KR20090128725A - 일본 후박나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

일본 후박나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물 Download PDF

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한동초
김혜난
한영민
이소영
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Abstract

본 발명은 일본 후박나무[Magnolia obovata Thunberg(Magnoliaceae)] 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알코올 또는 알코올 수용액을 용매로 하여 추출되는 일본 후박나무의 열매 또는 화뢰(花, 꽃 봉우리)의 추출물 및 이의 활성 분획물은 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS) 유도에 의한 일산화질소(nitric Oxide; NO)의 생성을 억제하는 함염증 활성을 가지고, 낮은 세포독성을 가지며, 후박나무에서 분리되는 주요 성분인 오보바톨(obovatol), 호노키올(honokiol) 및 마그놀올(magnolol)을 모두 함유하고 있으므로 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
일본 후박나무, 열매, 화뢰, 일산화질소 생성, 항염증

Description

일본 후박나무 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물{The composition comprising extracts or fractions of Magnolia obovata Thunb for treating and preventing inflammation disease}
본 발명은 일본 후박나무[Magnolia obovata Thunberg(Magnoliaceae)] 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 알코올 또는 알코올 수용액을 용매로 하여 추출되는 일본 후박나무의 열매 또는 화뢰(花, 꽃 봉우리)의 추출물, 또는 상기 추출물로부터 분리한 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
염증 반응은 조직(세포)의 손상이나 외부감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스 또는 다양한 종류의 알레르기 유발물질)에 감염되었을 때 국소 혈관과 체액 중 각종 염증 매개 인자 및 면역세포가 관련되어 효소 활성화, 염증매개물질 분비, 체액 침윤, 세포 이동 및 조직 파괴 등 일련의 복합적인 생리적 반응과 홍반, 부종, 발 열 및 통증 등 외적 증상을 나타낸다. 정상인 경우, 염증반응은 외부감염원을 제거하고 손상된 조직을 재생하여 생명체 기능회복작용을 하지만, 항원이 제거되지 않거나 내부물질이 원인이 되어 염증반응이 과도하거나 지속적으로 일어나면 오히려 점막손상을 촉진하고, 그 결과 일부에서는 암 발생 등의 질환을 유발한다(Jonathan Cohen, Nature , 420, 885-891, 2002).
염증의 발생 원인으로서는 생체에 다양한 생화학적인 현상이 관여하고 있으며, 특히 일산화질소(nitric Oxide; NO)를 발생시키는 효소인 일산화질소 합성효소(nitric oxide synthase; NOS) 및 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생합성과 관련된 효소들은 염증 반응을 매개하는데 있어서 중요한 역할을 하고 있는 것으로 알려져 있다. 따라서 L-아르기닌(L-Arginine)으로부터 NO를 생성시키는 효소인 NOS, 또는 아라키돈산(Arachidonic acid)으로부터 프로스타글란딘류를 합성하는데 관련된 효소인 시클로옥시게나제(cyclooxygenase; COX)는 염증을 차단하는데 있어서 주된 목표가 되고 있다.
최근의 연구 결과에 따르면, NOS는 몇 가지 종류가 존재하는데 뇌에 존재하는 뇌 일산화질소 합성효소(brain NOS; bNOS), 신경계에 존재하는 신경 일산화질소 합성효소(neuronal NOS; nNOS) 및 혈관계에 존재하는 내피 일산화질소 합성효소(endothelial NOS; eNOS) 등은 체내에 항상 일정수준으로 발현되고 있으며, 이들에 의해 소량 생성되는 NO는 신경전달이나 혈관확장을 유도하는 등 정상적인 신체의 항상성 유지에 중요한 역할을 하는데 반하여, 각종 사이토카인(cytokines)이나 외부 자극물질에 의해 유도되는 iNOS(induced NOS)에 의해 급격히 과량 발생되는 NO는 세포독성이나 각종 염증반응을 일으키는 것으로 알려져 있으며, 만성 염증은 iNOS 활성의 증가와 관련 있다는 연구가 있다(Jon O. Lundberg, et al., Nature Reviews Drug Discovery, 2008). 또한, COX도 2종류의 이소형태가 존재하는데, COX-1은 세포 내에 항상 존재하여 세포보호작용에 필요한 프로스타글란딘(PGs)을 합성하는 작용을 나타내는 것에 반하여, COX-2는 염증반응시 세포내에서 급격히 증가되어 염증 반응을 일으키는 데 있어서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. NO 및 PGs의 정도를 향상시키는 iNOS 및 COX-2를 포함하는 전사 염증 인자는 다양한 경화(sclerosis), 파킨슨병(parkinson's disease), 알쯔하이머병(Alzheimer's disease) 및 결장암(colon cancer)을 포함하는 만성 질환의 병인에 관련한다(Bengt Samuelsson, et al., Pharmacological Reviews, 59, 207-224, 2007).
리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS)는 외부로 분비되는 박테리아 톡신(toxin)이며, 세포의 염증반응들을 자극하고, 일산화질소(NO), 사이토카인 (cytokine), 종양괴사인자(TNF-), 프로스타글란딘 E2(prostaglandin E2) 및 염증반응을 촉진하는 에이코사노이드(eicosanoid) 조절물질을 포함하는 여러 가지의 염증조절물질을 분비하게 한다(Chen YC, et al., Biochem . Pharmacol ., 61, 1417-1427, 2001). 일산화질소 합성효소는 두 개의 그룹으로 분류되어 있는데, cNOS는 여러 가지의 세포(예를 들면, 신경세포 및 내피세포)에서 일정하게 존재하고 칼슘에 의존적인 칼모듈린(calmodulin)에 의해서 전사수준이 우선적으로 조절되어 진다. 반면에, 혈관근육세포(smooth muscle cells), 대식세포(macropharge), 간세 포(hepatocyte) 및 성상세포(astrocyte)는 염증 사이토카인과 리포폴리사카라이드 등에 반응하여 유도되어진다. 일산화질소 합성효소의 활성화는 다양한 염증질환의 질병에서 중요한 역할을 하는, 많은 양의 일산화질소 형성을 촉진한다. 그러므로 일산화질소 합성효소에 의해 유도되는 일산화질소 생성은 염증의 정도를 나타내며, 염증 진행을 평가할 수 있는 지표가 된다. 특이한 세포 유전자들의 발현은 COX-2 및 유도성 일산화질소 합성효소뿐만 아니라, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인터루킨-6 및 종양괴사인자 같은 여러 가지의 염증 전사인자들이 포함된다(Csaba Szabo, et al., Nature Reviews Drug Discovery , 6, 662-680. 2007).
후박나무[Magnolia obovata Thunberg(Magnoliaceae)]는 민간에서 오랫동안 사용해온 생약제로 정유성분이 1 ~ 2% 함유되어 있고, 그 주요성분은 리그난 계통의 화합물인 호노키올, 마그놀올 및 오보바톨 등이며, 이들의 항균 및 항암 작용 등이 알려져 있다(H. Matstsuda, et al., Chem . Pharm . Bull. 49, 716-720, 2001; 권병목 등 대한민국 특허 제 697236호; Kwon, B. M. et al, Planta Medica , 63, 550-551, 1997; Hwang, E. I, et al., Antimicrob . Chemotherapy 49, 95-101, 2002; Myoung Suk Choi, et al., European Journal of Pharmacology 556, 181.189, 2007). 그러나 일본 후박나무의 열매 또는 화뢰(花, 꽃 봉우리)의 추출물 및 이의 분획물이 항염증 효과가 있다는 보고는 없다.
이에, 본 발명자들은 오랫동안 생약제로 사용되어 온 일본 후박나 무[Magnolia obovata Thunberg(Magnoliaceae)]의 열매 또는 화뢰의 추출물, 또는 이로부터 분리된 분획물이 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS) 유도에 의한 일산화질소(nitric Oxide; NO)의 생성을 억제하여 항염증 활성을 가지고 있음을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 일본 후박나무(Magnolia obovata Thunberg) 열매 또는 화뢰의 추출물 및 이의 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용 조성물, 또는 염증성 질환의 예방 및 개선용에 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 후박나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 후박나무 추출물의 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 후박나무 추출물 또는 이의 활성 분획물을 염증성 질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 후박나무 추출물 또는 이의 활성 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환 예방 방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 후박나무 추출물 또는 이의 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 일본 후박나무의 열매 또는 화뢰 추출물, 또는 이의 활성 분획물은 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS) 유도에 의한 일산화질소(nitric Oxide; NO)의 생성을 현저하게 억제하는 항염증 활성을 가지고, 세포독성이 낮으며, 후박나무에서 분리되는 주요 성분인 오보바톨(obovatol), 호노키올(honokiol) 및 마그놀올(magnolol)을 모두 함유하고 있으므로 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물, 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
이하, 본 발명에서 사용되는 용어들을 정의한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 염증성 질환의 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 후박나무 추출물 또는 이의 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
상기 후박나무는 일본후박나무(Magnolia obovata Thunberg)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 후박나무 추출물 및 이의 활성 분획물은 후박나무의 열매 또는 화뢰(꽃봉우리)로부터 분리되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 후박나무 추출물 및 이의 활성 분획물은 하기 <화학식 1>로 기재되는 오보바톨(obovatol), <화학식 2>로 기재되는 호노키올(honokiol) 및 <화학식 3>으로 기재되는 마그놀올(magnolol)이 모두 포함되어 있는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
Figure 112008041634088-PAT00001
Figure 112008041634088-PAT00002
Figure 112008041634088-PAT00003
상기 염증성 질환은 염증 및 염증반응에 의해 발생하는 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염 및 퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 후박나무 추출물 또는 이의 활성 분획물은 하기와 같은 단계를 포함하는 방법으로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 건조된 후박나무의 열매 또는 화뢰(꽃봉우리)를 C1 내지 C4 저급 알코올 또는 알코올 수용액을 가하여 후박나무 추출물을 수득하는 단계; 및
2) 상기 단계 1)의 후박나무 추출물을 감압하에 농축한 후, 유기용매를 가하고, 컬럼크로마토그래피를 이용하여 활성 분획물을 수득하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 상기 후박나무는 일본후박나무[Magnolia obovata Thunberg(Magnoliaceae)]인 것이 바람직하며, 재배한 것 또는 시판되는 것에 제한 없이 사용할 수 있다.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 건조된 후박나무의 열매 또는 화뢰에 물, 알코올 또는 이의 혼합물을 상기 열매 또는 화뢰 무게의 2배 내지 5배를 첨가하여 추출하는 것이 바람직하고, 2배 내지 3배를 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 추출 온도는 30℃ 내지 100℃인 것이 바람직하며, 50℃ 내지 80℃인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 추출시간은 1일 내지 5일인 것이 바람직하며, 2일 내지 3일인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 상기 방법에 의하여 추출한 후, 수득한 추출액을 여과 및 감압농축하여 후박나무 추출물을 수득하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 방법에 있어서, 단계 2)의 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔, 세파덱스, RP-18, 폴리아미드, 도요펄(Toyopearl) 및 XAD 수지로 이루어진 그룹으로부터 선택된 충진제를 이용한 컬럼을 이용한 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 분리 및 정제할 수 있다. 상기 컬럼 크로마토그래피는 필요에 따라 적절한 충진제를 선택하여 수차례 실시할 수 있으며, 용매로 에틸아세테이트-헥산을 이용할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.
본 발명자들은 건조한 일본 후박나무의 열매 및 화뢰를 각각 에탄올, 메탄올 및 메탄올 수용액을 가하여 상온에서 48시간 동안 방치한 후, 여과 및 감압농축하여 후박나무 추출물들을 수득하였고, 상기 추출물들을 각각 유기용매로 용해시킨 후 실리카겔에 가하여 활성물질을 흡착시킨 다음, 에틸아세테이트와 헥산의 비율을 10 : 90에서 20 : 80으로 변화시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 수득한 각각의 분획을 박막 크로마토그래피(전개액은 에칠아세테이트와 헥산의 비율을 3 : 7)로 분석하여 수득하였다.
본 발명자들은 상기 수득한 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물의 성분을 분석하기 위해 HPLC를 이용하여 분석하였다. 그 결과, 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물은 공통적으로 오보바톨, 호 노키올 및 마그놀올을 모두 함유하고 있는 것을 알 수 있었다. 이전에 보고된 후박나무 추출물들은 주성분이 오보바톨이고 매우 적은 양의 호노키올과 마그놀올이 함유되어 있는 반면에, 본 발명의 일본 후박나무의 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 분획물에는 오보바톨, 호노키올 및 마그놀올이 복합적으로 많은 양이 함유되어 있음을 알 수 있다.
본 발명자들은 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물의 세포독성을 알아보기 위해, RAW264.7 세포에 다양한 농도의 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물을 각각 처리한 후 배양하여 MTT 시험법(3-[4,5-dimethylthiazlyl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)을 사용하여 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물은 모두 IC50가 50 μg/ml 이하인 낮은 세포독성을 나타내었다(표 2 참조).
본 발명자들은 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물이 염증반응과 밀접한 관련이 있는 일산화질소의 생성을 억제하는지 알아보기 위해, RAW264.7 세포를 다양한 농도의 일본 후박나무 열매 및 화뢰 추출물, 및 이의 분획물을 각각 처리한 리포폴리사카라이드가 있거나 또는 없는 배지에서 배양한 후, 상기 배양액에서 질산염의 축적을 그리스 반응 시험법에 의해서 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물은 농도 의존적으로 리포폴리사카라이드 유도 질산염의 농도를 현저하게 감소함을 알 수 있었다.
따라서 본 발명의 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 활성 분획물은 세포에 대한 독성 없이 염증세포에서 리포폴리사카라이드 유도 일산화질소의 생성을 억제함으로써 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물의 유효성분으로 이용될 수 있다.
본 발명의 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물은 상기 후박나무 추출물, 이의 활성 분획물 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있으며, 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
상기 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 후박나무 추출물, 이의 활성 분획물 또는 이들의 혼합물을 0.1 내지 50 중량 %로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 후박나무 추출물, 이의 활성 분획물 또는 이들의 혼합물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제 및 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스, 락토오스 및 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용 된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제와 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤 및 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물은 비경구 투여시 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사를 통할 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배를 함유하거나 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 조성물의 유효용량은 5 mg ~ 100 mg/㎏이고, 바람직하기로는 5 mg ~ 50 mg/㎏이며, 하루 1 ~ 6회 투여될 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 후박나무 추출물 또는 이의 분획물을 염증성 질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 약학적으로 유효한 양의 상기 후박나무 추출물 또는 이의 분획물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환 예방 방법을 제공한다.
상기 염증성 질환은 염증 및 염증반응에 의해 발생하는 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염 및 퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
아울러, 본 발명은 후박나무 추출물 또는 이의 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 후박나무는 일본후박나무(Magnolia obovata Thunberg)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 후박나무 추출물 및 이의 활성 분획물은 후박나무의 열매 또는 화뢰(꽃봉우리)로부터 분리되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 후박나무 추출물 및 이의 활성 분획물은 상기 <화학식 1>로 기재되는 오보바톨(obovatol), <화학식 2>로 기재되는 호노키올(honokiol) 및 <화학식 3>으로 기재되는 마그놀올(magnolol)이 모두 포함되어 있는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 염증성 질환은 염증 및 염증반응에 의해 발생하는 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염 및 퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 후박나무 추출물, 이의 활성 분획물 또는 이들의 혼합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 추출물, 분획물 또는 혼합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 상기 후박나무 추출물은 열수 및 에탄올을 이용하여 추출하는 것이 바람직하며, 상기 에탄올의 농도는 50% ~ 70%인 것이 바람직하다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 후박나무 추출물, 이의 활성 분획물 또는 이들의 혼합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카 린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 후박나무 추출물, 이의 활성 분획물 또는 이들의 혼합물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 후박나무 추출물, 이의 활성 분획물 또는 이들의 혼합물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 구체적으로 예시하는 것이며, 본 발명의 내용이 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 후박나무 추출물의 제조
<1-1> 후박나무 열매의 메탄올 추출물의 제조
건조한 일본 후박나무 열매(대전에서 직접 채취: 9월) 1 kg에 메탄올 4 L(22 내지 25℃)를 가하여 상온에서 48시간 방치하였다. 이를 교반하여 여과지를 이용 하여 액상과 고체부분을 분리하였다. 상기 액상을 모아서 감압하에서 농축한 후 메탄올을 가하여 용해시켰다. 활성물질을 함유하고 있는 유기용매 층을 모아 감압 하에 농축하여 후박나무 열매의 메탄올 추출물 40.5 g을 수득하였다.
<1-2> 후박나무 화뢰의 메탄올 추출물의 제조
상기 실시예 <1-1>에서 일본 후박나무 열매 대신 일본 후박나무 화뢰(대전에서 직접 채취: 12월)를 사용한 것을 제외하고 동일하게 추출하여 후박나무 화뢰의 메탄올 추출물 40.2 g을 수득하였다.
<1-3> 후박나무 열매의 에탄올 추출물의 제조
상기 실시예 <1-1>에서 메탄올 대신 에탄올을 사용한 것을 제외하고 동일하게 추출하여 후박나무 열매의 에탄올 추출물 39.5 g을 수득하였다.
<1-4> 후박나무 화뢰의 에탄올 추출물의 제조
상기 실시예 <1-2>에서 메탄올 대신 에탄올을 사용한 것을 제외하고 동일하게 추출하여 후박나무 화뢰의 에탄올 추출물 38.8 g을 수득하였다.
<1-5> 후박나무 열매의 70% 메탄올 수용액 추출물의 제조
상기 실시예 <1-1>에서 메탄올 대신 70% 메탄올 수용액을 사용한 것을 제외하고 동일하게 추출하여 후박나무 열매의 메탄올 수용액 추출물 39.0 g을 수득하였 다.
< 실시예 2> 후박나무 추출물의 활성 분획물의 제조
<2-1> 후박나무 열매 메탄올 추출물의 분획물 제조
상기 실시예 <1-1>에서 제조한 일본 후박나무 열매 메탄올 추출물 10g을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 실리카겔(Merck, Art No. 9385) 10g에 가하여 활성물질을 흡착시킨 다음, 에틸아세테이트와 헥산의 비율을 10 : 90에서 20 : 80으로 변화시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 수득한 각각의 분획을 박막 크로마토그래피(전개액은 에칠아세테이트와 헥산의 비율을 3 : 7)로 분석하여 수득한 활성 분획물 2.2 g을 분리하였다.
<2-2> 후박나무 화뢰 메탄올 추출물의 분획물 제조
상기 실시예 <2-1>에서 일본 후박나무 열매 메탄올 추출물 대신 일본 후박나무 화뢰 메탄올 추출물 10g 사용한 것을 제외하고 동일하게 분리하여 분획물 1.8 g을 수득하였다.
<2-3> 후박나무 열매 에탄올 추출물의 분획물 제조
상기 실시예 <2-1>에서 일본 후박나무 열매 메탄올 추출물 대신 일본 후박나무 열매 에탄올 추출물 10g 사용한 것을 제외하고 동일하게 분리하여 분획물 2.1 g을 수득하였다.
<2-4> 후박나무 화뢰 에탄올 추출물의 분획물 제조
상기 실시예 <2-1>에서 일본 후박나무 열매 메탄올 추출물 대신 일본 후박나무 화뢰 에탄올 추출물 10g 사용한 것을 제외하고 동일하게 분리하여 분획물 1.5 g을 수득하였다.
< 실시예 3> 후박나무 추출물 및 이의 분획물의 성분 분석
상기 <실시예 1> 및 <실시예 2>에서 수득한 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 분획물을 HPLC를 이용하여 성분을 분석하였다. 상기 HPLC의 조건은 하기 표 1과 같다(표 1).
인자 조건
제조사 Hewlett Packard, USA
컬럼 YMC, J’sphere ODS-H80, 250x20 mm I.D, S-4uM, 8nm
이동상 80% MeOH: 20% 물
이동률 4 ml/min
그 결과, 일본 후박나무 열매 및 화뢰의 추출물, 및 이의 분획물은 오보바톨, 호노키올 및 마그놀올을 모두 함유하고 있음을 확인하였다.
< 실험예 1> 세포독성실험
마우스 마크로파지 유사세포인 RAW264.7 세포는 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(Cryosite, Lane Cove NSW, Australia)에서, DMEM, 페니실린, 스트렙토마이신 및 소태아혈청은 지브코 라이프 테크날러지(Rockville, MD, USA)에서 각각 구입하여, 상기 RAW 264.7 세포를 10% 소태아혈청(FBS), 100U/㎖ 페니실린 및 100㎍/㎖ 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지에서 37℃, 5% CO2 혐기 조건하에서 배양하였다. 상기 실험에서 배양한 RAW264.7 세포는 96 웰플레이트에 104 세포/웰의 밀도로 배양하였다. 세포독성은 24시간, 48시간 및 72시간 동안 배양한 것을 MTT 시험법(3-[4,5-dimethylthiazlyl]-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)을 사용하였으며, 세포의 대사활성을 570 nm에서 흡광도를 측정하여 정량하였다.
그 결과, 하기 표 2에서 보는 바와 같이 모두 낮은 세포독성을 나타내었다(표 2).
실험군 세포독성(IC50 μg/ml)
실시예 <1-1> 추출물 <50
실시예 <1-2> 추출물 <50
실시예 <1-3> 추출물 <50
실시예 <1-4> 추출물 <50
실시예 <1-5> 추출물 <50
실시예 <2-1> 분획물 <50
실시예 <2-2> 분획물 <50
실시예 <2-3> 분획물 <50
실시예 <2-4> 분획물 <50
< 실험예 2> RAW264 .7 세포에서 리포폴리사카라이드로 유도된 일산화질소 생성에 대한 저해 활성 조사
RAW264.7 세포에서 리포폴리사카라이드(lipopolysaccharide; LPS)로 유도된 일산화질소(nitric Oxide; NO) 생성에 대한 일본 후박나무 열매 또는 화뢰 추출물, 또는 이들의 활성분획물의 저해활성을 실험하기 위하여 세포배양액에 축적된 질산염을 그리스(Griess) 반응에 의해서 실험하였다. 구체적으로, RAW264.7 세포는 96 웰플레이트(well plate)에 웰당 2×105개의 세포 밀도로 배양하였으며, 리포폴리사카라이드(1 ㎍/㎖)가 있거나 또는 없는 배지에서 상기 <실시예 1> 및 <실시예 2>에서 수득한 일본 후박나무 열매 및 화뢰 추출물, 및 이의 분획물을 각각 1, 5, 10, 25 및 50 ㎍/㎖의 농도로 처리하여 24시간 동안 배양하였다. 상기 배양액에 질산염의 축적은 그리스 반응 시험법에 의해서 평가하였다. 배양액 50 ㎕는 같은 양의 그리스 시약[0.1 % N-(1-naphthyl)-ethylenediamine, 1 % sulfanilamide in 5 % phosphoric acid]을 넣었고 10분 동안 실온에서 방치하였다. 550 nm에서 흡광도를 측정하였고 이미 알고 있는 농도 질산염 흡광도를 표준곡선으로 하여 배양액의 질산염을 정량하였다.
상기 결과, 리포폴리사카라이드와 일본 후박나무 열매 또는 화뢰 추출물을 24시간 동안 동시 처리한 경우에 있어서 배양액에서의 리포폴리사카라이드 유도 질산염의 농도는 본 발명의 일본 후박나무 열매 및 화뢰 추출물, 및 이의 분획물의 농도에 의존적으로 현저하게 감소함을 확인할 수 있었다. 리포폴리사카라이드 유도 일산화질소 생성에서 50% 억제 농도값은 8 ~ 10 μg/ml 이었다. 상기 <실시예 3>에서 상기 추출물 및 이의 분획물은 50 μg/ml의 농도에서도 염증세포에 대한 세포독성을 나타내지 않았으므로, 이들 추출물은 세포에 대한 독성 없이 염증세포에서 리포폴리사카라이드 유도 일산화질소의 생성을 억제하는 것을 알 수 있었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제조예를 예시한다.
< 제조예 1> : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
실시예 <1-1>의 추출물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
실시예 <1-1>의 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
실시예 <2-1>의 추출물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
실시예 <1-2>의 추출물 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
실시예 <2-2>의 추출물 150 ㎎
대두 추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
< 제조예 2> : 식품의 제조
본 발명의 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 실시예 <1-3>의 추출물 20 ~ 95 중량부로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 토마토 케찹 및 소스의 제조
본 발명의 실시예 <1-3>의 추출물 0.2 ~ 1.0 중량부를 토마토 케찹 또는 소스에 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 제조하였다.
3. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 실시예 <1-3>의 추출물 0.5 ~ 5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
4. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명의 실시예 <1-4>의 추출물 0.1 ~ 5.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
5. 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명의 실시예 <1-4>의 추출물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
6. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 실시예 <2-3>의 분획물 5 ~ 10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
7. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명의 실시예 <2-3>의 분획물을 진공 농축기에서 감압농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 실시예 <2-3>의 분획물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
실시예 <2-3>의 분획물의 건조분말(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
8. 건강보조식품의 제조
실시예 <2-3>의 분획물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제조예 3> : 음료의 제조
1. 건강음료의 제조
실시예 <2-4>의 분획물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
2. 야채쥬스의 제조
본 발명의 실시예 <1-5>의 추출물 5 g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
3. 과일쥬스의 제조
본 발명의 실시예 <1-5>의 추출물 1 g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000 ㎖ 에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.

Claims (16)

  1. 후박나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 후박나무는 일본 후박나무(Magnolia obovata Thunberg)인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 후박나무의 열매 또는 화뢰(꽃봉우리)로부터 추출되는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 추출물은 C1 내지 C4 저급 알코올 또는 알코올 수용액을 용매로 하여 추출되는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 저급 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 염증성 질환은 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염 및 퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 후박나무 추출물은 하기 <화학식 1>로 기재되는 오보바톨(obovatol), <화학식 2>로 기재되는 호노키올(honokiol) 및 <화학식 3>으로 기재되는 마그놀올(magnolol)을 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112008041634088-PAT00004
    <화학식 2>
    Figure 112008041634088-PAT00005
    <화학식 3>
    Figure 112008041634088-PAT00006
  8. 후박나무 추출물에 추가적으로 유기용매를 가한 후, 후박나무 추출물에 추가적으로 유기용매를 가한 후, 에틸아세테이트와 헥산의 비율을 10 : 90에서 20 : 80으로 변화시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 수득한 각각의 분획을 박막 크로마토그래피(전개액은 에칠아세테이트와 헥산의 비율을 3 : 7)로 분석하여 수득한 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 후박나무 추출물의 활성 분획물은 상기 <화학식 1>로 기재되는 오보바톨(obovatol), <화학식 2>로 기재되는 호노키올(honokiol) 및 <화학식 3>으로 기재되는 마그놀올(magnolol)을 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물.
  10. 약학적으로 유효한 양의 제 1항 또는 제 8항의 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물을 염증성 질환에 걸린 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환 치료 방법.
  11. 약학적으로 유효한 양의 제 1항 또는 제 8항의 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 염증성 질환 예방 방법.
  12. 후박나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 염증성 질환은 위염, 대장염, 관절염, 신장염, 간염 및 퇴행성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
  14. 제 12항에 있어서, 상기 후박나무 추출물은 상기 <화학식 1>로 기재되는 오보바톨(obovatol), <화학식 2>로 기재되는 호노키올(honokiol) 및 <화학식 3>으로 기재되는 마그놀올(magnolol)을 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
  15. 후박나무 추출물에 추가적으로 유기용매를 가한 후, 에틸아세테이트와 헥산의 비율을 10 : 90에서 20 : 80으로 변화시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 수득한 각각의 분획을 박막 크로마토그래피(전개액은 에칠아세테이트와 헥산의 비율을 3 : 7)로 분석하여 수득한 활성 분획물을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 후박나무 추출물의 활성 분획물은 상기 <화학식 1>로 기재되는 오보바톨(obovatol), <화학식 2>로 기재되는 호노키올(honokiol) 및 <화학식 3>으로 기재되는 마그놀올(magnolol)을 모두 포함하는 것을 특징으로 하는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강기능식품.
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