JP4789180B2 - 6−置換−1−メチル−1−h−ベンズイミダゾール誘導体の製造方法及びその製造中間体 - Google Patents
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Description
(1)下記一般式(IIa):
で表される化合物、
(2)下記一般式(III):
R2は、水素原子、
置換基群αから選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよい5又は6員複素環基(該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を含む。)
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子(該窒素原子は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基及びC6−C10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。)を示す。
置換基群αは、
C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C6−C10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルオキシカルボニル基、C6−C10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジC1−C6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールオキシ基、C1−C6アルキルカルボニルオキシ基、C6−C10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C6−C10アリールアミノ基、ジC6−C10アリールアミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリールチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C6−C10アリールスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C6−C10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。]
で表される化合物、
(3)上記(2)において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である化合物、
(4)下記一般式(III):
(5)上記(4)において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である製造方法、
(6)下記一般式(II):
(7)上記(6)において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である製造方法、
(8)2,4−ジクロロニトロベンゼンとメチルアミンとを反応させ、N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミンを製造し、N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミンを単離することなく塩基の存在下、
一般式R2−X−H
[式中、R2及びXは、上記(2)におけるR2及びXと同意義を表す。]
で表される化合物と反応させることを特徴とする下記一般式(II):
(9)上記(8)において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である製造方法、
(10)N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミンを、不活性溶媒中、塩基の存在下、下記一般式(V):
で表される化合物と反応させることを特徴とする、上記(1)に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法、
(11)上記(10)において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、上記(1)に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法、
(12)上記(10)又は(11)において、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項1に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法、及び
(13)上記(12)において、抗酸化剤が、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノールである請求項1に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法
を提供する。
R2が置換基を有するフェニル基又は複素環基を表す場合、置換基の数は1乃至5個であり、好適には、1乃至4個であり、更に好適には、1乃至3個である。
Boc :t−ブトキシカルボニル
Bu :n−ブチル
cBu :シクロブチル
cHex :シクロヘキシル
cPen :シクロペンチル
cPr :シクロプロピル
Et :エチル
Hex :n−ヘキシル
iBu :イソブチル
iPr :イソプロピル
Me :メチル
neoPen :ネオペンチル
Pen :n−ペンチル
Ph :フェニル
Pr :n−プロピル
sBu :sec−ブチル
tBu :tert−ブチル
――――――――――――――――――――――――
化合物 X R2
番 号
――――――――――――――――――――――――
1 O Me
2 O Et
3 O Pr
4 O iPr
5 O Bu
6 O iBu
7 O sBu
8 O tBu
9 O Pen
10 O neoPen
11 O Hex
12 O CF3CH2-
13 O cPrCH2-
14 O cBuCH2-
15 O cPenCH2-
16 O cHexCH2-
17 O CH2=CHCH2-
18 O CH2=CHC(Me)H-
19 O MeCH=CHCH2-
20 O CH≡CCH2-
21 O MeC≡CCH2-
22 O CH≡CHC(Me)H-
23 O PhCH2-
24 O PhC(Me)H-
25 O Ph-CH2CH2-
26 O HOCOCH2-
27 O HCOCH2-
28 O MeCOCH2-
29 O PhCOCH2-
30 O MeOCOCH2-
31 O PhOCOCH2-
32 O NH2COCH2-
33 O MeNHCOCH2-
34 O Me2NCOCH2-
35 O HOCH2-
36 O MeOCH2-
37 O MeOCH2CH2-
38 O PhOCH2-
39 O MeCOOCH2-
40 O PhCOOCH2-
41 O NH2CH2-
42 O MeNHCH2-
43 O Me2NCH2-
44 O PhNHCH2-
45 O Ph2NCH2-
46 O HSCH2-
47 O MeSCH2-
48 O MeSCH2CH2-
49 O PhSCH2-
50 O MeSOCH2-
51 O PhSOCH2-
52 O MeSO2CH2-
53 O PhSO2CH2-
54 O HOSO2CH2-
55 O CH2F-
56 O CHF2-
57 O CF3-
58 O CCl3-
59 O NO2CH2-
60 O NO2CH2 CH2-
61 O NCCH2-
62 O NCCH2 CH2-
63 O cPr
64 O 1-Me-cPr
65 O 2-Me-cPr
66 O cBu
67 O 3,3-Me2-cBu
68 O cPen
69 O 3,3-Me2-cPen
70 O cHex
71 O 4-Me-cHex
72 O Ph
73 O 2-Me-Ph
74 O 3-Me-Ph
75 O 4-Me-Ph
76 O 3-Et-Ph
77 O 4-Et-Ph
78 O 2-Pr-Ph
79 O 4-Pr-Ph
80 O 3-Bu-Ph
81 O 4-Bu-Ph
82 O 2-Pen-Ph
83 O 4-Pen-Ph
84 O 3-Hex-Ph
85 O 4-Hex-Ph
86 O 2-iPr-Ph
87 O 4-iPr-Ph
88 O 4-iBu-Ph
89 O 4-sBu-Ph
90 O 4-neoPen-Ph
91 O 2-CH2F-Ph
92 O 4-CH2F-Ph
93 O 3-CHF2-Ph
94 O 4-CHF2-Ph
95 O 2-CF3-Ph
96 O 3-CF3-Ph
97 O 4-CF3-Ph
98 O 2-CCl3-Ph
99 O 3-CCl3-Ph
100 O 4-CCl3-Ph
101 O 3-CBr3-Ph
102 O 2-cPr-Ph
103 O 3-cPr-Ph
104 O 4-cPr-Ph
105 O 2-cBu-Ph
106 O 4-cBu-Ph
107 O 3-cPen-Ph
108 O 4-cPen-Ph
109 O 2-cHex-Ph
110 O 4-cHex-Ph
111 O 2-CH2=CH-Ph
112 O 3-(CH2=CH)-Ph
113 O 3-(MeCH=CH)-Ph
114 O 4-(CH2=CHCH2)-Ph
115 O 4-{CH2=CHCH(Me)}-Ph
116 O 2-(CH≡C)-Ph
117 O 4-(CH≡C)-Ph
118 O 3-(MeC≡C)-Ph
119 O 2-(CH≡CCH2)-Ph
120 O 4-(MeC≡CCH2)-Ph
121 O 2-Ph-Ph
122 O 4-Ph-Ph
123 O 2-HOCO-Ph
124 O 3-HOCO-Ph
125 O 4-HOCO-Ph
126 O 2-HCO-Ph
127 O 3-HCO-Ph
128 O 4-HCO-Ph
129 O 2-MeCO-Ph
130 O 3-MeCO-Ph
131 O 4-MeCO-Ph
132 O 2-PhCO-Ph
133 O 3-PhCO-Ph
134 O 2-MeO-Ph
135 O 3-MeO-Ph
136 O 4-MeO-Ph
137 O 2-EtO-Ph
138 O 4-EtO-Ph
139 O 2-PrO-Ph
140 O 3-PrO-Ph
141 O 4-iPrO-Ph
142 O 3-BuO-Ph
143 O 4-iBuO-Ph
144 O 3-PenO-Ph
145 O 4-neoPenO-Ph
146 O 4-HexO-Ph
147 O 2-PhO-Ph
148 O 4-PhO-Ph
149 O 2-NH2CO-Ph
150 O 3-NH2CO-Ph
151 O 3-MeNHCO-Ph
152 O 3-Me2NCO-Ph
153 O 2-HO-Ph
154 O 4-HO-Ph
155 O 2-MeOCO-Ph
156 O 4-MeOCO-Ph
157 O 4-PhOCO-Ph
158 O 3-MeCOO-Ph
159 O 4-PhCOO-Ph
160 O 2-NH2-Ph
161 O 4-NH2-Ph
162 O 2-MeNH-Ph
163 O 3-MeNH-Ph
164 O 4-MeNH-Ph
165 O 3-EtNH-Ph
166 O 4-PrNH-Ph
167 O 3-PrNH-Ph
168 O 2-iPrNH-Ph
169 O 3-iPrNH-Ph
170 O 4-iPrNH-Ph
171 O 2-BuNH-Ph
172 O 3-BuNH-Ph
173 O 3-sBuH-Ph
174 O 2-iBuNH-Ph
175 O 3-iBuNH-Ph
176 O 4-iBuNH-Ph
177 O 3-PenNH-Ph
178 O 3-neoPenNH-Ph
179 O 4-neoPenNH-Ph
180 O 3-HexNH-Ph
181 O 4-Me2N-Ph
182 O 3-Et2N-Ph
183 O 3-Me2N-Ph
184 O 3-PhNH-Ph
185 O 4-Ph2N-Ph
186 O 2-HS-Ph
187 O 2-MeS-Ph
188 O 2-PhS-Ph
189 O 2-MeSO-Ph
190 O 2-PhSO-Ph
191 O 2-MeSO2-Ph
192 O 2-HOSO2-Ph
193 O 2-F-Ph
194 O 3-F-Ph
195 O 4-F-Ph
196 O 2-Cl-Ph
197 O 3-Cl-Ph
198 O 4-Cl-Ph
199 O 4-Br-Ph
200 O 2-NO2-Ph
201 O 3-NO2-Ph
202 O 4-NO2-Ph
203 O 2-cyano-Ph
204 O 3-cyano-Ph
205 O 4-cyano-Ph
206 O 2,4-Me2-Ph
207 O 3,5-Me2-Ph
208 O 3,5-Me2-4-NH2-Ph
209 O 3,5-Me2-4-MeNH-Ph
210 O 3,5-Me2-4-BocNH-Ph
211 O 3,5-Me2-4-NO2-Ph
212 O 3,5-Me2-4-cyano-Ph
213 O 2,4-F2-Ph
214 O 2,4-Cl2-Ph
215 O 2,3,4,5,6-F5-Ph
216 O 1H-1-Me-pyrrol-2-yll
217 O 2-furyl
218 O 2-thienyl
219 O 1H-1-Me-pyrazol-3-yl
220 O 1H-1-Me-imidazol-2-yl
221 O 3-isooxazolyl
222 O 2-oxazolyl
223 O 3-isothiazolyl
224 O 2-thiazolyl
225 O 1H-1Me-1,2,3-triazol-4-yl
226 O 1,2,4-oxadiazol-3-yl
227 O 1,2,4-thiadiazole-3-yl
228 O 2-pyridyl
229 O 3-pyridyl
230 O 4-pyridyl
231 O 3-pyridazinyl
232 O 2-pyrimidinyl
233 O 1,3,5-triazine-2-yl
234 S Me
235 S Et
236 S Pr
237 S iPr
238 S Bu
239 S iBu
240 S sBu
241 S tBu
242 S Pen
243 S neoPen
244 S Hex
245 S NH2CH2-
246 S MeNHCH2-
247 S Me2NCH2-
248 S cPr
249 S 1-Me-cPr
250 S 2-Me-cPr
251 S cBu
252 S 3,3-Me2-cBu
253 S cPen
254 S 3,3-Me2-cPen
255 S cHex
256 S 4-Me-cHex
257 S Ph
258 S 4-Me-Ph
259 S 3,5-Me2-Ph
260 S 4-F-Ph
261 S 3,5-F2-Ph
262 S 3-NH2-Ph-
263 S 4-NH2-Ph-
264 S 2-MeNH-Ph
265 S 3-MeNH-Ph
266 S 4-MeNH-Ph
267 S 3-EtNH-Ph
268 S 3-PrNH-Ph
269 S 3-iPrNH-Ph
270 S 3-BuNH-Ph
271 S 3-iBuNH-Ph
272 S 2-NO2-Ph
273 S 3-NO2-Ph
274 S 4-NO2-Ph
275 S 1H-1-Me-pyrrol-2-yl
276 S 2-furyl
277 S 2-thienyl
278 S 1H-1-Me-pyrazol-3-yl
279 S 1H-1-Me-imidazol-2-yl
280 S 3-isooxazolyl
281 S 2-oxazolyl
282 S 3-isothiazolyl
283 S 2-thiazolyl
284 S 1H-1Me-1,2,3-triazol-4-yl
285 S 1,2,4-oxadiazol-3-yl
286 S 1,2,4-thiadiazole-3-yl
287 S 2-pyridyl
288 S 3-pyridyl
289 S 4-pyridyl
290 S 3-pyridazinyl
291 S 2-pyrimidinyl
292 S 1,3,5-triazine-2-yl
――――――――――――――――――――――――本発明の一般式(II)を有する化合物に於て、好適な化合物としては、例示化合物番号:1〜17、21、23、28、30、32、34、36、37、38、47、49、52、57、59、61、68、70、73、75、77、87、97、113、118、120、122、130、133、136、150、152、156、158、162、163、165〜169、172〜175、177、180、181、184、191、193、195、196、198、202、204、205、207〜211、212、213、221、223、234〜236、239、241、243、247、253、257、259、260、261、263、274、282、284、287、289、290、291である。
更に好適には、例示化合物番号:1、2、4、30、34、37、47、68、75、136、163、165、167、169、175、184、195、202、205、207、208、209、210、211、213、257、260、282、291である。
例示化合物番号1:(2−{4−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ}−N−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド)、
例示化合物番号169:(2−{4−[2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]メチル}フェノキシ}−N−[5−(3−イソプロピルアミノフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアセトアミド)、
例示化合物番号208:(N−[5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−2−{4−[2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]メチル}フェノキシ}−N−メチルアセトアミド)、
例示化合物番号210:(4−{3−[({4−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)メトキシ]フェノキシ}アセチル)(メチル)アミノ]−4−ニトロフェノキシ}−2,6−ジメチルフェニルカルバミン酸 t−ブチル)、
例示化合物番号211:(N−[5−(3,5−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−2−{4−[2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]メチル}フェノキシ}−N−メチルアセトアミド).
である。
(第1工程)
第1工程は、化合物2,4−ジクロロニトロベンゼンを、常圧下、不活性溶媒中、メチルアミンと反応させ、N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミンを製造する工程である。
(第2工程)
第2工程は、上記第1工程で製造したN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアニリンを単離することなく、第1工程に引き続き実施する。
(第2a工程)
第2a工程は、本発明の新規な製造中間体である化合物(IIa)を製造する工程であり、単離されたN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアニリンもしくは、第1工程で製造されたN−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアニリンを単離することなく、塩基の存在下、ヒドロキシアリール類のひとつである化合物(V):
と反応させ、化合物(IIa)を製造する工程を特に取り出して記載したものであり、上述の第2工程に記載の方法に準じて、行うことが出来る。
本工程で用いられる塩基は、化合物(V)とをあらかじめ反応させ塩としておいたものを直接反応させてもよい。本工程で用いられる塩基の量は、上述の第2工程と同様に、化合物(V)に対して通常、1乃至2当量であり、好適には、1乃至1.6当量であり、更に好適には、1.2当量である。
次に、本発明の化合物(I)及びその製造中間体である化合物(III)を製造する方法について、以下に詳細に説明する。
(第3工程)
第3工程は、化合物(II)と4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸とを縮合させ、本発明の化合物(III)を製造する工程である。
(酸ハライド法)
酸ハライド法は、不活性溶媒中、4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸を塩化チオニル又は塩化オキザリル等のハロゲン化剤と反応させ、ハロゲン化4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシアセチルを製造し、化合物(II)またはその塩と、不活性溶媒中、塩基の存在下、または非存在下、アミド化させることにより行われる。
活性エステル化法は、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸と活性エステル化剤を反応させ、活性エステル類を製造し、化合物(II)と反応させて化合物(III)を製造することにより行われる。
混合酸無水物法は、塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸と混合酸無水物化剤を反応させ、混合酸無水物類を製造し、化合物(II)と反応させて化合物(III)を製造することにより行われる。
(第4工程)
第4工程は、溶媒中で、化合物(III)のニトロ基を還元したのち、さらに分子内で脱水縮合を行わせ、化合物(I)あるいはその薬理上許容される塩を製造する工程であり、中間体として化合物(IV)を経て進行している。
N−[5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン(第2a工程)
N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミン4.0gのN,N−ジメチルアセトアミド(56mL)溶液に、氷冷下、4−アミノ−3,5−ジメチルフェノール2.9gとカリウムt−ブトキシド2.9gを加え、75〜80℃で1時間攪拌した。水74mLを加えた後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として4.9g得た(収率80%)。
磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm:2.20 (s, 6H), 2.90 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 6.16−6.21 (m, 2H), 6.71(s, 2H), 8.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.20 (brs, 1H)。
N−[5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン(第2a工程)
N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミン8.00gのN,N−ジメチルアセトアミド(112mL)溶液に、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノール0.24gを加えた。ここへ4−アミノ−3,5−ジメチルフェノール6.47gとカリウムt−ブトキシド5.29gを加え、60℃で30分間攪拌した。水4mLを加えた後、水120mLを2時間かけて滴下したのち、室温まで徐冷した。析出した結晶をろ別し、水80mL洗浄後、減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として11.45g得た(収率93%)。
N−[5−(3,5−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン(第2a工程)
N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミン0.86gおよび3,5−ジメチル−4−ニトロフェノール0.76gのN,N−ジメチルアセトアミド(12mL)溶液に、室温でカリウムt−ブトキシド0.554gを加え、同温度で20分間、100℃で10分間、125℃で45分間、140℃で1時間攪拌した。反応混合液を0℃まで冷却した後、3規定塩酸を加え、pHを約3とした。析出した結晶を濾別し、3規定塩酸、ついで水で洗浄した。得られた結晶を3日間風乾し、目的化合物を1.16g得た(収率80%)。
磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm:2.32 (s, 6H), 2.97 (d, J = 5.1Hz, 3H), 6.23 (dd, J = 9.5 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 8.20 (d, J = 9.5 Hz, 1H)。
N−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミン(第1、2工程)
2,4−ジクロロニトロベンゼン3.0gのN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)溶液に、室温下、40%メチルアミン水溶液4.9gを加え、75〜80℃で2時間攪拌した。その後28%ナトリウムメトキシド溶液(メタノ−ル溶液)7.6gを加えた後、同温度にて1.5時間攪拌した後、さらにナトリウムメトキシドのメタノ−ル溶液(28%)1.6gを加え、同温度にて1時間攪拌した。水60mLを加えた後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として2.2g得た(収率77%)。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm: 3.01 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.25(dd, J = 9.5 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.29 (brs, 1H)。
N−[5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン(第1、2工程)
2,4−ジクロロニトロベンゼン3.0gのN,N−ジメチルアセトアミド(30mL)溶液に、室温下、40%メチルアミン水溶液4.9gを加え、75〜80℃で1.5時間攪拌した。4−アミノ−3,5−ジメチルフェノール2.2g、カリウムt−ブトキシド3.5g、及びN,N−ジメチルアセトアミド15mLを加え、同温度にて3時間攪拌した。水60mLを加えた後、室温まで徐冷した。析出した結晶を濾取して減圧下で乾燥し、目的化合物を黄色結晶として3.0g得た(収率67%)。
N−[5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン
実施例5で得られたN−[5−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン40.00gのトルエン(400ml)溶液に、室温下、トリエチルアミン21.13g、ジ−t−ブチルジカーボネート33.42gを加え、3時間還流した。ここへジ−t−ブチルジカーボネート12.15g、トリエチルアミン7.04gを加え、さらに2時間還流した。室温まで冷却後、有機層を100mlの10%塩酸で3回洗浄し、さらに60mlの20%塩酸で2回洗浄し、ついで100mlの5%重曹水で2回洗浄し、最後に100mlの水で洗浄した。得られた有機層を一昼夜冷蔵保存し、ここへエチルシクロヘキサン(120ml)を加え、0℃で1時間攪拌した。析出した結晶をろ別し、0℃のトルエン−エチルシクロヘキサン(1:4、100ml)で洗浄した。得られた結晶を減圧下、40℃で乾燥し、目的化合物を48.79g得た(収率91%)。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CDCl3)δppm: 1.53 (brs, 9H), 2.27 (s, 6H), 2.93 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 5.84 (brs, 1H), 6.20 (dd, J = 2.4 Hz, J = 9.5Hz, 1H), 6.31 (brs, 1H), 6.80 (s, 2H), 8.14 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.19 (brd, 1H)。
N−[5−(3,5−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−2−{4−[2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル]メチル}フェノキシ}−N−メチルアセトアミド(第3工程)(例示化合物番号211)
4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸1.07gのアセトニトリル(10ml)懸濁液に、0℃で、塩化チオニル0.46g、ジメチルホルムアミド0.2mlを加え、同温度で20分間、10℃で20分間、30℃で20分間、さらに40℃で30分間攪拌した。ここへN−[5−(3,5−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン1.01g、N,N−ジメチルアミノピリジン0.04gを加え、53℃で2時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却後、3規定−塩酸(30ml)を加え、酢酸エチル(80ml)で抽出した。有機層を16mlの飽和重曹水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮乾固すると目的物が橙色アモルファスとして2.09g得られた(収率99%)。
核磁気共鳴スペクトル(主に2種類の回転障害異性体の混合物となっているため、特徴的かつ帰属可能なピークを判別できる範囲で記載する。)(400MHz、CDCl3)δppm: 2.33 (s, 6H, Ar−CH3), 3.26 and 3.27 (s, 3H, NCH3), 8.09 (brm, 1H, CONHCO)。
2−{4−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ}−N−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド(第3工程)(例示化合物番号1)
4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸8.00gのアセトニトリル(64ml)懸濁液に、室温で、塩化チオニル3.38g、ジメチルホルムアミド3.2mlを加え25℃で30分間、40℃で30分間攪拌した。ここへN−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミン3.84g、N,N−ジメチルアミノピリジン0.32gを加え、さらにアセトニトリル(16ml)を加え、同温度で1時間攪拌した。反応液を0℃まで冷却後、水(32ml)を加え、酢酸エチル(80ml)で抽出した。有機層を16mlの飽和重曹水で2回洗浄後、濃縮乾固すると目的物が橙色アモルファスとして9.67g得られた(収率100%)。
核磁気共鳴スペクトル(2種類の回転障害異性体の混合物となっているため、存在比の大きな異性体について判別できる範囲で記載する。)(400MHz、DMSO−d6)δppm: 2.9−3.1 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.36 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.6−4.9 (m, 1H), 4.99 (brs, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.0−7.2 (m, 4H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H)。
4−{3−[({4−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)メトキシ]フェノキシ}アセチル)(メチル)アミノ]−4−ニトロフェノキシ}−2,6−ジメチルフェニルカルバミン酸 t−ブチル(第3工程)(例示化合物番号210)
4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸15.00gのアセトニトリル(150ml)懸濁液に、室温で、塩化チオニル6.92g、ジメチルホルムアミド12.0mlを加え室温で1.5時間攪拌した。ここへN−[5−(4−t−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−2−ニトロフェニル]−N−メチルアミン20.00gのジメチルホルムアミド(60ml)−アセトニトリル(75ml)溶液を加え、さらにアセトニトリル(35ml)を加えた。ここへN,N−ジメチルアミノピリジン2.61gを加え、5時間攪拌した。反応混合物へ酢酸エチル(300ml)を注いだ。有機層を100mlの20%食塩水、100mlの5%重曹水、次いで100mlの水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(酢酸エチル−ヘキサン = 1:10 〜 2:1)、目的物を黄色結晶として24.44g得た(収率70%)。
核磁気共鳴スペクトル(主に2種類の回転障害異性体の混合物となっているため、特徴的かつ帰属可能なピークを判別できる範囲で記載する。)(400MHz、CDCl3)δppm: 1.52 (brs, 9H, C(CH3)3), 2.271 and 2.275 (s, 6H, Ar−CH3), 3.25 (s, 3H, NCH3), 5.97 (brm, 1H, CONH−Ar), 9.00 (brm, 1H, CONHCO)。
5−[4−(6−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イルメトキシ)ベンジル]チアゾリジン−2,4−ジオン 塩酸塩(第4工程)
2−{4−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ}−N−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアセトアミド444.7mgのメタノール(20ml)−ジメチルアセトアミド(5ml)溶液に、濃塩酸0.344ml、10%−含水パラジウム炭素触媒244mgを加えた。容器内を水素で置換し(5kg/cm2)、50℃で3.5時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をろ過し、薄黄色のろ液を得た。このろ液を約5gとなるまで濃縮すると、結晶が析出した。得られた結晶をろ別後、メタノールで洗浄し、目的物を白色結晶として210mg得た(収率48%)。
核磁気共鳴スペクトル(500MHz、DMSO−d6)δ: 3.11 (dd, J = 8.9 Hz, J = 14.2 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 4.5 Hz, J = 14.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.90 (dd, J = 4.5 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 5.60 (s, 2H), 7.12 (brm, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 12.03 (s, 1H)。
5−(4−{[6−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェノキシ)−1−メチル−1−H−ベンツイミダゾール−2−イル]メトキシ}ベンジル)−1,3−チアゾリジン−2,4−ジオン 2塩酸塩(第4工程)
4−{3−[({4−[(2,4−ジオキソ−1,3−チアゾリジン−5−イル)メトキシ]フェノキシ}アセチル)(メチル)アミノ]−4−ニトロフェノキシ}−2,6−ジメチルフェニルカルバミン酸 t−ブチル1.00gのメタノール(10ml)溶液に、7.5%パラジウム炭素100mg、38%塩酸0.74gを加え、反応容器内を窒素で置換した後、水素で置換した(4kg/cm2)。反応混合液を52℃で5時間攪拌し、室温まで冷却した後、不溶物をろ別した。不溶物をメタノール(30ml)で洗浄し、ろ液、洗浄液を合わせ、濃縮した。得られた残渣にメタノール(18ml)を加えた。ここへ38%塩酸0.62gとメタノール(2ml)を加え、4時間還流した。室温まで冷却し、析出した結晶をろ過した後、メタノール(5ml)で洗浄し目的物を微黄色結晶として230mg得た(収率26%)。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz、CD3OD)δppm: 2.40 (s, 6H), 3.19 (dd, J = 8.5 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 3.9 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.74 (dd, J = 3.9 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 6.91 (s, 2H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 2.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.2 Hz,1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
Claims (13)
- 下記一般式(IIa):
(式中、R1は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。)
で表される化合物。 - 下記一般式(III):
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群αから選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよい5又は6員複素環基(該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を含む。)
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子(該窒素原子は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基及びC6−C10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。)を示す。
置換基群αは、
C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C6−C10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルオキシカルボニル基、C6−C10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジC1−C6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールオキシ基、C1−C6アルキルカルボニルオキシ基、C6−C10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C6−C10アリールアミノ基、ジC6−C10アリールアミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリールチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C6−C10アリールスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C6−C10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。]
で表される化合物。 - 請求項2において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である化合物。
- 下記一般式(III):
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群αから選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよい5又は6員複素環基(該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を含む。)
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子(該窒素原子は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基及びC6−C10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。)を示す。
置換基群αは、
C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C6−C10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルオキシカルボニル基、C6−C10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジC1−C6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールオキシ基、C1−C6アルキルカルボニルオキシ基、C6−C10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C6−C10アリールアミノ基、ジC6−C10アリールアミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリールチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C6−C10アリールスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C6−C10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。]
で表される化合物のニトロ基を還元したのち、分子内で脱水縮合を行わせることを特徴とする下記一般式(I):
(式中、R2及びXは,前記と同義を表す。)で表される化合物及びその薬理上許容される塩の製造方法。 - 請求項4において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である製造方法。
- 下記一般式(II):
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群αから選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよい5又は6員複素環基(該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を含む。)
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子(該窒素原子は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基及びC6−C10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。)を示す。
置換基群αは、
C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C6−C10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルオキシカルボニル基、C6−C10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジC1−C6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールオキシ基、C1−C6アルキルカルボニルオキシ基、C6−C10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C6−C10アリールアミノ基、ジC6−C10アリールアミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリールチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C6−C10アリールスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C6−C10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。]
で表される化合物と4−[(2,4−ジオキソチアゾリジン−5−イル)メチル]フェノキシ酢酸とを縮合させることを特徴とする、下記一般式(III):
(式中、R2及びXは,前記と同義を表す。)で表される化合物の製造方法。 - 請求項6において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である製造方法。
- 2,4−ジクロロニトロベンゼンとメチルアミンとを反応させ、N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミンを製造し、N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミンを単離することなく塩基の存在下、
一般式R2−X−H
[式中、
R2は、水素原子、
置換基群αから選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル基、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいC3−C6シクロアルキル基、
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよいフェニル基又は
置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至5個の基で置換されていてもよい5又は6員複素環基(該複素環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される1乃至4個のヘテロ原子を含む。)
を示し、
Xは、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子(該窒素原子は、水素原子、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルスルホニル基及びC6−C10アリールスルホニル基からなる群から選択される置換基を有していてもよい。)を示す。
置換基群αは、
C3−C6シクロアルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、C6−C10アリール基、カルボキシル基、ホルミル基、C1−C6アルキルカルボニル基、C6−C10アリールカルボニル基、C1−C6アルキルオキシカルボニル基、C6−C10アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、N−C1−C6アルキルカルバモイル基、N,N−ジC1−C6アルキルカルバモイル基、ヒドロキシル基、C1−C6アルコキシ基、C6−C10アリールオキシ基、C1−C6アルキルカルボニルオキシ基、C6−C10アリールカルボニルオキシ基、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基、ジC1−C6アルキルアミノ基、C6−C10アリールアミノ基、ジC6−C10アリールアミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキルチオ基、C6−C10アリールチオ基、C1−C6アルキルスルフィニル基、C6−C10アリールスルフィニル基、C1−C6アルキルスルホニル基、C6−C10アリールスルホニル基、スルホン酸基、ハロゲン原子、ニトロ基及びシアノ基を示す。]
で表される化合物とを反応させることを特徴とする下記一般式(II):
(式中、R2及びXは,前記と同義を表す。)で表される化合物の製造方法。 - 請求項8において、R2が、C1−C6アルキル基、又は、置換基群α、C1−C6アルキル基及びハロメチル基から選択される1乃至3個の基で置換されていてもよいフェニル基(該置換基群αは、アミノ基、C1−C6アルキルアミノ基又はハロゲン原子である。)であり、Xが、酸素原子である製造方法。
- N−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−N−メチルアミンを、不活性溶媒中、塩基の存在下、下記一般式(V):
(式中、R1は、ニトロ基、アミノ基又はt-ブトキシカルボニルアミノ基を表す。)
で表される化合物と反応させることを特徴とする、請求項1に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法。 - 請求項10において、不活性溶媒を脱気することを特徴とする、請求項1に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法。
- 請求項10又は請求項11において、抗酸化剤を添加することを特徴とする請求項1に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法。
- 請求項12において、抗酸化剤が、2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノールである請求項1に記載の一般式(IIa)で表される化合物の製造方法。
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