KR20100017688A - 피롤로피리미딘-７-온 유도체 및 의약으로서의 그의 용도 - Google Patents
피롤로피리미딘-７-온 유도체 및 의약으로서의 그의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명에서는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 및 이들 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물이 제조된다. 이들은 요법, 특히 동통 치료에 유용하다.
<화학식 I>
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본 명세서에서 정의된 것과 같음)
피롤로피리미딘-7-온 유도체, 동통, 과활동성 방광, P2X3
Description
본 발명은 치료학적 화합물, 이들 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 동통 및/또는 과활동성 방광 치료에 효과적일 수 있는 화합물에 관한 것이다.
P2X 푸린수용체는 세포외 아데노신 트리포스페이트 (ATP)에 의해 활성화되는 이온 채널 류이다. 푸린수용체는 다양한 생물학적 기능, 특히 동통 민감성과 관련된 기능과 연관이 있다. P2X3 수용체 소단위는 래트 등쪽뿌리신경절로부터 최초로 클로닝된 상기 류의 구성원이다 (문헌 [Chen et al., Nature 1995, 377, 428-431]). 래트 및 인간 P2X3 둘 모두의 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 공지되어 있다 (문헌 [Lewis et al., Nature 1995, 377, 432-435] 및 [Garcia-Guzman et al., Brain Res. Mol. Brain Res. 1997, 47, 59-66]). P2X3은 방광의 반사량을 제어하는 구심성 경로와 관련이 있다. 따라서, P2X3을 억제하는 것은 요 저장 및 배출 장애, 예컨대 과활동성 방광의 치료에 있어 치료학적 가능성을 가질 수 있다 (문헌 [Cockayne et al., Nature 2000, 407, 1011-5]). P2X3는 또한 동통 민감성에서의 역할과 일치하는 침해수용성, 소직경의 감각 뉴론 (즉, 동통 또는 상해에 의해 자극되는 뉴론)에서 선택적으로 발현된다. 따라서, P2X3의 수준 또는 활성을 감소시키기 위한 방법은 만성 동통을 겪고 있는 대상체에서 동통 지각을 조정하는데 유용할 것이다. P2X3은 또한 P2X 푸린성 리간드-개폐 이온 채널류, P2X2의 또다른 구성원과 P2X2/3 이형이합체를 형성할 수 있다. P2X2/3은 감각 뉴론의 말단 (중추 및 말초)에서 고도로 발현된다 (문헌 [Chen et al., Nature 1995, 377, 428-431). 최근의 연구 결과는 또한 P2X2/3이 방광 감각 뉴론에서 (P2X3에 대해) 두드러지게 발현되고, 방광 충만 및 침해수용성 감각에 있어서 중요한 역할을 담당할 것이라는 점을 시사한다 (문헌 [Zhong et al., Neuroscience 2003, 120, 667-675]).
따라서, 신규 P2X3 및/또는 P2X2/3 수용체 리간드, 예컨대 동통 관리, 또는 기타 관련된 증상 또는 질환의 치료에 유용할 길항제에 대한 필요성이 있다.
실시양태의 기술
본 발명의 일부 실시양태는 동통 및/또는 기타 관련 증상 또는 질환 치료에 유용한 P2X3 수용체 리간드일 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 동통 및/또는 기타 관련 증상 또는 질환 치료에 유용한 P2X2/3 수용체 리간드일 수 있다.
본 명세서에서 다르게 명시되지 않는 경우, 본 명세서에서 사용된 명명법은 일반적으로 문헌 [Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979]에서 언급된 예 및 규칙을 따르고, 그의 예시적인 화학 구조명 및 화학 구조 명명 규칙에 대해 본원에 참조로 포함된다.
단독으로 또는 접두사로서 사용된 용어 "Cm -n" 또는 "Cm -n 기"는 m 내지 n개의 탄소 원자를 갖는 임의의 기를 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "탄화수소"는 탄소 (최대 14개) 및 수소 원자만을 포함하는 임의의 구조를 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "탄화수소 라디칼" 또는 "히드로카르빌"은 탄화수소로부터 하나 이상의 수소를 제거한 결과로서의 임의의 구조를 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알킬의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, C1 - 6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 및 헥실, 및 더 긴 알킬기, 예컨대 헵틸 및 옥틸을 포함한다. 알킬은 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알킬렌"은 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는, 두 구조를 함께 연결시키는 역할을 담당하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 최소 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알케닐의 이중 결합은 비접합되거나 또는 또다른 불포화 기에 접합될 수 있다. 적합한 알케닐기는, 이들로 한정되지는 않지만, C2 - 6알케닐기, 예컨대 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 헥사디에닐, 2-에틸헥세닐, 2-프로필-2-부테닐, 4-(2-메틸-3-부텐)-펜테닐을 포함한다. 알케닐은 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 최소 2개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 알키닐기의 삼중 결합은 비접합되거나 또는 또다른 불포화 기에 접합될 수 있다. 적합한 알키닐기는, 이들로 한정되지는 않지만, C2 - 6알키닐기, 예컨대 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐, 4-메틸-1-부티닐, 4-프로필-2-펜티닐 및 4-부틸-2-헥시닐을 포함한다. 알키닐은 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 비치환 또는 치환될 수 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "시클로알킬"은 최소 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 포화 1가 고리-포함 탄화수소 라디칼을 가리킨다. 시클로알킬의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, C3 - 7시클로알킬기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 및 포화 시클릭 및 바이시클릭 테르펜을 포함한다. 시클로알킬은 비치환되거나 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 시클로알킬은은 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리이다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "시클로알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고, 최소 3개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-포함 탄화수소 라디칼을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "시클로알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 약 7개 내지 약 12개의 탄소 원자를 포함하는 1가 고리-포함 탄화수소 라디칼을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "아릴"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n+2 비편재화된 전자)을 갖는 하나 이상의 폴리불포화 탄소 고리를 갖고, 5개 내지 약 14개의 탄소 원자을 포함하는 1가 탄화수소 라디칼을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "아릴렌"은 방향족 특성 (예를 들어, 4n+2 비편재화된 전자)을 갖는 하나 이상의 폴리불포화 탄소 고리를 갖고, 5개 내지 약 14개의 탄소 원자을 포함하고, 두 구조를 함께 연결하는 역할을 하는 2가 탄화수소 라디칼을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로사이클"은 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 다가 (multivalent) 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 갖고, 고리(들) 내에 최소 3개 내지 약 20개의 원자를 포함하는 고리-포함 구조 또는 분자를 가리킨다. 헤테로사이클은 포화 또는 불포화될 수 있고 (하나 이상의 이중 결합을 포함), 하나 이상의 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클이 하나 이상의 고리를 포함하는 경우, 상기 고리는 융합되거나 또는 비융합될 수 있다. 융합된 고리는 일반적으로 최소 2개의 고리가 그 사이에 2개의 원자를 공유하는 것을 가리킨다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 가지거나 또는 가지지 않을 수 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로방향족"은 N, O, P 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 다가 헤테로원자를 고리 구조의 일부로서 갖고, 고리(들) 내에 최소 3개 내지 약 20개의 원자를 포함하는 고리-포함 구조 또는 분자를 가리키고, 여기서 고리-포함 구조 또는 분자는 방향족 특성 (예를 들어, 4n+2 비편재화된 전자)을 갖는다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"는 그로부터 하나 이상의 수소가 제거되어 헤테로사이클로부터 유도된 라디칼을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 그로부터 하나 이상의 수소가 제거되어 헤테로사이클로부터 유도된 1가 라디칼을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로시클릴렌"은 두 구조를 함께 연결시키는 역할을 하는, 그로부터 하나 이상의 수소가 제거되어 헤테로사이클로부터 유도된 2가 라디칼을 가리킨다.
접두사로서 사용된 용어 "6원의"는 6개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 가리킨다.
접두사로서 사용된 용어 "5원의"는 5개의 고리 원자를 포함하는 고리를 갖는 기를 가리킨다.
5원의 고리 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 5개의 고리 원자를 갖는 고리의 헤테로아릴이다.
5원의 고리 헤테로아릴의 예로는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이 있다.
6원의 고리 헤테로아릴은 1개, 2개 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 6개의 고리 원자를 갖는 고리의 헤테로아릴이다.
6원의 고리 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로시클릴을 가리킨다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 탄소 및 수소 원자, 및 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하고, 불포화가 없는 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리를 가리킨다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 피롤리디닐, 피롤리디노, 피페리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 피페라지노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 및 피라닐을 포함한다. 헤테로시클로알킬기는 비치환되거나, 또는 1개 또는 2개의 적합한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬기는 3개 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리, 보다 바람직하게는, 모노시클릭 고리이다 (본원에서 C3 - 6헤테로시클로알킬로 지칭됨).
헤테로사이클은, 예를 들어, 모노시클릭 헤테로사이클, 예컨대 아지리딘, 옥시란, 티란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 디옥솔란, 술폴란, 2,3-디히드로푸란, 2,5-디히드로푸란, 테트라히드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라히드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디히드로피란, 테트라히드로피란, 1,4-디히드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디히드로-1,3-디옥세핀, 이미다졸리딘-2,4-디온 및 헥사메틸렌 옥시드를 포함한다.
또한, 헤테로사이클은 방향족 헤테로사이클, 예를 들어, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라잔, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
추가로, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클, 예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디히드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디히드로벤조푸란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사틴, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤즈트리아졸, 티오크산틴, 카르바졸, 카르볼린, 아크리딘, 피롤리지딘, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
상기 기술된 폴리시클릭 헤테로사이클에 추가하여, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클을 포함하고, 여기서 2개 이상의 고리간 고리 융합은 양쪽 고리에 공통인 1개 이상의 결합 및 양쪽 고리에 공통인 2개 이상의 원자를 포함한다. 이러한 가교 헤테로사이클의 예로는 퀴누클리딘, 디아자바이시클로[2.2.1]헵탄 및 7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄을 포함한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 용어 "알콕시"는 화학식 -O-R의 라디칼 (식 중, R은 탄화수소 라디칼로부터 선택됨)을 가리킨다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알릴옥시 및 프로파르길옥시를 포함한다. 용어 "아민" 또는 "아미노"는 -NH2를 가리킨다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
기의 접두사로서 사용된 "할로겐화된"은 상기 기 상의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
"RT", "r.t." 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 화합물은 2개 이상의 부분입체이성질체 (또한 "부분입체적 이성질체"로도 불림) 또는 거울상이성질체로 존재할 수 있다. 비록 상기 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 절대 구조 및 배열을 확인하거나 또는 단정할 수 없다고 하더라도, 상기 2개 이상의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체는 본 발명에 기술된 하나 이상의 방법 또는 기타 공지된 방법을 사용하여 단리할 수 있다. 이러한 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 확인하고/거나 서로 구별하기 위해서, 명칭, 예컨대 "이성질체 1", "이성질체 2", "부분입체이성질체 1", "부분입체이성질체 2", 또는 "거울상이성질체 1", "거울상이성질체 2"는 단리된 이성질체를 계획하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 한 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 혼합물이다:
식 중,
R1 및 R2는 수소, C1 - 6알킬-C(=O)-, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬, 페닐과 융합된 C3 - 7시클로알킬, 페닐 및 C2 - 6헤테로아릴과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬과 융합된 C6 - 10아릴, C1 - 14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 그들에게 연결된 질소와 함께 C2 - 9헤테로시클릴을 형성하고; 여기서, 상기 C1-6알킬-C(=O)-, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬, 페닐과 융합된 C3 - 7시클로알킬, 페닐 및 C2 - 6헤테로아릴과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬과 융합된 C6 - 10아릴, C1 - 14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 6알킬 및 C2 - 9헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알콕시, C1 - 4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, C3 -6시클로알킬-C1 - 4알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, C1-14헤테로시클릴-C0-4알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-14헤테로시클릴-C0-4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸은 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1 - 6알콕시, C1 -4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 -6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R3 및 R4는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴 및 C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C2-9헤테로시클릴을 형성하고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 8시클로알킬, C3 -8시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬 및 C2 - 9헤테로시클릴은 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로알콕시, 히드록시, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, -(CH2)m-C3 - 6헤테로시클릴, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7 및 -(CH2)m-NR7R8로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
R5는 수소, 및 OH, C1 - 4알콕시, 할로겐화된 C1 - 4알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, C1 - 6헤테로시클릴 및 -(CH2)m-C6 - 10아릴로부터 선택되고;
R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 4알킬, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 -6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 4알킬, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, C1 - 4알킬, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2 또는 3이되,
단, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,
추가로, 상기 화합물은
5-[2-(4-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸]이미다졸리딘-2,4-디온;
2-아미노-4-아닐리노-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
1-[4-[(4-클로로페닐)아미노]-6,7-디히드로-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-4-[2-(히드록시이미노)-1-옥소프로필]-피페라진;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-5,6-디히드로-2-(4-모르폴리닐)-6-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(2-아미노페닐)아미노]-5,6-디히드로-5-이미노-6-프로필-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5,6-디히드로-5-이미노-6-프로필-4-(프로필아미노)-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5-아미노-2-(1-피페리디닐)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4,5-디아미노-2-(1-피페리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5-아미노-4-(1-피페리디닐)-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5-아미노-4-(프로필아미노)-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7- 온;
4,5-디아미노-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-[6,7-디히드로-7-옥소-6-페닐-4-(1-피페리디닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-N-페닐-벤즈아미드;
5-[(디메틸아미노)메틸렌]-5,6-디히드로-6-페닐-2-(페닐아미노)-4-(1-피페리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2,4-비스(디메틸아미노)-5,6-디히드로-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5,6-디히드로-6-페닐-2-(페닐아미노)-4-(1-피페리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5,6-디히드로-6-메틸-2,4-디-1-피페리디닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-아닐리노-6-부틸-2-(부틸아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-아닐리노-2-p-아니시디노-5,6-디히드로-6-(p-메톡시페닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-아닐리노-5,6-디히드로-4-(p-히드록시아닐리노)-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2,4-디아닐리노-5,6-디히드로-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(2-클로로에틸)아미노]-5,6-디히드로-6-페닐-2-피페리디노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-아닐리노-5,6-디히드로-6-(p-메톡시페닐)-2-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-아닐리노-5,6-디히드로-6-(p-메톡시페닐)-2-피페리디노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5,7-디히드로-2,4-디모르폴리노-7-옥소-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-아세트산 2-히드록시에틸 에스테르;
6-벤질-5,6-디히드로-2,4-디모르폴리노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5,6-디히드로-2,4-디모르폴리노-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5,6-디히드로-6-(2-히드록시에틸)-2,4-디피페리디노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 및
5,6-디히드로-6-페닐-2,4-디-1-피페리디닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온
으로부터 선택되지 않는다.
특정 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1 - 4알킬이고;
R2는 C2 - 10헤테로아릴-C1 - 4알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬 또는 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 C2 - 10헤테로아릴-C1 - 4알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬 및 C6 - 10아릴-C1 - 4알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH- C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸은 -OH, 메톡시, 에톡시, 할로겐화된 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 및 R8을 정의하는데 사용되는 상기 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
또다른 특정의 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1 - 4알킬이고; R2는 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알콕시, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R1은 수소 또는 C1 - 4알킬이고; R2는 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸은 히드록실, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 시클로프로필메톡시, 할로겐화된 C1 - 3알콕시, 할로겐화된 C1 - 3알킬, 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R1 및 R2는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C3 - 6헤 테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 C3 - 6헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, C2 - 9헤테로시클릴, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C2 - 9헤테로시클릴, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸은 히드록실, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 시클로프로필메톡시, 할로겐, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R1 및 R2는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 아제티디닐을 형성하고, 여기서 상기 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 아제티디닐은 메톡시, 에톡시, 할로겐, 메틸, 에틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되 고; 여기서, 상기 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 페닐 및 벤질기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R3은 수소이고, R4는 퀴누클리디닐 또는 C1 - 4알킬이고, 여기서 상기 퀴누클리디닐 및 C1 - 4알킬은 메틸술포닐, 디메틸아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 할로겐, 메틸, 에틸, 2-옥소피롤리딘-1-일, 테트라히드로푸라닐, 페닐, 할로겐화된 페닐, 피리딜, 할로겐화된 피리딜, 할로겐화된 벤질 및 벤질로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
또다른 특정의 실시양태에서, R3 및 R4는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C2 - 9헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 C2 - 9헤테로시클릴은 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 모르폴리닐, 히드록시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7 및 -(CH2)m-NR7R8로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2 또는 3이다.
추가의 실시양태에서, R3 및 R4는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사히드로-옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온-7-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3-옥소피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 기를 형성하고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사히드로-옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온-7-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3-옥소피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 아세틸, 시클로프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 에틸카르보닐, 아세틸아미노, 메틸술포닐 및 디메틸아미노카르보닐메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, R5는 n-프로필 또는 이소프로필이다.
또다른 실시양태에서, 각각의 R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 -6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
추가의 실시양태에서, 각각의 R7 및 R8은 -H 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
추가의 실시양태에서, m은 0이다.
또다른 실시양태에서, m은 1이다.
추가의 실시양태에서, m은 2이다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 때, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로서, 또는 라세미 혼합물 형태로서 존재하고 단리될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미 혼합물 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 광학 활성 형태는, 예를 들어, 라세미 혼합물의 키랄 크로마토그래피 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 하기 기술된 방법에 기초한 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 일부 화합물이 기하이성질체, 예를 들어 알켄의 E 및 Z 이 성질체로서 존재할 수 있다는 것이 인식될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 임의의 기하이성질체를 포함한다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 것이 또한 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 일부 화합물은 용매화된, 예를 들어 수화된 형태 및 비용매화된 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 그러한 모든 용매화된 형태를 포함한다는 것이 또한 이해될 것이다.
상기 화학식 I의 화합물의 염도 본 발명의 범위 내에 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물의 제약상 허용가능한 염은 당업계에 공지된 표준 방법, 예를 들어 충분히 염기성인 화합물, 예컨대 알킬 아민을 적합한 산, 예를 들어, HCl 또는 아세트산과 반응시켜 생리학상 허용가능한 음이온을 수득하는 방법을 사용하여 얻을 수 있다. 또한, 적합한 산성 양성자를 갖는 본 발명의 화합물, 예컨대 카르복실산 또는 페놀을 수성 매질에서 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물 또는 알콕시드 (예컨대, 에톡옥시드 또는 메톡시드), 또는 적합한 염기성 유기 아민 (예컨대, 콜린 또는 메글루민)으로 처리한 후, 통상의 정제 기술로 정제하여 상응하는 알칼리 금속 (예컨대, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예컨대, 칼슘) 염을 제조하는 것도 가능하다.
일 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히, 산 부가염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 변환될 수 있다.
본 발명의 화합물이 제약으로서, 특히 리간드, 예컨대 P2X3 수용체의 길항제로서 활성을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 더욱더, 본 발명의 화합물은 특히 다양한 동통 상태, 예컨대 만성 동통, 신경병 동통, 급성 동통, 암 동통, 류마티스성 관절염에 의해 유발되는 동통, 편두통, 내장 동통 등의 경감을 위한 요법에서 유용하다. 그러나, 상기 목록이 제한적인 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 본 발명의 화합물은 과활동성 방광의 치료에 유용할 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병, 불안증 장애, 위장 장애 및 심혈관 장애의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 면역조절제로서, 특히 관절염과 같은 자가면역성 질환, 피부 이식편, 장기 이식 및 유사한 외과적 필요성, 콜라겐 질환, 다양한 알레르기에 대한 면역조절제로서, 항종양 작용제 및 항 바이러스성 작용제로서 사용하기 위한 면역조절제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 카나비노이드 수용체의 변성 또는 기능이상이 있거나, 또는 상기 패러다임에 연관된 질환 상태에서 유용하다. 이는 진단학적 기술 및 영상 어플리케이션, 예컨대 양전자 방출 단층촬영 (PET)에서 동위원소로 표지된 버전의 본 발명의 화합물의 사용을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 설사, 우울증, 불안증 및 스트레스-관련 장애, 예컨대 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 범불안장애, 사회공포증 및 강박성 장애, 요실금, 조루, 다양한 정신 질환, 기침, 폐 부종, 다양한 위장 장애, 예를 들어 변비, 기능성 위장 장애, 예컨대 과민성 장 증후군 및 기능성 소화불량증, 파킨슨병 및 기타 운동 장애, 외상성 뇌 손상, 뇌졸중, 심근 경색 후의 심보호, 척수 손상 및 약물 중독 (알코올, 니코틴, 오피오이드 및 기타 약물 남용의 치료를 포함)의 치료, 및 교감신경 신경계의 장애, 예를 들어 고혈압증에 유용하다.
본 발명의 화합물은 전신 마취 및 감시 마취 관리 중 사용하기 위한 진통제로서 유용하다. 상이한 특성의 작용제들의 조합은 종종 마취 상태 (예를 들어, 기억상실증, 무통각증, 근육 이완 및 진정)를 유지하기 위해 필요한 효과의 균형을 얻기 위해서 사용된다. 흡입 마취제, 최면제, 항불안제, 신경근육 차단제 및 오피오이드가 상기 조합에 포함된다.
또한, 상기 논의된 임의의 상태의 치료용 의약 제조를 위한 상기 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 사용이 본 발명의 범위 내에 들어간다.
본 발명의 추가적인 측면은 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 상기 논의된 임의의 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하여 그러한 상태를 겪고 있는 대상체를 치료하기 위한 방법이다.
따라서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위해 상기 정의된 것과 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
추가적인 측면에서, 본 발명은 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서 상기 정의된 것과 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
본 명세서의 문맥에서, 용어 "요법"은 또한 반대로 명시하지 않는 경우 "예방"을 포함한다. 용어 "치료학적" 및 "치료적으로"도 이에 따라 해석되어야 한다. 본 발명의 문맥 내에서 용어 "요법"은 추가로 기존의 질환 상태, 급성 또는 만성, 또는 재발 상태를 완화시키기 위해서 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 상기 정의는 또한 재발 상태의 예방을 위한 예방적 요법 및 만성 장애를 위한 지속 요법을 포함한다.
본 발명의 화합물은 요법에서, 이들로 한정되지는 않지만, 급성 동통, 만성 동통, 신경병 동통, 요통, 암 동통 및 내장 동통을 비롯한 다양한 동통 상태의 요법에서 유용하다.
온혈 동물, 예컨대 인간에서의 요법을 위한 사용에서, 본 발명의 화합물은 통상의 제약 조성물의 형태로 경구로, 근육내로, 피하로, 국소로, 비강내로, 복막내로, 흉부내로, 정맥내로, 경막상으로, 척수관으로, 뇌혈관내로 및 관절로의 주입을 비롯한 임의의 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내일 수 있다.
투여량은 개별적인 투약 계획 및 특정 환자에 대해 가장 적절한 투여량 수준을 결정할 때, 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 및 담당 전문의에 의해 일반적으로 고려되는 기타 인자에 따라 변화한다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해서, 비활성의 제약상 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 산제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 카세제 및 좌제를 포함한다.
고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 용해화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제-분해제로서 작용하는 하나 이상의 물질일 수 있고, 캡슐화 물질일 수 있다.
산제에서, 담체는 미세하게 분쇄된 본 발명의 화합물, 또는 활성 성분과의 혼합물에 존재하는 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적 형태 및 크기로 압축된다.
좌제 조성물을 제조하기 위해서, 저-융점 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 및 코코아 버터의 혼합물을 먼저 녹이고, 활성 성분을, 예를 들어, 교반에 의해 그 안에 분산시킨다. 녹은 균일 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각하도록 두어 고형화시킨다.
적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저-융점 왁스, 코코아 버터 등이다.
용어 조성물은 또한 활성 성분 (기타 담체와 함께 또는 없이)이 이와 조합되는 담체에 의해 둘러싸여 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화제와 활성 성분의 제제를 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카세제도 포함된다.
정제, 산제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여를 위해서 적합한 고체 투여 형태로 사용될 수 있다.
액체 형태의 조성물은 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 활성 화합물의 멸균수 또는 프로필렌 글리콜 수용액은 비경구 투여에 적합한 액체 제제일 수 있다. 액체 조성물은 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중 용액에서 제제화될 수 있다.
경구 투여를 위한 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고, 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 농후화제를 목적한 대로 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미세하게 분쇄된 활성 성분을 점섬 물질, 예컨대 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 및 제약 제제 업계에 공지된 기타 현탁제와 함께 물에 분산시켜서 제조할 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 바람직하게는 0.05% 내지 99 중량%, 보다 바람직하게는 0.10 내지 50 중량%의 본 발명의 화합물을 포함할 것이다 (모든 중량%는 총 조성에 기초함).
본 발명의 실시를 위한 치료 유효량은 당업자에 의해 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 비롯한 공지된 기준을 사용하여 결정하고, 치료 대상 또는 예방 대상 질환의 정황 내에서 해석될 수 있다.
상기 정의된 것과 같은 임의의 화학식 I의 화합물의 의약 제조를 위한 용도가 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 동통 및/또는 요로 장애의 요법용 의약의 제조를 위한 임의의 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 범위에 포함된다.
추가로, 이들로 한정되지는 않지만, 급성 동통, 만성 동통, 신경병 동통, 요통, 암 동통 및 내장 동통을 비롯한 다양한 동통 요법용 의약 제조를 위한 화학식 I에 따른 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
추가로, 이들로 한정되지는 않지만, 과활동성 방광, 골반 과민성 및 요도염을 비롯한 다양한 요로 장애 요법용 의약 제조를 위한 화학식 I의 임의의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가적인 측면은 상기 논의된 임의의 상태를 겪고 있는 대상체를 치료하는 방법으로, 유효량의 상기 화학식 I에 따른 화합물을 상기 요법을 필요로 하는 환자에게 투여한다.
추가로, 제약상 허용가능한 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
특히, 제약상 허용가능한 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 요법, 특히 동통 및 요로 장애의 요법을 위해서 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가로, 상기 논의된 임의의 상태에서 사용하기 위한, 제약상 허용가능한 담체와 함께 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 제약 활성 화합물과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 항우울제, 예컨대 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시탈로프람, 클로미프라민, 데시프라민, 독세핀, 둘록세틴, 엘자소난, 에스시탈로프람, 플루복사민, 플루옥세틴, 게피론, 이미프라민, 입사피론, 마프로닐린, 노르트립틸린, 네파조돈, 파록세틴, 페넬진, 프로트립틸린, 레복세틴, 로발조탄, 세르트랄린, 시부트라민, 티오니속세틴, 트라닐시프로마인, 트라조돈, 트리미프라민, 벤라팍신 및 등 가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(ii) 비전형적 항정신병약, 예컨대 퀘티아핀 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물; 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 리튬, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틀리피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 그의 등가물;
(iii) 항정신병약, 예컨대 아미술프리드, 아리피프라졸, 아세나핀, 벤즈이속시딜, 비페프루녹스, 카르밤아제핀, 클로자핀, 클로르프로마진, 데벤자핀, 디발프로엑스, 둘록세틴, 에스조피클론, 할로페리돌, 일로페리돈, 라모트리진, 록사핀, 메소리다진, 올란자핀, 팔리페리돈, 페를라핀, 페르페나진, 페노티아진, 페닐부틀리피페리딘, 피모지드, 프로클로르페라진, 리스페리돈, 세르틴돌, 술피리드, 수프로클론, 수리클론, 티오리다진, 트리플루오페라진, 트리메토진, 발프로에이트, 발프로산, 조피클론, 조테핀, 지프라시돈 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(iv) 항불안제, 예를 들어 알네스피론, 아자피론, 벤조디아제핀, 바르비투레이트, 예컨대 아디나졸람, 알프라졸람, 발레제팜, 벤타제팜, 브로마제팜, 브로티졸람, 부스피론, 클로나제팜, 클로라제페이트, 클로르디아제폭시드, 시프라제팜, 디 아제팜, 디펜히드라민, 에스타졸람, 페노밤, 플루니트라제팜, 플루라제팜, 포사제팜, 로라제팜, 로르메타제팜, 메프로바메이트, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 쿠아제팜, 레클라제팜, 트라카졸레이트, 트레피팜, 테마제팜, 트리아졸람, 울다제팜, 졸라제팜 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(v) 항경련제, 예컨대 카르밤아제핀, 발프로에이트, 라모트로진, 가바펜틴 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(vi) 알츠하이머 요법, 예컨대 도네페질, 메만틴, 타크린 및 그의 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(vii) 파킨슨 요법, 예를 들어 데프레닐, L-도파, 레큅, 미라펙스, MAOB 억제제, 예컨대 셀레진 및 라사질린, comP 억제제, 예컨대 타스마르, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 효능제, 도파민 효능제 및 뉴런성 산화질소 합성효소의 억제제 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(viii) 편두통 요법, 예컨대 알모트립탄, 아만타딘, 브로모크립틴, 부탈비탈, 카베르골린, 디클로랄페나존, 엘레트립탄, 프로바트립탄, 리수리드, 나라트립탄, 페르골리드, 프라미펙솔, 리자트립탄, 로피니롤, 수마트립탄, 졸미트립탄, 조미트립탄 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(ix) 뇌졸중 요법, 예컨대 압식시맙, 악티바제, NXY-059, 시티콜린, 크로베네틴, 데스모테플라제, 레피노탄, 트락소프로딜 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(x) 과활동성 방광 요실금 요법, 예컨대 다라페나신, 팔복세이트, 옥시부티 닌, 프로피베린, 로발조탄, 솔리페나신, 톨테로딘 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(xi) 신경병 동통 요법, 예컨대 가바펜틴, 리도덤, 프레가블린 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(xii) 침해수용성 동통 요법, 예컨대 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 디클로페낙, 록소프로펜, 나프록센, 파라세타몰 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물;
(xiii) 불면증 요법, 예컨대 알로바르비탈, 알로니미드, 아모바르비탈, 벤족타민, 부타바르비탈, 카푸리드, 클로랄, 클로페리돈, 클로레테이트, 덱스클라몰, 에트클로르비놀, 에토미데이트, 글루테티미드, 할라제팜, 히드록시진, 메클로쿠알론, 멜라토닌, 메포바르비탈, 메타쿠알론, 미다플루르, 니소바메이트, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 프로포폴, 롤레타미드, 트리클로포스, 세코바르비탈, 잘레플론, 졸피뎀 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물; 및
(xiv) 기분 안정제 , 예컨대 카르밤아제핀, 디발프로엑스, 가바펜틴, 라모트리진, 리튬, 올란자핀, 퀘티아핀, 발프로에이트, 발프로산, 베라파밀 및 등가물, 및 그의 제약 활성 이성질체 및 대사산물.
이러한 조합물은 본원에 기술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 및/또는 참고 문헌에 기술된 투여량 내의 기타 제약 활성 화합물(들)을 사용한다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제는 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택되는 하나 이상의 제약 활성 화합물과 공동으로, 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 만성 침해수용성 동통을 치료하기 위해서 본 발명의 화합물 및 부프레노르핀; 데조신; 디아세틸모르핀; 펜타닐; 레보메타딜 아세테이트; 메프타지놀; 모르핀; 옥시코돈; 옥시모르폰; 레미펜타닐; 수펜타닐; 및 트라마돌로부터 선택되는 제2 활성 화합물을 포함하는 조합물을 투여하는 것이 특히 효과적일 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 화합물의 제조 방법이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 HNR3R4와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
식 중, X1은 할로겐이고; R1, R2, R3, R4 및 R5는 상기 정의된 것과 같다.
또다른 실시양태에서, 상기 기술된 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 100 ℃ 내지 200 ℃의 온도에서, 임의로 마이크로웨이브 가열원의 존재 하에, 임의로 n-부탄올과 같은 용매의 존재 하에 실시된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 HNR1R2와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
식 중, X1 및 X2는 독립적으로 할로겐이고; R1, R2 및 R5는 상기와 같이 정의된다.
추가의 실시양태에서, 상기 기술된 화학식 II의 화합물의 제조 방법은 실온 내지 100 ℃의 온도에서, 임의로 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 추가로 임의로 용매, 예컨대 디클로로메탄 또는 t-부탄올의 존재 하에 실시된다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 제조 방법에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 반응식 1 내지 16에 도시된 것과 같은 합성 경로에 따라 제조할 수 있다.
일반적인 합성 방법
일 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1.1로부터 출발하여, 하기 기술된 방법에 따라, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 I>
(R1 내지 R5는 화학식 I에 정의됨)
반응식 1에서, 화학식 I의 화합물은 각각의 단계에서 1차 또는 2차 아민을 순차적으로 사용하여 화학식 1.1의 디클로로피리미딘을 치환하여 제조한다. 상기 반응은 다양한 조건 하에 단일 용기에서 실시할 수 있다. 예를 들어, 극성 또는 비-극성 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄, DCM, n-BuOH, t-BuOH, i-PrOH에서, 염기, 예컨대 TEA 또는 DIPEA의 존재 하에, 화학식 1.1의 디클로로피리미딘을 아민 1.2와 반응시켜 일-치환된 중간체를 수득하고, 이를 극성 용매, 예컨대 n-BuOH, t-BuOH, i-PrOH에서, DIPEA와 같은 염기의 존재 하에 추가로 아민 1.3과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 제1 치환의 반응 온도는 0 ℃ 내지 160 ℃일 수 있다. 제2 치환을 위해서, 130 ℃ 내지 170 ℃의 온도가 바람직하다. 통상의 가열 및 마이크로웨이브 조사를 모두 사용할 수 있다.
별법으로, 하기 반응식 2에 설명된 것과 같이, 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 대한 기술 내용에 따라 제조할 수 있으나, 아민 1.3을 도입하기 전에 중간체 2.1을 단리하고 정제하여야 한다.
또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 락톤 (화학식 3.1)으로부터 출발하여 반응식 3에 설명된 것과 같이 아민 1.2로 처리하여 제조할 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도에서, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 Et3N의 존재 하에 실시할 수 있다. 생성된 화학식 3.2의 아미노 유도체는 밀폐된 용기에서 가열 (130 내지 150 ℃)하여 내부 압력이 1 atm을 넘어서도록 하여 적합한 양성자성 용매, 예컨대 n-BuOH에서 아민 1.3과 반응시킬 수 있다. 생성된 화학식 3.3의 디아미노 유도체는 HCl과 같은 미네랄 산의 존재 하에 아민 3.4와 반응시킬 수 있다. 상기 반응은 밀폐된 용기에서 가열 (160 내지 200 ℃)하여 내부 압력이 1 atm을 넘어서도록 하여, 2-메톡시에탄올과 같은 적합한 용매에서 실시할 수 있다.
하기 반응식 4는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 DIPEA의 존재 하에, 화학식 Ia의 화합물 (식 중, NR3R4는 3-히드록시메틸피페라진임)을 탄산염 공급원, 예컨대 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 카르보닐디이미다졸로 처리하여 화학식 Ib의 화합물 (식 중, NR3R4는 헥사히드로-옥사졸로-[3,4-a]피라진온임)을 합성하는 것을 설명한다.
하기 반응식 5는 화학식 Ie의 화합물 (식 중, NR3R4는 임의로 치환된 아실 피페라진임)의 합성을 설명한다. 반응식 1, 2 또는 3에 설명된 것과 같이 합성된 화학식 1c의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 THF에서 산, 예컨대 HCl 또는 TFA로 처리하여 화학식 1d의 화합물 (식 중, NR3R4는 임의로 치환된 피페라진임)을 제공할 수 있다. 임의로 약염기, 예컨대 Et3N 또는 DIPEA의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 화학식 Id의 화합물을 아실화제, 예컨대 무수물 또는 염화아실로 처리하여 화학식 Ie의 화합물 (식 중, NR3R4는 임의로 치환된 피페라진임)을 얻을 수 있다. 화학식 Id의 화합물 (식 중, R1은 H이고, R2는 3-메틸렌-이소퀴놀린임)을 상기 기술된 것과 같은 아실화제로 처리하여 비스-아실화된 화학식 If의 생성물을 얻을 수 있다.
(R9는 수소, 옥소, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, 할로겐, 메톡시, 에톡시 및 모르폴리닐로부터 선택될 수 있음)
화학식 Ih의 화합물 (NR1R2와 아미드 치환기를 갖는 피롤리딘을 형성함) 및 화학식 Ii (NR1R2와 에스테르 치환기를 갖는 피롤리딘을 형성함)의 합성이 하기 반응식 6에 기술되어 있다. 펩티드 커플링 조건 하에, 예컨대 HOBT/DCC, HOAT/HATU, HOBT/HBTU, EDCI에서, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 Et3N의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 디클로로메탄에서 화학식 Ig의 산을 아민 6.1과 반응시켜 화학식 Ih의 화합물을 제공할 수 있다. 또한, 표준 펩티드 커플링 조건 하에, 예컨대 HOBT/DCC, HOAT/HATU, HOBT/HBTU, EDCI에서, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 Et3N의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 THF, DMF 또는 디클로로메탄에서, 화학식 Ig의 산을 알코올 6.2와 반응시켜 화학식 Ii의 화합물을 제공할 수 있다.
하기 반응식 7은 오로트산 7.1로부터 출발하여 HCl과 같은 미네랄 산의 존재 하에 파라포름알데히드로 처리하여 화학식 1.1의 중간체를 합성하는 것을 설명한다. 상기 반응물을 80 내지 100 ℃의 온도로 가열하여 디히드록시피리미딘 유도체 7.2를 수득할 수 있다. 1 당량의 미네랄 산의 존재 하에, 2-메톡시에탄올과 같은 적합한 용매에서, 190 내지 200 ℃의 온도에서 가열하면서 중간체 7.2를 HCl 염 또는 자유-염기로서의 아민 3.4와 추가로 반응시켜 화학식 7.4의 디히드록시피롤로피리미딘을 제공할 수 있다. 화학식 7.4의 중간체를 제공하는 별법의 합성 경로는 마니히 (Mannich)-유형 조건 하에 오로트산으로 처리하여 화학식 7.3의 아미노산 유도체를 수득하는 것을 포함한다. 상기 반응은 바람직하게는 HCl과 같은 미네랄 산의 존재 하에 파라포름알데히드 및 아민 3.4를 사용하여 실시한다. 상기 반응은 60 내지 80 ℃의 온도에서 가열하면서, 에탄올과 같은 적합한 용매에서 실시할 수 있다. 그 후, 2-메톡시에탄올과 같은 적합한 용매에서, 중간체 7.3을 HCl과 같은 진한 미네랄산으로 처리하여 화학식 7.4의 디히드록시피롤로피리미딘을 제공할 수 있다. 차례로, 화학식 1.1의 디클로로피리미딘 유도체는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매에서 또는 이와 같은 용매 없이, 70 내지 90 ℃의 온도에서 가열하면서 중간체 7.4를 할로겐화제, 예컨대 SOCl2 또는 POCl3로 처리하여 제조할 수 있다. 또한, 약염기, 예컨대 디에틸아닐린의 첨가가 이로울 수 있다.
하기 반응식 8에 설명된 것과 같이, 화학식 3.1의 디클로로피리미딘 유도체는 디클로로에탄과 같은 적합한 용매에서 또는 이와 같은 용매 없이, 70 내지 90 ℃의 온도에서 가열하면서 중간체 7.2를 할로겐화제, 예컨대 SOCl2 또는 POCl3로 처리하여 합성할 수 있다. 또한, 약염기, 예컨대 디에틸아닐린의 첨가가 이로울 수 있다.
화학식 1.2a의 아민 (식 중, R2는 알파-메틸기를 가짐)은 하기 반응식 9에 설명된 것과 같이 합성할 수 있다 (참고 문헌 [Liu, G.; Cogan, D. A.; Owens, T. D.; Tang, T. P.; Ellman, J. A. J. Org. Chem. 1999, 64, 1278-1284] 및 [Cogan, D. A.; Liu, G.; Ellman, J. A. Tetrahedron 1999, 55, 8883-8904]). PTSA와 같은 촉매량의 산 및 황산마그네슘과 같은 건조제의 존재 하에, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에서, 상업적으로 구입하거나 또는 당업계에 공지된 방법으로 합성한 화학식 9.1의 알데히드를 술폭시민 9.2와 축합할 수 있다. 부틸 에테르와 같은 적합한 용매에서, -40 ℃ 내지 25 ℃의 온도에서, 생성된 화학식 9.3의 술폭시민을 메틸-그리냐르 (Grignard) 시약으로 처리할 수 있다. 이후, 생성된 술핀아미드 9.4를 1,4-디옥산에서 HCl과 같은 무수 미네랄산으로 처리하여 화학식 1.2a의 아민 (식 중, R2는 CH(Me)-R7임)을 제공할 수 있다. 출발 물질인 술폭시민 9.2의 거울상이성질체가 풍부한 경우, 중간체 9.4를 부분입체이성질체-선택적인 방식으로 수득하여, 거울상이성질체가 풍부한 아민 1.2a를 얻을 수 있다.
하기 반응식 10에 설명된 것과 같이, 화학식 1.2b의 아민 중간체 (식 중, R2는 gem-디메틸-CH2R7임)는 적합한 용매, 예컨대 에테르 또는 THF에서 메틸-그리냐르를 사용하여, 케톤 10.1로부터 출발하여 합성할 수 있다. 생성된 화학식 10.2의 알코올을 아세트산에 용해시키고, 황산과 같은 미네랄 산의 존재 하에 아세토니트릴로 처리할 수 있다 (문헌 [Timberlake, Jack W et al., Journal of Organic Chemistry 1981, 46, 2082-9]). 이후, 생성된 화학식 10.3의 아미드를 90 내지 100 ℃의 온도에서 가열하면서, HCl과 같은 미네랄산으로 처리하여 화학식 1.2b의 아민을 제공할 수 있다.
하기 반응식 11은 R1 및 R2가 함께 벤질기로 치환된 피롤리딘 고리를 형성하 는 화학식 1.2c의 아민의 합성을 설명한다. tert-부틸 펜트-4-에닐카르바메이트로부터 출발하여 (문헌 [Wolfe, J. P., et al., Tetrahedron 2005, 61(26), 6447-6459]), 촉매량의 팔라듐 (II), 바람직하게는 Pd(OAc)2의 존재 하에, 아릴 브로마이드 11.2 및 포스핀-기반 리간드, 예컨대 2,2'-옥시비스(2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀)으로 처리할 수 있다. 탄산염 염기, 예컨대 탄산세슘을 첨가하는 것이 반응에 이로울 수 있다. 반응은 바람직하게는 1,4-디옥산과 같은 용매에서, 140 내지 160 ℃의 온도로 가열하면서, 마이크로웨이브 반응기에서 실시하여 화학식 11.3의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 11.3의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 THF에서 산, 예컨대 HCl 또는 TFA로 처리하여 화학식 1.2c의 화합물을 제공하고, 자유-염기 또는 염으로서 단리할 수 있다. 반응식 11의 R6은 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 -6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 플루오로벤질, 클로로벤질, 플루오로페네틸 및 클로로페닐에틸로 부터 선택될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 페닐에틸, 플루오로페닐, 클로로페닐, 플루오로벤질, 클로로벤질, 플루오로페네틸 및 클로로페닐에틸은 -OH, 메톡시, 에톡시, 할로겐화된 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 -6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 및 R8을 정의하는데 사용되는 상기 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시, 플루오로 및 클로로로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
하기 반응식 12에 설명된 것과 같이, 화학식 1.2d의 아민 (식 중, R1은 임의로 치환된 알킬기이고, R2는 치환된 벤질기임)은 환원성 아민화를 통해 합성할 수 있다. 염화아연 및 적합한 환원제, 예컨대 나트륨 시아노보로히드라이드의 존재 하에, 화학식 12.1의 아민을 화학식 9.1의 알데히드로 처리한다. 바람직하게는 메탄올과 같은 양성자성 용매에서 반응을 실시하여 화학식 1.2d의 아민을 수득한다.
하기 반응식 13에 설명된 것과 같이, 화학식 13.1의 에스테르로부터 출발하여, 적합한 용매에서, 환원제, 예컨대 LiAlH4, LiBH4 또는 DIBAL로 처리하여, 화학식 1.2e 및 1.2f의 아민을 합성할 수 있다. 이후, 생성된 화학식 13.2의 알코올을 적합한 용매에서, 시약, 예컨대 SOCl2, CCl4/PPh3 또는 Br4/PPh3를 사용하여 화학식 13.3의 상응하는 할로겐화물로 변환할 수 있다. 화학식 13.3의 할로겐화물을 화학식 11.2의 1차 아민과 반응시켜 화학식 1.2e의 아민을 수득할 수 있다. 별법으로, 화학식 13.3의 할로겐화물을 DMF와 같은 적합한 극성 용매에서, 임의로 요오드화칼륨의 존재 하에, 아지드 염, 예컨대 아지드화나트륨과 반응시켜 화학식 13.4의 아지드를 수득할 수 있다. 차례로, 바람직하게는 물의 존재 하에 THF 중 PPh3를 사용하여 화학식 13.4의 아지드를 환원시켜 화학식 1.2f의 1차 아민을 제공할 수 있다. 바람직하게는 1차 아민 1.2f은 에탄올과 같은 양성자성 용매 및 NaHCO3의 묽은 수용액의 혼합물에서 디-tert-부틸 디카르보네이트로 처리하여 Boc 카르바메이트로서 보호할 수 있다. 이후, 생성된 화학식 13.5의 카르바메이트를 수소화나트륨과 같은 강염기로 처리한 후, 적합한 용매, 예컨대 에테르 또는 THF에서 화학식 13.6의 할로겐화 알킬 또는 알킬 술포네이트에 노출시킨다. 생성된 알킬 카르바메이트 13.7을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 THF에서 산, 예컨대 HCl 또는 TFA로 처리하여 화학식 1.2e의 화합물을 제공할 수 있다.
하기 반응식 14에 설명된 것과 같이, 별법으로 화학식 13.2a의 알코올 (식 중, R2는 1-아미노-3-메틸렌이소퀴놀린임)은 디클로로이소퀴놀린 14.1로부터 출발하여 n-부탄올과 같은 적합한 용매에서 알킬아민 6.1에 노출시켜 합성할 수 있다. 상기 반응은 바람직하게는 마이크로웨이브 반응기에서 가열하면서 실시하여 모노클로로 유도체 14.2를 제공한다. 촉매량의 팔라듐, 예컨대 Pd2(dba)3 및 포스핀-기반 리간드, 예컨대 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (dppf) 및 아연 분말의 존재 하에, 14.2를 시안화아연으로 처리한다. 상기 반응은 바람직하게는 DME와 같은 용매 에서, 5 내지 25% 물의 존재 하에 실시한다. 상기 반응물은 마이크로웨이브 반응기에서 120 내지 140 ℃의 온도로 가열할 수 있다. 생성된 니트릴 14.3을 90 내지 100 ℃의 온도에서 가열하면서 HCl과 같은 미네랄 강산을 이용하여 가수분해시켜 산 14.4를 제공할 수 있고, 이를 적합한 용매, 예컨대 에테르 또는 THF에서, 환원제, 예컨대 LiAlH4 또는 BH3를 사용하여 상응하는 알코올 13.2a로 환원시킬 수 있다.
하기 반응식 14b는 촉매량의 팔라듐 (0) 및 포스핀-기반 리간드, 바람직하게는 그의 착체, 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에, 디클로로이소퀴놀린 14.1을 알킬 염화아연으로 처리하여 화학식 1.2g의 1차 아민을 합성하는 것을 보여준다. 상기 반응은 바람직하게는 THF와 같은 용매에서 실시한다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 40 내지 80 ℃의 온도로 가열할 수 있다. 생성된 알킬 이소퀴놀린 14.5는 추가로 반응식 14에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 니트릴 중간체 14.6로 변환될 수 있다. 차례로, 에탄올과 같은 적합한 용 매에서, 디히드록시팔라듐과 같은 촉매의 존재 하에 수소화시켜, 니트릴 14.6을 1차 아민 1.2g로 환원시킬 수 있다.
반응식 15에 설명된 것과 같이, 화학식 13.2b의 알코올을 별법으로 합성할 수 있다. 페닐알라닌의 유도체 15.1로부터 출발하여, 바람직하게는 HBr과 같은 산의 존재 하에, 마이크로웨이브 반응기에서, 140 내지 160 ℃의 온도로 가열하면서, 포름알데히드로 처리한 후, 에스테르화시켜 화학식 15.2의 테트라히드로이소퀴놀린을 제공할 수 있다. 이후, 15.2를 DMF와 같은 적합한 용매에서, 염기, 바람직하게는 DIPEA의 존재 하에, 90 내지 120 ℃의 온도로 가열하여 산화시켜 화학식 15.3의 이소퀴놀린 유도체를 제공할 수 있다. 화학식 15.3의 에스테르를 THF와 같은 적합한 용매에서 환원제, 예컨대 LiAlH4, LiBH4 또는 DIBAL로 처리하여, 화학식 13.2b의 알코올을 제공할 수 있다. 반응식 15의 R6은 할로겐, 시아노, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택될 수 있고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸은 -OH, 메톡시, 에톡시, 할로겐화된 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 및 R8을 정의하는데 사용되는 상기 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된다.
화학식 1.3a의 아민 (식 중, R3 및 R4가 함께 아실기로 치환된 피레라진을 형성함)은 Boc-피라진 16.1로부터 출발하여, 디클로로메탄과 같은 적합한 용매에 서, 임의로 약염기, 예컨대 Et3N 또는 DIPEA의 존재 하에, 아실화제, 예컨대 무수물 및 염화아실로 처리하여 아실화된 유도체 16.3을 수득함으로써 합성할 수 있다. 별법으로, 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 디클로로메탄에서, 염기, 예컨대 DIPEA 또는 Et3N의 존재 하에, 표준 펩티드 커플링 조건, 예컨대 HOBT/DCC, HOAT/HATU, HOBT/HBTU, EDCI 하에서, Boc-피페라진 16.1을 카르복실산 16.2와 반응시킬 수 있다. Boc-피페라진 16.1 (식 중, R11은 3-옥소임)은 또한 수소화나트륨과 같은 염기로 처리한 후, 적합한 용매, 예컨대 에테르 또는 THF에서, 화학식 16.4의 할로겐화알킬 또는 알킬 술포네이트에 노출시킬 수 있다. 생성된 알킬 카르바메이트 16.5를 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, 1,4-디옥산 또는 THF에서, 산, 예컨대 HCl 또는 TFA로 처리하여 화학식 1.3b의 화합물 (식 중, NR3R4는 임의로 치환된 알킬피페라지논임)을 제공할 수 있다. 반응식 16의 R11은 수소, 옥소, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1-6알킬, 할로겐, 메톡시, 에톡시 및 모르폴리닐로부터 선택될 수 있다.
일반적인 제조 방법
5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온의 일반적인 제조 방법 1
디클로로메탄 (9.85 mL/mmol 피롤로피리미딘) 또는 t-부탄올 (9.85 mL/mmol 피롤로피리미딘) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3, 1.0 당량) 및 아민 HNR1R2 (1.0 당량)의 용액에 트리에틸아민 (2.0 당량) 또는 디이소프로필에틸아민 (2.0 당량)을 첨가한다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하거나, 또는 100 ℃까지 가열한 후, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 n-부탄올 (9.85 mL/mmol 피롤로피리미딘)에 용해시키고, 아민 HNR3R4 (2.0 당량)을 첨가한다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 170 ℃에서 15 내지 120분간 가열시키거나 또는 130 ℃에서 1 내지 2 시간 동안 통상적으로 가열시킨다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 정제용 HPLC로 정제하거나, 또는 직접 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
4-[(2-
페닐
-1,1-디메틸에틸)아미노]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온의 일반적인 제조 방법 2
n-부탄올 (9.85 mL/mmol 피롤로피리미딘) 중 클로로피리미딘 (1.0 당량) 및 HNR3R4 (2.0 당량)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 160 내지 170 ℃에서 15 내지 120분간 가열한다. 이후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제한 후, 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온의 일반적인 제조 방법 3
진한 HCl (4.4 mmol)을 교반하면서 R5NH2 (1.48 mmol)에 적가한다. 생성된 아민 히드로클로라이드를 밀폐시킨 시험관에서 2-메톡시에탄올 (0.3 mL) 중 중간체 95-98 (0.49 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 오일조에서 195 ℃에서 7 내지 8 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2 (약 20 mL) 및 물 (약 20 mL)로 희석한다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 또는 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온의 일반적인 제조 방법 4
HNR3R4 (2.4 mmol)를 밀폐시킨 시험관에서 n-BuOH (0.5 mL) 중 2-클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (0.3 mmol)의 현탁액에 첨가한다. 반응 혼합물을 140 ℃로 예비 가열한 오일조에 두고, 18 시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (15 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)로 희석한다. 유기층을 분리하고, 수용액을 CH2Cl2로 추출한다 (2×15 mL). 유기 추출물을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시킨다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하거나 또는 유기 용매로부터 재결정화하여 상응하는 디아미노 치환된 화합물을 제공한다.
6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온의 일반적인 제조 방법 5
n-부탄올 또는 i-PrOH (5.7 mL/mmol 피롤로피리미딘) 중 2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109) (1.0 당량) 및 아민 HNR3R4 (1.05 내지 1.5 당량)의 용액에 DIPEA (1.2 내지 2.0 당량)를 첨가한다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 160 ℃로 30 내지 60분간 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시킨다. 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH, X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로 정제하여 표제 화합물을 제공한다.
2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)- 6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온의 일반적인 제조 방법 6
n-BuOH 또는 1,2-디클로로에탄 또는 i-PrOH (6 내지 9 mL/mmol) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3, 1.0 당량)의 용액에 HNR1R2 (1.05 당량)를 첨가한 후, DIPEA (1.0 당량)를 첨가한다. 혼합물 을 75 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 교반자를 넣은 후막 마이크로웨이브 유리 바이알로 이동시킨 후, 1-(피페라진-1-일)에탄온 (1.2 내지 2.0 당량)을 첨가하고, DIPEA (1.2 내지 2.0 당량)를 첨가한다. 반응 바이알을 밀봉하고, 160 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 조사시킨다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC 또는 정제용 LCMS (고 pH, X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로 정제하여 표제 화합물을 수득한다.
생물학적 평가
인간
P2X3
수용체 및
래트
P2X3
에서 길항제로서의 화합물의 생물학적 평가 (시
험관내
)
본 발명에서 화합물의 길항제 특성은 hP2X3 (인간 푸린성 P2X 수용체 아형 3, 클론 A에 대한 등록 번호 AB016608 및 클론 B에 대한 등록 번호 NM_002559)의 활성화에 의해 유발되고, RLE 세포 (래트 간 내피, ATCC)에서 발현되고, 래트 P2X3 (유전자 등록 번호 NM_031075.1)에 대해서는 HEK-293s 세포 (인간 배아 신장 세포, ATCC)에서 발현되고, 래트 P2X3는 HEK-TREX 세포 (인비트로겐 (Invitrogene), 유도성 시스템)에서 래트 P2X2와 공동-발현되는, 세포내 칼슘 증가의 억제로서 검정된다. 상기 분석에서는 형광을 방출하는 칼슘 지시약 염료 (Fluo-4)를 사용하고, 상기 형광의 강도는 P2X3가 활성화되고, 채널이 개방될 때 세포에 유입되는 칼슘 농도와 관련이 있다. hP2X3 또는 래트 P2X3 및 래트 P2X2/3 (래트 P2X3 및 래트 P2X2의 공동-발현으로부터)의 활성화는 P2X3 효능제 α,β 메틸렌-ATP (시그마 (Sigma) M6517)에 의해 유도되고, 생성된 형광은 FLIPR II™ 기기 (몰리큘러 디바이시스 (Molecular Devices))로 측정한다. 화합물을 효능제-유발 형광 신호를 억제하는 그의 능력에 대해 시험한다. RLE/hP2X3 세포는 가습 인큐베이터 (5% CO2, 37 ℃)에서 10% 소 태아 혈청 (위센트 (Wisent), 090850), 2 mM L-글루타민 (위센트, 609-065-EL) 및 600 μg/mL 제네티신 (Geneticin) G-418 (위센트, 61234)을 보충한 윌리엄 (William) 배지 1X (기브코 (Gibco), 12551-032)에서 성장한다. 래트 P2X3 및 래트 P2X2/3 세포주는 가습 인큐베이터 (5% CO2, 37 ℃)에서 10% 소 태아 혈청 (위센트, 090850), 2 mM L-글루타민 (위센트, 609-065-EL) 및 600 μg/mL 제네티신 G-418 (위센트, 61234)을 보충한 DMEM 배지 1X (위센트, 319 005 CL)에서 성장한다.
실험 전날, hP2X3 세포를 제네티신이 없는 윌리엄 배지에서 50 μL/웰 중 8000 세포/웰로 384-검정 폴리라이신 코팅된 플레이트 (벡톤/딕킨슨 (Becton/Dickinson), 356663)에 플레이팅하고, 인큐베이터에 24 시간 동안 둔다. 래트 P2X2/3 HEK-TREX 세포의 경우, 래트 P2X3 발현의 유발은 HEK-TREX 세포 내 래트 P2X2/3 채널을 발생시키기 위해서 사용되고, 화합물을 래트 P2X2를 구성적으로 발현하는 HEK-TREX에 시험하기 24 시간 전에 1 μg/mL 테트라시클린 (인비트로겐)을 첨가하여 실시한다. 실험 당일, 세포 및 시험 화합물은 다음과 같이 제조한다. 화합물의 경우, α,β-메틸렌-ATP (500 nM, 최종 농도) 및 기준 화합물 (10회 희석, 각각 3-배 간격)을 바람직한 최종 농도보다 4-배 고농도로, hP2X3 분석 완충액 (125 mM 콜린 클로라이드, 5 mM 글루코스, 0.2 g/L BSA, 25 mM Hepes, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, pH 7.4) 또는 별법으로 래트 P2X3 & 래트 P2X2/3 분석 완충액 (HBSS: 125 mM NaCl, 5 mM 글루코스, 0.2 g/L BSA, 25 mM Hepes, 5 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1.5 mM CaCl2, pH 7.4)으로 희석한다. 화합물을 준비한 후, 뒤집어서 배지를 세포 플레이트로부터 제거한다. 4μM의 칼슘 지시약 염료 FLUO-4 AM (몰리큘러 프로브스 (Molecular Probes) F14202)을 포함하는 30μL 분석 완충액의 로딩 용액을 멀티드롭 (Multidrop) (랩시스템스 (Labsystems))을 사용하여 각각의 웰에 첨가한다. 이후, 세포 플레이트를 실온에서 30 내지 40분간 인큐베이션하여 상기 염료가 세포에 로딩되도록 한다. 스카트론 엠블라 (Skatron Embla) (몰리큘러 디바이시스)를 사용하여 분석 완충액에서 세포를 4회 세척하여 인큐베이션을 종결하고, 25 μL의 분석 완충액을 각각의 웰에 남겨둔다. 이후, 세포 플레이트를 FLIPR로 옮긴다. 10초간 기저 형광을 판독, 측정하여 실험을 개시하고, 12.5μL의 cpds를 첨가하고, 총 280초간 데이타를 샘플링한다. 12.5μL의 기준 효능제 (500 nM α,β-메틸렌-ATP) 또는 완충액을 첨가하여 최종 분석 부피가 50μL가 되도록 실험을 종결한 후, 추가로 280초간 데이타를 샘플링한다. 총 실험 동안, 형광 방출은 520 내지 545 nm의 방출 파장의 필터를 사용하는 보드 DDC 카메라에서 FLIPR로 판독한다.
P2X3 길항제 실험에서 (인간 및 래트 분석), 데이타는 효능제 첨가 후 모니터되는 정규화된 최대 피크 형광으로서 분석되고, 대조군 효능제로부터의 상대적인 형광 카운트의 백분율로서 계산된다. 용량-반응 길항제 억제 곡선은 비-선형 곡선-피팅 프로그램 (XLfit 버전 5.0.6, 아이디 비지니스 솔루션즈 리미티드 (ID Business Solutions Limited), 영국 길드포드 소재)을 사용하여 4-매개변수 시그모이드 핏에서 분석한다. 피팅된 최고 (제로 효과로 외삽됨) 최대 억제 (Emax), 기울기 및 IC50을 각각의 화합물에 대해 계산하고, 마지막 3개의 값을 본 발명에 언급된 화합물의 구조 활성 관계를 구축하기 위해서 사용한다.
하기 표는 상기 기술된 분석을 사용하여 측정하였을 때, 일부 예시 화합물에 대해서 인간 P2X3 및 래트 P2X2/3 수용체에 대한 IC50 (nM)을 나타낸다.
또한, 하기 화합물들을 시험하여 3300 nM을 초과하는 IC50을 갖는 것을 밝혀졌다.
바람직하기 않은, 300 nM을 초과하는 IC50을 갖는 이들 화합물들은 하기와 같다:
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[{[1-(3-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(4-(메톡시메틸)페닐)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-(메틸{[1-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{2-[3-플루오로-4-(2-히드록시에톡시)페닐]피롤리딘-1-일}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-4-에톡시벤즈아미드;
4-({1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메틸)벤조니트릴;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2,3-디히드로-1-벤조푸란-2-일메틸)(메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(6-메톡시-3,4-디히드로-2H-크로멘-3-일)메틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1S)-1-(4-에톡시-3-메틸페닐)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[2-(퀴놀린-3-일메틸)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(5-클로로-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-1-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)피페라진-1-일]-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-[(2S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)-2-페닐에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸](메틸)아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{2-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)메틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]아미노}-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[(1,1-디옥시도테트라히드로티오펜-3-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N,N-디메틸-1-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}-L-프롤린아미드;
에틸 4-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트;
2-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N,N-디메틸-2-(4-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)아세트아미드;
3-(4-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)프로판니트릴;
tert-부틸 (2R)-4-{4-[(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S)-4-{4-[(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2R)-2-메틸-4-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트;
tert-부틸 (2S)-2-메틸-4-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-카르복실레이트;
3-[(1R)-1-{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}에틸]벤조니트릴;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(5-메틸-3-페닐이속사졸-4-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({[1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]메틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{2-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]피롤리딘-1-일}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({1-[3-(1-메틸에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N,N-디메틸-1-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복스아미드;
6-(1-메틸에틸)-2-{[(5-옥소피롤리딘-2-일)메틸]아미노}-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-4-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
1-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실산;
N-메틸-1-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복스아미드;
6-(1-메틸에틸)-2-{[(3S)-6-옥소피페리딘-3-일]아미노}-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-[2-({6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}아미노)에틸]아세트아미드;
6-(1-메틸에틸)-2-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[3-(1H-피라졸-1-일)벤질]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-시클로헥실-N-메틸-D-프롤린아미드;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(2-시클로헥실피롤리딘-1-일)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[1-(3-피리딘-3-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-({1-[3-(2-메톡시에틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]에틸}아미노)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-(2-{[6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-{[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노}-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]아미노}에틸)아세트아미드;
6-(1-메틸에틸)-2-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-4-{[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-벤질-N-메틸-D-프롤린아미드;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-(2-피리딘-3-일피롤리딘-1-일) -5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-(2-피리딘-4-일피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-(1-메틸에틸)-4-{[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-{1-[6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-{[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노}-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트아미드;
N-메틸-N-{1-[6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-{[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노}-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-일}아세트아미드;
6-(1-메틸에틸)-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-4-{[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(이소퀴놀린-1-일메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1R,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
3-클로로벤질 1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-D-프롤리네이트;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(5-메틸피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(6-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[(3R)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(2-페닐-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(디메틸아미노)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
벤질 1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-L-프롤리네이트;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-벤질-D-프롤린아미드;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[3-(벤질옥시)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{메틸[(5-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({[3-(2-메틸프로필)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]메틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(1H-인돌-2-일메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴녹살린-6-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(1H-인돌-3-일메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1S,2S)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[(3S)-3-(히드록시메틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-({(2R)-1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]피롤리딘-2-일}메틸)벤즈아미드;
1-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-N-벤질-N-에틸-D-프롤린아미드;
N-[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]-2-(4-플루오로페닐)아세트아미드;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[(2-히드록시에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[(2-메톡시에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(에톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(에틸아미노)-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(피라진-2-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(2-피롤리딘-1-일피리딘-3-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[(8aS)-헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(5-메틸이속사졸-3-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1,3-디메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({[5-(트리플루오로메틸)푸란-2-일]메틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1R)-1-(3-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(6-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미 노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-2-[4-(1-메틸에틸)피페라진-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(5-플루오로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1R,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[2-(2-메틸프로필)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[2-(모르폴린-4-일메틸)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1S,2R)-2-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({[2-메틸-6-(트리플루오로메 틸)피리딘-3-일]메틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{2-[(3-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-1-일}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{2-[(6-메틸피리딘-2-일)메틸]피롤리딘-1-일}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[2-(피리딘-4-일메틸)피페리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[2-(피리딘-2-일메틸)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
(4R)-4-{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}-5-페닐펜탄산;
에틸 4-{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}부타노에이트;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-아미노-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(2-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-(2-피리딘-2-일피롤리딘-1-일) -5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(5-메틸피라진-2-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(3-벤질피롤리딘-1-일)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1R)-1-(2-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-플루오로페닐)-2-메톡시에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({(1S)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-(디에틸아미노)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
에틸 4-[4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]피페라진-1-카르복실레이트;
4-[(바이페닐-4-일메틸)아미노]-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메 틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-{[2-(4-클로로페닐)프로필]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-{[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-플루오로페닐)시클로프로필]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[(4-클로로페닐)(피리딘-4-일)메틸]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[1-(4-모르폴린-4-일페닐)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
3-{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}-3-[4-(1-메틸에톡시)페닐]프로판산;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸]아미노}-6-(1- 메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-({1-[6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]에틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(1-피리딘-4-일에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2-메톡시-1-메틸에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(1-시클로헥실에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2,4-비스(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1R,2R)-2-(4-클로로페닐)시클로펜틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(5-클로로피리딘-2-일)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[(2-메틸-1-페닐프로필)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-({2-메틸-1-[4-(2-메틸 프로필)페닐]프로필}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌-2-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[비스(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-tert-부틸페닐)에틸]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(4-tert-부틸페닐)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1S)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-{[2-(2,4-디메틸페닐)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-{[2-(3-메틸페닐)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-{[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]아미노}-6- (1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[2-(3-메틸페닐)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-{[4-(1-메틸에틸)벤질]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[벤질(프로프-2-엔-1-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[메틸(4-메틸벤질)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[벤질(에틸)아미노]-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-4-[(2-페닐프로필)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[벤질(메틸)아미노]-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(2-모르폴린-4-일-2-페닐에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-6-(1-메틸에 틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-[(2-아미노에틸)아미노]-4-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(1-페닐프로필)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(디메틸아미노)-2-페닐에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-페닐아세트아미드;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{벤질[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸](메틸)아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(디메틸아미노)-1-페닐에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(2-메틸-2-페닐프로필)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(tert-부틸아미노)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드 로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(4-메틸벤질)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-(페닐아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(2-페닐에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(피리딘-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(3-메톡시벤질)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(벤질아미노)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(디페닐메틸)(메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(1-메틸-1-페닐에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[(1-페닐에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
2-아미노-4-[(디페닐메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[ 3,4-d]피리미딘-7-온;
6-시클로부틸-4-[(디페닐메틸)아미노]-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(디페닐메틸)아미노]-2-모르폴린-4-일-6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(2,5-디히드로-1H-피롤-1-일)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-(2-피리딘-2-일피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[4-(테트라히드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(2-피리딘-2-일에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(4-에틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[3-(디에틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디 히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노}-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-4-[메틸(피리딘-3-일메틸)아미노]-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-4-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]-2-모르폴린-4-일-5,6- 디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(디메틸아미노)에틸](에틸)아미노}-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(피리딘-4-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(피리딘-2-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(2-히드록시에틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-4-[(1-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-(4-{[6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아세트아미드;
N-(4-메톡시-3-{[6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아세트아미드;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(4-피롤리딘-1-일페닐)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-{[4-(1H-피라졸-1-일)페닐]아미노}-5,6- 디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[2-(벤질옥시)페닐]아미노}-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-(3-{[6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)프로판아미드;
4-[(3-메톡시페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(6-메톡시피리딘-3-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일아미노)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(1H-인돌-5-일아미노)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{[3-(디메틸아미노)프로필]아미노}-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(6-페녹시피리딘-3-일)아미노]-5,6-디히 드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-{[3-(1H-피롤-1-일)페닐]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(3-벤질페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(3-플루오로-4-메톡시페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(2-모르폴린-4-일페닐)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-4-[(2-메틸페닐)아미노]-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-(3-{[6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아세트아미드;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(4-모르폴린-4-일페닐)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-[(2-피롤리딘-1-일에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
N-(2-{[6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4 -d]피리미딘-4-일]아미노}페닐)아세트아미드;
4-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(2-메톡시페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
5-(1-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페리딘-4-일)이미다졸리딘-2,4-디온;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-(1,3-디메틸부틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-2-(3-히드록시피롤리딘-1-일)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(3,4-디플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-카르브알데히드;
4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
1-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실산;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-{[4-(1,3-옥사졸-2-일)페닐]아미노}-5,6- 디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(3-클로로-4-메틸페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-티오모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-{[4-(페닐술포닐)페닐]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-클로로페닐)(메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸헵틸)-2-모르폴린-4-일-4-피페리딘-1-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(디에틸아미노)-6-(1-에티닐시클로헥실)-2-피롤리딘-1-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-시클로헥실-4-(디에틸아미노)-2-피롤리딘-1-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(시클로헥실아미노)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}- 5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-플루오로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-(바이페닐-4-일아미노)-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-시클로부틸-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-시클로펜틸-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-시클로프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
에틸 1-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페리딘-4-카르복실레이트;
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-(4-페닐피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;
4-[(4-브로모페닐)아미노]-6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온; 및
6-(1-메틸에틸)-2-모르폴린-4-일-4-{[4-(페닐술파닐)페닐]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조, 정제, 분석 및 생물학적 시험 방법을 기술하는 하기 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명될 것이고, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
AIBN: 아조비스이소부티로니트릴
am u: 원자 질량 단위
aq: 수성
atm: 기압
Bu: 부틸
CDI: 카르보닐 디이미다졸
Conc: 진한
d: 2중선
dd: 2중선의 2중선
ddd: 2중선의 2중선의 2중선
DCE: 1,2-디클로로에탄
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 히드라이드
DME: 디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸 포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DMSO-d6: 디메틸술폭시드-d6
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EI: 전자 충격 이온화
EI-MS: 전자 충격-질량 분석법
equiv: 당량
ES-MS: 전자분무 질량 분석법
Et: 에틸
Et2O: 디에틸 에테르
Et3N: 트리에틸아민
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
Ex: 예
g: 그램
h: 시간
Hex: 헥산
1H NMR: 양성자 핵자기공명
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU: 2-(1H-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스 페이트
HOAT: 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HPLC ES-MS: 고성능 액체 크로마토그래피-전자분무 질량분석법
L: 리터
LCMS: 액체 크로마토그래피/질량 분석법
LHMDS: 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 m 다중선
M: 몰농도
mL: 밀리리터
m/υ: 질량전하비
Me: 메틸
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르쯔
min: 분
mmol: 밀리몰
mol: 몰
mp: 융점
MS: 질량 분석법
N: 노르말 농도
NBS: N-브로모숙신이미드
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd/C: 탄소상 팔라듐
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(ll)
Ph: 페닐
ppm: 백만분의 일
Pr: 프로필
psi: 파운드/인치2
q: 4중선
qt: 5중선
Rf: TLC 체류 인자
rt: 실온
RT: 체류 시간 (HPLC)
SFC: 초임계-유체 크로마토그래피
s: 단일선
t: 3중선
TBAF: 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS: tert-부틸디메틸실릴
TBDMSCI: tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBS: tert-부틸디메틸실릴
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMS: 테트라메틸실란
v/v: 단위 부피당 부피
vol: 부피
w/w: 단위 질량당 질량
일반적인 실험 방법
모든 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 또는 문헌에 기술되어 있다. 공기 및 수분에 민감한 액체 및 용액은 주사기 또는 캐뉼러를 통해 이동시키고, 고무 마개를 통해 반응 용기에 주입하였다. 상용 등급의 시약 및 용매를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. 용어 "감압 하에 농축" 및 "진공에서"는 대략 15 mmHg에서 부치 (Buchi) 회전 증발기의 사용을 가리킨다. 모든 온도는 보정하지 않고 섭씨로 보고하였다 (0 ℃). 박층 크로마토그래피 (TLC)는 이엠 사이언스 (EM Science) 선코팅 유리-뒷판 실리카겔 60 Å F-254 250 μm 플레이트에서 실시하였다. 컬럼 크로마토그래피 (플래쉬 크로마토그래피)는 32-63 미크론, 60 Å, 실리카겔 선충전 카트리지 (바이오타지 (Biotage) 또는 ISCO 시스템 상에) 또는 유리 컬럼 및 공기 압력을 사용하여 실시하였다. 1H NMR 스펙트럼은 400 MHz에서 배리언 (Varian)에 기록하였다. 질량 스펙트럼은 전자분무 (LC-MS; 컬럼 XTerra MS C8 2.5 μm 2.1×30 mm, 완충액 구배 H2O 0.1% TFA: CH3CN + 0.04% TFA, MS: 마이크로매스 ZMD/암모늄 아세테이트 완충액) 이온화 기술을 사용하여 기록하였다. 정제용 HPLC 또는 LCMS (고 pH 또는 저 pH)는 워터스 (Waters) X-bridge Prep C18 OBD (30×50 mm, 5 μm 입도, 이동상: A= 물 10 mM NH4HCO3 (pH 10) 또는 물 0.1% TFA 및 B: MeCN)를 사용하여 실시하였다. SFC (초임계-유체 크로마토그래피)는 메틀러 톨레도 (Mettler Toledo)로부터의 미니그램 (MinGram) SFC 기기를 사용하여 실시하였다: 유량: 10 mL/분; 컬럼: 10×250 mm, 5 μm 입도, 키랄셀 (ChiralCel) OD-H 또는 OJ-H 컬럼 또는 키랄팩 (ChiralPak) AS-H 컬럼; 용리액: 주 용리액 CO2, 조절제로서 MeOH 또는 i-PrOH 또는 EtOH + 0.1% 디메틸에틸아민 (DMEA) 또는 이소프로판올 + 0.1% DMEA; 컬럼 온도: 35 ℃; 후방압력조절기는 100 Bar로 설정함; 검출: 파장 215 nm에서 UV 검출.
중간체 1: 2,4-디히드록시-5H-
푸로[3,4-d]피리미딘
-7-온
오로트산 (20.4 g, 130.7 mmol) 및 파라포름알데히드 (15.5 g, 523.0 mmol)를 1000 mL 둥근-바닥 플라스크에 담고, 여기에 진한 HCl (420 mL, 9680 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85 내지 95 ℃에서 18 시간 동안 응축기를 사용하여 에틸렌 글리콜과 함께 환류하였다. 냉각시킨 후, HCl을 감압 하에 증발시켜서 고체를 수득하였다. 이후, 물 (200 mL)을 첨가하고, 휘발성분을 감압 하에 증발시켰다. 수득한 백색 고체를 65 내지 70 ℃에서 1 시간 동안 물 (150 mL)로 증해시킨 후, 고체를 여과하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (17 g, 77%).
중간체 2: 2,4-디히드록시-6-이소프로필-5,6-
디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
350 mL 유리 압력 용기에 보관한 2-메톡시에탄올 (40 mL) 중 2,4-디히드록시-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 1, 5.06 g, 30.1 mmol)의 교반 현탁액에 이소프로필 아민 히드로클로라이드 (5.76 g, 60.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 190 내지 200 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 별법으로, 상기 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 200 ℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 밤새 실 온으로 천천히 냉각하도록 두었다. 용매를 감압 하에 증발시킨 후, 35 mL의 쇄빙/물을 첨가하였다. 수득한 오렌지색/황색 고체를 여과하고, 15 mL의 차가운 H2O로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (3.4 g, 54%).
별법으로, 2,4-디히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 2)을 하기 제시된 것과 같은 방법에 따라 대용량으로 제조할 수 있었다:
변성 에탄올 (4 L) 및 37% 포름알데히드 (551 mL, 7.4 mol)를 오로트산 일수화물 (258 g, 1.48 mol)에 첨가하였다. 이후, 이소프로필아민 (630 mL, 7.4 mol)을 상기 현탁액에 교반하면서 천천히 첨가하였다. 상기 첨가는 약한 발열반응이었다. 혼합물을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 백색 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척하여 조질의 중간체 (409 g)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δppm 1.20 (d, J=6.5 Hz, 6H), 3.24 (qu, J=6.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H).
상기 조질의 중간체 (409 g)에 2-메톡시에탄올 (1.9 L) 및 12 N 염산 (190 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류하고, 빙조에서 냉각시키고, 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (228 g, 2 단계에 걸쳐 73%).
중간체 3: 2,4-
디클로로
-6-이소프로필-5,6-
디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
옥시클로라이드인 (360 mL) 중 2,4-디히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 2) (35.0 g, 0.17 mol)의 현탁액에 N,N-디에틸아닐린 (70 mL, 0.44 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ (내부 온도)로 가열하고, 상기 온도에서 2.5 시간 동안 유지한 후, 감압 하에 톨루엔 공동-증발로 농축시켜 임의의 미량의 옥시클로라이드인을 제거하였다. 잔류물을 쇄빙에 붓고, 혼합물의 pH를 0 ℃에서 30% NH4OH를 사용하여 pH 6으로 조절하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 4:1→2:3)로 정제하여 표제 화합물 (24.2 g, 59%)을 고체로서 수득하였다.
중간체 4:
테트라히드로
-2H-피란-4-아민
MeCN (3 L) 중 테트라히드로-4H-피란-4-온 (100 g, 1 mol)의 용액에 벤질아민 (109 mL, 1 mol), NaBH(OAc)3 (296 g, 1.40 mol) 및 AcOH (60 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. MeCN을 감압 하에 제거하고, EtOAc (1 L)를 첨가하였다. 용액을 1 N NaOH (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 N-벤질테트라히드로-2H-피란-4-아민 (191.4 g, 정량적)을 수득하였다.
EtOH (700 mL) 중 상기 N-벤질테트라히드로-2H-피란-4-아민 (191 g, 1 mol)의 용액에 수소화 장치 병에서 5% Pd/C (38.2 g)를 첨가하였다. 상기 병을 50 psi의 H2로 채우고, 16 시간 동안 진탕시켰다. 용액을 규조토에서 여과하고, 5% Pd/C (38.2 g)를 다시 첨가하고, 상기 병을 50 psi의 H2로 채우고, 16 시간 동안 진탕시켰다. 반응 혼합물을 규조토에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 아민 (101 g, 정량적)의 용액을 수득하여, 다음 단계에서 사용하였다. 특징화를 위해서 분취액을 감압 하에 농축시켰다.
중간체 5: 2,6-
디옥소
-5-((
테트라히드로
-2H-피란-4-
일아미노
)
메틸
)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-
카르복실산
EtOH (1 L) 중 오로트산 일수화물 (20.0 g, 0.11 mol) 및 포름알데히드 (51.3 mL, 0.69 mol, 물 중 37%)의 용액에 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (중간체 4) (0.69 mol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 16 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 고체 (14.4 g, 46%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 6: 5-((
sec
-
부틸아미노
)
메틸
)-2,6-
디옥소
-1,2,3,6-
테트라히드로피리미딘
-4-
카르복실산
상기 표제 화합물을 중간체 5에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라 고체로서 수득하였다 (10.2 g, 74%).
중간체 7: (S)-5-((
sec
-
부틸아미노
)
메틸
)-2,6-
디옥소
-1,2,3,6-
테트라히드로피리미딘
-4-
카르복실산
상기 표제 화합물을 중간체 5에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라 고체로서 수득하였다 (0.5 g, 70%).
중간체 8: 5-((3-
메틸부탄
-2-
일아미노
)
메틸
)-2,6-
디옥소
-1,2,3,6-
테트라히드로피리미딘
-4-
카르복실산
상기 표제 화합물을 중간체 5에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라 고체로서 수득하였다 (8.0 g, 60%).
중간체 9: 5-((1-
메톡시프로판
-2-
일아미노
)
메틸
)-2,6-
디옥소
-1,2,3,6-
테트라 히드로피리미딘
-4-
카르복실산
상기 표제 화합물을 중간체 5에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라 고체로서 수득하였다 (8.55 g, 59%).
중간체 10: 5-((2-
클로로벤질아미노
)
메틸
)-2,6-
디옥소
-1,2,3,6-
테트라히드로피리미딘
-4-
카르복실산
에탄올 (50 mL) 및 37% 포름알데히드 (5 mL, 67 mmol)의 혼합물에, o-클로로벤질아민 (4.2 mL, 35 mmol)을 천천히 첨가하였다 [발열]. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이후, 오로트산 일수화물 (4.5 g, 25.8 mmol) 및 포름알데히드 (5 mL, 42 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 백색 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척하였다. 에탄올을 모액 및 또다른 수율의 침전된 고체에 첨가하고, 수집하고 합하여 표제 화합물을 수득하였다 (3.5 g, 43%).
중간체 11: 6-(
테트라히드로
-2H-피란-4-일)-5,6-
디히드로
-1H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2,4,7(3H)-트리온
2-메톡시에탄올 (150 mL) 중 2,6-디옥소-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 (중간체 5) (53.1 mmol) 및 12 N HCl (25 mL)의 용액을 16 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 고체 (11.4 g, 86%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 12: 6-
sec
-부틸-5,6-
디히드로
-1H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2,4,7(3H)-트리온
중간체 11에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 5-((sec-부틸아미노)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 (중간체 6)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (8.6 g, 91%).
중간체 13: (S)-6-
sec
-부틸-5,6-
디히드로
-1H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2,4,7(3H)-트리온
중간체 11에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-5-((sec-부틸아미노)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 (중간체 7)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.37 g, 80%).
중간체 14: 6-(3-
메틸부탄
-2-일)-5,6-
디히드로
-1H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2,4,7(3H)-트리온
중간체 11에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 5-((3-메틸부탄-2-일아미노)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 (중간체 8)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (5.6 g, 81%).
중간체 15: 6-(1-
메톡시프로판
-2-일)-5,6-
디히드로
-1H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2,4,7(3H)-트리온
중간체 11에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 5-((1-메톡시프로판-2-일아미노)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 (중간체 9)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (5.5 g, 69%).
중간체 16: 6-(2-
클로로벤질
)-5,6-
디히드로
-1H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2,4,7(3H)-트리온
중간체 11에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 5-((2-클로로벤질아미노)메틸)-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로피리미딘-4-카르복실산 (중간체 10)으로부터 출발하여 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.35 g, 67%).
중간체 17: 2,4-
디클로로
-6-
테트라히드로피란
-4-일-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
POCl3 (60 mL) 중 6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4,7(3H)-트리온 (중간체 11) (23.1 mmol) 및 디에틸아닐린 (4.8 mL, 30.0 mmol)의 용액을 80 ℃에서 7 시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, POCl3를 감압 하에 톨루엔 (2×20 mL)을 사용하여 완전히 제거하였다. 에틸 아세테이트 (70 mL)를 첨가하고, 용액을 여과하여 출발 물질을 회수하였다. 여과액을 물에 붓고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (1:1, 헥산/EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (2.0 g, 30%).
중간체 18: 6-
sec
-부틸-2,4-
디클로로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
중간체 17에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-sec-부틸-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4,7(3H)-트리온 (중간체 12)으로부터 출발하여 실리카겔 크로마토그래피 (6:4, 헥산/EtOAc)로 정제한 후, 상기 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.3 g, 34%).
중간체 19: (S)-6-
sec
-부틸-2,4-
디클로로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
중간체 17에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-6-sec-부틸-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4,7(3H)-트리온 (중간체 13)으로부터 출발하여 실리카겔 크로마토그래피 (7:3→6:4, 헥산/EtOAc)로 정제한 후, 상기 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (238 mg, 57%).
중간체 20: 2,4-
디클로로
-6-(3-
메틸부탄
-2-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
중간체 17에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-(3-메틸부탄-2-일)-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4,7(3H)-트리온 (중간체 14)으로부터 출발하여 실리카겔 크로마토그래피 (6:4, 헥산/EtOAc)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.33 g, 21%).
중간체 21: 2,4-
디클로로
-6-(1-
메톡시프로판
-2-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
중간체 17에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-(1-메톡시프로판-2-일)-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4,7(3H)-트리온 (중간체 15)으로부터 출발하여 실리카겔 크로마토그래피 (4:6, 헥산/EtOAc)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (3.7 g, 58%).
중간체 22: 2,4-
디클로로
-6-(2-
클로로벤질
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
옥시클로라이드인 (28 mL) 및 N,N-디에틸아닐린 (2 mL)을 6-(2-클로로벤질)-5,6-디히드로-1H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2,4,7(3H)-트리온 (중간체 16) (2.0 g, 6.8 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 20분간 환류 가열하였다. 이후, 플라스크를 수조에서 즉시 냉각시켰다. 옥시클로라이드인을 톨루엔을 사용하여 감압 하에 증발시켜 완전히 제거하였다. 쇄빙을 잔류물에 첨가하고, 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 처리하였다. 불용성 출발 물질 (1.7 g)을 여과하여 수집하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산, 4:6)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (0.29 g, 12%).
중간체 23: 2,4-
디클로로푸로[3,4-d]피리미딘
-7(5H)-온
N,N-디에틸아닐린 (14.5 mL, 90 mmol)을 실온에서 교반하면서 옥시클로라이드인 (73 mL, 780 mmol) 중 2,4-디히드록시-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 2) (10.1 g, 60 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 예비가열한 오일조에 110 ℃에서 17 시간 동안 현탁시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 얼음물로 1 시간 동안 처리하였다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (12.1 g, 98%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 24: [비스(4-
플루오로페닐
)
메틸
]아민
에탄올 (10 mL) 중 4,4'-디플루오로벤조페논 (1 g, 4.6 mmol) 및 히드록실아민 (HCl 염) (1 g, 14.4 mmol)의 용액을 150 ℃에서 5분간 마이크로웨이브에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 재용해시켰다. 용액을 물 및 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고체를 수득하였다. 이후, THF (6 mL) 중 상기 물질 (1.05 g, 4.5 mmol)을 10 mL의 THF 중 1 M 환류 LiAlH4에 천천히 첨가하였다. 4 시간 동안 환류한 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하도록 두었다. 320 μL의 물, 320 μL의 15% 수성 NaOH 및 이후 960 μL의 물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 규조토로 여과하고, 용매를 CH2Cl2로 교체하였다. 이후, 15% 수성 시트르산 용액으로 산-염기 추출을 사용하여 반응물을 후처리하였다. 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (560 mg, 수율 59%).
중간체 25: 벤질(
시클로프로필메틸
)아민
메탄올 (10 mL) 중 1-시클로프로필메탄아민 (134 mg, 1.885 mmol)의 용액에 벤즈알데히드 (100 mg, 0.942 mmol) 및 수 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분간 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (118 mg, 1.885 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3일간 교반하고, 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×). 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 다음 단계를 위해 충분히 순수한 아민을 오일 (35 mg, 23%)로서 수득하였다.
중간체 26: (4-
클로로벤질
)(
시클로프로필메틸
)아민
메탄올 (15 mL) 중 1-시클로프로필메탄아민 (202 mg, 2.846 mmol)의 용액에 4-클로로벤즈알데히드 (200 mg, 1.423 mmol) 및 수 방울의 아세트산을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분간 교반한 후, 나트륨 시아노보로히드라이드 (179 mg, 2.846 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 농축시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×). 추출물을 합하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축시켰다. 이후, 잔류물을 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN (구배 45→65%))로 정제하였다. 아민을 오일 (42 mg, 15%)로서 수득하였다.
중간체 27: 1-
시클로프로필
-N-(4-
에톡시벤질
)
메텐아민
메탄올 (2 mL) 중 4-에톡시벤즈알데히드 (500 mg, 3.33 mmol)의 용액에 시클로프로필메탄아민 (237 mg, 3.33 mmol)을 첨가하고, 10분간 교반한 후, 메탄올 (2 mL) 중 염화아연 (681 mg, 4.99 mmol) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (628 mg, 9.99 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시키고, DCM (50 mL)을 첨가하고, 용액을 NaOH (2 N 수용액)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 메탄올 10→30%)로 정제하여 표제 화합물 (660 mg, 97%)을 수득하였다.
중간체 28: 2-
메틸
-1-p-
톨릴프로판
-2-아민
히드로클로라이드
아세트산 (3 mL) 중 2-메틸-1-p-톨릴프로판-2-올 (1.20 g, 7.31 mmol)의 용액에 아세토니트릴 (0.46 mL, 8.77 mmol)을 첨가한 후, 진한 황산 (0.584 mL, 10.96 mmol)을 5분 내에 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 2 N NaOH 수용액을 사용하여 pH > 10으로 하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3×), 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 30→60%)로 정제하여 N-(2-메틸-1-p-톨릴프로판-2-일)아세트아미드 (1.28 g, 85%)를 수득하고, 진한 HCl (3.79 mL, 124.70 mmol)을 첨가하고, 용액을 100 ℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합 물을 DCM으로 추출하였다 (2×). 수성층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.296 g, 24%)을 HCl 염으로서 수득하였다.
중간체 29: 4-
에톡시
-3-
플루오로벤즈알데히드
DMF (15 mL) 중 3-플루오로-4-히드록시벤즈알데히드 (1.0 g, 7.14 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3 (1.480 g, 10.71 mmol)를 첨가한 후, 요오드화에틸 (0.865 mL, 10.71 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다 (2×). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 10→30%)로 정제하여 4-에톡시-3-플루오로벤즈알데히드 (1.100 g, 92%)를 수득하였다.
중간체 30: 3-
클로로
-4-
에톡시벤즈알데히드
중간체 29에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래 피 (헵탄 중 EtOAc 10→30%)로 정제한 후, 표제 화합물 (1.05 g, 89%)을 수득하였다.
중간체 31: 4-
시클로부톡시벤즈알데히드
THF (40 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (1.00 g, 8.19 mmol)의 교반 용액에 트리페닐포스핀 (3.22 g, 12.3 mmol), DEAD (4.86 mL, 12.3 mmol) 및 시클로부탄올 (0.962 mL, 12.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0%→50%)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (0.282 g, 19.5%).
중간체 32: 4-
시클로프로필벤즈알데히드
문헌 [Tetrahedron Letters, 2002, 43(39), 6987-6990]에 기술된 방법에 따라, 표제 화합물 (2.0 g, 87%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 33: 3-
플루오로
-4-
프로폭시벤즈알데히드
중간체 29에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 상기 표제 화합물 (1.93 g, 99%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 34: 4-(
시클로프로필메톡시
)-3-
플루오로벤즈알데히드
중간체 29에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 상기 표제 화합물 (481 mg, 99%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 35: 4-(
히드록시메틸
)
벤즈알데히드
THF (3 mL) 중 (4-(디메톡시메틸)페닐)메탄올 (1.50 g, 8.23 mmol)에 3% H2SO4 수용액 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, NaHCO3 포화 수용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3×), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 상기 표제 화합물 (1.17 g, 104%)을 고체로서 수득하였다.
중간체 36: 4-(
메톡시메틸
)
벤즈알데히드
THF (6 mL) 중 수소화나트륨 (220 mg, 5.51 mmol)의 혼합물에 THF (6.00 mL) 중 4-(히드록시메틸)벤즈알데히드 (500 mg, 3.67 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 요오도메탄 (0.344 mL, 5.51 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하고 (3×), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0→50%)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (195 mg, 35.4%).
중간체 37: 4-
에톡시
-2-
메톡시벤즈알데히드
중간체 29에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 (1.14 g, 96%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 38: 4-
이소프로폭시
-2-
메톡시벤즈알데히드
중간체 29에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 10→30%)로 정제한 후, 표제 화합물 (1.20 g, 94%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 39: 4-
에톡시
-2-
플루오로벤즈알데히드
중간체 29에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 (1.20 g, 100%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 40: (R)-1-(4-
에톡시
-3-
플루오로페닐
)
에탄아민
히드로클로라이드
DCM (15 mL) 중 (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (375 mg, 3.09 mmol)의 용액에 4-에톡시-3-플루오로벤즈알데히드 (중간체 29) (623 mg, 3.71 mmol)를 첨가한 후, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (78 mg, 0.31 mmol) 및 MgSO4 (1.86 g, 15.47 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 40 ℃에서 교반하고, 여과한 후, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 5→25%)로 정제하여 (S,E)-N-(4-에톡시-3-플루오로벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (570 mg, 67.9%)를 수득하였다.
테트라히드로푸란 (10 mL) 중 상기 중간체 (530 mg, 1.95 mmol)의 용액에 부틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 (9.77 mL, 9.77 mmol)의 용액을 -30 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다 (3×). 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (100% EtOAc→EtOAc 중 40% MeOH)로 정제하여 (S)-N-((R)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (550 mg, 98%)를 수득하였다.
[α]D +96.9 (c = 0.1, MeOH). M.S. (실측치): 288.1 (ESI) (MH+).
메탄올 (2 mL) 중 상기 중간체 (541 mg, 1.88 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 염화수소 (2.349 mL, 9.39 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, Et2O를 첨가하고, 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다 (412 mg, 100%).
하기 중간체 (중간체 41 내지 57)를 중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
중간체 58: 1-(2-
메톡시페닐
)-2-
메틸프로판
-2-아민
톨루엔/THF (75/25) 중 메틸마그네슘 브로마이드 (11.31 mL, 15.83 mmol)의 1.4 M 용액에 디에틸 에테르 (20 mL)에 용해시킨 1-(2-메톡시페닐)프로판-2-온 (1.898 mL, 12.18 mmol)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물이 실온으로 데워지도록 두고, 90분간 교반하였다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르로 추출하였다 (3×). 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 1→10%)로 정제하여 1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-올 (1.12 g, 51.0%)을 수득하였다.
아세트산 (5 mL) 중 상기 중간체 및 아세토니트릴 (0.452 mL, 8.59 mmol)의 용액에 실온에서 진한 황산 (0.572 mL, 10.74 mmol)을 5분 내에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 2 N NaOH 용액으로 pH > 10으로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×). 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제하여 N-(1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일)아세트아미드 (1.12 g, 70.7%)를 수득하였다.
M.S. 222.01 (ESI) (MH+).
에틸렌 글리콜 (11.32 mL) 중 상기 중간체 (1.12 g, 5.06 mmol)의 용액에 수산화칼륨 (0.568 g, 10.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 230 ℃에서 2 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 얼음물과 합하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (3×). 유기상을 10% HCl로 처리하였다. 수성상을 디에틸 에테르로 세척하고 (3×), 진한 KOH로 pH > 10으로 조절하고, DCM으로 추출하였다 (3×). 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.588 g, 64.8%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 179.98 (ESI) (MH+).
중간체 59: 1-(4-
메톡시페닐
)-2-
메틸프로판
-2-아민
중간체 58에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN (구배 20→40%))로 정제한 후, 표제 화합물을 수득하였다 (0.280 g, 3 단계에 걸쳐 14%).
MS [M + H]+ 179.97 (ESI).
중간체 60: 2-
메틸
-1-o-
톨릴프로판
-2-아민
중간체 58에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득하고 (0.214 g, 3 단계에 걸쳐 10%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 163.94 (ESI).
중간체 61: 1-(4-
에톡시페닐
)-2-
메틸프로판
-2-아민
중간체 58에서 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득하고 (0.185 g, 3 단계에 걸쳐 8.7%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 193.98 (ESI).
중간체 62A: 1-(퀴놀린-3-일)
에탄아민
디클로로메탄 (50 mL) 중 2-메틸 프로판-2-술핀아미드 (1.490 g, 12.09 mmol)의 용액에 퀴놀린-3-카르브알데히드 (2.000 g, 12.73 mmol), 피리디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (0.160 g, 0.64 mmol) 및 황산마그네슘 (20 g)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 추가로 10 g의 황산마그네슘을 48 시간 후에 첨가하고, 추가로 12 시간 동안 교반을 계속하였다. 여과하고 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 THF (2 mL)에 용해시키고, 메틸마그네슘 브로마이드 (0.274 mL, 0.38 mmol)를 -78 ℃에서 상기 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 데우고, 16 시간 동안 교반하였다. 얼음-물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 (에틸 아세테이트/헵탄 0→100%)으로 정제하여 2-메틸-N-(1-(퀴놀린-3-일)에틸)프로판-2-술핀아미드 (42 mg, 79%)를 수득하였다.
1,4-디옥산 (5 mL) 및 MeOH (5.0 mL) 중 상기 중간체에 염화수소 (0.904 mL, 3.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 62B: N-(이소퀴놀린-3-
일메틸
)
에탄아민
THF (20 mL) 중 tert-부틸 이소퀴놀린-3-일메틸카르바메이트 (300 mg, 1.16 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (93 mg, 2.32 mmol)을 첨가한 후, 요오도에탄 (362 mg, 2.32 mmol)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 데워지도록 두고, 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세틸 아세테이트/헵탄 25→50%)로 정제하여 tert-부틸 에틸(이소퀴놀린-3-일메틸)카르바메이트 (237 mg, 71.6%)를 오일로서 수득하였다.
M.S. (계산치): 287.38 (MH+), M.S. (실측치): 287.24(ESI) (MH+).
디클로로메탄 (2 mL) 중 상기 중간체 (150 mg, 0.52 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 사용하였다.
M.S. (계산치): 187.25 (MH+), M.S. (실측치): 186.99(ESI) (MH+).
중간체 63: N-(퀴놀린-3-
일메틸
)
에탄아민
DIPEA (1 mL) 및 EtOH (10 mL) 중 퀴놀린-3-일메탄아민 (500 mg, 3.16 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (828 mg, 3.79 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄으로 용리함 (25→50%))로 정제하여 tert-부틸 퀴놀린-3-일메틸카르바메이트 (700 mg, 86%)를 고체로서 수득하였다.
M.S. (계산치): 259.36 (MH+), M.S. (실측치): 259.14 (ESI) (MH+).
THF (20 mL) 중 상기 중간체 (300 mg, 1.16 mmol) 및 수소화나트륨 (93 mg, 2.32 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 요오도에탄 (362 mg, 2.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 -78 ℃에서 30 분간 교반하고, 실온으로 데워지도록 두고, 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (아세틸 아세테이트/헵탄 25→50%)로 정제하여 tert-부틸 에틸(퀴놀린-3-일메틸)카르바메이트 (230 mg, 69.2%)를 오일로서 수득하였다.
M.S. (계산치): 287.37 (MH+), M.S. (실측치): 287.24 (ESI) (MH+).
CH2Cl2 (2 mL) 및 TFA (1 mL) 중 상기 중간체 (150 mg, 0.52 mmol)의 용액을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. (계산치): 187.25 (MH+), M.S. (실측치): 187.24 (ESI) (MH+).
중간체 64: (2-
메틸퀴놀린
-3-일)
메텐아민
THF (10 mL) 중 에틸 2-메틸퀴놀린-3-카르복실레이트 (2.35g, 10.92 mmol) 및 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.829 g, 21.84 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 Na2SO4.5H2O로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×). 합한 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 25→50%)로 정제하여 (2-메틸퀴놀린-3-일)메탄올 (1.34 g, 71%)을 고체로서 수득하였다.
M.S. (계산치): 174.21 (MH+), M.S. (실측치): 174.18 (ESI) (MH+).
무수 CH2Cl2 (20 mL) 중 상기 중간체 (0.720 g, 4.16 mmol)의 용액에 0 ℃에서 SOCl2 (1.484 g, 12.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 (2-메틸퀴놀린-3-일)메탄일 클로라이드를 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. (계산치): 192.66 (MH+), M.S. (실측치): 192.14 (ESI) (MH+).
상기 조질의 중간체 (0.78 g, 4.16 mmol)를 DMF (5 mL)에 용해시킨 후, 아지드화나트륨 (0.540 g, 8.31 mmol) 및 KI (10 mg)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (2-메틸퀴놀린-3-일)메탄일 아지드를 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. (계산치): 199.23 (MH+), M.S. (실측치): 199.18 (ESI) (MH+).
조질의 (2-메틸퀴놀린-3-일)메탄일 아지드 (4.16 mmol)를 THF에 용해시키고, 트리페닐 포스핀 (2.181 g, 8.31 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 50%)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.36 g, 3 단계에 걸쳐 50.3%).
M.S. (계산치): 172.23 (MH+), M.S. (실측치): 172.3 (ESI) (MH+).
중간체 65: N-
메틸
-1-(퀴놀린-2-일)
메탄아민
에탄올 (10 mL) 및 10% NaHCO3 (2 mL) 중 퀴놀린-2-일메탄아민 (1.0 g, 6.32 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.38 g, 6.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 에테르로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 무수 THF (10 mL)에 용해시키고, 수소화나트륨 (506 mg, 12.64 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 5분간 교반한 후, 요오도메탄 (4.49 g, 31.61 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 추출하고 (2×), 물 및 염수로 세척하고, 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올 중 10% HCl의 용액 (20 mL)으로 실온에서 30분간 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (0.5% DIPEA와 메탄올/디클로로메탄 0→20%)로 정제하였다. 표제 화합물 (350 mg, 32.1%)을 고체로서 수득하였다.
M.S. (계산치): 173.23 (MH+), M.S. (실측치): 172.96. (ESI) (MH+).
중간체 66: 3-(
아미노메틸
)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-아민
BuOH (15 mL) 중 1,3-디클로로이소퀴놀린 (1.0 g, 5.05 mmol) 및 디메틸아민 (0.25 g, 5.55 mmol)의 용액을 100 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 건조시킨 유기상을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DME (15 mL) 및 물 (0.3 mL) 중 디페닐포스피노 페로센 (dppf) (0.095 g, 0.10 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐 (0) (137 mg, 0.15 mmol), Zn(CN)2 (0.352 g, 3.00 mmol), 아연 분말 (6.54 mg, 0.10 mmol) 및 3-클로로-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-아민 (1.033 g, 5 mmol)의 혼합물과 합하였다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 15분간 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 규조토로 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄으로 용리함 (0→40%))로 정제하여 1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-카르보니트릴 (0.56 g, 56.8%)을 고체로서 수득하였다.
M.S. (계산치): 517.58 (MH+), M.S. (실측치): 517.3. (ESI) (MH+).
MeOH (15 mL) 중 상기 중간체의 혼합물에 10 M 수성 염화수소 (1.42 mL, 14.20 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (15 mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 히드라이드 (108 mg, 2.84 mmol)를 0 ℃에서 첨가한 후, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 과량의 히드라이드를 20% 수성 NaOH를 첨가하여 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 [1-(디메틸아미노)-3-일]메탄올을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. (계산치): 204.27 (MH+), M.S. (실측치): 204.5. (ESI) (MH+).
CH2Cl2 (15.00 mL) 중 [1-(디메틸아미노)-3-일]메탄올의 용액에 0 ℃에서 SOCl2 (338 mg, 2.84 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 10분간 교반하고, 실온으로 데우고, 실온에서 추가로 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 DMF (15.00 mL)에 용해시키고, 아지드화나트륨 (203 mg, 3.12 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, NaHSO3, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 THF (10 mL)에 용해시키고, 트리페닐포스핀 (745 mg, 2.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄/메탄올 (2:2:1)로 용리함)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (282 mg, 49.3%).
M.S. (계산치): 202.27 (MH+), M.S. (실측치): 201.94. (ESI).
중간체 67: 1-
시클로프로필
-N-(이소퀴놀린-3-
일메틸
)
메텐아민
CH2Cl2 (10 mL) 중 이소퀴놀린-3-일메탄아민 (451 mg, 2.85 mmol), 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (242 mg, 1.14 mmol) 및 시클로프로판카르브알데히드 (80 mg, 1.14 mmol)의 혼합물을 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄/메탄 올 2:2:1)로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (37.3 mg, 14.9%).
M.S. (계산치): 213.29 (MH+), M.S. (실측치): 213.00. (ESI) (MH+).
중간체 68: 3-(
클로로메틸
)이소퀴놀린
0 ℃에서 메틸 이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (5.00 g, 26.71 mmol)의 용액에 리튬 알루미늄 히드라이드 (1.014 g, 26.71 mmol)를 나누어 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분간 교반하고, 20% NaOH로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 이소퀴놀린-3-일 메탄올을 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. (계산치): 160.18 (MH+), M.S. (실측치): 159.95.
CH2Cl2 (25 mL) 중 상기 이소퀴놀린-3-일메탄올 (2.0 g, 12.56 mmol) 및 이염화황 (1.495 g, 12.56 mmol)의 용액을 0 ℃에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. (계산치): 178.63 (MH+), M.S. (실측치): 179.01.
중간체 69: N-(이소퀴놀린-3-
일메틸
)프로판-2-아민
에탄올 (10 mL) 중 프로판-2-아민 (2.0 g, 33.9 mmol)의 용액에 3-(클로로메틸)이소퀴놀린 (중간체 68) (200 mg, 1.13 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 15분간 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄/메탄올 2:2:0.2)로 정제하여 표제 화합물을 검으로서 수득하였다 (101 mg, 3 단계에 걸쳐 44.8%).
M.S. (계산치): 201.28 (MH+), M.S. (실측치): 201.04 (ESI) (MH+).
중간체 70: 1-(이소퀴놀린-3-일)-N-
메틸메탄아민
디클로로메탄 (10 mL) 중 3-(클로로메틸)이소퀴놀린 (중간체 68) (100 mg, 0.56 mmol)의 용액을 0 ℃에서 메틸 아민의 수용액에 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30분간 교반하고, 실온으로 데웠다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (50% 에틸 아세테이트/메탄올)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (75 mg, 3 단계에 걸쳐 77%).
M.S. (계산치): 173.23 (MH+), M.S. (실측치): 172.90 (ESI) (MH+).
중간체 71: 2,2-
디플루오로
-N-(이소퀴놀린-3-
일메틸
)
에탄아민
CH2Cl2 (3 mL) 중 이소퀴놀린-3-카르브알데히드 (150 mg, 0.95 mmol), 2,2- 디플루오로에탄아민(77 mg, 0.95 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (405 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄/메탄올 2/2/0.1)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (100 mg, 47.1%).
M.S. 222.9 (ESI) (MH+).
중간체 72: (1-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메텐아민
THF (20 mL) 중 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (875 mg, 0.76 mmol), 1,3-디클로로이소퀴놀린 (3.0 g, 15.15 mmol) 및 메틸염화아연(II) (1.76 g, 15.15 mmol)의 용액을 60 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 교반하였다 (주: 1,3-디클로로이소퀴놀린 (각각 1 g)으로 3개의 배치에서 반응을 실시하였음). 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 3-클로로-1-메틸이소퀴놀린 (2.1 g, 78%)을 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, CDCl) δ ppm 2.96 (s, 3H), 7.60-7.81 (m, 2H), 8.13 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.2Hz, 1H). M.S. 177.9 (ESI) (MH+).
DMF (3 mL) 및 물 (0.2 mL) 중 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (250 mg, 0.45 mmol), 아연 (88 mg, 1.35 mmol), Pd2(dba)3 (309 mg, 0.34 mmol), Zn(CN)2 (793 mg, 6.76 mmol) 및 3-클로로-1-메틸이소퀴놀린 (2.0 g, 11.26 mmol)의 혼합물을 130 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 15분간 교반하였다. 실온으로 냉각시키고 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 10→50%)로 정제하여 1-메틸이소퀴놀린-3-카르보니트릴 (780 mg, 41.2%)을 수득하였다.
M.S. 168.9 (ESI) (MH+).
에탄올 (25 mL) 중 디히드록시팔라듐 (209 mg, 0.15 mmol) 및 1-메틸이소퀴놀린-3-카르보니트릴 (500.0 mg, 2.97 mmol)의 혼합물을 40 psi에서 수소 하에 5 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 규조토로 여과한 후, 짧은 실리카겔 패드로 여과하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 172.9 (ESI) (MH+).
중간체 73: (R)- 1-(4-
에톡시
-3-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-
에탄아민
메탄올 (5 mL) 및 5% 수성 NaOH (0.5 mL) 중 중간체 40 (100 mg, 0.55 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (143 mg, 0.65 mmol)의 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 조질의 (R)-tert-부틸 1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸카르바메이트를 수득하고, 5 mL의 THF에 용해시킨 후, 수소화나 트륨 (6.60 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5분간 교반한 후, 요오도메탄 (0.039 g, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 얼음물로 켄칭하고, 규조토로 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 (10% 헵탄/에틸 아세테이트)으로 정제하여 고체 (65 mg, 79%)를 수득하고, 이를 TFA (2 mL) 및 메탄올 (5 mL)로 실온에서 16 시간 동안 처리하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 198.2 (ESI) (MH+).
중간체 74: N-
메틸
-1-(1-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메텐아민
메탄올 (10 mL) 및 DIPEA (0.2 mL) 중 (1-메틸이소퀴놀린-3-일)메탄아민 (150 mg, 0.87 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (190 mg, 0.87 mmol)의 용액을 40 ℃에서 5분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 10 mL의 THF에 용해시켰다. 수소화나트륨 (41 mg, 1.85 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10분간 교반하고, 요오도메탄 (371 mg, 2.61 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 얼음-물을 첨가하고, 반응 혼합물을 에테르로 추출하고 (3×), 물 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 0→20%)로 정제하여 tert-부틸 메틸((1-메틸이소퀴놀린-3-일)메틸)카르바메이트 (205 mg, 82%)를 고체로서 수득하였다.
M.S. 287.4. (ESI) (MH+).
메탄올 (10 mL) 및 진한 HCl (1 mL) 중 상기 중간체 (200 mg, 0.70 mmol)의 용액을 실온에서 5분간 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 188.0 (ESI) (MH+).
중간체 75: 2,2,2-
트리플루오로
-N-(이소퀴놀린-3-
일메틸
)
에탄아민
중간체 71에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄/메탄올 2/2/0.1)로 정제한 후, 표제 화합물 (58.0 mg, 12.65%)을 고체로서 수득하였다.
M.S. 241.2 (ESI) (MH+).
중간체 76: 4-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페라진
히드로클로라이드
N-Boc 피페라진 (1.86 g, 10 mmol) 및 HOBT (1.35 g, 10 mmol)를 실온에서 질소 분위기 하에 교반하면서 CH2Cl2 (20 mL) 중 N,N-디메틸글리신 (1.03 g, 10 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 MeOH-드라이아이스 조에서 냉각시키고, DCC (2.06 g, 10 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 1 시간 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온으로 데워지도록 두고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 5% NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 4% MeOH)로 정제하여 4-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.21 g, 44.7%)를 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3)δ ppm 1.4 (s, 9H), 2.2 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 3.3-3.5 (m, 8H).
CH2Cl2 (4 mL) 중 상기 중간체 (0.54 g, 2 mmol)의 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1 mL, 4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 CH2Cl2로 추출하고, NaHCO3의 포화 수용액으로 세척한 후, 물로 세척하였다. 유기층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 (90 mg, 25%), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (CDCl3)δ ppm 2.2 (s, 6H), 3.10 (s, 2H), 3.3-3.5 (m, 8H).
중간체 77: 2-(4-
에톡시벤질
)
피롤리딘
히드로클로라이드
자석 교반자가 있는 건식 마이크로웨이브 시험관에 1-브로모-4-에톡시벤젠 (193 mg, 0.96 mmol), PdOAc2 (3.59 mg, 2 mol%), 2,2'-옥시비스(2,1-페닐렌)비스(디페닐포스핀) (17 mg, 4 mol%) 및 Cs2CO3 (0.60 g, 1.84 mmol)를 첨가하였다. 상기 시험관을 질소로 퍼징한 후, 무수 1,4-디옥산 (4 mL) 중 tert-부틸 펜트-4-에닐카르바메이트 (0.148 g, 0.8 mmol) (문헌 [Bertrand, Myra Beaudoin; Wolfe, John P. Tetrahedron 2005, 61(26), 6447-6459] 및 [Kim, Joon Young; Livinghouse, Tom. Organic Letters 2005, 7(9), 1737-1739)]에 기술된 것과 같은 문헌 방법에 따라 제조함)의 용액을 첨가하였다. 상기 시험관을 밀봉하고, 50분간 150 ℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 NH4Cl (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 (3×10 mL), 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 5%→30%)로 정제하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (0.130 g, 53.2%).
MS [M + H]+ 306.27 (ESI).
1,4-디옥산 (3 mL) 중 상기 중간체 (125 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1,4-디옥 산 중 4 N HCl (2.046 mL, 8.19 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 그의 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 206.25 (ESI).
중간체 78: 2-(2-메톡시벤질)
피롤리딘
히드로클로라이드
중간체 77의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 5%→30%)로 정제한 후, tert-부틸 2-(2-메톡시벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.166 g, 71.2%)를 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 중 4 N HCl로 처리한 후, 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 192.25(ESI).
중간체 79: 2-(3-메톡시벤질)
피롤리딘
히드로클로라이드
중간체 77의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마 토그래피 (헵탄 중 EtOAc 5%→30%)로 정제한 후, tert-부틸 2-(3-메톡시벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.150 g, 64.3%)를 오일로서 수득하였다.
MS [M + H]+ 292.3(ESI).
1,4-디옥산 중 4 N HCl로 처리한 후, 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 192.25(ESI).
중간체 80: 2-(4-(
메톡시메틸
)벤질)
피롤리딘
히드로클로라이드
중간체 77의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 5%→30%), tert-부틸 2-(4-(메톡시메틸)벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 16.4%)를 오일로서 수득하였다.
MS [M + H]+ 306.23 (ESI).
1,4-디옥산 중 4 N HCl로 처리한 후, 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 206.14 (ESI).
중간체 81: 1-(4-(
피롤리딘
-2-
일메틸
)
페닐
)
에탄온
히드로클로라이드
중간체 77의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(4-브로모페닐)에탄올로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 5%→30%)로 정제한 후, 케톤 중간체를 오일로서 수득하였다.
1,4-디옥산 중 4 N HCl로 처리한 후, 표제 화합물을 그의 히드로클로라이드 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 204.24 (ESI).
중간체 82: (R)-1-(2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-일)
피롤리딘
-2-
카르복실산
BuOH (4 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (0.308 g, 1.25 mmol)의 용액에 (R)-피롤리딘-2-카르복실산 (0.151 g, 1.31 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.162 g, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 조질의 BuOH 중 (R)-2-클로로-4-(2-(에톡시메틸)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온의 용액을 교반자를 넣은 마이크로웨이브 후막 유리 바이알로 옮겼다. 이후, 1-(피페라진-1-일)에탄온 (0.168 g, 1.31 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.218 mL, 1.25 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 바이알을 밀봉하고, 160 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브에 조사시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 mL)에 흡수시키고, 물 (2×15 mL) 및 염수 (1×15 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 표제 화합물 (0.429 g, 82%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 417.29(ESI).
중간체 83: 2-
클로로
-4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
THF (5 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (150 mg, 0.610 mmol) 및 1-(4-클로로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (112 mg, 0.610 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (212 μL, 1.219 mmol) 및 DMF (15 방울)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150 ℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산 20→80%)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (112 mg, 47%).
중간체 84: 2-
클로로
-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-6-(3-메
틸부
탄-2-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 중간체 20 (2,4-디클로로-6-(3-메틸부탄-2-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온) (100 mg, 0.36 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (64.0 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA (94 mg, 0.73 mmol)의 혼합물을 175 ℃에서 1 시간 동안 밀폐한 시험관에서 교반하였다. 용매를 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 사용하였다.
중간체 85: 2-
클로로
-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-6-(1-메
톡시프로
판-2-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 2,4-디클로로-6-(1-메톡시프로판-2-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 21) (85 mg, 0.31 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (54.1 mg, 0.32 mmol) 및 DIPEA (80 mg, 0.62 mmol)의 혼합물을 175 ℃에서 1 시간 동안 밀폐한 시험관에서 교반하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 사용하였다.
중간체 86: 2-
클로로
-6-(2-
클로로벤질
)-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-일
아미
노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 2,4-디클로로-6-(2-클로로벤질)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 22) (65 mg, 0.20 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (34.7 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA (51.1 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 175 ℃에서 1 시간 동안 밀폐한 시험관에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계 반응에서 사용하였다.
중간체 87: 6-
sec
-부틸-2-
클로로
-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 18) (98 mg, 0.38 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (66.4 mg, 0.40 mmol) 및 DIPEA (98 mg, 0.76 mmol)의 혼합물을 175 ℃에서 1 시간 동안 밀폐한 시험관에서 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거한 후, 표제 화합물을 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 88: 2-
클로로
-6-이소프로필-4-(1-(2-
메톡시페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
DCE (15 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (452 mg, 1.84 mmol)의 용액에 1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (중간체 58) (329 mg, 1.84 mmol)을 첨가한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.640 mL, 3.67 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (470 mg, 65.8%).
MS [M + H]+ 389.66 (ESI).
중간체 89: 2-
클로로
-6-이소프로필-4-(1-(4-
메톡시페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
DCE (11 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (247 mg, 1.00 mmol)의 용액에 1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (중간체 59) (180 mg, 1.00 mmol)을 첨가한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.350 mL, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 80분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (390 mg, 100%).
MS [M + H]+ 389.12 (ESI).
중간체 90: 2-
클로로
-6-이소프로필-4-(2-
메틸
-1-o-
톨릴프로판
-2-
일아미노
)-5H-피
롤로[3,4-d]피리미
딘-7(6H)-온
DCE (11 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (271 mg, 1.10 mmol)의 용액에 2-메틸-1-o-톨릴프로판-2-아민 (중간체 60) (180 mg, 1.10 mmol)을 첨가한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.384 mL, 2.20 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 80분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (394 mg, 96%).
MS [M + H]+ 373.32 (ESI).
중간체 91: 2-
클로로
-4-(1-(4-
에톡시페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
DCE (4 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (185 mg, 0.75 mmol)의 용액에 1-(4-에톡시페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (중간체 61) (145 mg, 0.75 mmol)을 첨가한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (0.262 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 140 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제하여 표제 화합물 을 수득하였다 (220 mg, 72.6%).
MS [M + H]+ 403.23 (ESI).
중간체 2-
클로로푸로[3,4-d]피리미딘
-7(5H)-온의 일반적인 제조 방법 7
무수 CH2Cl2 (25 mL) 중 2,4-디클로로푸로[3,4-d]피리미딘-7(5H)-온 (중간체 23) (9.75 mmol)의 교반 용액에 0 ℃에서 NH1R2 (10.67 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (9.75mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 10 내지 15분간 교반하였다. 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이후, 2 N HCl (30 mL)을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2로 추출하였다 (2×100 mL). 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 유기 용매를 사용하여 처리하거나 또는 재결정화하고, 고체를 여과하여 하기 중간체 92-94를 수득할 수 있었다.
중간체 92: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-
클로로
-5H-
푸로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 7에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, MeOH로 처리한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.6 g, 47%).
중간체 93: 2-
클로로
-4-{[(4-
클로로
-
페닐
)-
페닐
-
메틸
]-아미노}-5H-
푸로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 7에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, CH2Cl2로 처리한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (1.06 g, 57%).
중간체 94: 2-
클로로
-4-[(
페닐
-p-
톨릴
-
메틸
)-아미노]-5H-
푸로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 7에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, MeOH:CH2Cl2로부 터 재결정화한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.948 g, 53%).
푸로[3,4-d]피리미딘
-7(5H)-온의 일반적인 제조 방법 8
NH3R4 (3.44 mmol)를 140 ℃에서 20 내지 25분간 예비가열한 오일조에 위치한 밀폐한 시험관에서 n-부탄올 (3 mL) 중 중간체 92-94 (1.42 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, CH2Cl2 (10-15 mL) 및 물 (약 20 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하기 중간체 95-98을 수득하였다.
중간체 95: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-모르폴린-4-일-5H-
푸로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 8에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-(벤즈히드릴-아미노)-2-클로로-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 92)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 96% EtOAc)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.348 g, 61%).
중간체 96: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(
벤즈히드릴
-아미노)-5H-
푸로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 8에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-(벤즈히드릴-아미노)-2-클로로-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 92)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체 (0.7 g, 62%)로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 97: 4-{[(4-
클로로
-
페닐
)-
페닐
-
메틸
]아미노}-2-모르폴린-4-일-5H-
푸로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 8에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 93)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.24 g, 53%).
중간체 98: 2-모르폴린-4-일-4-[(
페닐
-p-
톨릴
-
메틸
-아미노]-5H-
푸로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 8에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 94)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 50% EtOAc)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.616 g, 60%).
2-
클로로
-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (중간체 99-112)의 일반적인 제조 방법 9
얼음-물 조에서 냉각시킨 무수 CH2Cl2 (5 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (1.0 mmol)의 용액에 NH1R2 (1.1 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (1.2 mmol)를 첨가하였다. 대략 15분 후 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물이 실온으로 데워지도록 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (30 mL)로 희석하고, H2O (10 mL), 포화 수성 NaHCO3 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 순차적으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하거나 또는 유기 용매로 처리하여 상응하는 아미노 치환된 화합물을 수득하였다.
하기의 중간체 99-112를 일반적인 제조 방법 9에 기술된 것과 유사한 방법을 사용하고, 적절한 출발 물질을 대체하여 합성하였다.
중간체 113: 2-
클로로
-6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (500 mg, 2.03 mmol), 이소퀴놀린-3-일메탄아민 (418 mg, 2.64 mmol) 및 DIPEA (0.708 mL, 4.06 mmol)를 n-BuOH (17 mL)에 합하고, 65 ℃에서 30분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 조질의 물질을 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1→10%)로 정제하여 표제 화합물을 포말로서 수득하였다 (747 mg, 100%).
MS [M + H]+ 368.05 (ESI).
중간체 114: 2-
클로로
-4-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-1,1-디메틸-
에틸아미노
]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (1.23 g, 5 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (22 mL) 중 2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아민 (0.92 g, 5.5 mmol) 및 DIPEA (1.74 mL, 10 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 유리 압력 용기에 밀봉하고, 140 ℃에서 18 시간 동안 가열하였 다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc:CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.65 g, 35%).
중간체 115: 2-
클로로
-6-이소프로필-4-(2-
메틸
-1-p-
톨릴프로판
-2-
일아미노
)-5H-피
롤로[3,4-d]피리미
딘-7(6H)-온
DCM (2 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3) (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 2-메틸-1-p-톨릴프로판-2-아민 히드로클로라이드 (중간체 28) (81 mg, 0.41 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.142 mL, 0.82 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 140 ℃에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (16 mg, 11%).
M.S. (실측치): 373.3 (ESI) (MH+).
중간체 116: 2-
클로로
-4-((
시클로프로필메틸
)(4-
에톡시벤질
)아미노)-6-이소 프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
DCM (2 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 3) (100 mg, 0.41 mmol)의 용액에 1-시클로프로필-N-(4-에톡시벤질)메텐아민 (중간체 27) (83 mg, 0.41 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.071 mL, 0.41 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70 ℃에서 30분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc/헵탄 30→60%)로 정제하여 표제 화합물 (140 mg, 83%)을 수득하였다.
M.S. (실측치): 415.0 (ESI) (MH+).
중간체 117:
tert
-부틸 4-{4-[(
디페닐메틸
)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디
히
드로-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일}피페라진-1-
카르복실레이트
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리 미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 73%).
중간체 118: 4-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-1,1-디메틸-
에틸아미노
]-2-(3-
히드록시메틸
-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 114)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (워터스 엑스테라 (Waters XTerra) Prep C18, 5 μm, 30×100 mm)로 정제한 후, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다 (80 mg, 40%).
중간체 119:
tert
-부틸 [2-({4-[(2,2-
디페닐에틸
)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일}아미노)에틸]
메틸카르바메이트
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 100)으로부터 출발하여, EtOAc 및 헥산으로부터의 재결정화 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.114 g, 57%).
중간체 120: (S)-
tert
-부틸 4-(6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-
일메틸아미
노)-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)-2-
메틸피페라진
-1-
카르복실레이트
2-클로로-6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 113) (230 mg, 0.63 mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸피페라 진-1-카르복실레이트 (138 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA (0.218 mL, 1.25 mmol)를 n-BuOH (6 mL)에 합하고, 160 ℃에서 30분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 조질의 물질을 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN (구배 35→55%))로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (51.0 mg, 15.3%).
중간체 121: (R)-
tert
-부틸 4-(6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)-2-
메틸피페라진
-1-카르
복실레이트
2-클로로-6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 113) (230 mg, 0.63 mmol), (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (138 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA (0.218 mL, 1.25 mmol)를 n- BuOH (6 mL)에 합하고, 170 ℃에서 30분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 조질의 물질을 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN (구배 35→55%))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (49.0 mg, 14.7%).
중간체 122: (S)-
tert
-부틸 4-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미
노)-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)-2-
메틸피페라진
-1-
카르복실레이트
2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109) (230 mg, 0.63 mmol), (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (138 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA (0.218 mL, 1.25 mmol)를 n-BuOH (6 mL)에 합하고, 160 ℃에서 40분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 조질의 물질을 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN (구배 45→65%))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (179 mg, 53.8%).
중간체 123: (R)-
tert
-부틸 4-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미
노)-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)-2-
메틸피페라진
-1-
카르복실레이트
2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109) (230 mg, 0.63 mmol), (R)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (163 mg, 0.81 mmol) 및 DIPEA (0.218 mL, 1.25 mmol)를 n-BuOH (6 mL)에 합하고, 160 ℃에서 30분간 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 조질의 물질을 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN (구배 45→65%))로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다 (206 mg, 62.0%).
중간체 124: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[(2R)-2-(4-히드록시-3-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 감압 하에 농축시킨 후, 표제 화합물 (1.5 mmol 스케일, HPLC 순도 > 85%)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 483.33 (ESI).
중간체 125: 6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-피
롤로[3,4-d]피리미
딘-7(6H)-온
2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109) (147 mg, 0.4 mmol), tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (78 mg, 0.42 mmol) 및 DIPEA (54 mg, 0.42 mmol)를 i-PrOH (2 mL)에 합하고, 160 ℃에서 1 시간 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 조질의 tert-부틸 4-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (0.198 g, 96%)를 DCM (4 mL)에 용해시키고, TFA (0.295 mL, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 418.30 (ESI).
중간체 126: (R)-1-(6-
에톡시
-5-
플루오로피리딘
-3-일)
에탄아민
중간체 40에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 (246 mg)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 127: (R)-1-(6-
에톡시
-5-
메틸피리딘
-3-일)
에탄아민
중간체 40에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 (64 mg, 3 단계에 걸쳐 89%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 128: 4-((
tert
-
부틸디메틸실릴옥시
)
메틸
)
벤즈알데히드
DMF (25 mL) 중 tert-부틸디메틸클로로실란 (2.66 g, 17.63 mmol) 및 이미다졸 (2.50 g, 36.72 mmol)의 용액에 0 ℃에서 DMF (25.00 mL) 중 4-(히드록시메틸)벤즈알데히드 (2 g, 14.69 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, EtOAc (250 mL)에 흡수시키고, 물 (5×) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고 (3.96 g, 정량적 수율), 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 129: (R)-(4-(1-
아미노에틸
)
페닐
)메탄올
중간체 40에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-((tert-부틸디메틸실릴옥시)메틸)벤즈알데히드 (중간체 128)로부터 출발하여, 표제 화합물 (395 mg, 3 단계에 걸쳐 64%)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 130: 2-
메틸
-1-m-
톨릴프로판
-2-아민
중간체 58에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물을 수득하고 (0.677 g, 3 단계에 걸쳐 50.1%), 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 164.20 (ESI).
중간체 131: 2-
클로로
-6-이소프로필-4-(2-
메틸
-1-m-
톨릴프로판
-2-
일아미노
)-5H-피
롤로[3,4-d]피리미
딘-7(6H)-온
중간체 88의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-메틸-1-m-톨릴프로판-2-아민 (중간체 130)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 표제 화합물 (630 mg, 92%)을 고체로서 수득하였다.
MS [M + H]+ 373.01 (ESI).
중간체 132: 4-
에톡시
-2-
메톡시벤즈알데히드
중간체 29의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, DMF (15 mL) 중 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드 (1 g, 6.57 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.363 g, 9.86 mmol)을 첨가한 후, 요오도에탄 (0.796 mL, 9.86 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다 (2×). 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 133: 1-(4-
에톡시
-2-
메톡시페닐
)-N-
메틸메탄아민
4-에톡시-2-메톡시벤즈알데히드 (중간체 132, 0.3 g, 1.66 mmol)의 용액에 메탄아민 (0.717 mL, 8.32 mmol)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시히드로보레이트 (0.353 g, 1.66 mmol) 및 아세트산 (10.00 mg, 0.17 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 수성층을 감압 하에 증발시키고, DMF (20 mL)를 첨가하고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS [M + H]+ 195.97 (ESI).
중간체 134: (4-
에톡시
-2-
메톡시페닐
)
메탄아민
에탄올 (10 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 4-에톡시-2-메톡시벤즈알데히드 (중간체 132, 0.3 g, 1.66 mmol), 나트륨 아세테이트 (0.137 g, 1.66 mmol) 및 히드록실아민 히드로클로라이드 (0.174 g, 2.50 mmol)의 용액을 환류 하에 18 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO3 포화 수용액 (15 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×20 mL). 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-에톡시-2-메톡시벤즈알데히드 옥심 (0.285 g, 88%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. [M+H]+ 195.94 (ESI).
조질의 4-에톡시-2-메톡시벤즈알데히드 옥심 (0.285 g, 1.46 mmol)을 트리플루오로아세트산 (3 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 아연 분말 (0.477 g, 7.30 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2 mL의 H2O를 첨가하고, TFA를 감압 하에 제거하였다. 2 N NaOH 수용액을 첨가하여 용액의 pH를 8 내지 9로 하고, DCM으로 추출하고 (3×), 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.190 g, 71.8%)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. [M+H]+ 181.97 (ESI).
중간체 135: 2-
에톡시
-4-
메톡시벤즈알데히드
중간체 29의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, DMF (6.41 mL) 중 2-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (0.39 g, 2.56 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.531 g, 3.84 mmol)을 첨가한 후, 요오도에탄 (0.207 mL, 2.56 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다 (2×). 합한 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하 에 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 136: 1-(2-
에톡시
-4-
메톡시페닐
)-N-
메틸메탄아민
중간체 133의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-에톡시-4-메톡시벤즈알데히드 (중간체 135)로부터 출발하여, 표제 화합물 (0.190 g, 97%)을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
MS [M + H]+ 195.98 (ESI).
중간체 137: (4-
이소프로폭시
-2-
메톡시페닐
)
메탄아민
중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 이소프로폭시-2-메톡시벤즈알데히드 (중간체 38)는 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0→10%)로 정제한 후 (S,E)-N-(4-이소프로폭시-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (0.403 g, 88%)로 변환되었다.
MS [M + H]+ 298.01 (ESI).
MeOH (5 mL) 중 (S,E)-N-(4-이소프로폭시-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판- 2-술핀아미드 (0.4 g, 1.34 mmol)의 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트 (0.153 g, 4.03 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 데워지도록 두고, 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (3×). 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(4-이소프로폭시-2-메톡시벤질리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 300.02 (ESI).
중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 상기 술핀아미드를 그의 히드로클로라이드 염으로서 표제 화합물 (0.345 g)로 변환하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
MS [M + H]+ 195.98 (ESI).
중간체 138: 3-
플루오로
-4-(
메톡시메틸
)
벤즈알데히드
DMF (10 mL) 중 (4-브로모-2-플루오로페닐)메탄올 (2.60 g, 12.68 mmol), 디시아노아연 (1.042 g, 8.88 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (0.733 g, 0.63 mmol)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응기에서 160 ℃에서 5분간 가열하였다. 반응 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc의 구배 10→80%)로 정제하여 3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (0.940 g, 49.0%)을 고체로서 수득하였다.
3-플루오로-4-(히드록시메틸)벤조니트릴 (464 mg, 3.07 mmol)을 THF (10 mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨 (오일 중 60% 현탁액) (147 mg, 3.68 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 10분간 실온에서 교반한 후, 요오드화메틸 (0.384 mL, 6.14 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 가수분해시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc의 구배 7→60%)로 정제하여 3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤조니트릴 (363 mg, 71.6%)을 고체로서 수득하였다.
CH2Cl2 (10 mL) 중 3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤조니트릴 (360 mg, 2.18 mmol)의 용액에 0 ℃에서 N2 분위기 하에 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1 M 용액) (2.83 mL, 2.83 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물이 실온에 도달하도록 두고, 16 시간 동안 교반하였다. HCl (10%, 5 mL)을 첨가한 후, 혼합물을 30분간 환류 가열하고, 규조토로 여과하였다. 여과액으로부터의 수성상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc의 구배 7→ 60%)로 정제하여 표제 화합물 (162 mg, 44.2%)을 오일로서 수득하였다.
중간체 139: (R)-1-(3-
플루오로
-4-(
메톡시메틸
)
페닐
)
에탄아민
중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 3-플루오로-4-(메톡시메틸)벤즈알데히드 (중간체 138)로부터 출발하여 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 10→100%)로 정제한 후, 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.
중간체 140: 1-(7-
클로로이소퀴놀린
-3-일)-N-
메틸메탄아민
HBr (20 mL) 중 2-아미노-3-(4-클로로페닐)프로판산 (1.0 g, 5.01 mmol) 및 37% 수성 파라포름알데히드 (3155 mg)의 용액을 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 5분간 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메탄올 (50 mL) 및 진한 HCl (0.5 mL)에서 밤새 환류하였다. 용매를 제거하여 메틸 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 225.92. (ESI) (MH+).
DMF (50 mL) 및 DIPEA (1 mL) 중 메틸 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (500 mg, 2.22 mmol)의 용액을 100 ℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 수득한 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄/에틸 아세테이트/메탄올 (4:4:1)로 용리함)로 정제하여 메틸 7-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (455 mg, 93%)를 수득하였다.
M.S. 221.89. (ESI) (MH+).
THF (30 mL) 중 메틸 7-클로로이소퀴놀린-3-카르복실레이트 (490 mg, 2.21 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 알루미늄(III) 리튬 히드라이드 (490 mg, 12.91 mmol)를 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 20% NaOH (2 mL)를 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물 및 염수로 세척하였다. 조질의 물질을 실리카겔 컬럼 (헵탄/에틸 아세테이트/메탄올 (4:4:0.1)로 용리함)으로 정제하여 (7-클로로이소퀴놀린-3-일)메탄올 (175 mg, 40.9%)을 수득하였다.
M.S. 193.94. (ESI) (MH+).
CH2Cl2 (10 mL) 중 (7-클로로이소퀴놀린-3-일)메탄올 (200 mg, 1.03 mmol)의 용액에 이염화황 (184 mg, 1.55 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 10분간 교반하였다. 이후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 7-클로로-3-(클로로메틸)이소퀴놀린을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 213.87. (ESI) (MH+).
아세토니트릴 (10 mL) 중 7-클로로-3-(클로로메틸)이소퀴놀린 (0.218 g, 1.03 mmol)의 용액을 0 ℃에서 메탄아민 (0.80 g, 10.30 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 20분간 교반한 후, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 크로마토그래피 (아세틸 아세테이트/메탄올 (10:1→1:1)로 용리함)로 정제하여 표제 화합물 (113 mg, 53.1%)을 고체로서 수득하였다.
M.S. 207.99. (ESI) (MH+).
중간체 141: N-
메틸
-1-(6-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메탄아민
중간체 140의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올, 10:1→1:1)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.215 g, 5 단계에 걸쳐 12%)을 고체로서 수득하였다.
M.S. 205.97. (ESI) (MH+).
중간체 142: 1-(퀴놀린-3-일)
에탄아민
히드로클로라이드
중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 퀴놀린-3-카르브알데히드로부터 출발하여, 표제 화합물 (336 mg, 3 단계에 걸쳐 37%)을 두 거울상이성질체의 혼합물 (주: R-이성질체 풍부) 인 그의 HCl 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 173.2 (ESI) (MH+).
중간체 143: N-
메틸
-1-(퀴놀린-3-일)
메탄아민
중간체 63의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 (626 mg, 92%)을 그의 TFA 염으로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 173.2 (ESI) (MH+).
중간체 144: N-
메틸
-1-(2-
메틸퀴놀린
-3-일)
메텐아민
히드로클로라이드
중간체 65의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (2-메틸퀴놀린- 3-일)메탄아민 (중간체 64)으로부터 출발하여, 표제 화합물 (약 1.5 mmol)을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 187.2 (ESI) (MH+).
중간체 145: 1-(6-
클로로이소퀴놀린
-3-일)-N-
메틸메탄아민
중간체 140의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트 10→50%)로 정제한 후, 표제 화합물 (198 mg)을 고체로서 수득하였다.
M.S. 206.91 (ESI) (MH+).
중간체 146: 1-(6-
플루오로이소퀴놀린
-3-일)-N-
메틸메탄아민
중간체 140의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 (277 mg, 5 단계에 걸쳐 25%)을 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 206.91 (ESI) (MH+).
중간체 147: 1-(7-
플루오로이소퀴놀린
-3-일)-N-
메틸메탄아민
중간체 140의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 4:1→1:1)로 정제한 후, 표제 화합물 (105 mg, 5 단계에 걸쳐 10%)을 고체로서 수득하였다.
M.S. 190.96 (ESI) (MH+).
중간체 148: (R)-4-(1-
아미노에틸
)
벤조니트릴
히드로클로라이드
중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 표제 화합물 (0.355 g, 3 단계에 걸쳐 26%)을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다.
중간체 149: 1-(퀴놀린-3-일)
에탄아민
히드로클로라이드
(
거울상이성질체
1) 및 중간체 150: 1-(퀴놀린-3-일)
에탄아민
히드로클로라이드
(
거울상이성질체
2)
중간체 40에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 및 이소퀴놀린-6-카르브알데히드로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (10% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한 후, N-(1-(이소퀴놀린-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.10 g, 2 단계에 걸쳐 80%, 두 부분입체이성질체의 혼합 물)를 오일로서 수득하였다.
M.S. 277.02. (ESI) (MH+).
THF (10 mL) 중 N-(1-(이소퀴놀린-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (300 mg, 1.09 mmol)의 용액에 0 ℃에서 수소화나트륨 (174 mg, 4.34 mmol, 오일 중 60%)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반한 후, 요오도에탄 (339 mg, 2.17 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가로 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 에틸 아세테이트 20→80%)로 정제하여 하기 두 부분입체이성질체를 수득하였다:
부분입체이성질체 1: N-에틸-N-(1-(이소퀴놀린-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (237 mg, 71.7%).
M.S. 305.30. (ESI) (MH+).
부분입체이성질체 2: N-에틸-N-(1-(이소퀴놀린-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (80 mg, 24.21%).
M.S. 305.31. (ESI) (MH+).
메탄올 (20 mL) 및 10% HCl 수용액 (10 mL) 중 N-에틸-N-(1-(이소퀴놀린-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 1) (150 mg, 0.50 mmol)의 용액을 40 ℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 1-(퀴놀린-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1)를 수득하고, 이를 추가로 정제 하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 201.28. (ESI) (MH+).
메탄올 (10 mL) 및 10% HCl 수용액 (5 mL) 중 N-에틸-N-(1-(이소퀴놀린-6-일)에틸)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (부분입체이성질체 2) (25.0 mg, 0.082 mmol)의 용액을 40 ℃에서 30분간 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 1-(퀴놀린-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. 201.22. (ESI) (MH+).
중간체 151: 1-(3-
메틸
-피페라진-1-일)-
에탄온
히드로클로라이드
2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 5.0 mmol)를 N2 하에 무수 CH2Cl2 (15 mL)에 용해시켰다. 아세트산 무수물 (0.52 mL, 5.0 mmol)을 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 톨루엔을 잔류물에 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 과량의 아세트산 무수물을 완전하게 제거하였다. 표제 화합물 (1.2 g, 100%)을 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다. CH2Cl2 (12 mL) 중 4-아세틸-2-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.2 g, 5 mmol)의 용액에 디옥산 (5 mL, 20 mmol) 중 4 M HCl의 용액을 N2 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 고체를 여과하고, CH2Cl2 (5 mL)로 세척하여 표제 화합물 (0.83 g, 93%)을 백색 고체로서 수득하고 (그의 HCl 염으로서), 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 152: N-
메틸
-1-(7-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메탄아민
중간체 140의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:메탄올 1:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (23 mg, 5 단계에 걸쳐 8%).
M.S. 186.97. (ESI) (MH+).
중간체 153: (R)-1-(2,4-
디에톡시페닐
)
에탄아민
히드로클로라이드
DMF (20 mL) 중 2,4-디히드록시벤즈알데히드 (1 g, 7.24 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.00 g, 21.72 mmol)을 첨가한 후, 요오도에탄 (1.753 mL, 21.72 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (2×). 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2,4-디에톡시벤즈알데히드를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2,4-디에톡시벤즈알데히드로부터 출발하여, 표제 화합물 (40 mg, 3 단계에 걸쳐 4.9%)을 고체로서 수득하였다.
MS [M + H]+ 209.99 (ESI).
중간체 154: (R)-1-(2,2-
디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)
에탄아민
중간체 40의 제조에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 상기 표제 화합물 (328 mg, 3 단계에 걸쳐 29%)을 수득하였다.
중간체 155: 1-(2,2-
디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)-N-
메틸메탄아민
에탄올 (20 mL) 중 2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르브알데히드 (1 g, 5.37 mmol)의 용액에 0 ℃에서 나트륨 보로히드라이드 (0.305 g, 8.06 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고 (3×), 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0%→75%)로 정제하여 (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올 (0.802 g, 79%)을 오일로서 수득하였다.
CH2Cl2 (50 mL) 중 상기 중간체 (2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메탄올 (802 mg, 4.26 mmol)의 용액에 0 ℃에서 이염화황 (0.466 mL, 6.39 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이염화황 (0.466 mL, 6.39 mmol)을 추가로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (헵탄 중 EtOAc 0→40%)로 정제하여 5-(클로로메틸)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (336 mg, 38.2%)을 오일로서 수득하였다.
아세토니트릴 (6 mL) 중 상기 중간체 5-(클로로메틸)-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔 (0.336 g, 1.63 mmol)의 용액에 0 ℃에서 메탄아민의 40% 수용액 (1.4 mL, 16.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 및 DIPEA (5 mL)에 용해시킨 후, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.266 g, 81%)을 고체로서 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
M.S. (실측치): 202.17 (ESI) (MH+).
중간체 156: 1-
에틸피페라진
-2-온
수소화나트륨 (0.210 g, 5.24 mmol)을 실온에서 DMF (10 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (1 g, 4.99 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 요오도에탄 (0.639 mL, 7.99 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3×). 유기 추출물을 물 (3×) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-에틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (0.955 g, 84%)를 오일로서 수득하였다.
M.S. (실측치): 229.25 (ESI) (MH+).
상기 중간체 tert-부틸 4-에틸-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (955 mg, 4.18 mmol)의 용액에 DCM 중 TFA의 용액 (1:1 v/v, 10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.61 g)을 그 의 TFA 염으로서 수득하였다.
중간체 157: 1-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)피페라진-2-온
수소화나트륨 (110 mg, 2.75 mmol)을 0 ℃에서 DMF (15 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.50 mmol)의 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (1.7 mL, 12.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 1 N 수성 NaOH로 희석하고, EtOAc로 추출하고 (3×), 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0→100% 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (228 mg, 32.3%)를 오일로서 수득하였다.
상기 중간체 tert-부틸 3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (258 mg, 0.91 mmol)의 용액에 DCM 중 TFA의 용액 (1:1 v/v, 10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 40분간 교반하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합 물 (456 mg, 정량적 수율)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다.
본 발명의
실시예
실시예
1: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1,2,3,4-
테트라히드로나프탈렌
-1-
일아미노
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.24; 순도: >94% (215 nm), >95% (254 nm), >94% (280 nm); Rt: 1.72 분; 조건: 컬럼: 조르박스 (Zorbax) C-18, 30×4.6 mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
2: 에틸 3-{[2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-일]아미노}-2-
페닐프로파노에이트
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 11.66; 순도: >96% (215 nm), >97% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.65 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30 × 4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
3: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[벤질(테트라히드로푸란-2-
일메틸
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제한 후, 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 13.07; 순도: >92% (215 nm), >92% (254 nm), >92% (280 nm); Rt: 1.83분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30 × 4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
4: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[시클로펜틸(4-
플루오로벤질
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
디클로로에탄 (2.0 mL) 중 2,4-디클로로-6-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 3, 50 mg, 0.203 mmol)의 용액에 N-(4-플루오로벤질)시클로펜탄아민 (41 mg, 0.213 mmol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (57 μL, 0.406 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 225 ℃에서 20분간 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 n-부탄올 (3 mL)에서 1-아세틸피페라진 (52 mg, 0.406 mmol)과 합하고, 130 ℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 15.12; 순도: >90% (215 nm), >93% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.72분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30 × 4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
5: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[1-(4-
tert
-
부틸페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 15.18; 순도: >96% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.10 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
6: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[1-(4-
이소부틸페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 15.63; 순도: >94% (215 nm), >96% (254 nm), >94% (280 nm); Rt: 2.16 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
7: 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-4-{[(4-
메틸페닐
)(
페닐
)
메틸
]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→50%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 탄산암모늄을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 TFA로 처리하고, 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 11.45; 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.62 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
8: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(4-
클로로페닐
)프로필]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 1.79; 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.79 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
9: 4-{[(4-
클로로페닐
)(
페닐
)
메틸
]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→50%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.00; 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.69 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
10: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-
이소프로필페닐
)-2-
메틸프로필
]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 16.22; 순도: >95% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 2.24 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
11: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[(1R)-1-(4-
메톡시페닐
)에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 10.60; 순도: >95% (215 nm), >97% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.51 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
12: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(4-
플루오로페닐
)-1-
메틸에틸
]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 6.11; 순도: >92% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.64 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
13: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(3-
페닐
-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 6.52; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
14: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(4-
플루오로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 6.91; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.82 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
15: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-({[1-(4-
클로로페닐
)
시클로부틸
]
메틸
}아미노)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 7.65; 순도: >96% (215 nm), >96% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.99 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
16: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(4-
클로로페닐
)-2-
메틸프로필
]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 7.43; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.94 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
17: 4-{[비스(4-
플루오로페닐
)
메틸
]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (45 mg, 26%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 10.66; 순도: >96% (215 nm), >97% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.51 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
18: 4-{[(4-
클로로페닐
)(
페닐
)
메틸
]아미노}-2-(4-
에틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 55→75%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 3 방울의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (35 mg, 20%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 7.73; 순도: >93.3% (215 nm), >91% (254 nm), >90% (280 nm); Rt: 2.03 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
19: 4-{[(4-
클로로페닐
)(
페닐
)
메틸
]아미노}-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](
메틸
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 55→75%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 3 방울의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (35 mg, 20%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 9.43; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), 94.0% (280 nm); Rt: 9.43 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
20: 4-{[(4-
클로로페닐
)(
페닐
)
메틸
]아미노}-6-이소프로필-2-(5-
메틸
-2,5-디
아자바이시클로[2.2.1]
헵트-2-일)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 55→75%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 3 방울의 TFA를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (65 mg, 37%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 10.66; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.79 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
21: 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-[(9-
플루오로
-10,11-
디히드로
-5H-
벤조[4,5]시클로헵타
[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 9-플루오로- 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-아민으로부터 출발하여 (제조에 대해서, 문헌 [Cheng, Yun-Xing; Luo, Xuehong; Tomaszewski, Miroslaw; Walpole, Chistopher PCT Int. Appl. (2003)] 및 WO2003051276A2 참조), 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후 표제 화합물 (32 mg, 22%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 3.39; 순도: >94.7% (215 nm), >94% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.01 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
22: 2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-[(7-
플루오로
-10,11-
디히드로
-5H-
벤조[4,5]시클로헵타
[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 7-플루오로- 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-아민으로부터 출발하여 (제조에 대해서, 문헌 [Cheng, Yun-Xing; Luo, Xuehong; Tomaszewski, Miroslaw; Walpole, Chistopher PCT Int. Appl. (2003)] 및 WO2003051276A2 참조), 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후 표제 화합물 (45 mg, 30%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 3.38; 순도: >96% (215 nm), >95% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.01 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
23: 4-{[비스(4-
플루오로페닐
)
메틸
]아미노}-6-이소프로필-2-(5-
메틸
-2,5-디
아자바이시클로[2.2.1]
헵트-2-일)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (46 mg, 30%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 6.43; 순도: >95% (215 nm), >94% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.71 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
24: 4-{[비스(4-
플루오로페닐
)
메틸
]아미노}-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](
메틸
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후 표제 화합물 (45 mg, 30%)을 고체로서 수득하였 다. HPLC: k' 7.70; 순도: >95% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.00 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
25: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-({1-[4-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]에틸}아미노)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (35 mg, 34%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 13.73; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.92 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
26: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[1-(4-
에톡시페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (22 mg, 23%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 6.30; 순도: >96% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.68 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
27: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[(4-
클로로페닐
)(
시클로프로필
)
메틸
]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (21 mg, 21%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 13.15; 순도: >95% (215 nm), >95% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.84 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
28: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-({1-[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]에틸}아미노)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (29 mg, 28%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' = 13.27; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.86 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
29: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-
프로필페닐
)에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (25 mg, 27%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 14.38; 순도: >92% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 2.00 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
30: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[4-(
트리플루오로메톡시
)벤질]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (27 mg, 27%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 12.86; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.80 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
31: 5-[2-(4-{4-[(4-
클로로페닐
)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일}피페라진-1-일)-2-
옥소에틸
]
이미다졸리딘
-2,4-디온
상기 표제 화합물은 문헌 [Aharony D. et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 274, 1216-1221]에 보고되었다. 상기 문헌 방법에 따라, 최종 화합물을 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 10→40%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 고체 (125 mg)를 수득하였다. HPLC: k' 3.22; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.80 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
32: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-({1-[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]프로필}아미노)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (27 mg, 26%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 14.29; 순도: >93% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.99 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
33: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[트랜스-2-(4-
클로로페닐
)
시클로펜틸
]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (365 mg, 66%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 15.62; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 2.16 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
34: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[(1R)-1-(4-
메틸페닐
)에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (24 mg, 28%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 11.81; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.67 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
35: {[2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-피
롤로[3,4-d]피리
미딘-4-일]아미노}[4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
]아세트산
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (27 mg, 25%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 12.28; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
36: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-
메틸페닐
)프로필]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (24 mg, 25%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 13.02; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
37: 4-[(4-
벤질페닐
)아미노]-6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
화합물 37의 제조에 대한 개시에 대해 본원에 참고로 포함된 문헌 [D. AHARONY, C. K. BUCKNER, J. L. ELLIS, S. V. GHANEKAR, A. GRAHAM, J. S. KAYS, J. LITTLE, S. MEEKER, S. C. MILLER, B.Y J. UNDEM and I. WALDRON, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995, 274, 1216-1221] 방법에 따라, 최종 화합물을 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 10→40%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. 상기 물질을 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 고체 (125 mg)를 생산하였다. HPLC: k' 5.08; 순도: >95% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
38: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[(1-
메틸
-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)
메틸
]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (24 mg, 25%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 8.23; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.20 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
39: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-에틸-2-(4-
메틸페닐
)
히드라지노
]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 10→40%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (23 mg, 25%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 13.99; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.95 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
40: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-
이소프로필페닐
)에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%, pH=10, NH4HCO3/NH4OH로 완충)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (88 mg, 75%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 14.18; 순도: >96% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.97 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
41: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(4-
클로로페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→50%)로 정제하고, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 34%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 11.9; 순도: >89% (215 nm), >91% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.68 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
42: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[2-(4-
메틸페닐
)에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (65 mg, 58%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 11.7; 순도: >92% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.65 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
43: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-[(4-
이소프로필벤질
)아미노]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 0→50%)로 정제하고, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (60 mg, 52%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 13.5; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.89 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
44: 4-[2-(4-
클로로벤질
)
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-2-[(2-
메톡시에틸
)아미노]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (20 mg, 18%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 15.0; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.08 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
45: N-[2-({4-[2-(4-
클로로벤질
)
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일}아미노)에틸]
아세트아미드
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 생성된 고체를 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 50% CH3CN에 용해시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 21%)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. HPLC: k' 13.0; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.81 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
46: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(2-
클로로벤질
)
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (72 mg, 58%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 13.8; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.93 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
47: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-[2-(4-
메틸벤질
)
피롤리딘
-1-일]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (65 mg, 54%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 14.1; 순도: >92% (215 nm), >94% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.96 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
48: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(3-
클로로벤질
)
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (85 mg, 69%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 14.0; 순도: >95% (215 nm), >95% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.95 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
49: 4-[2-(4-
클로로벤질
)
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-2-(3-
옥소피페 라진
-1-일)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 생성된 고체를 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 50% CH3CN에 용해시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (25 mg, 21%)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. HPLC: k' 13.5; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.89 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
50: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(4-
클로로벤질
)
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 5→15%)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (22 mg, 18%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 14.04; 순도: >96% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.96 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
51: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[벤질(
시클로프로필메틸
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 생성된 고체를 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 50% CH3CN에 용해시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (19 mg, 23%)을 그의 TFA 염으로서 제공하였다. HPLC: k' 13.72; 순도: >93% (215 nm), >96% (254 nm), >92% (280 nm); Rt: 1.91 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
52: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(4-
클로로페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 2→15%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (64 mg, 53%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 13.36; 순도: >91% (215 nm), >93% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.87 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
53: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[1-(4-
클로로페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 2→15%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (32 mg, 28%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.13; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.71 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
54: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(2-
벤질피롤리딘
-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 2→12%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (46 mg, 39%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.76; 순도: >91% (215 nm), >96% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.79 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
55: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(3,4-
디메틸페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 2→12%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (54 mg, 19%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.63; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.77 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
56: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(2,4-
디메틸페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 2→12%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, 생성된 고체를 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (54 mg, 19%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.68; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.78 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
57: 4-[2-(4-
클로로벤질
)
피롤리딘
-1-일]-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 55→75%)로 정제한 후, 생성된 고체를 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (37 mg, 16%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 11.13; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.58 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
58: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[벤질(4-
클로로벤질
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (30 mg, 15%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 9.30; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.37 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
59: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[(4-
클로로벤질
)(
시클로프로필메틸
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (47 mg, 36%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 8.30; 순도: >92% (215 nm), >95% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 2.14 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
60: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (233 mg, 76%). HPLC: k' 7.59; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.98 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
61: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헥산의 구배 50→100%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (32 mg, 52%). HPLC: k' 17.52; 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.41 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
62: N-[1-(4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)
피롤리딘
-3-일]
아세트아미드
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 2→15%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (33 mg, 58%). HPLC: k' 13.37; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.87 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
63: 2-[4-(4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)피페라진-1-일]-N,N-
디메
틸아세트아미드
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (36 mg, 60%). HPLC: k' 13.45; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.88 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
64: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-(4-
에틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (31 mg, 56%). HPLC: k' 7.10; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.86 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
65: 2-(4-아세틸-1,4-
디아제판
-1-일)-4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (36 mg, 61%). HPLC: k' 7.52; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.96 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
66: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-{[3-(2-옥
소피
롤리딘-1-일)프로필]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (33 mg, 61%). HPLC: k' 7.61; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.98 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
67: N-[1-(4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)
피롤리딘
-3-일]-N-
메틸아세트아미드
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (16 mg, 28%). HPLC: k' 7.65; 순도: >97% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.99 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
68: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-(5-옥소-1,4-
디아제판
-1-일)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (35 mg, 46%). HPLC: k' 7.83; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.03 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
69: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-(4-메틸-3-
옥소피페라진
-1-일)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (24 mg, 32%). HPLC: k' 7.00; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.84 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
70: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-{[2-(2-옥
소피
롤리딘-1-일)에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (32 mg, 41%). HPLC: k' 7.30 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.91 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
71: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-(4-프
로피오닐피페라
진-1-일)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LC/MS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (TFA 염)을 고체로서 수득하였다 (26 mg, 33%). HPLC: k' 8.17 순도: >97% (215 nm), >96% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 2.11 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
72: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(벤즈히드릴-아미노)-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 96)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/CH3CN)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.09 g, 23%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
73: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소부틸-2-모르폴린-4-일-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-(벤즈히드릴-아미노)-2-모르폴린-4-일-5H-푸로[3,4-d]-피리미딘-7-온 (중간체 95)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/CH3CN)로 정제한 후, 표제 화합물 (34 mg, 8.0%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
74: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-
시클로프로필
-2-모르폴린-4-일-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-(벤즈히드릴-아미노)-2-모르폴린-4-일-5H-푸로[3,4-d]-피리미딘-7-온 (중간체 95)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/CH3CN)로 정제한 후, 표제 화합물 (24 mg, 11%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
75: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-
시클로펜틸
-2-모르폴린-4-일-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-(벤즈히드릴-아미노)-2-모르폴린-4-일-5H-푸로[3,4-d]-피리미딘-7-온 (중간체 95)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/CH3CN)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.027 g, 8.0%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
76: 6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-[(
페닐
-p-
톨릴
-
메틸
)-아미노]-5,6-디
히
드로-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-모르폴린-4-일- 4-[(페닐-p-톨릴-메틸-아미노]-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 98)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/CH3CN)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.026 g, 11%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
77: 4-{[(4-
클로로
-
페닐
)-
페닐
-
메틸
]-아미노}-6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-{[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]아미노}-2-모르폴린-4-일-5H-푸로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 97)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/CH3CN)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.074 g, 19%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
78: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필- 5,6-디
히
드로-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.09 g, 60%).
실시예
79: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-(4-
시클로프로판카르보닐
-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.11 g, 69%). HPLC: 96.7%.
실시예
80: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-(4-이소
부티릴
-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, EtOAc:헥산으로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.11 g, 71%).
실시예
81: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 정제용 HPLC (0.1% TFA/H2O/CH3CN)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (100 mg).
실시예
82: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-디메틸아미노-2-(4-
메틸
-피페라진-1-일)-5,6-
디히드로
-
시클로펜타피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (40 mg, 27%).
실시예
83: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-2-피페라진-1-일-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
HCl (1.0 mL의 진한 수용액)을 디클로로메탄 (3.6 mL) 중 1-[4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-피페리딘-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 117) (0.12 g, 0.22 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (HCl 염)을 고체로서 (60 mg, 62%) 수득하였다.
실시예
84: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-
벤질아미노
-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50 mg, 43%).
실시예
85: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-2-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-5,6-디
히
드로-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 1% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (70 mg, 55%).
실시예
86: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, EtOAc:헥산으로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.11 g, 79%). HPLC: 97.2%.
실시예
87: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-2-(4-
프로피오닐
-피페라진-1-일)-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소 프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, EtOAc로 처리한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (90 mg, 59%).
실시예
88: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(1,2-
디페닐
-
에틸아미노
)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(1,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 103)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (아세톤)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (123 mg, 56%).
실시예
89: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-
디에틸아미노
-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (60 mg, 90%). HPLC: 95.4%.
실시예
90: 2-{4-[4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-피
롤로[3,4-d]피리
미딘-2-일]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-
아세트아미드
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 4% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 74%).
실시예
91: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[(2,2-
디페닐에틸
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간 체 100)으로부터 출발하여, EtOAc:헥산으로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.13 g, 87%).
실시예
92: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-2-(4-
메탄술포닐
-피페라진-1-일)-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, MeOH로 처리한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.13 g, 81%).
실시예
93: N-{2-[4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-피
롤로[3,4-d]피리
미딘-2-
일아미노
]-에틸}-
아세트아미드
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.12 g, 85%).
실시예
94: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-2-[(피리딘-3-
일메틸
)-아미노]-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리 미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 4% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (80 mg, 58%).
실시예
95: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-
디벤질아미노
-6-이소프로필-5,6-디히드로-
피롤로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-디벤질아미노-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 102)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 단리하였다 (98 mg, 40%).
실시예
96: N-{1-[4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-피
롤로[3,4-d]피리
미딘-2-일]-
피롤리딘
-3-일}-
아세트아미드
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, EtOAc:헥산으로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50 mg, 36%). HPLC: 95.8%.
실시예
97: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-(2-디메틸아미노-
에틸아미노
)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소 프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH의 구배 5→25%)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50 mg, 96%).
실시예
98: 6-이소프로필-2-(2-
메톡시
-
에틸아미노
)-4-[(
페닐
-p-
톨릴
-
메틸
)-아미노]-5,6-
디히드로
-
피롤로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 101)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 100% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (67 mg, 61%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
99: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-2-[4-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99) 및 4-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페라진 히드로클로라이드 (중간체 76)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH의 구배 5→10%)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (60 mg, 74%).
실시예
100: 4-(
벤즈히드릴
-아미노)-6-디메틸아미노-2-(2-히드록시-
에틸아미노
)-5,6-
디히드로
-
시클로펜타피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 99)으로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (60 mg, 96%).
실시예
101: 2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[(
페닐
-p-
톨릴
-
메틸
)-아미노]-5,6-
디히드로
-
피롤로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 101)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (57 mg, 49%)을 단리하였다.
실시예
102: 2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[(
페닐
-p-
톨릴
-메틸)-아미노]-5,6-
디히드로
-
피롤로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 101)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 10% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (42 mg, 40%)을 단리하였다.
실시예
103: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[(4-
메톡시
-
페 닐
)-
페닐
-
메틸
]-아미노}-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시페닐)(페닐)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 106)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH의 구배 5→10%)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (80 mg, 55%). HPLC: 97.7%.
실시예
104: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(4-
클로로
-
벤질아미노
)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(4-클로로-벤질)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 104)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (76 mg, 35%)을 고체로서 단리하였다. HPLC: 95.5%.
실시예
105: 2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(3-이소프로필-
페닐
아미노)-5,6-
디히드로
-
피롤로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐아미노)-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 105)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (91 mg, 71%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
106: 4-
디벤질아미노
-2-(2-디메틸아미노-
에틸아미노
)-6-이소프로필-5,6-디
히
드로-
피롤로
[3,4-d]-피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-디벤질아미노-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 102)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 20% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.042 g, 30%)을 고체로서 단리하였다.
실시예
107: 4-(2,2-
디페닐
-
에틸아미노
)-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 100)으로부터 출발하여, EtOAc:헥산으로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (140 mg, 83%).
실시예
108: 2-(3-디메틸아미노-
프로필아미노
)-4-(2,2-
디페닐
-
에틸아미노
)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 100)으로부터 출발하여, EtOAc:헥산으로부터 재결정화한 후, 표제 화합물을 고 체로서 수득하였다 (118 mg, 69%).
실시예
109: 4-(2,2-
디페닐
-
에틸아미노
)-6-이소프로필-2-(2-
메틸아미노
-
에틸아미노
)-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
HCl (1 mL, 디옥산 중 4 M 용액)을 무수 디옥산 (3 mL) 중 {2-[4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 119) (0.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 (15 mL)로 희석하고, 침전물을 진공 하에 여과한 후, 차가운 에테르로 세척하였다. 생성물을 몇 방울의 MeOH과 EtOAc 및 헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (88 mg, 77%).
실시예
110: 4-[(
디페닐메틸
)아미노]-2-모르폴린-4-일-6-프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 3에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 4-(벤즈히드릴-아미노)-2-모르폴린-4-일-5H-푸로[3,4-d]-피리미딘-7-온 (중간체 95)으로부터 출발하여, 역상 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, 이후 0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN)로 정제한 후, CH3CN/H2O에서 동결건조시켜 표제 화합물 (8 mg, 7%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 15.03; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.08 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
111: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[(4-
클로로벤질
)(
메틸
)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (40 mg, 54%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.61; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.77 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
112: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-({(1R)-1-[4-(
트리플루오로메톡시
)
페닐
]에틸}아미노)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마 토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (105 mg, 64%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 13.69; 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.91 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
113: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-({[1-(4-
클로로페닐
)
시클로펜틸
]메틸}아미노)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (68 mg, 33%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 15.23; 순도: >97% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.11 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
114: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-({(1R)-1-[4-(
디플루오로메톡시
)페닐]에틸}아미노)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (79 mg, 42%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 11.77; 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.66 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
115: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[(1R)-1-(4-
에톡시페닐
)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (156 mg, 55%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 11.85; 순도: >97% (215 nm), >97% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.67 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
116: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[(2R)-2-
벤질피롤리딘
-1-일]-6-이 소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (2R)-2-벤질피롤리딘으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (195 mg, 69%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.68; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.78 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
117: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[(2S)-2-
벤질피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (2S)-2-벤질피롤리딘으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (235 mg, 84%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.78; 순도: >96% (215 nm), >96% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.79 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
118: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-에틸-4-{[2-(4-
플루오로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (구배: 100% 에틸 아세테이트→40% 메탄올:에틸 아세테이트)로 정제하고, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물 (25 mg, 20%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 12.00; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.69 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
119: 2-(4-
에틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[페닐(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (6 mg, 32%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 8.92; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.28 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
120: 2-(4-
에틸피페라진
-1-일)-4-[(9-
플루오로
-10,11-
디히드로
-5H-벤조[
4,5]시클로헵타
[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 9-플루오로-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-아민 (제조에 대해서, 문헌 [Cheng, Yun-Xing; Luo, Xuehong; Tomaszewski, Miroslaw; Walpole, Chistopher PCT Int. Appl. (2003)] 및 WO2003051276A2 참조)으로부터 출발하여, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (30 mg, 16%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 7.35; 순도: >94.6% (215 nm), >93% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.08 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
121: 2-[[2-(디메틸아미노)에틸](
메틸
)아미노]-4-[(9-
플루오로
-10,11-디히드로-5H-
벤조[4,5]시클로헵타
[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-디
히
드로-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 9-플루오로-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-아민 (제조에 대해서, 문헌 [Cheng, Yun-Xing; Luo, Xuehong; Tomaszewski, Miroslaw; Walpole, Chistopher PCT Int. Appl. (2003)] 및 WO2003051276A2 참조)으로부터 출발하여, 역상 HPLC (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 (52 mg, 14%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 15.46; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.19 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
122: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-{[2-
메틸
-4-(
트리플루오로메톡시
)벤질]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (48 mg, 38%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 13.94; 순도: >98% (215 nm), >97% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.94 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
123: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(4-
클로로페닐
)-2-
메틸모르폴린
-4-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물 (37 mg, 29%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 14.46; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.01 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
124: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-(4-
이소부티릴피페라진
-1-일)-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물 (45 mg, 57%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 16.23; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.24 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
125: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[4-(2,2-
디메틸프로파노일
)피페라진-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물 (46 mg, 56%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 17.54; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.41 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
126: 4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[4-(
시클로프로필카르보닐
)피페라진-1-일]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물 (43 mg, 56%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 15.65; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.17 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
127: 4-(4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)-N,N-디메틸피페라진-1-카르
복스아미드
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, 이후 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 55→75%)로 정제하고, 생성물을 0.1% TFA를 포함하는 아세토니트릴에 용해시키고, 1 시간 동안 교반하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 그의 TFA 염으로서 수득하였다 (29 mg, 38%). HPLC: k' 15.31; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.12 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C- 18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
128: 4-(4-{[2-(4-
클로로페닐
)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)피페라진-1-
카르브알데히드
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 83)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트의 구배 5→30%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (0.1% 트리플루오로아세트산을 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물 (8.8 mg, 12%)을 그의 TFA 염으로서 수득하였다. HPLC: k' 14.08; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.96 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
129: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(4-
플루오로벤질
)-
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-[2-(4-플루오로벤질)-피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 107)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제한 후, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.2 g, 75%).
실시예
130: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[1-(4-
플루오로페닐
)-
시클로프로필아미노
]-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-[1-(4-플루오로페닐)-시클로프로필아미노]-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 110)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 5% MeOH)로 정제한 후, EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.185 g, 80%).
실시예
131: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(2-(3-
메톡시페닐
) 피롤리딘-1-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(2-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 111)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3% MeOH)로 정제한 후 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.115 g, 62%).
실시예
132: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(2-(3-
클로로페닐
)
피롤리딘
-1-일)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(2-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 112)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 3% MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (75 mg, 48%).
실시예
133: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(5-
클로로
-2,3-
디히드로
-1H-인덴- 1-일
아미
노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 108)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 30:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (95 mg, 93%). HPLC 순도 >95%, Rt: 10.5 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
134: 4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-6-이소프로필-2-(6-옥
소헥사히드로[1,2-a]
피라진-2(1H)-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 114)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 30:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (95 mg, 93%). HPLC 순도 >98%, Rt: 10.6 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
135: 6-이소프로필-2-(6-
옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진
-2(1H)-일)-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 20:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (84 mg, 65%). HPLC 순도 >97%, Rt: 9.0 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
136: 6-이소프로필-2-(6-
옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진
-2(1H)-일)-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 10:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (92 mg, 73%). HPLC 순도 >98%, Rt: 8.8 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
137: 2-(5,6-
디히드로
-[1,2,4]
트리아졸로
[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH 10:1)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (116 mg, 94%). HPLC 순도 >97%, Rt: 8.9 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
138: 2-(4-아세틸-3-
메틸
-피페라진-1-일)-4-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-1,1-디메틸-
에틸아미노
]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 114)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (11 mg, 69%)을 오일로서 수득하였다. HPLC 순도 >99%, Rt: 10.6 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
139: 2-(4-아세틸-2-
메틸
-피페라진-1-일)-4-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-1,1-디메틸-
에틸아미노
]-6-이소프로필-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-[2- (4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 114)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (30 mg, 19%). HPLC 순도 >86%, Rt: 15.0 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
140: (R)-7-{4-[2-(4-
플루오로
-
페닐
)-1,1-디메틸-
에틸아미노
]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일}-
헥사히드로
-
옥사졸로[3,4-a]피라진
-3-온
DIPEA (55 μL, 0.30 mmol)를 N2 하에 -5 ℃에서 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-2-(3-히드록시메틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 118) (69 mg, 0.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 톨루엔 중 20% 포스겐의 용액 (0.03 mL, 0.06 mmol) 을 첨가하고, 용액을 2 시간 동안 교반하였다. DIPEA (20 μL, 0.12 mmol)를 첨가하고, 용액을 추가로 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 물을 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (32 mg, 44%). HPLC 순도 >99%, Rt: 11.6 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
141: (R)-2-(
헥사히드로
-
피롤로[1,2-a]피라진
-2-일)-6-이소프로필-4-[(퀴놀린-3-
일메틸
)-아미노]-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (60 mg, 38%)을 오일로서 수득하였다. HPLC 순도 >98%, Rt: 8.8 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
142: 2-(4-아세틸-3-
메틸
-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[(퀴놀린-3-일
메
틸)-아미노]-5,6-
디히드로
-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 4에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 109)으로부터 출발하여, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2:MeOH)로 정제한 후, 표제 화합물 (65 mg, 42%)을 오일로서 수득하였다. HPLC 순도 >97%, Rt: 9.0 분, 조건: 컬럼: ACE C18, 5 μm, 4 60×150 mm; 구배: 20분간 05→45%, 25 ℃, 용매: A: 물 중 0.1% H3PO4, B: MeCN.
실시예
143: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-프로판-2-일-2-[(5-
tert
-부틸-1H-피라졸-3-일)
메틸아미노
]-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 과정 1에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (61.0 mg, 44.0%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.28 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
144: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(5-
페닐-1
,2-
옥사졸
-3-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (38.0 mg, 26.2%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.56 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
145: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(3-
페닐
-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리
아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (45.0 mg, 27.7%). HPLC 순도: >96% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.53 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
146: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(1-
페닐피라졸
-4-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (35.0 mg, 21.6%). HPLC 순도: >95% (215 nm), >95% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.44 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
147: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(3-
페닐-1
,2-
옥사졸
-5-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (42.0 mg, 25.9%). HPLC 순 도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.54 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
148: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(5-
페닐
-1,3,4-
옥사디아졸
-2-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 2→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (35.0 mg, 21.6%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.31 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5 분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
149: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[1-[1-(2-
플루오로페닐
)
피라졸
-4-일]
에틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 2→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (87 mg, 50.3%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.57 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
150: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[1-(1-
페닐피라졸
-4-일)
에틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리
아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 2→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (39.0 mg, 9.09%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.57 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
151: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-(6,7-
디아자바이시클로[3.3.0]옥
타-7,9-
디엔
-8-
일메틸아미노
)-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 3→30%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50.0 mg, 25.5%). HPLC 순도: >95% (215 nm), >95% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.00 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
152: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(1-
시클로펜틸
-3-
메틸
-
피라졸
-4-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리
아자바이시클로[4.3.0]노나
-2,4,10-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 3→30%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (79 mg, 36.8%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >97% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.40 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
153: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(1-
메틸
-5-
페닐
-
피라졸
-3-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 2→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43.0 mg, 19.69%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.50 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
154: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(2-
메틸
-5-
페닐
-
피라졸
-3-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리
아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 2→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43.0 mg, 19.69%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.49 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
155: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-(1,7-
디아자바이시클로[4.3.0]노
나-2,4,6,8-
테트라엔
-8-
일메틸아미노
)-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 2→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (30.0 mg, 12.66%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 0.78 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
156: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-
에톡시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (100% EtOAc→EtOAc 중 40% MeOH)로 정제한 후, 정제용 LCMS (고 PH)로 정제하여 표제 화합물 (155 mg, 82%)을 고체로서 수득하였다. 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.70 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
157: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((1-(4-
에톡시페닐
)에틸)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마 토그래피 (100% EtOAc→EtOAc 중 40% MeOH)로 정제한 후, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물 (110 mg, 40%)을 고체로서 수득하였다. 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.90 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
158: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시
-3-
플루오로페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 40)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (100% EtOAc→EtOAc 중 40% MeOH)로 정제한 후, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물 (155 mg, 79%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.72 분; 조건: 컬럼: 조르 박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
159: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-
클로로
-4-
에톡시페닐
)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-클로로-4-에톡시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 41)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (100% EtOAc→EtOAc 중 40% MeOH)로 정제한 후, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 67%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.86 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
160: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2,3-
디히드로벤조푸란
-5-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (80 mg, 42%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >95% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.53 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
161: (R)-2-(4-(1-(2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디
히
드로-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-
일아미노
)에틸)
페닐
)-2-
메틸프로판니트릴
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (137 mg, 69%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.67 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
162: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((
시클로프로필메틸
)(4-
에톡시벤질
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
n-부탄올 (2 mL) 중 2-클로로-4-((시클로프로필메틸)(4-에톡시벤질)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 116) (140 mg, 0.34 mmol)의 용액에 1-(피페라진-1-일)에탄온 (43.2 mg, 0.34 mmol)을 첨가한 후, DIPEA (0.059 mL, 0.34 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 160 ℃에서 60분간 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물 (112 mg, 66%)을 수득하였다. HPLC 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.11 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
163: 2-(4-(1-(2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-
일아미노
)에틸)-2-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판니트릴
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물 (363 mg, 71%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순 도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
164: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(2-
메틸
-1-p-
톨릴프로판
-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (18 mg, 90%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.97 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
165: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
요오도페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (117 mg, 52%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.83 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
166: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(5,6,7,8-
테트라히드로나프탈렌
-2-일)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (110 mg, 57%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.00 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
167: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시
-3-
메틸페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (105 mg, 54%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.89 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
168: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시
-2-
메틸페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-에톡시-2-메틸페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 43)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (131 mg, 67%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.80 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
169: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2,2-
디메틸크로만
-6-일) 에틸아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(2,2-디메틸크로만-6-일)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 44)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (44 mg, 71%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.92 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
170: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3,4-
디메틸페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3,4-디메 틸페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 45)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (90 mg, 49%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >95% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.75 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
171: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
클로로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 46)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여, 표제 화합물 (80 mg, 38%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.95 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
172: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2,3-
디히드로
-1H-
인덴
-5-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (134 mg, 71%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.80 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
173: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2-
에톡시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (106 mg, 56%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.71 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
174: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-
에톡시
-4-
메틸페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-에톡시-4-메틸페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 47)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (110 mg, 56%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.84 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
175: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)
프로필아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (120 mg, 49%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.77 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
176: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
이소프로폭시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (135 mg, 55%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.76 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
177: (S)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)-2,2,2-
트 리플루오로에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50 mg, 41%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.76 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
178: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2,3-
디히드로벤조[b][1,4]디옥신
-2-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (이성질체 1) 및
실시예
179: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2,3-
디히드로벤조
[b][1,4]디옥신-2-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (이성질체 2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, SFC (OD 컬럼 (MeOH+0.1% DMEA Iso (50%))을 사용함)로 정제한 후, 하기 두 분획을 단리하였다:
분획 1: (두 부분입체이성질체의 혼합물) 40.0 mg (10.24%)의 수율. HPLC:99%; Rt: 1.54 분 및 Rt: 1.61 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
분획 2: (d.e. 및 e.e. > 95%) 28.0 mg (7.17%)의 수율. HPLC 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.61 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
180: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)-2-
히드록 시에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-2-아미노-2-(4-에톡시페닐)에탄올로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CCH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (163 mg, 55.5%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.44 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA
실시예
181: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-(
디플루오로메톡시
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (162 mg, 54.4%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.70 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
182: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-
플루오로
-4-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (141 mg, 45.5%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.99 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
183: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (188 mg, 60.6%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.92 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
184: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-
플루오로
-5-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (198 mg, 63.8%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.95 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
185: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(
시클로프로필(4-에톡시페닐)메틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-시클로프로필(4-에톡시페닐)메탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (85 mg, 28.3%). HPLC 순도: >97% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.76 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
186: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2-
플루오로
-4-(
트리플루 오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (153 mg, 49.3%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.85 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
187: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2-
플루오로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (149 mg, 48.0%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.83 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
188: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
플루오로
-3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (192 mg, 61.9%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.82 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
189: (S)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)-2-
히드록시에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-2-아미노-2-(4-에톡시페닐)에탄올로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 30→50%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물 을 고체로서 수득하였다 (204 mg, 69.3%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.37 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
190: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-
플루오로
-4-
이소프로폭시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 48)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (158 mg, 51.9%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.79 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
191: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
시클로부톡시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-시클로부톡시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 49)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (84 mg, 53.3%). [α]D = +153.1 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.86 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
192: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
시클로프로필페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-시클로프로필페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 50)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (203 mg, 71.9%). [α]D = +160.8 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.78 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
193: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(3-
플루오로
-4-
프로폭시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 51)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (200 mg, 65.8%). [α]D = +120.3 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.86 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
194: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(5-
클로로
-6-
에톡시피리딘
-3-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 52)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (194 mg, 63.4%). [α]D = +144.3 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.72 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
195: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(2-
메톡시페닐
)-2-메
틸프로
판-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 88)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (DCE 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 55→75%)로 정제하여 표제 화합물 (27.0 mg, 8.74%)을 고체로서 수득하였다. 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.90 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
196: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(4-
메톡시페닐
)-2-메
틸프로
판-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 89)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여, 표제 화합물 (34.0 mg, 18.34%)을 고체로서 수득하였다. 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
197: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(2-
메틸
-1-o-
톨릴프로판
-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(2-메틸-1-o-톨릴프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 90)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여, 표제 화합물 (14.0 mg, 10.2%)을 고체로서 수득하였다. 순도: >95% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.86 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
198: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)-2-
메틸프로판
-2-일
아미
노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 따라, 2-클로로-4-(1-(4-에톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 91)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (고 pH: 페노메넥스 제미니 (Phenomenex Gemini) C18, 21.2×250 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (27 mg, 10%). 순도: >96% (215 nm), >96% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.90 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
199: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(
벤조[d]티아졸
-2-
일메틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여, 표제 화합물 (0.142 g, 50.0%)을 고체로서 수득하였다. 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.40 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
200: 6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-
일메틸
)(
메틸
)아미노)-2-(4-
메틸
-3-
옥소피페라진
-1-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 70)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (고 pH: 페노메넥스 제미니 C18, 21.2×250 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여, 표제 화합물 (15 mg, 7.12%)을 고체로서 수득하였다. 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.26 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
201: (R)-4-(1-(4-
에톡시
-3-
플루오로페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-2-(4-메틸-3-
옥소피페라진
-1-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 40)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (DCM 중 MeOH 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여, 표제 화합물 (0.035 g, 16.53%)을 고체로서 수득하였다. [α]D = + 113.7 (c = 0.008, MeOH). HPLC 순도: >97% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
202: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시
-2-
메톡시페닐
)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-에톡시-2-메톡시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 55)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (고 pH: 페노메넥스 제미니 C18, 21.2×250 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여, 표제 화합물 (0.182 g, 52.4%)을 고체로서 수득하였다. [α]D = +75.5 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
203: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
이소프로폭시
-2-
메톡시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-이소프로폭시-2-메톡시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 56)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (고 pH: 페노메넥스 제미니 C18, 21.2×250 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하여, 표제 화합물 (0.114 g, 27.9%)을 고체로서 수득 하였다. [α]D = +102.7 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.84 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
204: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시
-2-
플루오로페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 57)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (고 pH: 페노메넥스 제미니 C18, 21.2×250 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, 체류 시간 14.64 분)로 정제하여, 표제 화합물 (0.111 g, 45.8%)을 고체로서 수득하였다. [α]D = +120.1 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.72 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
205: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(
이소크로만
-1-
일메틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물 (95 mg, 50.2%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.53 분; 조건: 컬럼: 조르박스 C-18, 30×4.6mm, 1.8u, 구배: 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
206: 6-이소프로필-2-(3-
옥소피페라진
-1-일)-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고 CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43.0 mg, 28.9%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.859 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
207: N-(1-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-6,7-
디 히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)
피롤리딘
-3-일)
아세트아미드
일반적인 제조 방법 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (45.0 mg, 36.0%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.874 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
208: N-(1-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)
피롤리딘
-3-일)-N-
메틸아세트아미드
일반적인 제조 방법 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43.0 mg, 33.4%). HPLC 순도: >97% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.967 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
209: 1-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-6,7-
디히드로
-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-2-일)피페리딘-4-
카르복스아미드
일반적인 제조 방법 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (51.0 mg, 40.8%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.842 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
210: 6-이소프로필-2-(4-
메틸
-3-
옥소피페라진
-1-일)-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (87.0 mg, 70.4%). HPLC 순도: >97% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 0.978 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
211: 6-이소프로필-2-
모르폴리노
-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (99.0 mg, 87.0%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.999 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
하기 표의 실시예 212-218을 적절한 출발 물질로 대체하여 일반적인 제조 방법 5에 기술된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다.
주: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃; 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132 분.
실시예
223: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(2-(4-
에틸피페라진
-1-일)-4-(
트리플루오로메틸
)
벤질아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (47 mg, 26.7%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 11.63; 순도: >93% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.326 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
224: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-m-
톨릴피롤리딘
-3-일
아미
노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 45→65% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (57 mg, 40.0%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 16.62; 순도: >93% (215 nm), >96% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.850 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
225: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(2-
메톡시
-4-(
트리플루오로메틸
)
벤질아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 35→55% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (57 mg, 37.7%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 16.23; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.809 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
226: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(2-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 35→55% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (72 mg, 49.1%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 15.73; 순도: >97% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.757 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
227: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(3-
메톡시페닐
)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 45→65% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (90 mg, 53.7%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 13.16; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.487 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
228: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((6-
페닐피리딘
-3-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 45→65% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.106 g, 58.9%)을 수득하였다. HPLC: k' 11.45; 순도: >97% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.307 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
229: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-4-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (72 mg, 52.2%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 7.6; 순도: >97% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.903 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
230: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(3-(
트리플루오로메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 45→65% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (0.118 g, 65.0%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 16.07; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.792 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
231: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(4-(
트리플루오로메틸
)
벤질아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 45→65% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (90 mg, 54.0%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 15.12; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.693 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
232: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(2-
메톡시
-4-(
트리플루오로메톡시
)
벤질아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 45→65% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (119 mg, 61%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 16.68; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.856 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
233: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
AZ12841844
) 및
실시예
234: (S)-2-(4-아
세틸
피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)
에틸아미노
)-5H-피롤로[
3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (102 mg, 59.8%)을 고체로서 수득하고, 이를 키랄 HPLC (CHOD 컬럼, 이동상 조건: 0.1% 디에틸 아민과 85% 헥산 중 7.5% 메탄올 및 7.5% 에탄올, 등용매 구배, 40분 유동)로 추가로 정제하여, 하기 두 거울상이성질체를 분리하였다:
(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (35.0 mg)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 9.23; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.074 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (29.0 mg, 44.6%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 9.20; 순도: >97% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.071 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
235: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-6-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (35 mg, 25.4%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 7.05; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.845 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
236: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(
벤조[d]티아졸
-2-일)
에틸아미 노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH, 페노메넥스 제미니 C18, 21.2×250 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제한 후, 표제 화합물 (89 mg, 48%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.53 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
237: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((1-
메틸
-1H-인돌-2-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (38 mg, 27.7%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 14.63; 순도: >95% (215 nm), >97% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.642 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
238: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제하고, 정제용 LCMS (25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (50.7 mg, 54.1%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 8.49; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.996 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
239: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(퀴놀린-6-
일메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (50 mg, 25.8%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 8.00; 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 0.945 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
240: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((8-
메톡시퀴놀린
-5-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (102 mg, 69.4%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 17.41; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.933 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
241: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((2-
메틸퀴놀린
-3-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (2-메틸퀴놀린-3-일)메텐아민 (중간체 64)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (122 mg, 49.3%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 8.14; 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.960 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
242: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((2-
메틸퀴놀린
-6-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (69 mg, 35.5%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 7.05; 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.845 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
243: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-6-일)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
AZ12892029
) 및
실시예
244: (S)-2-(4-아
세틸
피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-6-일)
에틸아미노
)-5H-피롤로[
3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 AD 컬럼 (35% 이소프로판올)을 사용하는 SFC로 분리하였다.
(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-6-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (61.5 mg, 16%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 16.37; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.824 분; 키랄 SFC: 조건: AD 컬럼 (IPA+0.1% DMEA Iso (35%)); 순도: >99%. 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-6-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (67.9 mg, 17.6%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 16.28; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.814 분; 키랄 SFC: 조건: AD 컬럼 (IPA+0.1% DMEA Iso (35%)); 순도: >99%. 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
245: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(
에틸(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-(이소퀴놀린-3-일메틸)에탄아민 (중간체 62B)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (69 mg, 35.5%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 12.68; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.436 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분
실시예
246: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(
에틸(퀴놀린-3-일메틸)아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-(퀴놀린-3-일메틸)에탄아민 (중간체 63)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (140 mg, 47.1%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 11.15; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.276 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
247: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((8-
메틸퀴놀린
-6-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 35→55% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (38.0 mg, 19.75%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 8.43; 순도: >95% (215 nm), >95% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 0.99 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
248: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-2-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (조건: 25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (98 mg, 26.2%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 9.94; 순도: >93% (215 nm), >95% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.149 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
249: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(퀴놀린-2-
일메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-메틸-1-(퀴놀린-2-일)메탄아민 (중간체 65)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (110 mg, 22.86%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 11.86; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.350 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
250: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-(1,3-
디플루오로프로판
-2-일옥시)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (AZ12924387) 및
실시예
251: (S)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-(1,3-
디플루오로프로판
-2-
일옥시
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (25→45% 아세토니트릴/물, pH=10)로 정제한 후, 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고 (320 mg), 이를 SFC로 분리하였다.
(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (41.0 mg, 9.8%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 14.70; 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.648 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분. 키랄 SFC: 조건: AD 컬럼 (IPA+0.1% DMEA Iso (35%)); 순도: >96%.
(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (32.0 mg, 7.6%) 을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 14.70; 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.648 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분. 키랄 SFC: 조건: AD 컬럼 (IPA+0.1% DMEA Iso (35%)); 순도: >96%.
주: 대부분의 생성물은 그의 알코올 용매에서의 낮은 용해도로 인하여 정제하지 못하였다. 일부의 생성물만 SFC로 분리할 수 있었다.
실시예
252: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-일)
메틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 3-(아미노메틸)-N,N-디메틸이소퀴놀린-1-아민 (중간체 66)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (21.0 mg, 10.3%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 10.15; 순도: >95% (215 nm), >96% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.171 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분. 키랄 SFC: 조건: AD 컬럼 (IPA+0.1% DMEA Iso (35%)); 순도: >96%.
실시예
253: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((
시클로프로필메틸
)(이소퀴놀린-3-일
메
틸)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-시클로프로필-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)메텐아민 (중간체 67)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (37.3 mg, 15%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 14.66; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.644 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
254: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(이소프로필(이소퀴놀린-3-
일메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-(이소퀴놀린-3-일메틸)프로판-2-아민 (중간체 69)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (25→45% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (74.0 mg, 30.3%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 13.71; 순도: >95% (215 nm), >96% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.545 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
255: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-
일메틸
)(
메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 70)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (35→55% 아세토니트릴/물로 용리함, pH=10)로 정제한 후, 표제 화합물 (47.0 mg, 24.42%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 11.09; 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.269 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
256: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((2,2-
디플루오로에틸
)(이소퀴놀린-3-
일메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2,2-디플루오로-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)에탄아민 (중간체 71)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (49.0 mg, 23.03%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.56 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
257: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(
에틸(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
거울상이성질체
1)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(퀴놀린-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 1, 중간체 149)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50.5 mg, 40.30%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.20 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
258: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(
에틸(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
거울상이성질체
2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(퀴놀린-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (거울상이성질체 2, 중간체 150)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (10.0 mg, 31.90%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.20 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
259: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((1-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (1-메틸이소퀴놀린-3-일)메텐아민 (중간체 72)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43.0 mg, 82.00%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 0.996 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
260: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(
메틸(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
거울상이성질체
1) (AZ12978200) 및
실시예
261: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(
메틸
(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
거울상이성질체
2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 두 거울상이성질체의 혼합물을 고체로서 수득하고 (185 mg, 70.6%), 이를 추가로 SFC (OD 컬럼, MeOH+0.1% DMEA ISO (55 ℃))로 분리하였다
거울상이성질체 1: 29.50 mg (11.27%)의 수율. HPLC 순도: >95% (215 nm), >95% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.04 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
거울상이성질체 2: 88.00 mg (33.60%)의 수율. HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.04 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5 분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
262: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((1-(4-
에톡시
-3-
플루오로페닐
)에틸)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 중간체 73으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (68.0 mg, 47.9%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.83 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
263: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((1-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-메틸-1-(1-메틸이소퀴놀린-3-일)메텐아민 (중간체 74)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (100.0 mg, 62.80%). HPLC 순도: >96% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.15 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
264: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-
일메틸
)(2,2,2-
트리플루오로에틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2,2,2-트리플루오로-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)에탄아민 (중간체 75)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (3.2 mg, 7.10%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.56 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
265: 벤질 (2R)-1-[4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아
자바이시클로[
4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]
피롤리딘
-2-
카르복실레이트
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (86 mg, 44%). HPLC: 99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.710 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
266: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-(2-벤질-1-
피페리딜
)-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (84 mg, 43%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.875 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
267: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[2-(4-
디메틸아미노페닐
)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (85 mg, 42%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.162 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
268: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[2-[(4-
플루오로페닐
)
메틸
]-1-
피페리딜
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (78 mg, 38%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.880 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
269: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[2-(3-
메틸페닐
)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-2,4,10-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (88 mg, 46%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.825 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
270: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[2-(3,5-
디메틸페닐
)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-2,4,10-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (102 mg, 65%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.954 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
271: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-(2-
페네틸피롤리딘
-1-일)-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (108 mg, 69%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.857 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
272: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[2-(4-
에톡시페닐
)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-2,4,10-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (32 mg, 20%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.837 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
273: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-(2-
벤질아제티딘
-1-일)-8-프로판-2-일-3,5,8-트리
아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (26 mg, 21%). HPLC 순도 >95% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.710 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
274: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-3-
일피롤리딘
-1-일)-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (38 mg, 23%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.221 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
275: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[2-(1-
페닐프로필
)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-2,4,10-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (66 mg, 41%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.963 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
276: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(3-
시클로펜틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (108 mg, 70%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.478 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
277:
tert
-부틸 (2R)-1-[4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-2-일]
피롤리딘
-2-
카르복실레이트
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (38 mg, 24%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.645 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
278: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(5-
시클로부틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-3-일)
메틸아미노
]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (105 mg, 70%). HPLC 순도 >97% (215 nm), >97% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.326 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
279: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(2R)-2-(2,3-
디히드로인돌
-1-카르보닐)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
DMA (3 mL) 중 (R)-1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-2-카르복실산 (중간체 82) (83 mg, 0.2 mmol)의 용액에 인돌린 (0.024 g, 0.20 mmol), HATU (0.091 g, 0.24 mmol)를 첨가한 후, DIPEA (0.042 mL, 0.24 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (15 mL)에 흡수시키고, 포화 NaHCO3 (10 mL)로 추출한 후, 염수 (10 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 고 pH 컬럼 (MeCN/H2O 30→50%)을 사용하는 역상 HPLC으로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (33 mg, 32%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.465 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
280: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[2-(3-
페닐
-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트 리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (134 mg, 78%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.882 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
281: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-6-
일피롤리딘
-1-일)-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (238 mg, 72%). HPLC 순도 >98% (215 nm), >93% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.097 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
282: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-3-
일피롤리딘
-1-일)-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온 (
거울상이성질체
1) 및
실시예
283: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-3-일
피롤리
딘-1-일)-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 2)
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 키랄 HPLC (조건: 카리알 (Charial) AD, 40% EtOH, 60% 헵탄)로 정제하여, 거울상이성질체 1 (128 mg, 38.8%) 및 거울상이성질체 2 (104 mg, 31.5%)를 모두 수득하였다.
거울상이성질체 1: HPLC 순도 >99% (215 nm), >96% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 2.396 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
거울상이성질체 2: HPLC 순도 >99% (215 nm), >97% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.404 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
284: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-6-
일피롤리딘
-1-일)-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 1) 및
실시예
285: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-6-일
피롤리
딘-1-일)-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온 (거 울상이성질체 2)
라세미 화합물 4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-6-일피롤리딘-1-일)-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온 (0.300 g, 0.6 mmol, 실시예 281)을 반-정제용 SFC (조건: AS 키랄 ISO 40 EtOH)로 정제하여 거울상이성질체 1 (0.173 g, 57.7%) 및 거울상이성질체 2 (0.103 g, 34.4%)를 수득하였다.
거울상이성질체 1: HPLC 순도 >99% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.117 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
거울상이성질체 2: HPLC 순도 >96% (215 nm), >95% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.119 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
286: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(4-
메톡시페닐
)메틸]
피롤리딘
-1-일]-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (252 mg, 84%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.795 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
287: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(4-
메톡시페닐
)메틸]
피롤리딘
-1-일]-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (
거울상이성질체
1) 및
실시예
288: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(4-
메톡시페닐
)
메틸
]피롤
리딘
-1-일]-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (
거울상이성질체
2)
라세미 화합물 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (230 mg, 0.47 mmol, 실시예 286)을 반-정제용 키랄 HPLC (조건: 키랄 AD 20 iPrOH)로 정제하여 거울상이성질체 1 (102 mg, 44.3%) 및 거울상이성질체 2 (105 mg, 45.7%)를 수득하였다.
거울상이성질체 1: HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.787 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
거울상이성질체 2: HPLC 순도 >96% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.786 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
289: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-[(4-
에톡시페닐
)
메틸
]
피롤리딘
-1-일]-6-이소프로필-5H-
피롤로[4,3-e]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-(4-에톡시벤질)피롤리딘 히드로클로라이드 (중간체 77)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (56 mg, 28%). HPLC 순도 >96% (215 nm), >97% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.952 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
290: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(2-
메톡시페닐
)메틸]
피롤리딘
-1-일]-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-(2-메톡시벤질)피롤리딘 히드로클로라이드 (중간체 78)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (126 mg, 46%). HPLC 순도 >95% (215 nm), >95% (254 nm), >94% (280 nm); Rt: 1.794 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
291: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(3-
메톡시페닐
)메틸]
피롤리딘
-1-일]-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-(3-메톡시벤질)피롤리딘 히드로클로라이드 (중간체 79)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (0.128 g, 52.0%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.734 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분
실시예
292: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(4-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (97 mg, 50.7%).
실시예
293: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{2-[4-(
메톡시메틸
)벤질]
피롤리딘
-1-일}-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-(4-(메톡시메틸)벤질)피롤리딘 히드로클로라이드 (중간체 80)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (39 mg, 48.1%).
실시예
294: 4-[2-(4-
아세틸벤질
)
피롤리딘
-1-일]-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(4-(피롤리딘-2-일메틸)페닐)에탄온 히드로클로라이드 (중간체 81)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (16 mg, 19.8%).
실시예
295: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(4-
메톡시
-3-
메틸페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (92 mg, 37.4%).
실시예
296: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-(1-
메틸에틸
)-4-[2-(4-
메틸페닐
)피롤리딘-1-일]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (98 mg, 42.4%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.780 분.
실시예
297: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(3,4-
디클로로페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (112 mg, 43.3%). HPLC 순도: 99% (215 nm), >99% (254 nm), 99% (280 nm); Rt: 1.970 분.
실시예
298: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(3,4-
디메틸페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (108 mg, 45.3%). HPLC 순도: 100% (215 nm), >99% (254 nm), 100% (280 nm); Rt: 1.921 분.
실시예
299: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[2-(4-
메톡시페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 6에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (112 mg, 46.8%). HPLC 순도: 100% (215 nm), >99% (254 nm), 100% (280 nm); Rt: 1.617 분.
실시예
300: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[(2R)-2-(4-
에톡시
-3-
플루오로페닐
)
피롤리딘
-1-일]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
DMF (5 mL) 중 조질의 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2R)-2-(4-히드록시-3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 124) (0.121 g, 0.25 mmol)의 용액에 K2CO3 (69 mg, 0.5 mmol)를 첨가한 후, 요오도에탄을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하였다 (2×). 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (52 mg, 40.6%). HPLC 순도: >90% (215 nm), >87% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.809 분.
실시예
301: (4-
클로로페닐
)
메틸
(2R)-1-[4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-2-일]
피롤리딘
-2-카
르복실레이
트
실시예 279에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 고 pH 컬럼 (MeCN/H2O 30→50%)을 사용하는 역상 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물 (21 mg, 19.4%)을 고체로서 수득하였다. HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.886 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, To = 0.132분.
실시예
302: (2R)-1-[4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아
자바이시클로[4
.3.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]-N-
시클로헥실
-
피롤리딘
-2-
카르복스아미드
실시예 279에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 고 pH 컬럼 (MeCN/H2O 30→50%)을 사용하는 역상 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (63 mg, 63.3%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.431 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, To = 0.132분.
실시예
303: 4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-2-[(2R)-2-(4-
메틸피페리딘
-1-카르보닐)
피롤리딘
-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-2,4,10-트리엔-7-온
실시예 279에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 고 pH 컬럼 (MeCN/H2O 30→50%)을 사용하는 역상 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (74 mg, 74.4%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.430 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, To = 0.132분.
실시예
304:
페닐
(2R)-1-[4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트
리아자바이시클로[4.3
.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]
피롤리딘
-2-
카르복실레이트
실시예 279에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 고 pH 컬럼 (MeCN/H2O 30→50%)을 사용하는 역상 HPLC로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (21 mg, 21%). HPLC 순도 >92% (215 nm), >92% (254 nm), >92% (280 nm); Rt: 1.717 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, To = 0.132분.
실시예
305: 3-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-5-[[1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸
-프로판-2-일]아미노]-8-(옥산-4-일)-2,4,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-9-온
THF (4 mL) 중 2,4-디클로로-6-테트라히드로피란-4-일-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (중간체 17) (189 mg, 0.66 mmol), 1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-아민 (110 mg, 0.66 mmol) 및 DIPEA (0.229 mL, 1.31 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 140 ℃에서 30분간 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 n-BuOH (4.00 mL)에 용해시킨 후, 1-(피페라진-1-일)에탄온 (46.9 mg, 0.37 mmol) 및 DIPEA (0.106 mL, 0.61 mmol)를 첨가하고, 마이크로웨이브 반응기에서 160 ℃에서 30분간 가열하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 MeOH의 구배 10→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물 을 고체로서 수득하였다 (35.0 mg, 21.6%). HPLC 순도 >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.68 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
306: (+)-4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-부탄-2-일-2-[(1-
페닐피라졸
-4-일)
메틸아미노
]-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 1) 및
실시예
307: (-)-4-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-8-부탄-2-일-2-[(1-페닐피라졸-4-일)
메틸아미노
]-3,5,8-
트리아자바이시클로[4.3.0]노나
-1,3,5-트리엔-7-온 (거
울상이성질체
2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 18)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 두 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 SFC (AS 컬럼: EtOH+0.1% DMEA, Iso (40%))로 분리하여 CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, (+)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-sec-부틸-4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (69.0 mg, 13.12%) (고체로서) 및 (-)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-sec-부틸-4-((1-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (61.0 mg, 11.60%) (고체로서)을 제공하였다.
거울상이성질체 1: HPLC 순도: >99% (215 nm), >97% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.63 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D +12.8°(c = 0.01, MeOH (25 ℃)), 99% ee.
거울상이성질체 2: HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >94% (280 nm); Rt: 1.63 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D -11.9°(c = 0.01, MeOH (25 ℃)), 98.5% ee.
실시예
308: (+)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(3-
퀴놀릴메틸아미노
)-6-
sec
-부틸-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (
거울상이성질체
1) 및
실시예
309: (-)-2-(4-아
세틸피페라
진-1-일)-4-(3-
퀴놀릴메틸아미노
)-6-
sec
-부틸-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (
거울상이성질체
2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 18)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 두 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 SFC (AS 컬럼: EtOH+0.1% DMEA, Iso (40%))로 분리하여 CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후 거울상이성질체 1: (+)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-sec-부틸-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (61.0 mg, 11.17%) (고체로서) 및 거울상이성질체 2: (-)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-sec-부틸-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (4.00 mg, 0.732%) (고체로서)을 수득하였다.
거울상이성질체 1: HPLC 순도: >96% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.13 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D +18.4 (c = 0.01, MeOH (25 ℃)), 99% (ee).
거울상이성질체 2: HPLC 순도: >96% (215 nm), >97% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.14 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D -3.3 (c = 0.04, MeOH), 90% (ee).
실시예
310: (+)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(3-
이소퀴놀릴메틸아미노
)-6-sec-부틸-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (
거울상이성질체
1) 및
실시예
311: (-)-2-(4-아
세틸피페
라진-1-일)-4-(3-
이소퀴놀릴메틸아미노
)-6-
sec
-부틸-5H-피롤로[3,4
-d]피리미딘
-7-온 (
거울상이성질체
2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 18)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 두 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 SFC (AS 컬럼: EtOH+0.1% DMEA, Iso (40%))로 분리하여 CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, (+)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-sec-부틸-4-(이소퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (70.0 mg, 5.86%) (고체로서) 및 (-)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-sec-부틸-4-(이소퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (38.00 mg, 6.96%) (고체로서)을 제공하였다.
거울상이성질체 1: HPLC 순도: >96% (215 nm), >96% (254 nm), >92% (280 nm); Rt: 1.22 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D +11.6 (c = 0.1, MeOH), 99% ee. MS [M+H]+ 474.2 (ESI).
거울상이성질체 2: HPLC 순도: >97% (215 nm), >97% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.22 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D -12.0 (c = 0.1, MeOH), 99% ee. MS [M+H]+ 474.2 (ESI).
실시예
312: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-
sec
-부틸-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-메
틸프로
판-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-sec-부틸-2-클로로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 87)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (4:4:0.4 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 후, 정제용 LCMS (아세토니트릴/물 45→65%, pH=10)로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 19%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 17.13; 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.904 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, To = 0.132분.
실시예
313: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-6-(3-
메틸부탄
-2-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-6-(3-메틸부탄-2-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 84)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (4:4:0.4 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 후, 정제용 LCMS (아세토니트릴/물 45→65%, pH=10)로 정제하여, 표제 화합물 (35 mg, 33.6%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 18.47; 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.044 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, To = 0.132분.
실시예
314: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-6-(1-
메톡시프로판
-2-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-6-(1-메톡시프로판-2-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 85)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (4:4:0.4 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 후, 정제용 LCMS (아세토니트릴/물 45→65%, pH=10)로 정제하여, 표제 화합물 (41 mg, 26.5%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 15.58; 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.741 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, To = 0.132분.
실시예
315: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-(2-
클로로벤질
)-4-(1-(4-
플루오로페닐
)-2-
메틸프로판
-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-(2-클로로벤질)-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 86)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (4:4:0.4 헥산/에틸 아세테이트/메탄올)로 정제한 후, 정제용 LCMS (아세토니트릴/물 45→65%, pH=10)로 정제하여, 표제 화합물 (38 mg, 34.3%)을 고체로서 수득하였다. HPLC: k' 20.24; 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 2.230 분; 조건: 컬럼: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, 용매: A: H2O 중 0.05% TFA, B: MeCN 중 0.05% TFA, T0 = 0.132분.
실시예
316: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-[(1S)-1-
메틸프로필
]-4-[(퀴놀린-3-일
메
틸)아미노]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 19)으로부터 출발하여, 정제용 TLC (용리액: EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하고, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제한 후, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (14.8 mg, 27.1%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.28 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D + 17.2 (c = 0.1, MeOH).
실시예
317: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[에틸(이소퀴놀린-3-
일메틸
)아미노]-6-(1-
메틸프로필
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (
거울상이성질
체 1) 및
실시예
318: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[에틸(이소퀴놀린-3-
일메틸
)아 미노]-6-(1-
메틸프로필
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온 (거울상이성질체 2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 18) 및 N-(이소퀴놀린-3-일메틸)에탄아민 (중간체 62B)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 2→20%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 두 거울상이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 SFC (AS 컬럼: EtOH+0.1% DMEA, Iso (40%))로 분리하여 CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, (+)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[에틸(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6-(1-메틸프로필)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (65.9 mg, 8.95%) (고체로서) 및 (-)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[에틸(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6-(1-메틸프로필)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (80.00 mg, 10.86%) (고체로서)을 제공하였다.
거울상이성질체 1: 순도: >95% (215 nm), >95% (254 nm), >91% (280 nm); Rt: 1.52 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D+17.5 (c = 0.1, MeOH), 99% ee.
거울상이성질체 2: 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.52 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D -13.6 (c = 0.1, MeOH), 91.1% ee.
실시예
319: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-[(1S)-1-
메틸프로필
]-4-[메틸(퀴놀린-3-
일메틸
)아미노]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 19)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 5→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (14.8 mg, 27.1%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.28 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA. [α]D= + 17.2 (c = 0.1, MeOH).
실시예
320: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-{[(1R)-1-(4-
에톡시
-3-
플루오로페닐
)에틸]아미노}-6-[(1S)-1-
메틸프로필
]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-6-sec-부틸-2,4-디클로로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 19) 및 (R)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 40)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 10% MeOH)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (135.0 mg, 74.1%). HPLC 순도: >97% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.78 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
321: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)-2,2,2-
트리플루오로에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-에톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 50→70%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (50 mg, 36.5%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 2.05 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
322: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-(
시클로프로필메톡시
)-3-플
루오로페
닐)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 54)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (188 mg, 60.4%). [α]D= +138.4 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.84 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
323: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((2-
메틸
-2,3-
디히드로벤조푸란
-5-일)
메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함 하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (222 mg, 78.0%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.49 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
324: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(2-
메틸
-2,3-
디히드로벤조푸란
-5-일)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에탄아민으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 30→50%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (168 mg, 57.5%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.60 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5 분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
325: (S)-N-(2-(4-아세틸-3-
메틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-일)-N-(이소퀴놀린-3-
일메틸
)
아세트아미드
무수 DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 4-(6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-일메틸아미노)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 120) (130 mg, 0.24 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로아세트산 (0.908 mL, 12.23 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 무수 DCM (3 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, DIPEA (0.170 mL, 0.98 mmol)를 적가한 후, 아세틸 클로라이드 (0.035 mL, 0.49 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물이 실온으로 데워지도록 두고, 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 농축시킨 후, 잔류물을 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (25.0 mg, 19.8%). HPLC 순도: >96% (215 nm), >97% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.572 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
326: (R)-N-(2-(4-아세틸-3-
메틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-일)-N-(이소퀴놀린-3-
일메틸
)
아세트아미드
실시예 325에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-tert-부틸 4-(6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-일메틸아미노)-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피 리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 121)로부터 출발하여, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (31.0 mg, 22.8%). HPLC 순도: >97% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.608 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
327: (S)-2-(4-아세틸-3-
메틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일
메틸아미
노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
실시예 325에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (S)-tert-부틸 4-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 122)로부터 출발하여, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (64.0 mg, 47.9%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.088 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
328: (R)-2-(4-아세틸-3-
메틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일
메틸아미
노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
실시예 325에 대해 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-tert-부틸 4-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트 (중간체 123)로부터 출발하여, 정제용 HPLC (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제한 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (62.0 mg, 46.4%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.100 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
329: 6-(1-
메틸에틸
)-2-[4-(
메틸술포닐
)피페라진-1-일]-4-[(퀴놀린-3-일
메
틸)아미노]-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
건식 DCM (4 mL) 중 6-이소프로필-2-(피페라진-1-일)-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 125) (0.159 g, 0.38 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (44 mg, 0.38 mmol)를 첨가한 후, TEA (0.053 mL, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (95 mg, 50.4%).
실시예
330: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(6-
에톡시
-5-
플루오로피리딘
-3-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)에탄아민 (중간체 126)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (122 mg, 2 단계에 걸쳐 41.2%)을 고체로서 수득하였다. [α]D =+137.1 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >96% (215 nm), >95% (254 nm), >93% (280 nm); Rt: 1.59 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
331: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(6-
에톡시
-5-
메틸피리딘
-3-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)에탄아민 (중간체 127)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (32.7 mg, 2 단계에 걸쳐 26.1%)을 고체로서 수득하였다. [α]D = +115.2 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >97% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.64 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
332: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-(
히드록시메틸
)
페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-(4-(1-아미노에틸)페닐)메탄올 (중간체 129)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (고 pH)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (94.3 mg, 2 단계에 걸쳐 33.8%)을 고체로서 수득하였다. [α]D = +125.0 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >96% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.14 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
333: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(2-
메틸
-1-m-
톨릴프로판
-2-
일아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 2에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 2-클로로-6-이소프로필-4-(2-메틸-1-m-톨릴프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (중간체 131)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 55→75%)로 정제하고, CH3CN/H2O로 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (34.0 mg, 13.64%). 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.93 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
334: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((4-
에톡시
-2-메톡시벤질)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(4-에톡시-2-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민 (중간체 133)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결 건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (75 mg, 42.2%). 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.79 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
335: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(4-
에톡시
-2-
메톡시벤질아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (4-에톡시-2-메톡시페닐)메탄아민 (중간체 134)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (31 mg, 27.9%). 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.62 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
336: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-((2-
에톡시
-4-메톡시벤질)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(2-에톡시-4-메톡시페닐)-N-메틸메탄아민 (중간체 136)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0→10%) 후, 중간체 2-클로로-4-((4-에톡시-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (0.145 g, 58.8%)을 단리하였다.
M.S. [M+H]+ 405.1 (ESI).
이후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%) 로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (고체로서) (17 mg, 13.9%)로 변환되었다. 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.75 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
337: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(4-
이소프로폭시
-2-
메톡시벤질아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (4-이소프로폭시-2-메톡시페닐)메탄아민 (중간체 137)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0→10%) 후, 중간체 2-클로로-4-(4-이소프로폭시-2-메톡시벤질아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (0.128 g, 78%)을 단리하였다.
M.S. [M+H]+ 405.07 (ESI).
정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물 (고체로서) (43 mg, 35%)로 변환되었다. 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.76 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
338: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-({(1R)-1-[3-
플루오로
-4-(
메톡시메틸
)
페닐
]에틸}아미노)-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐)에탄아민 (중간체 139)으로부터 출발하여, 실리카겔 크로마 토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 5→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 30→50%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (111.0 mg, 44.0%). HPLC 순도: >95% (215 nm), >93% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.55 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
339: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-[{[1-(4-
플루오로페닐
)-1H-
피라졸
-4-일]
메틸
}(
메틸
)아미노]-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 5→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3 를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (163.0 mg, 62.8%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >97% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.58 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
340: 2-(5,6-
디히드로이미다조[1,2-a]피라진
-7(8H)-일)-4-{[2-(4-
플
루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-(1-
메틸에틸
)-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-
d]피리미딘-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 실리카겔 크로마토그래피 (EtOAc 중 MeOH의 구배 5→40%)로 정제한 후, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 40→60%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (20.0 mg, 8.85%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.67 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
341: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(((7-
클로로이소퀴놀린
-3-일)
메틸
)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(7-클로로이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 140)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시켜, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (13.50 mg, 18.31%). HPLC 순도: >96% (215 nm), >95% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 1.31 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5 →95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
342: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((6-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-메틸-1-(6-메틸이소퀴놀린-3-일)메탄아민 (중간체 141)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (45.4 mg, 40.4%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.31 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
343: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-
일메틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (45.38 mg, 40.4%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.02 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
344: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3- 일)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
거울상이성질체
1) 및
실시예
345: (S)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)
에틸아미노
)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온 (
거울상이성질체
2)
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(퀴놀린-3-일)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 142)로부터 출발하여, 정제용 키랄 HPLC (15% 이소프로판올/헵탄; 소형 OD 컬럼)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 두 거울상이성질체를 분리하였다.
(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 1)을 고체로서 수득하였다 (102 mg, 59.8%). 키랄 SFC 순도: 96% (OJ 컬럼: MeOH+0.1% DMEA Iso (20%)). HPLC 순도: >96% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.07 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 2)을 고체로서 수득하였다 (45.5 mg, 26.7%). 키랄 SFC 순도: 96% (OJ 컬럼: MeOH+0.1% DMEA Iso (20%)). HPLC 순도: >96% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.07 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
346: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(퀴놀린-3-
일메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-메틸-1-(퀴놀린-3-일)메탄아민 (중간체 143)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (121 mg, 41.9%). HPLC 순도: >96% (215 nm), >95% (254 nm), >95% (280 nm); Rt: 2.14 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
347: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((2-
메틸퀴놀린
-3-일)
메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-메틸-1-(2-메틸퀴놀린-3-일)메텐아민 (중간체 144)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (67.00 mg, 18.79%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.05 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
348: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(((6-
클로로이소퀴놀린
-3-일)
메틸
)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(6-클로로이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 145)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 30→50%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (62.0 mg, 30.0%). HPLC 순도: >95% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.60 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
349: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(((6-
플루오로이소퀴놀린
-3-일)
메틸
)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(6-플루오로이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 146)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 30→50%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (63.0 mg, 30.9%). HPLC 순도: >96% (215 nm), >97% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 1.36 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
350: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(((7-
플루오로이소퀴놀린
-3-일)
메틸
)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(7-플루오로이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 147)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 30→50%)로 정제하고, CH3CN/H2O로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (26.0 mg, 14.37%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.43 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
351: (R)-4-(1-(2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디
히
드로-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-4-
일아미노
)에틸)
벤조니트릴
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-4-(1-아미노에틸)벤조니트릴 히드로클로라이드 (중간체 148)로부터 출발하여, 실리카겔 크로마토그래피 (MeOH/DCM 0→10%)로 정제한 후, 정제용 HPLC (고 pH: 페노메넥스 제미니 C18, 21.2×250 mm, 5 μm 입도, 10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%, 체류 시간 8.87 분)로 정제하여, 표제 화합물 (0.139 g, 38.8%)을 고체로서 수득하였다. [α]D = +99.2 (c=0.007, MeOH). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.34 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
352: 2-(4-아세틸-2-
메틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(3-메틸-피페라진-1-일)-에탄온 히드로클로라이드 (중간체 151)로부터 출발하여, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다. HPLC: 96.65%, Rt: 9.014 분.
실시예
353: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((7-
메틸이소퀴놀린
-3-일)
메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, N-메틸-1-(7-메틸이소퀴놀린-3-일)메탄아민 (중간체 152)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 25→45%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (3.5 mg, 13.4%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >98% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.31 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
354: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-(1-
메틸에틸
)-4-{[(1-
메틸
-1H-인돌-5-일)
메틸
]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (54 mg, 29.2%). HPLC 순도: >97% (215 nm), >97% (254 nm), >98% (280 nm); Rt: 1.489 분.
실시예
355: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-(1-
메틸에틸
)-4-{메틸[(1-
메틸
-1H-인돌-6-일)
메틸
]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (74 mg, 38.9%). HPLC 순도: >98% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.666 분.
실시예
356: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-6-(1-
메틸에틸
)-4-{[(1-
메틸
-1H-인돌-6-일)
메틸
]아미노}-5,6-
디히드로
-7H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (78 mg, 42.2%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.515 분.
실시예
357: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2,4-
디에톡시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(2,4-디에톡시페닐)에탄아민 히드로클로라이드 (중간체 153)로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 45→65%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (43 mg, 51.7%). [α]D = + 47.5 (c=0.01, MeOH). 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.87 분; 조건: 조르박스 SB C-18; 구배: 4.5분간 05→95% B, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
358: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(4-((디메틸아미노)
메틸
)페닐)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
THF (3 mL) 중 (R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (실시예 332, 141 mg, 0.31 mmol) 및 트리페닐포스핀 (82 mg, 0.31 mmol)의 용액에 -18 ℃에서 N-브로모숙신이미드 (55.5 mg, 0.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 -18 ℃에서 10분간 교반하였다. THF 중 디메틸아민 (0.389 mL, 0.78 mmol)의 2.0 M 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 데운 후, 2 시간 동안 환류 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (고 pH, X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도, 물 중 ACN 30→50%)로 정제하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (35.8 mg, 24.0%). [α]D = +131.0 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >94% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 0.92 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
359: (R)-2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(1-(2,2-
디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔
-5-일)
에틸아미노
)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, (R)-1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에탄아민 (중간체 154)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (216 mg, 2 단계에 걸쳐 70.5%). [α]D = +132.7 (c=0.01, MeOH). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.79 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
360: 2-(4-
아세틸피페라진
-1-일)-4-(((2,2-
디플루오로벤조[d][1,3]디
옥솔-5-일)
메틸
)(
메틸
)아미노)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 155)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (56.5 mg, 2 단계에 걸쳐 10.0%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.73 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
361: (R)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)
에틸아미노
)-2-(4-에틸-3-
옥소피페라진
-1-일)-6-이소프로필-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-에틸피페라진-2-온 (중간체 156)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (142 mg, 2 단계에 걸쳐 49.9%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.78 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
362: 2-(4-에틸-3-
옥소피페라진
-1-일)-6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-일
메
틸)(
메틸
)아미노)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 70) 및 1-에틸피페라진-2-온 (중간체 156)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (20.0 mg, 2 단계에 걸쳐 31.0%). HPLC 순도: >99% (215 nm), >99% (254 nm), >99% (280 nm); Rt: 1.32 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
363: (R)-4-(1-(4-
에톡시페닐
)
에틸아미노
)-6-이소프로필-2-(3-옥소-4-(2,2,2-트
리플루
오로에틸)피페라진-1-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-2-온 (중간체 157)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (69.8 mg, 2 단계에 걸쳐 22.0%). HPLC 순도: >96% (215 nm), >95% (254 nm), >96% (280 nm); Rt: 2.04 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
실시예
364: 6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-
일메틸
)(
메틸
)아미노)-2-(3-옥소-4-(2,2,2-
트리플루오로에틸
)피페라진-1-일)-5H-
피롤로[3,4-d]피리미딘
-7(6H)-온
일반적인 제조 방법 1에 기술된 것과 유사한 방법에 따라, 1-(이소퀴놀린-3-일)-N-메틸메탄아민 (중간체 70) 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-2-온 (중간체 157)으로부터 출발하여, 정제용 LCMS (10 mM NH4HCO3를 포함하는 H2O 중 CH3CN의 구배 35→55%)로 정제하고, CH3CN/H2O (컬럼 조건: X-Bridge Prep C18 OBD, 30×50 mm, 5 μm 입도)로부터 동결건조시킨 후, 표제 화합물을 고체로서 수득하였다 (22.0 mg, 2 단계에 걸쳐 30.6%). HPLC 순도: >97% (215 nm), >96% (254 nm), >97% (280 nm); Rt: 1.52 분; 조건: 조르박스 C-18, 구배 4.5분간 5→95% B, 유속 3.5 mL/분, 70 ℃, A: H2O 중 0.05% TFA, B: CH3CN 중 0.05% TFA.
Claims (28)
- 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용가능한 염, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 또는 그의 혼합물.<화학식 I>
식 중,R1 및 R2는 수소, C1-6알킬-C(=O)-, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-7시클로알킬, C3-7시클로알킬-C1-6알킬, 페닐과 융합된 C3-7시클로알킬, 페닐 및 C2-6헤테로아릴과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬과 융합된 C6 - 10아릴, C1 - 14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 그들에게 연결된 질소와 함께 C2 - 9헤테로시클릴을 형성하고; 여기서, 상기 C1-6알킬-C(=O)-, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬, 페닐과 융합된 C3 - 7시클로알킬, 페닐 및 C2 - 6헤테로아릴과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬과 융합된 C6 - 10아릴, C1 - 14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 6알킬 및 C2 - 9헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알콕시, C1 - 4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, C1-14헤테로시클릴-C0-4알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1-14헤테로시클릴-C0-4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸은 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1-6알콕시, C1-4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R3 및 R4는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴 및 C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C2-9헤테로시클릴을 형성하고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 8시클로알킬, C3 -8시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬 및 C2 - 9헤테로시클릴은 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로알콕시, 히드록시, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, -(CH2)m-C3 - 6헤테로시클릴, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7 및 -(CH2)m-NR7R8로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R5는 수소, 및 OH, C1-4알콕시, 할로겐화된 C1-4알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C1-6헤테로시클릴 및 -(CH2)m-C6 - 10아릴로부터 선택되고;R7 및 R8은 -H, C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-4알킬, C1-5헤테로시클릴 및 C3-6시클로알킬-C0-4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C6-10아릴, C6-10아릴-C1-4알킬, C1-5헤테로시클릴 및 C3-6시클로알킬-C0-4알킬은 -OH, C1-4알킬, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;m은 0, 1, 2 또는 3이되,단, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니고,추가로, 상기 화합물은5-[2-(4-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸]이미다졸리딘-2,4-디온;2-아미노-4-아닐리노-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;1-[4-[(4-클로로페닐)아미노]-6,7-디히드로-6-(1-메틸에틸)-7-옥소-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-4-[2-(히드록시이미노)-1-옥소프로필]-피페라진;4-[(4-클로로페닐)아미노]-5,6-디히드로-2-(4-모르폴리닐)-6-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-[(2-아미노페닐)아미노]-5,6-디히드로-5-이미노-6-프로필-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5,6-디히드로-5-이미노-6-프로필-4-(프로필아미노)-2-(1-피롤리디닐)-7H-피 롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5-아미노-2-(1-피페리디닐)-4-(프로필아미노)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4,5-디아미노-2-(1-피페리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5-아미노-4-(1-피페리디닐)-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5-아미노-4-(프로필아미노)-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4,5-디아미노-2-(1-피롤리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;N-[6,7-디히드로-7-옥소-6-페닐-4-(1-피페리디닐)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-N-페닐-벤즈아미드;5-[(디메틸아미노)메틸렌]-5,6-디히드로-6-페닐-2-(페닐아미노)-4-(1-피페리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2,4-비스(디메틸아미노)-5,6-디히드로-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5,6-디히드로-6-페닐-2-(페닐아미노)-4-(1-피페리디닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5,6-디히드로-6-메틸-2,4-디-1-피페리디닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-아닐리노-6-부틸-2-(부틸아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-아닐리노-2-p-아니시디노-5,6-디히드로-6-(p-메톡시페닐)-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-아닐리노-5,6-디히드로-4-(p-히드록시아닐리노)-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2,4-디아닐리노-5,6-디히드로-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-[(2-클로로에틸)아미노]-5,6-디히드로-6-페닐-2-피페리디노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-아닐리노-5,6-디히드로-6-(p-메톡시페닐)-2-모르폴리노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-아닐리노-5,6-디히드로-6-(p-메톡시페닐)-2-피페리디노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5,7-디히드로-2,4-디모르폴리노-7-옥소-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-아세트산 2-히드록시에틸 에스테르;6-벤질-5,6-디히드로-2,4-디모르폴리노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5,6-디히드로-2,4-디모르폴리노-6-페닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;5,6-디히드로-6-(2-히드록시에틸)-2,4-디피페리디노-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 및5,6-디히드로-6-페닐-2,4-디-1-피페리디닐-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온으로부터 선택되지 않는다. - 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; R2는 C2-10헤테로아릴-C1-4알킬, C3-6헤테로시클로알킬 또는 C6-10아릴-C1-4알킬이고, 여기서 상기 C2-10헤테로아릴-C1-4알킬, C3-6헤테로시클로알킬 및 C6-10아릴-C1-4알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1-4알콕시, C1-6알킬, 할로겐화된 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸은 -OH, 메톡시, 에톡시, 할로겐화된 C1 - 6알킬 및 C1 - 6알킬로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R7 및 R8을 정의하는데 사용되는 상기 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; R2는 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1-6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클로알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬 -C1-4알콕시, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 C1-4알킬이고; R2는 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸로부터 선택되고, 여기서 상기 시클로펜틸, 10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일, 페닐, 테트라히드로나프탈레닐메틸, 1,7-디아자바이시클로[4.3.0] 노나-2,4,6,8-테라엔-8-일메틸, 6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸, 옥사디아졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐메틸, 이소퀴놀리닐메틸, 피롤리디닐, 피라졸릴메틸, 디히드로벤조푸라닐메틸, 피리디닐메틸, 크로마닐메틸, 이소크로마닐메틸, 인돌릴메틸, 벤조티오졸릴메틸, 벤질 및 페닐에틸은 히드록실, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 시클로프로필메톡시, 할로겐화된 C1 - 3알콕시, 할로겐화된 C1 - 3알킬, 할로겐, 메틸, 에틸, 이소프로필, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C3-6헤테로시클로알킬을 형성하고, 여기서 상기 C3-6헤테로시클로알킬은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드 록시, C2 - 9헤테로시클릴, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C2-9헤테로시클릴, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸은 히드록실, 메톡시, 에톡시, 메톡시메틸, 시클로프로필메톡시, 할로겐, 메틸, 에틸, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항에 있어서, R1 및 R2는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 피롤리디닐, 모르폴리닐 또는 아제티디닐을 형성하고, 여기서 상기 피롤리디닐, 모르폴리닐 및 아제티디닐은 메톡시, 에톡시, 할로겐, 메틸, 에틸, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 페닐 및 벤질기는 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 4알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m- NR7R8, 히드록시, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 할로겐화된 페닐, 할로겐화된 벤질 및 할로겐화된 페닐에틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소이고, R4는 퀴누클리디닐 또는 C1-4알킬이고, 여기서 상기 퀴누클리디닐 및 C1-4알킬은 메틸술포닐, 디메틸아미노, 메틸아미노, 아세틸아미노, 히드록시, 메톡시, 에톡시, 할로겐, 메틸, 에틸, 2-옥소피롤리딘-1-일, 테트라히드로푸라닐, 페닐, 할로겐화된 페닐, 피리딜, 할로겐화된 피리딜, 할로겐화된 벤질 및 벤질로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C2-9헤테로시클릴을 형성하고, 여기서 상기 C2-9헤테로시클릴은 C1-6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, 할로겐, 메톡시, 에톡시, 모르폴리닐, 히드록시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7 및 -(CH2)m-NR7R8로부터 선택되는 하나 이상의 기 로 임의로 치환되고; 여기서, R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고; m은 0, 1, 2 또는 3인 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사히드로-옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온-7-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3-옥소피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐로부터 선택되는 기를 형성하고, 여기서 피페라지닐, 피페리디닐, 헥사히드로-옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온-7-일, 헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 3-옥소피페라진-1-일, 1,4-디아제판-1-일, 2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일, 6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일, 5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일, 모르폴리닐 및 피롤리디닐은 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 아세틸, 시클로프로필카르보닐, 이소프로필카르보닐, 에틸카르보닐, 아세틸아미노, 메틸술포닐 및 디메틸아미노카르보닐메틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 n-프로필 또는 이소프로필 인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7 및 R8이 -H 및 C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R7 및 R8이 -H, C1-6알킬, C6-10아릴, C1-5헤테로시클릴 및 C3-6시클로알킬-C0-4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C6-10아릴, C1-5헤테로시클릴 및 C3-6시클로알킬-C0-4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, m이 1인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, m이 2인 화합물.
- 2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌- 1-일아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;에틸 3-{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}-2-페닐프로파노에이트;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[벤질(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[시클로펜틸(4-플루오로벤질)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-tert-부틸페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-이소부틸페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-4-{[(4-메틸페닐)(페닐)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(4-클로로페닐)프로필]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-이소프로필페닐)-2-메틸프로필]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[(1R)-1-(4-메톡시페닐)에틸]아 미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(4-플루오로페닐)-1-메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-({[1-(4-클로로페닐)시클로부틸]메틸}아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(4-클로로페닐)-2-메틸프로필]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[비스(4-플루오로페닐)메틸]아미노}-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아미노}-2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아미노}-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]아미노}-6-이소프로필-2-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-[(9-플루오로-10,11-디히드로-5H-벤조[ 4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-4-[(7-플루오로-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[비스(4-플루오로페닐)메틸]아미노}-6-이소프로필-2-(5-메틸-2,5-디아자바이시클로[2.2.1]헵트-2-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[비스(4-플루오로페닐)메틸]아미노}-2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-({1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-에톡시페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(4-클로로페닐)(시클로프로필)메틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-프로필페닐)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[4-(트리플루오로메톡시)벤질] 아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-({1-[4-(트리플루오로메틸)페닐]프로필}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[트랜스-2-(4-클로로페닐)시클로펜틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[(1R)-1-(4-메틸페닐)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;{[2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일]아미노}[4-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-메틸페닐)프로필]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-에틸-2-(4-메틸페닐)히드라지노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[1-(4-이소프로필페닐)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(4-클로로페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[2-(4-메틸페닐)에틸]아미노}- 5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[(4-이소프로필벤질)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-[2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-2-[(2-메톡시에틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;N-[2-({4-[2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}아미노)에틸]아세트아미드;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(2-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[2-(4-메틸벤질)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(3-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-[2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-2-(3-옥소피페라진-1-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[벤질(시클로프로필메틸)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]-6-이소프로 필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[1-(4-클로로페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(2-벤질피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(3,4-디메틸페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(2,4-디메틸페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-[2-(4-클로로벤질)피롤리딘-1-일]-2-{[2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[벤질(4-클로로벤질)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(4-클로로벤질)(시클로프로필메틸)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;N-[1-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소- 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]아세트아미드;2-[4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-N,N-디메틸아세트아미드;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-1,4-디아제판-1-일)-4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;N-[1-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-(5-옥소-1,4-디아제판-1-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-{[2-(2-옥소피롤리딘-1-일)에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-2-(4-프로피오닐피페라진-1-일)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소부틸-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-시클로프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-시클로펜틸-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[(4-클로로-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-(4-시클로프로판카르보닐-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-(4-이소부티릴-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-디메틸아미노-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-5,6-디히드로-시클로펜타피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-2-피페라진-1-일-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-벤질아미노-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-(2,6-디메틸-모르폴린-4-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-2-(4-프로피오닐-피페라진-1-일)-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(1,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-디에틸아미노-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-{4-[4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-피페라진-1-일}-N,N-디메틸-아세트아미드;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;N-{2-[4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일아미노]-에틸}-아세트아미드;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-2-[(피리딘-3-일메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-디벤질아미노-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-7-온;N-{1-[4-(벤즈히드릴-아미노)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일]-피롤리딘-3-일}-아세트아미드;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;6-이소프로필-2-(2-메톡시-에틸아미노)-4-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-2-[4-(2-디메틸아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(벤즈히드릴-아미노)-6-디메틸아미노-2-(2-히드록시-에틸아미노)-5,6-디히드로-시클로펜타피리미딘-7-온;2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-7-온;2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[(페닐-p-톨릴-메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[(4-메톡시-페닐)-페닐-메틸]-아미노}-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-피페라진-1-일)-4-(4-클로로-벤질아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-피페라진-1-일)- 6-이소프로필-4-(3-이소프로필-페닐 아미노)-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-7-온;4-디벤질아미노-2-(2-디메틸아미노-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]-피리미딘-7-온;4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-2-(4-에틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(2,2-디페닐-에틸아미노)-6-이소프로필-2-(2-메틸아미노-에틸아미노)-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-[(디페닐메틸)아미노]-2-모르폴린-4-일-6-프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(4-클로로벤질)(메틸)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-({(1R)-1-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸}아미노)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-({[1-(4-클로로페닐)시클로펜틸]메틸}아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-({(1R)-1-[4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸}아미노)-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1R)-1-(4-에톡시페닐)에틸]아미노}-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2R)-2-벤질피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2S)-2-벤질피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-에틸-4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-에틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[페닐(피리딘-2-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-[(9-플루오로-10,11-디히드로-5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-[[2-(디메틸아미노)에틸](메틸)아미노]-4-[(9-플루오로-10,11-디히드로- 5H-벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]피리딘-5-일)아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-{[2-메틸-4-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(4-클로로페닐)-2-메틸모르폴린-4-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-(4-이소부티릴피페라진-1-일)-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-6-이소프로필-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)-N,N-디메틸피페라진-1-카르복스아미드;4-(4-{[2-(4-클로로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르브알데히드;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(4-플루오로벤질)-피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[1-(4-플루오로페닐)-시클로프로필아미노]-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(2-(3-메톡시페닐) 피롤리딘-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(2-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;4-[(4-벤질페닐)아미노]-6-이소프로필-2-모르폴린-4-일-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-6-이소프로필-2-(6-옥소헥사히드로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;6-이소프로필-2-(6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;6-이소프로필-2-(6-옥소헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(5,6-디히드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-2-메틸-피페라진-1-일)-4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-6-이소프로필-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;(R)-7-{4-[2-(4-플루오로-페닐)-1,1-디메틸-에틸아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}-헥사히드로-옥사졸로[3,4-a]피라진-3-온;(R)-2-(헥사히드로-피롤로[1,2-a]피라진-2-일)-6-이소프로필-4-[(퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[(퀴놀린-3-일메틸)-아미노]-5,6-디히드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-[(5-tert-부틸-1H-피라졸-3-일)메틸아미노]-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(5-페닐-1,2-옥사졸-3-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(1-페닐피라졸-4-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(3-페닐-1,2-옥사졸-5-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[1-[1-(2-플루오로페닐)피라졸-4-일]에틸아미 노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[1-(1-페닐피라졸-4-일)에틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(6,7-디아자바이시클로[3.3.0]옥타-7,9-디엔-8-일메틸아미노)-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(1-시클로펜틸-3-메틸-피라졸-4-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,10-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(1-메틸-5-페닐-피라졸-3-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2-메틸-5-페닐-피라졸-3-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(1,7-디아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,6,8-테트라엔-8-일메틸아미노)-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-에톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((1-(4-에톡시페닐)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸아미노) -6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-클로로-4-에톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-(1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((시클로프로필메틸)(4-에톡시벤질)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-(1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)-2-플루오로페닐)-2-메틸프로판니트릴;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(2-메틸-1-p-톨릴프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-요오도페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시-3-메틸페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시-2-메틸페닐)에틸아미노)-6- 이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2,2-디메틸크로만-6-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3,4-디메틸페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2-에톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-에톡시-4-메틸페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시페닐)프로필아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-이소프로폭시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에 틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (이성질체 1);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-2-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (이성질체 2);(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시페닐)-2-히드록시에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-(디플루오로메톡시)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(시클로프로필(4-에톡시페닐)메틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페 닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시페닐)-2-히드록시에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-플루오로-4-이소프로폭시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-시클로부톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-시클로프로필페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(3-플루오로-4-프로폭시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(5-클로로-6-에톡시피리딘-3-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(2-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(4-메톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(2-메틸-1-o-톨릴프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)- 6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(벤조[d]티아졸-2-일메틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-일메틸)(메틸)아미노)-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-4-(1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시-2-메톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-이소프로폭시-2-메톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시-2-플루오로페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(이소크로만-1-일메틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;6-이소프로필-2-(3-옥소피페라진-1-일)-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;N-(1-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)아세트아미드;N-(1-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피 롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드;1-(6-이소프로필-7-옥소-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복스아미드;6-이소프로필-2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;6-이소프로필-2-모르폴리노-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;6-이소프로필-2-[2-(모르폴리노메틸)피롤리딘-1-일]-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;6-이소프로필-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-2-(퀴누클리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;6-이소프로필-2-(2-메틸술포닐에틸아미노)-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)-6-이소프로필-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;6-이소프로필-2-(메틸-(테트라히드로푸란-2-일메틸)아미노)-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-디메틸아미노-1-피페리딜)-6-이소프로필-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-5H-피 롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-2-[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(디메틸아미노)-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;N,N-디메틸-4-{6-(1-메틸에틸)-7-옥소-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-카르복스아미드;2-[4-(시클로프로필카르보닐)피페라진-1-일]-6-(1-메틸에틸)-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-m-톨릴피롤리딘-3-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(3-메톡시페닐)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((6-페닐피리딘-3-일)메틸아미 노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-4-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(3-(트리플루오로메틸)페닐)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(4-(트리플루오로메틸)벤질아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(2-메톡시-4-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-6-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(벤조[d]티아졸-2-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((1-메틸-1H-인돌-2-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(이소퀴놀린-3-일메틸아미노)- 5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(퀴놀린-6-일메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((8-메톡시퀴놀린-5-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((2-메틸퀴놀린-3-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((2-메틸퀴놀린-6-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-6-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-6-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(에틸(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(에틸(퀴놀린-3-일메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((8-메틸퀴놀린-6-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-2-일메틸아미노)-5H-피 롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(퀴놀린-2-일메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-(1,3-디플루오로프로판-2-일옥시)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((1-(디메틸아미노)이소퀴놀린-3-일)메틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((시클로프로필메틸)(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(이소프로필(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-일메틸)(메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((2,2-디플루오로에틸)(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(에틸(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 1);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(에틸(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노)-6-이소프 로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 2);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((1-메틸이소퀴놀린-3-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 1);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(1-(퀴놀린-6-일)에틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 2);(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((1-메틸이소퀴놀린-3-일)메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-일메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;벤질 (2R)-1-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]피롤리딘-2-카르복실레이트;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-벤질-1-피페리딜)-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-(4-디메틸아미노페닐)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-[(4-플루오로페닐)메틸]-1-피페리딜]-8-프 로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-(3-메틸페닐)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,10-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,10-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-페네틸피롤리딘-1-일)-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-(4-에톡시페닐)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,10-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(2-벤질아제티딘-1-일)-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-3-일피롤리딘-1-일)-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-(1-페닐프로필)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,10-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(3-시클로펜틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸아미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;tert-부틸 (2R)-1-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]피롤리딘-2-카르복실레이트;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(5-시클로부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸아 미노]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-2-(2,3-디히드로인돌-1-카르보닐)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[2-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-6-일피롤리딘-1-일)-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-3-일피롤리딘-1-일)-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 1);4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-3-일피롤리딘-1-일)-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 2);4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-6-일피롤리딘-1-일)-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 1);4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-프로판-2-일-2-(2-퀴놀린-6-일피롤리딘-1-일)-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 2);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 1);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(4-메톡시페닐)메틸]피롤리 딘-1-일]-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 2);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-[(4-에톡시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-6-이소프로필-5H-피롤로[4,3-e]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(2-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-[2-[(3-메톡시페닐)메틸]피롤리딘-1-일]-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{2-[4-(메톡시메틸)벤질]피롤리딘-1-일}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;4-[2-(4-아세틸벤질)피롤리딘-1-일]-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(4-메톡시-3-메틸페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-[2-(4-메틸페닐)피롤리딘-1-일]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(3,4-디클로로페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(3,4-디메틸페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸 에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[2-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[(2R)-2-(4-에톡시-3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;(4-클로로페닐)메틸 (2R)-1-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]피롤리딘-2-카르복실레이트;(2R)-1-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]-N-시클로헥실-피롤리딘-2-카르복스아미드;4-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-[(2R)-2-(4-메틸피페리딘-1-카르보닐)피롤리딘-1-일]-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-2,4,10-트리엔-7-온;페닐 (2R)-1-[4-(4-아세틸피페라진-1-일)-7-옥소-8-프로판-2-일-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-2-일]피롤리딘-2-카르복실레이트;3-(4-아세틸피페라진-1-일)-5-[[1-(4-플루오로페닐)-2-메틸-프로판-2-일]아미노]-8-(옥산-4-일)-2,4,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-9-온;(+)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-부탄-2-일-2-[(1-페닐피라졸-4-일)메틸아미노]-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 1);(-)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-8-부탄-2-일-2-[(1-페닐피라졸-4-일)메틸아미노]-3,5,8-트리아자바이시클로[4.3.0]노나-1,3,5-트리엔-7-온 (거울상이성질체 2);(+)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-6-sec-부틸-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 1);(-)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(3-퀴놀릴메틸아미노)-6-sec-부틸-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 2);(+)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(3-이소퀴놀릴메틸아미노)-6-sec-부틸-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 1);(-)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(3-이소퀴놀릴메틸아미노)-6-sec-부틸-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 2);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-sec-부틸-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-6-(3-메틸부탄-2-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-6-(1-메톡시프로판-2-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(2-클로로벤질)-4-(1-(4-플루오로페닐)-2-메틸프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아 미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[에틸(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6-(1-메틸프로필)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 1);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[에틸(이소퀴놀린-3-일메틸)아미노]-6-(1-메틸프로필)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온 (거울상이성질체 2);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-[(1S)-1-메틸프로필]-4-[메틸(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-{[(1R)-1-(4-에톡시-3-플루오로페닐)에틸]아미노}-6-[(1S)-1-메틸프로필]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-에톡시페닐)-2,2,2-트리플루오로에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-(시클로프로필메톡시)-3-플루오로페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(2-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-5-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(S)-N-(2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)아세트아미드;(R)-N-(2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드 로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일)-N-(이소퀴놀린-3-일메틸)아세트아미드;(S)-2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸-3-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;6-(1-메틸에틸)-2-[4-(메틸술포닐)피페라진-1-일]-4-[(퀴놀린-3-일메틸)아미노]-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(6-에톡시-5-플루오로피리딘-3-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(6-에톡시-5-메틸피리딘-3-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-(히드록시메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(2-메틸-1-m-톨릴프로판-2-일아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((4-에톡시-2-메톡시벤질)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(4-에톡시-2-메톡시벤질아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-((2-에톡시-4-메톡시벤질)(메틸)아미노)-6-이 소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(4-이소프로폭시-2-메톡시벤질아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-({(1R)-1-[3-플루오로-4-(메톡시메틸)페닐]에틸}아미노)-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-[{[1-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]메틸}(메틸)아미노]-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(5,6-디히드로이미다조[1,2-a]피라진-7(8H)-일)-4-{[2-(4-플루오로페닐)-1,1-디메틸에틸]아미노}-6-(1-메틸에틸)-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(((7-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((6-메틸이소퀴놀린-3-일)메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 1);(S)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(1-(퀴놀린-3-일)에틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 (거울상이성질체 2);2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸(퀴놀린-3-일메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((2-메틸퀴놀린-3-일)메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(((6-클로로이소퀴놀린-3-일)메틸)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(((6-플루오로이소퀴놀린-3-일)메틸)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(((7-플루오로이소퀴놀린-3-일)메틸)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-4-(1-(2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-일아미노)에틸)벤조니트릴;2-(4-아세틸-2-메틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(퀴놀린-3-일메틸아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-(메틸((7-메틸이소퀴놀린-3-일)메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(1-메틸-1H-인돌-5-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{메틸[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-6-(1-메틸에틸)-4-{[(1-메틸-1H-인돌-6-일)메틸]아미노}-5,6-디히드로-7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2,4-디에톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)에틸아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-아세틸피페라진-1-일)-4-(((2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메틸)(메틸)아미노)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-4-(1-(4-에톡시페닐)에틸아미노)-2-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-이소프로필-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;2-(4-에틸-3-옥소피페라진-1-일)-6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-일메틸)(메틸)아미노)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온;(R)-4-(1-(4-에톡시페닐)에틸아미노)-6-이소프로필-2-(3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온 및6-이소프로필-4-((이소퀴놀린-3-일메틸)(메틸)아미노)-2-(3-옥소-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-7(6H)-온으로부터 선택되는 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용되는 화합물.
- 동통 요법용 의약 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 과활동성 방광 치료용 의약 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 불안증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병 및 심혈관 장애 치료용 의약 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물을 동통 요법을 필요로 하는 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물에서의 동통 요법을 위한 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 치료 유효량의 화합물을 과활동성 방광의 요법을 필요로 하는 온혈동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 온혈동물에서의 과활동성 방광의 요법을 위한 방법.
- 하기 화학식 II의 화합물을 HNR3R4와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.<화학식 I>
<화학식 II>
식 중,X1은 할로겐이고;R1 및 R2는 수소, C1 - 6알킬-C(=O)-, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬, 페닐과 융합된 C3 - 7시클로알킬, -NR7R8, 페닐 및 C2 - 6헤테로아릴과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C1 - 14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6-10아릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C2 - 9헤테로시클릴을 형성하고; 여기서, 상기 C1 - 6알킬-C(=O)-, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬, 페닐과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C1 - 14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬 및 C2-9헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알콕시, C1 - 4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, C1 - 14헤테로시클릴-C0 - 4알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 - 14헤테로시클릴-C0 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸은 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1 - 6알콕시, C1 - 4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R3 및 R4는 수소, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴 및 C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C2-9헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 8시클로알킬, C3 - 8시클로알킬-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬, C3 - 6헤테로시클릴, C3 - 6헤테로시클릴-C1 - 6알킬 및 C2 - 9헤테로시클릴은 C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, 카르복시, 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1 - 4알콕시, C1 - 4할로알콕시, 히드록시, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알콕시, C3 - 6헤테로시클로알킬, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m- OR7 및 -(CH2)m-NR7R8로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R5는 수소, 및 OH, C1 - 4알콕시, 할로겐화된 C1 - 4알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는 C1 - 6알킬, C3 -7-시클로알킬, C1 - 6헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고;R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;m은 0, 1, 2 또는 3이되,단, R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소가 아니다. - 하기 화학식 III의 화합물을 HNR1R2와 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.<화학식 II>
<화학식 III>
식 중,X1 및 X2는 독립적으로 할로겐이고;R1 및 R2는 수소, C1 - 6알킬-C(=O)-, C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬, 페닐과 융합된 C3 - 7시클로알킬, 페닐 및 C2 - 6헤테로아릴과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C1 - 14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2는 그들에게 연결되어 있는 질소와 함께 C2 - 9헤테로시클릴을 형성하고; 여기서 상기 C1 - 6알킬-C(=O)-, C1 - 6알킬, C2-6알케닐, C3 - 7시클로알킬, C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬, 페닐과 융합된 C3 - 7시클로알킬, C1-14헤테로시클릴, C1 - 14헤테로시클릴-C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C6 - 10아릴-C1 - 6알킬 및 C2 - 9헤테로시클릴은 할로겐, 시아노, 니트로, C1 - 6알콕시, C1 - 4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, C3 - 6시클로알킬-C1 - 4알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8, 히드록시, C1 - 14헤테로시클릴-C0 - 4알킬, 페닐, 벤질, 페닐에틸로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 C1 - 14헤테로시클릴-C0 - 4알킬, 페닐, 벤질 또는 페네틸은 할로겐, 시아노, 니트로, 옥소, C1 - 6알콕시, C1 - 4할로알콕시, C1 - 6알킬, 할로겐화된 C1 - 6알킬, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알콕시, -(CH2)m-C(=O)NR7R8, -C(=O)-(CH2)m-NR7R8, -(CH2)m-S(=O)2NR7R8, -(CH2)mNH-C(=O)NR7R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)R8, -(CH2)m-N(R7)C(=O)-OR8, -(CH2)m-C(=O)-OR7, -(CH2)m-C(=O)R7, -(CH2)m-S(=O)2R7, -(CH2)m-S(=O)R7, -(CH2)m-SR7, -(CH2)m-O-C(=O)-R7, -(CH2)m-OR7, -(CH2)m-NR7R8 및 히드록시로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;R5는 수소, 및 OH, C1 - 4알콕시, 할로겐화된 C1 - 4알콕시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되는, C1 - 6알킬, C3 - 7시클로알킬, C1 - 6헤테로시클릴, 헤테로아릴 및 C6 - 10아릴로부터 선택되고;R7 및 R8은 -H, C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 C1 - 6알킬, C6 - 10아릴, C1 - 5헤테로시클릴 및 C3 - 6시클로알킬-C0 - 4알킬은 -OH, 메톡시, 에톡시 및 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고;m은 0, 1, 2 또는 3이다. - 동통 요법을 위한 의약 제조에서의 5-[2-(4-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸]이미다졸리딘-2,4-디온 및 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물의 용도.
- 과활동성 방광 치료용 의약 제조에서의 5-[2-(4-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-2-옥소에틸]이미다졸리딘-2,4-디온 및 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물의 용도.
- 불안증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머병 및 심혈관 장애 치료용 의약 제조에서의 5-[2-(4-{4-[(4-클로로페닐)아미노]-6-이소프로필-7-옥소-6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-2-일}피페라진-1-일)-2-옥소에 틸]이미다졸리딘-2,4-디온 및 그의 제약상 허용가능한 염으로부터 선택되는 화합물의 용도.
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