KR20090122357A - 세균 감염 치료용 조합 약제 - Google Patents
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Abstract
카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
[식 중, 옥시이미노기 즉 >C=N-O- 는 Z-배향을 가짐].
모노박탐 항생제, 카바페넴 항생제, 세균 감염, 그람-음성 세균
Description
본 발명은 본원 하기에 기술된 같은 식 (I) 의 모노박탐 항생제의 용도 및 상기 화합물 및 카바페넴 항생제를 포함하는 조합물을 포함한 신규한 의약품에 관한 것이다.
β-락탐 항생제는 병원 및 일반 공중 모두에서 세균 감염의 치료를 위해 널리 사용되어 왔다. 임상적 용도로 사용되는 β-락탐 항생제에는 여러 부류가 있는데, 이들에는 페니실린계, 세팔로스포린계, 세파마이신계, 카바세펨계, 옥사세펨계, 카바페넴계 및 모노박탐계가 포함된다.
이들 모든 세균 감염 치유 부류들의 효과성은 항생제에 대한 내성이 있는 세균의 출현으로 타격을 입었다. 그람-음성 세균에서 이러한 내성의 일반적인 원인은 상기 세균에 의한, β-락타마제로 알려진 효소의 발현으로서, 상기 효소는 β-락탐 항생제를 가수분해하여 비활성으로 만들 수 있다. 세균은 페니실리나제, 세팔로스포리나제, 세파마이시나제, 카바페네마제, 모노박타마제, 광범위 (broad-spectrum) β-락타마제 및 기질 확장성 (extended-spectrum) β-락타마제를 비롯한 다양한 β-락타마제를 생성할 수 있다.
모노박탐 항생제 (예컨대 아즈트레오남) 는 다수의 β-락타마제에 대해 안정한 것으로 간주되었다. 그러나, 이제는 아즈트레오남에 대한 β-락타마제-매개 내성을 나타내는 그람-음성 세균 균주가 다수 존재한다.
세균 내성을 극복할 수 있는 가능성있는 방법으로서 아즈트레오남, 즉 (Z)-2-[[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[(2S,3S)-2-메틸-4-옥소-1-술포-3-아제티디닐]-카르바모일]메틸렌]아미노]옥시]-2-메틸프로피온산과 카바페넴 (이미페넴 (Imipenem) 또는 메로페넴 (Meropenem)) 간의 조합이 연구되었다. 장내세균 (Enterobacteriaceae) 에 속하는 세균에 대해 아즈트레오남과 카바페넴 간의 일부 상승효과가 관찰되었지만[Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550], 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 에 대해서는 상기 조합물의 활성이 상승효과가 없거나 또는 심지어 길항작용을 나타내었다[Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550; Yamaki K, Tanaka T, Takagi K, Ohta M; Effects of aztreonam in combination with antipseudomonal antibiotics against Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with chronic or recurrent lower respiratory tract infection. J. Infect. Chemother. 4(1998) 50-55].
WO 98/47895 는 하기 일반식의 2-옥소-1-아제티딘 술폰산 유도체에 관한 것이다:
[식 중, 옥시이미노 단편인 
는 상기 식에서 나타나는 것과 같이 '안티(anti)' 배향을 갖는다]. '안티'는 옥심 화합물의 트랜스-이성질체를 표기하는데 사용된 구 용어이다(접두사 '신(syn)'은 대응되게 옥심의 시스- 를 표기하는데 사용되었다); 하기 참조: IUPAC Gold Book; IUPAC Compendium of Chemical Terminology, Electronic version, http://goldbook.iupac.org/E0204.html 및 PAC, 1996, 68, 2193 Basic terminology of stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) 의 2207 페이지. 상기 개시된 2-옥소-1-아제티딘 술폰산 유도체는 세균 감염 치료를 위해 이미페넴, 메로페넴 또는 비아페넴 (Biapenem) 을 포함하는 카바페넴 항생제와 조합하여 사용하기 위한 것이다. R1Ref 는 바람직하게는 2-티에닐기이며, 이는 상기 참조문헌의 모든 예시된 발명 화합물에 사용된다. R2Ref. 는 여러 기들 중에서도 예컨대 하기 식의 기일 수 있다:
상기 '안티' (트랜스) 배향의 옥시이미노 단편은 세프타지딤과 우수한 상승효과를 나타내는 것으로 기술되어 있다. 예컨대 상기 참조문헌의 실시예 1 은 (3S)-트랜스-3-[(E)-2-(2-티에닐)-2-{(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일메톡시)이미노}-아세트아미도]-4-메틸-2-옥사제티딘-1-술폰산을 언급하는데, 이는 세프타지딤과 함께일 때, 수많은 병원성 세균 균주에 대해 항균 활성을 갖는 것으로 나타나 있다.
그러나 통상의 모노박탐 항생제, 예컨대 아즈트레오남과 같은 것에 대한 내성 형성이 증가되고 있다. 특히 이러한 내성 증가의 관점에서, 공지의 모노박탐 항생제에 대한 신규한 대안물 및 신규한 항생제 조합의 탐색에 대한 필요는 계속되고 있다.
본 발명은 신규한 모노박탐 항생제에 대한 최근의 발견, 더욱 특히는, 이들 모노박탐 중의 특정 구현예인, 본원 하기에 기술된 식 (I) 의 모노박탐 항생제가, 다른 항생제, 특히 카바페넴 항생제와 조합되어 사용될 때, 그람-양성 세균 및 특히, 장내세균 및 녹농균을 비롯한 그람-음성 세균을 포함하는 광범위한 세균에 대해 향상된 효능을 나타낸다는 신규한 발견에 기초한 것이다. 특히, 식 (I) 의 모노박탐 항생제와 카바페넴 항생제의 신규한 조합물은, 아즈트레오남과 각각의 카바페넴 항생제의 조합물, 예컨대 아즈트레오남과 메로페넴 또는 이미페넴과의 조합물에 있어서, 다수의 중요한 병원성 세균 균주에 대해 유의하게 향상된 효능을 지닌다.
나아가, 본 발명의 조합물은, 조합 대상물들 단독의 최상의 효능과 비교할 때, 유의하게 향상된 효능을 빈번히 나타내며, 상승 효과, 즉 순수 상가 (additive) 효과에서 기대할 수 있는 것보다 더 강력한 효과를 빈번히 나타낸다.
따라서 본 발명은, 1종 이상의 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
[식 중, 옥시이미노기, 즉 >C=N-O- 는 Z-배향 (이는 WO 98/47895 에 관해 상기 나타낸 의미에서 시스-배향 또는 신(syn)-배향에 해당함) 임].
또 다른 측면에서 본 발명은 상기 기술한 바의 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의약품에 관한 것이다.
이들 의약품은 그람-양성 및 특히 그람-음성 세균을 포함하는 병원성 세균에 의해 유발된 감염의 치료를 위한 개선된 약제를 나타낸다.
본 발명에 따라 특히 바람직한 것은 단 1종의 카바페넴 항생제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 염의 용도이다.
식 (I) 의 모노박탐 항생제는 예컨대 하기 일반 반응식 1 에 따라 제조할 수 있다:
[식 중, "HOBT"는 "히드록시벤조트리아졸"을, "DCC"는 "디시클로헥실카르보디이미드"를, 및 "TFA"는 "트리플루오로아세트산"을 나타낸다]. 상기 반응식에 따른 일반식 1a 및 화합물 2 의 반응은 문헌 [Org. Process Res.& Dev. 2002, 863] 에 기술되어 있다. 대안적으로, 일반식 1a 의 화합물과 화합물 2 와의 커플링 반응을 예컨대 대응 아실 클로라이드 (Chem. Pharm. Bull. 1983, 2200) 또는 화합물 1 의 활성화 에스테르, 예컨대 N-히드록시숙신이미딜 에스테르 (Org. Process Res.& Dev. 2002, 863 참조), 또는 벤조티아졸릴 티오에스테르 (J. Antibiotics 2000, 1071 참조) 를 이용하여 수행할 수 있다. 다르게는, 히드록시벤조트리아졸 (HOBT) 또는 벤조트리아졸릴옥시트리스 (디메틸-아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 대신 아미노산 커플링 반응에 사용되는 다른 커플링 시약, 예컨대 히드록시아자벤조트리아졸 (HOAT), 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄 (HATU), O-벤조트리아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 (HBTU) 를 사용할 수 있다(적절한 커플링 시약에 대한 더 상세한 것은 하기 참조: N. Sewald, H. -D. Ja- kubke, Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH, 2002).
일반식 1a 의 화합물은, 하기 반응식 2 에 나타난 바와 같이, 적절한 케토 산 1-A3 을 적절히 에테르화된 히드록실아민 1-A4 와 반응시키는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
상기 반응식 2 에서, 코직산 (kojic acid) 으로부터 화합물 1-A4 의 제조 및 그것과 화합물 1-A3 과의 반응은 예컨대 EP-A-0 251 299 에 상세히 기술되어 있다. 화합물 1-A0 로부터 출발하여 상기 반응식 2 의 위쪽 부분에 나타나 있는 바와 같이 하여 화합물 1-A3 을 수득할 수 있다. 화합물 1-A0 는 공지된 방법들에 따라 제조할 수 있으며, 부분적으로는 시중에서 구입가능한데, 예컨대 CHEMOS GmbH (93128 Regenstauf, 독일) 로부터의 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)아세테이트 (식 1-A0 중 R = 에틸) 가 있다. 1-A0 에서 1-A2 로의 산화 (예컨대 이산화셀레늄 이용) 는 GB-A-1 575 804 의 실시예 1 의 두번째 단계에 기술된 산화와 유사하게 수행될 수 있다.
반응식 1 의 화합물 2 는 예컨대 하기 반응식 3 의 경로에 따라 제조가능하다:
[식 중, "DMF SO3"은 디메틸포름아미드-삼산화황 복합체를, 및 "TFA"는 트리플루오로아세트산을 나타낸다]. 상기 반응식 3 에서, 출발 물질 2-A3 은 문헌 [Tetrahedron Lett. 1986, p. 2789-2792] 의 2790 페이지에 기재된 바와 같이 하여 제조할 수 있다(교대로 거기에서 출발 물질로 필요한 광학 활성 (S)-N-Boc-3-히드록시발린에 대한 직접적인 합성은 문헌 J. Org. Chem. 2003, 68, p. 177-179 의 마지막 실시예에서 찾아볼 수 있다). 2-A3 에서 2-A4, 2-A5 및 2 로의 전환은 예컨대 문헌 [J. Antibiotics, 1985, p. 1536-1549] 의 실시예에 더 상세히 기술되어 있다(상기 참조문헌의 반응식 1 참조).
상기 반응식 1 에서
RA 는 아민 보호기, 예컨대 포르밀, 트리플루오로아세틸, O-니트로페녹시아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, γ-클로로부티릴, 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 디페닐-메톡시카르보닐, ter-부틸옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질을 나타내고;
RB 및 RC 는 서로 독립적으로 알콜 보호기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, p-클로로벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-브로모벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 디페닐-메톡시카르보닐, ter-부틸옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리알킬실란, 예컨대 트리메틸실란, 트리에틸실란 또는 ter-부틸디메틸실란을 나타낸다.
상기 아민 및 알콜 보호기는, 예컨대 산 가수분해 또는 기타 주지의 기법으로 용이하게 제거할 수 있다[더 상세한 것은 하기 참조: 예컨대 T. W. Greene 등 Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley intersience, 1999]. 일반식 1a 의 화합물의 보호기는 주지의 합성 방법으로 용이하게 도입할 수 있다[더 상세한 것은 하기 참조: 예컨대 T. W. Greene 등 Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley intersience, 1999].
작용기의 탈보호화는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드 또는 에틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 적절한 산, 예컨대 염산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 인산, NaH2PO4, Na2HPO4, p-톨루엔술폰산 또는 메탄술폰산을 이용한 가수분해 또는 수소화 중 하나에 의해 수행될 수 있다. 상기 수소화는 보통 상압 내지 고압 하에서 금속 촉매, 예컨대 Pd, Pt 또는 Rh 의 존재 하에서 수행된다. 상이한 작용기들의 탈보호화는 동시에 또는 순차적으로 수행될 수 있다.
반응을 위해 선택되는 용매는 이용되는 반응물에 기초하여, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 에탄올, 메탄올, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸 포스포릭 트리아미드 등과 같은 용매로부터 선택된다. 용매들의 혼합물도 또한 사용될 수 있다.
반응 온도는 일반적으로 -70℃ 내지 150℃ 범위일 것이다. 반응물들의 바람직한 몰비는 1:1 내지 1:5 이다. 반응 시간은 반응물에 따라 0.5 내지 72 시간 범위이다.
식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예로서는 예컨대 하기가 있다: 암모늄염, 알칼리금속염, 특히 나트륨- 또는 칼륨염, 알칼리토금속염, 특히 마그네슘 또는 칼슘염과 같은 무기 염기의 염; 유기 염기의 염, 특히 유기 염기로서 시클로헥실아민, 벤질아민, 옥틸아민, 에탄올아민, 디에틸올아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 에틸렌디아민, 프로카인, 모르폴린, 피롤린, 피페리딘, N-에틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 피페라진으로부터 유도된 염; 또는 리신, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘 등과 같은 염기성 아미노산과의 염.
이러한 염은 그 자체 공지된 방법으로 제조가능한데, 예컨대 식 (I) 의 화합물을, 바람직하게는 실온 또는 그 이하에서, 예컨대 약 2℃ 내지 약 25℃ 에서, 적절한 염기와 반응시키고, 형성된 염을, 예컨대 동결건조하여, 단리시키는 것이 있다.
식 (I) 의 화합물은 임의로는 실질적으로 결정성인 형태로 사용된다. 실질적으로 결정성인 식 (I) 의 화합물은 이전에 기술된 바가 없다. 이는 결정화 방법으로, 예컨대 본 출원서의 실시예에서 기술된 바와 같이 하여, 수득할 수 있다. 본 출원에 있어서, "실질적으로 결정성인"이란 용어는, 상응하는 물질의 X-선 분말 회절 (XRPD) 도표에서 최대 높이가 자신의 반치폭 (width at half-maximum) 의 적어도 5 배에 해당하는 하나 이상의 별개의 피크들이 나타나는 것을 의미한다. 일반적으로, 물질의 결정화도는 특정 피크의 높이 대 그의 반치폭의 비의 평균치가 증가할수록 증가된다. 나아가, XRPD 도표는 스캐닝된 2-θ 범위 전체에 걸쳐 실질적으로 일정한 기준선 (기준선 = XRPD 도표 곡선의 최소점들을 연결하는 선) 을 나타낼 것인데, 이는 측정된 시료에서 비결정성 물질이 실질적으로 부재함을 가리킨다. "실질적으로 일정한 기준선"이란 본 출원에서 기준선이 바람직하게는 상기 도표의 가장 낮은 피크의 높이를 초과하여 일어나지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 추가적인 대상은 따라서 실질적으로 결정성인 형태인 식 (I) 의 화합물이다.
상기 실질적으로 결정성인 식 (I) 의 화합물은, 약 6.8±0.1, 15.1±0.1, 15.6±0.1 및 25.4±0.1 에서 Cu K-알파를 조사하여 측정하여 [° 2-θ] 로 나타낸 상대 강도가 50 % 를 초과하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 상의 피크들을 나타내며, Cu K-알파를 조사하여 측정시 본질적으로 하기와 같은 X-선 분말 회절 패턴:
[이 때,
vst 는 상대 강도가 100% 내지 90%인 것을 나타내고;
st 는 상대 강도가 90% 미만 내지 65% 인 것을 나타내고;
m 은 상대 강도가 65% 미만 내지 50% 인 것을 나타내고;
w 는 상대 강도가 50% 미만 내지 30% 인 것을 나타냄],
더 구체적으로는 Cu K-알파를 조사하여 측정시 상대 강도가 20% 이상인 회절 피크들을 나타내는 하기 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다:
피크들의 상대 강도 수치는 선의 위치 (line position) 보다는 측정된 시료의 일정 특성, 예컨대 결정의 크기 및/또는 시료 내에서의 이들의 배향에 더 강하게 의존하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 나타낸 피크 강도들의 약 ± 20% 의 편차가 발생할 가능성이 높다.
도 1 은 Cu K-알파 조사로 측정한 식 (I) 의 화합물의 전형적인 결정성 물질의 XRPD 도표를 나타낸다.
식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 상용가능한 염은 본 발명에 따라 다른 항생제 예컨대 특히 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 포유동물, 인간 및 비(非)-인간에서의 감염성 질환, 특히 세균 감염, 더욱 특히는 그람-양성 세균 및 가장 바람직하게는 그람-음성 세균이 연루된 감염, 예컨대 예컨대 병원내 폐렴, 지역사회-획득성 폐렴, 요로 감염, 복합성 복부내 감염, 복합성 피부/연조직 감염 (complicated skin/skin structure infection), 낭포성 섬유증의 감염성 악화, 패혈증, 유비저 (melioidosis) 의 제어 또는 예방에서 항생작용면에서 유효한 약제로서 사용된다.
이러한 의미에서, 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따라 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 상기와 같은 치료를 위해 사용된다. 바람직한 것은 아니지만, 화합물 (I) 또는 이의 염을 둘 또는 심지어 그 이상의 상이한 카바페넴 항생제와 함께 사용하는 것이 유리하여 처방될 수 있는 특정 상황이 있을 수 있다.
본 출원에 있어서, "카바페넴 항생제"라는 용어는 하기 구조 요소를 포함하는 항생작용면에서 유효한 화합물을 지칭한다:
당업계에는 다수의 카바페넴 항생제가 공지되어 있으며, 이들은 일반적으로 본 발명에 있어서 사용가능하다. 이들의 적당한 예는 예컨대 문헌 [A. BRYSKIER "Carbapenems", ANTIMICROBIAL AGENTS: ANTIMICROBIALS AND ANTIFUNGALS, 270 - 321 페이지, Publisher: American Society for Microbiology, Washington D.C., 2005], 및 그에 인용된 참조문헌들에 기재되어 있다. "카바페넴 항생제"라는 용어에는 예컨대 ME 1036 또는 비아페넴과 같은 분자내 염 (inner salt) 이 포함된다.
상기 언급한 분자내 염 외에도, 다른 약학적으로 허용가능한 카바페넴 항생제의 염이 또한 본 발명에 있어서 사용될 수 있는데, 예컨대 약학적으로 허용가능한 유기 및/또는 무기 산에서 유도된 산 부가염이 있다.
바람직하게는, 본 발명에 따라 사용되는 카바페넴 항생제는 식 (II) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
[식 중,
R1 은 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R2 는 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R3 은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시; -(C1nH2n)-R5 또는 -0-(C1nH2n)-R5 를 나타내고;
이 때
R5 는 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 또는 식 -CO-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH2, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기를 나타내고, 상기 기들에서 수소 원자 중 하나 이상이 또한 R6 으로 대체되거나 또는 해당 기의 -NH2 잔기가 5-6 원 헤테로시클릭 고리로 대체될 수 있는데, 상기 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 존재하는 질소 원자를 통해 상기 기에 결합되며, 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 이 때 각 S2 는 다른 치환기 S2 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가지며;
R6 은 C1-C6알킬, 페닐 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 비치환이거나 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 이 때 각 S1 은 다른 치환기 S1 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가지며;
n 은 1 내지 6 의 정수이고;
R4 는 식 -(S)m-R7 의 기를 나타내고, 이 때, m 은 0 또는 1 이고,
R7 은 수소; 비치환이거나 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기를 나타내고; 이 때 각 S1 은 다른 치환기 S1 들과는 독립적으로, 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기; C1-C6알콕시, 히드록실, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬 아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 식 -CO-R8, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, -NH-CH=NH, -(C=NH)-C1-C6알킬, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기 (상기 기들에서 수소 원자 중 하나 이상이 또한 R8 로 대체되거나 또는 해당 기의 -NH2 잔기가 5-6 원 헤테로시클릭 고리로 대체될 수 있는데, 상기 헤테로시클릭 고리는 고리 중에 존재하는 질소 원자를 통해 상기 기에 결합되며, 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 이 때 각 S2 는 다른 치환기 S2 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가짐) 로부터 선택되고;
R8 은 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기를 나타내고, 이 때 각 S2 는 다른 치환기 S2 들과는 독립적으로, 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기; C1-C6알콕시, 히드록실, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬 아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 식 -CO-R9, -NH-CO-R9; -CO-NH2, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기 (상기 기들에서 수소 원자 중 하나 이상이 또한 R9 로 대체되거나 또는 해당 기의 -NH2 잔기가 5-6 원 헤테로시클릭 고리로 대체될 수 있는데, 상기 헤테로시클릭 고리는 고리 중에 존재하는 질소 원자를 통해 상기 기에 결합되며, 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고, 이 때 각 S3 은 다른 치환기 S3 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가지며;
R9 는 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기를 나타내고, 이 때 각 S3 은 다른 치환기 S3 들과는 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬, 비치환된 페닐 또는 비치환된 5-6 원 헤테로시클릭 고리; C1-C6알콕시, 히드록실, 카르복시, 아미노, C1-C6알킬 아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 식 -NH-CO-NH2, -CO-NH2, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기를 나타내고;
또는 R3 및 R4 가 함께 C3-C7폴리메틸렌기를 형성하는데, 이는 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환되고, 이 때 각 S3 은 다른 치환기 S3 들과는 독립적으로 상기 정의된 의미 중 하나를 갖는다].
"C1-C6알킬" 및 "-(C1nH2n)-"이라는 용어는 본 출원에서 사용될 때, 분지쇄 또는, 바람직하게는, 직쇄 C1-C6알킬 또는 -(C1nH2n)- (이 때 n 은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4 의 정수임), 예컨대 특히 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸 또는 네오펜틸을 지칭한다. 바람직한 것은 C1-C4알킬기이다. "C1-C6알콕시"라는 용어는 상기 정의에 따른 C1-C6알킬에 기초한 알콕시기를 의미한다.
"C3-C7폴리메틸렌기"라는 용어는, 1 또는 2 개의 이중결합을 포함할 수 있고 비치환이거나 또는 상술한 바와 같이 치환될 수 있는 식 -(CH2)3-7- 의 기를 지칭한다.
"헤테로시클릴기" 및 "헤테로시클릭 고리"라는 용어는 포화 또는 불포화의 대응하는 기들을 지칭한다.
"질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있는 헤테로시클릴기"라는 용어는 예컨대 하기를 지칭한다: 아제티딘, 티오펜, 벤조티오펜, 푸란, 피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인다졸린, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퓨린, 옥사졸, 이속사졸, 푸라잔, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 티아졸, 이소티아졸, 티아제핀 또는 히드로티아제핀. 본 발명의 목적에 적합한 다른 많은 헤테로시클릭기가 당업자들에 공지되어 있고/있거나 문헌에서 쉽게 찾아볼 수 있다. 바람직한 것은 질소, 황 및 산소, 특히 질소 및 황으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 헤테로시클릭기로서, 임의로는 페닐 고리에 추가로 융합될 수 있는 헤테로시클릴기, 또는 질소, 황 및 산소, 특히 질소 및 황으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-6 원 헤테로시클릭 고리이다.
"하나 이상의 ~로 치환된"이란 바람직하게는 "1 또는 2 개의 ~로 치환된", 예컨대 "1 개의 ~로 치환된"을 의미한다.
더욱 바람직하게는 R5 는 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 또는 식 -CO-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH2, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기 (이 때 R6 은 C1-C6알킬, 페닐 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 비치환이거나 또는 상기 정의된 치환기 S3 중 하나로부터 선택되는 치환기 하나 이상으로 치환될 수 있음) 를 나타낸다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소 및 염소를 지칭한다.
특히 바람직한 식 (II) 의 화합물의 또 다른 군은, R4 가 식 -(S)m-R7 의 기 (이 때, m 은 0 또는 1 이고, R7 은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릭기로서, 그 헤테로시클릴기가 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 상기에 상세히 정의한 바와 같이 치환된 헤테로시클릭기를 나타냄) 를 나타내는 화합물이다. 더욱 더 바람직한 것은 m 이 1 인 식 (II) 의 화합물이다.
또한 바람직한 것은 하기와 같은 식 (II) 의 화합물이다: 식 중,
R1 이 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R2 가 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R3 이 C1-C6알킬을 나타내고;
특히, R1 및 R2 중 하나가 수소를 나타내고, 다른 하나가 -CH3 을 나타내고, R3 이 -CH3 인 것.
하기 식 (III) 의 화합물,
[식 중,
Y 는 질소 또는 >CH- 를 나타내고;
S4 는 수소를 나타내거나 또는 상기 정의된 S1 의 의미를 가지고;
R 은 수소; C1-C4알킬, 특히 메틸, 또는 -(N=H)-C1-C4알킬, 특히 -(N=H)-CH3 을 나타내거나, 또는
S4 및 R 은 이들이 결합된 질소 원자 또는 Y 기와 함께 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이 때, R 은 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸임], 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 있어서 특히 바람직한 카바페넴의 또 다른 구현예들의 군을 형성한다.
하기 카바페넴 항생제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에서 유용한 특히 바람직한 예들이다:
의약적 실제에서, 파니페넴은 일반적으로 당업계에 공지된 바 파니페넴의 신섭취율을 저해하는 신장 저해제인 베타미프론 (Betamipron) 과 함께 사용된다.
본 발명에서 사용하기에 특히 바람직한 카바페넴 항생제는 하기 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다:
본 발명의 추가로 바람직한 대상은 이미페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 기술한 바의 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 의약적 실제에서 이미페넴은 일반적으로, 신장의 근위 세뇨관의 신장 디펩티다제에 대한 저해제인 실라스틴과 함께 사용되는데, 이는 상기 언급한 바 파니페넴과 조합된 베타미프론과 마찬가지로, 이미페넴을 불활성화되지 않도록 안정화하기 위해 사용된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 대상은 메로페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 기술한 바의 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다. 메로페넴은 또한 간혹 이미페넴과 유사하게 실라스틴과 함께 사용된다(Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 885-890) .
본 발명의 또 다른 바람직한 대상은 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 상기 기술한 바의 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 대상은 도리페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조함에 있어서의 상기 기술한 바의 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명에 따라 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 전, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 조합 대상물들을 실질적으로 동시에 또는 정확히 동시에 투여하는 것이 일반적으로 바람직하다.
식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 투여 경로로 투여가능한데, 바람직하게는 그러한 경로에 적합하게 된 약학 조성물의 형태로 투여된다. 투여량 및 투여 경로는 원인 미생물의 감수성, 감염의 정도 및 부위, 및 환자의 특정한 상태에 따라 결정되어야 하며, 그에 맞게 선택되어야 한다. 바람직한 유형의 약학 조성물은, 예를 들어, 경구적으로, 흡입에 의해 또는 더욱 바람직하게는 비경구적으로 예컨대 정맥내로 또는 근육내로 투여된다.
비경구적 투여를 위한 제형으로는, 이들에 제한되는 것은 아니나, 수성 등장성 멸균 주사제, 용액제, 농축액 또는 추가 희석용 (예컨대 주입용) 용액제, 또는 나노-현탁제 및 나노결정을 포함하는 현탁제의 형태가 있다. 이들 용액 또는 현탁제는 멸균 분말, 과립 또는 동결건조물로부터 제조할 수 있다. 화합물들을, 이들에 제한되는 것은 아니나, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 수크로오스, 글루코오스, 아르기닌, 리신, 시트르산, 락트산, 인산 및 대응하는 염을 함유할 수 있는 각종 멸균 완충액 또는 멸균수에 용해시킬 수 있다. 상기 제형물은 각 활성 성분을 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 10 - 90 중량%로 함유할 수 있다. 상기 조성물이 투여 단위들을 포함하고 있다면, 각 단위는 바람직하게는 각 활성 물질을 50mg 내지 4g 씩 포함한다.
본 발명의 추가적인 대상은 따라서 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의약품이다.
본 발명에 따른 의약품은 예컨대 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상의 투여 단위 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하고 식 (I) 의 화합물을 포함하지 않은 하나 이상의 다른 투여 단위를 포함할 수 있다. 예로서, 본 발명의 의약품은, 각각 조합 대상물들 중 단 하나를 적절한 투여 형태로 포함하는 약학 제형물을 포함하는, 2 개의 별개의 포장품을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 의약품의 또 다른 구현예는 하나 이상의 투여 단위를 포함하고, 각 투여 단위는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 둘 다를 포함한다. 이러한 고정 용량 조합물은 일반적으로 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 뿐만 아니라 각각의 투여 형태에 대해 전형적인 약학적으로 허용가능한 담체 및 임의로는 적절한 추가적인 부형제를 포함한다.
본 발명에 따른 의약품은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 중량비로, 예컨대 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 5:1 내지 1:5, 더욱 바람직하게는 3:1 내지 1:3, 예컨대 2:1 내지 1:2 또는 약 1:1 의 중량비로 포함한다.
본 발명에 따른 의약품은 다양한 세균 균주들에 대해 활성인데, 특히 하기에 대해 그러하다: 예를 들어 스타필로코커스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코커스 에피더미디스 (Staphylococcus epidermidis), 엔테로코커스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니아 (Streptococcus pneumonia) 를 포함하는 그람-양성 세균 및, 장내세균, 예를 들어 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 엔테로박터 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 시트로박터 푸룬디 (Citrobacter freundii), 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri); 슈도모나스 (Pseudomonas) 예를 들어 P. 아에루기노사 (P. aeruginosa); 아시네토박터 (Acinetobacter) 예를 들어 A. 바우마니 (A. baumannii); 버크홀데리아 (Burkholderia), 예를 들어 B. 세파세아 (B. cepacea); B. 말레이 (B. mallei); B. 슈도말레이 (B. pseudomallei); 스테노트로포모나스 (Stenotrophomonas) 예를 들어 S. 말토필리아 (S. maltophilia); 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 를 포함하는 그람-음성 세균.
상기 의약품은 따라서 예컨대 병원내 폐렴, 지역사회-획득성 폐렴, 요로 감염, 복합성 복부내 감염, 복합성 피부/연조직 감염, 낭포성 섬유증, 패혈증을 포함하는 감염성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
상기 치료를 위한 식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 상용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 염의 투여량은 넓은 제한범위 내에서 다양할 수 있고, 각 특정 사례에서 치료 대상 환자의 개별 요구사항 및 제어 대상 병원균에 대해 적합하게 될 것이다. 일반적으로, 약 0.1 내지 약 4 g, 예컨대 약 0.5 내지 약 2 g 의 투여량의 총 항생제를 24 시간 기간에 걸쳐 1 ~ 4 회 투여하는 것이 적절할 것이다.
본 발명을 하기 비(非)-제한적인 실시예로써 더욱 설명한다.
실시예 1
(3
S
)-3-{(2
Z
)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시술포네이트 (식 (I) 의 화합물) 의 제조
모노박탐 항생제 I 는 반응식 4 에 개술된 합성에 따라 및 후술한 절차에 따라 제조된다.
(3
S
)-3-{(2
Z
)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시술포네이트 (3) 의 제조
HOBt 를 커플링 시약으로 사용
(2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]-메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산 1 (0.89 g, 0.95 mmol, J. Antibiotics 1990, 1450 및 WO-A-02/22613), 히드록시벤조트리아졸 (HOBT) (0.14 g, 1.03 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (0.26 g, 1.41 mmol) 를 실온에서 DMF (25 mL) 에 용해시켰다. 먼저, (3S)-3-아미노-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시술포네이트 2 (0.2Og, 0.95 mmol, J. Org. Chem. 2003, 177 및 Tetrahedron Lett. 1986, 2786) 및 그 후 30 분 후에 NaHCO3 (0.09 g, 1.05 mmol) 를 직전의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18h 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과액에 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기 상을 NaCl 로 포화된 수용액으로 2 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에서 분쇄하여, 여과 후에 0.5g 의 목적 화합물 3 을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC 순도: 98%.
HATU 를 커플링 시약으로 사용
HATU (1.38 g, 3.64 mmol) 를 함유한 DMSO (10 mL) 의 용액을 DMSO (20 mL) 중의 (2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-엔산 1 (3.0 g, 3.16 mmol, J. Antibiotics 1990, 1450 및 WO-A-02/22613) 및 (3S)-3-아미노-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시술포네이트 2 (1.18g, 5.06 mmol, J. Org. Chem. 2003, 177 및 Tetrahedron Lett. 1986, 2786) 의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 그런 다음, NaHCO3 (0.81 g, 9.65 mmol) 을 고형분으로서 첨가하였다. 생성된 혼합물은 1 h 후에 용액으로 되는데, 이를 실온에서 24h 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL) 를 첨가하고, 생성된 용액을 염수로 6 회 (6 X 30 mL) 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 약 25 mL 의 용액이 플라스크에 남을 때까지 진공 중에서 용매를 증발시켜 혼합물을 농축시켰다. 실온에서, 상기 황색 용액에 시클로헥산 (40 mL) 을 적가하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 그런 다음, 케이크를 시클로헥산 (2 X 5 mL) 으로 세척하여 3.3g 의 목적 화합물 3 을 수득하였다.
HPLC 순도: 95%.
상기 두 방법 모두 동일한 NMR 및 MS 스펙트럼을 가진 생성물을 산출하였다.
(3
S
)-3-{(2
Z
)-2-(2-아미노(1,3-티아졸-4-일))-3-[(1,5-디히드록시-4-옥소(2-히드로피리딜))메톡시]-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시술포네이트 (I) 의 제조
(a) 트리플루오로아세트산의 사용
(3S)-3-{(2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시술포네이트 3 (0.25 g, 0.23 mmol) 및 트리에틸실란 (0.08 g, 0.69 mmol) 을 디클로로메탄 (15 mL) 에 용해시키고, -10℃ 로 냉각시켰다. 그런 다음, 상기 냉각된 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.04 g, 9.2 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 온도를 서서히 25℃로 승온시키고, 반응물을 추가 4 h 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트 (1:4) 를 함유한 용매 혼합물로 분쇄하여 0.11 g 의 목적 화합물 I 을 고체로서 수득하였다.
HPLC 순도: 94%.
(b) 포름산의 사용
5℃ 의 포름산 (3 mL) 에, (3S)-3-{(2Z)-3-{[1,5-비스(디페닐메톡시)-4-옥소(2-히드로피리딜)]메톡시}-2-{2-[(트리페닐메틸)아미노](1,3-티아졸-4-일)}-3-아자프로프-2-에노일아미노}-4,4-디메틸-2-옥소아제티디닐 히드록시술포네이트 3 (0.40 g, 0.31 mmol) 을 첨가하고, 해당 맑은 용액을 5-10℃ 에서 5h 동안 교반하였다. 그런 다음, 에틸 아세테이트 (40 mL) 를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 해당 백색 침전물을 추가의 에틸 아세테이트 (2 x 5 mL) 로 세척하고, 진공 중에서 건조시킨 후에 0.09 g 의 목적 화합물 I 을 수득하였다.
HPLC 순도: 92%.
상기 두 방법 모두 동일한 NMR 및 MS 스펙트럼을 가진 생성물을 산출하였다.
-ESI-MS 스펙트럼: m/z: 517 [M-H]+.
상기 기술한 방법들에 따르면, 식 (I) 의 화합물은 일반적으로 비결정성 형태로 수득된다. 이를 상기 형태로 사용할 수도 있지만, 이를 임의로는, 예컨대 본원 하기에 기술된 바와 같이, 결정성 물질로 변환시킬 수도 있다.
식 I 의 화합물에 대한 결정화 절차
앞서 제조한 식 I 의 화합물의 미정제 물질 (1.31 g) 을 실온에서 아세토니트릴 (15 mL) 중에 현탁시켰다. 그런 다음, 상기 현탁액에 물 (3.30 mL) 을 첨가하였다. 해당 맑은 용액 (용액이 투명하지 않을 경우, 현탁액을 온건하게 가온시킬 수 있음) 을 결정화가 시작될 때까지 실온에서 몇 분간 교반시켰다. 상기 현탁액을 실온에서 1h 동안 및 0℃ 에서 추가 1 시간 동안 교반하였다. 여과 후, 1.05g 의 식 I 의 화합물을 백색 결정성 물질로서 수득하였는데, 이는 앞서 비결정성 물질에 대해 보고된 바와 동일한 NMR 및 MS 스펙트럼을 가졌다.
상기 결정성 물질은 하기 표에 열거된 바와 같은 적외선 스펙트럼을 특징으로 한다(4000 에서 500 cm-1 의 16 개 스캔을 수집하여, 2 cm-1 의 해상도로 분말을 이용하여 측정한 FTIR, ATR Golden Gate 를 가진 Bruker Vector 22 분광기) .
결정성 물질의 식 (I) 의 화합물의 FTIR 스펙트럼:
상기 결정성 물질은 하기 표 및 도 1 에 나타나 있는 바와 같은, CuK
조사를 이용하여 수득한 X-선 분말 회절 ("XRPD") 패턴을 나타낸다.
XRPD 도표
상기 2θ 각도는 약 ± 0.1°의 오차를 갖는다. 피크들의 상대 강도 수치는 선의 위치보다는 측정된 시료의 일정 특성, 예컨대 결정의 크기 및 시료 내에서의 이들의 배향에 더 강하게 의존하는 것으로 알려져 있다. 따라서 나타난 피크 강도의 ± 20% 의 편차가 발생할 가능성이 높다.
상기 결정성 물질은 또한 하기 표에 나타낸 바와 같은 열중량분석 (Thermal Gravimetric Analysis, "TGA") 데이터를 특징으로 하는데, 이는 10 도/분의 스캔 속도 (Perkin-Elmer TGS2) 를 이용하여 수득한 것이다. 상기 물질의 중량 손실 은 상기 물질의 온도를 실온에서 100℃ 로 증가시킬 때 약 7% 이다. 추가적인 중량 손실은 상기 시료의 용융/분해 온도에 해당하는 192-193℃ 에서 관찰된다.
실시예 2
(a) 식 I 의 화합물의 나트륨염의 제조
식 I 의 화합물 (0.05g, 0.1 mmol) 을 함유한 5℃ 로 냉각된 수용액 (20 mL) (pH 2-3) 에 탄산수소나트륨 (0.0077g, 0.095 mmol) 을 조금씩 첨가하였다. 해당 맑은 용액을 5℃ 에서 15 분간 교반하였다(pH 5-6). 상기 용액을 동결시키고, 밤새 동결건조시켜, 0.052 g 의 백색 고체를 수득하였다.
(b) 식 I 의 화합물의 L-아르기닌 염의 제조
식 I 의 화합물 (0.20 g, 0.39 mmol) 및 L-아르기닌 (0.0672g, 0.39 mmol) 을 고형분으로서 함께 실온에서 격렬히 혼합하였다. 생성된 분말을 물 (40 mL) 에 용해시키고, 실온에서 2-3 분간 교반하였다. 상기 용액을 동결시키고, 밤새 동결건조시켜, 0.260 g 의 백색 고체를 수득하였다.
(c) 식 I 의 화합물의 L-리신 염의 제조
식 I 의 화합물 (0.2O g, 0.39 mmol) 및 L-리신 (0.0564g, 0.39 mmol) 을 고형분으로서 함께 실온에서 격렬히 혼합하였다. 생성된 분말을 물 (45 mL) 에 용해시키고, 실온에서 2-3 분간 교반하였다. 상기 용액을 동결시키고, 밤새 동결건조시켜, 0.250 g 의 백색 고체를 수득하였다.
실시예 3
엄선된 유기체들에 대한 상기 화합물 및 이들의 조합물의 항균 활성을 미국 임상검사 표준화 위원회 (National Committee for Clinical Laboratory Standards) 에 의해 기술된 표준 절차 (NCCLS 문서 M7-A6) 에 따라 측정하였다. 화합물들을 수 용해도에 따라 100% DMSO 또는 멸균 브로스 (broth) 에 용해시키고, 미생물 성장 배지 (IsoSensiTest Broth + 16 μg/mL 2,2'-비피리딜) 중에 최종 반응 농도 (0.06 - 32 μg/mL) 로 희석시켰다. 모든 경우에, 세균과 함께 인큐베이션되는 DMSO 의 최종 농도는 1% 이하였다. 최소 저해 농도 (MIC) 의 추정을 위해, 화합물들의 2-배 희석물을 106 세균/mL 이 담긴 마이크로타이터 플레이트의 웰들에 첨가하였다. 플레이트들을 적절한 온도 (30℃ 또는 37℃) 에서 하룻밤 인큐베이션하고, 육안으로 광학 밀도를 평가하였다. MIC 값은 시험 유기체의 가시적 성장을 완전히 저해하는 최저의 화합물 농도로 정의된다. 상승 작용 시험은 2 가지 항균제를 바둑판 (checkerboard) 형식으로 분배한 것을 제외하고는 상기 기술한 바와 동일한 조건 하에서 수행되었다[Isenberg HD (1992) Synergism testing: Broth microdilution checkerboard and broth macrodilution methods. In: Clinical Microbiology Procedures Manual vol. 1. Washington, DC: American Society for Microbiology. Sections 5.18.1 ~ 5.18.28.]. 이용된 균주는 하기이다: 녹농균 6067 (DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Inhoffenstr. 7 B, D-38124 Braunschweig) 에의 등록번호: DSM 18987), 슈도모나스 아에루기노사 (67/2B)2R.A. (DSM 18988), 아크로모박터 (Achromobacter) (이전의 알칼리게네스 (Alcaligenes)) 크실로속시단스 (xylosoxidans) QK3/96 (DSM 18991), 엔테로박터 아에로게네스 Zayakosky 5 (DSM 18992).
아즈트레오남, 뿐만 아니라 식 I 의 화합물과 구조상으로 유사한 화합물 A 및 화합물 B (후자는 둘 다 WO 98/47895 에 개시되어 있음) 를 비교 대상으로 사용하였다.
표 1 은 동일 중량의 본 발명에 따른 식 (I) 의 모노박탐 항생제 및 식 II 의 카바페넴을 조합할 경우 카바페넴-내성 균주들에 대한 카바페넴의 MIC 가 상기 두 활성 화합물의 조합으로부터 기대되는 것보다 더 큰 양으로 낮아지는 것을 보여준다. 본 발명에 따른 조합물들의 MIC 는 또한 유사한 동일 중량의 아즈트레오남 및 대응 카바페넴의 조합물의 MIC 보다 낮다. 마지막으로, 본 발명의 조합물들은 WO 98/47895 에 따른 조합물, 예컨대 WO 98/47895, 실시예 1 (표 1 에 언급된 화합물 A 에 해당) 보다 더 낮은 MIC 값을 나타내는 것으로 나타난다.
분할 저해 농도 (fractional inhibitory concentration, FIC) 는 하기 식에 따라 결정된다:
[Isenberg HD (1992) ; Eliopoulos, G. M. & Moellering, R. C. (1996) . In Antibiotics in Laboratory Medicine, 제 4 판, (Lorian, V., Ed.), pp. 330-96. Williams and Wilkins, Baltimore, MD.].
표 2 는 바둑판식 적정법을 이용한 식 I 의 화합물, 또는 참조 화합물들인 아즈트레오남, 화합물 A 및 화합물 B 와 카바페넴 간의 상호작용을 보여준다. 상가적 또는 상승적 상호작용은 오로지 식 I 의 화합물과 카바페넴 항생제 간에서만 관찰된다. 동일 조건 하에서, 아즈트레오남, 화합물 A 또는 화합물 B 와의 조합물은 차이가 없거나 또는 심지어 길항작용을 나타낸다.
상기 FIC 값들에 대한 해석은 문헌 [Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and β-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550] 에 나타난 정의에 따른 것인데, 즉 하기와 같다:
S = FIC ≤ 0.5: 상승 작용
s = 0.5 < FIC < 1: 부분 상승 작용
D = FIC = 1: 상가 작용
I = 1 < FIC < 4: 차이 없음
N = 4 ≤ FIC: 길항 작용
Claims (32)
1종 이상의 카바페넴 항생제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염 치료용 약제를 제조하기 위한 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도:
[식 중, 옥시이미노기 즉 >C=N-O- 는 Z-배향을 가짐].
제 1 항에 있어서, 상기 약제가 그람-양성 및/또는 그람-음성 세균에 의한, 특별히 그람-음성 세균에 의한 감염의 치료를 위한 것인 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 1종의 카바페넴 항생제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 세균 감염을 치료하기 위한 용도.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 식 (II) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도:
[식 중,
R1 은 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R2 는 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R3 은 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시; -(C1nH2n)-R5 또는 -0-(C1nH2n)-R5 를 나타내고;
이 때
R5 는 할로겐, 시아노, C1-C6알콕시, 아미노; (C1-C6알킬)아미노, 디(C1-C6알킬)아미노, 또는 식 -CO-R6, -NH-CO-R6, -CO-NH2, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 를 나타내고, 상기 기들에서 수소 원자 중 하나 이상이 또한 R6 으로 대 체되거나 또는 해당 기의 -NH2 잔기가 5-6 원 헤테로시클릭 고리로 대체될 수 있는데, 상기 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 존재하는 질소 원자를 통해 상기 기와 결합되며, 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 이 때 각 S2 는 다른 치환기 S2 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가지며;
R6 은 C1-C6알킬, 페닐 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 비치환이거나 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 이 때 각 S1 은 다른 치환기 S1 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가지며;
n 은 1 내지 6 의 정수이고;
R4 는 식 -(S)m-R7 의 기를 나타내고, 이 때, m 은 0 또는 1 이고,
R7 은 수소; 비치환이거나 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S1 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기를 나타내고; 이 때 각 S1 은 다른 치환기 S1 들과는 독립적으로, 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기; C1-C6알콕시, 히드록실, 카르복시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 식 -CO-R8, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, -(C=NH)-C1-C6알킬, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기 (상기 기들에서 수소 원자 중 하나 이상이 또한 R8 로 대체되거나 또는 해당 기의 -NH2 잔기가 5-6 원 헤테로시클릭 고리로 대체될 수 있는데, 상기 헤테로시클릭 고리는 고리 중에 존재하는 질소 원자를 통해 상기 기에 결합되며, 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환될 수 있고, 이 때 각 S2 는 다른 치환기 S2 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가짐) 로부터 선택되고;
R8 은 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S2 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기를 나타내고, 이 때 각 S2 는 다른 치환기 S2 들과는 독립적으로, 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기; C1-C6알콕시, 히드록실, 카르복시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 식 -CO-R9, -NH-CO-R9; -CO-NH2, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기 (상기 기들에서 수소 원자 중 하나 이상이 또한 R9 로 대체되거나 또는 해당 기의 -NH2 잔기가 5-6 원 헤테로시클릭 고리로 대체될 수 있는데, 상기 헤테로시클릭 고리는 고리 중에 존재하는 질소 원자를 통해 상기 기에 결합되며, 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환될 수 있음) 로부터 선택되고, 이 때 각 S3 은 다른 치환기 S3 들과는 독립적으로 하기 정의된 의미 중 하나를 가지며;
R9 는 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 C1-C6알킬; 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 페닐; 또는 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환된 헤테로시클릴기를 나타내고, 이 때 각 S3 은 다른 치환기 S3 들과는 독립적으로 비치환된 C1-C6알킬, 비치환된 페닐 또는 비치환된 5-6 원 헤테로시클릭 고리; C1-C6알콕시, 히드록실, 카르복시, 아미노, (C1-C6알킬)아미노, 디(C1-C6)알킬 아미노, 시아노, 할로겐, 또는 식 -NH-CO-NH2, -CO-NH2, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 또는 -NH-(C=NH)-NH2 의 기를 나타내고;
또는 R3 및 R4 가 함께 C3-C7 폴리메틸렌기를 형성하는데, 이는 비치환이거나 또는 치환기 S3 중 하나 이상으로 치환되고, 이 때 각 S3 은 다른 치환기 S3 들과는 독립적으로 상기 정의된 의미 중 하나를 갖는다].
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R4 가 식 -(S)m-R7 의 기를 나타내고, 이 때 m 은 0 또는 1 이고,
R7 은 질소, 황 및 산소로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 함유하는 3-6 원 헤테로시클릴기로서, 임의로는 페닐 고리 또는 5-6 원 헤테로시클릭 고리에 추가로 융합될 수 있고 전체 기가 비치환이거나 또는 제 4 항에 정의된 바와 같이 치환된 헤테로시클릴기를 나타내는 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 5 항에 있어서, 식 중, m 이 1 인 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 이 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R2 가 수소 또는 C1-C6알킬을 나타내고;
R3 이 C1-C6알킬을 나타내는 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중, R1 및 R2 중 하나가 수소를 나타내고 나머지 하나가 -CH3 을 나타내고;
R3 이 -CH3 을 나타내는 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 식 (III) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 용도:
[식 중,
Y 는 질소 또는 >CH- 를 나타내고;
S4 는 수소를 나타내거나 또는 제 4 항에 정의된 바와 같은 S1 의 의미를 가지고;
R 은 수소; C1-C4알킬, 특히 메틸, 또는 -(N=H)-C1-C4알킬, 특히 -(N=H)-CH3 을 나타내거나, 또는
S4 및 R 은 이들이 결합된 질소 원자 또는 Y 기와 함께 5-6 원 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
이 때, R 은 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸임].
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 하기 화합물들:
또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되되, 단, 파니페넴은 베타미프론과 추가로 조합되어 사용되는 용도.
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 실라스틴과 추가로 조합되어 사용되는 것인 용도:
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로서, 임의로는 실라스틴과 추가로 조합된 것인 용도:
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도:
제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 하기 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 용도:
식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 1종 이상의, 바람직하게는 1종의 카바페넴 항생제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 의약품:
[식 중, 옥시이미노기 즉 >C=N-O- 는 Z-배향을 가짐].
제 15 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 투여 단위 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 투여 단위를 포함하는, 의약품.
제 15 항에 있어서, 하나 이상의 투여 단위를 포함하는 것으로서, 상기 투여 단위 각각이 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 모두 포함하는 의약품:
[식 중, 옥시이미노기 즉 >C=N-O- 는 Z-배향을 가짐].
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 하기 화합물들:
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 실라스틴과 조합된 이미페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 의약품.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 카바페넴 항생제가, 임의로는 실라스틴과 조합된, 메로페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 의약품.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 에르타페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 의약품.
제 16 항 또는 제 17 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 도리페넴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 의약품.
제 15 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 10:1 내지 1:10, 바람직하게는 5:1 내지 1:5 의 중량비로 포함하는 의약품.
제 23 항에 있어서, 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 중량비가 3:1 내지 1:3, 바람직하게는 2:1 내지 1:2, 예컨대 약 1:1 인 의약품.
제 15 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 모노박탐 항생 제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물인 의약품.
제 15 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약품에 포함된 식 (I) 의 화합물 및 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 사용했을 때의 효능과 비교하여 세균, 특히 그람-음성 세균에 대해 상승적 효능을 나타내는 의약품.
제 15 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 병원내 폐렴, 지역사회-획득성 폐렴, 요로 감염, 복합성 복부내 감염, 복합성 피부/연조직 감염, 낭포성 섬유증의 감염성 악화, 패혈증, 유비저의 치료를 위한 의약품.
치료를 요하는 포유동물, 특히 인간에서의 세균 감염 치료 방법으로서, 상기 포유동물 또는 특히 상기 인간에, 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 1종 이상의 카바페넴 항생제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 상기 감염의 치료에 유효한 용량으로 투여하는 것을 포함하는 방법:
[식 중, 옥시이미노기 즉 >C=N-O- 는 Z-배향을 가짐].
제 28 항에 있어서, 카바페넴 항생제가 제 4 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항, 특히 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 청구된 화합물인 방법.
제 28 항 또는 제 29 항에 있어서, 식 (I) 의 모노박탐 항생제 또는 이의 염 및 카바페넴 항생제 또는 이의 염의 상승 작용적 조합물을 상기 포유동물 또는, 바람직하게는, 상기 인간에 투여하는 방법.
제 28 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, 병원내 폐렴, 지역사회-획득성 폐렴, 요로 감염, 복합성 복부내 감염, 복합성 피부/연조직 감염, 낭포성 섬유증의 감염성 악화, 패혈증, 유비저의 치료를 위한 것인 방법.
실질적으로 결정성 형태인 제 1 항에 나타낸 식 (I) 의 화합물.
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