ581547A (ko)
PL (1) PL2148876T3 (ko)
PT (1) PT2148876E (ko)
RS (1) RS52074B (ko)
SI (1) SI2148876T1 (ko)
TW (2) TWI414521B (ko)
UA (1) UA100019C2 (ko)
WO (1) WO2008138939A1 (ko)
ZA (1) ZA200906423B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2148876T3 (da) * 2007-05-16 2012-01-16 Nycomed Gmbh Pyrazolonderivater som PDE4-inhibitorer
AR074318A1 (es) * 2008-11-14 2011-01-05 Nycomed Gmbh Derivados heterociclicos de pirazolona, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
JP5642661B2 (ja) * 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
WO2011136752A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Mahmut Bilgic Combined pharmaceutical composition comprising carmoterol and ciclesonide for the treatment of respiratory diseases
JP5609614B2 (ja) * 2010-12-15 2014-10-22 東ソー株式会社 新規アリールアミンデンドリマー状化合物、その製造方法およびその用途
WO2014144772A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using crm1 inhibitors
WO2021245192A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Topadur Pharma Ag Novel dual mode of action soluble guanylate cyclase activators and phosphodiesterase inhibitors and uses thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2903460A (en) * 1956-04-07 1959-09-08 Sandoz Ag Pyrazolone derivatives
WO1998031674A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinones
WO2004018499A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Synthetic heparin-binding growth factor analogs

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4550119A (en) 1983-05-23 1985-10-29 Warner-Lambert Company 2,4-Dihydro-5-[(substituted)phenyl]-4,4-disubstituted-3H-pyrazol-3-ones
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
MX9304571A (es) 1992-07-28 1994-05-31 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compuestos fanilicos ligados a un arilo o heteroarilo mediante un radical alifatico o un atomo heterogeneo que contiene un grupo eslabonador.
CA2165192C (en) 1993-07-02 2001-04-24 Hermann Amschler Fluoroalkoxy-substituted benzamides and their use as cyclic nucleotide phosphodiesterase inhibitors
DE59508773D1 (de) 1994-07-22 2000-11-09 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dihydrobenzofurane
US6418201B1 (en) 2000-02-22 2002-07-09 Intel Corporation Multiple platform voice processing system with optimized resource allocation
EE05386B1 (et) 2001-02-15 2011-02-15 ALTANA�Pharma�AG Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim
PL366657A1 (en) * 2001-04-20 2005-02-07 Pfizer Products Inc. Process for the preparation of 1,3-substituted indenes and aryl-fused azapolycyclic compounds
AU2002317733B2 (en) 2001-04-25 2007-12-13 Altana Pharma Ag Phthalazinones derivatives useful as PDE4/7 inhibitors
AU2003255376A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
US7220746B2 (en) * 2002-08-10 2007-05-22 Altana Pharma Ag Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as PDE4 inhibitors
CA2494650A1 (en) * 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AR045536A1 (es) * 2003-08-29 2005-11-02 Ranbaxy Lab Ltd Inhibidores de la fosfodiesterasa tipo -iv
US7494990B2 (en) * 2004-02-04 2009-02-24 Nycomed Gmbh 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2H-pyridazin-3-one derivatives as PDE4 inhibitors
WO2005075457A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag Phthalazinone-derivatives as pde4 inhibitors
JP2006169138A (ja) * 2004-12-14 2006-06-29 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ピラゾロピリジンピラゾロン誘導体とその付加塩及びｐｄｅ阻害剤
DK2148876T3 (da) * 2007-05-16 2012-01-16 Nycomed Gmbh Pyrazolonderivater som PDE4-inhibitorer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2903460A (en) * 1956-04-07 1959-09-08 Sandoz Ag Pyrazolone derivatives
WO1998031674A1 (en) * 1997-01-15 1998-07-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinones
WO2004018499A2 (en) * 2002-08-20 2004-03-04 Biosurface Engineering Technologies, Inc. Synthetic heparin-binding growth factor analogs

Also Published As

Publication number Publication date
HK1191574A1 (zh) 2014-08-01
HRP20110940T1 (hr) 2012-01-31
NZ581547A (en) 2012-02-24
CY1112152T1 (el) 2015-12-09
IL201959A0 (en) 2010-06-16
SI2148876T1 (sl) 2012-01-31
MX2009012062A (es) 2009-11-19
PT2148876E (pt) 2011-12-28
JP2010526852A (ja) 2010-08-05
TWI414521B (zh) 2013-11-11
US20140378509A1 (en) 2014-12-25
EP2508520A1 (en) 2012-10-10
HK1141017A1 (en) 2010-10-29
CA2686909C (en) 2016-07-05
EP2148876B1 (en) 2011-09-28
EA200901504A1 (ru) 2010-04-30
EP2402330B1 (en) 2013-06-26
US9090597B2 (en) 2015-07-28
ZA200906423B (en) 2010-06-30
UA100019C2 (en) 2012-11-12
US20100120757A1 (en) 2010-05-13
US8304436B2 (en) 2012-11-06
ATE526326T1 (de) 2011-10-15
JP5850972B2 (ja) 2016-02-03
MY154498A (en) 2015-06-30
WO2008138939A1 (en) 2008-11-20
ES2427442T3 (es) 2013-10-30
AU2008250069B2 (en) 2013-07-25
US20130012544A1 (en) 2013-01-10
ES2374337T3 (es) 2012-02-15
DK2148876T3 (da) 2012-01-16
ME00952B (me) 2012-06-20
KR101601284B1 (ko) 2016-03-08
EP2148876A1 (en) 2010-02-03
CO6220956A2 (es) 2010-11-19
ECSP099738A (es) 2009-12-28
RS52074B (en) 2012-06-30
IL201959A (en) 2015-04-30
TW200914439A (en) 2009-04-01
CN101657441A (zh) 2010-02-24
JP2014159452A (ja) 2014-09-04
CN103463086A (zh) 2013-12-25
CN101657441B (zh) 2013-09-11
JP5529010B2 (ja) 2014-06-25
AR066576A1 (es) 2009-08-26
CN103463086B (zh) 2015-10-21
US8865745B2 (en) 2014-10-21
EP2402330A1 (en) 2012-01-04
EA018984B1 (ru) 2013-12-30
TW201406752A (zh) 2014-02-16
TWI460174B (zh) 2014-11-11
AU2008250069A1 (en) 2008-11-20
BRPI0811214A2 (pt) 2014-10-29
PL2148876T3 (pl) 2012-02-29
CA2686909A1 (en) 2008-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9090597B2 (en) Pyrazolone derivatives as PDE4 inhibitors
US9340522B2 (en) Pyrazolone-derivatives and their use as PDE-4 inhibitors
JP4778449B2 (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしての２−（ピペリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体
AU2013234404B2 (en) Pyrazolone Derivatives as PDE4 Inhibitors
LI et al. PYRAZOLONDERIVATE ALS PDE4-INHIBITOREN DERIVES DE PYRAZOLONE EN TANT QU’INHIBITEURS DE LA PDE4

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee