KR20090127307A - 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물 - Google Patents
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Abstract
히스타민 H3 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료에 유용한, 히스타민 H3 수용체 조절제인 특정의 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물이 개시된다.
Description
본 발명은 특정 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물, 및 히스타민 H3 수용체에 의해 매개되는 질환 상태, 장애 및 증상을 치료하기 위한 그의 사용방법에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체는 히스타민의 합성 및 방출을 관장하는 중추신경계(CNS)에서 시냅스전 자가수용체로서 최초로 동정되었다(Arrang, J. -M. et al., Nature 1983, 302, 832-837). 히스타민 H3 수용체는 주로 포유류 중추신경계(CNS)에서 발현되고, 혈관 평활근과 같은 말초 조직에서 약간 발현된다.
따라서, 공지된 히스타민 H3 길항제(예: 티오페라미드)를 이용한 동물 약리학 및 그밖의 다른 실험을 기초로 히스타민 H3 길항제 및 역효능제에 대한 몇가지 징후가 제안되어 왔다(참조: "The Histamine H3 Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R. 및 Timmerman, H., (Eds.), Elsevier, 1998; Morisset, S. et al., Nature 2000, 408, 860-864S). 이는 예컨대, 인지 장애, 수면 장애, 정신과 질환 및 기타 장애와 같은 증상을 포함한다.
예를 들어, 히스타민 H3 길항제는 상술한 바와 같은 수면 장애(예: 수면 지장, 피로 및 기면) 및 인지 장애(예: 기억 및 집중력 장애)를 비롯하여 우울증의 여러가지 주요 증상과 관련된 약물학적 활성을 갖는 것으로 나타났다. [참조예: Celanire, S. Drug Discovery Today 2005, 10(23/24), 1613-1627; Hancock, A.A. Biochem. Pharmacol. 2006, 71, 1103-1113; Bonaventure, P. et al. Biochem. Pharm. 2007, 73, 1084-1096; 및 Letavic, M.A. et al. Prog. Med. Chem. 1996, 44, 181-206]. 소정 약제학적 성질을 지니는 강력한 히스타민 H3 수용체 조절제가 필요한 실정이다.
테트라하이드로이소퀴놀린 하이드록삼산이 국제 특허 출원 공개 제WO 2005/108367호에 기술되어 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린 벤조산 유도체가 국제 특허 출원 공개 제WO 01/12187호에 PPAR 수용체 길항제로서 기재되어 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린 비스 아미드가 국제 특허 출원 공개 제WO 96/29309호에 개시되었다. 히스타민 H3 수용체 및 세로토닌 운반체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린이 국제 특허 출원 공개 제WO 2006/066197호(미국 특허 출원 공개 제US 2006/0194837호에 대응) 및 WO 2006/138604(미국 특허 출원 공개 제US 2006/0293316호에 대응)에 기술되어 있고, 히스타민 H3 수용체 및 세로토닌 운반체 조절제로서의 나프티리딘이 국제 특허 출원 공개 제WO 2006/138714호((미국 특허 출원 공개 제US 2006/0287292호에 대응)에 기술되어 있다. 테트라하이드로이소퀴놀린이 국제 특허 출원 공개 제WO 02/076925호, 국제 특허 출원 공개 제WO 2004/026837 및 문헌 [Jesudason, C.D. et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(13), 3415-3418)]에 히스타민 H3 수용체 길항제로서 기재되었다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 특정의 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체가 히스타민 H3 수용체 조절 활성을 가짐이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 청구범위의 독립항 및 종속항에 의해 각각 한정되는, 본 원에 참고로 포함되는 일반적이고 바람직한 구체예에 관한 것이다.
일반적인 한 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사 산물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1 및 R2 중 하나는 -L-N(R3)R4 이고, 다른 하나는 -H이며;
여기서, L은 C(O) 또는 CH2이고;
-N(R3)R4는 하기 부분
중 하나이며:
여기서,
Ra는 -H, -C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -OH, -NRcRd 또는 -CH2NRcRd이고;
Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
Rb는 -C1-4알킬 또는 -C3-7사이클로알킬이고;
R5는 -H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2-페닐, -CH2-(모노사이클릭 헤테로 아릴), -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7사이클로알킬, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로사이클로알킬), -C(O)-페닐, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로아릴), -C(O)CH2-C3-7사이클로알킬, -C(O)CH2-페닐, -C(O)CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴), -CO2C1-4알킬, -SO2C1-4알킬 또는 -SO2-페닐이며;
여기서, R5에 있는 각 사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, -C1-4알킬, -CF3, 할로, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬 및 -NRxRy로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이나;
단, 화학식 (I)의 화합물은 아미드, 카바모일, 시아노, 니트로 또는 설폰아미드 그룹의 일부가 아닌 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다.
다른 일반적인 측면에 있어서, 본 발명은 각각 (a) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사 산물 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
그밖의 다른 일반적인 측면에 있어서, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사 산물을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하여, 히스타민 H3 수용체 활성으로 매개되는 질환, 장애 또는 병상을 앓거나 이로 진단된 대상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법의 특정한 바람직한 구체예에 있어서, 질환, 장애 또는 병상은 인지 장애, 수면 장애, 정신과 질환 및 기타 장애로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다.
본 발명은 하기 용어 설명 및 결말 부분의 실시예를 포함한 이하 설명을 참조로 하여 보다 더욱 완전하게 이해할 수 있을 것이다. 간단하게 하기 위해, 특허를 비롯하여 본 명세서에 인용된 문헌은 본 원에 참고로 포함되었다.
본 명세서에 사용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "구성되는"은 본 원에서 이들의 개방적이면서 비제한적인 의미로 사용된다.
용어 "알킬"은 쇄의 탄소 원자수가 1 내지 12인 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸(Me, 또한 결합 "/" 기호로 구조적으로 나타낼 수 있다), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 당업자 및 본 원에 주어진 기술에 비추어, 상술한 임의의 예와 동등한 것으로 간주되는 그룹을 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소환 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭, 융합 폴리사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 탄소환을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예로는 하기 적절히 결합된 부분 형태의 하기 그룹들을 들 수 있다:
"헤테로사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 포화되고, 탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 2개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 원자를 환 구조 당 4 내지 7개 갖는 모노사이클릭 환 구조를 의미한다. 환 구조는 임의로 황 환 멤버에 2개 이하의 옥소 그룹을 포함할 수 있다. 적절히 결합된 부분 형태의 예시적인 물질은 하기를 포함한다:
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클 당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합 비사이클릭 또는 융합 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클(탄소 원자, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자 중에서 선택되는 환 원자를 가지는 환 구조)을 말한다. 헤테로아릴 그룹의 예시적인 예로는 적절히 결합된 부분 형태의 하기 물질을 들 수 있다:
당업자들은 상기에 기재되거나 예시된 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴 그룹의 종류가 총망라된 것은 아니며, 이들 정의된 용어의 범위내에 있는 추가의 용어도 선택될 수 있음을 알 수 있을 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "치환된"은 특정 그룹 또는 부분이 하나 이상의 치환체를 갖는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 그룹이 치환체를 갖지 않는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 그룹이 비치환되거나, 하나 이상의 치환체로 치환된 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 서술하는데 사용되는 경우, 치환은 시스템상 임의의 원자가가 허용되는 위치에서 일어나는 것을 의미한다. 특정 부분 또는 그룹이 임의의 특정 치환체로 치환되었거나, 임의로 치환된 것을 명확하게 알 수 없는 경우에는, 이러한 부분 또는 그룹은 치환되지 않은 것으로 이해하면 된다.
본 원에 주어진 임의의 화학식은 구조식으로 나타내는 구조 및 특정한 변형체 또는 형태를 갖는 화합물을 나타내도록 의도된다. 특히, 본 원에 주어진 임의 화학식의 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으므로, 상이한 에난티오머로 존재할 수 있다. 화학식 화합물의 모든 광학 이성체 및 입체 이성체, 및 이들의 혼합물은 화학식의 범주에 드는 것으로 간주된다. 따라서, 본 원에 주어진 임의의 화학식은 라세미체, 하나 이상의 에난티오머, 하나 이상의 디아스테레오머, 하나 이상의 아트로피소머(artropisomer) 및 이들의 혼합물을 나타내는 것으로 의도된다. 또한, 특정 구조는 기하 이성체(즉, 시스 및 트랜스 이성체), 토토머 또는 아트로피소머로 존재할 수 있다. 그밖에, 본 원에 주어진 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 및 다형체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본 원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는, 본 원에 주어진 화학식으로 나타내는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 도입될 수 있는 동위원소의 예로는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 각각, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 들 수 있다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 14C를 이용), 반응속도론 연구(예를 들면, 2H 또는 3H를 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함한 검출 또는 이미징 기술[예컨대, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단광자 방출 컴퓨터 단층 촬영(SPECT)], 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 특히, 18F 또는 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 또한, 중 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)를 사용한 치환은 높은 대사 안정성, 예를 들면 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소로부터 얻어지는 치료상의 특정한 이점을 제공할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 프로드럭은 통상 비동위원소 표지된 시약 대신 용이하게 이용할 수 있는 동위원소 표지 시약을 사용하여, 반응식 또는 실시예에 기재된 절차 및 후술되는 제법을 행함으로써 제조될 수 있다.
본 원에 주어진 임의의 화학식을 참조하면, 특정 변수에 가능한 종류의 리스트로부터 특정 부분을 선택하는 것은 다른 곳에 있는 변수에 그 부분을 한정하도록 의도되지 않는다. 즉, 특정 변수가 1회 이상 나타나는 경우, 특정 리스트로부터의 종류 선택은 달리 언급하지 않는 한, 화학식중 다른 곳의 동일한 변수에 대한 종류의 선택과는 관계없다.
화학식 (I)의 바람직한 구체예에 있어서, R1은 -L-N(R3)R4이고, R2는 -H이다.
바람직한 구체예에 있어서, L은 C(O)이다.
바람직한 구체예에 있어서, -N(R3)R4는 하기 부분
중 하나이며;
여기서, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
바람직한 구체예에 있어서, Ra는 -H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, -OH, 디메틸아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일 또는 2-피롤리딘-1-일메틸이다.
바람직한 구체예에 있어서, Rb는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
바람직한 구체예에 있어서, -N(R3)R4는 4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 4-사이클로펜틸피페라진-1-일, 4-사이클로헥실피페라진-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, 4-사이클로부틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필피페라진-1-일, 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일, 2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일, 4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, [1,4']-비피페리딘-1'-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일), 2-tert-부톡시카보닐-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 1-tert-부톡시카보닐헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일, 2-tert-부톡시카보닐헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일, 5-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 5-사이클로부틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일, 4-tert-부틸피페리딘-1-일 또는 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일이다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, -N(R3)R4는 4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, 4-사이클로부틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필피페라진-1-일, 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일 또는 2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일이다.
바람직한 구체예에 있어서, R5는 -H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 벤질, 티오펜-3-일메틸 또는 푸란-3-일메틸이다. 그밖의 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 2,2-디메틸프로피오닐이다. 그밖의 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 사이클로프로판카보닐, 사이클로부탄카보닐, 사이클로펜탄카보닐 또는 사이클로헥산카보닐이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 테트라하이드로푸란-2-카보닐, 테트라하이드로푸란-3-카보닐 또는 피페리딘-4-카보닐이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 벤조일, 푸란-3-카보닐 또는 티오펜-3-카보닐이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 2-사이클로펜틸아세틸, 페닐아세틸 또는 2-푸란-2-일-아세틸이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 tert-부톡시카보닐이다. 또 다른 바람직한 구체예에 있어서, R5는 에탄설포닐, 프로판-1-설포닐, 프로판-2-설포닐 또는 벤젠설포닐이다.
바람직한 특정 구체예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 구성된 그룹 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택된다:
| 실시예 | 화합물 명 |
| 1 | 6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르; |
| 2 | 6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르; |
| 3 | 6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르; |
| 4 | 6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르; |
| 5 | (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 6 | 피페리딘-1-일-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 7 | 모르폴린-4-일-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 8 | (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 9 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 10 | (옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 11 | (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)메타논; |
| 12 | (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논; |
| 13 | (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논; |
| 14 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 15 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(2-티오펜-3-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 16 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 17 | [2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 18 | (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 19 | [2-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 20 | (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 21 | (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 22 | [2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 23 | (4-사이클로프로필피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 24 | [2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 25 | 4-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸]벤조니트릴; |
| 26 | (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 27 | (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 28 | (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 29 | 1-[6-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에타논; |
| 30 | 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에타논; |
| 31 | 사이클로부틸-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 32 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논; |
| 33 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논; |
| 34 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로프로필메타논; |
| 35 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐메타논; |
| 36 | [7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐메타논; |
| 37 | [7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논; |
| 38 | [7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논; |
| 39 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논; |
| 40 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논; |
| 41 | 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸프로판-1-온; |
| 42 | (2-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 43 | 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-사이클로펜틸에타논; |
| 44 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-푸란-3-일-메타논; |
| 45 | (S)-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온; |
| 46 | (S)-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-부탄-1-온; |
| 47 | (S)-2,2-디메틸-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온; |
| 48 | (S)-페닐-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 49 | (S)-(4-tert-부틸페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 50 | (S)-(2-클로로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 51 | (S)-(3-클로로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 52 | (S)-3-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴; |
| 53 | (S)-4-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴; |
| 54 | (S)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-o-톨릴메타논; |
| 55 | (S)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-p-톨릴메타논; |
| 56 | (S)-(2-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 57 | (S)-(3-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 58 | (S)-(4-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 59 | (S)-(3-메톡시페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 60 | (S)-(4-메톡시페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 61 | (S)-2-페닐-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에타논; |
| 62 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 63 | 1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온; |
| 64 | 1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸프로판-1-온; |
| 65 | (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논; |
| 66 | (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 67 | (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 68 | [2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논; |
| 69 | [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논; |
| 70 | (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 71 | 1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(4-플루오로페닐)에타논; |
| 72 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 73 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 74 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 75 | [2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논; |
| 76 | [2-(3-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논; |
| 77 | [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논; |
| 78 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 79 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(3-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 80 | (3-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴; |
| 81 | 4-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴; |
| 82 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 83 | (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 84 | [2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논; |
| 85 | (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논; |
| 86 | [2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 87 | [2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 88 | [2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 89 | [2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 90 | [2-(3-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 91 | [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 92 | [2-(2-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 93 | [2-(3-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 94 | 3-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴; |
| 95 | 4-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴; |
| 96 | [2-(2-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 97 | [2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 98 | [2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 99 | (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 100 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(2-에탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 101 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(프로판-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 102 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(프로판-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 103 | (2-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 104 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 105 | [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 106 | (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(티오펜-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 107 | [2-(4-하이드록시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 108 | (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 109 | (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 110 | [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 111 | [2-(3,4-디클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논; |
| 112 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 113 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 114 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3,4-디클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 115 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(티오펜-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 116 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-디메틸아미노페닐)메타논; |
| 117 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-디메틸아미노페닐)메타논; |
| 118 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메타논; |
| 119 | (3-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 120 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-m-톨릴메타논; |
| 121 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-니트로페닐)메타논; |
| 122 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-니트로페닐)메타논; |
| 123 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-하이드록시페닐)메타논; |
| 124 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로-3-하이드록시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 125 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 126 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(2,4-디플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 127 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로-4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 128 | [2-(3-클로로-4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 129 | 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐에타논; |
| 130 | 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(4-플루오로페닐)에타논; |
| 131 | [2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논; |
| 132 | (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-사이클로헥실벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논; |
| 133 | (4-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 134 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-플루오로페닐)메타논; |
| 135 | (3-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 136 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2-플루오로페닐)메타논; |
| 137 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(테트라하이드로푸란-3-일)메타논; |
| 138 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(테트라하이드로푸란-2-일)메타논; |
| 139 | 1-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온; |
| 140 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-프로필페닐)메타논; |
| 141 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메타논; |
| 142 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-플루오로-4-메틸페닐)메타논; |
| 143 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메타논; |
| 144 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디플루오로페닐)메타논; |
| 145 | (3-클로로-4-플루오로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 146 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-메톡시사이클로헥실)메타논; |
| 147 | 트랜스-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-메톡시사이클로헥실)메타논; |
| 148 | 시스-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-메톡시사이클로헥실)메타논; |
| 149 | [2-(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논; |
| 150 | (S)-사이클로헥실-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 151 | 사이클로헥실-{6-[4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-카보닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-메타논; |
| 152 | 사이클로헥실-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 153 | 사이클로헥실-[6-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 154 | 사이클로헥실-[6-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 155 | (R)-사이클로헥실-[6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 156 | (S)-사이클로헥실-[6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 157 | [6-([1,4']비피페리디닐-1'-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논; |
| 158 | 사이클로헥실-[6-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 159 | 사이클로헥실-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 160 | 사이클로헥실-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 161 | 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미드; |
| 162 | 사이클로헥실-[6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 163 | (5-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 164 | (1S,4S)-(5-사이클로부틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 165 | (1-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 166 | 사이클로헥실-(6-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논; |
| 167 | 사이클로헥실-(6-모르폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논; |
| 168 | 사이클로헥실-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 169 | 사이클로헥실-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논; |
| 170 | [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논; |
| 171 | [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논; |
| 172 | (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논; |
| 173 | (2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논; |
| 174 | (2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논; |
| 175 | (2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 176 | (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 177 | (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 178 | [4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 179 | 피페리딘-1-일-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 180 | 모르폴린-4-일-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 181 | (옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 182 | (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 183 | (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 184 | [4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 185 | (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논; |
| 186 | (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논; |
| 187 | (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 188 | (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 189 | (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; |
| 190 | (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]메타논; |
| 191 | (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논; |
| 192 | (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논; |
| 193 | (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; 및 |
| 194 | (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]메타논; |
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 상술한 것과 본 명세서에 예시된 특정 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이러한 염을 이용한 치료 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 비독성으로서 생물학적 내용성이 있거나, 아니면 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)로 나타내는 화합물의 유리산 또는 유리 염기의 염을 의미하고자 한다. 일반적으로는 문헌 [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, 및 Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염의 예는 약리학적으로 효과적이고, 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응없이 환자의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 충분한 산성 그룹, 충분한 염기성 그룹 또는 두 종류의 작용기를 모두 가질 수 있고, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여, 약제학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 이아황산염, 인산염, 인산일수소, 인산이수소, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 데칸산염, 카프릴산염, 아크릴산염, 포름산염, 이소부티르산염, 카프로산염, 헵탄산염, 프로피올산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베린산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레인산염, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조산염, 클로로벤조산염, 벤조산메틸, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈산염, 설폰산염, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트르산염, 락트산염, γ-하이드록시부티르산염, 글리콜산염, 타르타르산염, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 만델산염을 들 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 함유하는 경우에, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에서 이용가능한 적절한 방법, 예를 들면, 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로 처리하거나, 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산(pyranosidyl acid), 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 임의의 다른 산 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 산, 예컨대 카복실산 또는 설폰산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적절한 방법, 예를 들면, 유리산을 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 염기의 상용성 혼합물, 예컨대 본 명세서에 예로서 주어진 것, 및 당해 기술분야의 통상의 기술 수준을 고려하여, 등가물 또는 허용가능한 대체물로서 간주되는 다른 염기 및 이들의 혼합물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적절한 염의 예시적인 예로는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 탄산염, 중탄산염, 일차, 이차 및 삼차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로부터 유도되는 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 이러한 약제학적으로 허용되는 프로드럭을 사용한 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "프로드럭"은 대상에 투여된 후에, 화학 또는 생리적 과정, 예컨대 가용매 분해 또는 효소적 절단을 통해, 또는 생리적 조건하에서(예를 들면, 생리 pH에서 프로드럭이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다) 생체 내에서 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다. "약제학적으로 허용되는 프로드럭"은 비독성이면서 생물학적 내용성을 나타내며, 그 밖에 대상에 투여하기에 생물학적으로 적합한 프로드럭이다. 적절한 프로드럭 유도체의 선택 및 제법에 관한 예시적인 절차는 예를 들어, 문헌 [참조: "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
프로드럭의 예로는 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 화학식 (I)의 화합물의 유리 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 카복실산 그룹에 공유결합된 2 이상(예를 들면, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기로 된 폴리펩티드 쇄, 또는 아미노산 잔기를 갖는 화합물을 들 수 있다. 아미노산 잔기의 예로는 통상 3개의 문자 기호로 나타내는 20개의 천연 아미노산, 및 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 들 수 있다.
추가의 프로드럭 타입은 예를 들면, 화학식 (I) 구조의 유리 카복실 그룹을 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 아미드의 예로는 암모니아, 일차 C1-6알킬 아민 및 이차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 들 수 있다. 이차 아민으로는 5원 또는 6원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 환 부분을 들 수 있다. 아미드의 예로는 암모니아, C1-3알킬 일차 아민 및 디(C1-2알킬) 아민으로부터 유도된 것들을 들 수 있다. 본 발명의 에스테르의 예로는 C1-7알킬, C5-7사이클로알킬, 페닐, 및 페닐(C1-6알킬) 에스테르를 들 수 있다. 바람직한 에스테르로는 메틸 에스테르를 들 수 있다. 프로드럭은 또한 헤미숙신산염, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세트산염, 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 그룹을 사용하여, 예컨대 문헌 [Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115]에 개요된 바와 같은 절차에 따라, 유리 하이드록시 그룹을 유도체화함으로써 제조될 수 있다. 하이드록시 그룹 및 아미노 그룹의 카바메이트 유도체는 또한 프로드럭을 산출할 수 있다. 하이드록시 그룹의 탄산염 유도체, 설폰산염 에스테르, 및 황산염 에스테르도 프로드럭을 제공할 수 있다. 아실 그룹이 하나 이상의 에테르, 아민 또는 카복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르이거나, 아실 그룹이 상술한 아미노산 에스테르인 경우에는, (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로서의 하이드록시 그룹의 유도체화도 프로드럭을 산출하기에 유용하다. 이러한 타입의 프로드럭은 문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이러한 모든 프로드럭 부분은 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함한 그룹을 가질 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 방법에도 이용될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적 활성 대사 산물에 관한 것이다. "약제학적 활성 대사 산물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 약리적으로 활성인 체내 대사 산물을 의미한다. 화합물의 프로드럭 및 활성 대사 산물은 당해 기술분야에 공지되었거나 이용가능한 통상적인 기술을 이용하여 결정될 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Bertolini, et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan, et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 224-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen, et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)]을 참조한다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 및 약제학적 활성 대사 산물은 본 발명의 방법에서 히스타민 H3 수용체 조절제로서 유용하다. 상기 조절제로서, 화합물은 길항제, 효능제 또는 역 효능제로서 작용할 수 있다. "조절제"는 저해제 및 활성제 모두를 포함하는데, 이때 "저해제"는 히스타민 H3 수용체의 발현 또는 활성을 감소시키거나, 방지하거나, 불활성화하거나, 탈감작화시키거나, 하향조절하는 화합물을 의미하고, "활성제"는 히스타민 H3 수용체의 발현 또는 활성을 증가시키거나, 활성화하거나, 촉진하거나, 감작화하거나, 상향조절하는 화합물을 의미한다.
본 원에 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 히스타민 H3 수용체 활성의 조절을 통한 치료 또는 예방 효과를 달성하기 위해 본 발명의 활성제 또는 조성물을 대상에 투여하는 것을 의미하고자 한다. 치료는 질환, 장애 또는 증상, 또는 히스타민 H3 수용체 활성의 조절을 통해 매개되는 이러한 질환, 장애 또는 증상의 하나 이상의 증후를 역전시키거나, 개선하거나, 경감시키거나, 그의 진행을 억제하거나, 그 중증도를 완화시키는 것을 포함한다. 용어 "대상"은 이러한 치료를 요하는 포유동물 환자, 예컨대 인간을 말한다.
따라서, 본 발명은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개된 질환, 장애 또는 증상, 예컨대, 인지 장애, 수면 장애, 정신과 질환 및 기타 장애를 앓고 있거나 이로 진단된 대상을 치료하기 위하여 본 원에 기재된 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 증후 또는 병태는 "병상, 장애 또는 질환"의 범주 내에 포함되도록 의도된다.
인지 장애로는, 예를 들어, 치매, 알츠하이머병(Panula, P. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1995, 21, 1977), 인지 기능 장애, 경증 인식 장애(전치매), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애 및 학습 및 기억 장애(Barnes, J.C. et al., Soc. Neurosci. Abstr. 1993, 19, 1813)를 들 수 있다. 학습 및 기억 장애로는, 예를 들어, 학습 손상, 기억 손상, 연령 관련 인지 저하 및 기억 상실을 들 수 있다. H3 길항제는 마우스에서 고가 플러스형 미로(Miyazaki, S. et al. Life Sci. 1995, 57(23), 2137-2144), 2회 시도 장소 인식 과제(Orsetti, M. et al. Behav. Brain Res. 2001, 124(2), 235-242), 마우스에서 수동적 회피 시험(Miyazaki, S. et al. Meth. Find. Exp. CHn. Pharmacol. 1995, 17(10), 653-658) 및 랫트에서 방사성 미로(Chen, Z. Acta Pharmacol. Sin. 2000, 21 (10), 905-910)를 포함하는 다양한 기억력 시험에서 기억력을 향상시키는 것으로 입증되었다. 또한, 주의력 결핍 장애에서 학습 장애 동물 모델인 자발적 고혈압 랫트에서, H3 길항제는 기억력을 향상시키는 것으로 나타났다(Fox, G. B. et al. Behav. Brain Res. 2002, 131 (1-2), 151-161).
수면 장애로는 예를 들어, 불면증, 수면 지장, 기면증(허탈 발작의 동반 또는 동반없이), 허탈 발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 졸림, 주간 수면 과다증(EDS), 하루 주기 리듬 장애, 피로, 졸음증, 비행 시차증(위상 지연) 및 REM 행동 장애를 들 수 있다. 피로 및/또는 수면 지장은 다양한 원인, 예를 들어, 수면성 무호흡, 폐경전후 호르몬 변화, 파킨슨병, 다발성 경화증(MS), 우울증, 화학요법 또는 교대 근무제(shift work schedule)에 의해 발생하거나 이와 관련될 수 있다.
정신과 질환으로는 예를 들어, 정신분열증과 관련된 인지력 결핍 및 음성 증상을 비롯한 정신분열증(Schlicker, E. and Marr, I., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353, 290-294), 양극성 장애, 조증 장애, 양극성 우울증을 비롯한 우울증(Lamberti, C. et al. Br. J. Pharmacol. 1998, 123(7), 1331-1336; Perez-Garcia, C. et al. Psychopharmacology 1999, 142(2), 215-220)(또한, Stark, H. et al., Drugs Future 1996, 21 (5), 507-520; 및 Leurs, R. et al., Prog. Drug Res. 1995, 45, 107-165 및 이곳에 인용된 참조문헌 참조), 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애를 들 수 있다.
기타 장애로는 예를 들어, 멀미, 현기증(예: 현기증 또는 양성 체위성 현기증), 이명, 간질(Yokoyama, H. et al., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234, 129-133), 편두통, 신경성 염증, 신경병성 통증, 다운 증후군, 발작, 섭식 장애(Machidori, H. et al., Brain Res. 1992, 590, 180-186), 비만, 약물 남용 장애, 운동 장애(예: 하지 불안 증후군) 및 눈 관련 질환(예: 황반변성 및 색소성 망막염)이 있다.
특히, 히스타민 H3 수용체 조절제로서, 본 발명의 화합물은 우울증, 수면 지장, 기면증, 피로, 졸음증, 인지 손상, 기억 손상, 기억 상실, 학습 장애, 주의력 결핍 장애 및 섭식 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명에 따른 치료 방법에 있어서, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물의 유효량이 상기와 같은 질환, 장애 또는 증상을 앓고 있거나 이로 진단을 받은 환자에 투여된다. "유효량"이란 제시된 질환, 장애 또는 증상에 대하여 이러한 치료를 요하는 환자에서 소기 치료 또는 예방적 이익을 제공하기에 일반적으로 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 용량은 통상적인 방법, 예컨대 모델링, 용량, 단계적인 증대 연구 또는 임상 시험에 의해, 통상의 요인, 예를 들면, 투여 또는 약물 전달 방법 또는 경로, 약제의 약물 동태, 질환, 장애 또는 증상의 중증도 및 과정, 대상의 약력 또는 진행 요법, 대상의 건강 상태 및 약물 반응, 및 주치의의 판단을 고려함으로써 확인될 수 있다. 용량의 예는 단회 또는 분할 투여 단위(예를 들면, BID, TID, QID)로 화합물 약 0.001 내지 약 200 mg/kg(대상의 체중)/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 약 1 내지 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 체중의 인간에 대한 적절한 용량의 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7 g/일 또는 약 0.2 내지 약 2.5 g/일이다.
환자의 질환, 장애 또는 증상이 개선되었다면, 용량은 예방적 처치 또는 유지 요법을 위해 조절될 수 있다. 예를 들면, 투여 용량 또는 투여 빈도, 또는 둘다가 증후의 함수로서 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준으로 감소될 수 있다. 물론, 증후가 적절한 수준으로 경감되는 경우, 치료는 중단될 수 있다. 그러나, 환자는 임의의 증후 재발시 장기적 간헐 치료를 필요로 할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 상기 증상의 치료시에 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 수 있다. 예시적인 구체예에 있어서, 추가의 활성 성분은 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 증상, 장애 또는 질환의 치료에 효과적인 것으로 알려지거나 밝혀진 것들, 또는 예컨대 특정한 증상, 장애 또는 질환과 관련된 다른 표적에 대하여 활성을 나타내는 활성제, 예컨대, H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제, H3 수용체 길항제, 토피라메이트(TOPAMAX™), 및 신경전달물질 조절제, 예컨대, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI), 노르아드레날린성 재흡수 저해제, 비선택적 세로토닌 재흡수 저해제(NSSRI), 아세틸콜린에스테라제 저해제[예컨대, 테트라하이드로아미노아크리딘, 도네페질(ARICEPT™), 리바스티그민 또는 갈란타민(REMINYL™)] 또는 모다피닐이다. 병용은 유효성을 증가시키거나(예를 들면, 본 발명에 따른 화합물의 효능 또는 유효성을 높이는 화합물을 배합물에 포함함으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명에 따른 화합물의 필요 용량을 감소시키는 작용을 할 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 모다피닐과 병용시에 기면증, 주간 수면 과다증(EDS), 알츠하이머병, 우울증, 주의력 결핍 장애, MS-관련 피로, 마취후 비틀거림, 인지 손상, 정신분열증, 뇌성 마비와 관련된 경련, 연령 관련 기억력 감퇴, 특발성 졸림 또는 비행 시차증의 치료에 유용하다. 바람직하게, 병용법은 용량 당 약 20 내지 300 mg 범위의 용량으로 모다피닐을 사용한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 토피라메이트와 병용시에 비만 치료에 유용하다. 바람직하게, 병용법은 용량 당 약 20 내지 300 mg 범위의 용량으로 토피라메이트를 사용한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 약제학적 조성물을 형성하기 위하여 단독으로, 또는 하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사 산물; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 비독성이면서 생물학적 내용성을 나타내며, 그 밖에 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 생리학적 조성물에 첨가되거나, 그렇치 않으면 본 발명의 화합물의 투여를 촉진시키도록 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용되고 이들과 상용성을 갖는 불활성 물질을 의미한다. 부형제의 예로는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당 및 전분 종류, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 하나 이상의 투약 단위를 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태는 당해 기술분야의 숙련자에게 공지되거나 이들이 이용할 수 있는 적절한 약제학적 부형제 및 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 조성물은 경구, 비경구, 직장, 국소, 또는 안구 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 본 발명의 방법으로 투여될 수 있다.
제제는 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 당의정, 분제, 과립, 로젠지, 재구성용 분제, 액체 제제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 바람직하게, 조성물은 정맥내 주입, 국소 투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐 형태로, 또는 액제, 유제 또는 현탁제로서 제공될 수 있다. 경구용 조성물을 제조하기 위해, 화합물은 예를 들면, 1일 투여량이 약 0.01 내지 약 100 mg/kg이거나, 1일 투여량이 약 0.05 내지 약 35 mg/kg이거나, 또는 1일 투여량이 약 0.1 내지 약 10 mg/kg이 되도록 제형화될 수 있다.
경구용 정제는 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 방부제와 혼합되는 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 충전제로는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다. 전형적인 액체 경구 부형제로는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 들 수 있다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미결정성 셀룰로스 및 알긴산이 적합한 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는, 존재할 경우, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 필요에 따라, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키도록 예컨대 모노스테아르산글리세릴 또는 디스테아르산글리세릴과 같은 물질로 코팅하거나, 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 본 발명의 화합물을 물, 낙화생유 또는 올리브유 등의 오일, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체는 현탁제, 액제, 유제 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 비히클과 재구성하기 위한 건조물로 존재할 수 있다. 이러한 액체 조성물은, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁화제(예를 들면, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 스테아르산알루미늄 겔 등); 비수용성 비히클, 예를 들어, 오일(예를 들면, 아몬드유 또는 분별 코코넛유), 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 또는 물; 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및, 필요에 따라 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구 경로로 투여될 수도 있다. 예를 들면, 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다. 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 경로를 비롯한 비경구적 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액, 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적절한 수용성 비히클은 링거액 및 등장 식염수를 포함한다. 이러한 형태는 단위 용량, 예컨대 앰풀 또는 일회용 주사기구, 멀티 용량, 예컨대 적절한 용량이 배출될 수 있는 바이알, 또는 주사 제제를 제조하는데 사용될 수 있는 고형 제형 또는 예비 농축물(pre-concentrate)로 존재할 수 있다. 예시적인 주입량은 수분 내지 수일간의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 화합물로서 약 1 내지 1000 ㎍/㎏/분의 범위이다.
국소 투여를 위해, 화합물은 약 0.1%/약 10%의 약물/비히클의 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 화합물의 또 다른 투여 방법은 경피적 전달에 영향을 주도록 패치 제제를 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 또한 적절한 담체를 포함하는 스프레이 제제로 흡입에 의해, 비강내 또는 경구 경로에 의해 본 발명의 방법으로 투여될 수 있다.
이하, 본 발명의 방법에 유용한 예시적인 화합물이 하기 이들의 일반적인 제조를 위한 예시적 합성 반응식 및 하기 특정 실시예를 참고로 하여 설명될 것이다. 당업자들은 본 원의 다양한 화합물을 수득하기 위하여, 궁극적으로 원하는 치환체가 필요에 따라 보호되거나 보호되지 않고서 반응식을 통해 수반되어, 원하는 생성물을 제공하도록 출발물질이 적절히 선택될 수 있음을 인지할 것이다. 다르게는, 궁극적으로 원하는 치환체 대신, 반응식을 통해 가질 수 있으며, 필요에 따라 원하는 치환체로 치환될 수 있는 적절한 그룹을 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 언급하지 않는다면, 변수는 화학식 (I)과 관련하여 상기 정의된 바와 같다. 반응은 용매의 융점 내지 환류 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다.
반응식 A
화학식 (I)의 화합물의 특정 구체예, 예컨대 아미드 A5는 반응식 A에 예시된 바와 같이, 상업적으로 입수할 수 있는 알킬 에스테르 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린 유도체(예컨대 A1)로부터 제조된다. 표준 조건하에 적절한 질소 보호기를 이용하여 보호된 아민 A2를 제공한다. 바람직하게, PG는 tert-부톡시카보닐 그룹이다. 에스테르 부분을 일반적인 조건하에서 가수분해하여 산 A3 또는 그의 상응하는 염을 제공한다. 산 A3를 적절한 아민 HNR3R4와 커플링하여 아미드 A4를 제공한다. 바람직한 반응 조건은, 예를 들어: 1) 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 중에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt)로의 처리; 또는 2) 혼합 산 무수물의 형성 후, 아민 HNR3R4로의 처리를 들 수 있다. 당업계에 공지된 조건하에 PG 보호기의 제거로 아미드 A5를 제공한다.
반응식 B
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 구체예, 예컨대 화합물 B1(여기서, R10은 C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2-페닐 또는 -CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴임), B2(여기서, R11은 -C1-4알킬, -C3-7사이클로알킬, -(모노사이클릭 헤테로사이클로알킬임), -페닐, -(모노사이클릭 헤테로아릴), -CH2-C3-7사이클로알킬, -CH2-페닐 또는 -CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴임) 및 B3(여기서, R12는 C1-4알킬 또는 페닐임)은 반응식 B에 예시된 바와 같이 제조된다. 아민 A5를 적절한 알데하이드 또는 케톤으로 환원적 아민화하여 아민 B1을 제공한다. 바람직한 조건으로는 용매, 예컨대 1,2-디클로로에탄(DCE)에서 임의의 첨가제, 예컨대 아세트산 또는 루이스산(예: ZnCl2)을 사용하여 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3 또는 NaCNBH3로 처리하는 것을 포함한다. 아미드 B2의 형성은, 예를 들어 1) 적절한 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 디클로로메탄(DCM) 중에서 아민 A5와 산 클로라이드 R11C(O)Cl의 반응; 2) 펩티드 커플링 조건하에 아민 A5와 산 R11CO2H의 반응; 또는 3) 상응하는 혼합 산 무수물 제조 후, R11-OH와의 반응으로 수행된다. 설폰아미드 B3의 합성은 아민 A5를 적절한 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 용매, 예컨대 DCM 중에서 설포닐 클로라이드 R12SO2Cl과 반응시킴으로써 수행된다.
반응식 C
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 구체예, 예컨대 화합물 C3)가 반응식 C에 따라 제조된다. 에스테르 A1을 반응식 B에 예시된 방법을 이용하여 반응시켜 R5-치환된 에스테르 C1을 제공한다. 반응식 A에 예시된 가수분해 및 아미드 형성으로 화합물 C3을 제공한다.
반응식 D
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 구체예, 예컨대 아민 D2가 반응식 C에 따라 제조된다. 산 C2를 표준 방법을 이용하여 알데하이드 D1으로 환원시킨다(예컨대, 상응하는 혼합 산 무수물 또는 에스테르를 알콜로 환원시킨 후 알데하이드로 산화시키는 것; 또는 에스테르로 전환 시킨 후, 알데하이드로 환원시키는 것을 통해). 알데하이드 D1을 환원적 아민화 조건하에 아민 HNR3R4과 반응시켜 아미노메틸 화합물 D2를 제공한다.
당업자들은 상기 반응식에 예시된 순서와 다르게 상술된 다수의 화학적 변형이 행해질 수 있음을 알 수 있을 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 당업자들에게 알려진 방법을 이용하여, 이들의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I)의 아민을 용매, 예컨대 디에틸 에테르(Et2O), DCM, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 메탄올(MeOH) 중에서 트리플루오로아세트산(TFA), HCl, 말레산 또는 시트르산으로 처리하여 상응하는 염 형태를 제공할 수 있다.
상술한 반응식에 따라 제조된 화합물은 에난티오 특이적, 디아스테레오 특이적, 또는 위치 특이적 합성, 또는 분할에 의해 단일 에난티오머, 디아스테레오머 또는 위치 이성체로서 얻어질 수 있다. 상기 반응식에 따라 제조된 화합물은 교대로 라세미(1:1) 또는 비라세미(1:1이 아님) 혼합물 또는 디아스테레오머 또는 위치 이성체의 혼합물로서 얻어질 수 있다. 에난티오머의 라세미 및 비라세미 혼합물이 얻어지는 경우에, 단일 에난티오머는 당업자들에게 공지된 통상적인 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 재결정, 디아스테레오머 염 생성, 디아스테레오머 부가물로의 유도체화, 생체내 변환 또는 효소 변환을 이용하여 분리될 수 있다. 위치 이성체 또는 디아스테레오머 혼합물이 얻어지는 경우에, 단일 이성체는 통상적인 방법, 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 실시예가 본 발명 및 다양한 바람직한 구체예를 보다 상세히 예시할 목적으로 제공된다.
화학:
하기 실시예에 기재된 화합물을 제조하고 상응하는 분석 데이터를 얻는데 있어서, 달리 지시가 없으면, 하기 실험 및 분석 프로토콜이 행해졌다.
달리 언급하지 않는 한, 반응 혼합물은 N2(g) 분위기하에 실온(rt)에서 자기 교반되었다. 용액을 "건조"하는 경우에, 이들은 일반적으로 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물, 용액 및 추출물을 "농축"시키는 경우에는, 이들은 전형적으로 감압하에 회전 증발기에서 농축시켰다.
달리 지적하지 않는 한, 순상 플래시 칼럼 크로마토그래피(FCC)는 MeOH/DCM 또는 MeOH/DCM 중의 2M NH3를 용리제로 사용하여 RediSep® 실리카겔(SiO2)에서 행하였다.
역상 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 30 mL/분의 유량으로 16.3 분에 걸쳐 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18(5 ㎛, 30×100 mm) 칼럼, 및 5 내지 100% 아세토니트릴/물(20 mM NH4OH)의 구배로 디오넥스(Dionex) APS2000 LC/MS에서 행하였다.
달리 지시하지 않는 한, 포지티브 모드로 일렉트로스프레이 이온화(ESI)를 이용하여, 아질런트(Agilent) 시리즈 1100 MSD에서 질량 스펙트럼(MS)을 얻었다. 계산치 질량은 정확한 질량이다.
브루커(Bruker) 모델 DPX 분광계에서 핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 얻었다. 하기 1H NMR 데이터의 포맷은 테트라메틸실란 내부 표준물질의 다운필드 화학 시프트(ppm)이다(다중선, 커플링 상수 J(Hz), 적분). 다중선의 경우, "p"는 오중선을 나타낸다.
ChemDraw Ultra 6.0.2(CambridgeSoft, Cambridge, MA)를 이용하여 화학명을 생성하였다.
실시예 1: 6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
단계 A: 1-이소프로필-[1,4]디아제판.
DCE (330 mL) 중의 N-Boc-호모피페라진 (20.0 g, 100 mmol) 및 아세톤 (7.4 mL, 100 mmol)의 용액을 NaBH(OAc)3 (22.25 g, 105 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반한 후에, 혼합물을 1N NaOH (2x)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여 4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 담황색 액체로 수득하였다
1H NMR (CDCl3): 3.50-3.36 (m, 4H), 2.90 (dsept, J = 6.6, 1.6, 1H), 2.67-2.53 (m, 4H), 1.85-1.49 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6, 3H), 0.99 (d, J = 6.6, 3H).
1,4-디옥산 (50 mL) 중의 조 4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카복실산 tert-부틸 에스테르의 급속 교반 용액을 HCl (1,4-디옥산중 4.0M; 125 mL)로 적절한 속도로 처리하고 점착성이 있는 침전을 얻었다. 혼합물을 45 ℃에서 6 시간동안 가열하였다. 혼합물을 농축하여 1-이소프로필-[1,4]디아제판 하이드로클로라이드 염을 점성 액체로 수득하였다 이 조 염을 물 (300 mL)에 용해시키고, NaOH (250 g)로 염기화한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고, 농축하여 표제 디아제판의 유리 염기를 무색 액체 (11.7 g, 2 단계에 걸친 수율 82% )로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): 2.97-2.85 (m, 5H), 2.70-2.62 (m, 4H), 2.25-2.08 (bm, 1H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.6, 6H).
단계 B: 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,6-디카복실산 2-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르.
MeOH (220 mL) 중의 6-메톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드 (5.00 g, 22.0 mmol)의 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트 (7.20 g, 33.0 mmol) 및 트리에틸아민 (TEA; 9.20 mL, 66.0 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 혼합물을 농축하여 황색 오일을 얻었다. 이 오일을 에틸 아세테이트 (EtOAc; 200 mL)에 용해시키고, 0.25M HCl (200 mL)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합해 건조시키고, 농축하여 6.84 g (100%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다. 이 오일은 다음 단계에 추가의 정제없이 사용되었다.
단계 C: 포타슘 2-tert-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실레이트.
i-PrOH (220 mL) 중의 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2,6-디카복실산 2-tert-부틸 에스테르 6-메틸 에스테르 (6.84 g, 23.5 mmol)의 용액에 2N KOH (13.2 mL, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 24 시간동안 교반한 뒤, 농축하여 7.37 g (100%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다 이 고체는 다음 단계에 추가의 정제없이 사용되었다.
단계 D: 6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
DMF (30 mL) 중의 포타슘 2-tert-부톡시카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실레이트 (1.00 g, 3.17 mmol) 및 EDC (0.913 g, 4.76 mmol)의 용액을 용액이 맑아질 때까지 교반한 후, HOBt (0.643 g, 4.76 mmol) 및 1-이소프로필-[1,4]디아제판 (0.900 g, 6.35 mmol)으로 처리하였다. 16 시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔사를 DCM (30 mL)에 용해시킨 다음, 1N NaOH (30 mL)로 세척하 였다. 수성층을 DCM (3 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻은 황색 오일을 FCC로 정제하여 1.13 g (89%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다
MS (ESI): C23H35N3O3에 대한 질량 계산치, 401.27; m/z 실측치, 402.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.19 (d, J = 7.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8, 1H), 4.58 (s, 2H) 3.76-3.74 (m, 2H), 3.65 (bs, 2H), 3.46-3.42 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H) 2.84 (t, J = 5.2, 2H), 2.79 (t, J = 4.7, 1H), 2.68 (t, J = 5.7, 1H), 2.62-2.57 (m, 2H) 1.91 (p, J = 5.7, 1H), 1.73 (p, J = 4.7, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6, 3H), 0.98 (d, J = 6.6, 3H).
실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 2 내지 4의 화합물을 제조하였다.
실시예 2: 6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
MS (ESI): C24H35N3O2에 대한 질량 계산치, 413.56; m/z 실측치, 414.3 [M+H]+.
실시예 3: 6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
MS (ESI): C25H37N3O3에 대한 질량 계산치, 427.59; m/z 실측치, 428.3 [M+H]+.
실시예 4: 6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
MS (ESI): C23H33N3O3에 대한 질량 계산치, 399.54; m/z 실측치, 400.3 [M+H]+.
실시예 5: (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소 퀴놀린-6-일)메타논.
DCM (21 mL) 중의 6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (1.13 g, 2.81 mmol)의 용액에 TFA (9 mL)를 첨가하였다. 2 시간 후, 용액을 농축시키고, 얻은 잔사를 MeOH (30 mL) 에 용해시킨 다음, DOWEX® Monosphere 550A(OH) 음이온 교환수지(DOWEX®수지)로 처리하였다. 2 시간 후, 현탁액을 여과하고, 농축시킨 뒤, 잔사를 FCC로 정제하여 400 mg (47%)의 표제 화합물을 황색 검으로 수득하였다.
MS (ESI): C18H27N3O에 대한 질량 계산치, 301.22; m/z 실측치, 302.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.15 (d, J = 7.9, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.9, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.81-3.74 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.19 (t, J = 5.8, 2H), 3.08 (sept, J = 6.5, 0.5 H), 2.96-2.88 (m, 1.5H), 2.86 (t, J = 5.8, 2H), 2.72-2.69 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 1H), 1.94 (p, J = 5.7, 1H), 1.85-1.81 (bm, 1H), 1.09 (d, J = 6.5, 3H), 1.00 (d, J = 6.5, 3H).
실시예 6: 피페리딘-1-일-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
단계 A: 6-(피페리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
실시예 1의 단계 B 내지 D에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI): C20H28N2O3에 대한 질량 계산치, 344.21; m/z 실측치, 345.2 [M+H]+.
단계 B:
표제 화합물을 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
MS (ESI): C15H20N2O에 대한 질량 계산치, 244.16; m/z 실측치, 245.2 [M+H]+.
실시예 8에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 7 내지 10의 화합물을 제조하였다.
실시예 7: 모르폴린-4-일-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
단계 A: 6-(모르폴린-4-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
MS (ESI): C19H26N2O4에 대한 질량 계산치, 346.19; m/z 실측치, 347.2 [M+H]+.
단계 B:
MS (ESI): C14H18N2O2에 대한 질량 계산치, 246.14; m/z 실측치, 247.2 [M+H]+.
실시예 8: (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀 린-6-일)메타논.
MS (ESI): C19H27N3O에 대한 질량 계산치, 313.45; m/z 실측치, 314.2 [M+H]+.
실시예 9: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C20H29N3O에 대한 질량 계산치, 327.47; m/z 실측치, 428.2 [M+H]+.
실시예 10: (옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(1,2,3,4-테트라하이드 로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C18H25N3O에 대한 질량 계산치, 299.42; m/z 실측치, 300.2 [M+H]+.
실시예 11: (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)메타논.
DCE (4 mL) 중의 아세트산 (46 μL, 0.83 mmol), 벤즈알데하이드 (88 μL, 0.83 mmol) 및 (4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논 (125 mg, 0.415 mmol)의 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (176 mg, 0.830 mmol)로 처리하였다. 15 시간 후, 반응을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 퀀치하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축하였다. 얻은 황색 오일을 FCC로 정제하여 103 mg (64%)의 표제 화합물을 무색 검으로 수득하였다.
MS (ESI): C25H33N3O에 대한 질량 계산치, 391.26; m/z 실측치, 392.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.39 (d, J = 7.1, 2H). 7.34 (t, J = 7.1, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.9, 1H), 6.99 (d, J = 7.9, 1H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 2H) 3.63 (s, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.96-2.85 (m, 3H), 2.78 (t, J = 5.1, 1H), 2.75 (t, J = 5.9, 2H), 2.67 (t, J = 5.8, 1H), 2.59 (t, J = 5.6, 1H), 2.55 (t, J = 5.1, 1H), 1.90 (p, J = 5.8, 1H), 1.69 (p, J = 5.6, 1H), 1.02 (d, J = 6.6, 3H), 0.97 (d, J = 6.6, 3H).
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 12 내지 13의 화합물을 제조하였다.
실시예 12: (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논.
MS (ESI): C22H26N2O에 대한 질량 계산치, 334.20; m/z 실측치, 335.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.39, (d, J = 7.1, 2H), 7.33 (t, J = 7.1, 2H), 7.27 (t, J =7.1, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J = 7.8, 1H), 6.99 (d, J = 7.8, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.68 (bs, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.33 (bs, 2H), 2.90 (t, J = 5.9, 2H), 2.75 (t, J = 5.9, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.49 (bs, 2H).
실시예 13: (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논.
MS (ESI): C21H24N2O2에 대한 질량 계산치, 336.18; m/z 실측치, 337.2 [M+H]+.
실시예 14: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
단계 A: 2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르.
실시예 11에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 담황색 오일로 제조하여 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ESI): C19H18F3NO2에 대한 질량 계산치, 349.13; m/z 실측치, 350.3 [M+H]+.
단계 B: 포타슘 2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실레이트.
i-PrOH (18 mL) 중의 2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르 (1.27 g, 미정제 상태)의 용액에 2N KOH (2.0 mL, 4.0 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, 농축하여 1.27 g (100%)의 표제 화합물을 담황색 고체로 수득하였다 고체를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ESI): C18H15F3KNO2에 대한 질량 계산치, 373.07; m/z 실측치, 335.1 [M-K+H]+.
단계 C: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
포타슘 2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실레이트 (318 mg, 0.825 mmol) 및 EDC (237 mg, 1.24 mmol)를 DMF (8 mL)에서 용액이 맑아질 때까지 교반하였다. TEA (253 μL, 1.82 mmol) 및 1-사이클로부틸피페라진 디하이드로클로라이드 (194 mg, 0.908 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후, 얻은 잔사를 DCM (10 mL)에 용해시키고, 1N NaOH (10 mL)로 세척하였다. 수성층을 DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻은 황색 검을 FCC로 정제하여 198 mg (52%)의 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS (ESI): C26H30F3N3O에 대한 질량 계산치, 457.53; m/z 실측치, 458.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.59 (d, J = 8.1, 2H), 7.51 (d, J = 8.1, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8, 1H), 6.99 (d, J = 7.8, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.43 (bs, 2H), 2.91 (t, J = 5.7, 2H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.38 (bs, 2H), 2.23 (bs, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.76-1.65, (m, 2H).
실시예 14에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 15 내지 26의 화합물을 제조하였다.
실시예 15: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(2-티오펜-3-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C23H29N3OS에 대한 질량 계산치, 395.20; m/z 실측치, 396.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.30 (dd, J = 4.9, 2.9, 1H), 7.18 (dd, J = 7.8, 2.9, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.8, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43 (bs, 2H), 2.91 (t, J = 5.8, 2H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.40 (bs, 2H), 2.23 (bs, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 2H).
실시예 16: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C26H30F3N3O에 대한 질량 계산치, 457.23; m/z 실측치, 458.3 [M+H]+.
실시예 17: [2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C25H30ClN3O에 대한 질량 계산치, 423.21; m/z 실측치, 424.2 [M+H]+.
실시예 18: (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C25H31N3O에 대한 질량 계산치, 389.25; m/z 실측치, 390.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.38, (d, J = 7.2, 2H), 7.34 (t, J = 7.2, 2H), 7.28 (t, J =7.2, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.8, 1H), 6.99 (d, J = 7.8, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.43 (bs, 2H), 2.91 (t, J = 5.8, 2H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.78 (bs, 2H), 2.23 (bs, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.65 (m, 2H).
실시예 19: [2-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H29Cl2N3O에 대한 질량 계산치, 445.17; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.51 (d , J = 1.9, 1H), 7.40 (d, J = 8.2, 1H), 7.23 (dd, J = 8.2, .9, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, 1H), 7.00 (d, J = 7.8, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.44 (bs, 2H), 2.92 (t, J = 5.8, 2H), 2.70-2.68 (m, 3H), 2.58 (bs, 2H), 2.44 (bs, 2H), 1.05 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 20: (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H30F3N3O에 대한 질량 계산치, 445.23; m/z 실측치, 446.2 [M+H]+.
실시예 21: (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H31N3O에 대한 질량 계산치, 377.25; m/z 실측치, 378.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.39, (d, J = 7.2, 2H), 7.34 (t, J = 7.2, 2H), 7.29 (t, J = 7.2, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8, 1H), 7.00 (d, J = 7.8, 1H), 3.77 (bs, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.43 (bs, 2H), 2.91 (t, J = 5.9, 2H), 2.75 (t, J = 5.9, 2H), 2.71 (sept, J = 6.5, 1H), 2.57 (bs, 2H), 2.42 (bs, 2H), 1.04 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 22: [2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H30ClN3O에 대한 질량 계산치, 411.21; m/z 실측치, 412.2 [M+H]+.
실시예 23: (4-사이클로프로필피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H28F3N3O에 대한 질량 계산치, 443.22; m/z 실측치, 444.2 [M+H]+.
실시예 24: [2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H28ClN3O에 대한 질량 계산치, 409.19; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.33-7.27 (m, 4H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8, 1H), 7.00 (d, J = 7.8, 1H), 3.73 (bs, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.38 (bs, 2H), 2.90 (t, J = 5.8, 2H), 2.73 (t, J = 5.8, 2H), 2.67 (bs, 2H), 2.53 (bs, 2H), 1.65-1.61 (m, 1H), 0.49-0.45 (m, 2H), 0.44-0.40 (m, 2H).
실시예 25: 4-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이 소퀴놀린-2-일메틸]벤조니트릴.
MS (ESI): C26H30N4O에 대한 질량 계산치, 414.24; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+.
실시예 26: (2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C25H31N3O에 대한 질량 계산치, 389.25; m/z 실측치, 390.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.39-7.32 (m, 4H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.76 (bs, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.42 (bs, 2H), 2.90 (t, J = 5.8, 2H), 2.76-2.70 (m, 3H), 2.37 (bs, 2H), 2.22 (bs, 2H), 2.06-2.00 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H).
실시예 27: (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로 부틸피페라진-1-일)메타논.
DCM (7 mL) 중의 (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논 (0.20 g, 0.67 mmol) 및 TEA (190 μL, 1.4 mmol)의 0 ℃ 용액을 벤조일 클로라이드 (160 μL, 1.4 mmol)로 처리하고, 반응물을 18 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)로 퀀치하고, DCM (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축시켰다. 얻은 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 160 mg (60%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다
MS (ESI): C25H29N3O2에 대한 질량 계산치, 403.23; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.45 (s, 5H), 7.26-7.14 (m, 2.6H), 6.92 (bs, 0.4), 4.91 (bs, 1.2H), 4.60 (bs, 0.8H), 4.00-3.45 (m, 6H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.74 (p, J = 7.7, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H).
실시예 27에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 28 내지 실시예 104의 화합물을 제조하였다.
실시예 28: (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C22H33N3O3에 대한 질량 계산치, 387.25; m/z 실측치, 388.3 [M+H]+.
실시예 29: 1-[6-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에타논.
MS (ESI): C19H27N3O2에 대한 질량 계산치, 329.21; m/z 실측치, 330.2 [M+H]+.
실시예 30: 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이 소퀴놀린-2-일]-에타논.
MS (ESI): C20H27N3O2에 대한 질량 계산치, 341.21; m/z 실측치, 342.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.25-7.13 (m, 3H), 4.75 (s, 1.25H), 4.63 (s, 0.75H), 3.83 (t, J = 5.9, 0.75H), 3.79 (bs, 2H), 3.68 (t, J = 5.9, 1.25H), 3.45 (bs, 2H), 2.93 (t, J = 5.9, 1.25H), 2.86 (t, J = 5.9, 0.75H), 2.75 (p, J = 7.7, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H).
실시예 31: 사이클로부틸-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C23H31N3O2에 대한 질량 계산치, 381.24; m/z 실측치, 382.3 [M+H]+.
실시예 32: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논.
MS (ESI): C24H33N3O2에 대한 질량 계산치, 395.26; m/z 실측치, 396.3 [M+H]+.
실시예 33: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논.
MS (ESI): C25H35N3O2에 대한 질량 계산치, 409.27; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.23-7.14 (m, 3H), 4.73 (s, 1.2H), 4.67 (s, 0.8H), 3.82 (t, J = 5.8, 0.8H), 3.78 (bs, 2H), 3.72 (t, J = 5.8, 1.2H), 3.44 (bs, 2H), 2.92 (t, J = 5.8, 1.2H), 2.85 (t, J = 5.8, 0.8H), 2.75 (p, J = 7.8, 1H), 2.55 (tt, J = 11.6, 3.3, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.06-2.01 (m, 2.2H), 1.91-1.67 (m, 9.8H), 1.60-1.51 (m, 4H).
실시예 34: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로프로필메타논.
MS (ESI): C22H29N3O2에 대한 질량 계산치, 367.23; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+.
실시예 35: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.24; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.44 (s, 5H), 7.22-7.16 (m, 2.6H), 6.92 (bs, 0.4H), 4.90 (bs, 1.2H), 4.59 (bs, 0.8H), 3.99 (bs, 0.8H), 3.77-3.75 (m, 2H), 3.64 (bs, 1.2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.97-2.82 (m, 3H), 2.62-2.61 (m, 1H), 2.51-2.49 (m, 1H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 3H), 1.72-1.57 (m, 2H).
실시예 36: [7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.24; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.44 (s, 5H), 7.22-7.16 (m, 2.6H), 6.96 (bs, 0.4H), 4.90 (bs, 1.2H), 4.59 (bs, 0.8H), 3.99 (bs, 0.8H), 3.76-3.64 (m, 3.2H), 3.51-3.41 (m, 2H), 2.98-2.87 (m, 3H), 2.62 (bs, 1H), 2.50-2.42 (m, 3H), 2.04-1.95 (m, 3H), 1.86-1.75 (m, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H).
실시예 37: [7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논.
MS (ESI): C25H35N3O2에 대한 질량 계산치, 409.27; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+.
실시예 38: [7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논.
MS (ESI): C26H37N3O2에 대한 질량 계산치, 423.29; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+.
실시예 39: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논.
MS (ESI): C25H35N3O2에 대한 질량 계산치, 409.27; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+.
실시예 40: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로- 1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논.
MS (ESI): C26H37N3O2에 대한 질량 계산치, 423.29; m/z 실측치, 423.3 [M+H]+.
실시예 41: 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸프로판-1-온.
MS (ESI): C23H33N3O2에 대한 질량 계산치, 383.26; m/z 실측치, 384.3 [M+H]+.
실시예 42: (2-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하 이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C25H28N3O2에 대한 질량 계산치, 437.19; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+.
실시예 43: 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-사이클로펜틸에타논.
MS (ESI): C25H35N3O2에 대한 질량 계산치, 409.27; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.23-7.12 (m, 3H), 4.75 (s, 1.2H), 4.64 (s, 0.8H), 3.83 (t, J = 5.8, 0.8H), 3.78 (bs, 2H), 3.70 (t, J = 5.8, 1.2H), 3.44 (bs, 2H), 2.91 (t, J = 5.8, 1.2H), 2.85 (t, J = 5.8, 0.8H), 2.75 (p, J = 7.8, 1H), 2.43 (d, J = 7.2, 2H), 2.39 (bs, 2H), 2.33-2.25 (m, 3H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 4H), 1.75-1.56 (m, 6H), 1.22-1.14 (m, 2H).
실시예 44: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-푸란-3-일-메타논.
MS (ESI): C23H27N3O3에 대한 질량 계산치, 393.21; m/z 실측치, 394.2 [M+H]+.
실시예 45: (S)-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온.
MS (ESI): C22H31N3O2에 대한 질량 계산치, 369.24; m/z 실측치, 370.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.33-7.29 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 1H), 4.79-4.71 (m, 1.2H), 4.63 (s, 0.8H), 4.42 (bs, 0.8H), 4.01-3.41 (m, 4.2H), 2.91-2.85 (m, 2.8H), 2.63 (bs, 3.2H), 2.44 (q, J = 7.5, 2H), 2.26-1.60 (m, 10H), 1.21-1.17 (m, 3H).
실시예 46: (S)-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-부탄-1-온.
MS (ESI): C23H33N3O2에 대한 질량 계산치, 383.26; m/z 실측치, 384.3 [M+H]+.
실시예 47: (S)-2,2-디메틸-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온.
MS (ESI): C24H35N3O2에 대한 질량 계산치, 397.27; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+.
실시예 48: (S)-페닐-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.24; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.45 (s, 5H), 7.36-7.21 (m, 2.6H), 6.93 (bs, 0.4H), 4.91 (bs, 1.2H), 4.60 (bs, 0.8H), 4.42 (bs, 0.8H), 4.01 (bs, 1H), 3.72-3.42 (m, 3.2H), 2.99-2.88 (m, 2.8H), 2.63 (bs, 3.2H), 2.41-1.61 (m, 10H).
실시예 49: (S)-(4-tert-부틸페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보 닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C30H39N3O2에 대한 질량 계산치, 473.30; m/z 실측치, 474.3 [M+H]+.
실시예 50: (S)-(2-클로로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H30ClN3O2에 대한 질량 계산치, 451.20; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+.
실시예 51: (S)-(3-클로로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보 닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H30ClN3O2에 대한 질량 계산치, 451.20; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+.
실시예 52: (S)-3-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴.
MS (ESI): C27H30N4O2에 대한 질량 계산치, 442.24; m/z 실측치, 443.3 [M+H]+.
실시예 53: (S)-4-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드 로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴.
MS (ESI): C27H30N4O2에 대한 질량 계산치, 442.24; m/z 실측치, 443.3 [M+H]+.
실시예 54: (S)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-o-톨릴메타논.
MS (ESI): C27H33N3O2에 대한 질량 계산치, 431.26; m/z 실측치, 432.3 [M+H]+.
실시예 55: (S)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일]-p-톨릴메타논.
MS (ESI): C27H33N3O2에 대한 질량 계산치, 431.26; m/z 실측치, 432.3 [M+H]+.
실시예 56: (S)-(2-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.23; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+.
실시예 57: (S)-(3-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보 닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.23; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+.
실시예 58: (S)-(4-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.23; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+.
실시예 59: (S)-(3-메톡시페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보 닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C27H33N3O3에 대한 질량 계산치, 447.25; m/z 실측치, 448.3 [M+H]+.
실시예 60: (S)-(4-메톡시페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C27H33N3O3에 대한 질량 계산치, 447.25; m/z 실측치, 448.3 [M+H]+.
실시예 61: (S)-2-페닐-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4- 디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-에타논.
MS (ESI): C28H35N3O3에 대한 질량 계산치, 461.27; m/z 실측치, 462.3 [M+H]+.
실시예 62: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H28FN3O2에 대한 질량 계산치, 421.22; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+.
실시예 63: 1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이 소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온.
MS (ESI): C22H31N3O2에 대한 질량 계산치, 369.51; m/z 실측치, 370.3 [M+H]+.
실시예 64: 1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸프로판-1-온.
MS (ESI): C24H35N3O2에 대한 질량 계산치, 397.57; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+.
실시예 65: (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로 펜틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.56; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+.
실시예 66: (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.55; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+.
실시예 67: (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.55; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+.
실시예 68: [2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C26H30ClN3O2에 대한 질량 계산치, 452.00; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+.
실시예 69: [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]- (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C26H30ClN3O2에 대한 질량 계산치, 452.00; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+.
실시예 70: (4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C27H33N3O2에 대한 질량 계산치, 431.58; m/z 실측치, 432.3 [M+H]+.
실시예 71: 1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이 소퀴놀린-2-일]-2-(4-플루오로페닐)에타논.
MS (ESI): C27H32FN3O2에 대한 질량 계산치, 449.57; m/z 실측치, 450.3 [M+H]+.
실시예 72: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C27H32FN3O2에 대한 질량 계산치, 449.57; m/z 실측치, 450.3 [M+H]+.
실시예 73: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C27H32FN3O2에 대한 질량 계산치, 449.57; m/z 실측치, 450.3 [M+H]+.
실시예 74: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C27H32FN3O2에 대한 질량 계산치, 449.57; m/z 실측치, 450.3 [M+H]+.
실시예 75: [2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]- (4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C27H32ClN3O2에 대한 질량 계산치, 466.03; m/z 실측치, 466.3 [M]+.
실시예 76: [2-(3-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C27H32ClN3O2에 대한 질량 계산치, 466.03; m/z 실측치, 466.2 [M]+.
실시예 77: [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]- (4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C27H32ClN3O2에 대한 질량 계산치, 466.03; m/z 실측치, 466.2 [M]+.
실시예 78: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C28H35N3O3에 대한 질량 계산치, 461.61; m/z 실측치, 462.3 [M+H]+.
실시예 79: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(3-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테 트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C28H35N3O3에 대한 질량 계산치, 461.61; m/z 실측치, 462.3 [M+H]+.
실시예 80: (3-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴.
MS (ESI): C28H32N4O2에 대한 질량 계산치, 456.59; m/z 실측치, 457.3 [M+H]+.
실시예 81: 4-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이 소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴.
MS (ESI): C28H32N4O2에 대한 질량 계산치, 456.59; m/z 실측치, 457.3 [M+H]+.
실시예 82: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C28H35N3O2에 대한 질량 계산치, 445.61; m/z 실측치, 446.3 [M+H]+.
실시예 83: (4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트 라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C28H35N3O2에 대한 질량 계산치, 445.61; m/z 실측치, 446.3 [M+H]+.
실시예 84: [2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C31H41N3O2에 대한 질량 계산치, 487.69; m/z 실측치, 488.3 [M+H]+.
실시예 85: (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로 헥실피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C27H33N3O2에 대한 질량 계산치, 431.58; m/z 실측치, 432.3 [M+H]+.
실시예 86: [2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C25H28FN3O2에 대한 질량 계산치, 421.52; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+.
실시예 87: [2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6- 일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C25H28FN3O2에 대한 질량 계산치, 421.52; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+.
실시예 88: [2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C25H28FN3O2에 대한 질량 계산치, 421.52; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+.
실시예 89: [2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]- (옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C25H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 437.97; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+.
실시예 90: [2-(3-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C25H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 437.97; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+.
실시예 91: [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]- (옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C25H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 437.97; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+.
실시예 92: [2-(2-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C26H31N3O3에 대한 질량 계산치, 433.56; m/z 실측치, 434.3 [M+H]+.
실시예 93: [2-(3-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]- (옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C26H31N3O3에 대한 질량 계산치, 433.56; m/z 실측치, 434.2 [M+H]+.
실시예 94: 3-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴.
MS (ESI): C26H28N4O2에 대한 질량 계산치, 428.54; m/z 실측치, 429.3 [M+H]+.
실시예 95: 4-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드 로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴.
MS (ESI): C26H28N4O2에 대한 질량 계산치, 428.54; m/z 실측치, 429.3 [M+H]+.
실시예 96: [2-(2-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.56; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+.
실시예 97: [2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥 타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.56; m/z 실측치, 418.2 [M+H]+.
실시예 98: [2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C29H37N3O2에 대한 질량 계산치, 459.64; m/z 실측치, 460.3 [M+H]+.
실시예 99: (2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드 로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C25H29N3O2에 대한 질량 계산치, 403.53; m/z 실측치, 404.2 [M+H]+.
실시예 100: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(2-에탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C20H29N3O3S에 대한 질량 계산치, 391.19; m/z 실측치, 392.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.22-7.20 (m, 2H), 7.11 (d, J = 7.7, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.79 (bs, 2H), 3.61 (t, J = 5.9, 2H), 3.44 (bs, 2H), 3.03 (q, J = 7.4, 2H), 2.97 (t, J = 5.8, 2H), 2.75 (p, J = 7.4, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.91-1.84 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H), 1.37 (t, J =7.4, 3H).
실시예 101: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(프로판-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C21H31N3O3S에 대한 질량 계산치, 405.21; m/z 실측치, 406.2 [M+H]+.
실시예 102: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(프로판-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C21H31N3O3S에 대한 질량 계산치, 405.21; m/z 실측치, 406.2 [M+H]+.
실시예 103: (2-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사 이클로부틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H29N3O3S에 대한 질량 계산치, 439.19; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.85 (d, J = 7.5, 2H), 7.61 (t, J = 7.5, 1H), 7.55 (t, J = 7.5, 2H), 7.16 (d, J = 7.8, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.8, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.41-3.37 (m, 4H), 2.95 (t, J = 5.8, 2H), 2.73 (p, J = 7.9, 1H), 2.38 (bs, 2H), 2.24 (bs, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.76-1.67 (m, 2H).
실시예 104: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C24H28FN3O3S에 대한 질량 계산치, 457.18; m/z 실측치, 458.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.87-7.85 (m, 2H), 7.22 (t, J = 8.5, 2H), 7.17 (d, J = 7.9, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 (d, J = 7.9, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.77 (bs, 2H), 3.41-3.38 (m, 4H), 2.95 (t, J = 5.8, 2H), 2.74 (p, J = 7.9, 1H), 2.38 (bs, 2H), 2.24 (bs, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.76-1.70 (m, 2H).
실시예 105: [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논.
DCM (5 mL) 중의 (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논 (90 mg, 0.3 mmol)의 용액에 EDC (110 mg, 0.75 mmol), HOBt (110 mg, 0.81 mmol) 및 4-클로로벤조산 (110 g, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 혼합물을 1N NaOH (10 mL)로 희석하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축하였다. 얻은 황색 오일을 역상 HPLC로 정제하여 54 mg (41%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS (ESI): C25H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 437.19; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.43-7.39 (m, 4H), 7.26-7.23 (m, 3H), 4.88 (bs, 1.2H), 4.58 (bs, 0.8H), 3.98 (bs, 0.8H), 3.78 (bs, 2H), 3.64 (bs, 1.2H), 3.44 (bs, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.75 (p, J = 7.9, 1H), 2.39 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H).
실시예 105에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 106 내지 148의 화합물을 제조하였다.
실시예 106: (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(티오펜-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C22H27N3O2S에 대한 질량 계산치, 397.18; m/z 실측치, 398.2 [M+H]+.
실시예 107: [2-(4-하이드록시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H29N3O3에 대한 질량 계산치, 407.22; m/z 실측치, 408.2 [M+H]+.
실시예 108: (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H31N3O3에 대한 질량 계산치, 421.24; m/z 실측치, 422.3 [M+H]+.
실시예 109: (4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H31N3O2에 대한 질량 계산치, 405.24; m/z 실측치, 406.3 [M+H]+.
실시예 110: [2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]- (4-이소프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 425.19; m/z 실측치, 426.2 [M+H]+.
실시예 111: [2-(3,4-디클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C24H27Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 459.15; m/z 실측치, 460.1 [M+H]+.
실시예 112: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-메톡시벤조일)-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C26H31N3O3에 대한 질량 계산치, 433.24; m/z 실측치, 434.2 [M+H]+.
실시예 113: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.24; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+.
실시예 114: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3,4-디클로로벤조일)- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H27Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 471.15; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+.
실시예 115: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(티오펜-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C23H27N3O2S에 대한 질량 계산치, 409.18; m/z 실측치, 410.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.59 (dd, J = 2.9, 1.1, 1H), 7.37 (dd, J = 5.0, 2.9, 1H), 7.24 (dd, J = 5.0, 1.1, 1H), 7.23-7.21 (m, 3H), 4.84 (bs, 2H), 3.99-3.79 (m, 4H), 3.44 (bs, 2H), 2.94 (bs, 2H), 2.75 (p, J = 7.9, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.77-1.64 (m, 2H).
실시예 116: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소 퀴놀린-2-일]-(3-디메틸아미노페닐)메타논.
MS (ESI): C27H34N4O2에 대한 질량 계산치, 446.27; m/z 실측치, 447.3 [M+H]+.
실시예 117: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-디메틸아미노페닐)메타논.
MS (ESI): C27H34N4O2에 대한 질량 계산치, 446.27; m/z 실측치, 447.3 [M+H]+.
실시예 118: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소 퀴놀린-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메타논.
MS (ESI): C25H27Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 471.15; m/z 실측치, 472.2 [M+H]+.
실시예 119: (3-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C25H28ClN3O2에 대한 질량 계산치, 437.19; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+.
실시예 120: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소 퀴놀린-2-일]-m-톨릴메타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.24; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+.
실시예 121: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-니트로페닐)메타논.
MS (ESI): C25H28N4O4에 대한 질량 계산치, 448.21; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+.
실시예 122: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소 퀴놀린-2-일]-(4-니트로페닐)메타논.
MS (ESI): C25H28N4O4에 대한 질량 계산치, 448.21; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+.
실시예 123: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-하이드록시페닐)메타논.
MS (ESI): C25H29N3O3에 대한 질량 계산치, 419.22; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+.
실시예 124: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로-3-하이드록시벤 조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H28FN3O3에 대한 질량 계산치, 437.52; m/z 실측치, 438.2 [M+H]+.
실시예 125: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H28FN3O2에 대한 질량 계산치, 421.52; m/z 실측치, 422.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.47 (dd, J = 8.5, 5.6, 2H), 7.33-6.95 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.5, 2H), 4.88-4.61 (m, 2H), 4.02-3.45 (m, 6H), 2.93 (bs, 2H), 2.75 (p, J = 8.0, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 2H).
실시예 126: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(2,4-디플루오로벤조일)- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C25H27F2N3O2에 대한 질량 계산치, 439.51; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.47-7.39 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 3H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 4.93-4.51 (m, 2H), 4.00-3.45 (m, 6H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.75 (p, J = 7.8, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.27 (bs, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H).
실시예 127: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로-4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.55; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.28-7.23 (m, 4H), 7.14-7.11 (m, 2H), 4.88-4.61 (m, 2H), 3.97-3.45 (m, 6H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.75 (p, J = 7.8, 1H), 2.40 (bs, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (bs, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.93-1.83 (m, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H).
실시예 128: [2-(3-클로로-4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C25H27ClFN3O2에 대한 질량 계산치, 455.96; m/z 실측치, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.54 (d, J = 6.8, 1H), 7.35 (bs, 1H), 7.28-7.19 (m 4H), 4.87-4.60 (m, 2H), 3.96-3.45 (m, 6H), 2.95-2.91 (m, 2H), 2.75 (p, J = 7.6, 1H), 2.39 (bs, 2H), 2.26 (bs, 2H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 2H).
실시예 129: 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이 소퀴놀린-2-일]-2-페닐에타논.
MS (ESI): C26H31N3O2에 대한 질량 계산치, 417.56; m/z 실측치, 418.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.35-7.24 (m, 5H), 7.22-7.00 (m, 3H), 4.78-4.61 (m, 2H), 3.87-3.42 (m, 6H), 3.78 (s, 2H), 2.88-2.66 (m, 3H), 2.38 (bs, 2H), 2.25 (bs, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.74-1.67 (m, 2H).
실시예 130: 1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(4-플루오로페닐)에타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.55; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+.
실시예 131: [2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6- 일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논.
MS (ESI): C29H37N3O2에 대한 질량 계산치, 459.64; m/z 실측치, 460.3 [M+H]+.
실시예 132: (4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-사이클로헥실벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논.
MS (ESI): C31H39N3O2에 대한 질량 계산치, 485.68; m/z 실측치, 486.3 [M+H]+.
실시예 133: (4-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)- 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H30ClN3O2에 대한 질량 계산치, 451.20; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+.
실시예 134: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-플루오로페닐)메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.23; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+.
실시예 135: (3-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)- 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H30ClN3O2에 대한 질량 계산치, 451.20; m/z 실측치, 452.2 [M+H]+.
실시예 136: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2-플루오로페닐)메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O2에 대한 질량 계산치, 435.23; m/z 실측치, 436.2 [M+H]+.
실시예 137: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로- 1H-이소퀴놀린-2-일]-(테트라하이드로푸란-3-일)메타논.
MS (ESI): C24H33N3O3에 대한 질량 계산치, 411.25; m/z 실측치, 412.3 [M+H]+.
실시예 138: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(테트라하이드로푸란-2-일)메타논.
MS (ESI): C24H33N3O3에 대한 질량 계산치, 411.25; m/z 실측치, 412.3 [M+H]+.
실시예 139: 1-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온.
MS (ESI): C22H31N3O2에 대한 질량 계산치, 369.24; m/z 실측치, 370.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.22-7.11 (m, 3H), 4.75 (s, 1.2H), 4.62 (s, 0.8H), 3.84 (t, J = 5.9, 0.8H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.68 (t, J = 5.9, 1.2H), 3.50-3.43 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 3H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 4H), 2.08-1.94 (m, 3H), 1.88-1.76 (m, 3H), 1.71-1.58 (m, 2H), 1.21-1.17 (m, 3H).
실시예 140: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-프로필페닐)메타논.
MS (ESI): C29H37N3O2에 대한 질량 계산치, 459.29; m/z 실측치, 460.3 [M+H]+.
실시예 141: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메타논.
MS (ESI): C26H30FN3O3에 대한 질량 계산치, 451.23; m/z 실측치, 452.3 [M+H]+.
실시예 142: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-플루오로-4-메틸페닐)메타논.
MS (ESI): C27H32FN3O2에 대한 질량 계산치, 449.25; m/z 실측치, 450.3 [M+H]+.
실시예 143: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로- 1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메타논.
MS (ESI): C26H29Cl2N3O2에 대한 질량 계산치, 485.16; m/z 실측치, 486.2 [M+H]+.
실시예 144: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디플루오로페닐)메타논.
MS (ESI): C26H29F2N3O2에 대한 질량 계산치, 453.22; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+.
실시예 145: (3-클로로-4-플루오로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판- 1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H29ClFN3O2에 대한 질량 계산치, 469.19; m/z 실측치, 470.2 [M+H]+.
실시예 146: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-메톡시사이클로헥실)메타논.
MS (ESI): C27H39N3O3에 대한 질량 계산치, 453.30; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+.
실시예 147: 트랜스
-
[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하 이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-메톡시사이클로헥실)메타논 (라세미 혼합물).
MS (ESI): C27H39N3O3에 대한 질량 계산치, 453.30; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+.
실시예 148: 시스-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-메톡시사이클로헥실)메타논 (라세미 혼합물).
MS (ESI): C27H39N3O3에 대한 질량 계산치, 453.30; m/z 실측치, 454.3 [M+H]+.
실시예 149: [2-(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이 소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논.
단계 A: 포타슘 1-이소프로필피페리딘-4-카복실레이트.
DCE (500 mL) 중의 메틸 이소니페코테이트 (19.3 mL, 143 mmol), 아세톤 (21.0 mL, 285 mmol) 및 아세트산 (15.6 mL, 285 mmol)의 용액을 3 시간동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (45.4 g, 214 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH (300 mL)로 희석시키고, DCM (3 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하여 1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르를 수득한 뒤, 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C10H16NO2에 대한 질량 계산치, 185.14; m/z 실측치, 186.2 [M+H]+. 조 1-이소프로필피페리딘-4-카복실산 메틸 에스테르를 i-PrOH (500 mL)에 용해시키고, 2N KOH (86 mL)로 처리하였다. 용액을 80 ℃에서 20 시간동안 가열한 후, 농축시켜 황갈색 고체 (15.1 g, 2 단계에 걸친 수율 51%)를 얻고, 후속 단계에 추가의 정제없이 사용하였다. MS (ESI): C9H16KNO2에 대한 질량 계산치, 209.08; m/z 실측치, 172.2 [M-K+H]+.
단계 B: 2-(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논.
DMF (3 mL) 중의 모르폴린-4-일-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논 (74 mg, 0.30)의 용액에 포타슘 1-이소프로필피페리딘-4-카복실레이트 (75 mg, 0.30 mmol), EDC (86 mg, 0.45 mmol) 및 HOBt (61 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 20 시간 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)로 희석하고, DCM (3 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻은 잔사를 FCC로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일 (15.8 mg, 13%)로 수득하였다.
MS (ESI): C23H33N3O3에 대한 질량 계산치, 399.25; m/z 실측치, 400.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.23-7.15 (m, 3H), 4.74 (s, 1.2H), 4.67 (s, 0.8H), 3.84-3.60 (m, 8H), 3.46 (bs, 2H), 2.97-2.91 (m, 3.2H), 2.87-2.84 (m, 0.8H), 2.73 (sept, J = 6.4, 1H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.4, 6H).
실시예 150: (S)-사이클로헥실-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)- 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
단계 A: 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르.
DCM (350 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르 (8.0 g, 35 mmol)의 0 ℃ 용액에 TEA (9.8 mL, 70 mmol) 및 사이클로헥산카보닐 클로라이드 (9.5 mL, 70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였는데, 이 동안 트리에틸암모늄 클로라이드가 침전되었다. 이 고체를 여과하여 제거하고, 남은 용액을 실온에서 2 시간동안 방치하였다. 형성된 백색 침전을 여과하여 제거하고, 건조시켜 표제 화합물 (8.2 g, 77%)을 수득하였다.
MS (ESI): C18H23NO3에 대한 질량 계산치, 301.17; m/z 실측치, 302.2, [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.87-7.84 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 4.77 (s, 1.2H), 4.71 (s, 0.8H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (t, J = 5.7, 0.8H), 3.74 (t, J = 5.7, 1.2 H), 2.96 (t, J = 5.7, 1.2H), 2.88 (t, J = 5.7, 0.8H), 2.56 (tt, J = 11.6, 3.4, 1H), 1.85-1.69 (m, 5H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 3H).
단계 B: 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산.
i-PrOH (250 mL) 중의 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸 에스테르 (8.15 g, 27.1 mmol)의 용액에 2N KOH (16.2 mL, 32.5 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 20 시간동안 교반하고, 농축시킨 후, 물에 용해시켰다. 6N HCl을 용액으로부터 생성물이 침전할 때까지 첨가하였다. 백색 고체를 모아 진공하에 건조시켜 7.3 g (94%)의 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): C17H21NO3에 대한 질량 계산치, 287.15; m/z 실측치, 288.2, [M+H]+.
단계 C: (S)-사이클로헥실-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
DCM (8 mL) 중의 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 (0.200 g, 0.700 mol), EDC (0.208 g, 0.108 mol) 및 HOBt (0.146 mg, 0.108 mol)의 용액에 (S)-(+)-1-(2-피롤리디닐메틸)피롤리딘 (0.130 mg, 0.840 mmol)을 첨가하였다. 24 시간 후, 혼합물을 1N NaOH (10 mL)로 희석하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻은 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 124 mg (41%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS (ESI): C26H37N3O2에 대한 질량 계산치, 423.29; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.34-7.27 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.43 (bs, 0.8H), 4.04-3.38 (m, 4.2 H), 2.95-2.82 (m, 2.8H), 2.69 (m, 3.2H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.25-1.24 (m, 20H).
실시예 150에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 151 내지 162의 화합물을 제조하였다.
실시예 151: 사이클로헥실-{6-[4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-카보닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-메타논.
MS (ESI): C26H37N3O3에 대한 질량 계산치, 439.28; m/z 실측치, 440.3 [M+H]+.
실시예 152: 사이클로헥실-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C25H35N3O2에 대한 질량 계산치, 409.27; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.22-7.14 (m, 3H), 4.74 (s, 0.7H), 4.67-4.62 (m, 0.8H), 4.54-4.50 (m, 0.5H), 3.85-3.81 (m, 0.8H), 3.75-3.65 (m, 1.7H), 3.55-3.50 (m, 0.5H), 3.34-3.27 (m, 0.5H), 3.07-2.98 (m, 0.5H), 2.95-2.82 (m, 4H), 2.71-2.52 (m, 2H), 2.28-2.03 (m, 2H), 2.00-1.10 (m, 18H).
실시예 153: 사이클로헥실-[6-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C24H33N3O2에 대한 질량 계산치, 395.26; m/z 실측치, 396.3 [M+H]+.
실시예 154: 사이클로헥실-[6-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C24H35N3O2에 대한 질량 계산치, 397.27; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+.
실시예 155: (R)-사이클로헥실-[6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C23H33N3O2에 대한 질량 계산치, 383.26; m/z 실측치, 384.3 [M+H]+.
실시예 156: (S)-사이클로헥실-[6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C23H33N3O2에 대한 질량 계산치, 383.26; m/z 실측치, 384.3 [M+H]+.
실시예 157: [6-([1,4']비피페리디닐-1'-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논.
MS (ESI): C27H39N3O2에 대한 질량 계산치, 437.30; m/z 실측치, 438.3 [M+H]+.
실시예 158: 사이클로헥실-[6-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-카보닐)-3,4-디 하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H37N3O3에 대한 질량 계산치, 439.28; m/z 실측치, 440.3 [M+H]+.
실시예 159: 사이클로헥실-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H37N3O2에 대한 질량 계산치, 423.29; m/z 실측치, 424.3 [M+H]+.
실시예 160: 사이클로헥실-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하 이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C27H39N3O2에 대한 질량 계산치, 437.30; m/z 실측치, 438.3 [M+H]+.
실시예 161: 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미드.
MS (ESI): C23H33N3O2에 대한 질량 계산치, 383.26; m/z 실측치, 384.3 [M+H]+.
실시예 162: 사이클로헥실-[6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4- 디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C25H37N3O2에 대한 질량 계산치, 411.29; m/z 실측치, 412.3 [M+H]+.
실시예 163: (5-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
단계 A: 5-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
실시예 150에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
MS (ESI): C28H39N3O4에 대한 질량 계산치, 481.29; m/z 실측치, 482.3 [M+H]+.
단계 B: (2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)메타논.
DCM (8 mL) 중의 5-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-카복실산 tert-부틸 에스테르 (0.351 g, 0.729 mmol)의 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 얻은 잔사를 MeOH (20 mL)에 용해시킨 후, DOWEX® 수지로 처리하였다. 2 시간 후, 현탁액을 여과하고, 농축하였다. 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 190 mg (68%)의 표제 화합물을 무색 검으로 수득하였다.
MS (ESI): C23H31N3O2에 대한 질량 계산치, 381.24; m/z 실측치, 382.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.33-7.29 (m, 2H), 7.17-7.13 (m,1H), 4.73 (s, 1.2H), 4.67 (s, 0.8H), 3.84-3.57 (m, 6H), 3.43-3.30 (m, 1H), 3.08-2.76 (m, 5H), 2.55 (tt, J = 11.5, 3.3, 1H), 1.96-1.53 (m, 9H), 1.35-1.25 (m, 3H).
단계 C:
DCE (5 mL) 중의 (2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)메타논 (53 mg, 0.14 mmol), 아세트산 (25 μL, 0.42 mmol) 및 사이클로부타논 (32 μL, 0.42 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (89 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 희석시키고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하였다. 얻은 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 54 mg (89%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다
MS (ESI): C27H37N3O2에 대한 질량 계산치, 435.29; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.33-7.27 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 1H), 4.74 (s, 1.2H), 4.67 (s, 0.8H), 3.84-3.49 (5H), 3.40-3.34 (m, 0.5H), 3.17-2.72 (m, 4.5H), 2.58-2.53 (m, 1H), 2.38 (q, J = 8.6, 0.5H), 2.07-1.25 (m, 20.5H).
실시예 163에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 164 내지 165의 화합물을 제조하였다.
실시예 164: (1S,4S)-(5-사이클로부틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2- 일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
단계 A: (1S,4S)-5-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카보닐)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복실산 tert-부틸 에스테르.
MS (ESI): C27H37N3O4에 대한 질량 계산치, 467.28; m/z 실측치, 468.3 [M+H]+.
단계 B: (1S,4S)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)메타논.
MS (ESI): C22H29N3O2에 대한 질량 계산치, 367.23; m/z 실측치, 368.2 [M+H]+.
단계 C:
MS (ESI): C26H35N3O2에 대한 질량 계산치, 421.27; m/z 실측치, 422.3 [M+H]+.
실시예 165: (1-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
단계 A: (2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)메타논.
MS (ESI): C28H39N3O4에 대한 질량 계산치, 481.29; m/z 실측치, 482.3 [M+H]+.
단계 B: 5-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1-카복실산 tert-부틸 에스테르.
MS (ESI): C23H31N3O2에 대한 질량 계산치, 381.24; m/z 실측치, 382.3 [M+H]+.
단계 C:
MS (ESI): C27H37N3O2에 대한 질량 계산치, 435.29; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+.
실시예 166: 사이클로헥실-(6-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논.
단계 A: 사이클로헥실-(6-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논.
THF (35 mL) 중의 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 (1.00 g, 3.48 mmol)의 0 ℃ 용액에 TEA (0.531 mL, 3.83 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (0.501 mL, 3.83 mmol)를 첨가하였다. 0 ℃에서 2 시간 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하여 부피를 반으로 줄였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, NaBH4 (263 mg, 6.96 mmol)로 처리하였다. 물 (15 mL)을 교반하면서 적가하고, 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응을 1N HCl (10 mL)로 퀀치하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, 건조시킨 후, 농축하여 0.79 g (83%)의 백색 고체를 얻고, 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
MS (ESI): C17H23NO2에 대한 질량 계산치, 273.17; m/z 실측치, 274.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.22-7.17 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 1H), 4.70 (s, 1.2H), 4.66 (bs, 2.8H), 3.81 (t, J = 5.8, 0.8H), 3.71 (t, J = 5.8, 1.2H), 2.90 (t, J = 5.8, 1.2H), 2.83 (t, J = 5.8, 0.8H), 2.58-2.52 (m, 1H), 1.81-1.69 (m, 5H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 3H).
단계 B: 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카브알데하이드.
THF/CHCl3 (2:1) 중의 사이클로헥실-(6-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논 (0.750 g, 2.75 mmol)의 용액을 MnO2 (1.19 g, 13.7 mmol)로 처리하고, 얻은 혼합물을 60 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 0.71 g (95%)의 담황색 검을 수득하였다. 이 물질은 다음 반응에 추가의 정제없이 사용되었다.
MS (ESI): C17H21NO2에 대한 질량 계산치, 271.16; m/z 실측치, 272.2 [M+H]+.
단계 C: 사이클로헥실-(6-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논.
DCE (4 mL) 중의 2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카브알데하이드 (115 mg, 0.424 mmol), 피페리딘 (51 μL, 0.51 mmol) 및 아세트산 (48 μL, 0.85 mmol)의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. NaBH(OAc)3 (180 mg, 0.85 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 시간동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)로 희석하고, DCM (3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축하였다. 얻은 황색 검을 역상 HPLC로 정제하여 53 mg (34%)의 담황색 오일을 수득하였다.
MS (ESI): C22H32N2O에 대한 질량 계산치, 340.25; m/z 실측치, 341.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.17-7.05 (m, 3H), 4.70 (s, 1.15H), 4.64 (s, 0.85H), 3.81 (t, J = 5.8, 0.85H), 3.71 (t, J = 5.8, 1.15H), 3.42 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.8, 1.15H), 2.82 (t, J = 5.8, 0.85H), 2.59-2.52 (m, 1H), 2.36 (bs, 4H), 1.84-1.71 (m, 5H), 1.60-1.54 (m, 6H), 1.46-1.40 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 3H).
실시예 166에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 167 내지 실시예 171의 화합물을 제조하였다.
실시예 167: 사이클로헥실-(6-모르폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논.
MS (ESI): C21H30N2O2에 대한 질량 계산치, 342.23; m/z 실측치, 343.3 [M+H]+.
실시예 168: 사이클로헥실-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C25H37N3O에 대한 질량 계산치, 395.29; m/z 실측치, 396.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.16-7.06 (m, 3H), 4.70 (s, 1.2H), 4.64 (s, 0.8H), 3.81 (t, J = 5.8, 0.8H), 3.71 (t, J = 5.8, 1.2H), 3.45-3.43 (m, 2H), 2.90-2.88 (m, 1.2H), 2.83-2.78 (m, 2.8H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.33-2.23 (m, 2H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.87-1.69 (m, 7H), 1.63-1.46 (m, 5H), 1.34-1.16 (m, 5H).
실시예 169: 사이클로헥실-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논.
MS (ESI): C26H39N3O에 대한 질량 계산치, 409.31; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+.
실시예 170: [6-(4-사이클로부틸피페라진-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논.
MS (ESI): C25H37N3O에 대한 질량 계산치, 395.29; m/z 실측치, 396.3 [M+H]+.
실시예 171: [6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-3,4-디하이드로- 1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논.
MS (ESI): C26H39N3O에 대한 질량 계산치, 409.31; m/z 실측치, 410.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3; 로타머 혼합물): 7.19-7.05 (m, 3H), 4.71 (s, 1.2H), 4.64 (s, 0.85), 3.82 (t, J = 5.8, 0.8H), 3.71 (t, J = 5.8, 1.2H), 3.59 (s, 2H), 2.94-2.88 (m, 2.2H), 2.82 (t, J = 5.8, 0.8H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.56-2.50 (m, 5H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.86-1.51 (m, 13H), 1.34-1.25 (m, 3H).
실시예 172: (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논.
단계 A: 2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 이소부티르산 무수물
THF/DMF (200 mL/10 mL) 중의 포타슘 2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드 로이소퀴놀린-6-카복실레이트 (5.9 g, 21 mmol)의 0 ℃ 용액에 TEA (3.2 mL, 23 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트 (3.2 mL, 23 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가온하면서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 염수 (100 mL)로 희석한 후, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하여 6.9 g (96%)의 갈색 오일을 수득하였다. 이 생성물은 다음 단계에 추가의 정제없이 사용되었다.
MS (ESI): C20H27NO4에 대한 질량 계산치, 345.19; m/z 실측치, 346.2. 1H NMR (CDCl3): 7.82-1.80 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.9, 1H), 3.75-3.40 (m, 8H), 2.96 (t, J = 5.9, 2H), 2.80 (t, J = 5.9, 2H), 2.72 (p, J = 8.0, 1H), 2.00-1.95 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.63-1.48 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.7, 4H).
단계 B: (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논.
DCM (3 mL) 중의 모르폴린 (47 μL, 0.53 mmol) 및 TEA (74 μL, 0.53 mmol)의 용액에 2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 이소부티르산 무수물 (120 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 20 시간 후, 혼합물을 농축시키고, 얻은 잔사를 역상 HPLC로 정제하여 17 mg (15%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다
MS (ESI): C19H26N2O2에 대한 질량 계산치, 314.42; m/z 실측치, 315.2. 1H NMR (CDCl3): 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.8, 1H), 7.06 (d, J = 7.8, 1H), 3.81-3.38 (m, 10H), 2.92 (t, J = 5.9, 2H), 2.80 (t, J = 5.9, 2H), 2.70 (p, J = 8.0, 1H), 2.00-1.94 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.62-1.48 (m, 4H).
실시예 172에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 실시예 173 내지 실시예 194의 화합물을 제조하였다.
실시예 173: (2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논.
MS (ESI): C18H26N2O에 대한 질량 계산치, 286.42; m/z 실측치, 287.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.69 (bs, 1.5H), 3.33 (bs, 1.5H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.78 (t, J = 5.8, 2H), 1.94 (bs, 1H), 1.67 (bs, 4H), 1.49 (bs, 2H), 1.15 (d, J = 7.0, 6H).
실시예 174: (2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴 린-4-일-메타논.
MS (ESI): C17H24N2O2에 대한 질량 계산치, 288.39; m/z 실측치, 289.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.16-7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.0, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70-3.44 (bm, 8H), 2.95-2.89 (m, 3H), 2.78 (t, J = 6.0, 2H), 1.15 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 175: (2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C21H31N3O에 대한 질량 계산치, 341.50; m/z 실측치, 342.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.15-7.12 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0, 1H), 4.65-4.49 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.27-2.96 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 7H), 2.64-2.55 (m, 1H), 2.24-2.10 (m, 1H), 2.08-1.60 (m, 6H), 1.32-1.18 (m, 2H), 1.15 (d, J = 5.2, 6H).
실시예 176: (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C22H34N2O에 대한 질량 계산치, 342.53; m/z 실측치, 343.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.14-7.11 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0, 1H), 4.79 (bs, 1H), 3.81 (bs, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.95-2.87 (bm, 4H), 2.78 (t, J = 5.8, 2H), 2.64 (bs, 1H), 1.93 (bs, 1H), 1.79 (bs, 1H), 1.60 (bs, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.5, 6H), 0.84 (s, 9H).
실시예 177: (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-이소프로필-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C22H33N3O에 대한 질량 계산치, 355.53; m/z 실측치, 356.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.11 (d, J = 8.4, 2H), 7.04 (d, J = 8.4, 1H), 4.76-3.72 (m, 4H), 3.47-3.41 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 4H), 2.77 (t, J = 5.8, 2H), 2.62-2.60 (m, 1H), 2.51-2.48 (m, 1H), 2.43-2.36 (m, 2H), 2.08-1.58 (m, 8H), 1.14 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 178: [4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C21H32N2O2에 대한 질량 계산치, 344.50; m/z 실측치, 345.3 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.12 (d, J = 8.6, 2H), 7.05 (d, J = 8.6, 1H), 4.80 (bs, 1H), 3.83 (bs, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 4H), 2.78 (t, J = 6.4, 2H), 2.61 (bs, 1H), 1.85-1.71 (m, 3H), 1.59-1.40 (m, 1H), 1.32-1.22 (m, 2H), 1.18 (s, 6H), 1.14 (d, J = 6.5, 6H).
실시예 179: 피페리딘-1-일-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C18H26N2O에 대한 질량 계산치, 286.42; m/z 실측치, 287.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.13-7.11 (m, 2H), 7.03 (d, J = 7.6, 1H), 3.68 (bs, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.33 (bs, 2H), 2.92 (t, J = 5.9, 2H), 2.71 (t, J = 5.9, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 6H), 1.50 (bs, 2H), 0.95 (t, J = 7.4, 3H).
실시예 180: 모르폴린-4-일-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C17H24N2O2에 대한 질량 계산치, 288.39; m/z 실측치, 289.2 [M+H]+. 1H NMR (CDCl3): 7.16-7.12 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6, 1H), 3.68 (bs, 6H), 3.63 (s, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.92 (t, J = 5.9, 2H), 2.73 (t, J = 5.9, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 1.61 (p, J = 7.5, 2H), 0.95 (t, J = 7.5, 3H).
실시예 181: (옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C21H31N3O에 대한 질량 계산치, 341.50; m/z 실측치, 342.3 [M+H]+.
실시예 182: (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C22H34N2O에 대한 질량 계산치, 342.53; m/z 실측치, 343.3 [M+H]+.
실시예 183: (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트 라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C22H33N3O에 대한 질량 계산치, 355.53; m/z 실측치, 356.3 [M+H]+.
실시예 184: [4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C21H32N2O2에 대한 질량 계산치, 344.50; m/z 실측치, 345.3 [M+H]+.
실시예 185: (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페 리딘-1-일-메타논.
MS (ESI): C19H26N2O에 대한 질량 계산치, 298.43; m/z 실측치, 299.2 [M+H]+.
실시예 186: (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-모르폴린-4-일-메타논.
MS (ESI): C18H24N2O2에 대한 질량 계산치, 300.40; m/z 실측치, 301.2 [M+H]+.
실시예 187: (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥 타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C22H31N3O에 대한 질량 계산치, 353.51; m/z 실측치, 354.3 [M+H]+.
실시예 188: (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C23H34N2O에 대한 질량 계산치, 354.54; m/z 실측치, 355.3 [M+H]+.
실시예 189: (4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-사이클로부틸- 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C23H33N3O에 대한 질량 계산치, 367.54; m/z 실측치, 368.3 [M+H]+.
실시예 190: (2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]메타논.
MS (ESI): C22H32N2O2에 대한 질량 계산치, 356.51; m/z 실측치, 357.3 [M+H]+.
실시예 191: (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페 리딘-1-일-메타논.
MS (ESI): C20H28N2O에 대한 질량 계산치, 312.46; m/z 실측치, 313.2 [M+H]+.
실시예 192: (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논.
MS (ESI): C23H33N3O에 대한 질량 계산치, 367.54; m/z 실측치, 368.3 [M+H]+.
실시예 193: (4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하 이드로이소퀴놀린-6-일)메타논.
MS (ESI): C24H36N2O에 대한 질량 계산치, 368.57; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+.
실시예 194: (2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]메타논.
MS (ESI): C23H34N2O2에 대한 질량 계산치, 370.54; m/z 실측치, 371.3 [M+H]+.
생물학적 방법:
H
3
수용체 결합 (인간)
SK-N-MC 세포에서 안정하게 발현된, 클론된 인간 H3 수용체에 대한 화합물의 결합을 바비어 에이제이.(Barbier, A.J.) 등에 의한 문헌[Br. J. Pharmacol. 2004, 143(5), 649-661)]에 기술된 바와 같이 수행하였다. 이 어세이에서 시험한 화합물에 대한 데이터를 표 1에 얻은 결과의 평균값으로 나타내었다.
표 1
H
3
수용체 결합(랫트)
소뇌가 없는 랫트의 뇌(Zivic Laboratories Inc., 펜실바니아 피츠버그 소재)를 50 mM 트리스-HCl/5 mM EDTA에서 균질화하고, 1,000 rpm으로 5 분동안 원심분리하였다. 상등액을 제거하고, 1,500 rpm으로 30 분동안 재원심분리하였다. 펠렛을 50 mM 트리스/5 mM EDTA(pH 7.4)에서 재균질화시켰다. 막을 0.8 nM N-[3H]-α-메틸히스타민 +/- 시험 화합물과 함께 25 ℃에서 60 분동안 인큐베이션하고, GF/C 유리 섬유 필터(0.3% 폴리에틸렌이민로 전처리됨)를 통해 신속히 여과하여 수확한 다음, 버퍼로 4회 세척하였다. 비특이적 결합을 100 μM 히스타민의 존재하에 한정하였다. 저해 농도(최대 효과를 50% 억제하는 농도, IC50) 값을 단일 부위 곡선 맞춤(single site curve-fitting) 프로그램(GraphPad, 캘리포니아 샌디에고 소재) 으로 결정하고 0.8 nM의 N-[3H]-α-메틸히스타민 해리 상수(Kd)를 기초로 Ki 값으로 변환하였다. 이 어세이에서 시험한 화합물에 대한 데이터를 표 2에 얻은 결과의 평균값으로 나타내었다.
표 2
사이클릭 AMP 축적
리포터 작제물 및 인간 또는 랫트 H3 수용체를 발현하는 SK-N-MC 아세포주를 생성하였다. pA2 값을 바비어 등(2004)이 기술한 바와 같이 수득하였다. 이 어세이에서 시험한 화합물에 대한 데이터를 표 3에 얻은 결과의 평균값으로 나타내었 다(NT = 시험되지 않음).
표 3
Claims (32)
- 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사 산물:
상기 식에서,R1 및 R2 중 하나는 -L-N(R3)R4 이고, 다른 하나는 -H이며;여기서, L은 C(O) 또는 CH2이고;-N(R3)R4는 하기 부분
중 하나이며:여기서,Ra는 -H, -C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -OH, -NRcRd 또는 -CH2NRcRd이고;Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;Rb는 -C1-4알킬 또는 -C3-7사이클로알킬이고;R5는 -H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2-페닐, -CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴), -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7사이클로알킬, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로사이클로알킬), -C(O)-페닐, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로아릴), -C(O)CH2-C3-7사이클로알킬, -C(O)CH2-페닐, -C(O)CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴), -CO2C1-4알킬, -SO2C1-4알킬 또는 -SO2-페닐이며;여기서, R5에 있는 각 사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, -C1-4알킬, -CF3, 할로, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬 및 -NRxRy로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이나;단, 화학식 (I)의 화합물은 아미드, 카바모일, 시아노, 니트로 또는 설폰아미드 그룹의 일부가 아닌 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다. - 제 1 항에 있어서, R1이 -L-N(R3)R4이고, R2는 -H인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, L이 C(O)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, -N(R3)R4가 하기 부분
중 하나이며여기서, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물. - 제 1 항에 있어서, Ra가 -H, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 1-하이드록시-1-메틸에틸, -OH, 디메틸아미노, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일 또는 2-피롤리딘-1-일메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Rb가 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, -N(R3)R4가 4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-1-일, 4-사이클로펜틸피페라진-1-일, 4-사이클로헥실피페라진-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, 4-사이클로부틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필피페라진-1-일, 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일, 2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일, 4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일, 4-디메틸아미노피페리딘-1-일, 3-디메틸아미노피롤리딘-1-일, [1,4']비피페리딘-1'-일, 4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일, N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일), 2-tert-부톡시카보닐-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-5-일, 1-tert-부톡시카보닐헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일, 2-tert-부톡시카보닐헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-5-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일, 5-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일, 5-사이클로부틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일, 1-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일, 4-tert-부틸피페리딘-1-일 또는 4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, -N(R3)R4가 4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일, 옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일, 4-사이클로부틸피페라진-1-일, 4-이소프로필피페라진-1-일, 4-사이클로프로필피페라진-1-일, 4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일 또는 2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 -H, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 벤질, 티오펜-3-일메틸 또는 푸란-3-일메틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 2,2-디메틸프로피오닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 사이클로프로판카보닐, 사이클로부탄카보닐, 사이클로펜탄카보닐 또는 사이클로헥산카보닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 테트라하이드로푸란-2-카보닐, 테트라하이드로푸란-3-카보닐 또는 피페리딘-4-카보닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 벤조일, 푸란-3-카보닐 또는 티오펜-3-카보닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 2-사이클로펜틸아세틸, 페닐아세틸 또는 2-푸란-2-일-아세틸인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 tert-부톡시카보닐인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 에탄설포닐, 프로판-1-설포닐, 프로판-2-설포닐 또는 벤젠설포닐인 화합물.
- 6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 tert-부틸 에스테르;(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;피페리딘-1-일-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;모르폴린-4-일-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-일)메타논;(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논;(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)모르폴린-4-일-메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(2-티오펜-3-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;[2-(3,4-디클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;(4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;[2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-[2-(4-트리플루오로메틸벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(4-클로로벤질)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)메타논;4-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일메틸]벤조니트릴;(2-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;(2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;(2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;1-[6-(4-이소프로필피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논;1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논;사이클로부틸-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로프로필메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐메타논;[7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]페닐메타논;[7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논;[7-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로펜틸메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논;1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸프로판-1-온;(2-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-사이클로펜틸에타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-푸란-3-일-메타논;(S)-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온;(S)-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-부탄-1-온;(S)-2,2-디메틸-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온;(S)-페닐-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-(4-tert-부틸페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-(2-클로로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-(3-클로로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-3-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴;(S)-4-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴;(S)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-o-톨릴메타논;(S)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-p-톨릴메타논;(S)-(2-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-(3-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-(4-플루오로페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-(3-메톡시페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-(4-메톡시페닐)-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-2-페닐-1-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]에타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온;1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2,2-디메틸프로판-1-온;(2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논;(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논;[2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)메타논;(4-사이클로펜틸피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;1-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(4-플루오로페닐)에타논;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논;[2-(3-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논;[2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(3-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(3-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴;4-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(2-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로헥실피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논;(2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로헥실피페라진-1-일)메타논;[2-(2-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(3-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(3-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(2-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(3-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;3-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴;4-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐]벤조니트릴;[2-(2-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;[2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;(2-벤조일-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-(2-에탄설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(프로판-1-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(프로판-2-설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(2-벤젠설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;(4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(티오펜-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(4-하이드록시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;(4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-이소프로필피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;[2-(3,4-디클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-메톡시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3,4-디클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(티오펜-3-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-디메틸아미노페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-디메틸아미노페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메타논;(3-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-m-톨릴메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-니트로페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-니트로페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-하이드록시페닐)메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로-3-하이드록시벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(2,4-디플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(3-플루오로-4-메틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;[2-(3-클로로-4-플루오로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-페닐에타논;1-[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-(4-플루오로페닐)에타논;[2-(4-tert-부틸벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-(4-사이클로부틸피페라진-1-일)메타논;(4-사이클로부틸피페라진-1-일)-[2-(4-사이클로헥실벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]메타논;(4-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-플루오로페닐)메타논;(3-클로로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2-플루오로페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(테트라하이드로푸란-3-일)메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(테트라하이드로푸란-2-일)메타논;1-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-프로판-1-온;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-프로필페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-플루오로-3-하이드록시페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-플루오로-4-메틸페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디클로로페닐)메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(2,4-디플루오로페닐)메타논;(3-클로로-4-플루오로페닐)-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(3-메톡시사이클로헥실)메타논;트랜스-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-메톡시사이클로헥실)메타논;시스-[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-(4-메톡시사이클로헥실)메타논;[2-(1-이소프로필피페리딘-4-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일]-모르폴린-4-일-메타논;(S)-사이클로헥실-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;사이클로헥실-{6-[4-(테트라하이드로푸란-2-일메틸)피페라진-1-카보닐]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일}-메타논;사이클로헥실-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;사이클로헥실-[6-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;사이클로헥실-[6-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(R)-사이클로헥실-[6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(S)-사이클로헥실-[6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;[6-([1,4']비피페리디닐-1'-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논;사이클로헥실-[6-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;사이클로헥실-[6-(4-사이클로펜틸피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;사이클로헥실-[6-(4-사이클로헥실피페라진-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-카복실산 메틸-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미드;사이클로헥실-[6-(4-이소프로필-[1,4]디아제판-1-카보닐)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;(5-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(1S,4S)-(5-사이클로부틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵트-2-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(1-사이클로부틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5-일)-(2-사이클로헥산카보닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;사이클로헥실-(6-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논;사이클로헥실-(6-모르폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)메타논;사이클로헥실-[6-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;사이클로헥실-[6-(2-피롤리딘-1-일메틸피롤리딘-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]메타논;[6-(4-사이클로부틸피페라진-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논;[6-(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일메틸)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]사이클로헥실메타논;(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)모르폴린-4-일-메타논;(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논;(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)모르폴린-4-일-메타논;(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;(4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-(2-이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;피페리딘-1-일-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;모르폴린-4-일-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]-(2-프로필-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논;(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)모르폴린-4-일-메타논;(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;(4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(4-사이클로부틸-[1,4]디아제판-1-일)-(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논;(2-사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]메타논;(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피페리딘-1-일-메타논;(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-(옥타하이드로피리도[1,2-a]피라진-2-일)메타논;(4-tert-부틸피페리딘-1-일)-(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)메타논; 및(2-사이클로펜틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-[4-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-일]메타논;및 이들의 약제학적으로 허용되는 염중에서 선택되는 화합물.
- 제 1 항에 정의된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
- (a) 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사 산물; 및(b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는,히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병상을 치료하기 위한 약제학적 조성물:
상기 식에서,R1 및 R2 중 하나는 -L-N(R3)R4 이고, 다른 하나는 -H이며;여기서, L은 C(O) 또는 CH2이고;-N(R3)R4는 하기 부분
중 하나이며:여기서,Ra는 -H, -C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -OH, -NRcRd 또는 -CH2NRcRd이고;Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;Rb는 -C1-4알킬 또는 -C3-7사이클로알킬이고;R5는 -H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2-페닐, -CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴), -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7사이클로알킬, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로사이클 로알킬), -C(O)-페닐, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로아릴), -C(O)CH2-C3-7사이클로알킬, -C(O)CH2-페닐, -C(O)CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴), -CO2C1-4알킬, -SO2C1-4알킬 또는 -SO2-페닐이며;여기서, R5에 있는 각 사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, -C1-4알킬, -CF3, 할로, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬 및 -NRxRy로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이나;단, 화학식 (I)의 화합물은 아미드, 카바모일, 시아노, 니트로 또는 설폰아미드 그룹의 일부가 아닌 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다. - 제 21 항에 있어서, H1 수용체 길항제, H2 수용체 길항제, H3 수용체 길항제, 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 저해제, 선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 노르아드레날린성 재흡수 저해제, 비선택적 세로토닌 재흡수 저해제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 및 모다피닐로 구성된 그룹중에서 선택되는 활성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제 21 항에 있어서, 토피라메이트를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 프로드럭 또는 약제학적 활성 대사 산물을 히스타민 H3 수용체 활성에 의해 매개되는 질환, 장애 또는 병상의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환, 장애 또는 병상으로 고통받고 있거나 이로 진단된 대상의 치료 방법:
상기 식에서,R1 및 R2 중 하나는 -L-N(R3)R4 이고, 다른 하나는 -H이며;여기서, L은 C(O) 또는 CH2이고;-N(R3)R4는 하기 부분
중 하나이며:여기서,Ra는 -H, -C1-4알킬, -C1-4알킬-OH, -OH, -NRcRd 또는 -CH2NRcRd이고;Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이거나, Rc 및 Rd는 이들이 결합하고 있는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;Rb는 -C1-4알킬 또는 -C3-7사이클로알킬이고;R5는 -H, C1-4알킬, C3-7사이클로알킬, -CH2-페닐, -CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴), -C(O)-C1-4알킬, -C(O)-C3-7사이클로알킬, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로사이클로알킬), -C(O)-페닐, -C(O)-(모노사이클릭 헤테로아릴), -C(O)CH2-C3-7사이클로알킬, -C(O)CH2-페닐, -C(O)CH2-(모노사이클릭 헤테로아릴), -CO2C1-4알킬, -SO2C1-4알킬 또는 -SO2-페닐이며;여기서, R5에 있는 각 사이클로알킬, 페닐, 모노사이클릭 헤테로아릴 또는 모노사이클릭 헤테로사이클로알킬 그룹은 비치환되거나, -C1-4알킬, -CF3, 할로, -CN, -NO2, -OH, -OC1-4알킬, -C3-7사이클로알킬 및 -NRxRy로 구성된 그룹중에서 독립 적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 H 또는 -C1-4알킬이나;단, 화학식 (I)의 화합물은 아미드, 카바모일, 시아노, 니트로 또는 설폰아미드 그룹의 일부가 아닌 적어도 하나의 질소 원자를 포함한다. - 제 24 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 인지 장애, 수면 장애, 정신과 질환 및 기타 장애로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 25 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 치매, 알츠하이머병, 인지 기능장애, 경증 인식 장애, 전치매, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 주의력 결핍 장애 및 학습 및 기억 장애로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 학습 손상, 기억 손상, 연령 관련 인지 저하 및 기억 상실로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 불면증, 수면 지장, 허탈 발작을 동반하거나 동반하지 않는 기면증, 허탈 발작, 수면/각성 항상성 장애, 특발성 졸림, 주간 수면 과다증, 하루 주기 리듬 장애, 피로, 졸음증, 비행 시차증 및 REM 행동 장애로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 수면성 무호흡, 폐경전후 호르몬 변화, 파킨슨병, 다발성 경화증, 우울증, 화학요법 및 교대 근무제(shift work schedule)로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 정신분열증, 양극성 장애, 조증 장애, 우울증, 강박 장애 및 외상후 스트레스 장애로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 멀미, 현기증, 양성 체위성 현기증, 이명, 간질, 편두통, 신경성 염증, 신경병성 통증, 다운 증후군, 발작, 섭식 장애, 비만, 약물 남용 장애, 운동 장애, 하지 불안 증후군, 눈 관련 질환, 황반변성 및 색소성 망막염으로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
- 제 24 항에 있어서, 질환, 장애 또는 병상이 우울증, 수면 지장, 피로, 졸음증, 인지 손상, 기억 손상, 기억 상실, 학습 장애, 주의력 결핍 장애 및 섭식 장애로 구성된 그룹중에서 선택되는 방법.
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