KR20090114401A - 신규 방법 - Google Patents

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수페르비아 호르헤 발레타
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알미랄 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 호흡기 질환 또는 상태의 흡입 치료가 필요한 환자에서, 전신성 항무스카린성 효과를 생성하지 않으면서, 상기 질환 또는 증상의 흡입 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 환자에게 유효량의 아클리디늄을 투여하는 것을 포함한다.
아클리디늄

Description

신규 방법 {NOVEL METHODS}
본 발명은 특히, 항무스카린성 화합물의 부류-관련 (class-related) 부작용을 야기하지 않으면서, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 과 같은 호흡기 질환을 위한 신규 항콜린성 치료 방법에 관한 것이다.
아클리디늄 (3(R)-(2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시)-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아비시클로[2.2.2]옥탄) 은 예를 들어, WO 01/04118, WO 05/115467, WO 05/115466, 및 WO 05/115462 에 기술된 잠재적인 무스카린 수용체 안타고니스트이며, 상기 출원의 내용은 참조로써 본원에 삽입되어 있다. 아클리디늄은 호흡기 질환, 특히 천식 및 COPD 의 치료를 위해 흡입에 의해 투여되는 장기 작용하는기관지 확장제로서, 현재 임상 시도 중에 있다.
시판의 무스카린 수용체 안타고니스트에는 티오트로퓸 ((1α,2β,4β,7β-7-[(2-히드록시-2,2-디티에닐아세톡시]-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.02,4]노난), 이프라트로퓸 ([8-메틸-8-(1-메틸에틸)-8-아조니아비시클로[3.2.1] 옥트-3-일] 3-히드록시-2-페닐-프로파노에이트), 및 글리코피롤레이트 ((1,1-디메틸-2,3,4,5-테트라히드로피롤-3-일) 2-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐-아세테이트) 가 포함된다.
아세틸콜린은 체내 부교감 지배, 및 또한 뇌에서의 전달과 연관된 신경전달물질이다. 아세틸콜린은 심장, 혈관, 기도, 및 요도 및 소화관의 기관의 기능의 조절을 돕는다. 또한, 아세틸콜린은 기억, 학습 및 집중과 관련 있다. 항무스카린성 화합물은 체내 콜린성 수용체 중 단연코 가장 흔한 유형의 콜린성 수용체인 무스카린 수용체에 대한 아세틸콜린의 효과를 억제시킨다. 기도에서 M3 무스카린 수용체에서의 아세틸콜린 활성을 억제시키는 화합물은 호흡기 질환의 치료에 매우 유용한데, 그 이유는 이들 화합물이 기도 내 평활근의 아세틸콜린-매개 수축을 억제시켜서 기관지 확장을 초래하고, 또한 폐에서의 점액 분비를 감소시키기 때문이다.
그러나, 호흡기 질환의 치료에서 항무스카린성 화합물을 사용하는 경우의 한 가지 문제점은 콜린성 활성의 전신성 억제와 연관된 부작용의 위험이다. 이들 부작용에는 예를 들어, 구강 건조증, 목 자극, 발한 감소, 동공 크기 증가, 흐릿한 시야, 안압 증가, 심박률 증가, 흉통, 위운동 감소, 변비, 배뇨 시작 및 지속의 어려움, 및 일류성 요실금으로 인한 방광 조절 실패가 포함될 수 있다. 항콜린성 활성은 또한, 집중력 저하, 정신 착란, 흥분, 불안, 섬망 상태, 주의력 결핍, 기억력 저하, 가벼운-어지러움증, 졸음, 및 호흡 억제와 같은 중추신경계에 대한 효과를 가질 수 있다. 아세틸콜린의 분해를 억제시키는 콜린에스터라제 억제제가 알츠하이머 질환 및 치매에 유익하고, 따라서, 의사는 가능하다면 상기 환자에 있어서 항콜린성 약물을 피하는 것을 원할 수 있음을 발견하였다. 아세틸콜린은 파킨슨 질환 환자에서는 복잡한 역할을 갖는다. 아세틸콜린은 가능하게는 뇌에서 M4 및 M5 무스카린 수용체에서의 작용을 통해 도파민 방출을 유용하게 하는 역할을 갖고 있는 것으로 생각되며, 이를 바탕으로, 종종 파킨슨 환자에게 콜린에스터라제 억제제가 처방되지만 ; 특히 레보도파가 나타나기 전에는, 항콜린성제가 가능하게는 M1 무스카린 수용체의 활성을 억제시키는 도파민을 차단함으로써 파킨슨 질환의 증후를 치료하는데 사용되었다.
나이 든 환자는 그들의 신체가 아세틸콜린을 거의 생성하지 않기 때문에, 불필요한 항콜린성 효과를 겪기가 더 쉽다. 또한, 나이 든 환자의 신체의 많은 부분 (예컨대 소화관) 에 있는 세포들은 더 적은 수의 아세틸콜린 수용체를 가질 수 있다. 따라서, 생성된 아세틸콜린은 효과를 덜 가질 수 있고, 항콜린성 약물의 효과는 상응하게 더 커진다. 더욱이, 나이 든 환자는 신장 및/또는 간 기능이 감소되어 있을 수 있고, 따라서 많은 항콜린성 약물의 혈청 농도가 증가되는 경향이 있을 수 있다. 하기 논의되는 바와 같이, 많은 보편적으로 처방되는 약제는 항콜린성 효과를 가지고 있고, 따라서, 항콜린성 부작용을 가진 다수의 약제를 취하고 있는 환자들은 상승된 위험도에 있을 수 있다. 특히 나이 든 사람들은 부작용을 겪을 수 있는데, 그 이유는 항콜린성 활성과 연관된 배뇨 어려움이, 확대된 또는 방해된 전립선을 악화시키거나 또는 악화될 수 있기 때문이다. 전체적으로, 항콜린성 부작용은 노인이 겪는 가장 흔한 약물-관련 음성 효과 중에 있다.
시판의 항무스카린제는 전신성 항콜린성 효과에 의해 악화될 수 있는 상태에 걸리기 쉬운 환자에서 사용하기에 부적합할 수 있다. 젊고 건강한 사람에서는 쉽게 관용될 수 있는 전신성 항콜린성 활성의 수준이 상기 환자들에서는 허용되지 않을 수 있다. 전신성 항콜린성 효과에 의해 악화될 수 있는 상태에는 정신분열증, 녹내장, 건안, 비대 또는 폐쇄성 전립선, 소장의 좁아짐 또는 폐쇄, 대장 비대, 만성 변비, 하부 식도 비대, 심질환 (특히 심계 항진에 의해 악화될 수 있는 임의의 상태, 예를 들어 관상 동맥 내 재협착 또는 플라크, 부정맥 성향, 이전의 심장 발작으로 인해 생긴 손상, 및 울혈성 심부전), 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 치매, 및 중증 근무력증이 포함된다. 항무스카린제는 또한, 항콜린성 효과를 갖는 약물, 예를 들어 항정신병 약물 또는 삼환 항우울제와 함께 공동-투여되는 경우 특수한 위험을 나타낼 수 있다. 항히스타민제, 특히 디펜히드라민과 같은 제 1 세대 진정성 (sedating) 항히스타민제는 히스타민 유형-1 수용체 외에도 무스카린 수용체에 결합할 수 있고, 또한, 항콜린성 효과를 가질 수도 있다. 극도의 경우, 항콜린성 약물은 항콜린성 섬망, 열이 나고, 건조한 피부, 건조한 점막, 동공 확대, 장음 결여, 및 심계 항진을 특징으로 하는 의학적 응급상황을 유도할 수 있다. 마지막으로, 전신적으로 활성인 항무스카린제는 아세틸콜린 작용을 향상시키고자 하는 약물, 예를 들어 콜린에스터라제 억제제 및 콜린성 아고니스트의 작용을 방해할 수 있다.
따라서, 전신적으로 활성인 항무스카린성 화합물의 부류-관련 부작용을 야기하지 않는, 항무스카린성 치료, 특히 호흡기 질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 치료에 대한 요구가 있다.
발명의 개요
아클리디늄은 전신적으로 활성인 항무스카린성 화합물의 부류-관련 부작용에 환자를 노출시키지 않으면서 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있음이 발견되었다. 아클리디늄은 예를 들어, 티오트로퓸 (2-히드록시-2,2-디티엔-2-일아세톡시) 와 동일한 에스테르 부분을 가지고 있어서, 흡입에 의해 투여되는 아클리디늄은 놀랍게도, 혈장에서 그의 불활성 산 및 알콜 대사물로 더욱 더 분해되기 쉽다. 결과적으로, 화합물에의 전신성 노출은 무시할만하다. 아클리디늄의 빠른 대사 때문에, 바람직하지 못한 전신성 항콜린성 효과를 초래하지는 않을 것 같다. 그럼에도 불구하고, 아클리디늄은 수용체에서 장기간 작용하고, 폐 및 기도에 항무스카린성 치료의 장기간-작용 이점을 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 제 1 구현예에서, 환자에서 전신성 항무스카린성 효과를 내지 않으면서, 환자에서 흡입에 의해 호흡기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서의 사용을 위한 약제의 제조에서의 아클리디늄의 용도를 제공한다.
전형적으로, 호흡기 질환은 무스카린 수용체 안타고니스트에 의해 치료, 개선 또는 억제될 수 있는 질환이다. 더욱 바람직하게는, 호흡기 질환 또는 상태는 급성 또는 만성 기관지염, 기종, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환, 가장 특히 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택된다.
전형적으로, 환자는 전신성 항무스카린제에 의해 악화될 수 있는 상태를 겪고 있거나 또는 겪기 쉽다. 더욱 전형적으로, 환자는 하기로부터 선택되는 하나 이상의 상태를 겪고 있거나 또는 겪기 쉽다 :
a. 정신분열증, 집중력 저하, 정신 착란, 흥분, 섬망 상태, 주의력 결핍, 기억력 저하, 호흡 억제.
b. 녹내장, 건안, 동공 크기 증가, 흐릿한 시야, 안압 증가,
c. 비대 또는 폐쇄성 전립선, 배뇨 어려움, 일류성 요실금,
d. 소장의 좁아짐 또는 폐쇄, 대장 비대, 만성 변비, 하부 식도 비대, 위운동 감소, 변비,
e. 구강 건조증, 목 자극, 발한 감소
f. 심혈관 질환 (재협착, 동맥 경화증, 뇌졸중 (prior stroke) 또는 심장 발작, 울혈성 심부전 포함), 부정맥, 심계 항진,
g. 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 치매, 및/또는
h. 중증 근무력증.
전형적으로, 환자는 남성이다. 추가로, 환자는 전형적으로 60 세 초과이다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 약제는 치료 경과 동안에 장치를 구동 또는 작동하려는 환자에게 투여하기 위한 것이다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 환자는 전신적으로 활성인 항콜린성 제제인 제 2 약물, 또는 상기 열거된 상태 중 어느 하나를 야기 또는 악화시킬 수 있는 제제를 수여받고 있다. 전형적으로, 제 2 약물은 항정신병약, 삼환 항우울제, 및 항히스타민제로부터 선택된다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 환자는 아세틸콜린 작용을 향상시키고자 하는 약물, 예를 들어, 하기 나타내는 바와 같은 콜린에스터라제 억제제 또는 콜린성 아고니스트를 수여받고 있다.
전형적으로, 아클리디늄은 음이온 X 가 있는 염의 형태이고, 여기서, X 는 1 가 또는 다가 산의 약학적으로 허용가능한 음이온이다. 더욱 전형적으로, X 는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 또는 메탄술폰산, 아세트산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산 및 말레산과 같은 유기산으로부터 유래되는 음이온이다. 바람직하게는, 아클리디늄은 아클리디늄 브로마이드 형태이다.
전형적으로, 아클리디늄은 흡입에 적합한 건조 분말 형태이다.
전형적으로, 약제는 일-, 이- 또는 다당류 및 당 알콜로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 담체이다. 바람직하게는, 담체는 락토스이다.
전형적으로, 회피될 전신성 항무스카린성 효과는 구강 건조증, 목 자극, 발한 감소, 동공 크기 증가, 흐릿한 시야, 안압 증가, 심박률 증가, 흉통, 배뇨 어려움, 비대 또는 폐쇄성 전립선, 위운동 감소, 변비, 집중력 저하, 정신 착란, 흥분, 섬망 상태, 주의력 결핍, 기억력 저하, 및 호흡 억제로부터 선택된다.
전형적으로, 환자는 호흡기 질환 또는 상태의 치료를 위한 하나 이상의 추가 약제를 수여받는다. 더욱 전형적으로, 호흡기 질환 또는 상태의 치료를 위한 추가 약제는 베타-아드레날린 아고니스트, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드, PDE IV 억제제, 항히스타민제, 항-IgE 항체, 류코트리엔 D4 억제제, egfr-키나아제의 억제제, p38 키나아제 억제제 및/또는 NK1-수용체 안타고니스트 ; 예를 들어, 하기 명시되는 화합물로부터 선택된다. 바람직하게는, 추가 약제는 코르티코스테로이드 및/또는 베타-아드레날린 아고니스트로부터 선택된다.
본 발명은 추가로 상기 정의된 전신성 항무스카린성 효과를 상기 환자에서 발생시키지 않으면서, 상기 정의된 환자에서, 상기 정의된 바와 같은 호흡기 질환 또는 상태의, 흡입에 의한 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 아클리디늄, 또는 상기 정의된 바와 같은 약제를 제공한다.
본 발명은 추가로, 상기 정의된 유효량의 아클리디늄을 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는, 상기 정의된 전신성 항무스카린성 효과를 상기 환자에서 발생시키지 않으면서, 상기 정의된 환자에서, 상기 정의된 바와 같은 호흡기 질환 또는 상태를 흡입에 의해 치료 또는 예방하기 위한 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
항콜린성 효과를 가지거나 또는 환자가 항콜린성 효과를 더욱 쉽게 받게 하는 약제에는 예를 들어, 하기가 포함된다 :
a. 메스꺼움 또는 어지럼증을 위한 약물, 특히 항콜린성 제제, 예를 들어, 프로메타진 (promethazine) (Phenergan), 프로클로르페라진 (prochlorperazine) (Compazine), 트리메토벤즈아미드 (trimethobenzamide) (Tigan), 멕클리진 (meclizine) (Antivert), 시클리진 (cyclizine) (Marezine), 스코팔라민 (scopalamine)
b. 파킨슨 질환용 약물, 특히 항콜린성 제제, 예를 들어, 벤즈트로핀 (benztropine) ; 비페리덴 (biperiden) ; 프로시클리딘 (procyclidine) ; 트리헥시페니딜 (trihexyphenidyl) ; 에토프로프라진 (ethoproprazine)
c. 항우울제, 특히 삼환계 항우울제, 예를 들어, 아미트리프틸린 (amitriptyline) (Elavil), 독세핀 (doxepin) (Sinequan), 이미프라민 (imipramine) (Tofranil), 트리미프라민 (trimipramine) (Surmontil), 노르트리프틸린 (nortriptyline) (Pamelor), 프로트리프틸린 (protriptyline) (Vivactil), 아목사핀 (amoxapine) (Asendin), 마프로틸린 (maprotiline) (Ludiomil), 클로미프라민 (clomipramine) (Anafranil), 데시프라민 (desipramine) (Norpramin)
d. 항히스타민제, 특히 제 1 세대 진정성 항히스타민제, 예를 들어, 디페닐히드라민 (diphenhydramine) (Benadryl) 클로르페니라민 (chlorpheniramine) (Chlor-Trimeton), 히드록시진 (Atarax/Vistaril), 시프로헵타딘 (cyproheptadine) (Periactin)
e. 근육 이완제, 예를 들어, 메탁살론 (metaxalone) (Skelaxin), 시클로벤즈아프린 (flexeril), 오페나드린 (orphenadrine) (Norflex)
f. 특정 항-편두통 약제, 예를 들어, 벨라도나 알칼로이드 (belladonna alkaloid)
g. 특정 항-설사 약물, 예를 들어, 디페녹실레이트/아트로핀 (Lomotil)
h. 요도 및 소화관 진경제, 예를 들어, 옥시부티닌 (oxybutynin) (Ditropan), 플라복세이트 (flavoxate) (Urispas), 디시클로민 (Bentyl), 히오스키아민 (hyoscyamine) ; 벨라돌라 알칼로이드 ; 톨테로딘 (tolterodine) (Detrol), 트로스퓸 (trospium), 클린디늄 (clindinium) ; 프로판텔린 (propantheline), 피렌제핀 (pirenzepine), 텔렌제핀 (telenzepine),
i. 항부정맥 약물, 예를 들어, 디소피라미드 (disopyramide) (Norpace), 프로카이나미드 (procainamide) (Pronestyl), 퀴니딘 (quinidine), 아트로핀 (atropine)
j. 항정신병약, 예를 들어, 클로프로마진 (chlorpromazine) (Thorazine), 티오리다진 (thioridazine) (Mellaril), 클로자핀 (clozapine) (Clozaril), 플루페나진 (fluphenazine) (Stelazine), 티오틱센 (thiothixene) (Navane).
콜린성 활성을 증진시키는 약제에는 하기가 포함된다 :
a. 가역성 콜린에스터라제 억제제, 예를 들어, 에드로포늄 (edrophonium), 타크린 (tacrine), 도네피질 (donepizil), 피소스티그민 (physostigmine), 피리도스티그민 (pyridostigmine), 리바스티그민 (rivastigmine), 갈란타민 (galantamine), 네오스티그민 (neostigmine),
b. 콜린성 아고니스트, 예를 들어, 메타콜린 (methacholine), 베타나콜 (bethanachol), 필로카핀 (pilocarpine).
본 발명에서 아클리디늄과 병용될 수 있는 베타-아드레날린 아고니스트에는 특히 호흡기 질환 또는 상태의 치료에 유용한, 자유 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 아르포르모테롤 (arformoterol), 밤부테롤 (bambuterol), 비톨테롤 (bitolterol), 브록사테롤 (broxaterol), 카부테롤 (carbuterol), 클렌부테롤 (clenbuterol), 도펙사민 (dopexamine), 페노테롤 (fenoterol), 포모테롤 (formoterol), 헥소프레날린 (hexoprenaline), 이부테롤 (ibuterol), 이소프레날린 (isoprenaline), 마부테롤 (mabuterol), 멜루아드린 (meluadrine), 놀로미롤 (nolomirole), 오르시프레날린 (orciprenaline), 피르부테롤 (pirbuterol), 프로카테롤 (procaterol), 레프로테롤 (reproterol), 리토드린 (ritodrine), 리모테롤 (rimoterol), 살부타몰 (salbutamol), 살메테롤 (salmeterol), 시베나데트 (sibenadet), 술폰테롤 (sulfonterol), 테르부탈린 (terbutaline), 툴로부테롤 (tulobuterol), GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 및 QAB-1491 로 이루어진 군으로부터 선택되는 β2 아드레날린 아고니스트가 포함된다. 바람직하게는, β2 아드레날린 아고니스트는 자유 또는 약학적으로 허용가능한 염 형태의, 예를 들어, 포모테롤 (formoterol), 살메테롤 (salmeterol) 및 QAB-149 로 이루어진 군으로부터 선택되는 장기간 작용하는 β2 아드레날린 아고니스트이다.
본 발명에서 아클리디늄과 병용될 수 있는 코르티코스테로이드에는 특히 호흡기 질환 또는 상태의 치료에서 흡입에 의해 투여되기에 적합한 것들, 예를 들어, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 나플로코트 (naflocort), 데플라자코트 (deflazacort), 할로프레돈 (halopredone) 아세테이트, 부데소니드 (budesonide), 베클로메탄손 디프로피오네이트 (beclomethasone dipropionate), 히드로코티손, 트리암시놀론 아세토니드 (triamcinolone acetonide), 플루오시놀론 아세토니드 (fluocinolone acetonide), 플루오시노니드 (fluocinonide), 클로코톨론 피발레이트 (clocortolone pivalate), 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단 (tipredane), 히드로코티손 아세포네이트, 프레드니카베이트 (prednicarbate), 알클로메타손 디프로피오네이트 (alclometasone dipropionate), 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술렙타네이트 (suleptanate), 모메타손 푸로에이트 (mometasone furoate), 리멕솔론 (rimexolone), 프레드니솔론 파네실레이트 (farnesylate), 시클레소니드 (ciclesonide), 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 (loteprednol etabonate), 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드 (flunisolide), 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론 (triamcinolone), 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 히드로코티손 아세테이트, 히드로코티손 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코티손 프로부테이트가 포함된다. 부데소니드 및 모메타손이 특히 바람직하다.
본 발명에서 아클리디늄과 병용될 수 있는 PDE4 억제제에는 덴부필린 (denbufylline), 롤리프람 (rolipram), 시팜필린 (cipamfylline), 아로필린 (arofylline), 필라미나스트 (filaminast), 피클라밀라스트 (piclamilast), 메소프람 (mesopram), 드로타베린 (drotaverine) 히드로클로라이드, 리리밀라스트 (lirimilast), 로플루밀라스트 (roflumilast), 실로밀라스트 (cilomilast), 6-[2-(3,4-디에톡시페닐)티아졸-4-일]피리딘-2-카르복실산, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드, 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌, N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드, N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복사미드, 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드, 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디메톡시메톡시페닐)시클로헥산-1-온, cis [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557), 및 PCT 특허 출원 번호 WO03/097613 및 PCT/EP03/14722 및 스페인 특허 출원 번호 P200302613 에서 청구된 화합물이 포함된다.
본 발명에서 아클리디늄과 병용될 수 있는 LTD4 안타고니스트에는 토멜루카스트 (tomelukast), 이부딜라스트 (Ibudilast), 포빌루카스트 (pobilukast), 플란루카스트 수화물 (pranlukast hydrate), 자피루카스트 (zafirlukast), 리톨루카스트 (ritolukast), 베를루카스트 (verlukast), 술루카스트 (sulukast), 신날루카스트 (cinalukast), 이랄루카스트 나트륨 (iralukast sodium), 몬텔루카스트 나트륨 (montelukast sodium), 4-[4-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)프로필술포닐]페닐]-4-옥시부티르산, [[5-[[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페녹시)프로필]티오]-1,3,4-티아디아졸-2-일]티오]아세트산, 9-[(4-아세틸-3-히드록시-2-n-프로필페녹시)메틸]-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온, 5-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-8-(N,N-디메틸카르바모일)-4,6-디티아옥탄산 나트륨염; 3-[1-[3-[2-(7-클로로퀴놀린-2-일)비닐]페닐]-1-[3-(디메틸아미노)-3-옥소프로필술파닐]메틸술파닐]프로피온산 나트륨염, 6-(2-시클로헥실에틸)-[1,3,4]티아디아졸로[3,2-a]-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-9(1H)-온, 4-[6-아세틸-3-[3-(4-아세틸-3-히드록시-2-프로필페닐티오)-프로폭시]-2-프로필페녹시]부티르산, (R)-3-메톡시-4-[1-메틸-5-[N-(2-메틸-4,4,4-트리플루오로부틸)카르바모일]인돌-3-일메틸]-N-(2-메틸페닐술포닐)-벤즈아미드, (R)-3-[2-메톡시-4-[N-(2-메틸페닐술포닐)카르바모일]벤질]-1-메틸-N-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부틸)인돌-5-카르복사미드, (+)-4(S)-(4-카르복시페닐티오)-7-[4-(4-페녹시부톡시)페닐]-5(Z)-헵탄산 및 PCT 특허 출원 번호 PCT/EP03/12581 에서 청구된 화합물이 포함된다.
단어 "치료" 및 "치료하기" 는 질환 또는 상태의 증후의 치료 및/또는 개선뿐만 아니라, 질환 또는 상태의 원인의 치료를 포함하는 것으로 이해된다. 질환의 "예방" 이라는 용어는 질환의 예방 및/또는 억제를 포함한다.
본 발명의 방법에서 사용되기 위한 아클리디늄은 국소 항무스카린성 작용을 제공하기 위한 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 예를 들어, 분말, 분무, 또는 에어로졸로서, 바람직하게는 건조 분말로서, 흡입에 의해 투여된다. 아클리디늄을 포함하는 약학적 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제, 및 갈레노스 (galenic) 분야에서 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 건조 분말 제제는 아클리디늄, 및 락토스 또는 전분과 같은 적합한 담체 분말 (담체 성분) 을 포함하는 흡입용 분말 혼합물을 포함한다. 락토스의 사용이 바람직하다. 적합한 흡입 장치는 당 기술분야에 공지되어 있다. 투여량은, 예를 들어, 개체, 투여 방식 및 빈도, 및 치료되는 상태의 성질 및 중증도에 따라 다양할 것이다. 70 kg 의 성인에 대한 일일 투여량은 전형적으로 예를 들어, 흡입용 건조 분말 형태의 활성 성분을 100 ~ 1000 g 정도일 수 있다.
실시예 1
인간 혈장에서 티오트로퓸 및 이프라트로퓸 및 글리코피롤레이트 안정성과 비교한 아클리디늄의 시험관 내 안정성
시험관 내 실험을 36℃ 및 5 ㎍/ml (각각의 성분의 1 mg/ml 디메틸 술폭사이드 용액 중 6 ㎕ 를 1.2 ml 의 최종 부피에 첨가함) 의 농도에서 수행한다. 예비-인큐베이션 3 분 후, 테스트 성분을 첨가해 반응을 개시한다. 0, 5, 15, 30 및 60 분의 미리-한정된 시간째에, 혈장 100 ㎕ 의 분취물을 분리하고, 20 mM, pH 4.0 나트륨 아세테이트 완충액 1 ml 를 첨가하여 반응을 중지시킨다. 테스트 성분을 대조군 반응용 완충액으로 대체한다. 문서화된 고지된 동의를 받은 지원자로부터 인간 혈장을 수득한다. 항응고제로서 리튬 헤파린을 함유한 튜브에서 혈액을 수합하고, 즉시 4℃ 에서 원심분리하고, 생성 혈장을 사용하지 않는 때에는 -20℃ 에 보관한다.
인간 혈장 (100 ㎕) 내 아클리디늄, 티오트로퓸, 이프라트로퓸 및 글리코피롤레이트의 측정을 아클리디늄 및 티오트로퓸에 대해서는 238 nm, 및 이프라트로퓸에 대해서는 203 nm 에서의 UV 검출, 자동화된 온라인 고체상 추출 및 주입 과정을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 수행한다. 적합한 크로 마토그래피 시스템은 고압 펌프 (아클리디늄 및 티오트로퓸에 대해서는 모델 322 Kontron 및 이프라트로퓸에 대해서는 모델 515 Waters), 233XL 샘플링 주입기 (Gilson Medical Electronics) 에 의해 보조되는 Prospekt 시스템 (Spark Holland), 가변 흡수 검출기 (모델 2487, Waters Ass.), 및 Acces*Chrom 소프트웨어가 있는 Digital Alpha Server 1000 4/266 컴퓨터 (Perkin Elmer Nelson Systems, Inc.) 로 이루어진다. 아클리디늄 및 티오트로퓸 측정을 위한 크로마토그래피는 1 ml/분의 유속에서, Guardapack μondapak CN Precolumn (Waters Ass.) 및 아세토니트릴:0.2% 트리에틸아민을 함유하는 20 mM, pH 3.0 나트륨 포스페이트 완충액의 이동상 (아클리디늄에 대해서는 50:50 v/v 및 티오트로퓸에 대해서는 22:78 v/v) 이 있는 Spherisorb ODS2, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm 칼럼 (Waters Ass.) 상에서 수행된다. 아클리디늄 및 티오트로퓸에 대한 대략의 체류 시간은 각각 9.8 분 및 9.5 분이다. 이프라트로퓸 측정을 위한 크로마토그래피는 1 ml/분의 유속에서, Symmetry C18, 5 ㎛, 150 x 4.6 mm 칼럼 (Waters Ass.) 및 아세토니트릴:0.2% 트리에틸아민을 함유하는 20 mM, pH 3.0 나트륨 포스페이트 완충액의 이동상 (12:88, v/v) 상에서 수행된다. 티오트로퓸에 대한 대략의 체류 시간은 9.5 분이다. 혈장으로부터의 아클리디늄, 티오트로퓸 및 이프라트로퓸의 추출은 1.5 ml 의 아세토니트릴로 활성화되고 1.5 ml 의 물로 조건화된 C2 카트리지 (Baker) 상에서 수행된다. 20 mM, pH 4.0 나트륨 아세테이트 완충액 1 ml 로 미리 희석시킨 혈장 샘플을 C2 카트리지 상에 로딩하였다. 아클리디늄용 물 1 ml 및 아세토니트릴:물 (40:60, v/v) 1 ml, 또는 티오트로퓸용 물 3 ml, 또는 이 프라트로퓸용 물 1 ml 및 아세토니트릴:물 (10:90, v/v) 1 ml 로 카트리지를 세정한 후, 남은 성분을 1 분에 걸쳐 이동상으로 용출하였다. 이들의 정량화를 방해할 분석물의 체류 시간에서는 유의한 내인성 피크가 없다. 아클리디늄의 회수는 인간 혈장으로부터 약 95% 이다. 혈장으로부터의 티오트로퓸 및 이프라트로퓸의 회수는 80 ~ 100% 이다. 인간 혈장에서의 글리코피롤레이트 안정성은 본질적으로, 다른 세 가지 약물에 대해서와 동일한 과정을 사용한다. 정량화의 하한은 모든 분석물에 대해 5 ng/ml 에서 수립된다.
아클리디늄은 인간 혈장에서, 그의 알콜 및 산 대사물로 빠르게 가수분해된다. 아클리디늄의 2 가지 대사물 모두 M1, M2, M3, 및 M4 인간 무스카린 수용체에 대한 결합 상에서 측정되고, 이들 수용체에 대해 유의한 친화성이 없다. 혈장에서의 아클리디늄의 혈장 반감기는 인간에 대해서는 5 분 미만이다. 더욱이, 아클리디늄은 산성 수용액에서 안정하고 (pH ≤ 4), 에스테르 결합의 가수분해성 절단이 중성 및 염기성 pH 에서 발생한다.
반대로, 다른 3 가지 항무스카린성 에스테르는 혈장에서 에스테르분해효소에 의한 결합에 대해 어느 정도 내성이다. 티오트로퓸 (16%), 이프라트로퓸 (0%), 글리코피롤레이트 (9%) 에 대한 혈장 분해는 본 연구의 시간 (60 분) 동안 생물학적으로 유의하지는 않다.
실시예 2
임상 I 기 연구 : 아클리디늄 브로마이드를 I 기, 이중-맹검, 부분 교차, 플라세보 조절된 연구에서 테스트하여, 아클리디늄의 활성, 약물동력학 및 관용성 (tolerability) 을 평가한다.
방법 : 12 명의 건강한 지원자를 건조 분말 흡입기에 의해 투여되는 단일 투여량의 아클리디늄 (50, 300 및 600 ㎍) 또는 플라세보를 포함하는 4 개의 치료 시퀀스 중 하나에 무작위로 지정한다. 투여 간의 세정 기간 (washout period) 은 6 일 이상이다. 효능 종점은 특정 기도 전도 (specific airway conductance, sGaw), 기도 내성 (Raw) 및 기관지 과민성 (PC35 sGaw 메타콜린) 이다.
결과 : 아클리디늄은 모든 시점에서 sGaw 를 유위하게 증가시킨다 (1 ~ 24 시간, p < 0.001 대 (vs) 플라세보). 상응하게도, Raw 는 1 시간 및 24 시간째를 제외한 모든 시점에서 아클리디늄에 의해 유의하게 감소된다 (p < 0.001 대 플라세보). 아클리디늄 300 ㎍ 및 600 ㎍ 은 또한 모든 투여-후 시점에서 PC35 sGaw 메타콜린을 유의하게 감소시킨다 (p < 0.001 대 플라세보) : sGaw 를 235% 만큼 감소시키는데 필요한 메타콜린 투여량은 24 시간째에 각각 아클리디늄 300 ㎍ 및 600 ㎍ 대 플라세보에 대해 142.7 및 181.7 대 27.1 mg/mL 이고 ; 2 시간째에는 각각 207.1 및 256.0 대 35.5 mg/mL 이다. 아클리디늄 또는 그의 대사물 중 어느 것도 혈장에서 검출되지 않고, 연구-약물-관련 부작용은 어느 것도 보고되지 않는다.
결론 : 아클리디늄은 건강한 남성 지원자에서 메타콜린-유도 기관지수축에 대해 유의하면서도 장기간의 보호를 생성하였고, 이는 혈장 수준이 검출가능하지 않음에도 불구하고, 일일 1 회 투여에 대한 그의 안정성을 나타낸다.
실시예 3
임상 II 기 연구 : 이중-맹검, 무작위, 플라세보-조절된, 교차 (cross-over) 시도는 COPD 환자에서의 아클리디늄 및 그의 효과의 약력학, 약물동력학 및 관용성을 평가한다.
방법 : 이프라트로퓸에 대한 기도 가역성이 나타나는 COPD (FEV1 < 65% 예상) 를 갖는 남성을, 건조 분말 흡입기에 의해 투여되는 단일 투여량의 아클리디늄 (100, 300 및 900 ㎍) 및 플라세보를 포함하는 1 내지 4 개의 치료 시퀀스에 무작위로 나누며, 투여량 사이에는 1 주의 세정 기간이 있다. 폐 기능 측정은 FEV1 및 FVC 를 포함한다.
결과: 17 명의 남성 (평균 연령 63.5 세, 평균 FEV, 1.63 L) 이 본 연구에 참여한다. 아클리디늄 (100, 300 및 900 ㎍) 은 플라세보와 비교해 평균 FEVi AUC(0-24)/24 를 유의하게 증가시킨다 (각각 1.800 [p = 0.002], 1.798 [p < 0.0001] 및 1.827 [p < 0.0001] L 대 1.597 L). FEV1 의 증가는 모든 투여량에서 24 시간째에 통계적으로 유의하다. 아클리디늄 300 및 900 ㎍ 은 더 큰 피크 FEV1 효과를 생성하고, 최대 온셋까지의 시간이 100 ㎍ 투여량에서보다 더 이르다. 유사한 경향이 FVC 에서 관찰된다. 아클리디늄 또는 그의 알콜 대사물의 혈장 수준은 검출되지 않고 ; 낮은 수준의 그의 산 대사물이 900 ㎍ 투여량 이후에 검출될 수 있다. 아클리디늄은 잘 관용되는데 : 단지 6 개 경우에서의 온화하거나 또는 중증의 두통 (대 플라세보의 경우 2 경우), 및 1 개의 경우에서의 온화하게 증가되는 발한은 가능하게는 치료와 관련되어 나타난다.
결론 : 아클리디늄의 단일 투여량 (100, 300 및 900 ㎍) 은 혈장 수준이 검 출가능하지 않음에도 불구하고, COPD 환자에서 빠르고 장기간-지속되는 기관지 확장을 생성한다.

Claims (23)

  1. 호흡기 질환 또는 상태를 갖는 환자에서 전신성 항무스카린성 효과를 생성하지 않으면서, 흡입에 의해 상기 환자에서 호흡기 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용으로 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 아클리디늄의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 호흡기 질환이 무스카린 수용체 안타고니스트에 의해 치료, 개선 또는 억제될 수 있는 질환인 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 호흡기 질환 또는 상태가 급성 또는 만성 기관지염, 기종, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환, 특히 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환으로부터 선택되는 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 전신성 항무스카린성 활성에 의해 악화될 수 있는 상태를 겪고 있거나 또는 겪기 쉬운 환자인 용도.
  5. 제 4 항에 있어서, 환자가 하기로부터 선택되는 하나 이상의 상태를 겪고 있거나 또는 겪기 쉬운 환자인 용도 :
    i. 정신분열증, 집중력 저하, 정신 착란, 흥분, 섬망 상태, 주의력 결핍, 기억력 저하, 호흡 억제,
    ii. 녹내장, 건안, 동공 크기 증가, 흐릿한 시야, 안압 증가,
    iii. 비대 또는 폐쇄성 전립선, 배뇨 어려움,
    iv. 장의 좁아짐 또는 폐쇄, 대장 비대, 만성 변비, 하부 식도 비대, 위운동 감소, 변비,
    v. 구강 건조증, 목 자극, 발한 감소,
    vi. 심혈관 질환 (재협착, 동맥 경화증, 뇌졸중 (prior stroke) 또는 심장 발작, 울혈성 심부전을 포함), 부정맥, 심계 항진,
    vii. 파킨슨 질환, 알츠하이머 질환, 치매, 및
    viii. 중증 근무력증.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 남성인 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 60 세 초과인 용도.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 치료 경과 동안에 장치를 구동 또는 조작하려는 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 전신적으로 활성인 항콜린성 제제, 또는 제 5 항에서 정의된 상태 중 하나를 야기 또는 악화시킬 수 있는 제제인 제 2 약물을 투여받고 있는 용도.
  10. 제 9 항에 있어서, 제 2 약물이 항정신병 약물, 삼환 항우울제, 및 항히스타민제로부터 선택되는 용도.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 아세틸콜린 기능을 향상시키고자 하는 약물을 투여받고 있는 용도.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 아클리디늄이 아클리디늄 브로마이드의 형태인 용도.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 아클리디늄이 흡입에 적합한 건조 분말 형태인 용도.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 일-, 이- 또는 다당류 및 당 알콜로부터 선택되는 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 용도.
  15. 제 14 항에 있어서, 담체가 락토스인 용도.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 피해야할 전신성 항무스카린성 효과가 구강 건조증, 목 자극, 발한 감소, 동공 크기 증가, 흐릿한 시야, 안 압 증가, 심박률 증가, 흉통, 배뇨 어려움, 비대 또는 폐쇄성 전립선, 위운동 감소, 변비, 집중력 저하, 정신 착란, 흥분, 섬망 상태, 주의력 결핍, 기억력 저하, 및 호흡 억제로부터 선택되는 용도.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 호흡기 질환 또는 상태의 치료를 위한 하나 이상의 약제를 투여받는 용도.
  18. 제 17 항에 있어서, 호흡기 질환 또는 상태의 치료를 위한 추가의 약제가 베타-아드레날린 아고니스트, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드, PDE IV 억제제, 항히스타민제, 항-IgE 항체, 류코트리엔 D4 억제제, egfr-키나아제의 억제제, p38 키나아제 억제제 및/또는 NK1-수용체 안타고니스트로부터 선택되는 용도.
  19. 제 18 항에 있어서, 추가의 약제가 코르티코스테로이드 및/또는 베타-아드레날린 아고니스트로부터 선택되는 용도.
  20. 제 1 항, 제 12 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 아클리디늄, 또는 제 1 항, 제 14 항 및 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의된 약제로서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에서 정의된 전신성 항무스카린성 효과를 하기 환자에서 생성하지 않으면서, 제 1 항, 제 4 항 내지 제 11 항, 및 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에서 정의된 환자에서, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 호흡기 질환 또는 상태의 흡입에 의한 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 아클리디늄 또는 약제.
  21. 제 1 항, 제 4 항 내지 제 11 항, 또는 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에서 정의된 환자인 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 호흡기 질환 또는 상태의 치료가 필요한 환자에서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에서 정의된 전신성 항무스카린성 효과를 생성하지 않으면서, 상기 호흡기 질환 또는 상태를 흡입에 의해 치료 또는 예방하는 방법으로서, 유효량의, 제 1 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 아클리디늄, 또는 제 14 항 또는 제 15 항에서 정의된 약제를 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 제 1 항, 제 4 항 내지 제 11 항, 또는 제 17 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에서 정의된 환자에서, 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에서 정의된 전신성 항무스카린성 효과를 생성하지 않으면서, 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에서 정의된 호흡기 질환 또는 상태의 흡입에 의한 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물로서, 활성 성분으로서 제 1 항, 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항에서 정의된 아클리디늄 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체가 제 14 항 또는 제 15 항 에서 정의된 약학적 조성물.
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