JP2010514706A - ホルシチアシド注射剤およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.ホルシチアシドを注射剤の活性成分として用いるのは、本発明が初めてである。ホルシチアシドの研究のホットスポットはその抗菌抗ウィルス作用であり、また、ホルシチアシドは薬物成分の検出指標として用いうると考えられてきたが、この点については実現されていない。従来技術では、ホルシチアシドを注射剤の活性成分として用いることは報告されておらず、どのような種類の補助材料を選択するか、および補助材料の用量等のホルシチアシド注射製剤に関する薬学技術について示されておらず、また、ホルシチアシドを活性成分とする注射剤に関する示唆も認められない。本発明は実験によって厳格にスクリーニングすることにより、薬用補助材料の種類と用量、および凍結乾燥粉末注射剤の凍結乾燥工程について特定した。
ホルシチアシド75gを採取し、注射用水1200mlを加え、攪拌して溶解させ、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに8000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、1000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。ホルシチアシド標準試料の液相クロマトグラフを図2に示し、本実施例で調製して得られるホルシチアシド凍結乾燥粉末注射剤の液相クロマトグラフを図3に示す。
ホルシチアシド75g、マンニトール75gを採取して混合し、注射用水2000mlを加え、攪拌して溶解させ、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝塩でpH値を5.5に調節し、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに6000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、1000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
ホルシチアシド50g、ブドウ糖100gを採取して混合し、注射用水1000mlを加え、攪拌して溶解させ、クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩でpH値を5.0〜6.0に調節し、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに8000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、1000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
ホルシチアシド100g、マンニトール75gとブドウ糖75gを採取して混合し、注射用水2500mlを加え、攪拌して溶解させ、酢酸塩緩衝塩でpH値を3.0に調節し、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに8000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、2000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
ホルシチアシド100g、マンニトール100gとソルビトール100gを採取して混合し、注射用水3000mlを加え、攪拌して溶解させ、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝塩でpH値を6.0に調節し、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに8000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、2000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
ホルシチアシド150g、ブドウ糖150gを採取して混合し、注射用水5000mlを加え、攪拌して溶解させ、酢酸−酢酸ナトリウム緩衝塩でpH値を4.5に調節し、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに8000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、1000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
ホルシチアシド150g、ブドウ糖150gとソルビトール150gを採取して混合し、注射用水6000mlを加え、攪拌して溶解させ、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝塩でpH値を5.5に調節した。0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに8000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、1000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
ホルシチアシド200g、ソルビトール600gを採取して混合し、注射用水8000mlを加え、攪拌して溶解させ、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝塩でpH値を6.0に調節し、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに6000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、4000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
ホルシチアシド75g、マンニトール200gとブドウ糖175gを採取して混合し、注射用水3750mlを加え、攪拌して溶解させ、クエン酸−リン酸水素二ナトリウム緩衝塩でpH値を6.0に調節し、0.22μmの微細孔ろ膜を用いて除菌ろ過し、さらに8000ダルトンの限外ろ過膜を用いて発熱原(pyrogen)を除いた。中間体検査で合格した後に、注射用水で体積を補い、1000本に分包し、フリーザーに入れ、凍結乾燥曲線に従って凍結乾燥して完成させた。凍結乾燥曲線は実施例1と同一である。
注射用水中に2.5gのエチレンジアミンテトラ酢酸ソーダカルシウムを加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量2Lの0.05%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。75gのホルシチアシドを加えて完全に溶解させ、クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節し、全量2Lの0.02%の活性炭を加え、室温で攪拌し、ろ過脱炭し、ろ液中に注射用水を全量2Lになるまで加え、pH値を測定し、含有量が確認された後に、透明になるまで繰返しろ過し、1000本に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に2.5gのピロ亜硫酸を加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量5Lの0.5%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。150gのホルシチアシドを加えて完全に溶解させ、クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節し、全量5Lの0.2%の活性炭を加え、室温で攪拌し、ろ過脱炭し、ろ液中に注射用水を全量5Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、1000本に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に2.5gのエチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウムを加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量10Lの0.1%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。150gのホルシチアシドを加えて完全に溶解させ、クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節し、全量10Lの0.1%の活性炭を加え、室温で攪拌し、ろ過脱炭し、ろ液中に注射用水を全量10Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、1000本に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に225gのビタミンCを加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量5Lの0.4%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。75gのホルシチアシドを加えて完全に溶解させ、クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節し、全量5Lの0.05%の活性炭を加え、室温で攪拌し、ろ過脱炭し、ろ液中に注射用水を全量5Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、1000本に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に375gのビタミンCを加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量10Lの0.1%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。75gのホルシチアシドを加えて完全に溶解させ、クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節し、全量10Lの0.2%の活性炭を加え、室温で攪拌し、ろ過脱炭し、ろ液中に注射用水を全量10Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、1000本に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に9.0gの水酸化ナトリウムと0.1gのエチレンジアミンテトラ酢酸ソーダカルシウムを加え、攪拌して完全に溶解させた。全量1Lの0.05%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。0.6gのホルシチアシドを加えて攪拌して完全に溶解させた。クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節した。全量1Lの0.02%の活性炭を加え、均一に混ぜ、室温で攪拌し、ろ過脱炭した。ろ液中に注射用水を全量1Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、4瓶に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に9.0gの水酸化ナトリウムと0.1gのピロ亜硫酸を加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量1Lの0.3%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。0.3gのホルシチアシドを加え、攪拌して完全に溶解させた。クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節した。全量1Lの0.05%の活性炭を加え、均一に混ぜ、室温で攪拌し、ろ過脱炭した。ろ液中に注射用水を全量1Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、4瓶に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に50gのブドウ糖と0.9gのビタミンCを加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量2Lの0.05%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。0.3gのホルシチアシドを加え、攪拌して完全に溶解させた。クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節した。全量2Lの0.1%の活性炭を加え、均一に混ぜ、室温で攪拌し、ろ過脱炭した。ろ液中に注射用水を全量2Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、4瓶に分包し、滅菌、包装した。
注射用水中に100gのブドウ糖と1.5gのビタミンCを加えて攪拌し、完全に溶解させた。全量1Lの0.5%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭した。0.3gのホルシチアシドを加え、攪拌して完全に溶解させた。クエン酸−リン酸二水素ナトリウム緩衝塩溶液を加えてpH値を3.0〜6.0に調節した。全量1Lの0.1%の活性炭を加え、均一に混ぜ、室温で攪拌し、ろ過脱炭した。ろ液中に注射用水を全量1Lになるまで加え、pH値およびホルシチアシド含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、4瓶に分包し、滅菌、包装した。
SDラット48匹を用意し、無作為に、NSグループ、双黄連(漢方薬の名称)コントロールグループ、実施例1〜9のうちいずれかの実施例で調製して得られたホルシチアシド凍結乾燥粉末注射剤グループ、実施例10〜14のうちいずれかの実施例で調製して得られたホルシチアシド液体注射剤グループの4グループに分けた。試験の前に、各個体について二回体温を測定し、平均値を取って基礎体温とした。一日あたりの臨床用量の6倍に相当する10ml/(kg・d)の薬剤を、尾に静脈注射して投与した直後に、用事調製した1.5mg/mlの2,4-ジニトロフェノール1ml/kgを背部に皮下注射し、0.5、1、1.5、2、3、4hでの個体の体温を測定して記録した。
1.2.1ホルシチアシド注射製剤の、キシレンで耳を腫脹させたマウスに対する作用
マウス48匹を用意し、上述した解熱薬理学試験と同様の4グループに無作為に分けた。一日あたりの臨床用量の10倍に相当する10ml/(kg・d)を注射により4日間投与し、最後の投与の30min後に各マウスの左耳にキシレン50ulを塗布し、右耳はブランクコントロールとした。炎症発症の15min後にマウスを絶命させ、両耳を切断して、穿孔器(直径7mm)で両耳の同一部位からそれぞれ耳片を採取し、計量して、腫脹度と腫脹抑制率を算出した。
体重18〜22gのマウス(オスメス同数)48匹を準備し、上述した解熱薬理学試験と同様の4グループに無作為に分けた。マウスに投与して1h後に、0.1ml/体重10gの0.5% Evans Blue生理食塩水溶液を尾に静脈注射し、次いで0.20ml/個体の0.6%の酢酸を腹腔内注射した。20min後に頚椎脱臼によりマウスを絶命させ、腹部の皮膚および筋肉を切開し、6mlの生理食塩水で3回に分けて腹腔を洗浄し、ピペットで洗浄液を吸い出して、合わせた後生理食塩水を10mlになるまで加え、3000rpmで15min遠心分離した。上澄み液を取って590nm比色定量し、OD値を記録して統計分析を行った。
凍結乾燥粉末注射剤に常用される構成剤には、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトール等があり、実験を設計して適切な構成剤の種類を選択した。試験の結果は表5のとおりであった:
適量のホルシチアシドを採取し、水を加えて溶解し、pH値を3.0、3.5、4.0,4.5、5.0,5.5,6.0に調節し、HPLCを用いてホルシチアシドのピーク面積の値を測定して、pH値のホルシチアシド含有量に対する影響を考察した。試験の結果から、pH値が4.5のときホルシチアシドの含有量が最も高く、また、3.0〜6.0というpH値の範囲では、ホルシチアシド含有量の変化は明確ではないことが理解できた。表7を参照。従って、本発明の凍結乾燥粉末注射剤はpH値を3.0〜6.0の間に制御すると特定した。
2.3.1 冷凍温度
一般に、棚板の温度は製品の共晶点より5℃〜15℃低い。以上の測定の結果、当該製品の共晶点は−20℃であるため、冷凍温度は−35℃以下であるべきで、選択により−40℃と定めた。
本発明の凍結乾燥粉末注射剤の分包量は1.5mlであり、試験の結果、本発明の凍結乾燥粉末注射剤は−40℃以下で各部が完全に凍結するのに4時間を要した。
試験により、−25℃の条件下で、第一段階の乾燥時間に約5時間を要し、第二段階の乾燥温度が30度未満で、時間が9時間であれば、本発明の凍結乾燥粉末注射剤の水分要求を満足しうることが示された。
薬物の化学的または物理的変化を加速することにより、薬物製剤の安定性を探求し、処方の設計、工程の改良、品質の研究、包装の改善、輸送、貯蔵に必要な資料を提供する。考察条件は以下のとおり:
包装:市販包装を模す(バイアル+ブチルゴム栓)
温度:40℃±2℃
湿度:75%±5%
液体注射剤、輸液製剤に常用される安定化剤には、エチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸ソーダカルシウム、エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム、ビタミンC、ピロ亜硫酸等があり、実験を設計して適切な安定化剤の種類および用量を選択した。試験の結果は表10のとおりであった:
凍結乾燥粉末注射剤のpH選択と同様に、本発明の剤はpH値を3.0〜6.0の間に制御すると特定した。
薬物の化学的または物理的変化を加速することにより、薬物製剤の安定性を探求し、処方の設計、工程の改良、品質の研究、包装の改善、輸送、貯蔵に必要な資料を提供する。考察条件は以下のとおり:
包装:市販包装を模す(アンプルまたは輸液瓶)
温度:40℃±2℃
湿度:75%±5%
Claims (10)
- 主にホルシチアシドと薬用補助材料とから調製されてなり、ホルシチアシドと薬用補助材料との重量比が1:(0〜5)であることを特徴とする、ホルシチアシド注射製剤。
- ホルシチアシドと薬用補助材料との重量比が1:(0〜3)であることを特徴とする、請求項1に記載のホルシチアシド注射製剤。
- 注射製剤は、凍結乾燥粉末注射剤、液体注射剤または輸液製剤であることを特徴とする、請求項1または2に記載のホルシチアシド注射製剤。
- 凍結乾燥粉末注射剤に用いる薬用補助材料は、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトールのうちの、一種類または任意の二種類の混合物であることを特徴とする、請求項3に記載のホルシチアシド注射製剤。
- ホルシチアシドと薬用補助材料との重量比が1:0であることを特徴とする、請求項4に記載のホルシチアシド注射製剤。
- 液体注射剤に用いる薬用補助材料は、エチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸ソーダカルシウム、エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム、ビタミンC、ピロ亜硫酸のうちの、一種類または数種類であることを特徴とする、請求項3に記載のホルシチアシド注射製剤。
- 注射用水中にホルシチアシドの0〜5倍に相当する重量の薬用補助材料を加えて攪拌し、完全に溶解させるステップと;
全量の0.5〜0.05%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭するステップと;ホルシチアシドを加えて完全に溶解させ、pH値を3.0〜6.0に調節するステップと;
全量の0.2〜0.02%の活性炭を加え、室温で攪拌し、ろ過脱炭するステップと;
ろ液中に注射用水を全量になるまで加え、pH値および活性成分含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、充填、滅菌、包装するステップ、
を有することを特徴とする、請求項7に記載のホルシチアシド注射製剤の調製方法。 - 輸液製剤に用いる薬用補助材料は、エチレンジアミンテトラ酢酸ジナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸ソーダカルシウム、エチレンジアミンテトラ酢酸カルシウム、ビタミンC、ピロ亜硫酸のうちの、一種類または数種類であることを特徴とする、請求項3に記載のホルシチアシド注射製剤。
- 注射用水中に塩化ナトリウムまたはブドウ糖と、ホルシチアシドの0〜5倍に相当する重量の薬用補助材料を加えて攪拌し、完全に溶解させるステップと;
全量の0.5〜0.05%の活性炭を加え、攪拌、ろ過、脱炭するステップと;
ホルシチアシドを加え、攪拌して完全に溶解させ、pH値を3.0〜6.0に調節するステップと;全量の0.2〜0.02%の活性炭を加え、均一に混ぜ、室温で攪拌し、ろ過脱炭するステップと;
ろ液中に注射用水を全量になるまで加え、pH値および活性成分含有量を測定し、合格した後に、透明になるまで繰返しろ過し、充填、滅菌、包装するステップ、
を有することを特徴とする、請求項9に記載のホルシチアシド注射製剤の調製方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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